DE1695835A1 - Substituierte 2-Arylalkyloxy-Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte 2-Arylalkyloxy-Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695835A1
DE1695835A1 DE19681695835 DE1695835A DE1695835A1 DE 1695835 A1 DE1695835 A1 DE 1695835A1 DE 19681695835 DE19681695835 DE 19681695835 DE 1695835 A DE1695835 A DE 1695835A DE 1695835 A1 DE1695835 A1 DE 1695835A1
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Description

DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH · DR.-ING. RICHARD GLAWE
DIPL-ING. KLAUS DELFS
HAMBURG · MÖNCHEN
2000 Hamburg 52 ■ Waltzstraß· 12 · Ruf 892255 8000 München 22 ■ L!ebh«rrstra6e 20 · Ruf 224548
JHR ZEICHEN
UNSER ZEICHEN HAMBURG p
HAMBURG DEN BETRIFFT: O/T
SOCIETE D1ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE
L'ILE-DE-PRANCE, 46, Boulevard de Latour-Mau-bourg, PARIS VII0/
Prankreich
Substituierte 2-Arylalkyloxy-Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2—Arylalkyloxy-Benzauiide der allgemeinen Formel:
CO NH (CH0) A.
in der bedeutet:
A ein Glied der Gruppe, die durch die Monodialkytaminoradikale der allgemeinen Ringformel:
- N
gebildet wird, in der
209811/1678
POSTSCHECK· HAMiURG 147*07 . iANK. COMMERZBANK A. G., HAMIURG, DEP.-KASSE »/1202? ■ TELEGR.i SfECHTZIES HAMIURO
bzw. SPECHTZIES MDNCHEN
ρ und q ganze Zahlen in folgender Definition darstellen:
1C--
Q ist in der gebildeten Gruppe ein Kettenglied in Form von Methylen—, Schwefel-, Sauerstoff—, Stickstoff— und Monoalkylaminoradikalen.
Die so gebildeten Ringe sind also Pyrrolidyl,
Piperidinyl, Imidazolidinyl, Piperazin, Methyl— piperazin, Morpholin, Thiazolidinyl ...
und das heterocyclische Radikal hat die Formel:
in der bedeutet:
m eine ganze positive Zahl unter 3» R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ¥, Y und Z Wasserstoff, Halogene, Amino- und Alkylaminoradikale, in denen das Alkyl I bis 5 Kohlenstoffatome
enthält,
X ein Halogen,
η und k ganze positive Zahlen, die wie folgt definiert sind:
209811/ 1678
Die gewonnenen 2—Arylalkyloxybenzamide, ihre Additionssalze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumsalze sind neue Verbindungen, die noch nicht vor dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung Gegenstand einer älteren Veröffentlichung waren.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen geht von einem Derivat der 2-Arylalkyloxy~ benzoesäure der Formel
CO B X
0 (CHJ1,
Y
aus, in der bedeutet:
D ein labiles Radikal in Form eines Chloratoms oder
einer Alkoxyverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
W, X, Y, Z, k dasselbe wie bereits oben angegeben.
Man läßt eine solche Säure auf ein Diamin folgender Formel einwirken:
H2N - (CH2)n - A
in der bedeutet:
A und η dasselbe wie weiter oben gesagt.
Die Mineralsäuren (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure ...) und die organischen Säuren
(Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure...)
ergeben Salze mit den gewonnenen Benzamiden.
- 3 109811/1678
Die quaterniiren AationiuBsalze werden dadurch daD aan auf die Konzaaide ein Alkyl iertingaiaittel (f-isthyl--· bromid, Äthyljodad, p-Toluolrsethylsulfonat...) einwirlcon läßt.
Die Erfindung ist durch die Herstellung der folgenden Verbindungen beispielsweise veranschaulicht; Beispiel I
In einen !«-Liter-Kolben, dor mit Rührer vnü kühler versehen ist, bringt man 82 g (0,245 aal) oxy-%-acβta«ino-;i«-chl·QrfflβthylbβJlzoat, 246 nl Äthyl eiiglykol und 87 g (0,245 »öl χ 3) D^thylaisinoäthylamift ο in u&id erträrat ia Ölbad 4 i/2 Stunden auf 1200C. Man setzt dann der Ltlsung 246 n.'i 2,5 N Soda sau, die vorher auf 90 bis 95°C erwäret wurden und hält die Mischung eine Stunde lan(·; an RUekfluB. Kach den Abkühlen fügt aan 400 el !fässer zu, Das gebildet· Benzamid kristallisiert aus./Ea wird abgesaugt ■it Wasser gewasohen und an der Luft getrocknet. Man kristallisiert en alt Hilfe von 134 al Benzol um und erhält das H-(diatbyla«inoäthyl )-2«-benzyloxy-4~aainQ~5-ohlorbenzaaid in Fora von weißen Kristallen (SciiiaelT.pimki: 95°C). Beispiel II K-(dittthylaninoathyl )-»2«=-benzylo3:y"3 * 5- dichlorbeagattid
In einen Bit eines RUokflußkiihler versehenen 500
bringt nan 129 f. (0,36 aal ζ 3) Thionylchlorid vraä Γ3<
«, 4
209811/1678
(O91β aol) 2-Bcinzyloxy—3f5-e'iehlorbenzoesäur© ein.
Mau erwärmt in Wasserbad bis zur Lösung (2 Stunden und 45 Minuten). Man kühlt die Mischung ab un-ä vei-satzt sie dann «it der zweiten Hälfte der 2-Benzylco:y~3 65-diohlorbenzoesäure (53 »5 g)· Ma» erwärmt 2 St^ndosi lang auf 40 - 45°C und darauf während der gleichen Zeit ,auf 70°C. Der Überschuß des Thionylchlorids wird abä«s3tilliert» Man erhält 115 g 2-Benzyloxy-3,5-diohlorbenzoylchlorid·
In einen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ^ versehenen !«Liter-Kolben bringt nan 43 g (0,365 aol) in 110 al Methyläthylketon gelöstes Diathyl-aminoathyl&min ein. Während nan die Temperatur in Innern de» Kolbens zwischen 0 und 50C hält, setzt nan unter Rühron das in 90 nl Methyläthylketon gelöste Säurechlorid tropfen« weise zu.
Un das Oxalat des gebildeten N-(diäthylaminoäthyl)-2-benxyloxy-3,5~diohlorbenzanid8 herzustellen, setzt man 500 nl Wasser und 37 »1 2Oj6iges Annoniak zu. Man extrahiert ä die Base nit Methylenchlorid, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert das Lösungsmittel auf den Wasserbad ab. Die 70g (0,1775 Hol) der gewonnenen Base werden dann in 250 nl absoluten Alkohole gelöst. Man fügt 19 g Oxalsäure (0,1775 mol + 20 £ Überschuß) zu. Ee kristallisiert das Oxalat des N-.(diäthylaninoäthyl)-2°benzyloxy»3t5-diohlorbenzanida aus. Der weiße Körper wird abgesaugt, auf den Filter nit Alkohol gewasohen und getrocknet· . (Schneizpunkt: 74°C).
209811/1678 ^
Heiapiel UI Ij«-(aorphol inathyl )-2-ben»yloxy~%-'aalno-5-»ehlorbansaaid j
In einen Mit eines RUckfluAkuhler versehenen i-Liter-Kolben bringt »an 48 g (0,144 sol) 8"Ben»yloxy-4-aoetaaino-5- «hloraethylbenzoat, 150 al Xthylenglykol und 56 g (0,144 sol χ 3) Horpholinäthylaain ein und er wäret ie ölbad etwa 10 Stund on lang auf 120°G. Dann fügt «an 150 al 2,5 M Soda stt, da« vorher auf 95°C erwärat wurde, hält die Mischung eine Stund· lang aa Rückfluß und se tat nach do» Abkühlen 150 al Vaaeer xu» Das gebildete Benzasid wird abgesaugt, eit 200 al Wasser gewaschen und getrocknet· Man erhält 36 g N~~(BK>rpholinäthyl)-2-benzyloxy~4-aBino~5-chlorbensaaid · ( Scheel spunkt: 155°C).
Beispiel IV N-(1-athy' 2-pyrrolidvlaethyl)-2-benzyloxy~3»5-diohlorbonzaald
Oae Chlorid des 2-Benssyloxy-3f5-dlohlorbenaoyle wird wie unter Beispiel II angegeben hergestellt«
In einen alt Rttrfer, Theraoaeter end Tropf trichter versehenen 500 al Kolben gibt aan 21 g (0,158 sol) l-Äthyl-2-aaioPa«hyl pyrrolidin in 40 al Me thy la thy !keton gelöat sin. Während nan die Teaperatur la Innern des Kolbens swisehen 0 und 5°C hält, setzt aan tropfenweise unter Rühren die 50 g (0,158 al) des in 30 al Methylethylketon gelüsten Saureahlorid· zu. Nach Beendigung der Zugabe behält aan das Rühren noch 3 Stunden bei und läßt die Teaperator
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ansteigen. Man verdünnt alt 400 «1 Yasser und destilliert das Methylethylketon ab.
Die gewonnene Löeung wird Bit 2 g Tierkohle filtriert. Die Base wirti durch Aaaonlak ausgefüllt und alt Methylenchlorid extrahiert» Die organische Masse wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Methylenchlorid auf des Wasserbad bis zum konstanten Gewicht abdestilliert· Man erhält das N-(i-äthyl-2-pyrrolidylaethyl)-2-ben*yloxy-3,5*-diohlor- ,^ benzamid in Fora von weiOen Kristallen. (Scheelzpunkt: 74°C)
Beispiel V K-(diäthylas]inoathyl)-»2"(p onlorben»yloxy)>3.5~diofalorben«aald
Xn einen Dreihals-Kolben von 4,5 1 Inhalt, der alt Rtthrer, Theraoaeter und Tropftrichter versehen ist, bringt ■an 16 g Dläthylaalnoäthylaaln gelöst in 40 al Methyläthylketon ein»
Während aan die Temperatur la Innern des Kolbens swisohen 0° und 5°C hält, gibt aan unter Rühren 48 g S-Cp-Chlorbensyloxy)-3,5-diohlorben»oylchlorid «elOst in 100 Bl Methyläthylketon tropfenweise ein·
Man rührt 2 Stunden bei Ziaaerteaperatur und IKBt dann bei +40C eine Haoht stehen. Man saugt das gebildete Produkt ab, wäscht unter Veralsohen alt Aceton und trocknet bei 50°C.
Man erhält 4? g N-(diäthylaalnoäthyl)-2-(p~ohlorbenzyloxy)-3,5-dichlorbonzaaid, Ausbeute: 70,5 %t
Sohaelzpunktr 136 - 1400C.
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Baispiel VI N-Uläthylawinoäshyl )-2~phenethyloxy-3.5-diohlorbenzamid
Zn einen 500 al-Kolben löet «au 15 g Diäthylaalnoäthylaain in 38 al Methyläthylketon· Man setzt tropfenweise k% g 2-Phenethyloxy-3ß5-diohlorbenzoylohlorid gelöst in 32 ■1 Methyläthylketon zu und hält die Temperatur zwischen 0° und 500C.
Man läßt unter Rühren die Mischung Zimmertemperatur annehmen und eine Naoht bei +k C stehen. Darauf fügt man 185 al Wasser zu und destilliert das Methyläthylketon ab.
Die gewonnene Lösung wird mit 3 g Kohle filtriert. Man fällt die Base durch Zugabe von Aaaoniak aus und extrahiert sie alt Methylenchlorid. Die organische Masse wird über Kaliuaoarbonat getrocknet, dann destilliert aan das Methylenchlorid auf dea Vaeserbad la Vakuum ab·
Man gewinnt 40 g N~(diäthylaainoäthyl)~2~phenethylo:!cy~ 3t5~diahlorbenzamld. Ausbeute: 78,7 5t.
Das Zitrat wird durch Lösen von 25 g (0,1 «öl + 10 # Überschuß) Zitronensäure in 200 ml Isopropanol in der Wärme und Hinzufügen von 40 g der in 80 ml Isopropanol gelösten Base gewonnen.
Man läßt eine Naoht bei -Mi0G stehen, wobei das Zitrat auskristallisiert. Man saugt ab, wäsoht alt kaltem Isopropanol und trocknet.
20981 1/1679
Man gewinnt 50 g N~(diäthylaminoäthyl)-2-phenethyloxy-3,5-dichlorbeazaroidssitrat. Ausbeute: 85 %$ Schwelzpunktζ 87°C.
Die substituierten 2~Arylalkyloxybenzamide wurden zur Bestimmung ihrer therapeutischen Wirksamkeit untersuoht.
Die letale Dosis 50» bei Mau» und Ratte ermittelt, arwies sich als verwendbar für eine therapeutische Benutzung und wird für mehrere erfindungBgetaäße Verbindungen in den folgenden Tabellen zum Ausdruck gebraoht:
Verbindung DL-0 in ng/kg (als Base zusammen Ratte
gesetzt) I. Y.
Maus 14,5
N-(diathylaainoäthyl)~2~
benzyl oxy-Ai-aeino-5-chl or-
benzanid 		6,*
N-(diäthylaainoäthyl)~2-
benzyloxy-3,5-dichlor«-
benzamid 		15 13,5
N-(morpholinäthyl)-2-
benzyloxy-^-amino-S'-
ohlorbenzamid 		37
N-(i-athyl-2-nyrrolidyl-
methyl )-2-benzyloxy-3, 5='
dichlorbenzaaid 		12
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Verbindung DL-0 in «g/kg (als Base zusammen
gesetzt) I. P.
N-(diäthylaminoätliyl )-2-
ohlorbenzanid 41,9
3f~ ( d iäthylajninoät hy 1) «2«
benzyloxy-3, 5-diohlor-
benzamid 		96
N-(aorpholiiiäthyl) 2
benzyloxy-^-amino-»!?-
chlorbenzamid 		>150
N--( i-athyl-2-pyrrol idyl-
ffiethyl )-2-»benzyloxy' 315"
dicblorbenzaaid 		108
Verbindung Dli50 in 81S/^ (als Base zusammen
gesetzt) S. C. 		yloxy- 50
N-(diäthylaainoäthyl)-2~ 186
ohlorbenzaaid >150
N-(diäthyla»inoäthyl)~2-bena
315-dichlorbenzaaid 		376
N-(oorpholinäthyl) -2-
benzyloaty-^-auino-5-
chlor-.benzauid
N-^( i-ätliyl-2-pyrrolidyl-
nethyl)~2-benzyloxy-3 t 5-
dloblorbenzaMid
- 10 -
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Verbindung DL_0 in BiS/kg (als Base zusammen-
gesetzt) por os
Ν- (diäthyleminoat;hyl )<~2~
benzyl oxy ^k aiBim>-5~
chlorbenzamid 		220
N '(diäthylöHinoU -hy3.) -2-
bonzy 1 oxy-'i f 5-Öi «Ulorbanz 		640
N-(morpholiniithy )«ii=
benzyloxy-4=>aaiinii 5
chJ-orbenzamid 		1,5
Ν·-( i"fithyl 2· pyrrol idyl"
methyl)- S-bonzyloxy-3,5"
(iiohlor benzamid 		576
Die lokalanäflthetischen Eigenschaften der erfindungagemäflen Baazaaide ergaben sich aus verschiedenen ansohlieBend beschriebenen Versuchsreihen.
1. Die lokale Oberflüohenanästhesie wurde nach dar Methode von Eegnior beetisaat, dio mit den Wegfall der ooulopalpebralen Reflexe bei der Bornhaut von Kaninchen arbeitet·
Bei einer Re '.he von 10 Kaninchen »ißt van die Anastheeietiefe der Hornhaut, die nach Einbringen von II Tropfen der wässrigen Lösung des zu prüfenden Produktes in daa Auge erzielt wird, die dann alt derjenigen verglichen wird, welche durch zwei wässrige Lösungen des Cooainohlorhydrats bei verschiedenen Konzentrationen bewirkt wird. Das Experiment wird im Versuch irit steigender Konsentration bei einer Wochf* Zwiachonrnu a durchgeführt.
·- ii -
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Die in den unten aufgeführten Tabellen ztieanmengef&i)*:«:·■; Ergebniesa sind !Beispiele für die Erfindung.
Die saiitler«: stündliche Ainahl der Roßhaai-ä*i:-ic*?.Ki/ri:: «vif die Hornhaut weiche keins ?e&kfcion bewirk;;*}„ sind «in Maß füi die : ΐΐ! -tr».t· :.t'e,l der .Inüsthesie. Ein>.t
e AnaeliX von 1.100 etLtapriclit einer yo
eiiie wäliroh.1 der Bau«<r ~ ο öO Minuten* Eiiie gleiche Anzahl voa :i;> ei? upiricat einer völligen Abwesenheit eine»
Stoffe
Coc&in Ii-(diäthyleainoUtiayl )· benaylo3cy-3 benzamid
Cocain
Cocain
{yp;r «ethyl )->2- benzyl oxy-3 1 tliohlorhazizauiid
Cocain
Konzentration
Mittlere stündliche ' Anzahl von Roßiias-r·· < anecUlägea
Nach diesen Ϊ1ύ«ν.1 taten kanr ctan die lokale Anäot!iesie wirkung der b«i«lf;n 7erbinatingen in Vergleich mit Kokain beurteilen.
BAD ORIGINAL-
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Stoffe
ίί» {d ist hylaisiinoär ^3"- )-1 oxy« 3 s 5^ ■■" lc Hl v"
: 2J«--( :l -äthyl- SHpyi;. öl idylyl) -S~l>euzyl sy=»3»5"
0,02
i!;3s Kokaisis JBit der glei'»
ehern AnaaU')-;«:] ο-kraft
if, i K
Aktiv> tuts-
20
Ji0 J)As ij-one- ift-ra Anästhesie wurde durch intramuskuläre Injektion dec so ^©räüohendon Produktes in die Hüftgegend boi ä&'£ Hatte bösürkt. Das Kriieriira der Anästhesie ist das NiohtzurUckziohen der hinteren Pfote nach Kneifen der Zßhett mit eiu.ar Klenrao ohne SHhne.
Man behandelt. 3 Reihen von je 10 Rattennännohen mit tfacheenden Konzentrationen des zu prüfenden Anas the tikunsa. MansLßt in jeder Eeihe den Prozentsatz an Tieren, itelohe nicht auf da» Kneifest der Pfote reagieren, was errsöglioht, die «rirkaame Ar.äßfchetikuasdosis 50 zu bestimmen. Die Versuche wurden mit S, erfi>idimg&geiaäfien Vorbindungen durchgeführt, die in Vergleich uit Xylooain genetzt wurden.
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Stoffe
in
ST- C diäthyX amijο äti yl) ■
J »3«
i i chi osbenzaaid
Anästhesie
D.E. 50 in mg/ al Base
Experiment Hr. i
0,5
0,25
S 4 2
67 37
73 60
.H-(dt ithyiaiaiiio:itt.yl) i.«*bensiyloxy«3 >· 3= ί ichl orbonzaia id
Kylocain
Experiment Nr. 2
inethyl)—2-benzyloyy-
Xylocain
(yp.v üethyl)-S-benzylo:.y·
; "fylocain
0,3
56 £ 33 -* i3 $6
66 ^ 60 Ü 36 £
Experiment Mr. 1
1,5
0,75
8 h 2
60
*3 33
80
57
40
Experiment Nr. 2
2 1 0,5
8 2
50 £ 40 % 17 %
67 £ 47 * 37 %
0,68
3,2
3,15
1,9
14
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Kaoh diesen Ergebnissen kann aan die lokale Anästhesie« dieser be: den Verbindungen In Vergleich alt Xylocain beurteilen.
Stoffe Aktivitätsindex
N"(diäthylaeinoä-;hyl-2-benzyloxy-
j , 5-6ichlorben2:aiild
H-(l-äthyl-2-pyr:.-olidylBsethyl )-2-
benzyloxy—5 r, 5- dif hlorbenzaaid
Xylocain 		3 bis k
1,5 bis 2
1
3. Die Untersuchung der Inftltrationeanaethesie wird durch Injektion i;\ die Baut des ätiokenfalles τοη Meerschweinchen durchgeführt. Das Kriteritt» der Anäethcslewirkung ist der W ägfall des Qauteehauderns bei» Stechen alt einer Vadel. iJan bewirkt Injektionen In, die Haut von 0,2 ■! Lösung der xu untersuchenden Produkte bei wachsenden Konzentrationen bal Reihen von 10 Meerschweinchen, tie Tiefe der AaiSsthesie wird im Vorgloich Xu ProkniiÄ gemessen·
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Stoffe
?Τ- ίöiäthylnrainoäthy}'. ί
Procain
ι-:- -;l'äthyl-a
Κοαζβϊΐ«=· tratioiiea in iag/ml
0,4 O1S
0ri
1,25
2,5
1*25
D.S.50 in mg/
IBi
Baa«
Mittlere
Anasaöi
der
stiohe in
30 ra.
Die QxporiEianteilen Resultate Kurden klininch bestätigt, i. die erfindungsgasäßtm Produkte in Porui von Kompretten, 9 Pomaden odtr Aerosole eine;} ihrer Salze &le
p':arsakologisch brauchbar festgestellt wurden.
16
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    i.))Substituierte 2-Arylalkyloxy—benzamide der all gemeinen Formel:
    co nii (cn.,) a.
    in der bedeutet:
    A ein Glied der Gruppe, die durch die Monodialkylamino radikale der allgemeinen Ringformel:
    gebildet wird, in der
    ρ und q ganze Zahlen in folgender Definition darstellen:
    P O
    Q ist in der gebildeten Gruppe ein Kettenglied in Form von Methylen-, Schwefel-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Monoalkylaminoradikalen.
    - 17 209811/1678
    Die so gebildeten Ringe sind also Pyrrolidyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Piperazin, Methylpiperazin, Morpholin, Thiazolidinyl ...
    und das heterocyclische Radikal hat die Formel:
    R
    in der bedeutet:
    m eine ganze positive Zahl unter 3, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ¥, Y und Z Wasserstoff, Halogene, Amino- und Alkylamino— radikale, in denen das Alkyl I bis 5 Kohlenstoffatome
    enthält,
    X ein Halogen,
    η und k ganze positive Zahlen, die wie folgt definiert s ind:
    ^s
    - 18 -
    209811/1678
    /Tl
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der 2—Arylalkyloxybenzoesaure der Formel
    in der bedeutet:
    B ein labiles Radikal in Form eines Chloratoms oder einer
    Alkoxyverbindung mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, W, X, Y, Z, k dasselbe wie in Anspruch 1 angegeben mit einem Dianin folgender Formel:
    H2N - (CH2)n - A
    umsetzt, in der bedeutet:
    A und dasselbe wie in Anspruch 1.
    - 19 -
    209811/1678
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