DE1645947C3

DE1645947C3 - s-Triazolo eckige Klammer auf-4,3-a eckige Klammer zu -pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1645947C3
Application number: DE19661645947
Authority: DE
Inventors: Guiseppe Palazzo; Bruno Silvestrini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1965-12-15
Filing date: 1966-12-13
Publication date: 1974-04-04
Also published as: DE1645947A1; DE1645947B2

Description

C CH

I Il

HC CH

reagieren läßt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zu einem Salz umsetzt.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue s-Triazolo[4,3-a]pyridine der allgemeinen Formel

H
C

/ \
HC CH

HC C

N N

CH,- CH,

CO-

N — CH, — CH, — CH, — N N-

CH₂ -CH₂

Worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Sie betrifft insbesondere 2-[N'- |m - Chlorphenyl) - piperazino] - propyl - s - triazolo-[4,3-a]pyridin-3-on und seine Salze mit pharmafceutisch annehmbaren Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder .

mit einem N-Aryl-N'-oi-halogenalkylpiperazin der alicemeinen Formel

Hai — CH, — CH, — CH

(III)

a) s-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-on der Formel

H
C

/ \
HC CH

Il I

HC C

N N

I I

CO NH

CH₇-CH₂

CH₂-CH,

(H) worin Hai ein Halogenatom bedeutet, reagieren

läßt oder b) ein N-Arylpiperazin der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂

HN N

CH₂-CH₂

(IV)

mit einem 2-m-Halogenalkyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-3-on der allgemeinen Formel

H
C

/ V

HC

CH

HC

(V)

CO

N-CH₂-CH₁-CH₇-HaI

in

Gegenwart eines Akzeptors für wasserstoffsäure reagieren läßt oder c) ein Anilin der allgemeinen Formel

HjN —

(Vl)

mit dem 2-.i-Morpholinoalkyl-s-triazolo[4,3-a]-pyridin-3-on der Formel

H
C

HC

CH

CO

N-CH₂-CH,-CH

CH₂-CH₁

'—N

CH₂-CH₂

umsetzt oder

d) ein Ν,Ν-Bis-chloräthylanilin der allgemeinen Formel

CH-, CH₇

Cl

V-

CH₂- CH, — Cl erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zu einem Salz umsetzt.

Bei der Verfahrensweise a) ist es vorteilhaft, zunächst 5 das Natriumsalz des s-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-ons mit Alkohol und Natriumairüd oder Natriumhydrid herzustellen und dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Alkohol, ίο Tetralin, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. 2 bis 36 Stunden zu erhitzen. Wenn die Verbindung der Formel II als solche eingesetzt wird, sollte zweckmäßig in Anwesenheit eines Akzeptors für die Halogenwasserstoffsäure, wie Pyridin oder Triäthylamin, ge-Halogen- 15 arbeitet werden.

Die Verfahrensweise b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Benzol, Toluol oder Tetralin, in Gegenwart eines Akzeptors für die Halogenwasserstoffsäure, z. B. Triäthylamin, unter Erhitzen auf den Siedepunkt in 2 bis 36 Stunden durchgeführt. Man kann jedoch auch mit einem Hberschuß an Arylpiperazin oder auch in heterogener Phase, d. h. beispielsweise in Gegenwart wäßriger Natronlauge, arbeiten.

Die Verfahrensweise c) wird vorzugsweise durch Erhitzen der trockenen Hydrochloride der beiden Substanzen auf Temperaturen zwischen 200 und 250 C in 2 bis 12 Stunden durchgeführt.

Die Verfahrensweise d) wird vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsstoffe in Alkohol oder einem inerten Lösungsmittel in 3 bis 18 Stunden durchgeführt.

Die nach den vorstehend beschriebenen Methoden hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in ihre Salze übergeführt werden. Zu den verschiedenen, in Betracht zu ziehenden Salze gehören diejenigen mit anorganischen Säuren, wie die Hydrochloride. Sulfate und Phosphate, sowie solche mit aliphatischen Mono- und Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure. Essigsäure, Milchsäure. Bernsteinsäure, Malonsäure. Glutarsäure. Adipinsäure, Weinsäure, Zitronensäure. Maleinsäure und Fumarsäure, solche mit aromatischen Säuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Methylen-bis-(2-hydroxynaphthoesäure-3). Mandelsäure, Benzilsäure, Diphenylessigsäure und Diphenylhydroxyessigsäure, mit Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, sowie solche mit Sulfaminsäuren, wie Cyclohexylsulfaminsäure.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die aus einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder einem Salz einer solchen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure als aktiver Komponente und üblichen Hilfs- und Trägerstoffcn bc-

(VII)

(VIII)

mitdem2-m-Aminoalkyi-s-triazo]o[4,3-a]pyridin- 55 stehen.

Die neuen s-Tria/olo[4.3-a]pyridire der Erfindung weisen interessante pharmakologischc und therapeutische Aktivitäten, insbesondere eine hypotonische, analgctische und Tranquilizer-Wirkung, auf.

Zur Untersuchung der analgetischen Wirkung, der Wirkung auf den Aufrichtreflex und der Wirkung auf die motorische Koordination der erfindungsgemäßen Verbindung 2-[N-(m-Chlorphenyl)-piperazino] - propyl - s - triazolo[4,3 - a]pyridin - 3 - on (A) wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, wobei als Vergleichssubstanzen die anerkannt gut wirksamen Neuroleptika 10-(n-Propyl - 3' - dimethylamine)) - chlorphcnothiazin (B) und

3-on	der Formel	-CH₂-	N	ι	O	(ix) CH j!
H₂N	-CH₂-CH₂		N \ / C I	I • ^N	CH /
			HC
				C H

reagieren läßt und gegebenenfalls anschließend die

10 - (η - Propyl - 3' - dimethylamine) - propionylphenothiazin (C) eingesetzt wurden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den weiter unten folgenden Tabellen zusammengefaßt.

a) Verwendete Materialien
und angewendete Methoden

Es wurden Mäuse beider Geschlechter mit einem Gewicht von 18 bis 25 g als Versuchstiere verwendet. Da kein unterschiedliches Verhalten beider Geschlechter beobachtet wurde, wurden die Ergebnisse miteinander vereinigt.

Die getesteten Wirkstoffe wurden in Wasser gelöst und intravenös verabreicht. Es wurde ein konstantes Volumen von 10 ml/kg injiziert. Kontrolltiere wurden mit gleichen Mengen des Lösungsmittels behandelt. Die angegebenen Dosen beziehen sich auf die Hydrochloride der Verbindungen A. B und C, die LD₅₀- und ED₅₀-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und WiIcoxon (1949) errechnet.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde unter Berücksichtigung der Mortalität bestimmt, die während einer und zwei Stunden nach den Behandlungen und danach alle 24 Stunden während 5 Tagen beobachtet wurde.

Aufrichtreflex

Die Wirkungen auf den Aufrichtreflex wurden festgestellt, nachdem die Tiere auf den Rücken gelegt worden waren: wenn diese Lage während mindestens einer Minute beibehalten wurde, wurde der Reflex als abwesend angeseher. Um festzustellen, ob dieser Effekt einem wirklichen Stadium der allgemeinen Anästhesie entsprach, wurde die Reaktion gegenüber Schwanzzwicken mit Hilfe einer chirurgischen Klemme getestet.

Analgetische Aktivität

Die analgetische Aktivität wurde nach H e η d er s h ο t und Forsaith (1959) bestimmt, indem Phenylchinon unmittelbar nach der Injektion des zu prüfenden Wirkstoffes injiziert wurde. Es wurde 20 Minuten lang die Anzahl der durch Injektion von Phenylchinon hervorgerufenen Schmerzkrümmungen der Versuchstiere gezählt.

Tabelle 1
(akute Toxizilät

Untersuchte Verbindung	Anzahl der Mäuse	LD₅,, (mg/kg i. v.)	Neigung
B	60	47	1,147
		(43,92 bis 50,29)
C	71	38	1.154
		(36,68 bis 40.47)
A	96	96	1,092
		(92,5 bis 99,60)

Aufrichtreflex

Die Wirkung der Verbindung A auf den Aufrichtreflex trat innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichungein und hielt einige Minuten an (Tabelle II). Bei den Vergleichsverbindungen B und C trat ein Verschwinden des Aufrichtreflexes 30 bis 100 Minuten nach der Verabreichung ein und hielt mehr als 1 Stunde an.

Tabelle II
(Wirkung auf den Aufrichtreflex)

Unter	""	ED₅₀ (mg/kg i. v.)	Neigung	Dauer bis
suchte • Ver	Anzahl der			zum Ein setzen des
bindung	Mäuse			Effektes
		2,8	1,294	(Minuten)
B	24	(2,31 bis 3.38)		< 120
		5,3	2.009
C	66	(3.95 bis 7,10)		<. 120
		57	1,054
A	27	(54.02 bis 60,13)		< 10

Analgetische Wirkung

Mit allen Verbindungen wurde eine gute analgetische Wirkung erzielt, die sich darin äußerte, daß das Auftreten von Schmerzkrümmungen der Versuchstiere bereits durch sehr niedrige Dosen verhindert wurde. Die Dosis Effekt-Kurven für die analgetisch« Aktivität waren flach, was die Neigungswerte zeigen

Tabelle III

55

60

Motorische Koordination

Die motorische Koordination sowie das allgemeine Verhalten wurden nach der Methode von Irwin (1964) bestimmt. Die Ablesungen wurden 20 Minuten nach der Verabreichung der Wirkstoffe durchgeführt.

b) Ergebnisse
Akute Toxizität

Der LD₅₀-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung ^&5 A erwies sich als wesentlich besser als derjenige der bekannten Vergleichsprodukte B und C. Dies ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

Jnlersuchte Verbindung	Anzahl der Mäuse
B	42
C	57
A	48

ED₅₀ (mgi!g i. v.)

0,07

(0,03 bis 1,60)

0,0445

(0,023 bis 0,084)

0,12

(0,07 bis 0,22)

Motorische Koordinaten

Neigung

4,8

4.916

3,3

Die Wirkungen auf das Verhalten u;>c besonder auf die motorische Koordination wurdcw durch Vei

•109 öl 4/27

(ο

ίο

jreichung von analgetischen Dosen der untersuchten erbindungen A. B und C untersucht. Die Vermdungen B und A zeigten keine Wirkung. Durch Verbindung C wurde eine Sedation. Muskel-

relaxation und Verminderung der Greiffestigkeit hervorgerufen.

Die bei diesen Versuchen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV (Zusammenfassung der Ergebnissei

Untersuchte	Analgetische
Verbindungen	Aktivität
	0.07
B	(0.15)
	0,04
C	(0,9)
	0,12
A	(0,12)

, in tng'kg i. v. (die prozentualen Dosen, bezogen auf /erlust des _n,. si

nd in Klammern genannll

Verlust des Aufnchlrefle\es

2,8 (6)

5.3 (7) 57 (60)

Allgemeine ]	Koordinations- I	Akute Toxizitäl
Anästhesie J	störung '
">35~ "1	>0.07	47
(>74)	O0.15)	(100)
>30	0.04	38
(>87)	(0,09)	(100)
57	>0.12	96
(60)	i (>0.12)	(100)

Aus den Ergebnissen dieser Y^V ϊν^Η,!η^ A geht hervor, daß die erfindungsgemaße Verbindung A nicht nur eine ausgezeichnete analget.sche Wirkung aufwies. ohne daß das Koordinaüonsvermogen ver iorenging wie bei der Verbindung C, sondern daß Kuber hinaus besonders vorteilhaft im Hinblick auf die akute Toxizität war. Das Verhältnis von

25 -

erfindungsgemäßen Wirkstoff A weit

bei dem anerkannt gut wirksamen Analgetikum B.

Darüber hinaus wies die erfindungsgemäße Verbindung A den Vorteil auf, daß sie keine Katatonie hervorrief, die durch die Vergleichsprodukte B und C verursacht wurue.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

MN'-(m-ChlorphenylVpipcrazino]-propyl-

s ΐπιζο1οΓ4 3-a]pvridin-3-on Zu einer siedenden Lösung von 6.7 g s-Tnazolo-Γ4 Va]pyridin-3-on in SO ml Dioxan wurden 2.4 g 50%iges Natriumhydrid ,.ugegpben _Ehe Mischung wurde 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erh tzt. Dann wurden 13,5 e l-OChlorpropylHl-m-chlorphenylpiperazin zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit dem gleichen Volumen.Äther verdünnt das Natnumchlorid wurde abfiltnert und ather *che Salzsaure zugeaeben. Das ausfallende Hydrocnlorid wurde a.*- filtriert und aus 95%igem Alkohol umknstalhsiert.

Ausbeute: 13,5 g: F. 223'C. „,,· _s7(-

Die Base hatte einen Schmelzpunkt von 86 bis S7 C.

_Sulfat F. 133 bis 136 "C

Maleinat" F. 172 C

5_uccinat ' F. 146 bis 149 C'

Benzylat '.'.'.'. F. 136 bis 139 C

n-Toluolsulfonat F. 188 C

Beispiel l

_MN'-Phenyl-piperazino]-propyl-" s triazolo[4>a]pyridin-3-on erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser gewaschen und die Toluollösung mit ätherischer Salzsäure behandelt. Auf diese Weise fiel das "> - ΓΝ' - Phenylpiperazino] - propyl - s - tnazoloi.4,3 - ajpyridin-3-on-hydrochlorid aus. Es kristallisierte aus absolutem Alkohol aus und hatte einen Schmelzpunkt von 218 C; Ausbeute 18 g. '

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen ,o hergestellt: 27 g s-Triazolo[4.3-a]pyridin-3-on wurden in 300 ml siedendem Dioxan gelöst und mit 9,6 g Natriumhydrid in 50%iger öliger Suspension behalben Stunde wurden 21.5 g zugegeben, und die Mischung

wuiuv. v. ~- unter Rühren und Rückfluß gehalten. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wurde alkalisch gemacht und der basische Teil extrahiert. Das so gebildete 2 - - - Chlorpropyl - s - triazolo[4,3 - a]pvridin - 3 - on kristallisiei ie aus Hexan aus und besaß einen Schmelzpunkt von 73 bis 75 C; Ausbeute 18 g.

B e , s ρ ι e 1 3

2-[pi'-(m-Chlorphenyl)-piperazino]-propyl_s-triazolo[4.3-a]pyridin-3-on

?._p.Aminopropyl-s-triazolo[43-a]pyridin- ^ ^ ^ ._{n I} p_{ylalkohol gelöst}. _und _u

^, _N._Bis__chlorälhylenaniIin wurde zugegeben. Dk ' 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt

_{niUel wurde} unter vermindertem Drud , der Rückstand mit 50%igem Kaliumcarbona _{und mit Äther} extrahiert. Durch Be handlung mit ätherischer Salzsäure wurde da 2-rN'-(m-Chlorphenyl)-piperazino]-propyl-s-tnazolo j-₄ 3._a]_pyridin-3-on-hydrochlond ausgefällt; F. 223^r C

Ausbeute 0,8 g.

_Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgenderrnaße hergestellt: 1 g 2-y-Chlorpropyl-s-tnazolo[4,3-a]pyr din-3-on und 5 ml einer gesättigten alkalischen Arr moniaklösung wurden 5 Stunden in einem geschieh _nen Rohr auf 100⁰C erhitzt. Der Inhalt des Roh« 65 wucde abgekühlt, das Ammoniumchlond abfiltne

S?

45

_fo

Claims

Patentansprüche: 1. s-Triazolo[4,3-a] pyridine der allgemeinen Formel

HC

!I

HC

H
C

CH

I c

I I

CO N — CH, — CH, — CH,

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. 2- [N' - (m - Chlorphenyl)-piperazino] - propy 1-s-triazolo-[4,3-a]-pyridin-3-on und seine Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) s-Triazolo[4.3-a]pyridin-3-on der Formel

CH₁-CH,

-N

H
C

HC

HC

CH

N N

(Π)

CO

NH

35

40

CH->

(i)

mit einem 2-m-Halogenalkyl-s-triazolo[4,3-a]-pyridin-3-on der allgemeinen Formel

H
C

HC

i!

HC

V
CH

N N

(V)

CO N-CH₂-CH₂-CH₂-HaI

in Gegenwart eines Akzeptors für Halogen wasserstoffsäure reagieren läßt oder c) ein Anilin der allgemeinen Formel

(Vl)

mit einem N-Aryl-N'-m-halogenalkylpiperazin der allgemeinen Formel

Hai — CH₂ — CH, — CH₂ —,

(III)

CH,-CH,

CH₂-CH,

N-

55

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, reagieren läßt oder b) ein N-Arylpiperazin der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂

HN N

CH₂-CH₂

(IV) mit dem 2-i>i-Morpholinoalkyl-s-triazolo [4,3-a]pyridin-3-on der Formel

H
C

/ V

HC CH

SS i

HC C

N N

CO N-CH₂-CHj-CH₂

CH₂-CH₂

-n' o

CH₂-CH₂

umsetzt oder

d) ein Ν,Ν-Bis-chloräthylanilin der allgemeinen Formel

CH, — CH, — Cl

-N

CH, — CH, — Cl

(VIII)

mit dem 2-<«>-Aminoalkyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-3-on der Formel

H₂N-CH₂-CH₂-CH₂-N CO