JP2016527317A - ガンマセクレターゼ調節剤を含有する製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明によれば、経口送達に適しており、従来技術のその製剤と比較して改善した輸送特性を有する、ガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）の製剤が提供される。そのような改善した製剤を調製する方法、及びＧＳＭをそれを必要とする対象に送達するためのその使用も提供する。

Description

本発明は、ガンマセクレターゼ調節剤を含有する製剤、そのような製剤を調製する方法、及びガンマセクレターゼ調節剤をそれを必要とする対象に送達するためのその使用に関する。発明の製剤は、多彩な神経障害の処置に有用である。
本明細書において示される情報及び引用文献は、読者の理解を助けるためにのみ示され、参考文献又は情報のいずれも本発明に対する従来技術であることを承認しない。
神経変性疾患は、選択的神経集団の破壊又は劣化に特徴づけられる障害である。例示的な神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン症候群、例えば（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、プリオン病、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）及び軽度認識障害（ＭＣＩ）を含む。神経変性疾患は、進行性の神経系機能不全に関連し、罹患した中枢又は末梢神経系構造の萎縮を引き起こすことが多い。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の神経変性障害であり、年齢が６５歳を超える人々の認知症の主要な原因である。疾患の臨床症状は、短期間のわずかな記憶障害から始まる。疾患が進行するにつれて、記憶、言語及び見当識の障害は、人が独立して働く能力を妨げるまで悪化する。他の症状は、一定ではないが、ミオクローヌス及び発作を含む。ＡＤの、記憶喪失の最初の症状から死亡までの期間は平均で１０年である。
ＡＤは、ある特定の脳領域における大規模な神経細胞の欠損、及びＡＤ患者の脳におけるタンパク性物質の堆積に特徴づけられる。これらの堆積は、神経原線維変化及びβ−アミロイドプラークを含有する。β−アミロイドプラークの主なタンパク質成分は、Ａβである。
Ａβの蓄積を増加させると、ＡＤの病因に著しく寄与すると仮定されており、様々な他のアミロイドーシス及び神経障害、例えばパーキンソン病、ダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺及び遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）及び軽度認識障害（ＭＣＩ）にも関連する。ＡＤにおけるＡβの役割を支援するものは、年齢４０歳以降の、ＡＤ様症状及び病状を発症したダウン症患者で見出すことができる。そのような患者は、他のＡＤ症状を発症する前に、ＡＤ様アミロイドプラークを呈するが、これにより、アミロイド蓄積の増加が最初の病原性事象であることが示唆される。Ａβペプチドの蓄積をＡＤに関連づけるさらなる証拠は、遺伝性ＡＤのある特定の型（家族性ＡＤ、すなわちＦＡＤ）を構成する細胞による、Ａβの形成を増加させる様々な変異を同定することに由来する。ＦＡＤの個体はＡＤの全症例の１０％を占め、一般的に、孤発性ＡＤ患者よりもはるかに早く疾患の症状を呈する。
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに由来する。２１番目染色体上のＡＰＰ遺伝子から生成されたｍＲＮＡに、選択的スプライシングを施して、可能性のあるアイソフォーム約１０種を得るが、そのうち３種（ＡＰＰ６９５、７５１及び７７０アミノ酸アイソフォーム）が脳において優位を占める。ＡＰＰ６９５は、３種のアイソフォームのうち最も短く、主にニューロンで生成される。Ｋｕｎｉｔｚ−プロテアーゼ阻害因子（ＫＰＩ）ドメインを含有するＡＰＰ７５１、並びにＫＰＩドメイン及びＭＲＣ−ＯＸ２抗原ドメインの両方を含有するＡＰＰ７７０は、大半が非神経膠細胞において見出される。
主なＡＰＰアイソフォームは、細胞外アミノ末端ドメイン（およそ５９０〜６８０アミノ酸）、及び細胞内輸送シグナルを含有する細胞質尾部（およそ５５アミノ酸）で構成される一回膜貫通型タンパク質である。ＡＰＰ内において、Ａβペプチド配列は、膜の細胞外側に一部位置し、膜貫通領域中へと一部伸長する。ＡＰＰアイソフォーム６９５、７５１及び７７０は、同一のＡβ、膜貫通及び細胞内ドメインを共有する。
ＡＰＰは、構成性分泌経路を通して輸送され、ＡＰＰは、２つの経路：アミロイド生成経路及び非アミロイド生成経路を経由した切断を含む翻訳後プロセシングを受ける。非アミロイド生成経路において、ＡＰＰは、Ａβドメイン内でα−セクレターゼにより切断され、分泌のために、大きい可溶性Ｎ末端フラグメント（ｓＡＰＰα）及び非アミロイド生成Ｃ末端フラグメント（Ｃ８３）を放出する。切断は、Ａβドメイン内で発生するため、非アミロイド生成経路におけるα−セクレターゼを切断することにより、Ａβの形成が妨げられる。続いてα−セクレターゼ切断（Ｃ８３）により生成されるＡＰＰのＣ末端フラグメントは、予測される膜貫通ドメイン内においてγ−セクレターゼにより切断されて、ｐ３（２２〜２４残基）と呼ばれる非アミロイド生成ペプチドフラグメントが生成される。
アミロイド生成経路において、ＡＰＰは、Ａβペプチドのアミノ末端を定義するＡβドメインの先頭において、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２という酵素）により切断される。ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２による切断は、より短い可溶性Ｎ末端であるｓＡＰＰβ、並びにアミロイド生成Ｃ末端フラグメント（Ｃ９９）を生成する。或いは、ＢＡＣＥ１は、Ａβドメインの先頭から１０アミノ酸後ろ（アミノ酸１０及び１１の間）でＡＰＰを切断して、より長いＮ末端可溶性フラグメント、及びより短いＣ末端フラグメント（Ｃ８９）を生成することもできる。プレセニリン依存性酵素であるγ−セクレターゼによりＣ８９又はＣ９９がさらに切断されることによっても、様々な長さのＡβペプチドが生成される。
ＡＤの脳からのプラークにおいて見出されるＡβの優勢型は、Ａβ４２及びＡβ４０という種である。Ａβ４２は、脳プラークに最初に堆積する種であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏで高度に凝集する傾向がある。したがって、アミロイドペプチドのＡβ４２という種は、Ａβの蓄積に特徴づけられる疾患又は障害を処置する治療法の開発に関して、特に見込みのある標的となる可能性がある。
現在、ＡＤに対する治癒又は有効な処置はなく、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ｃｏｇｎｅｘ及びＲｅｍｉｎｙｌなど数少ない承認された薬物は、よくても一時的に緩和する程度である。Ａβ蓄積と、ニューロンの欠損と、ＡＤとの相関に基づいた、Ａβレベルの調節、例えば病原性Ａβ種のレベルの低下は、プラーク形成を減少させ、神経細胞死を最小限にする見込みのある手法の代表である。したがって、Ａβのレベルを調節する化合物、及び、とりわけ、血液脳関門を通過する薬理学的に活性な化合物の送達における課題を考慮して、それを送達する有効な方法に対する医学的必要性が存在する。実際に、そのような化合物、及び同化合物を含有する製剤は、神経変性障害、例えばＡＤの処置に有用であると予想される。
本発明によれば、経口送達に適し、その従来技術の製剤と比較して輸送特性を改善したガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）の製剤が提供される。そのような改善した製剤を調製する方法、及びＧＳＭをそれを必要とする対象に送達するためのその使用も提供される。
例２で言及される各製剤の溶出プロファイルを示す図である。
例４で言及される各製剤の溶出プロファイルを示す図である。
ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）の濃度に応じた、いくつかの製剤の溶出プロファイルを示す図である（例６を参照されたい）。
例１０で説明される製剤を溶出させた結果を示す図である。
本発明によれば、ガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）をそれを必要とする対象に送達するのに適した製剤であって、
（ａ）前記ＧＳＭの微粉化形態；及び／又は
（ｂ）前記ＧＳＭの実質的に非晶質の形態；及び／又は
（ｃ）１つ又は複数のそのための賦形剤のさらなる存在下における、１つ又は複数のＧＳＭ（単数又は複数）；及び／又は
（ｄ）食品と組み合わせた上記（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであり、食品と組み合わせたそのような剤形の投与により、前記ＧＳＭの吸収及びバイオアベイラビリティはさらに向上する、上記（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれか
の１つ又は複数を含む上記製剤が提供される。
発明の製剤は、場合により、製剤業者に周知である１つ又は複数の賦形剤をさらに含む。したがって、本発明の態様に従って、医薬品分野で公知であるあらゆる賦形剤又は賦形剤の組合せを使用してよい。例は、流動助剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、結合剤、分散剤、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドンなど）、香味料、矯味剤、コーティング、放出制御剤、水及び／又は、典型的には経口剤形の製剤に用いられる他の賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、アルファ化デンプン、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、シリカ及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、１つ又は複数の材料を含み得る。
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、錯化剤、可溶化剤、界面活性剤などを含み、これらは、特定の経路による化合物の投与を促進させるために選択され得る。担体の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えばラクトース、グルコース又はスクロース、デンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などを含む。担体は、溶媒として、又は懸濁液用に生理学的に相溶性のある液体も含み、例えば、注射用水（ＷＦＩ）である無菌溶液、食塩溶液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどを含む。賦形剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、滑石、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ） Ｃ、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添植物油、水添綿実油、ヒマシ油、鉱油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４０００〜８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ナトリウムドキュサート、シクロデキストリン（例えば２−ヒドロキシプロピル−δ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル又はポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルであるＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、脂肪酸、オレイン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸などからのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物又は噴霧乾燥ラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストラート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストローセム、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなども含み得る。
本明細書における使用が予期される、ガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）は、構造：
（Ａ）−ＬＡ−（Ｂ）−ＬＢ−（Ｃ）−ＬＣ−（Ｄ）
（Ｉ）
を有する式（Ｉ）の化合物、並びに類似体、同族体、プロドラッグ、誘導体及び薬学的に許容されるそれらの塩を含み、
式中：
Ａが、構造：

を有する、場合により置換されている１，３−イミダゾール、又は場合により置換されている１，２，３−トリアゾールであり、
式中、１位及び３位のＥがＮであり、２位のＥがＮ又はＣＨであり、４位のＥがＣＲ１であり、５位のＥがＣＨであり；
各Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；
Ｂが、構造：

を有する、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル又は場合により置換されているピリミジニルであり、
式中、各Ｇが独立してＣＲ２又はＮであり；
各Ｒ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換アミノから独立して選択され；
ｂが０〜２であり；
Ｃが、構造：

を有する、場合により置換されているチアゾールであり、
式中、Ｒ３が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール又は置換若しくは非置換アルコキシであり；
Ｄが、構造：

を有する、場合により置換されているアリールであり、
式中、各Ｒ５が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換複素環、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノから独立して選択され；
ｄが０〜５であり；
ＬＡが共有結合であり；
ＬＢが共有結合であり；
ＬＣが−ＮＲ−である。
本明細書で使用されている、ある特定の元素、例えば水素すなわちＨへの言及は、その元素の同位体すべてを含むことを意味する。例えば、基が、水素又はＨを含むと定義される場合、基は、重水素及び／又は三重水素も含み得る。本明細書で示される構造において、窒素原子が二価であるとみられる場合は、窒素原子は三価であり、第３の置換基が水素であるとみなされる。
本発明の化合物は、不斉中心を有することがあり、特に注記されない場合を除き、立体異性体の混合物、又は個々のジアステレオ異性体、又は鏡像異性体として発生することがあり、すべての異性体の形態が本発明に含まれる。本発明の化合物は、すべての配座異性体を包含する。本発明の化合物は、単一の互変異性体及び互変異性体の混合物の両方を含む、１つ又は複数の互変異性型にも存在することができる。
「ヒドロカルビル」という語句は、本明細書で提示されている任意の分子に直接付着可能な炭素原子を有する、任意の有機ラジカルを指す。「置換ヒドロカルビル」という語句は、以下に示されている定義に従って置換されているヒドロカルビル基を指す。ヒドロカルビル基は、飽和及び不飽和炭化水素、直鎖及び分岐鎖脂肪族炭化水素、環状炭化水素及び芳香族炭化水素を含む。
「置換されている」という語句は、別の置換基で置き換えられている原子又は原子群を指す。「置換されている」という語句は、あらゆる置換の程度、例えばモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−置換を、そのような置換が化学的に容認できる場合に含む。置換は、化学的に接近可能な任意の位置で、及び任意の原子上で発生させてもよく、例えば炭素上で、又は任意のヘテロ原子上で置換（単数又は複数）を発生させてもよい。例えば、置換されている化合物は、化合物に含有される水素又は炭素原子（単数又は複数）への１つ又は複数の結合が、非水素及び／又は非炭素原子（単数又は複数）への結合に置き換えられる化合物である。
「アルキル」という語句は、１〜２０個の炭素原子を含むヒドロカルビル鎖を指す。「アルキル」という語句は、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。この語句は、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含み、分岐鎖異性体は、例として示される以下を含むが、それらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）。したがって、アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基及び第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１〜１６個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル及び−ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。
「置換アルキル」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているアルキル基を指す。「置換アルキル」基の例は、炭素又は水素原子（単数又は複数）の、トリフルオロメチルなどのハロゲン原子（単数又は複数）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びエステル基などの基の中の酸素原子（単数又は複数）；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、Ｎ−アルキルオキシド、イミド及びエナミンなどの基の中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子；並びに他の様々なヘテロ原子による置き換えを含むが、それらに限定されない。さらに、置換アルキル基は、１個又は複数の炭素原子（単数又は複数）に結合し得る。
「アルケニル」という語句は、２〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含むヒドロカルビル鎖を指す。「アルケニル」という語句は、直鎖アルケニル基、並びに直鎖アルケニル基の分岐鎖異性体を含む。好ましくは、アルケニル基は、１〜８個の二重結合（単数又は複数）を含む。「置換アルケニル」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているアルケニル基を指す。
「アルキニル」という語句は、２〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含むヒドロカルビル鎖を指す。「アルキニル」という語句は、直鎖アルキニル基、並びに直鎖アルキニル基の分岐鎖異性体を含む。好ましくは、アルキニル基は、１〜８個の三重結合（単数又は複数）を含む。「置換アルキニル」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているアルキニル基を指す。
「シクロアルキル」という語句は、３〜２０個の炭素原子を有し、化学的に容認できる量の任意の飽和又は不飽和結合を含む脂環式部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、４〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含むが、それらに限定されない。「置換シクロアルキル」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているシクロアルキル基を指す。置換シクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている１個又は複数の原子を有していてもよく、縮合環を含む他の環で置換されているシクロアルキル基をさらに含んでいてもよい。縮合環で置換されているシクロアルキル基の例は、アダマンチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、デカリニル、テトラヒドロナフチル及びインダニル、ボルニル、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｌｙｌ）、イソカンフェニル及びカレニル基を含むが、それらに限定されない。代表的な置換シクロアルキル基は、モノ−置換又は１回超の置換、例えば、それらに限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−又は２，６−二置換シクロヘキシル基、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−置換ノルボルニル又はシクロヘプチル基（例えば、アルキル、アルコキシ、アミノ、チオ又はハロ基で置換されていてよい）であってよい。
「シクロアルキレン」という語句は、３〜２０個の炭素原子を含む二価シクロアルキル基を指し、「置換シクロアルキレン」は、上記の通り１つ又は複数の置換基をさらに有するシクロアルキレン基を指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という語句は、非芳香族環状ヒドロカルビル化合物を指し、その少なくとも１個の環メンバーはヘテロ原子である。複素環式基は、単環式、二環式、及び３〜２０個の環メンバーを含有し、そのうち１個又は複数がヘテロ原子であり、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳであるがそれらに限定されない、多環式環化合物を含む。複素環式基は、あらゆる飽和の程度を含む。例えば、複素環式基は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基；１〜２個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環；１〜２個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環；１〜２個の酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基；１〜３個の硫黄原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環を含む。好ましいヘテロシクリル基は５又は６個の環メンバーを含有する。複素環式基の例は、モルホリン及びピペラジンを含むが、それらに限定されない。「置換ヘテロシクリル」又は「置換複素環式」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロシクレン」又は「ヘテロシクリレン」という語句は、３〜２０個の炭素原子を含む二価複素環式（すなわち、環含有）基を指し、「置換ヘテロシクロアルキレン」は、上記の通り１つ又は複数の置換基をさらに有するヘテロシクロアルキレン基を指す。
「アリール」という語句は、５〜２０個の炭素原子を含むことができる単環芳香族ラジカルを指す。アリール基は、フェニル、ビフェニル、アントラセニル及びナフテニルを含むが、それらに限定されない。「置換アリール基」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているアリール基を指す。例えば、置換アリール基は、１個又は複数の炭素原子（単数又は複数）、酸素原子（単数又は複数）、窒素原子（単数又は複数）、及び／又は硫黄原子（単数又は複数）に結合することができ、アリール基も含む（アリール基の１つ又は複数の芳香族炭素が置換及び／又は非置換アルキル、アルケニル又はアルキニル基に結合する）。これは、アリール基の２個の炭素原子が、アルキル、アルケニル又はアルキニル基の２個の原子に結合して、縮合環系（例えばジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル）を定義する結合の配置を含む。したがって、「置換アリール」という語句は、トリル、ヒドロキシフェニルなどを含むが、それらに限定されない。
「アリーレン」という語句は、３〜２０個の炭素原子を含む二価アリール基を指し、「置換アリーレン」は、上記の通り１つ又は複数の置換基をさらに有するアリーレン基を指す。
「ヘテロアリール」という語句は、炭素原子及びヘテロ原子、例えばＮ、Ｓ及びＯからなる３〜２０員の芳香族環、又は（ｉｉ）炭素原子及びヘテロ原子、例えばＮ、Ｓ及びＯを含有する８〜１０員の二環式若しくは多環式環系（二環式系では、少なくとも１つの環は芳香族環である）を指す。ヘテロアリール環は、任意のテロ原子又は炭素原子に付着できる。代表的なヘテロアリール化合物は、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピリドフラニル、ピリミドフラニル、ピリドチエニル、ピリダゾチエニル、ピリドオキサゾリル、ピリダゾオキサゾリル、ピリミドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリダゾチアゾリル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル及び２Ｈテトラゾリル）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル及び１，２，５−オキサジアゾリル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，２，５−チアジアゾリル）を含む。「置換ヘテロアリール」という語句は、上で示されている定義に従って置換されているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリーレン」という語句は、１個又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を芳香族環の一部として含有する二価アリール基を指し、典型的には、３〜２０個までの範囲で炭素原子を有し、「置換ヘテロアリーレン」は、上記の通り１つ又は複数の置換基をさらに有するヘテロアリーレン基を指す。
「アルコキシ」という語句は、上で定義した、酸素含有アルキル又はシクロアルキル基を指す。
「アルキルアミド」という語句は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を含み、式中、各Ｒが、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである、上で定義したアルキル基を指す。さらに、アルキルアミドは、ＲがＮと共に環状構造を形成する実施形態を包含する。
「アミノ」という語句は、−ＮＲ２を指し、式中、各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである。さらに、アミノは、ＲがＮと共に環状構造を形成する実施形態を包含する。
「アルキルアミノ」という語句は、上で定義したアミノ基を含む、上で定義したアルキル基を指す。
「ハロゲン」という語句は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
本明細書で使用されている「類似体」は、例えば、ある環構造を別の環構造で置き換えた結果として、又は非置換部位の前に置換基を導入することにより、又はある置換基を別の置換基で置き換えることにより、わずかに変化した化学構造を有する、本明細書に記載されている化合物の変異体を指す。
本明細書で使用されている「同族体」は、繰り返し単位、例えばメチレン部分（−ＣＨ２−）が互いに異なる一連の化合物の一部である化合物を指す。同族体は、類似体の特殊な例である。
本明細書で使用されている「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与の際に、１つ又は複数の工程若しくはプロセスにより代謝されるか、或いは別の方法で生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な型の化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、日常的操作又はｉｎ ｖｉｖｏで、修飾を切断して本明細書に記載されている化合物とする手法で、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製できる。例えば、プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基は、任意の基に結合し、哺乳類の対象に投与される場合、切断されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成することができる。代表的なプロドラッグは、例えば本発明の化合物におけるアルコール及びアミン官能基のエステル、エノールエーテル、エノールエステル、酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステル誘導体などを含む。ｉｎ ｖｉｖｏの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、化合物のプロドラッグを設計できる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５年）医薬品化学 生化学的アプローチ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁を参照されたい）。
本明細書で使用されている「誘導体」は、ある化学的又は物理的プロセスによる、類似した化合物に由来する化合物を指す。本開示の範囲内の誘導体及び化学的に類似した化合物は、適切な出発原料を使用して、本明細書において示されている手順の日常的な修飾により調製でき、出発原料の選択は当業者には明白であると予想される。
本発明のある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の環Ａは、構造：

を有し、式中、ＦはＣＨ又はＮである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の環Ａは、Ｒ１がハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである化合物を含む。
本発明のある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の環Ｂは、構造：

を有し、ｂは０〜２である。例えば、Ｂの実施形態は、

から選択され得る。より好ましい実施形態は、Ｂが、

から選択される式（Ｉ）の化合物を含み；式中、各Ｒ２は、ハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルから独立して選択される。
本発明のある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の環Ｃは、構造

を有する。
本発明のある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の環Ｄは、構造

を有し、ｄは０〜５であり、式中、各Ｒ５は、存在する場合、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、置換若しくは非置換５〜６員のヘテロアリール又はＮ（Ｒ’’）２から独立して選択され、各Ｒ’’は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｄは、

から選択される。
本明細書において予期される例示的な実施形態は、式（ＩＩ）：

に相当する構造を有する化合物を含む。
本明細書において予期されるさらなる例示的な実施形態は、式（ＩＩＩ）：

に相当する構造を有する化合物を含む。
本明細書において予期される追加の例示的な実施形態は、式（ＩＶ）：

に相当する構造を有する化合物を含む。
本明細書において予期される、なおさらなる例示的な実施形態は、式（Ｖ）：

に相当する構造を有する化合物を含む。
本明細書における使用が予期される例示的な化合物は：








を含む。
当業者は、本発明による化合物を容易に調製できる。例えば、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる米国特許第７，２４４，７３９号を参照されたい。
本明細書における使用が予期される、ガンマセクレターゼ調節剤の、本明細書で使用されている「微粉化形態」の言及は、粒径約１０６μＭ以下を有する微粒子物質を包含する。いくつかの実施形態において、微粉化ＧＳＭの粒径は、約５３μＭ以下である。いくつかの実施形態において、微粉化ＧＳＭの粒径は２６μＭ以下である。
いくつかの実施形態において、本発明による微粉化ＧＳＭの粒径分布は、５μＭ〜約１０９μＭまでの範囲内である。
本発明による微粉化ＧＳＭは、多彩な手法で、例えば、ボールミル法、タンブルミル法、共粉砕法（ｃｏ−ｍｉｌｌｉｎｇ）、ジェットミル法、高せん断混合などにより調製できる。
本明細書で使用されているように、本明細書における使用が予期されるガンマセクレターゼ調節剤の「実質的に非晶質の形態」の言及は、著しく結晶性構造を欠く、すなわち、前記化合物の結晶性（Ｘ線回折分析により観察される）が１０％以下、いくつかの実施形態において結晶性が５％以下、いくつかの実施形態において結晶性が２％以下、及びいくつかの実施形態において結晶性が１％以下である微粒子物質を包含する。
ガンマセクレターゼ調節剤の実質的に非晶質の形態は、多彩な手法、例えば、共沈（１つ又は複数の適切な高分子担体と組み合わせて）、噴霧乾燥、ホットメルト押出などで調製できる。
本明細書で使用されている「共沈」は、溶液からの２つ以上の成分（例えば、ＧＳＭ及び高分子担体）を共に沈殿させるプロセスを指す。そのような沈殿は、非溶媒添加、温度変化、ｐＨ変化、溶媒除去などにより促進される。
本明細書における使用が予期される高分子担体は、ポリアクリラート及びポリメチルメタクリラート（例えば、メタクリル酸／エチルアクリラートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリラートコポリマー、ブチルメタクリラート／２−ジメチルアミノエチルメタクリラートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリラート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）など、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアルコールなど）、セルロースエステル及びセルロースエーテル（例えば、メチルセルロース、エチルセルロースなど）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、セルロースフタラート及びスクシナート（例えば、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、メチルセルロースアセタートフタラートなど）、高分子量ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー（ポロキサマーとしても公知である）など）、脂肪酸ＰＥＧエステル（例えば、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ））、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルポリマー、オリゴ−及びポリサッカリド（例えば、カラギーナン、ガラクトマンナン、キサンタンガムなど）などを含む。現在、本明細書における使用が予期される好ましい高分子担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートである。
本明細書で使用されている「噴霧乾燥」は、ＧＳＭ及び適切な高分子担体を、適切な溶媒（例えば、低級アルコール、例えばメタノール、エタノールなど；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンなど；）に溶出させ、透明な溶液が得られるまで撹拌し、その後、透明な溶液をそこから蒸発チャンバへと噴霧することにより、溶媒を蒸発させるプロセスを指す。次いで、生じた噴霧乾燥させた生成物を、さらなる評価のために収集する。
本明細書で使用されている「ホットメルト押出」は、制御された温度で、高せん断混合を使用して、２つ以上の成分を混合することによるプロセスを指す。ホットメルト押出機は、典型的には、４つの主要な部品：
− スクリューの回転を制御するモータ、
− スクリュー（材料をせん断し、移動させるための主要部）、
− スクリューを収納し温度を制御するバレル、並びに
− 押出物の形状及びサイズを制御するダイ（流出口）
を含む。
供給材料（顆粒又は粉末形態で）は、押出機のスクリューが回転している間に、押出機の供給口に制御された速度で供給される。次いで、材料はスクリュー（単数又は複数）が回転し、バレル表面に対して材料が摩擦した結果として先へと運ばれる。押出機の型に応じて、カウンター又は共回転式で作動する、一軸スクリューを使用しても二軸スクリューを使用してもよい。スクリューを適切に選択して、望ましい程度の混合を達成できる。典型的には、バレルは、スクリューの全長にわたって、各区域において温度調整を可能とするように分けられている。流出口（ダイシステム）は、最終押出物の形状及びサイズを制御する。
したがって、本明細書で使用されるように、１つ又は複数の賦形剤のさらなる存在下における、ガンマセクレターゼ調節剤という言及は、食品（例えば、タンパク質、炭水化物など）、高分子アジュバント（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ポビドン）などのような賦形剤の存在が予期される。
ＧＳＭ及び賦形剤の組合せは、多彩な手法、例えば、一般的な溶媒に溶出する（その後場合により溶媒を除去）ことにより、２つの成分を乾燥調合させることにより、２つの成分を一緒に、同時にすり潰すことにより、２つの成分を互いに±４時間以内に、それを必要とする対象に同時投与することにより調製できる。
したがって、本発明のある特定の実施形態によれば：
ＧＳＭ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、
崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
脂肪酸ＰＥＧエステル（例えば、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ））、及び
微結晶セルロース（ＭＣＣ）
を含む製剤が提供される。
本発明のある特定の実施形態によれば、上に記載されている製剤は、従来技術の製剤と比較して、血液脳関門を通過する１つ又は複数のＧＳＭの輸送の向上をもたらす。
本発明のある特定の実施形態によれば、上に記載されている製剤は、従来技術の製剤と比較して、１つ又は複数のＧＳＭの、腸から血流への輸送の向上をもたらす。
本発明のある特定の実施形態によれば、上に記載されている製剤は、従来技術の製剤と比較して、ＧＳＭ化合物の安定性の改善をもたらす。
本発明のある特定の実施形態によれば、上に記載されている製剤は、治療的に有効なＧＳＭ化合物のバイオアベイラビリティをそれほど変化させない。
いくつかの実施形態において、組成物を含有する錠剤、多粒子剤形、カプセル剤又は粒剤は、胃遠位側の胃腸管において、薬物組成物の放出を促進するために腸溶性又はｐＨ感受性層でコーティングしてよい。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティング又はｐＨ感受性層は、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート及びポリビニルアセタートフタラート；並びにメタクリル酸及びメタクリル酸エステルをベースとしたアニオン性ポリマーからなる腸陽性ポリマー群から選択される１つ又は複数の材料を含んでいてもよいが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、経口投与を使用してよい。経口用の医薬調製物は、従来の経口剤形、例えばカプセル剤、錠剤並びに液体調製物、例えばシロップ剤、エリキシル剤及び濃縮ドロップに製剤化できる。本発明の製剤は、固体賦形剤と合わせ、場合により生じた混合物をすり潰し、必要に応じて適切な助剤を加えた後で、顆粒混合物を加工して、例えば、錠剤、コーティング錠剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、液剤（例えば水性、アルコール性又は油性液剤）などを得ることができる。適切な賦形剤は、特に増量剤、例えばラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール若しくはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）並びに／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；植物及び動物油、例えばヒマワリ油、オリーブ油若しくはタラ肝油を含む油性賦形剤である。経口投与製剤は、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天若しくはアルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム；潤滑剤、例えば滑石若しくはステアリン酸マグネシウム；可塑剤、例えばグリセロール若しくはソルビトール；甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；天然若しくは人工香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油若しくはサクランボ香味料；又は、様々な用量若しくは組合せの同定若しくは特徴づけに使用できる染料又は顔料も含有し得る。適切なコーティングを用いた糖衣錠コアも挙げられる。この目的のために、濃縮した糖溶液を使用してよく、この溶液は、場合により、例えば、アラビアゴム、滑石、ポリ−ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。
経口的に使用できる医薬調製物は、ゼラチンでできている押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」）、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールでできている、密閉したソフトカプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに場合により安定剤と混和して含有できる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶出又は懸濁できる。
いくつかの実施形態では、注入（非経口投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内及び／又は皮下に使用できる。本発明の組成物は、無菌溶液中で、好ましくは生理学的に相溶性のある緩衝液又は溶液、例えば食塩溶液、ハンクス溶液、又はリンガー溶液中で製剤化できる。分散系は、非水性溶液、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及び植物油中でも調製できる。溶液は、防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなども含有できる。さらに、組成物は、例えば、凍結乾燥形態を含む固体形態で製剤化でき、使用前に再溶出又は懸濁できる。
いくつかの実施形態では、経粘膜、局部又は経皮投与を使用できる。そのような製剤では、透過させようとする関門に適している浸透剤が使用される。そのような浸透剤は、一般的に、当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与用に胆汁塩及びフシジン酸誘導体を含む。さらに、洗剤を使用して、浸透を促進できる。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレー又は坐剤（経直腸又は経膣）を通してよい。局部投与用の式Ｉの化合物の組成物は、当技術分野で公知の適切な担体を選択することにより、油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして製剤化できる。適切な担体は、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪又は油、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２超）を含む。いくつかの実施形態において、担体は、活性成分が可溶性となるように選択される。乳化剤、安定剤、湿潤剤及び抗酸化剤も含まれることがあり、同様に必要に応じて色又は芳香を与える作用剤も含まれることがある。局部塗布用のクリーム剤は、好ましくは、鉱油、自己乳化型のミツロウ及び水の混合物から製剤化され、その混合物における活性成分は、少量の溶媒（例えば油）に溶出され、混和される。さらに、経皮手段による投与は、経皮パッチ又は包帯、例えば、活性成分、及び場合により、１つ又は複数の、当技術分野で公知の担体又は希釈剤に含浸させた帯具を含み得る。経皮的送達系の形態で投与されるために、用量投与は、投与計画を通じて、断続的ではなく連続的になると予想される。
いくつかの実施形態では、化合物は、吸入剤として投与される。本発明の製剤は、乾燥散剤又は適切な液剤、懸濁液剤又はエアロゾル剤として製剤化できる。散剤及び液剤は、当技術分野で公知の適切な添加剤と共に製剤化できる。例えば、散剤は、適切な散剤ベース、例えばラクトース又はデンプンを含んでいてよく、液剤は、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウム及び他の添加剤、例えば酸性塩、アルカリ塩及び緩衝塩を含んでいてよい。そのような液剤又は懸濁液剤は、スプレー、ポンプ、アトマイザー又はネブライザーなどを経由した吸入により投与され得る。本発明の製剤は、他の吸入療法、例えば副腎皮質ステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びフランカルボン酸モメタゾン；β作動薬、例えばアルブテロール、サルメテロール及びホルモテロール；抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム又はチオトロピウム；血管拡張剤、例えばトレプロスチナル及びイロプロスト；酵素、例えばＤＮＡアーゼ；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ；抗生物質、例えばトブラマイシン；ムスカリン性受容体拮抗薬；ロイコトリエン拮抗薬；サイトカイン拮抗薬；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；及びクロモグリカートナトリウムと組み合わせても使用できる。
投与される様々な化合物の量は、因子、例えば化合物の活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば標的に対する化合物のＩＣ５０、又は動物の有効性モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ活性）、動物モデルにおける薬物動態学的な結果（例えば生物学的半減期又はバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、大きさ及び体重、並びに対象が伴う障害を考慮に入れた、標準的な手順により判定できる。これらの、及び他の因子の重要性は、当業者に周知である。一般的に用量は、処置される対象の１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、また、約０．１〜２０ｍｇの範囲内である。複数回投与を使用してもよい。
本発明の態様は、式（Ｉ）に相当する構造を有する化合物を使用してＡβレベルを調節する方法、及び異常なＡβレベルに関連する疾患を処置する方法に引用される。本明細書のより好ましい実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）に相当する化合物を使用してＡβレベルを調節する方法、及び、異常なＡβレベルに関連する疾患を処置する方法を含む。
「アミロイド−ベータ」又は「Ａβ」という語句は、（ａ）ＡＰＰのプロセシング若しくは切断に由来し、アミロイド生成性である、（ｂ）β−アミロイドプラークのペプチド成分の１つである、（ｃ）Ａβの４３アミノ酸配列（ＡＰＰ７７０のアミノ酸６７２−７１４；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ０５０６７）である、（ｄ）（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）に記載されているペプチドのフラグメントである、並びに／又は（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）に対して、１つ又は複数の付加、欠失若しくは置換を含有する、ヒト又は他の種からのペプチドを指す。Ａβは、当技術分野で、βＡＰ、ＡβＰ又はβＡ４ともいわれる。ＡＰＰのタンパク質分解に由来するＡβペプチドは、一般的に、約４．２ｋＤのタンパク質であり、典型的には、カルボキシ末端側の終点に応じて３９〜４３アミノ酸の長さであり、これらは不均一性を呈する。しかし、３９アミノ酸未満を含有するＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ３７及びＡβ３４も発生することがある。
Ａβペプチドは、アミロイド生成性ＡＰＰプロセシング経路において生成でき、その経路では、ＡＰＰが、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）及び１種又は複数のγ−セクレターゼ活性により切断される。Ａβペプチドは、ＡＰＰ７７０の６７２位で開始するもの、及びＡＰＰ７７０の６８２位で開始するものを含む（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ０５０６７を参照されたい）。一般的に、本明細書で使用されている「Ａβ」は、アミノ酸残基が指定されていない限り、ありとあらゆるＡβペプチド、例えば、１−４３（Ａβ４３）、１−４２（Ａβ４２）、１−４０（Ａβ４０）、１−３９（Ａβ３９）、１−３８（Ａβ３８）、１−３７（Ａβ３７）、１−３４（Ａβ３４）、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４などを含む。長さの異なる様々なＡβペプチドを、本明細書では、Ａβの「種」という。
「アミロイド前駆体タンパク質」又は「ＡＰＰ」という語句は、１つ又は複数のプロセシング又は切断反応により、タンパク質分解プロセシング、又は切断を行ってＡβを生成できるタンパク質を指す。ＡＰＰは、選択的スプライシングにより生成されるすべてのアイソフォームを含み、これらのアイソフォームは、典型的には、特定のアイソフォームのアミノ酸の数により区別できる。例えば、ＡＰＰは、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７０を包含する。ＡＰＰの他のアイソフォームは、例えば、ＡＰＰ７１４、Ｌ−ＡＰＰ７５２、Ｌ−ＡＰＰ７３３、Ｌ−ＡＰＰ６９６、Ｌ−ＡＰＰ６７７、ＡＰＰ５６３及びＡＰＰ３６５を含む。
ＡＰＰは、ＡＤ及び他のアミロイドーシス状態を有する、家族に見出される変異を含有する、すべてのアイソフォームも含む。例えば、これらの変異は、スウェーデン型（Ｌｙｓ６７０Ａｓｎ、Ｍｅｔ６７１Ｌｅｕ）二重変異；ロンドン型変異（Ｖａｌ７１７Ｉｌｅ）、インディアナ型変異（Ｖａｌ７１７Ｌｅｕ）、Ｖａｌ７１７Ｐｈｅ、Ｖａｌ７１７Ｇｌｙ、Ａｌａ７１３Ｔｈｒ、Ａｌａ７１３Ｖａｌ、オーストリア型変異（Ｔｈｒ７１４Ｉｌｅ）、イラン型変異（Ｔｈｒ７１４Ａｌａ）、フランス型変異（Ｖａｌ７１５Ｍｅｔ）、ドイツ型変異（Ｖａｌ７１５Ａｌａ）、フロリダ型変異（Ｉｌｅ７１６Ｖａｌ）、Ｉｌｅ７１６Ｔｈｒ、オーストラリア型変異（Ｌｅｕ７２３Ｐｒｏ）、フランドル型変異（Ａｌａ６９２Ｇｌｙ）、オランダ型変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）、北極型変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｙ）、イタリア型変異（Ｇｌｕ６９３Ｌｙｓ）及びアイオワ型変異（Ａｓｐ６９４Ａｓｎ）、並びにアミロイドーシス−オランダ型変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）を含む（本明細書におけるすべての番号づけはＡＰＰ７７０形態に対する）。
「ＡＰＰ」という用語は、上記アイソフォームに対する１つ又は複数の付加、欠失又は置換を含有するタンパク質、並びにヒト及び他の種からのＡＰＰタンパク質をさらに含む。特定のアイソフォームが指定されていない限り、本明細書で使用される場合、ＡＰＰは、一般的に、変異の有無を問わずあらゆる種からのＡＰＰのありとあらゆるアイソフォームを指す。
「アミロイド前駆体タンパク質フラグメント」という語句は、１つ又は複数のプロセシング又は切断反応により、Ａβへとプロセシング又は切断できる、ＡＰＰの任意のポーションを指す。ＡＰＰのアミロイド前駆体フラグメントは、一般的に、切断される際にＡβのＮ末端を生成するベータセクレターゼ切断部位、切断される際にＡβのＣ末端を生成するガンマセクレターゼ切断部位、又はベータ及びガンマセクレターゼ切断部位の両方を含有する。例示的なアミロイド前駆体フラグメントは、Ｃ９９及びＣ８９と指示されたＡＰＰのＣ末端フラグメント、並びに、細胞基質中に通常存在するＣ末端残基の一部又はすべてを欠く、そのポーションを含む。
「アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、そのアミロイド前駆体フラグメント及び／又はＡβの供給源」という語句は、ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体フラグメント及び／又はＡβを含有する、任意のｉｎ ｖｉｖｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ物質を指す。例えば、「供給源」は、生きている生物（ヒト患者、又は実験若しくは家畜動物を含む）、それに由来する試料（例えば組織若しくは体液、又はそれらの抽出物）、細胞（例えば初代細胞若しくは細胞系、又はそれらの抽出物）、細胞外媒体若しくはマトリックス若しくは環境、又は単離したタンパク質であってよい。
Ａβレベルに関して、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」又は「調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」という語句は、Ａβペプチド（例えばＡβ４３、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７、Ａβ３４、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４など）の少なくとも１種の量における検出可能な増加若しくは減少；Ａβペプチドの異なる種の相対量（例えばＡβ４２対Ａβ４０の比）における検出可能な増加若しくは減少；特定の形態（例えばモノマー、オリゴマー若しくは線維形態；プラーク中の溶液若しくは凝集物で；特定の立体配座で；など）のＡβの量、若しくは相対量における検出可能な増加若しくは減少；並びに／又は特定の位置（例えば細胞内、膜に付随若しくは細胞外の位置、又は特定の組織若しくは体液中）のＡβの量、若しくは相対量における検出可能な増加若しくは減少を指す。好ましい実施形態において、調節は、Ａβ４２若しくはＡβ４０のレベルが減少するにつれて、又はＡβ３７若しくはＡβ３８のレベルが増加するにつれて検出可能になる。Ａβレベルの調節は、例えば、Ａβ種、Ａβ全体又はＡβの特定の形態の量又は相対量が、基準レベルに対して少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％以上の増加又は減少により証拠立てることができる。調節は、基準レベルに対して、統計的に有意な差である増加であっても減少であってもよい。
「接触」という語句は、直接的に、又は間接的に、２つ以上の物質を会合させることを指す。接触は、ｉｎ ｖｉｖｏでも、ｅｘ ｖｉｖｏでもｉｎ ｖｉｔｒｏでも発生させてよい。ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体フラグメントの供給源、及び／若しくはＡβの供給源又はＢＡＣＥ活性の供給源（ヒト又は他の動物）は化合物と、例えば、該化合物の治療又は予防的投与により、接触できる。ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体フラグメント及び／又はＡβの供給源（組織、組織抽出物又は細胞）は化合物と、例えば、該化合物を培養培地に導入することにより、接触できる。ＡＰＰ、そのアミロイド前駆体フラグメント及び／又はＡβの供給源（流体、例えば細胞外媒体）は化合物と、例えば、該化合物と流体を混和することにより接触できる。
「処置すること」又は「処置」という語句は、永続的な様式であろうと一時的な様式であろうと、疾患又は障害の１つ又は複数の症状が、好転するか、或いは別の方法で有益に変化する任意の様式を指し、このことは、本明細書における化合物又は組成物の投与に起因、又は関連し得る。この用語は、疾患又は障害の１つ又は複数の症状の発現が、永続的な様式であろうと一時的な様式であろうと予防される、遅延される、又は低下される予防的使用を含み、この使用が組成物の投与に起因又は関連し得る、いかなる医薬的使用も包含する。本発明の実施形態において、処置は、変化した、又は異常なＡβ生成、異化、プロセシング及び／又はレベルに特徴づけられる疾患又は障害を処置するための、本明細書における化合物のいかなる医薬的使用も包含する。
「異常なＡβレベルに関連する疾患」という語句は、少なくとも１種のＡβペプチドの異常な量（例えばＡβ４３、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７、Ａβ３４、１１−４３、１１−４２、１１−４０、１１−３９、１１−３８、１１−３７、１１−３４など）；異なる種のＡβペプチドの異常な相対量（例えばＡβ４２対Ａβ４０の比）；特定の形態でのＡβの異常な量若しくは相対量（例えばモノマー、オリゴマー若しくは線維形態；溶液若しくはプラークにおける凝集物で；特定の立体配座でなど）；並びに／又は特定の位置（例えば細胞内、膜に付随若しくは細胞外の位置、又は特定の組織若しくは体液中）におけるＡβの異常な量若しくは相対量に特徴づけられる任意の病変を指す。１つ又は複数のＡβペプチド、Ａβ形態及び／又はＡβの異常な量は、通常の、非疾患状態である病変に対するものである可能性がある。変化したＡβレベルに特徴づけられる疾患及び障害は、当技術分野で公知であり、且つ／又は本明細書に記載されており、例えば、ダウン症候群、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、及び軽度認識障害（ＭＣＩ）を含む。本発明の実施形態は、異常なＡβレベルに関連する任意の疾患、例えばＡＤを処置する方法を含む。本発明の化合物は、対象に投与して、変化したＡβ生成、線維形成／沈着、分解及び／若しくはクリアランス、又は変化した、あらゆるＡβのアイソフォームに関連する病変を処置（防止、又は好転を含む）できる。
好ましくは、本発明の化合物は、神経変性症状及び他の認知症又は外傷症状を含むが、それらに限定されない神経障害の処置に使用できる。例示的な神経障害は、びまん性レヴィー小体病、ピック病、多系統変性症（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調、大脳皮質基底核変性症、グアム型ＡＬＳ−パーキンソン−認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、シヌクレイノパチー、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マチャド−ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄及び偽延髄麻痺、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ウェランダー病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ウォルファルト−クーゲルベルク−ウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症を含む）、加齢に伴う認知症及び記憶喪失を有する他の症状、例えば血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝起源の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、パンチドランカー及び前頭葉型認知症、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞、並びにあらゆる種類の頭蓋内出血を含む脳虚血又は梗塞（硬膜外、硬膜下、くも膜下及び脳内を含むが、それらに限定されない）と、頭蓋内及び椎間病変（挫傷、貫通、せん断、圧迫及び裂傷を含むが、それらに限定されない）を含み得る。
本発明の化合物及び組成物を使用して、多彩な障害を処置又は好転させることができる。治療用途に使用できる化合物及び組成物は、一実施形態において、標的組織（すなわち、神経変性障害では、脳；他のアミロイド生成症状では、特定の末梢器官）でかなり高いバイオアベイラビリティ、及びかなり低い毒性を有する。当業者は、本明細書に記載されている化合物を、標準的な方法を使用して、薬学的な許容性について評価できる。
例えば、本発明の化合物は、異常な細胞増殖、炎症性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、自己免疫疾患、急性疼痛、筋肉痛、神経障害性疼痛、アレルギー、神経疾患、皮膚病変、心血管疾患、糖尿病、胃腸障害、鬱病、内分泌又はホルモン代謝異常に特徴づけられる他の疾患、肥満、骨粗鬆症又は他の骨障害、膵臓疾患、てんかん又は発作性障害、勃起又は性的不全、眼科的障害又は眼の疾患、コレステロールの不均衡、高血圧又は低血圧、片頭痛又は頭痛、強迫性障害、パニック障害、不安障害、外傷後ストレス障害、薬物依存又は中毒などに特徴づけられるがん又は他の疾患の処置に使用できる。
本明細書において示される化合物は、アミロイドーシスを防ぐ、又は処置するためにも使用できる。アミロイドーシスは、脳又は末梢におけるアミロイドの堆積が特徴であるすべての病変を含み、この病変はリウマチ性疾患、特発性疾患、遺伝性病変、炎症性病変、感染性疾患及び悪性腫瘍に関連するアミロイドーシスを含む。アミロイドーシス障害は、例えば、上記の変化したＡβレベルに関連する病変（例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）及び軽度認識障害（ＭＣＩ）など）、並びに家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症（デンマーク型）、摘出心臓アミロイド、アミロイド血管症、全身性老人性アミロイドーシス、家族性全身性アミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、透析性アミロイドーシス、腎アミロイドーシス、プリオン脳症、糖尿病（アミリンが腎臓又は膵臓に堆積することがある）、心房アミロイドーシス及び下垂体アミロイドーシスを含む。
当業者は、本明細書に記載されている化合物又は組成物の投与が有益になり得る、他の疾患及び障害を判定できる。
医薬組成物
「薬学的に許容される担体」という語句は、特定の投与様式に適していることが当業者に知られている任意の担体を指す。さらに、化合物は、組成物中の薬学的に活性な成分としてのみ製剤化してもよく、他の活性成分と合わせてもよい。
「薬学的に許容される塩」という語句は、医薬用途における使用に適切な任意の塩の調製物を指す。薬学的に許容される塩は、アミン塩、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど；アルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウム、ナトリウムなど；アルカリ土類金属塩、例えばバリウム、カルシウム、マグネシウムなど；遷移金属塩、例えば亜鉛、アルミニウムなど；他の金属塩、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなど；鉱酸、例えば塩酸塩、硫酸塩など；並びに有機酸塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ブチル酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などを含む。
「プロドラッグ」という語句は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与の際に、生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な型の化合物に、１つ又は複数の工程又はプロセスにより代謝されるか、或いは別の方法で変換される化合物を指す。プロドラッグは、日常的操作又はｉｎ ｖｉｖｏで、修飾を切断して本明細書に記載されている化合物とする手法で、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製できる。例えば、プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基は任意の基に結合し、哺乳類の対象に投与される場合、切断されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成することができる。代表的なプロドラッグは、例えば、本発明の化合物におけるアルコール及びアミン官能基のエステル、エノールエーテル、エノールエステル、酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステルの誘導体などを含む。ｉｎ ｖｉｖｏの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、化合物のプロドラッグを設計できる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５年）医薬品化学生化学的アプローチ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁を参照されたい）。
本明細書における組成物は、本明細書において示される１つ又は複数の化合物を含む。一実施形態において、化合物は、適切な医薬調製物、例えば経口投与用の液剤、懸濁液剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌液剤若しくは懸濁液剤、並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入器に製剤化される。一実施形態において、上に記載した化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を使用して医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ、医薬剤形入門（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、第４版、１９８５年、１２６頁を参照されたい）。
組成物において、有効濃度の１つ又は複数の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、適切な医薬担体と混合される。化合物は、対応する塩、エステル、エノールエーテル若しくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又は、上に記載した通りに製剤化する前にプロドラッグとして誘導体化され得る。組成物における化合物の濃度は、投与の際に、処置される疾患又は障害の１つ又は複数の症状を処置する、防ぐ、又は好転させる量の送達に有効である。
一実施形態において、組成物は、単回用量投与に製剤化される。組成物を配合するために、所定重量の化合物を、処置した病変を軽減する、予防する、又は１つ若しくは複数の症状を好転させる有効な濃度で、選択された担体に溶出、懸濁、分散、或いは別の方法で混合する。
活性化合物は、処置した患者に望ましくない副作用を伴わず、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容される担体に含まれる。治療的に有効な濃度は、本明細書、及びＰＣＴ公報ＷＯ０４／０１８９９７に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ系で化合物を試験することにより実験的に判定し、次いでそこからヒトへの投与量を外挿できる。
医薬組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化及び排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与計画及び投与される量、並びに当業者に公知の他の要因により左右される。
一実施形態において、治療有効投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清中濃度を生じるべきである。医薬組成物は、別の実施形態において、１日につき、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投与量とすべきである。医薬品の単位投与形態は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇ、並びに一実施形態において、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分又は単位投与形態当たりの必須成分の組合せを得るために調製される。
活性成分は、すぐに投与してもよく、時間間隔をおいて、投与される少量を数回に分けてもよい。正確な投与量及び処置の期間は処置される疾患に応じ、公知の試験プロトコールを使用して、又はｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿により実験的に判定され得ることが理解される。濃度及び投与量値は、緩和される病変の重症度によっても異なることは留意すべきである。あらゆる特定の対象に対して、特定の投与計画は、個人の要求、及び組成物を投与する、又は投与を監督する専門家の判断に応じて、経時的に調整されるべきであること、並びに、本明細書に明記されている濃度範囲は例示でしかなく、特許請求されている組成物の範囲又は実施を限定することは意図されないことが、さらに理解されるべきである。
化合物が不十分な溶解度を呈する例では、化合物を可溶化する方法を使用してよい。そのような方法は、当業者に公知であり、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）の使用、又は含水重炭酸ナトリウムでの溶出を含むが、それらに限定されない。化合物の誘導体、例えば化合物のプロドラッグは、効果的な医薬組成物の製剤にも使用され得る。
化合物（単数又は複数）を混合又は添加する際には、生じた混合物は溶液、懸濁液、エマルションなどであってよい。生じた混合物の形態は、意図した投与様式及び選択される担体又はビヒクルにおける化合物の溶解度を含む、いくつかの要因により左右される。有効濃度は、処置される疾患、障害又は病変の症状を好転させるのに十分であり、実験的に判定され得る。
医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、粒剤、無菌非経口溶剤又は懸濁液剤で、及び経口液剤又は懸濁液剤で、並びに適切な量の化合物、又は薬学的に許容されるその誘導体を含有する油−水エマルション剤で、ヒト及び動物に投与するために提供される。薬学的に治療的に活性な化合物及びその誘導体は、一実施形態において、単位剤形又は複数回剤形で製剤化され、投与される。本明細書で使用されている単位用量形態は、ヒト及び動物対象に適している物理的に個別の単位を指し、当技術分野で公知のように個々に包装される。各単位用量は、望ましい治療効果を生成するために十分な、所定の量の治療的に活性な化合物を、必要とされる医薬担体、ビヒクル又は希釈剤と共に含有する。単位用量形態の例は、アンプル及び注射器及び個々に包装された錠剤又はカプセル剤を含む。単位用量形態は、その一部又は複数を投与してよい。複数回用量形態は、単一の容器で包装された、分けられた単位用量形態で投与される複数の同一単位剤形である。複数回用量形態の例は、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル、又はパイント若しくはガロンのボトルを含む。したがって、複数回用量形態は、包装中で分けられていない複数の単位用量である。
薬学的に投与できる液体組成物は、例えば、上で定義されている活性化合物、及び担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール中などに場合により医薬アジュバントを溶出、分散、或いは別の方法で混合して、それにより、溶液又は懸濁液を形成することにより調製できる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えばアセタート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン及び他のそのような作用剤も含有し得る。
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知である、又は明らかである；例えば、レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５年を参照されたい。
０．００５％〜１００％（重量％）の範囲で活性成分を含有する剤形又は組成物は、非毒性担体からなる均衡が保たれるように調製できる。これらの組成物を調製する方法は、当業者に公知である。考えられる組成物は、０．００１％〜１００％（重量％）、一実施形態では０．１〜９５％（重量％）、別の実施形態では７５〜８５％（重量％）の活性成分を含有し得る。
経口投与用組成物
経口用医薬剤形は、固体、ゲル又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、粒剤及びバルク散剤である。経口錠剤の型は、圧縮錠、チュアブルロゼンジ及び腸溶性コーティング、糖コーティング又はフィルムコーティングされていてよい錠剤を含む。カプセル剤は、ハード又はソフトゼラチンカプセル剤であってよいが、粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分の組合せを有する非発泡形態又は発泡形態で提供されてよい。
経口投与用固体組成物
ある特定の実施形態では、製剤は固体剤形であり、一実施形態では、カプセル剤又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の原料、又は類似した性質の化合物：結合剤；潤滑剤；希釈剤；滑剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；香味剤；湿潤剤；催吐コーティング；及びフィルムコーティングの１つ又は複数を含有できる。結合剤の例は、微結晶セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、架橋ポビドン、スクロース及びデンプンペーストを含む。潤滑剤は、滑石、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸を含む。希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムを含む。滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含むがそれに限定されない。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤は、例えば、承認、認証された水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれか、それらの混合物；並びにアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤ及びＣ色素を含む。甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工の甘味剤、例えばサッカリン及びいくつもの噴霧乾燥香料を含む。香味剤は、植物、例えば果実から抽出される天然香料、及び心地よい感覚を生み出す化合物の合成調合物、例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルを含むが、それらに限定されない。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。催吐コーティングは、脂肪酸、脂肪、ロウ、セラック、アンモニア化セラック及びセルロースアセタートフタラートを含む。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセタートフタラートを含む。
化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、胃の酸性環境からそれらを保護する組成物中に供給することができる。例えば、組成物は、胃では無傷のままであり、腸では活性化合物を放出する腸溶性コーティングで製剤化できる。組成物は、制酸薬又は他のそのような成分と組み合わせても製剤化できる。
単位投与形態がカプセル剤である場合、単位投与形態は、上の型の材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含有できる。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖コーティング及び他の腸溶剤を含有できる。化合物は、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤、スプリンクル剤、チューインガム剤などの成分としても投与され得る。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、並びにある特定の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有してもよい。
活性物質は、望ましい作用を害さない他の活性物質、又は望ましい作用を補った材料、例えば制酸薬であるＨ２ブロッカー、及び利尿剤と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその誘導体である。活性成分の約９８重量％までのより高い濃度が、含まれ得る。
すべての実施形態において、錠剤及びカプセル製剤は、活性成分の溶出を改変又は持続させるために、当業者により公知のようにコーティングできる。したがって、例えば、これらは、腸で消化できる従来のコーティング、例えばサリチル酸フェニル、ロウ及びセルロースアセタートフタラートを用いてコーティングできる。
経口投与用液体組成物
液体経口剤形は、水性液剤、エマルション剤、懸濁液剤、液剤並びに／又は非発泡粒剤から再構成される懸濁液剤及び発泡粒剤から再構成される発泡調製物を含む。水性液剤は、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤を含む。エマルション剤は、水中油又は油中水である。
エリキシル剤は、透明で甘い水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される、薬学的に許容される担体は、溶媒を含む。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有し得る。エマルション剤は、一方の液体が小球の形態で、別の液体全体に分散する二相系である。エマルション剤に使用される薬学的に許容される担体は、非水性液剤、乳化剤及び防腐剤である。懸濁液剤は、薬学的に許容される懸濁剤及び防腐剤を使用する。非発泡粒剤に使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質は、希釈剤、甘味料及び湿潤剤を含む。発泡粒剤に使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質は、有機酸及び二酸化炭素の供給源を含む。着色剤及び香味剤は、上の剤形のすべてに使用される。
溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップを含む。防腐剤の例は、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールを含む。エマルション剤に用いられる非水性液体の例は、鉱油及び綿実油を含む。乳化剤の例は、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含む。懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ及びアラビアゴムを含む。甘味剤は、スクロース、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤、例えばサッカリンを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸は、クエン酸及び酒石酸を含む。二酸化炭素の供給源は、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、承認、認証された水溶性ＦＤ及びＣ色素、並びにその混合物のいずれかを含む。香味剤は、植物、例えば果実から抽出される天然香料、及び心地よい味覚を生み出す化合物の合成調合物を含む。
固体剤形に関しては、例えば炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の液剤又は懸濁液剤は、一実施形態において、ゼラチンカプセル剤にカプセル化される。そのような液剤、並びにその調製及びカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；及び第４，４１０，５４５号で開示されている。液体剤形に関しては、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水を用いて希釈して、投与するために容易に測定できる。
或いは、液体又は半固体経口用製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）並びに他のそのような担体に溶出又は分散し、これらの溶液又は懸濁液をハード又はソフトゼラチンカプセルシェルでカプセル化することにより、調製され得る。他の有用な製剤は、米国特許第ＲＥ２８，８１９号及び第４，３５８，６０３号に記載されているものを含む。簡潔には、そのような製剤は、本明細書において示されている化合物、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す）を含むが、それらに限定されないジアルキル化モノ又はポリアルキレングリコール、並びに１つ又は複数の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマート含有するものを含むが、それらに限定されない。
他の製剤は、薬学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液を含むが、それに限定されない。これらの製剤に使用されるアルコールは、１つ又は複数のヒドロキシル基を有する、薬学的に許容される任意の水混和性溶媒であり、プロピレングリコール及びエタノールを含むが、それらに限定されない。アセタールは、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールを含むが、それらに限定されない。
注射剤、液剤及びエマルション剤
一実施形態では、皮下、筋肉内又は静脈内注射に特徴づけられる非経口投与も、本明細書で考えられている。注射剤は、液体液剤又は懸濁液剤として、注射前に液体中に溶解又は懸濁させるのに適している固体形態として、又はエマルション剤として従来形態で調製できる。注射剤、液剤及びエマルション剤も、１つ又は複数の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のそのような作用剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート及びシクロデキストリンも含有し得る。
一定レベルの投与量が維持される、徐放又は持続放出系の埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照されたい）も、本明細書で考えられている。簡潔には、本明細書で示されている化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルに分散し、固体内部マトリックスは、高分子外膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリラートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに囲まれており、固体内部マトリックスは体液に不溶性である。化合物は、放出量を制御した工程で高分子外膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに化合物の活性及び対象の要求に著しく左右される。
組成物の非経口投与は、静脈内、皮下及び筋肉内投与を含む。非経口投与用の調製物は、注入の用意ができている無菌液剤、皮下錠剤を含む、使用直前に溶媒と合わせる用意ができている無菌乾燥可溶性生成物、例えば、凍結乾燥粉末、注入の用意ができている無菌懸濁液剤、使用直前にビヒクルと合わせる用意ができている無菌乾燥不溶性生成物及び無菌エマルション剤を含む。液剤は、水性であっても非水性であってもよい。
静脈内に投与される場合、適切な担体は、生理食塩水又はリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、並びにそれらの混合物を含有する溶液を含む。
非経口調製物に使用される薬学的に許容される担体は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤及び他の薬学的に許容される物質を含む。
水性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンガー注射液を含む。非経口用非水性ビヒクルは、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及び落花生油を含む。静菌的又は静真菌濃度の抗微生物剤は、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む、複数回用量容器に包装される非経口調製物に加えなければならない。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。緩衝液は、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は硫酸水素ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの、金属イオン封鎖剤又はキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。医薬担体は、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；及びｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸も含む。
薬学的に活性な化合物の濃度は、有効量の注射液を供給して、望ましい薬理学的効果を生じるように調整される。正確な用量は、当技術分野で公知なように、患者又は動物の年齢、体重及び症状によって決まる。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル又は針付き注射器で包装される。非経口投与用のすべての調製物は、当技術分野で公知且つ実践されているように、無菌でなければならない。
例として、活性化合物を含有する無菌水性液剤の静脈内又は動脈内注入は、投与の有効な様式である。別の実施形態は、望ましい薬理学的効果を生じさせるのに必要に応じて、注入される活性物質を含有する、無菌の水性若しくは油性液剤、又は懸濁液剤である。
注射剤は、局所及び全身投与用に設計される。一実施形態において、治療的に有効な投与量は、処置した組織（単数又は複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗ以上まで、ある特定の実施形態においては１％ｗ／ｗ超の活性化合物の濃度を含有するように製剤化される。
化合物は、微粒形態若しくは他の適切な形態で懸濁することができる、又は誘導体化して、より可溶性な活性生成物を生み出す、若しくはプロドラッグを生み出すことができる。生じた混合物の形態は、意図した投与の様式、及び選択された担体又はビヒクル中における化合物の溶解度を含むいくつかの因子によって決まる。有効濃度は、病変の症状を好転させるのに十分であり、実験的に判定できる。
凍結乾燥粉末
液剤、エマルション剤及び他の混合物として、投与するために再構成できる凍結乾燥粉末も本明細書の利点である。これらは、固体又はゲルとして再構成し、製剤化することもできる。
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書で示される化合物、又は薬学的に許容されるその誘導体を、適切な溶媒に溶出することにより調製される。溶媒は、粉末、若しくは該粉末から調製され、再構成される溶液の安定性、又は他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有することができる。使用できる賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な作用剤を含むが、それらに限定されない。溶媒は、緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウム、又は当業者に公知の他のそのような緩衝液も、一実施形態において、ほぼ中性ｐＨで含有し得る。その後、溶液の無菌濾過、続いて、当業者に公知の標準的な条件下における凍結乾燥により、望ましい製剤が得られる。一実施形態において、生じた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配されることになる。各バイアルは、単回投与量又は複数回投与量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば約４℃〜室温で保存できる。
注射液用の、水を用いたこの凍結乾燥粉末の再構成により、非経口投与に使用するための製剤が得られる。再構成するために、凍結乾燥粉末は、無菌水又は他の適切な担体に加えられる。正確な量は、選択された化合物によって決まる。そのような量は、実験的に判定できる。
局部投与
局部混合物は、局所及び全身投与について記載されているように調製される。生じた混合物は、液剤、懸濁液剤、エマルション剤などであってよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、エマルション剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液剤、チンキ剤、ペースト剤、泡剤、エアロゾル剤、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、帯具、皮膚パッチ、又は局部投与用に適している他の任意の製剤として製剤化される。
化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、局部用途に、例えば吸入によるエアロゾル剤として製剤化できる（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号を参照されたい。これらは、炎症性疾患、特に喘息を処置するために有用なステロイドを送達するためのエアロゾル剤について記載している）。気道へ投与するためのこれらの製剤は、単独で、又は不活性担体、例えばラクトースと組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾル剤若しくは液剤、又は吸入用の微細散剤の形態であってよい。このような場合、製剤の粒子は、一実施形態において、５０ミクロン未満、一実施形態において１０ミクロン未満の直径を有する。
化合物は、局所又は局部用途、例えば皮膚及び粘膜、例えば眼の局部用途にゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態で、並びに眼への用途、又は嚢内若しくは髄腔内用途で製剤化できる。局部投与は、眼若しくは粘膜、又は吸入療法で投与するために、経皮的送達についても考えられる。単独、又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、活性化合物の経鼻溶液も投与できる。
これらの溶液は、特に眼科の使用を意図されたものであり、ｐＨ約５〜７、適切な塩を有する０．０１％〜１０％（体積％）の等張液として製剤化され得る。
他の投与経路用の組成物
他の投与経路、例えば、イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチ、及び直腸投与も、本明細書で考えられている。
イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、第６，２６１，５９５号、第６，２５６，５３３号、第６，１６７，３０１号、第６，０２４，９７５号、第６，０１０，７１５号、第５，９８５，３１７号、第５，９８３，１３４号、第５，９４８，４３３号及び第５，８６０，９５７号で開示されている。
例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身効果のための直腸用坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書で使用される直腸用坐剤は、直腸に挿入され、直腸により体温で溶融又は軟化し、１つ又は複数の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する固体を意味する。直腸用坐剤に用いられる薬学的に許容される物質は、融点を上昇させるベース又はビヒクル及び作用剤である。ベースの例は、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物を含む。ベースの様々な組合せを使用してよい。坐剤の融点を上昇させる作用剤は、鯨ロウ及びロウを含む。直腸用坐剤は、圧縮方法によっても成形によっても調製できる。直腸用坐剤の重量は、一実施形態において、約２〜３ｇｍである。
直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、同一の薬学的に許容される物質を使用して、並びに経口投与用製剤と同一の方法により製造される。
標的製剤
本明細書で示される化合物、又は薬学的に許容されるその誘導体は、特定の組織、受容体又は処置される対象の体の他の領域を標的としても製剤化できる。そのような標的方法の多くは、当業者に周知である。そのような標的方法はいずれも、本組成物中の使用が、本明細書で考えられている。標的方法の非限定的な例に関しては、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号及び第５，７０９，８７４号を参照されたい。
一実施形態において、組織標的リポソーム、例えば腫瘍標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として適切なことがある。これらは当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている通りに調製できる。簡潔には、リポソーム、例えば多層小胞（ＭＬＶ）は、フラスコの内側で、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥沈降させることにより形成され得る。二価カチオンを欠く、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で示される化合物の溶液を加え、脂質の膜が分散するまでフラスコを振とうする。生じた小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中で再懸濁する。
以下の例は、さらに詳細に本発明について記載するために示される。この例は、例示を意図しており、発明を限定するものではない。
（例１）
一般的な実験手順
被験物質の調製
噴霧乾燥させた分散生成物：５．６％（ｗ／ｗ）のＮＧＰ５５５、５．６％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ−ＡＳ及び８８．８％（ｗ／ｗ）のメタノールを含有する７５７１ｇの噴霧溶液を、４２４ｇのＮＧＰ５５５ ＡＰＩを、６７２３ｇのメタノールに加えることにより調製する。パドル混合器を使用して、すべてのＡＰＩが溶出するまで溶液を撹拌する。すべてのＡＰＩが溶出したら、４２４ｇのＨＰＭＣ−ＡＳを溶液に加え、パドル混合器を使用して終夜混合する。
次いで、ガイドラインとして以下の表で一覧表示されるＢｕｃｈｉ Ｂ−２９０パラメータを使用して、溶液を噴霧乾燥させる。すべての作動パラメータを記録する。
すべての溶液を噴霧したら、およそ１ｇのアリコートを除去し、ガラスバイアル中で保存しＮ２でパージする。メイン捕集容器から残った材料を移し、ガラス容器内のバルク中で保存し、Ｎ２でパージする。
製剤の調製前に、１ｇの乾燥材料のアリコートを、ＴＧＡ及びＤＳＣにより分析する。
乾燥材料のおよそ１００ｍｇのアリコートに、ＸＲＰＤ試験を施した。
合計４種の噴霧溶液を調製し、噴霧乾燥させ、上記のように分析する。実施日１日につき１種のみの噴霧溶液を噴霧する；生じた乾燥材料を、５℃にて、ガラスボトル中で保存し、Ｎ２でパージする。すべての噴霧溶液を噴霧し、生じた乾燥材料を分析したら、バルク材料を合わせる。合わせた乾燥材料のおよそ１０ｇのアリコートを除去し、ガラスバイアル中で保存し、Ｎ２でパージする
活性調合物の調製
噴霧溶液調製物４種すべてからの、噴霧乾燥させた分散生成物全体の収率を計算し、以下の表に一覧表示されている％組成値を使用して、ＭＣＣ及びクロスカルメロースナトリウムの量を決定する。分散生成物及びクロスカルメロースナトリウムを、調合する前に調合容器内のＭＣＣの間に挟む。
調合容器の含有物を、Ｔｕｒｂｕｌａ混合器で５分間にわたり３２ＲＰＭで混合し、２５０μｍのふるい網を通して採取皿へと中間ふるいにかけ、次いで、同じ調合容器に戻し、さらに５分間にわたり３２ＲＰＭで混合する。
プラセボ製剤
４５００ｇの製剤調合物を、以下の表に一覧表示されている、適切な量の各賦形剤を調合容器に加えることにより調製する。調合容器の含有物をＴｕｒｂｕｌａ混合器で１０分間にわたり３２ＲＰＭで混合する。

標準物質
ＮＧＰ５５５ ＡＰＩ、Ｃｅｄａｒｂｕｒｇ−Ｈａｕｓｅｒ、ロット番号１７２２−３４は、試料定量の標準物質として使用される。この材料は、公的な標準物質ではないが、ＮＧＰ５５５の活性製剤生成物の調製に使用される材料に相当する。この材料は、５℃／周囲ＲＨで保存する。
噴霧乾燥させた分散調製物
溶出を評価するため、以下の噴霧乾燥させた分散物を調製した：
１）ＮＧＰ５５５単体
２）ＮＧＰ５５５：ＨＰＭＣ−ＡＳ １：１（現行のＧＬＰ製剤）
３）ＮＧＰ５５５：ＨＰＭＣ−ＡＳ ４：１
４）ＮＧＰ５５５：ＨＰＭＣ １：１
５）ＮＧＰ５５５：ＨＰＭＣ ４：１
６）ＮＧＰ５５５：ＰＶＰ １：１
７）ＮＧＰ５５５：ＰＶＰ ４：１
８）ＮＧＰ５５５：ＰＥＧ４０００ １：１
噴霧乾燥させた各分散物を調製するために、成分を秤量し、５．９５％（ｗ／ｗ）の全固形分で、３９．５ｇのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加える。ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＨＰＭＣを含有する溶液を終夜撹拌する。ＰＶＰ及びＰＥＧを含有する溶液は、終夜撹拌する必要はないが、その理由は、混合の約１０分後に溶液が透明になるためである。以下の表で一覧表示されている噴霧乾燥パラメータを使用して、各溶液を噴霧する。
各噴霧溶液を噴霧乾燥させたら、生じた分散生成物をガラスバイアルに移し、Ｎ２でパージし、５℃にて保存する。１：１のＮＧＰ５５５：ＰＥＧ４０００を含有する、噴霧乾燥させた分散物は、噴霧乾燥機内で生成物の溶融が発生するため、回収できない。４：１のＮＧＰ５５５：ＰＥＧ４０００で追加の噴霧溶液を調製し、噴霧乾燥させ、固体生成物を得た。各分散生成物の回収は、以下の表で一覧表示されている。
各分散生成物を、残留溶媒について、ＴＧＡにより試験する。ＴＧＡからの結果は、以下の表で一覧表示されている。
分散生成物をＤＳＣにより分析する。
製剤調合物及び錠剤調製物
過去のデータに基づいて、すべての調合物は３％の残留溶媒を有すると仮定する。製剤の調合では、ＨＣｌ塩の含有量、ＲＯＩ及び純度の補正は行われないが、その代わりに、アッセイ／ＲＳ及び溶出試料調製物の理論濃度について計算する（以下を参照されたい）。
現行のＧＬＰ製剤の典型である賦形剤調合を使用し、２５０ｍｇの目標錠剤重量で、各分散生成物に対して、１ｇの製剤調合物を調製する（以下の表を参照されたい）。
クロスカルメロースナトリウムの量は、各製剤で５％（ｗ／ｗ）に一定に維持されるが、ＭＣＣの量は、各製剤に加えられる分散生成物の量に基づいて調整される。ガラスバイアル中で調合物を調製し、打錠の前に１分間にわたり手で混合する。
各製剤の調合に関しては、２種の錠剤を、５０ｍｇの目標有効成分含量（ＨＣｌ塩の含有量、ＲＯＩ及び純度は補正していない）に対して約２５０ｍｇの充填重量で圧縮する。製剤調合物のアリコートを秤量し、５／１６インチ成形型に適合するシングルステーション打錠機に加える。各調合物のアリコートを約８００ｐｓｉまで圧縮し、溶出評価に使用するために、生じた錠剤をガラスバイアル中で保存する。
（例２）
アッセイ／ＲＳ分析
各分散生成物を、ＨＰＬＣにより試験する。各分散生成物の一部を、５００μｇ／ｍＬの試料濃度を目標としてＭｅＯＨ中で調製し、やはり同一ロット番号のＡＰＩ（Ｃｅｄａｒｂｕｒｇ−Ｈａｕｓｅｒ、ロット番号１７２２−３４）を使用して５００μｇ／ｍＬで調製した標準物質に対して分析する。各分散生成物に対する効力及び純度の結果は、以下の表で一覧表示されている。

溶出評価
各製剤に関しては、上に記載したように調製した２種の錠剤を、以下の溶出パラメータ：０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬ中のＵＳＰ２型装置（パドル）を使用して、１００ＲＰＭのパドル速度及び３７．０℃に従って、溶出することにより試験する。各容器から１５、３０、４５、６０及び７５分で３ｍＬのアリコートを除去し、０．４５μｍのナイロンフィルターを通してＨＰＬＣバイアルへと濾過し、最初の２ｍＬの濾液を廃棄する。６０分後、パドル速度を２００ＲＰＭに増加させる。約５０μｇ／ｍＬで調製した標準物質（上のように０．１ＮのＨＣｌで１：１０に希釈した５００μｇ／ｍＬの標準物質）に基づいて試料を定量する。各製剤の２連の試料の平均溶出を計算する。各製剤に対する溶出プロファイルは、図１に示されている。
最後に、以下を観察した：
− ＡＰＩ：ＨＰＭＣが１：１の分散生成物を含有する錠剤は、溶出実行を通して分解しない。
− ＡＰＩ：ＰＶＰが１：１の分散生成物を含有する錠剤は、溶出実行の経過につれて分解する。
− 上で言及された２つの分散生成物以外、すべての錠剤は、溶出実行の５分以内に分解する。
− ４：１のＡＰＩ：ポリマー含有物を含有するすべての分散物は、それぞれ１：１のＡＰＩ：ポリマー分散物より高い溶出を示す。
上記に基づいて、ＡＰＩ単体は、最も高い全体の溶出を表すかもしれないと期待されたが、これは観察できなかったため、製剤中にポリマーが存在すると、０．１ＮのＨＣｌ中でのＡＰＩの溶出を促進する際に役立つと思われる。
上で論じられている溶出の結果に基づいて、４：１のＡＰＩ：ポリマー分散物は、それぞれ１：１のＡＰＩ：ポリマー分散物より高度な全体の溶出を示すと結論づけることができる。４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ、及びＡＰＩ：ＰＶＰ分散物は、４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ分散物より高い溶出を示すが、さらなる製剤開発のため、４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ分散物を扱った。ＨＰＭＣＡＳは、既にイヌに投与されており、１：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ分散物として十分な吸収を示した。４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ分散物を使用して、製剤の選択肢が絞り込まれると、４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ及びＡＰＩ：ＰＶＰ分散物はすぐに評価されると予想される。
（例３）
薬物製品の調製物
上に記載した同一のパラメータを使用して、追加の噴霧乾燥させた分散物を、４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳに調製する。
製剤調合物及び錠剤調製物
全体の製剤調合物の５％及び１０％で、以下の４種の界面活性剤のスクリーニングを行う：
１）ビタミンＥ ＴＰＧＳ
２）ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４
３）ポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）
４）ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）
ビタミンＥ ＴＰＧＳ及びゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４が室温で半固体であり、固まっていない粉末形態を示さないため、８０％のＭＣＣ（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標） ＰＨ１０１）及び２０％の界面活性剤（調合の後工程でＡＰＩ分散物が加えられる）を含有する各界面活性剤に対して、２０ｇスケールで溶融造粒を調製する。各溶融造粒に関しては、顆粒は、最初に界面活性剤単体を溶融することにより調製される。界面活性剤を溶融状態にしたら、ＭＣＣ粉末床に滴下添加しながら、それぞれ１０００ＲＰＭ及び２５００ＲＰＭのインペラー速度及びチョッパー速度で混合する。生じた顆粒を、室温で乾燥させる。乾燥の後で、顆粒を２５０μｍのふるい網を通してふるいにかけ、ガラスバイアル中で保存して、製剤調合物の調製に使用する。ポロキサマー及びＳＬＳ界面活性剤に関しては、これらの２つの界面活性剤を、固まっていない粉末形態で製剤調合物に直接加えることができるので、顆粒が調製されない。
各界面活性剤の型／濃度に対して、２５０ｍｇの目標錠剤重量で１ｇの製剤調合物を調製する。調合物をガラスバイアル中で調製し、打錠前に１分間にわたり手で混合する。表ＩからＶＩＩＩは、各調合物に対する製剤成分及び組成を一覧表示している。







各製剤調合物に関しては、２種の錠剤を、５０ｍｇの目標有効成分含量（ＨＣｌ塩の含有量、ＲＯＩ及び純度は補正していない）に対して約２５０ｍｇの充填重量で圧縮する。製剤調合物のアリコートを秤量し、５／１６インチ成形型に適合するシングルステーション打錠機に加える。各調合物のアリコートを約８００ｐｓｉまで圧縮し、溶出評価に使用するために、生じた錠剤をガラスバイアル中で保存する。
（例４）
溶出評価
各製剤に関しては、上の調製した２種の錠剤を、以下の溶出パラメータ：０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬ中のＵＳＰ２型装置（パドル）を使用して、１００ＲＰＭのパドル速度及び３７．０℃に従って、溶出することにより試験する。各容器から１５、３０、４５、６０及び７５分で３ｍＬのアリコートを除去し、０．４５μｍのナイロンフィルターを通してＨＰＬＣバイアルへと濾過し、最初の２ｍＬの濾液を廃棄する。６０分後、パドル速度を２００ＲＰＭに増加させる。約５０μｇ／ｍＬで調製した標準物質に基づいて試料を定量する。各製剤の２連の試料に対する平均溶出を計算する。各製剤に対する溶出プロファイルは、図２に示されている。
最後に、以下を観察した：
− ＳＬＳを含有する錠剤は、すべての錠剤で、１分以内に十分な分解が観察されるにもかかわらず、界面活性剤を含有しない錠剤と比較して溶出の著しい低下を示す。
− 変化量のビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する錠剤と界面活性剤を含有していない錠剤の間で、溶出に有意差は観察されない。
− ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）及びポロキサマーを含有する錠剤はいずれも、界面活性剤を含有しない錠剤と比較して溶出の上昇を示し、１０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）を含有する錠剤は、最高の全体の溶出及び溶出速度を示す。
最初の界面活性剤スクリーニングにおいて、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）４４／１４は、最高の溶出を示すので、製剤調合物内のＡＰＩと比較してゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）濃度が上昇した、さらなる製剤が調製される。５％及び１０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）製剤は、それぞれ１：４及び１：２のＡＰＩ：ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）濃度に相当する。
（例５）
薬物製品の調製−パート２
上記と同一の成分を使用して、以下の１ｇの製剤調合物を調製する：
１）界面活性剤を有さない製剤調合物
２）１：１．５のＡＰＩ：ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（１４％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）及び６９％顆粒）を有する製剤調合物
３）１：１．５のＡＰＩ：ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（１２％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）及び５８％顆粒）を有する製剤調合物
４）１：１のＡＰＩ：ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（１３％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）及び６３％顆粒）を有する製剤調合物
製剤３及び４に関しては、目標充填重量は、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）を用いて造粒せずに、ＭＣＣを加えて増加させる。ＭＣＣを加えて打錠を補助するが、これは、顆粒形態の錠剤に、すべてのＭＣＣをゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）と加えると、自動打錠中に問題（スティッキング又はピッキング）が生じ得るためである。表ＩＸからＸＩＩは、各調合物に対する製剤成分及び組成を一覧表示している。



各製剤調合物に関しては、５０ｍｇの目標有効成分含量（ＨＣｌ塩の含有量、ＲＯＩ及び純度は補正していない）に対して、２種の錠剤を、それぞれの充填重量で圧縮する。製剤調合物のアリコートを秤量し、シングルステーション打錠機を使用して圧縮する。２５０ｍｇ及び２９７．７ｍｇの充填重量で圧縮した製剤に関しては、５／１６（０．３１３５）インチ成形型を使用する。４００ｍｇの充填重量で圧縮した製剤に関しては、０．３４３７インチ成形型を使用する。各調合物のアリコートを約８００ｐｓｉまで圧縮し、生じた錠剤を、上に記載した溶出評価に使用するためにガラスバイアル中で保存する。
（例６）
溶出評価−パート２
界面活性剤を含有しない２種類の製剤、及びゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）を含有するすべての製剤に対する溶出プロファイルを、図３に示す。
最後に、以下を観察した：
− 界面活性剤を含有しない２種の製剤を比較する場合、最初に調製した４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ分散物を含有する製剤は、各時点で約８％低い溶出を示す。
− １０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（１：２のゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）：ＡＰＩ）及び１３％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（１：１のゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）：ＡＰＩ）は、最高の全体の溶出を示す。１０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）は、全体の製剤中に顆粒をそれほど含有しないので、１０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）は、今後の製剤の開発のために使用されると予想される。
ポロキサマー１８８を含有する錠剤は、界面活性剤を含有しない錠剤と比較して溶出の上昇を示す（図２参照）ので、溶出による試験のために、２％及び１５％ポロキサマーでさらなる製剤が調製される。図２の結果を比較する場合、１０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）及び５％ポロキサマー１８８製剤は、最高の全体の溶出を示すので、それぞれの濃度の界面活性剤をいずれも含有する製剤が調製され、溶出により試験される。
ＡＰＩ：ＰＥＧ分散物は、最高の全体溶出の１つを示すため、製剤調合物の１０％が固まっていない粉末形態のＰＥＧ１４５０を使用して、さらなる製剤を調製し、溶出により試験する。
以下の製剤を、動物試験で評価するために同定する：
１）現行のＧＬＰ製剤−カプセル剤の薬物製品
− 対照の役割をさせるため
２）現行のＧＬＰ製剤−錠剤の薬物製品
− カプセル剤対錠剤形態でＮＧＰ５５５の吸収を比較するため
３）４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳを有する製剤
− １：１のＮＰＧ５５５：ＨＰＭＣＡＳ対４：１のＮＧＰ５５５：ＨＰＭＣＡＳの吸収を比較するため
４）不確定要素−製剤は以下を含有し得る：
− 界面活性剤を有する１：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ
− 界面活性剤を有する４：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣＡＳ
− ４：１のＡＰＩ：ポリマー
− 界面活性剤を有する４：１のＡＰＩ：ポリマー
ある特定の実施形態において、現行のＧＬＰ製剤は、ヒト臨床試験用の自動製造において補助する、２つのさらなる賦形剤を含有するものである。これらの２つのさらなる賦形剤である、流動助剤（例えば、二酸化ケイ素）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）は、不活性とみなすことができ、ＮＧＰ５５５の吸収に影響を与えないはずである。
ＮＧＰ５５５に対する製剤の開発をさらに助けるために、ＨＰＭＣ−ＡＳで噴霧乾燥させ、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと混合したＮＧＰ５５５を含有する非晶質固体分散製剤を、５種類の異なる最終剤形に加工する。識別溶出試験を使用して、５種すべてを、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ性能について評価する。次いで、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ性能に基づいてイヌでｉｎ−ｖｉｖｏ評価を行うために、３種を選択する。
出発原料
ＧＬＰ製剤ロット番号１２１２−５−７５−１（組成は以下の表に要約されている）を、各剤形に対する出発原料として使用する。

（例７）
薬物製品の説明１
製剤１２１２−５−７５−１を、サイズ０号の白色ゼラチンカプセル剤に、プレフィル装置を使用して手作業で充填する。目標充填重量は、５０ｍｇの活性用量に対して２５０ｍｇである。手作業での充填プロセスにより、充填重量を均一にし、重量の変化は１．５％とする。この説明は５種類のうちで最も簡潔である。
薬物製品の説明２
製剤１２１２−５−７５−１を、シングルステーション水圧機を使用して錠剤に直接圧縮する。標準的な、１０００ｐｓｉの圧縮圧を有する、丸い凹形の成形型を使用する。錠剤の性質は、以下の表で一覧表示されている。

ローラーコンパクション
さらなる３種の剤形の生成に関しては、ローラーコンパクションを行った材料を使用する。およそ５００グラムのバルク製剤１２１２−５−７５−１にローラーコンパクションを行い、以下の表に記載されているパラメータに従って粉砕する。この単一バッチは、３種の最終剤形の調製に使用され、本明細書では「ローラーコンパクション製剤」と呼ぶ。

（例８）
薬物製品の説明３
ローラーコンパクション製剤を、プレフィル装置を使用してサイズ１号の白色ゼラチンカプセル剤に充填する。目標充填重量は、５０ｍｇの活性強度に対して２５０ｍｇである。充填プロセスにより、充填を均一にし、重量の変化は１．５％とする。この説明は、ローラーコンパクション製剤３種のうちで最も簡潔である。この充填は、シングルフラッドフィルを用いて、圧縮せずに達成される。この方法によりＧＭＰを製造するには、サイズ２号がより適切なことがある。
薬物製品の説明４
ローラーコンパクション製剤は、シングルステーション水圧機を使用して錠剤に直接圧縮される。標準的な、１５００ｐｓｉの圧縮圧を有する、丸い凹形の成形型を使用する。錠剤の性質は以下の表に要約されている。
圧縮圧が増大したにもかかわらず、錠剤は低い硬度／破断荷重を有することを留意されたい。二段圧縮（リボン形成と錠剤形成）の効果を理解するために、錠剤を１０００ｐｓｉで圧縮して、薬物製品の説明２を模倣する。この錠剤は、５．２ｋｐの破断荷重を有する。これは、分解及び溶出性能を低下させがちなローラーコンパクションプロセスによる圧縮率の著しい低下を示す。

（例９）
薬物製品の説明５
この製剤は、製剤の圧縮率の低下、及び性能に対するその影響に関して、説明４について上で言及された観察に取り組むために提示される。ローラーコンパクション製剤を、２０％の最終薬物製品重量に相当する、さらなる追加顆粒賦形剤と混合する。製剤の最終組成物は、以下の表に詳述される。
次いで、シングルステーション水圧機を使用して、この製剤を錠剤に圧縮する。標準的な、１６００ｐｓｉの圧縮圧を有する、丸い凹形の成形型を使用する。１０００ｐｓｉで５／１６インチ成形型中で圧縮する場合、対応する錠剤の破断荷重は９．３ｋｐである。これは、さらなる追加顆粒ＭＣＣにより圧縮率が改善されることを示す。しかし、これらの錠剤は、単位重量が増加したため、いびつなアスペクト比を有する。３／８インチ成形型を最終圧縮剤形に使用する。錠剤の性質は、以下の表に詳述されている。

（例１０）
溶出試験
上に記載されている製剤の５種すべてを、以下の表に詳述されるパラメータにより、溶出について試験する。
溶出の結果を以下の表及び図４に示す。
説明１、２及び４では、分解が非常に乏しいことが観察される。放出は、主に、投与単位の浸食を遅くすることにより発生した。いずれの場合にも、６０分後の時点で粉末栓が存在した。
対照的に、説明３では、非常に急速に分解することが観察され、完全な分解はすべての単位で２から６分間の間に発生した。より一層劇的には、説明５の分解は瞬間的であった。すべての容器で、錠剤の全体を分解し、溶出しなかった散剤を、溶出槽に均等に６０秒未満懸濁した。
要約すれば、以下のように結論づけられる：
１−現行のＮＧＰ５５５製剤は、分解が非常に乏しく、第２の加工を必要とする溶出特性を有する。
２−ローラーコンパクションは、直接カプセル剤に充填する場合、性能を大幅に改善する。
３−ローラーコンパクションは、製剤の圧縮率を著しく低下させ、錠剤の分解を乏しくする。
４−２０％の追加顆粒賦形剤を添加すると、ローラーコンパクション製剤の圧縮率が改善し、錠剤はきわめて迅速に分解する。
（例１１）
例示的な製造プロトコール
溶液の調製
溶液の調製に用いる手順は以下の通りであった：
１．１５−Ｌステンレス鋼の貯蔵ポット中に、メタノールを８０９５グラム秤重する。
２．中程度の渦を生じさせるのに十分な速度で混合を始める。
３．１０００μｍの網を通してＡＰＩをふるいにかけ、ふるいにかけたＡＰＩ４７２．３４グラムをメタノールに加えながら、混合する。
４．１０００μｍの網を通してＨＰＭＣＡＳをふるいにかけ、ふるいにかけたＨＰＭＣＡＳ４２２．４２グラムをメタノールに加えながら、混合する。
５．ポットを複数のホイルの層で覆い、終夜混合する。
噴霧乾燥
以下の表に記載されているパラメータに従って、噴霧乾燥を実行した：
用いられる噴霧手順は以下の通りである：
１ − 吸入器、霧化空気、加熱器を連動させる。
２ − 外部ポンプを２５ｇ／分に較正する。
ａ．Ｌ１６チューブはポンプを貫通し、小チューブは噴霧ノズルへと固定されていることに留意されたい。
３ − 流出口温度が＞８５℃になると、純メタノールの噴霧が約１分間にわたり始まる。
４ − ノズルにメタノールをプライミングした後で分散物に切り替える。
ａ．開始及び停止前に、メタノールをプライミングできないと、ノズルが詰まりやすくなる。
５ − 目標流出口温度を維持するために、必要に応じて注入口温度を調整する。
６ − 以下の１つが発生するまで噴霧する：
ａ．１．５ｋｇの溶液を噴霧した（又は１時間の噴霧時間が経過した）。
ｂ．≧６０℃の流出口温度を維持するのに、＞１７０℃の注入口温度が必要となる。
ｃ．溶媒トラップが９５％満たされている。
７ − 約１分間にわたり純メタノールに再度切り替えて、チューブライン及びチューブガンを洗浄する。
８ − フィルターソックを交換し、生成物の採取フラスコを空にし、注入口温度を１５５℃に再設定する。
９ − すべての溶液が噴霧されるまで、３〜８を繰り返す。
乾燥：
真空オーブン中で、分散物を、４つのトレイに均等に広げる。オーブンを４０℃に設定し、完全に真空にする。終夜放置する。トレイ１及び３の無作為な場所から１〜２グラムの試料を取り出す。各試料でＬＯＤを実行する。結果を平均化し、方程式１を使用して理論上の薬物負荷を判定する。
混合
混合に用いられる手順は以下の通りであった：
１ − 調合容器の重量を測り、すべての分散物を容器に移す。混合に利用できる分散物の重量を判定する。
２ − 方程式２により合計のバッチサイズを判定する。
（方程式２）合計のバッチサイズ＝分散物の重量＊薬物荷重（方程式１）＊４６０ｍｇ／１００ｍｇ
３ − 方程式３によりＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌの目標量を判定する。
（方程式３）Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌの重量＝合計のバッチサイズ＊０．０５
４ − 方程式４により目標量のステアリン酸Ｍｇを判定する。
（方程式４）ステアリン酸Ｍｇの重量＝合計のバッチサイズ＊０．０１
５ − 方程式５により目標量のアビセル（Ａｖｉｃｅｌ） ＰＨ１０１を判定する。
（方程式５）アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）の重量＝合計のバッチサイズ−分散物、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ＆ステアリン酸Ｍｇの合計重量
６ − 目標量のアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）及びＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌを調合容器に加える。
７ − 混合器を、第２の滑車一組に１０分間にわたり連動させる。
８ − １０００μｍの網を通してすべての材料をふるいにかけ、容器に戻し、さらに１０分にわたり混合する。
９ − 無菌プラスチック試料分離器を使用して、ＩＰＴ試料を容器の上部、中部及び下部から取り出す。
１０ − ＩＰＴの結果を確認する（平均９５〜１０５％、個別９０〜１１０％）
１１ − １０００μｍの網を通してステアリン酸Ｍｇをふるいにかける。
１２ − 調合容器中に目標量を秤量し、さらに２分間にわたり混合する。
ローラーコンパクション
ローラーコンパクションに用いられるパラメータは、以下の表に要約されている：
プロセスを通じて、リボン及び漏出したあらゆる粉末を、１０００μｍのふるい及び皿に移す。リボンを振とうして、固まっておらず、圧縮されていない粉末に突き崩す。次いで、この粉末を、ホッパーへと戻してリボンに圧縮する。
密度測定：
リボンの３つのセクションを無作為に選択し、およそ６〜１０ｃｍの長さに分解する。長さ、深さ、厚さ及び重量を測定する。次いで、方程式（１）によりエンベロープ密度を判定する。この結果はＦＩＯである。
エンベロープ密度、ｇ／ｃｃ＝重量、ｇ／（長さ、ｃｍ＊深さ、ｃｍ＊厚さ、ｃｍ） 方程式（１）
粉砕
以下のパラメータに従って粉砕を実行する：
速度設定点：５０％、２６５０ＲＰＭ
スペーサー：１２５／１０００インチ
網：１０１６の粗さ
ブレード：正方形
混合／ＩＰＴ：
粉砕した材料を元の調合容器へ戻し、粉砕した材料の重量を判定し、次いで５分間にわたり混合する。５分後、新しい試料分離器を使用して、上部、中部及び下部からＩＰＴ試料を取り出す。ＩＰＴの結果を保持する。詳細が合えば（平均９５〜１０５％、個別９０〜１１０％）、バッチの分割及びカプセル剤の充填を開始する。
バッチの分離及びカプセル剤の充填、１００ｍｇカプセル剤
２５ｍｇの生成物を装填するための材料の重量を、方程式（２）により判定する：
装填重量、２５ｍｇバッチ＝最終調合物の合計重量＊７／４１ 方程式（２）
すべての残った材料を充填して、以下の表に記載されているパラメータを用いて、１００ｍｇカプセル剤を生成する。

調合、２５ｍｇカプセル剤
手順：調合に用いるのは以下の通りである：
１ − バッチサイズを方程式（３）により測定する。
バッチ重量、ｇ＝ローラーコンパクション散剤の重量＊３４０／１１５ 方程式（３）
式中：
３４０＝２５ｍｇの充填重量、及び
１１５＝ＲＣ製剤重量／カプセル剤
２ − 方程式（４）によりＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの必要量を判定する。
Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌの重量＝バッチ重量＊１１．２５／３４０ 方程式（４）
３ − 方程式（５）によりステアリン酸Ｍｇの必要量を判定する。
ステアリン酸Ｍｇの重量＝バッチ重量＊２．２５／３４０ 方程式（５）
４ − 方程式（６）によりアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）の必要量を判定する。
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）の重量＝バッチ重量＊２１１．５／３４０ 方程式（６）
５ − アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）及びＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌを１０００μｍのふるいを通して、ふるいにかける。
６ − ローラーコンパクション製剤、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）及びＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌを、４−Ｌ容器中に秤量する。
７ − 第２の滑車一組を使用して連動させたｔｕｒｂｕｌａ混合器で１０分間にわたり混合する。
８ − 無菌のプラスチック製試料分離器を使用して、上部、中部及び下部からＩＰＴ試料をサンプリングする。
９ − ＩＰＴの結果を確認する（平均９５〜１０５％、個別９０〜１１０％）
１０ − ステアリン酸Ｍｇを、１０００μｍの網を通してふるいにかける。
１１ − 調合容器中に目標量を秤量し、さらに２分間にわたり混合する。
カプセル剤の充填、２５ｍｇカプセル剤
すべての残った材料を充填して、以下の充填パラメータを用いて２５ｍｇカプセル剤を生成する：

ボトル充填
ボトル充填の要件は、いずれのロット番号も同一である。
総計：１５単位
ボトル：６０ｃｃ、ＨＤＰＥ
防湿剤：１グラムのソルビット入り小包
密閉：インダクションシールを用いたＣＲＣ
ラベル：特に顧客による指定がなければＰｔｅｋの標準的フォーマットである。
残りのあらゆるカプセル剤は、ボトル３０本を製造するには十分ではなく、防湿剤を二倍包み、開発へと移行させてよい。
本発明は、本明細書において、特定の実施形態について例示され、説明されるが、本発明は、示された詳細部分を限定することを意図するものではない。むしろ、本発明から逸脱することなく、特許請求の範囲の範疇、及び同等の範囲内で、詳細部分における様々な改変を行ってよい。

Claims (18)

  1. ガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）をそれを必要とする対象に送達するのに適した製剤であって、
    （ａ）前記ＧＳＭの微粉化形態；及び／又は
    （ｂ）前記ＧＳＭの実質的に非晶質の形態；及び／又は
    （ｃ）１つ又は複数のそのための賦形剤のさらなる存在下における、１つ又は複数のＧＳＭ（単数又は複数）
    の１つ又は複数を含む上記製剤。
  2. 前記ガンマセクレターゼ調節剤が、構造：
    （Ａ）−ＬＡ−（Ｂ）−ＬＢ−（Ｃ）−ＬＣ−（Ｄ）
    （Ｉ）
    を有する式（Ｉ）の化合物、並びに類似体、同族体、プロドラッグ、誘導体及び薬学的に許容されるそれらの塩であって、
    式中：
    Ａが、構造：

    を有する、場合により置換されている１，３−イミダゾール、又は場合により置換されている１，２，３−トリアゾールであり、
    式中、１位及び３位のＥがＮであり、２位のＥがＮ又はＣＨであり、４位のＥがＣＲ１であり、５位のＥがＣＨであり；
    各Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；
    Ｂが、構造：

    を有する、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル又は場合により置換されているピリミジニルであり、
    式中、各Ｇが独立してＣＲ２又はＮであり；
    各Ｒ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、又は置換若しくは非置換アミノから独立して選択され；
    ｂが０〜２であり；
    Ｃが、構造：

    を有する、場合により置換されているチアゾールであり、
    式中、Ｒ３が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール又は置換若しくは非置換アルコキシであり；
    Ｄが、構造：
    を有する、場合により置換されているアリールであり、
    式中、各Ｒ５が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換複素環、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノから独立して選択され；
    ｄが０〜５であり；
    ＬＡが共有結合であり；
    ＬＢが共有結合であり；
    ＬＣが−ＮＲ−である、請求項１に記載の製剤。
  3. 血液脳関門を通過するＧＳＭの輸送の向上をもたらす、請求項１又は２に記載の製剤。
  4. 腸から血流へのＧＳＭの輸送の向上をもたらす、請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤。
  5. 化合物安定性の改善を達成する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の製剤。
  6. 前記ＧＳＭが、式（ＩＩ）：

    に相当する構造を有する、請求項２に記載の製剤。
  7. 前記ＧＳＭが、式（ＩＩＩ）：

    に相当する構造を有する、請求項２に記載の製剤。
  8. 前記ＧＳＭが、式（ＩＶ）：

    に相当する構造を有する、請求項２に記載の製剤。
  9. 前記ＧＳＭが、式（Ｖ）：

    に相当する構造を有する、請求項２に記載の製剤。
  10. 前記ガンマセクレターゼ調節剤が、本明細書の段落［００５５］に記載されている化合物からなる群から選択される、請求項２に記載の製剤。
  11. それを必要とする対象に送達するのに適したガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）を製造する方法であって、前記ＧＳＭを、以下：
    （ａ）前記ＧＳＭを、５μＭ〜１０９μＭの範囲の粒径分布で、２５〜１０６μＭの範囲の最小／最大粒径（単数又は複数）に微粉化するステップ；及び／又は
    （ｂ）前記ＧＳＭを実質的に非晶質の形態に変換するステップ；及び／又は
    （ｃ）前記ＧＳＭを、１つ又は複数のそのための賦形剤と合わせるステップ
    の１つ又は複数に供するステップを含む、上記方法。
  12. 前記ＧＳＭが、構造：
    （Ａ）−ＬＡ−（Ｂ）−ＬＢ−（Ｃ）−ＬＣ−（Ｄ）
    （Ｉ）
    を有する式（Ｉ）の化合物、並びに類似体、同族体、プロドラッグ、誘導体及び薬学的に許容されるそれらの塩であって、
    式中：
    Ａが、構造：

    を有する、場合により置換されている１，３−イミダゾール、又は場合により置換されている１，２，３−トリアゾールであり、
    式中、１位及び３位のＥがＮであり、２位のＥがＮ又はＣＨであり、４位のＥがＣＲ１であり、５位のＥがＣＨであり；
    各Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり；
    Ｂが、構造：

    を有する、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、
    式中、各Ｇが独立してＣＲ２又はＮであり；
    各Ｒ２が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ又は置換若しくは非置換アミノから独立して選択され；
    ｂが０〜２であり；
    Ｃが、構造：

    を有する、場合により置換されているチアゾールであり、
    式中、Ｒ３が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール又は置換若しくは非置換アルコキシであり；
    Ｄが、構造：

    を有する、場合により置換されているアリールであり、
    式中、各Ｒ５が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換複素環、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノから独立して選択され；
    ｄが０〜５であり；
    ＬＡが共有結合であり；
    ＬＢが共有結合であり；
    ＬＣが−ＮＲ−である、請求項１１に記載の方法。
  13. 請求項１１又は１２に記載の方法により調製される製剤。
  14. ホットメルト押出により調製される、請求項１３に記載の製剤。
  15. 共沈により調製される、請求項１３に記載の製剤。
  16. 噴霧乾燥により調製される、請求項１３に記載の製剤。
  17. ガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）をそれを必要とする対象に送達する方法であって、請求項１３に記載の製剤の有効量を前記対象に投与するステップを含む、上記方法。
  18. ガンマセクレターゼ調節剤（ＧＳＭ）をそれを必要とする対象に送達する方法であって：
    前記ＧＳＭを、以下：
    （ａ）前記化合物を、５μＭ〜１０９μＭの範囲の粒径分布で、２５μＭ〜１０６μＭの範囲の最小／最大粒径（単数又は複数）に微粉化するステップ；及び／又は
    （ｂ）前記化合物を実質的に非晶質の形態に変換するステップ；及び／又は
    （ｃ）前記化合物を、それに対する１つ又は複数の賦形剤と合わせるステップ
    の１つ又は複数に供するステップ、その後、
    その有効量を前記対象に投与するステップ
    を含む、上記方法。
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