JPWO2006001463A1 - S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 - Google Patents
S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途Info
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Abstract
Description
S1Pの受容体としては、Gタンパク共役型受容体のEDG−1とその類縁分子であるEDG−3、EDG−5、EDG−6およびEDG−8(それぞれS1P1、S1P3、S1P2、S1P4、およびS1P5とも命名されている。)が知られており、これらは、リゾホスファチジン酸(LPA)受容体であるEDG−2、EDG−4およびEDG−7とあわせてEDGファミリーと呼ばれている。S1P受容体はS1Pと結合し、同受容体にカップリングしたGタンパクを介して細胞内にシグナルを伝える。S1P受容体に結合しうるGタンパクとしてはGs、Gi、Gq、G12/13等が知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、細胞増殖抑制作用、細胞遊走作用、細胞遊走抑制作用等の応答に関与すると考えられている。
S1Pの生物学的作用として、インビトロ(in vitro)実験では平滑筋細胞やガン細胞の運動抑制作用、血小板凝集作用、細胞遊走促進作用、細胞遊走抑制作用等が、またインビボ(in vivo)実験では血圧調節作用、血管新生促進作用、腎血流減少作用、肺線維化抑制作用、リンパ球のリンパ器官へのホーミング促進作用等が知られている。このような様々な生理作用は、細胞膜に存在するS1P受容体を介して起こると考えられているが、実際にS1P受容体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは、一部を除いてほとんど明らかにされていなかった。
近年、EDG−1のノックアウトマウスの研究から、S1Pの血管新生作用がEDG−1を介している可能性が強く示唆された(J.Clin.Inves.,106,951(2000))。したがって、EDG−1アゴニストは血管形成不全からくる疾患の治療薬として用いられる可能性がある。例えば、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う各種浮腫性疾患、例えば、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、胸膜炎、DIC(Disseminated intravascular coagulation:汎発性血管内凝固症)、多臓器不全等の予防および/または治療薬として利用できる。また、血管形成と骨形成とが密接に関連していることから骨代謝異常、例えば、骨粗しょう症等の治療薬としても利用できる。また、ノックアウトマウスの研究からEDG−1が血管平滑筋の遊走を抑制する可能性もあることが示唆されているので、EDG−1アゴニストは動脈硬化の予防および/または治療薬としても利用できる。また、角膜、皮膚、消化器等の創傷治癒の亢進薬、例えば、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病の予防および/または治療薬としても利用できる。その他、各種臓器移植に伴う術前、術後および/または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器の生着促進薬としても利用できる。
また、S1Pがマウスブレオマイシン惹起肺線維症に有効性を示すことが分かっているので(WO01/03739号パンフレット参照)、各臓器の線維化による疾患、例えば、線維症(例えば、肺線維症、肝線維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および/または治療薬として利用できる。
また、S1Pは、EDG−3を介し、膵β細胞からのインスリンの分泌を促進する作用を有すること、ならびにS1PがEDG−1を介し、グルカゴン依存性インスリン分泌を抑制するということが報告されており(例えば、エンドクラインジャーナル(Endocrine Journal),47(3),261(2000)およびダイアビティス(Diabetes),52,1986(2003)参照)、EDG−1アゴニストは糖代謝改善剤、インスリン分泌促進剤、膵細胞保護剤として糖尿病の予防および/または治療薬として利用できる可能性がある。
一方、EDG−6は、脾臓、白血球、リンパ腺、胸腺、骨髄、肺等のリンパ系および造血系の細胞および組織に局在して強く発現しており、炎症過程あるいは免疫系におけるS1Pの作用に深く関わっている可能性が示唆された(バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),268,583(2000))。
また、EDG−6ポリペプチドあるいはそのホモログが、EDG−1と同様に免疫調節作用、抗炎症作用等に関与する可能性があり、それらが、自己免疫性疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等)、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎等)、喘息、炎症性疾患、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍(ガン等)、白血病、動脈硬化、多臓器不全、虚血後再灌流障害等の組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の治療に利用できる可能性が知られている。
これらのことより、EDG−1および/またはEDG−6に作用する薬剤は、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、胸膜炎、DIC、多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、とこずれ、火傷、外傷性傷害、炎症性腸疾患、遺伝病、骨粗しょう症、動脈硬化、線維症(例えば、肺線維症、肝線維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、糖尿病、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、自己免疫性糖尿病等)、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー等)、喘息、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍(ガン等)、白血病、その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および/または治療薬として有用であると考えられる。またこれらの薬剤は、各種臓器、組織および/または細胞の移植に伴う術前、術後および/または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器、組織および/または細胞の生着促進薬としても有用であると考えられる。
近年、EDG−3よりもEDG−1に少なくとも20倍以上選択的に結合するEDG−1アゴニストが免疫異常疾患に有効であることが報告された(WO03/061567号パンフレット参照)。
一方、一般式(Z)
(式中、R1ZはC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、AZ環はC5〜7の単環炭素環、または1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環ヘテロ環を表し、EZは−CH2−、−O−、−S−または−NR6Z−を表し(基中、R6Zは水素原子またはC1〜8アルキル基を表す。)、R2ZはC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、R3Zは水素原子またはC1〜8アルキル基を表し、R4Zは水素原子またはC1〜8アルキル基を表すか、R2ZとR4Zは一緒になって−CH2CH2−または−CH=CH−を表し、GZは−CONR7Z−、−NR7ZCO−、−SO2NR7Z−、−NR7ZSO2−、−CH2NR7Z−または−NR7ZCH2−を表し(基中、R7Zは水素原子、C1〜8アルキル基等を表す。)、QZはC1〜4アルキレン基等を表し、pZは0または1〜5の整数を表し、qZは4〜6の整数を表し、rZは
で示されるカルボン酸誘導体、それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒性塩がEDG−1アゴニストとして有用であることが開示されている(WO02/092068号パンフレット参照)。
また、一般式(Y)
[式中、環AYは環状基を表し、環BYはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、XYは結合手またはスペーサーの原子1つが環BYの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数1〜8のスペーサーを表し、YYは結合手またはスペーサーの原子1つが環BYの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数1〜10のスペーサーを表し、ZYは、保護されていてもよい酸性基を表し、nYは0または1を表し、nYが0の場合、mYは1を表し、かつR1Yは水素原子または置換基を表し、nYが1の場合、mYは0または1〜7の整数を表し、かつR1Yは置換基(mYが2以上のとき複数のR1Yは同じでも異なっていてもよい。)を表すものとする。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがS1P受容体結合能を有することが開示されている(WO2005/020882号パンフレット参照)。
また、一般式(S)
[式中、ArSはフェニル基またはナフチル基を表し、ASはカルボキシル基等を表し、nSは2、3または4を表し、R1SおよびR2Sはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、R3Sは水素原子、または1〜3個のヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基を表し、それぞれのR4Sは独立してヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基等を表し、CSはC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、フェニル基等を表すかまたは存在しないものとし、BSはフェニル基、C5〜16アルキル基等を表す(必要な部分のみ抜粋)。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物、および一般式(T)
[式中、ArTはフェニル基またはナフチル基を表し、ATはカルボキシル基等を表し、mTは0または1を表し、nTは0または1を表し、R1TおよびR2Tはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基またはフェニル基等を表し、R3Tは水素原子、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基等を表し、それぞれのR4Tはハロゲン原子、C1〜4アルキル基またはC1〜3アルコキシ基等を表し、CTはC1〜8アルキル基、C1〜8アルコキシ基、フェニル基等を表すかまたは存在しないものとし、BTはフェニル基、C5〜16アルキル基等を表す(必要な部分のみ抜粋)。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物がEDG−1アゴニストとして有用であることが開示されている(WO03/062248号およびWO03/062252号パンフレット参照)。
さらに、一般式(B)
で示される化合物がEDG−1選択的アゴニストであることが知られている(ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),279,13839(2004)参照)。
その他にも、EDG−1アゴニスト活性を有する種々の化合物が開示されている(WO03/062392号およびWO04/009816号パンフレット参照)。
また、ジヒドロナフタレン骨格を有する化合物として、一般式(U)
[式中、XUおよびYUはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数4以下のアルキル基、または炭素数4以下のアルコキシ基を表し、ZUは2級または3級アミンを表す(必要な部分のみ抜粋)。]で示される化合物が鎮痛剤またはトランキライザーとして有用であることが開示されている(US4022791号明細書参照)。
同様に、一般式(W)
[式中、XWおよびYWの一方は水素原子を表し、他方は次の基
(但しRWは水素原子、メチル基またはエチル基である。)
を表し、ZWは水素原子またはC1〜4アルキル基等を表し、R1WおよびR2Wは水素原子またはC1〜4アルキル基を表すかまたはR1WおよびR2Wは隣接する窒素原子と一緒になって随意に置換された複素環式基を表し、nWは0または1を表す(必要な部分のみ抜粋)。]
で示される有機アミン化合物、これの立体異性体またはそれらの酸付加塩を含有してなる殺菌組成物が開示されている(特開昭61−291576号明細書参照)。
また、一般式(VV)
[式中、R1VおよびR2Vは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を表すかあるいはR1VおよびR2Vは一緒になってエチレンオキシ、トリメチレン等を形成し、R3Vは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を表し、R4Vは水素原子、アルキル基、アシル基等を表し、R5Vはシクロアルキル基を表し、pVは2〜6の整数を表す(必要な部分のみ抜粋)。]
で示されるN−シクロアルキル−[ω−(3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)アルキル]アミン誘導体が頻尿・尿失禁治療薬として有用であることが開示されている(特開平10−120632号明細書参照)。
さらに、一般式(X)
[式中、ArXは環集合芳香族基または縮合芳香族基、XXは(i)結合手、(ii)−S−、(iii)オキソ基およびC1〜6アルキル基から選ばれる置換基1〜3個をそれぞれ有していてもよいC1〜6アルキレン基等、(iv)−CO−O−、または(v)−(CH2)pX−X1X−等を表し、YXは2価のC1〜6脂肪族炭化水素基を表し、R1XおよびR2Xは水素原子または低級アルキル基、またはR1XとR2Xは含窒素複素環を形成し、AX環はベンゼン環、BX環は4〜8員環を表す(必要な部分のみ抜粋)。]
で示されるアミン化合物がアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害剤として有用であることが開示されている(WO98/038156号パンフレット参照)。
本発明者らは、医薬として有用なスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体調節剤について鋭意研究を行っていたところ、意外にも一般式(I)で示される本発明化合物が、S1P受容体(特に、EDG−1および/またはEDG−6)に対して強い結合能を有することを見出した。さらにこれら本発明化合物が、インビボ実験において末梢血中のリンパ球の二次リンパ組織へのホーミングを促進し、免疫抑制作用を有することもあわせて見出した。また驚くべきことにこれらの本発明化合物は、動物モデルにおいて副作用が少なく安全であることも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
1.一般式(I)
[式中、環Aおよび環Dはそれぞれ独立して、さらに置換基を有していてもよい環状基を表し、EおよびGはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数1〜8のスペーサーを表し、Lは水素原子または置換基を表し、Xは置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環を表し、nは0または1〜3の整数を表し、かつnが2以上のとき複数の環Aは同じでも異なっていてもよい。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
2.環Aが、置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環、または1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環である前記1記載の化合物、
3.環Aが、置換基を有していてもよいベンゼン、オキサジアゾールまたはシクロヘキサン環である前記2記載の化合物、
4.環Dが、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環である前記1記載の化合物、
5.環Dが、置換基を有していてもよい
である前記4記載の化合物、
6.環Dが、置換基を有していてもよいベンゼン、ジヒドロナフタレンまたはナフタレン環である前記5記載の化合物、
7.環Dが
[式中、R5、R5−1、R5−2およびR5−3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、またはC1〜8アルキル基を表し、右向き矢印は、Gと結合するものとする。]
である前記6記載の化合物、
8.Eが、(1)置換されていてもよいC1〜8アルキレン基、(2)置換されていてもよいC2〜8アルケニレン基、(3)酸素原子、(4)酸化されていてもよい硫黄原子または(5)置換されていてもよい窒素原子から選ばれる1〜8個の組み合わせからなる主鎖の原子数1〜8のスペーサーである前記1記載の化合物、
9.Eが、「−(置換されていてもよいC1〜7アルキレン基)−(酸素原子)−」(ただし酸素原子が環Dと結合するものとする。)である前記8記載の化合物、
10.Eが、「−(置換されていてもよいC1〜3アルキレン基)−(酸素原子)−」(ただし酸素原子が環Dと結合するものとする。)であって、かつnが1である前記9記載の化合物、
11.Eが表す「−(置換されていてもよいC1〜3アルキレン基)−(酸素原子)−」が、
[式中、R6は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、C1〜8アルキル基、または保護されていて
矢印は、環Dと結合するものとする。]
である前記10記載の化合物、
12.R6がメチル基である前記11記載の化合物、
13.Gが、主鎖の原子数1〜4のスペーサーである前記1記載の化合物、
14.Gが、置換されていてもよいC1〜3アルキレン基、置換されていてもよいC2〜3アルケニレン基または置換されていてもよいC2〜3アルキニレン基である前記13記載の化合物、
15.Xが
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表す。]
である前記1記載の化合物、
16.R1が
[式中、Mは結合手または置換されていてもよいC1〜4アルキレン基を表し、R3は水素原子または置換基を表し、R4は置換基を表す。]
である前記15記載の化合物、
17.Xが、置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環である前記1記載の化合物、
18.Xが、置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環である前記17記載の化合物、
19.Xの置換基が
[式中、すべての記号は前記16記載と同じ意味を表す。]
である前記17記載の化合物、
20.一般式(I−3−10)
[式中、Rは置換基を表し、mは0または1〜5の整数を表し、mが2以上のとき、複数のRは同じでも異なっていてもよく、Qは置換されていてもよいC1〜3アルキレン基を表し、その他の記号は前記1および7記載と同じ意味を表す。]
で示される化合物である前記1記載の化合物、
21.Rが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基、または置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基である前記20記載の化合物、
22.R5が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、またはC1〜8アルキル基である前記20記載の化合物、
23.N−({6−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)エタンアミン、N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)メタンスルホンアミド、N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールスルホンアミド、N−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]エタンアミン、N−({6−[3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)エタンアミン、N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)メタンスルホンアミド、N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールスルホンアミド、1−{6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}−N,N−ジメチルメタンアミン、[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−アゼチジニル]メタノール、1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−ピリジニル)ピペラジン、2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ピリミジン、または2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ピラジンである前記1記載の化合物、
24.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
25.S1P受容体結合剤、免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤である前記24記載の医薬組成物、
26.S1P受容体結合剤が、EDG−1作動剤および/またはEDG−6作動剤である前記25記載の医薬組成物、
27.EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患の予防および/または治療剤である前記24記載の医薬組成物、
28.EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患が、臓器、組織および/または細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、喘息、多臓器不全、虚血後再灌流障害、悪性腫瘍、肺線維症および/または肝線維症である前記27記載の医薬組成物、
29.臓器、組織および/または細胞の移植に対する拒絶反応が、腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚、角膜、血管、腱、骨、骨髄細胞、神経細胞および/または膵島細胞の移植に対する拒絶反応であり、自己免疫性疾患が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病および/または膠原病であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、花粉症および/または食物アレルギーである前記28記載の医薬組成物、
30.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、T細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬、
31.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物におけるEDG−1および/またはEDG−6介在性疾患の予防および/または治療方法、免疫抑制方法および/またはリンパ球減少方法、
32.EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患の予防および/または治療剤、免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
33.前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
本明細書中、S1Pとは、スフィンゴシン−1−リン酸((2S,3R,4E)−2−アミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル−1−リン酸)を表す。また、EDGとは、Endothelial Differentiation Geneを表し、EDG−1からEDG−8までを総称していう。そのうちEDG−1、EDG−3、EDG−5、EDG−6およびEDG−8(別にそれぞれS1P1、S1P3、S1P2、S1P4、およびS1P5と命名されている)をS1P受容体という。
本明細書中、受容体結合薬・結合剤としては、アゴニスト(作動薬・作動剤)、アンタゴニスト(拮抗薬・拮抗剤)およびインバースアゴニストが挙げられ、アゴニストには、フルアゴニストおよびパーシャルアゴニストが含まれる。
本発明中、S1P受容体結合薬・結合剤としては、EDG−6アゴニスト活性を有していてもよいEDG−1アゴニスト(作動薬・作動剤)および/またはEDG−1アゴニスト活性を有していてもよいEDG−6アゴニスト(作動薬・作動剤)が好ましい。
本明細書中、EDG−1介在性疾患とは、その発症、増悪、治癒等にEDG−1が関与すると考えられる疾患を表し、例えば、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、胸膜炎、DIC(Disseminated intravascular coagulation:汎発性血管内凝固症)、多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、とこずれ、火傷、外傷性傷害、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等)、遺伝病、骨粗しょう症、動脈硬化、線維症(例えば、肺線維症、肝腺維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症または糖尿病等が挙げられる。またEDG−1は各種臓器、組織および/または細胞の移植に伴う術前、術後および/または予後の血管賦活、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移稙等における移植臓器、組織および/または細胞の生着促進にも関与している。
本明細書中、EDG−6介在性疾患とは、その発症、増悪、治癒等にEDG−6が関与すると考えられる疾患を表し、例えば、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ等)、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー等)、喘息、炎症性疾患、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍(ガン等)、白血病、動脈硬化、多臓器不全、虚血後再灌流障害等の組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等が挙げられる。
本明細書中でいう拒絶反応には、3ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移稙片対宿主病を含む。
本明細書中、移植片とは、移植臓器(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸等)、移植組織(例えば、皮膚(例えば、全層皮膚移植片、表皮移植片、真皮移植片、デーヴィス移植片等)、角膜、血管、腱、骨、胎児組織等)、または移植細胞(例えば、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、その一部であるランゲルハンス島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞等)を表す。臓器として好ましくは、腎臓、肝臓、心臓、肺が挙げられる。組織として好ましくは、皮膚、角膜、血管、腱、骨が挙げられる。細胞として好ましくは、骨髄細胞、神経細胞、膵島細胞が挙げられる。
本明細書中、自己免疫性疾患とは、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等)、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病(例えば、I型糖尿病等)、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎および橋本病等をいう。
本明細書中、アレルギー性疾患とは、例えば、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎、花粉症、食物アレルギー等をいう。アレルギー性疾患として好ましくは、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギーが挙げられる。
本明細書中、免疫抑制剤とは、おもに移植に対する拒絶反応の予防および/または治療の目的に用いられる薬剤をいう。このような薬剤としては、例えば、代謝拮抗剤、アルキル化薬、T細胞活性化阻害薬(T細胞機能抑制薬)、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制に用いる抗体、その他の拒絶反応治療剤等が用いられる。これらは自己免疫性疾患に対しても臨床使用される。
本明細書中、リンパ球減少作用剤とは、末梢血中のリンパ球の減少、循環リンパ球の減少、リンパ球の浸潤量の減少、リンパ球の二次リンパ系組織へのホーミング促進、リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制、リンパ球の核酸合成経路(ピリミジン代謝系およびプリン代謝系)の酵素阻害等の作用を有する薬剤を意味する。
本明細書中、二次リンパ系組織とは、リンパ節、パイエル板(腸管リンパ組織)、脾臓等をいう。
本明細書中、二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、リンパ球が二次リンパ系組織へ移行するのを促進すること、リンパ球の二次リンパ系組織への隔離を増強すること、リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるのを延長すること等をいい、これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部位等からリンパ球を減少させることができ、さらには、ガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用も期待できる。ここでガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用とは、ガンの治療(特に化学療法、放射線療法等)時に末梢血中のリンパ球をあらかじめ二次リンパ系組織へホーミングさせておくこと等によって、リンパ球を保護する作用をいう。本作用には移植前の抗ガン剤の大量投与時におけるリンパ球保護作用も含む。抗ガン剤を用いた化学療法等によるガンの治療時には、造血細胞の機能低下等の強い副作用がおこり易感染性になること等が知られているが、本作用によりこれらの副作用を軽減することができる。
本明細書中、免疫抑制剤の使用に伴う副作用とは、腎障害、肝障害、感染症、リンパ腫、徐脈または高血圧等の循環器系障害、下痢、嘔吐、脱毛、多毛、高脂血症、呼吸器系障害、中枢神経系障害または臓器重量への影響等をいう。
本明細書中、環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」とは、「炭素環」または「複素環」を表す。
前記「炭素環」とは、例えば「C3〜15の炭素環」を表す。「C3〜15の炭素環」には、「C3〜15の単環、二環または三環式炭素環」および「C3〜15のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。「C3〜15の単環、二環または三環式炭素環」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン、5H−ベンゾ[7]アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。「C3〜15のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」とは、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
前記「複素環」とは、例えば「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の複素環」を表す。「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の複素環」には、「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」および「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」とは、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」とは、アザスピロ[4.4]ノナン、オキサザスピロ[4.4]ノナン、オキサアザスピロ[2.5]オクタン、アザスピロ[4.5]デカン、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン、2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、オキサザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環等)、アザビシクロ[2.2.2]オクタン(2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン環等)、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン(5−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン環等)環等が挙げられる。
本明細書中、環Aで表される「置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環」における「C3〜10の単環または二環式炭素環」とは、前記した「C3〜15の単環、二環または三環式炭素環」のうちC3〜10の単環または二環式のものを表し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
本明細書中、環Aで表される「置換基を有していてもよい1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環」における「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環」とは、前記した「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」のうち3〜10員の単環または二環式のものを表し、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
本明細書中、環Dで表される「置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環」における「C3〜15の単環、二環または三環式炭素環」とは、前記した「C3〜15の単環、二環または三環式炭素環」と同じ意味を表す。
本明細書中、環Dで表される「置換基を有していてもよい1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」における「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」とは、前記した「1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」と同じ意味を表す。
本明細書中、Xで表される「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」における「少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」とは、例えば「1個の窒素原子を含み、さらに1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含んでいてもよい、3〜15員の複素環」を表す。「1個の窒素原子を含み、さらに1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含んでいてもよい、3〜15員の複素環」には、「1個の窒素原子を含み、さらに1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含んでいてもよい、3〜15員の単環、二環または三環式複素環」および「1個の窒素原子を含み、さらに1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含んでいてもよい、3〜15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。「1個の窒素原子を含み、さらに1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含んでいてもよい、3〜15員の単環、二環または三環式複素環」とは、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、インドリジノインドール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン等)、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール、ヘキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロベンゾジアゼピン、オクタヒドロインドロキノリジン、ヘキサヒドロイミダゾピリドインドール、ヘキサヒドロピロロチアゼピノインドール環等が挙げられる。「1個の窒素原子を含み、さらに1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含んでいてもよい、3〜15員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」とは、アザスピロ[4.4]ノナン、オキサザスピロ[4.4]ノナン、オキサアザスピロ[2.5]オクタン、アザスピロ[4.5]デカン、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン、2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、オキサザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環等)、アザビシクロ[2.2.2]オクタン(2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン環等)、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン(5−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン環等)環等が挙げられる。
本明細書中、Xで表される「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環」における「少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環」とは、前記した「少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」のうち4〜8員の単環式のものを表し、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン環等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」等における「置換基」とは、置換基であれば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。(1)置換されていてもよいC1〜20アルキル基、(2)置換されていてもよいC2〜20アルケニル基、(3)置換されていてもよいC2〜20アルキニル基、(4)置換されていてもよいC1〜20アルキリデン基、(5)置換されていてもよい環状基、(6)オキソ基、(7)水酸基、(8)置換されていてもよいC1〜20アルキルオキシ基、(9)置換されていてもよいC2〜20アルケニルオキシ基、(10)置換されていてもよいC2〜20アルキニルオキシ基、(11)置換されていてもよい環状基で保護された水酸基、(12)置換されていてもよいC1〜20アシルオキシ基、(13)チオキソ基、(14)メルカプト基、(15)置換されていてもよいC1〜20アルキルチオ基、(16)置換されていてもよいC2〜20アルケニルチオ基、(17)置換されていてもよいC2〜20アルキニルチオ基、(18)置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、(19)置換されていてもよいC1〜20アルキルスルフィニル基、(20)置換されていてもよいC2〜20アルケニルスルフィニル基、(21)置換されていてもよいC2〜20アルキニルスルフィニル基、(22)置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、(23)置換されていてもよいC1〜20アルキルスルホニル基、(24)置換されていてもよいC2〜20アルケニルスルホニル基、(25)置換されていてもよいC2〜20アルキニルスルホニル基、(26)置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基、(27)置換されていてもよいスルフィノ基、(28)置換されていてもよいスルホ基、(29)置換されていてもよいスルファモイル基(置換基が2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜5個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環複素環を形成してもよい(この複素環は、C1〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。)。)、(30)置換されていてもよいカルボニル基、(31)置換されていてもよいC1〜20アシル基、(32)置換されていてもよいカルバモイル基(置換基が2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜5個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環複素環を形成してもよい(この複素環は、C1〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。)。)、(33)シアノ基、(34)置換されていてもよいアミジノ基(置換基が2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜5個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環複素環を形成してもよい(この複素環は、C1〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。)。)、(35)ニトロ基、(36)ニトロソ基、(37)置換されていてもよいイミノ基、(38)置換されていてもよいアミノ基(置換基が2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜5個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環複素環を形成してもよい(この複素環は、C1〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。)。)、(39)ハロゲン原子等が挙げられる。
本明細書中、上記した「置換されていてもよいC1〜20アルキル基」等における「置換基」としては、(1)C1〜20アルキル基、(2)C2〜20アルケニル基、(3)C2〜20アルキニル基、(4)C1〜20アルキリデン基、(5)環状基、(6)環状基で置換されたC1〜20アルキル基、(7)オキソ基、(8)水酸基、(9)C1〜20アルキルオキシ基、(10)C2〜20アルケニルオキシ基、(11)C2〜20アルキニルオキシ基、(12)環状基で保護された水酸基、(13)C1〜20アシルオキシ基、(14)チオキソ基、(15)メルカプト基、(16)C1〜20アルキルチオ基、(17)C2〜20アルケニルチオ基、(18)C2〜20アルキニルチオ基、(19)環状基で置換されたメルカプト基、(20)C1〜20アルキルスルフィニル基、(21)C2〜20アルケニルスルフィニル基、(22)C2〜20アルキニルスルフィニル基、(23)環状基で置換されたスルフィニル基、(24)C1〜20アルキルスルホニル基、(25)C2〜20アルケニルスルホニル基、(26)C2〜20アルキニルスルホニル基、(27)環状基で置換されたスルホニル基、(28)環状基で置換されたC1〜20アルキルスルホニル基、(29)スルフィノ基、(30)スルホ基、(31)スルファモイル基、(32)C1〜20アシル基、(33)環状基で置換されたC1〜20アシル基、(34)環状基で置換されたカルボニル基、(35)カルバモイル基、(36)シアノ基、(37)アミジノ基、(38)ニトロ基、(39)ニトロソ基、(40)イミノ基、(41)アミノ基、(42)ハロゲン原子等が挙げられ、これらは置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。
本明細書中、「C1〜20アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜8アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルケニル基」とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルキニル基」とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アルキリデン基」とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アルキルオキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜8アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜4アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルケニルオキシ基」とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルキニルオキシ基」とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルケニルチオ基」とは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルキニルチオ基」とは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アルキルスルフィニル基」とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルケニルスルフィニル基」とは、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルキニルスルフィニル基」とは、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、ブンニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アルキルスルホニル基」とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルケニルスルホニル基」とは、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜20アルキニルスルホニル基」とは、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アシル基」とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜20アシルオキシ基」とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「保護されていてもよい水酸基」または「保護されていてもよいアミノ基」における「保護基」としては、前記した「置換されていてもよいC1〜20アルキル基」等における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、前記「環状基で置換された」等における「環状基」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。
本明細書中、「環状基で保護された水酸基」における「環状基」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。
本明細書中、前記「置換されていてもよいC1〜20アルキル基」等における「置換基」における「環状基」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本明細書中、E、GおよびMで表される「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
本明細書中、EおよびGで表される「主鎖の原子数1〜8のスペーサー」とは、主鎖の原子が1〜8個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数1〜8のスペーサー」としては、置換されていてもよいC1〜8アルキレン基、置換されていてもよいC2〜8アルケニレン基、置換されていてもよいC2〜8アルキニレン基、−CO−、酸素原子(−O−)、酸化されていてもよい硫黄原子(−S−、−SO−および−SO2−)、置換されていてもよい窒素原子(−NH−)、−(置換基を有していてもよい炭素環)−、−(置換基を有していてもよい複素環)−等から選ばれる1〜8個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜8の二価基等が挙げられる。
本明細書中、Gで表される「主鎖の原子数1〜4のスペーサー」とは、主鎖の原子が1〜4個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数1〜4のスペーサー」としては、置換されていてもよいC1〜4アルキレン基、置換されていてもよいC2〜4アルケニレン基、置換されていてもよいC2〜4アルキニレン基、−CO−、酸素原子(−O−)、酸化されていてもよい硫黄原子(−S−、−SO−および−SO2−)、置換されていてもよい窒素原子(−NH−)、−(置換基を有していてもよい炭素環)−、−(置換基を有していてもよい複素環)−等から選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜4の二価基等が挙げられる。
本明細書中、「C1〜8アルキレン基」とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜7アルキレン基」とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜4アルキレン基」とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C1〜3アルキレン基」とは、メチレン、エチレン、トリメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜8アルケニレン基」とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜4アルケニレン基」とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜3アルケニレン基」とは、エテニレン、プロペニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜8アルキニレン基」とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜3アルキニレン基」とは、エチニレン、プロピニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、「C2〜4アルキニレン基」とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、EまたはGで表される「置換されていてもよいC1〜8アルキレン基」等における「置換基」としては、前記した「置換されていてもよいC1〜20アルキル基」等における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭素環」における「炭素環」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」が表す「炭素環」と同じ意味を表す。
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環」における「複素環」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」が表す「複素環」と同じ意味を表す。
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭素環」または「置換基を有していてもよい複素環」における「置換基」としては、前記した環Aおよび環Dで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、−S−、−SO−および−SO2−を表す。
本明細書中、Xで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよい環状基」等における「置換基」と同じ意味を表すが、カルボキシル基、またはカルボキシル基で置換された置換基は表さないものとする。
本明細書中、Xで表される「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」における「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Xで表される「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環」における「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Lで示される「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよい環状基」等における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Rで示される「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよい環状基」等における「置換基」と同じ意味を表す。ただし、「置換されていてもよい環状基」は表さないものとする。
本明細書中、R1およびR2で示される「置換基」とは、前記した「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」と同じ意味を表すか、または
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
を表す。
本明細書中、R3およびR4で示される「置換基」とは、置換基であれば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。置換されていてもよいC1〜20アルキル基、置換されていてもよいC2〜20アルケニル基、置換されていてもよいC2〜20アルキニル基、置換されていてもよい環状基、オキソ基、水酸基、置換されていてもよいC1〜20アルキルオキシ基、置換されていてもよいC2〜20アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC2〜20アルキニルオキシ基、置換されていてもよい環状基で保護された水酸基、置換されていてもよいC1〜20アシルオキシ基、チオキソ基、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいC1〜20アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基(置換基が2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜5個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環複素環を形成してもよい(この複素環は、C1〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。)。)、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基(置換基が2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜5個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環複素環を形成してもよい(この複素環は、C1〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。)。)等が挙げられる。
本発明中、環Aとしては、「置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環」または「置換基を有していてもよい1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環」が好ましく、「置換基を有していてもよいC5〜7の単環式炭素環」または「置換基を有していてもよい1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式複素環」がより好ましく、「置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾール、オキサジアゾールまたはシクロヘキサン環」が最も好ましく、「置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、オキサジアゾールまたはシクロヘキサン環」がとりわけ好ましい。また、このときの「置換基」としては、「1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基」、「置換されていてもよいC1〜8アルコキシ基」および「ハロゲン原子」が好ましく、メチル基、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブチルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素原子および塩素原子がより好ましい。
本発明中、Rとしては、「置換されていてもよいC1〜20アルキル基」、「置換されていてもよいC1〜20アルキルオキシ基」および「ハロゲン原子」が好ましく、「置換されていてもよいC1〜8アルキル基」、「置換されていてもよいC1〜8アルコキシ基」および「ハロゲン原子」がより好ましく、「メチル基」、「エチル基」、「プロピル基」、「ブチル基」、「イソブチル基」、「トリフルオロメチル基」、「メトキシ基」、「プロポキシ基」、「イソプロポキシ基」、「イソブチルオキシ基」、「ジフルオロメトキシ基」、「フッ素原子」および「塩素原子」が最も好ましい。
本発明中、環Dとしては、「置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環」および「置換基を有していてもよい1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環」が好ましく、「置換基を有していてもよい
」がより好ましく、「置換基を有していてもよいベンゼン、ジヒドロナフタレンおよびナフタレン環」が最も好ましく、
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
がとりわけ好ましい。また、このときの「置換基」またはR5としては、「1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基」および「ハロゲン原子」が好ましく、メチル基、トリフルオロメチル基および塩素原子がより好ましい。
本発明中、Eとしては、「結合手」および「置換されていてもよいC1〜8アルキレン基、置換されていてもよいC2〜8アルケニレン基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子から選ばれる1〜8個の組み合わせからなる主鎖の原子数1〜8のスペーサー」が好ましく、「置換されていてもよいC1〜8アルキレン基」および「−(置換されていてもよいC1〜7アルキレン基)−(酸素原子)−」がより好ましく、「−(置換されていてもよいメチレン基)−(酸素原子)−」および「−(置換されていてもよいトリメチレン基)−(酸素原子)−」が最も好ましい。また、このときの「置換基」としては、「C1〜4アルキル基」および「C1〜4アルコキシ基」が好ましく、メチル基がより好ましい。
本発明中、Gとしては、「結合手」および「主鎖の原子数1〜4のスペーサー」が好ましく、「置換されていてもよいC1〜3アルキレン基または置換されていてもよいC2〜3アルケニレン基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1〜4個の組み合わせからなる主鎖の原子数1〜4のスペーサー」がより好ましく、「置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいトリメチレン基、置換されていてもよいビニレン基および置換されていてもよいプロペニレン基」が最も好ましい。また、このときの「置換基」としては、「オキソ基」および「水酸基、1〜3個のハロゲン原子またはC1〜4アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基」が好ましく、「オキソ基」がより好ましい。
本発明中、Lとしては、「水素原子」、「置換されていてもよいC1〜20アルキル基」、「置換されていてもよいC1〜20アルキルオキシ基」および「ハロゲン原子」が好ましく、「水素原子」、「置換されていてもよいC1〜8アルキル基」、「置換されていてもよいC1〜8アルコキシ基」および「ハロゲン原子」がより好ましく、「水素原子」、「メチル基」、「エチル基」、「プロピル基」、「ブチル基」、「イソブチル基」、「トリフルオロメチル基」、「メトキシ基」、「プロポキシ基」、「イソプロポキシ基」、「ジフルオロメトキシ基」、「フッ素原子」および「塩素原子」が最も好ましい。また、このときの「置換基」としては、「オキソ基」、「保護されていてもよい水酸基」および「ハロゲン原子」が好ましい。
本発明中、Xとしては、
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]」および「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」がともに好ましい。
本発明中、Xが表す「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」としては、「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環」が好ましく、「置換基を有していてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよびチアゾリジン環」がより好ましく、「置換基を有していてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジン環」が最も好ましい。また、このときの「置換基」としては、「オキソ基」、「保護されていてもよい水酸基」、「1〜3個のハロゲン原子または保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアミド基」、「C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子またはシアノ基等で置換されていてもよいベンゼン環」、「C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、塩素原子またはシアノ基等で置換されていてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環(例えば、ピリジン、ピラジンまたはピリミジン環等)」および
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]」が好ましい。
本発明中、R1およびR2としては、「置換されていてもよいC1〜4アルキル基」、「置換基を有していてもよい環状基」、
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]」が好ましく、「置換されていてもよいC1〜4アルキル基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]」がより好ましく、「メチル基」、「エチル基」、「プロピル基」、「ヒドロキシプロピル基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]」が最も好ましい。また、このときの「置換基」としては、「オキソ基」、「保護されていてもよい水酸基」、「シアノ基」および「ハロゲン原子」が好ましい。
本発明中、R3としては、「水素原子」および「メチル基」が好ましく、「水素原子」がより好ましい。
本発明中、R4としては、「置換されていてもよい環状基」が好ましく、「置換されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換されていてもよい1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環」がより好ましく、「置換されていてもよいフェニル基およびイソキサゾール基」が最も好ましい。また、このときの「置換基」としては、「1〜3個のハロゲン原子または保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基」および「ハロゲン原子」が好ましい。
本発明中、Mとしては、「置換されていてもよいC1〜4アルキレン基」が好ましく、「置換されていてもよいエチレン基」がより好ましい。
本発明中、Qとしては、「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいトリメチレン基」か好ましく、メチレン基および−CH2−CHR6−CH2−がより好ましい。
本発明中、R6としては、水素原子、メチル基、水酸基およびメトキシ基が好ましく、メチル基がより好ましい。
本発明中、nは0または1〜3が好ましく、1がより好ましい。
本発明中、mは1〜2が好ましい。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式(I−1)
[式中、環A1、環A2および環A3はそれぞれ独立して、環Aと同じ意味を表し、環D1は置換基を有していてもよい
を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−2)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−4)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−5)
[式中、環Bは置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環を表し、R55は環B上の窒素原子と結合する水素原子または置換基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、および
一般式(I−6)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、より好ましい化合物としては、一般式(I−2−1)
[式中、ベンゼン環は表記した以外に、さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−1)
[式中、EXIIはEと同じ意味を表すが、主鎖の原子数がEより1個少ないものとし、ベンゼン環は表記した以外に、さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−2)
[式中、RQ1、RQ2、RQ3、およびRQ4はR5と同じ意味を表し、ベンゼン環は表記した以外に、さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−3)
[式中、3,4−ジヒドロベンゼン環は表記した以外に、さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−4)
[式中、ナフタレン環は表記した以外に、さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−5)
[式中、インドール環は表記した以外に、さらに置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよく、該置換基は前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−6)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−7)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−8)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、
一般式(I−3−9)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]で示される化合物、および
一般式(I−3−10)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
また、本発明においては、好ましい基、好ましい環として上に列挙した組み合わせを含む一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがすべて好ましい。
さらに具体的な態様として、実施例に記載した本発明化合物および以下に示す化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
(1) 1−(4−{3−[5−フェニル−4−(トリフルオロメチル)チエン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ベンジル)ピペリジン、
(2) 1−({6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペリジン−4−オール、
(3) {1−[(6−{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}メタノール、
(4) 1−((2E)−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)プロポキシ]−2−メチルフェニル}ブタ−2−エニル)アゼチジン−3−オール、
(5) N,N−ジメチル−2−{6−[(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]−1−ナフチル}エタンアミン、
(6) 1−(6−{[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−ナフチル)−6−フェニルヘキサン−1−オン、
(7) 4−[3−(4−オクチルフェニル)プロピル]モリホリン、
(8) 8−(2−{3−[(8,8,8−トリフルオロオクチル)オキシ]フェニル}エチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン、および
(9) N−[(5−{[(6−クロロキノリン−2−イル)メチル]スルホニル}−1−ベンゾチエン−2−イル)メチル]−N−エチルエタンアミン。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて機械的に命名を行うコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば以下に示す化合物は、N,N−ジメチル−1−6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチルメタンアミンと命名された。
[異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E体、Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R体、S体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D体、L体、d体、l体)、クロマトグラフィー分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
を表す。
[塩および溶媒和物]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で塩に変換される。
一般式(I)で示される本発明化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。塩は、毒性の低い、水溶性のものが好ましい。
一般式(I)で示される本発明化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R0基によって四級化されたものを表す。R0基は、C1〜8アルキル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表す。
一般式(I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は、毒性の低い、水溶性のものが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
[プロドラッグ]
一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(I)で示される化合物は同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある。)は、溶解性および経口吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性(リンパ球のホーミング促進作用および免疫抑制作用)が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している[ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー(第17版)、メルク&Co.出版(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(17th Ed.),Merck & Co.)参照]。
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、後記する生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ(評価と改善の科学)」、現代医療社、1998年7月6日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレット、シンセティック・コミュニケーションズ(Synth.Commun.),33巻,19号,3347頁(2003年)に記載の方法、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Prepalations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法、あるいは以下に示す方法および/またはそれに準じた方法、または実施例記載の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の塩として記載したものが用いられる。
なお、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、以下に示す本発明化合物の製造原料および中間体化合物が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらを適宜、保護/脱保護反応に付すことによって目的とする本発明化合物の製造を容易にすることができる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、t−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エトキシカルボニル(Bpoc)基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル(BOM)基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル(MOM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、ジフェニルメチル基、アセチル(Ac)基等が挙げられる。
水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc,1999)に記載されたものも用いられる。
水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応(例えば、トリフルオロアセチル基等)は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行われる。
(2)酸条件下での脱保護反応(例えば、t−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応)は、例えば、水または有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行われる。
(3)加水素分解による脱保護反応(例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応)は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(N,N−ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行われる。
(4)金属錯体を用いる脱保護反応(例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応)は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃の温度で行われる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃の温度で行われる。
(6)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、0〜40℃の温度で行われる。
[1] 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Gが−GII−CH2−(式中、GIIはGと同じ意味を表すが、主鎖の原子数がGより1個少ないものとする。)で、Xが置換基を有していてもよいアミノ基である化合物、すなわち一般式(I−A)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物は、一般式(II)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるアルデヒド化合物と、一般式(III)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるアミン化合物とを還元的アミノ化反応に付すか、または一般式(III)で示されるアミン化合物と、一般式(IV)
[式中、Zはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基(OMs基)、p−トルエンスルホニルオキシ基(OTs基)、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基(OTf基)、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物とをアルキル化反応に付すことで製造することができる。
一般式(II)で示されるアルデヒド化合物と一般式(III)で示されるアミン化合物との還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒(ジクロロエタン、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、有機酸(酢酸等)存在下または非存在下あるいは、有機塩基(トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等)存在下または非存在下、脱水剤(硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブズ、トリメトキシメタン等)存在下または非存在下、還元剤(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等)を用いて、0〜100℃の温度で反応させることにより行われる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行ってもよい。またさらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
一般式(III)で示されるアミン化合物と一般式(IV)で示される化合物とのアルキル化反応は公知であり、例えば、アミン化合物を有機溶媒(例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばN,N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。)中、塩基(例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えばブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばN,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の芳香族アミン類、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7)等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド等)存在下または非存在下、−78〜100℃で反応させることにより行われる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行ってもよい。またさらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[2] 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Gが−GII−CO−(式中、GIIは前記と同じ意味を表す。)で、Xが置換基を有していてもよいアミノ基である化合物、すなわち一般式(I−B)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物は、一般式(V)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるカルボン酸化合物と、一般式(III)で示されるアミン化合物とをアミド化反応に付すことで製造することができる。このアミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばN,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の芳香族アミン類等)の存在下、アミン化合物と0〜40℃で反応させることにより行われる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。)中、アルカリ水溶液(例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミン化合物と0〜40℃で反応させることにより行うこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。)中または無溶媒で、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(例えば、ピバロイルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等)、または酸誘導体(例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。)中、アミン化合物と0〜40℃で反応させることにより行われる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。)中、または無溶媒で、塩基(例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えばN,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の芳香族アミン類等)の存在下または非存在下、縮合剤(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、アミン化合物と0〜40℃で反応させることにより行われる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行ってもよい。またさらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[3] 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Xが
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
であり、かつR1が
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
である化合物、すなわち一般式(I−C)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物は、一般式(VI)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるカルボン酸化合物と、一般式(VII)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるスルホンアミド化合物とをアミド化反応に付すことで製造することができる。このアミド化反応は前記した一般式(V)で示されるカルボン酸化合物と、一般式(III)で示されるアミン化合物とをアミド化した方法に準じて行うことが出来る。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行ってもよい。またさらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[4] 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Xが
[式中、RIX−CH2−はR1で示される置換基のうち窒素原子とメチレン基を介して結合するものを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]
である化合物、すなわち一般式(I−D)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物は、一般式(VIII)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるアミン化合物と一般式(IX)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるアルデヒド化合物とを還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。この還元的アミノ化反応は前記した一般式(II)で示されるアルデヒド化合物と、一般式(III)で示されるアミン化合物とを還元的アミノ化した方法に準じて行うことが出来る。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行ってもよい。またさらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
[5] 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Xが
「置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」であって、かつその置換基が
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
である化合物、すなわち一般式(I−E)
[式中、環Bは「少なくとも1個の窒素原子を含む複素環」を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物は、一般式(XI)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示されるカルボン酸化合物と、一般式(VII)で示されるスルホンアミド化合物とをアミド化反応に付すことで製造することができる。このアミド化反応は前記した一般式(V)で示されるカルボン酸化合物と、一般式(III)で示されるアミン化合物とをアミド化した方法に準じて行うことが出来る。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて前記した脱保護反応を行ってもよい。またさらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行ってもよい。
本発明において、原料として用いられる一般式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)および(XI)で示される化合物のうち、Eが環Dと酸素を介して結合している化合物、すなわち一般式(XII)
[式中、EXIIはEと同じ意味を表すが、主鎖の原子数がEより1個少ないものとし、Tは−GII−CHO、−GII−CH2−Z、−GII−COOH、−G−N(R2)−M−COOH、−G−NH−R2または
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物は、以下に示す(1)あるいは(2)の方法によって製造することが出来る。
(1) 一般式(XII)で示される化合物は、一般式(XIII)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物と、一般式(XIV)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物を光延反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。この光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等)中、アゾ化合物(アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等)およびホスフィン化合物(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等)の存在下、0〜60℃で反応させることにより行われる。
(2) 一般式(XII)で示される化合物は、一般式(XIII)で示される化合物と、一般式(XV)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物、あるいは、一般式(XVI)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。]
で示される化合物と、一般式(XIV)で示される化合物をそれぞれエーテル化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。
このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t−ブチル エーテル等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)もしくは炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム,炭酸セシウム等)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、0〜100℃で反応させることにより行われる。
本発明において、原料として用いられる一般式(II)〜(IX)、および(XI)〜(XVI)で示される化合物のうち前記したもの以外は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレットに記載の方法、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法および/またはそれに準じた方法、または実施例記載の方法等を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、S1P受容体(特にEDG−1および/またはEDG−6)結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患(例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、自己免疫性糖尿病等)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー等)、喘息、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍(ガン等)、白血病、その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、胸膜炎、DIC、多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、とこずれ、火傷、外傷性傷害、炎症性腸疾患、遺伝病、骨粗しょう症、動脈硬化、線維症(例えば、肺線維症、肝線維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、糖尿病等の予防および/または治療薬として有用である。また、本発明化合物は、各種臓器、組織および/または細胞の移植に伴う術前、術後および/または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器、組織および/または細胞の生着促進薬としても有用である。さらに本発明化合物は、インビボ(in vivo)においてのみでなく、インビトロ(in vitro)においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用である。
また、本発明化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、糖代謝改善剤、耐糖能改善剤、インスリン分泌促進剤および/または膵細胞保護剤等として用いることができるため、糖尿病の予防および/または治療剤として用いることができる。糖尿病は、1型糖尿病、2型糖尿病、またはその他の糖尿病であってもよいが、とりわけ、2型糖尿病であることが好ましい。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、1ngから100mgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ngから10mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(デンプン、L−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、膨潤剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等)、膨潤補助剤(グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等)、安定剤、溶解補助剤(ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等)、香昧料(オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(デンプン、L−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、付着剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等)、付着補助剤(グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等)、安定剤、溶解補助剤(ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等)、香味料(オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤(エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等)、可塑剤(ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等)を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(デンプン、L−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、分散補助剤(グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等)、安定剤、溶解補助剤(ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等)、香味料(オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル(ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等)、ロウ類(ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等)、界面活性剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等)、高級アルコール(セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等)、シリコン油(ジメチルポリシロキサン等)、炭化水素類(親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等)、グリコール類(エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等)、植物油(ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等)、動物油(ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール(エタノール、イソプロピルアルコール等)、ゲル化剤(カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等)、中和剤(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等)、界面活性剤(モノステアリン酸ポリエチレングリコール等)、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール(プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等)、高級アルコール(2−ヘキシルデカノール、セタノール等)、乳化剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤(ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等)、湿潤剤(尿素、グリセリン、プロピレングリコール等)、充填剤(カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール(エタノール、ポリエチレングリコール等)、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。また、エアロゾル剤としても構わない。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤(例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、界面活性化剤(ポリソルベート80(登録商標)、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定化剤(クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤(ステアリン酸およびその塩等)、結合剤(デンプン、デキストリン等)、賦形剤(乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器(アトマイザー、ネブライザー)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる。また時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤の併用剤は、本明細書中に例示したものに限定されない。また、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤の併用剤には、本明細書中に示したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、EDG−1介在性疾患である閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎等に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の方法としては血管新生を誘導することのできる遺伝子治療、細胞移植治療、薬剤治療等が考えられる。EDG−1アゴニストはこれらの方法と併用して用いることができる。例えば,遺伝子治療の場合はVEGF、HGF等の遺伝子を虚血部位に筋注する方法が有効であるが、EDG−1アゴニストはこの方法と併用して用いることができる。また、細胞移植治療法は血管内皮前駆細胞を補充する方法で、例えば自己骨髄液から骨髄単核球細胞(幹細胞分核)を分離・濃縮し、虚血部位に筋注する方法が有効であるが、EDG−1アゴニストはこの処方とも併用して用いることが可能である。さらには、薬剤治療として他の血管新生作用を持つ薬剤が挙げられ、EDG−1アゴニストは次の薬剤との併用により効果を発揮すると考えられる。例えば蛋白質性の治療薬としては、VEGF、HGF、FGF、HIF−α、PDGF等が挙げられ、低分子の治療薬としては、アルプロスタジル、アルクロキサ、トレチノイントコフェリル、MCI−154等が挙げられる。
また、EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患である移植の拒絶反応の予防および/または治療効果の補完および/または増強のために用いるものとして、他の免疫抑制薬、抗生物質等が挙げられる。自己免疫性疾患の予防および/または治療に用いるものとしては、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs、遅効性抗リウマチ薬)、他の免疫抑制薬、T細胞阻害薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、IL−1阻害薬、IL−6阻害薬(抗IL−6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)、TNFα阻害薬(抗TNFα抗体等の蛋白質製剤を含む)、インターフェロンγ作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬等が挙げられる。EDG−1および/またはEDG−6アゴニストはこれらの方法と併用して用いることができる。また、アレルギー性疾患の予防および/または治療効果の補完および/または増強のために用いるものとしては、例えばアトピー性皮膚炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−2受容体刺激薬等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン(商品名:イムラン、アザニン)、ミゾリビン(商品名:プレディニン)、メトトレキサート(商品名:メトトレキセート、リウマトレックス)、ミコフェノール酸モフェチル(商品名:セルセプト)、シクロホスファミド(商品名:エンドキサンP)、シクロスポリンA(商品名:ネオーラル、サンディミュン)、タクロリムス(FK506、商品名:プログラフ)、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス(商品名:サーティカン)、プレドニゾロン(商品名:プレドニン)、メチルプレドニゾロン(商品名:メドロール)、オルソクローンOKT3(商品名:モロナブCD3)、抗ヒトリンパ球グロブリン(ALG、商品名:アールブリン)、デオキシスパーガリン(DSG、塩酸グスペリムス、商品名:スパニジン)等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、PA−1806、IB−367、トブラマイシン、PA−1420、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生薬としては、例えば、PA−1806、IB−367、トブラマイシン、PA−1420、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST−126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスG、アミピロ−N、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs、遅効性抗リウマチ薬)としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、D−ペニシラミン製剤、ロベンザリットニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。
消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
プロスタグランジン類(以下、PGと略記する。)としては、PG受容体アゴニスト、PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。PG受容体としては、PGE受容体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受容体(DP、CRTH2)、PGF受容体(FP)、PGI受容体(IP)、TX受容体(TP)等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、4−アミノサリチル酸、JTE−522、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
IL−1阻害薬(ヒトIL−1レセプターアンタゴニスト等の蛋白質製剤を含む)としては、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
IL−6阻害薬(抗IL−6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)としては、例えば、MRA等が挙げられる。
TNFα阻害薬(抗TNFα抗体等の蛋白質製剤を含む)としては、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、PDE4阻害薬であるロリプラム、シロミラスト(商品名アリフロ)、Bay19−8004、NIK−616、ロフルミラスト(BY−217)、シパムフィリン(BRL−61063)、アチゾラム(CP−80633)、SCH−351591、YM−976、V−11294A、PD−168787、D−4396、IC−485、ONO−6126等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK−427、ZCR−2060、NIP−530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP−294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
本発明化合物の糖尿病、とりわけ2型糖尿病に対する予防および/または治療効果を補完および/または増強するための併用薬物としては、例えば、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、DPP(ジペプチジルペプチダーゼ)4阻害薬、PTP1B阻害薬、β3アドレナリン受容体作動薬、糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
スルホニル尿素薬としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。ビグアナイド薬としては、例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。インスリン抵抗性改善薬としては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等が挙げられる。インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。DPP4阻害薬としては、例えば、NVP−DPP728A等が挙げられる。β3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、AJ9677、L750355、CP331648等が挙げられる。糖尿病合併症治療薬としては、例えば、エパルレスタット等が挙げられる。
[発明の効果]
本発明化合物は、S1P受容体(特にEDG−1および/またはEDG−6)結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患(例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、自己免疫性糖尿病等)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー等)、喘息、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍(ガン等)、白血病、その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、胸膜炎、DIC、多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、とこずれ、火傷、外傷性傷害、炎症性腸疾患、遺伝病、骨粗しょう症、動脈硬化、線維症(例えば、肺線維症、肝線維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、糖尿病等の予防および/または治療薬として有用である。また本発明化合物は、各種臓器、組織および/または細胞の移植に伴う術前、術後および/または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器、組織および/または細胞の生着促進薬としても有用である。さらに本発明化合物は、インビボ(in vivo)においてのみでなく、インビトロ(in vitro)においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用である。
HPLCの測定条件は以下に示したとおりである。
使用したカラム:Xterra(登録商標)MS C18 5μm、4.6×50mm I.D.、
使用した流速:3mL/分、
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、
B液:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液。
測定開始後0.5分間はA液とB液の混合比を95:5に固定した。その後2.5分間でA液とB液の混合比を0:100に直線的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を0:100に固定した。その後0.01分間でA液とB液の混合比を95:5に直線的に変えた。
4−ヒドロキシフェニルプロパンニトリル(5.25g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、3−フェニルプロピルブロミド(7.1g)および炭酸カリウム(14.79g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後溶媒を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(8.54g)を得た。
TLC:Rf0.29(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
MS(EI,Pos.):265(M+),225,118,107,91;
NMR:δ7.24−7.36(m,2H),7.17−7.24(m,3H),7.09−7.15(m,2H),6.81−6.90(m,2H),3.94(t,J=6.32Hz,2H),2.89(t,J=7.32Hz,2H),2.77−2.84(m,2H),2.57(t,J=7.32Hz,2H),2.01−2.18(m,2H)。
実施例2:3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピルアミン
実施例1で製造した化合物(8.04g)のジエチルエーテル(100mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.30g)を加え、2時間撹拌した。反応液に0℃で少量の飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後硫酸マグネシウムにて乾燥した。ここに1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)およびテトラヒドロフラン(200mL)を加え、20分間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物をろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン=90:10:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(2.50g)を得た。
TLC:Rf0.20(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=90:10:1);
MS(EI,Pos.):269(M+),252,134,118,91;
NMR:δ7.25−7.33(m,2H),7.15−7.25(m,3H),7.04−7.12(m,2H),6.77−6.86(m,2H),3.95(t,J=6.32Hz,2H),2.76−2.85(m,2H),2.67−2.74(m,2H),2.55−2.63(m,2H),2.36(s,2H),2.02−2.17(m,2H),1.70−1.84(m,2H)。
実施例3:N−(t−ブトキシカルボニル)−N−{3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン
実施例2で製造した化合物(941mg)のメタノール(4mL)溶液に、アクリル酸メチル(301mg)を加え、室温で26時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さのジクロロメタン(6mL)懸濁液に、二炭酸ジt−ブチル(Boc2O)(762mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製した。得られた化合物(778mg)のメタノール(2mL)−ジオキサン(1mL)混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1.71mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残さに水、1N塩酸(4mL)を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物(723mg)を得た。
TLC:Rf0.73(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:5);
MS(FAB,Pos.,Glycerin+m−NBA):442(M+H)+,385,342,252,225,102,91,57;
NMR:δ7.24−7.35(m,2H),7.13−7.24(m,3H),7.00−7.11(m,2H),6.74−6.87(m,2H),3.94(t,J=6.22Hz,2H),3.47(t,J=6.77Hz,2H),3.23(s,2H),2.73−2.86(m,2H),2.57−2.68(m,2H),2.48−2.57(m,2H),2.01−2.17(m,2H),1.70−1.90(m,2H),1.44(s,9H)。
実施例4:N3−{3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−N1−(フェニルスルホニル)−β−アラニンアミド 塩酸塩
実施例3で製造した化合物(110mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、0℃で、ベンゼンスルホンアミド(43mg)、N,N−ジメチルアミノピリジン(37mg)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)塩酸塩(58mg)を加え、24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1N塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた化合物(150mg)に0℃で4N塩化水素/酢酸エチル溶液(6mL)を加え、2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに、ジイソプロピルエーテルを加え析出物をろ取することで、以下の物性値を有する本発明化合物(109mg)を得た。
TLC:Rf0.44(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:5);
MS:961(2M+H)+,481(M+H)+;
NMR(CD3OD):δ1.92(m,2H),2.04(m,2H),2.61(t,J=7.4Hz,2H),2.72(t,J=6.4Hz,2H),2.79(m,2H),2.93(m,2H),3.17(t,J=6.4Hz,2H),3.92(t,J=6.2Hz,2H),6.83(m,2H),7.12(m,2H),7.22(m,5H),7.57(m,2H),7.68(m,1H),8.02(m,2H)。
実施例5:1−{[6−(4−フェニルブトキシ)−2−ナフチル]メチル}ピペリジン
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレン(50mg)のジクロロエタン(0.5mL)溶液に、ピペリジン(20μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(72mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:酢酸=120:10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(60mg)を得た。
TLC:Rf0.79(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:374(M+H)+,289;
NMR(CD3OD):δ7.62−7.74(m,3H),7.41(dd,J=8.51,1.74Hz,1H),7.06−7.31(m,7H),3.99−4.15(m,2H),3.62(s,2H),2.62−2.78(m,2H),2.37−2.54(m,4H),1.76−1.90(m,4H),1.53−1.67(m,4H),1.40−1.53(m,2H)。
実施例5−1〜実施例5−16
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに相当するカルボニル化合物を、ピペリジンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例5と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例5−1:1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}ピペリジン
TLC:Rf0.82(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:360(M+H)+,275;
NMR(CD3OD):δ7.64−7.76(m,3H),7.41(dd,J=8.14,1.56Hz,1H),7.20−7.30(m,4H),7.09−7.18(m,3H),4.07(t,J=6.22Hz,2H),3.62(s,2H),2.84(t,J=7.45Hz,2H),2.38−2.53(m,4H),1.99−2.24(m,2H),1.52−1.69(m,4H),1.42−1.52(m,2H)。
実施例5−2:1−{[6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル]メチル}ピペリジン
TLC:Rf0.74(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:376(M+H)+,291,159;
NMR(CD3OD):δ7.06−7.34(m,5H),6.89(d,J=7.68Hz,1H),6.65(s,1H),6.59−6.70(m,1H),6.30(s,1H),3.86−4.00(m,2H),3.05(s,2H),2.75(t,J=8.05Hz,2H),2.59−2.71(m,2H),2.35−2.52(m,4H),2.27(t,J=8.05Hz,2H),1.69−1.84(m,4H),1.54−1.67(m,4H),1.39−1.53(m,2H)。
実施例5−3:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペリジン
TLC:Rf0.63(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:388(M+H)+,303;
NMR:δ7.60−7.75(m,3H),7.43(dd,J=8.33,1.74Hz,1H),7.23−7.35(m,2H),7.07−7.23(m,5H),4.06(t,J=6.50Hz,2H),3.59(s,2H),2.66(t,J=7.68Hz,2H),2.32−2.50(m,4H),1.80−1.95(m,2H),1.65−1.80(m,2H),1.49−1.64(m,6H),1.34−1.49(m,2H)。
実施例5−4:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アゼチジン
TLC:Rf0.52(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:360(M+H)+,803;
NMR:δ7.59−7.73(m,3H),7.36(dd,J=8.33,1.74Hz,1H),7.23−7.33(m,2H),7.04−7.23(m,5H),4.05(t,J=6.50Hz,2H),3.68(s,2H),3.24(t,J=7.05Hz,4H),2.66(t,J=7.87Hz,2H),2.02−2.19(m,2H),1.80−1.96(m,2H),1.64−1.78(m,2H),1.44−1.63(m,2H)。
実施例5−5:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピロリジン
TLC:Rf0.54(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:374(M+H)+,303;
NMR:δ7.62−7.75(m,3H),7.44(dd,J=8.42,1.46Hz,1H),7.23−7.32(m,2H),7.06−7.23(m,5H),4.06(t,J=6.50Hz,2H),3.73(s,2H),2.66(t,J=7.69Hz,2H),2.45−2.61(m,4H),1.64−1.96(m,8H),1.46−1.64(m,2H)。
実施例5−6:4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)モルホリン
TLC:Rf0.86(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:390(M+H)+,303;
NMR:δ7.62−7.75(m,3H),7.44(dd,J=8.42,1.83Hz,1H),7.23−7.33(m,2H),7.06−7.24(m,5H),4.06(t,J=6.59Hz,2H),3.68−3.76(m,4H),3.62(s,2H),2.66(t,J=7.50Hz,2H),2.43−2.53(m,4H),1.81−1.94(m,2H),1.64−1.80(m,2H),1.48−1.63(m,2H)。
実施例5−7:4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)チオモルホリン
TLC:Rf0.94(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:406(M+H)+,303;
NMR:δ7.58−7.75(m,3H),7.42(dd,J=8.42,1.65Hz,1H),7.23−7.34(m,2H),7.06−7.24(m,5H),4.06(t,J=6.59Hz,2H),3.63(s,2H),2.60−2.79(m,10H),1.80−1.97(m,2H),1.63−1.79(m,2H),1.48−1.64(m,2H)。
実施例5−8:8−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン
TLC:Rf0.80(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:446(M+H)+,303;
NMR:δ7.61−7.75(m,3H),7.44(dd,J=8.42,1.65Hz,1H),7.24−7.33(m,2H),7.06−7.23(m,5H),4.06(t,J=6.59Hz,2H),3.94(s,4H),3.64(s,2H),2.66(t,J=7.87Hz,2H),2.50−2.61(m,4H),1.82−1.95(m,2H),1.64−1.81(m,6H),1.45−1.64(m,2H)。
実施例5−9:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペリジン−4−オール
TLC:Rf0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:404(M+H)+,303;
NMR:δ7.59−7.74(m,3H),7.43(dd,J=8.33,1.56Hz,1H),7.24−7.35(m,2H),7.07−7.24(m,5H),4.06(t,J=6.50Hz,2H),3.66−3.78(m,1H),3.62(s,2H),2.72−2.87(m,2H),2.66(t,J=7.69Hz,2H),2.09−2.26(m,2H),1.81−1.97(m,4H),1.45−1.80(m,7H)。
実施例5−10:N,N−ジメチル−1−{6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メタンアミン
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:348(M+H)+,303;
NMR:δ7.59−7.74(m,3H),7.41(dd,J=8.51,1.56Hz,1H),7.23−7.34(m,2H),7.06−7.23(m,5H),4.06(t,J=6.50Hz,2H),3.54(s,2H),2.66(t,J=7.87Hz,2H),2.27(s,6H),1.81−1.95(m,2H),1.61−1.79(m,2H),1.46−1.63(m,2H)。
実施例5−11:N−エチル−N−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)エタンアミン
TLC:Rf0.64(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:376(M+H)+,303;
NMR:δ7.62−7.74(m,3H),7.45(dd,J=8.51,1.56Hz,1H),7.23−7.33(m,2H),7.06−7.23(m,5H),4.06(t,J=6.59Hz,2H),3.68(s,2H),2.66(t,J=7.69Hz,2H),2.56(q,J=7.14Hz,4H),1.81−1.96(m,2H),1.65−1.80(m,2H),1.48−1.63(m,2H),1.06(t,J=7.14Hz,6H)。
実施例5−12:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
TLC:Rf0.52(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:364(M+H)+,303;
NMR(CD3OD):δ7.66−7.75(m,3H),7.41(dd,J=8.32,1.56Hz,1H),7.04−7.27(m,7H),4.07(t,J=6.40Hz,2H),3.89(s,2H),3.68(t,J=5.49Hz,2H),2.75(t,J=5.49Hz,2H),2.65(t,J=7.59Hz,2H),1.79−1.94(m,2H),1.65−1.79(m,2H),1.47−1.64(m,2H)。
実施例5−13:N−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)プロパン−1−アミン
TLC:Rf0.83(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:723(2M+H)+,362(M+H)+,303;
NMR(CD3OD):δ7.72(s,1H),7.65−7.70(m,2H),7.40(dd,J=8.42,1.65Hz,1H),7.03−7.28(m,7H),4.05(t,J=6.41Hz,2H),3.84(s,2H),2.64(t,J=7.50Hz,2H),2.51−2.59(m,2H),1.78−1.93(m,2H),1.64−1.78(m,2H),1.45−1.63(m,4H),0.91(t,J=7.41Hz,3H)。
実施例5−14:N−メチル−1−{6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メタンアミン
TLC:Rf0.47(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:334(M+H)+,303,214;
NMR(CD3OD):δ7.68−7.78(m,3H),7.42(dd,J=8.32,1.92Hz,1H),7.06−7.28(m,7H),4.07(t,J=6.50Hz,2H),3.95(s,2H),2.65(t,J=7.59Hz,2H),2.49(s,3H),1.79−1.96(m,2H),1.64−1.78(m,2H),1.45−1.64(m,2H)。
実施例5−15:N−エチル−N−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミン
TLC:Rf0.54(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:348(M+H)+,303;
NMR(CD3OD):δ7.67−7.75(m,3H),7.41(dd,J=8.42,1.83Hz,1H),7.05−7.28(m,7H),4.07(t,J=6.50Hz,2H),3.89(s,2H),2.70(q,J=7.20Hz,2H),2.67(t,J=7.50Hz,2H),1.79−1.93(m,2H),1.64−1.78(m,2H),1.47−1.63(m,2H),1.16(t,J=7.20Hz,3H)。
実施例5−16:N−イソプロピル−N−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミン
TLC:Rf0.70(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:362(M+H)+,303;
NMR(CD3OD):δ7.66−7.76(m,3H),7.41(dd,J=8.33,1.74Hz,1H),7.04−7.28(m,7H),4.05(t,J=6.40Hz,2H),3.88(s,2H),2.82−2.96(m,1H),2.63(t,J=7.50Hz,2H),1.77−1.92(m,2H),1.62−1.77(m,2H),1.44−1.62(m,2H),1.13(d,J=6.22Hz,6H)。
実施例6:N−[(1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アゼチジン−3−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ホルミルナフタレンを、ピペリジンの代わりに3−アゼチジンカルボン酸を用いて、実施例5と同様の操作を行った後、得られた化合物を実施例4と同様の操作に付し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.48(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=18:2:1);
MS:515(M+H)+;
NMR:δ7.91(d,J=7.00Hz,2H),7.80(s,1H),7.65(d,J=8.80Hz,2H),7.13−7.49(m,11H),7.04(d,J=2.70Hz,1H),4.38−4.54(m,2H),4.38(s,2H),4.07(t,J=6.20Hz,2H),3.94(t,J=10.10Hz,2H),3.34−3.50(m,1H),2.85(t,J=7.40Hz,2H),2.10−2.26(m,2H)。
実施例7:2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチルアミン
3−フェニルプロピルブロミドの代わりに5−フェニルペンチルブロミドを、4−ヒドロキシフェニルプロパンニトリルの代わりに4−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを用いて、実施例1→実施例2と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.):239(M+H)+。
実施例8:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−(2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)ベンズアミド
実施例7で製造した化合物の塩酸塩(320mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃で、3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(152mg)、N,N−ジメチルアミノピリジン(50mg)、トリエチルアミン(0.7mL)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)塩酸塩(382mg)を加え、24時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(244mg)を得た。
TLC:Rf0.42(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS(APCI,Pos.,20V):418(M+H)+;
NMR(DMSO−d6):δ9.48(s,1H),8.31(t,J=5.4Hz,1H),7.30−7.05(m,10H),6.82(d,J=8.1Hz,2H),3.91(t,J=6.6Hz,2H),3.45−3.35(m,2H),2.80−1.70(m,2H),2.62−2.55(m,2H),2.14(s,3H),1.80−1.55(m,4H),1.50−1.45(m,2H)。
実施例8−1〜実施例8−3
3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸の代わりに相当するカルボン酸化合物を用いて、実施例8と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例8−1:3−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−N−(2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)ベンズアミド
TLC:Rf0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS(APCI,Pos.,40V):431(M+H)+;
NMR:δ8.14(s,1H),7.89(m,1H),7.70(dd,J=2.1,7.8Hz,1H),7.68(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.30−7.15(m,5H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),3.68(q,J=6.3Hz,2H),2.87(t,J=6.6Hz,2H),2.64(t,J=7.8Hz,2H),1.90−1.50(m,6H)。
実施例8−2:3,5−ビス(ベンジロキシ)−N−(2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)ベンズアミド
TLC:Rf0.31(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
MS(APCI,Pos,40V):600(M+H)+;
NMR(DMSO−d6):δ8.47(t,J=5.7Hz,1H),7.50−7.05(m,19H),6.85−6.80(m,3H),5.12(s,4H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),3.50−3.40(m,2H),2.75(t,J=7.5Hz,2H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),1.80−1.60(m,4H),1.50−1.40(m,2H)。
実施例8−3:3,5−ジヒドロキシ−N−(2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)ベンズアミド
TLC:Rf0.35(クロロホルム:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.,40V):420(M+H)+;
NMR(DMSO−d6):δ9.41(s,2H),8.26(t,J=5.7Hz,1H),7.30−7.10(m,5H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=2.1Hz,2H),6.33(t,J=2.1Hz,1H),3.91(t,J=6.6Hz,2H),3.42−3.30(m,2H),2.72(t,J=7.8Hz,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),1.80−1.60(m,4H),1.50−1.40(m,2H)。
実施例9:((2S)−1−{(2E)−3−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]プロパ−2−エノイル}ピロリジン−2−イル)メタノール
4−(4−フェニルブトキシ)桂皮酸(500mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドおよびオキザリルクロリド(0.3mL)を加え、1時間撹拌後、濃縮し、酸クロリドを得た。(2S)−プロリノール(512mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.2mL)および得られた酸クロリドのジクロロメタン(5mL)溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(649mg)を得た。
TLC:Rf0.10(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS(APCI,Pos,40V):380(M+H)+;
NMR:δ7.68(d,J=15.4Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.30−7.10(m,5H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=15.4Hz,1H),4.50−4.30(m,1H),4.02−3.95(m,2H),3.80−3.60(m,4H),2.80−2.60(m,2H),2.20−1.90(m,2H),1.90−1.80(m,4H),1.80−1.50(m,2H)。
実施例9−1〜実施例9−24
4−(4−フェニルブトキシ)桂皮酸の代わりに相当するカルボン酸化合物を、(2S)−プロリノールの代わりに相当するアミン化合物用いて、実施例9と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例9−1:(2E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]アクリルアミド
TLC:Rf0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(MALDI,Pos):362(M+Na)+,340(M+H)+;
NMR:δ7.58(d,J=15.4Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.38−7.15(m,5H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.28(d,J=15.4Hz,1H),6.25−6.10(m,1H),4.00−3.90(m,2H),3.80−3.70(m,2H),3.60−3.50(m,2H),2.80−2.60(m,2H),1.90−1.80(m,4H)。
実施例9−2:1−{3−[4−(6−フェニルヘキシル)フェニル]プロパノイル}−L−プロリンアミド
TLC:Rf0.26(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):407(M+H)+;
NMR:δ7.29−7.07(m,9H),7.01−6.92 and 5.83−5.77 and 5.44−5.22(br,2H),4.61−4.58 and 4.14−4.10(m,1H),3.62−3.25(m,2H),2.96(t,J=7.8Hz,2H),2.65−2.50(m,6H),2.44−2.36(m,1H),2.19−1.71(m,3H),1.64−1.54(m,4H),1.40−1.26(m,4H)。
実施例9−3:1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)−L−プロリンアミド
TLC:Rf0.31(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):409(M+H)+;
NMR:δ7.31−7.08(m,7H),6.83−6.76(m,2H),7.03−6.92,5.88−5.82 and 5.56−5.28(br,2H),4.61−4.58 and 4.15−4.12(m,1H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.62−3.26(m,2H),2.93(t,J=7.8Hz,2H),2.66−2.48(m,4H)2.43−2.36(m,1H),2.18−1.64(m,7H),1.55−1.44(m,2H)。
実施例9−4:1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)ピロリジン
TLC:Rf0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MS(APCI,Pos.40V):366(M+H)+;
NMR:δ7.32−7.09(m,7H),6.84−6.77(m,2H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.46(t,J=6.6Hz,2H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H),2.52(t,J=7.6Hz,2H),1.95−1.41(m,10H)。
実施例9−5:N−フェニル−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.22(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
MS(APCI,Pos.40V):388(M+H)+;
NMR:δ7.44−7.04(m,13H),6.85−6.78(m,2H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.68−2.58(m,4H),1.87−1.41(m,6H)。
実施例9−6:(2S)−2−(メトキシメチル)−1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)ピロリジン
TLC:Rf0.27(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS(APCI,Pos.40V):410(M+H)+;
NMR:δ7.30−7.10(m,7H),6.83−6.78(m,2H),4.28−4.23 and 3.94−3.83(m,3H),3.57−3.10(m,7H),2.95−2.88(m,2H),2.66−2.50(m,4H),2.02−1.64(m,8H),1.55−1.44(m,2H)。
実施例9−7:N−(3−アセチルフェニル)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.40V):430(M+H)+;
NMR:δ7.93(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.43−7.11(m,9H),6.85−6.78(m,2H),3.92(t,J=6.4Hz,2H),3.00(t,J=7.5Hz,2H),2.69−2.58(m,7H),1.87−1.63(m,4H),1.56−1.41(m,2H)。
実施例9−8:1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)−D−プロリンアミド
TLC:Rf0.25(クロロホルム:メタノール=19:1);
MS(APCI,Pos.40V):409(M+H)+;
NMR:δ7.30−7.08(m,7H),6.83−6.78(m,2H),7.04−6.92,5.88−5.83 and 5.56−5.30(br,2H),4.61−4.58 and 4.16−4.12(m,1H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.62−3.26(m,2H),2.93(t,J=7.8Hz,2H),2.67−2.46(m,4H),2.43−2.36(m,1H),2.18−1.44(m,9H)。
実施例9−9:N,N−ジメチル−1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)−L−プロリンアミド
TLC:Rf0.51(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):437(M+H)+;
NMR:δ7.30−7.07(m,7H),6.83−6.78(m,2H),4.88−4.84 and 4.41−4.37(m,1H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.69−3.59 and 3.46−3.37(m,2H),3.14−2.84(m,8H),2.70−2.48(m,4H),2.33−2.01(m,2H),1.96−1.64(m,6H),1.54−1.44(m,2H)。
実施例9−10:N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):370(M+H)+;
NMR:δ7.32−7.10(m,7H),6.85−6.78(m,2H),3.92(t,J=6.4Hz,2H),3.79−3.67(m,2H),3.57−3.36(m,2H),2.96−2.87(m,5H),2.70−2.57(m,4H),1.87−1.41(m,6H)。
実施例9−11:1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)ピロリジン−3−オール
TLC:Rf0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):382(M+H)+;
NMR:δ7.32−7.08(m,7H),6.84−6.77(m,2H),4.50−4.41(br,1H),3.92(t,J=6.4Hz,2H),3.71−3.24(m,4H),2.91(t,J=7.7Hz,2H),2.68−2.46(m,4H),2.04−1.41(m,8H)。
実施例9−12:3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)プロパンアミド
TLC:Rf0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MS(APCI,Pos.40V):396(M+H)+;
NMR:δ7.32−7.08(m,7H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),5.77−5.65(br,1H),3.95−3.48(m,6H),3.18−3.05(m,1H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H),2.48−2.40(m,2H),2.00−1.39(m,10H)。
実施例9−13:3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンアミド
TLC:Rf0.60(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):403(M+H)+;
NMR:δ8.51−8.49(m,1H),7.62(dt,J=7.8,1.8Hz,1H),7.31−7.08(m,9H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),6.71−6.58(br,1H),4.53(d,J=5.0Hz,2H),3.90(t,J=6.4Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),1.87−1.41(m,6H)。
実施例9−14:N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):356(M+H)+;
NMR:δ7.32−7.07(m,7H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),5.87−5.72(br,1H),3.91(t,J=6.4Hz,2H),3.63(t,J=4.4Hz,2H),3.39−3.31(m,2H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H),2.45(t,J=7.6Hz,2H),1.87−1.41(m,6H)。
実施例9−15:N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):400(M+H)+;
NMR:δ7.32−7.07(m,7H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.02−5.87(br,1H),3.91(t,J=6.4Hz,2H),3.70(t,J=4.4Hz,2H),3.52−3.38(m,6H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.8Hz,2H),1.86−1.41(m,6H)。
実施例9−16:N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.14(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.40V):434(M+H)+;
NMR:δ7.30−7.12(m,7H),6.98−6.95(m,2H),6.88−6.75(m,4H),5.69(s,1H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),2.66−2.56(m,4H),1.85−1.64(m,4H),1.55−1.45(m,2H)。
実施例9−17:N−(3−ヒドロキシフェニル)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.21(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.40V):404(M+H)+;
NMR:δ7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.30−7.07(m,9H),6.84−6.79(m,2H),6.63(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.43−6.40(m,1H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,4H),1.84−1.64(m,4H),1.55−1.45(m,2H)。
実施例9−18:N−(3−シアノフェニル)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.40(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.40V):413(M+H)+;
NMR:δ7.83(s,1H),7.62−7.58(m,1H),7.41−7.12(m,10H),6.85−6.80(m,2H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.67−2.61(m,4H),1.85−1.64(m,4H),1.55−1.45(m,2H)。
実施例9−19:N−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.62(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.,40V):452(M+H)+;
NMR(DMSO−d6):δ10.00(s,1H),7.73(d,J=2.7Hz,1H),7.59(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.30−7.15(m,6H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),5.40(t,J=5.7Hz,1H),4.51(d,J=5.7Hz,2H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),2.83(t,J=6.6Hz,2H),2.65−2.50(m,4H),1.80−1.55(m,4H),1.50−1.30(m,2H)。
実施例9−20:N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
MS(APCI,Pos.40V):467(M+H)+;
NMR(DMSO−d6):δ10.17(s,1H),8.13(s,1H),7.73−7.67(m,1H),7.49−7.42(m,2H),7.32(s,2H),7.27−7.10(m,6H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),3.88(t,J=6.6Hz,2H),2.82(t,J=7.5Hz,2H),2.61−2.54(m,4H),1.74−1.54(m,4H),1.44−1.34(m,2H)。
実施例9−21:N−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.23(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(APCI,Pos.40V):447(M+H)+;
NMR:δ7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.30−7.11(m,8H),6.85−6.80(m,2H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),2.67−2.61(m,4H),1.85−1.64(m,4H),1.55−1.44(m,2H)。
実施例9−22:N−{3−[(1E)−N−ヒドロキシエタンイミドイル]フェニル}−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパンアミド
TLC:Rf0.24(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS(APCI,Pos.40V):445(M+H)+;
NMR(DMSO−d6):δ11.17(s,1H),9.92(s,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H),7.60−7.54(m,1H),7.30−7.09(m,9H),6.82−6.77(m,2H),3.88(t,J=6.6Hz,2H),2.82(t,J=7.5Hz,2H),2.59−2.53(m,4H),2.10(s,3H),1.73−1.54(m,4H),1.44−1.34(m,2H)。
実施例9−23:[(2S)−1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
TLC:Rf0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR:δ7.32−7.09(m,7H),6.85−6.78(m,2H),4.27−4.15(m,1H),3.92(t,J=6.4Hz,2H),3.65(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.55(dd,J=11.2,8.0Hz,1H),3.45−3.23(m,2H),2.93(t,J=8.2Hz,2H),2.68−2.53(m,4H),2.08−1.42(m,10H)。
実施例9−24:[(2R)−1−(3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
TLC:Rf0.32(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR:δ7.32−7.09(m,7H),6.85−6.78(m,2H),4.27−4.15(m,1H),3.92(t,J=6.4Hz,2H),3.65(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.55(dd,J=11.4,8.0Hz,1H),3.45−3.23(m,2H),2.93(t,J=8.2Hz,2H),2.68−2.53(m,4H),2.08−1.41(m,10H)。
実施例10−1〜実施例10−2
4−(4−フェニルブトキシ)桂皮酸の代わりに相当するスルホン酸化合物を、(2S)−プロリノールの代わりに相当するアミン化合物用いて、実施例9と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例10−1:{(2S)−1−[(2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)スルホニル]ピロリジン−2−イル}メタノール
TLC:Rf0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS(MALDI,Pos.):470(M+K)+,454(M+Na)+,432(M+H)+;
NMR:δ7.30−7.10(m,7H),6.84(m,2H),3.93(t,J=6.6Hz,2H),3.87(m,1H),3.72−3.56(m,2H),3.50−3.34(m,2H),3.24−3.16(m,2H),3.14−3.04(m,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),2.48(br,1H),2.08−1.64(m,8H),1.52(m,2H)。
実施例10−2:2−({(2S)−2−[(ベンジロキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}スルホニル)−1−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エタノール
TLC:Rf0.45(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
MS(MALDI,Pos.):576(M+K)+,560(M+Na)+;
NMR:δ7.36−7.16(m,12H),6.88−6.84(m,2H),5.25−5.16(m,1H),4.61−4.49(m,2H),4.16−4.08(m,1H),3.94(t,J=6.6Hz,2H),3.64−3.16(m,6H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),2.06−1.62(m,8H),1.54−1.46(m,2H)。
実施例11:7−(ベンジルオキシ)−4−メチル−1,2−ジヒドロナフタレン
操作(1):6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(24.3g)のアセトン(160mL)溶液に室温で臭化ベンジル(29.4mL)および炭酸カリウム(31.1g)を加え、40℃で3.5時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、t−ブチルメチルエーテル−ヘキサン(1:4)混合溶媒にて洗浄し、6−(ベンジロキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(34.5g)を得た。
操作(2):得られた6−(ベンジロキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(34.5g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、55mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、2N塩酸を加え室温で3時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(24.8g)を得た。
TLC:Rf0.71(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:251(M+H)+;
NMR:δ7.26−7.49(m,5H),7.09−7.21(m,1H),6.67−6.90(m,2H),5.60−5.81(m,1H),5.07(s,2H),2.74(t,J=7.96Hz,2H),2.17−2.31(m,2H),1.94−2.08(m,3H)。
実施例12:6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
オキシ塩化リン(26.7g)に0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)を滴下し、20分撹拌した。ここに、実施例11で製造した化合物(24.8g)のジクロロメタン(60mL)溶液をゆっくり滴下し、室温で90分撹拌した。反応液を0℃に冷却し、氷にあけしばらく放置後、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた固体をt−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(19.9g)を得た。
TLC:Rf0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:279(M+H)+;
NMR:δ10.31(s,1H),7.29−7.62(m,6H),6.70−6.98(m,2H),5.11(s,2H),2.63−2.80(m,2H),2.38−2.61(m,5H)。
実施例13:6−ヒドロキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
チオアニソール(35mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(140mL)を加え、ここに実施例12で製造した化合物(9.17g)を少しずつ加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を氷にあけ、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、t−ブチルメチルエーテルにて洗浄した。水層に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(6.03g)を得た。
TLC:Rf0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:189(M+H)+;
NMR:δ10.31(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.70(d,J=2.6Hz,1H),2.66−2.75(m,2H),2.50(s,3H),2.46−2.55(m,2H)。
実施例14:6−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの代わりに実施例13で製造した化合物を、臭化ベンジルの代わりに1−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)プロパンを用いて、実施例1の操作(1)と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(EI,Pos.):324(M+),109;
NMR:δ10.32(s,1H),7.48(d,J=8.50Hz,1H),7.16(dd,J=8.50,5.50Hz,2H),6.97(t,J=8.50Hz,2H),6.78(dd,J=8.50,2.50Hz,1H),6.73(d,J=2.50Hz,1H),3.99(t,J=6.00Hz,2H),2.79(t,J=7.50Hz,2H),2.69−2.75(m,2H),2.47−2.56(m,5H),2.04−2.14(m,2H)。
実施例15:N−({6−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)エタンアミン
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例14で製造した化合物を、ピペリジンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.23(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:821(2M+CF3CO2H+H)+,707(2M+H)+,354(M+H)+,352,309,156;
NMR(CD3OD):δ7.15−7.24(m,3H),6.92−7.02(m,2H),6.64−6.73(m,2H),3.93(t,J=6.13Hz,2H),3.43(s,2H),2.62−2.83(m,6H),2.21−2.32(m,2H),2.06(s,3H),1.97−2.09(m,2H),1.16(t,J=7.14Hz,3H)。
実施例16:(4R)−4−ベンジル−3−プロピオニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(60g)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.54M、230mL)をゆっくり滴下し、そのまま30分間撹拌した。ここにプロピオニルクロリド(30.9mL)を少しずつ加え、30分間撹拌した。反応液に水を加え、室温に昇温後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(79.4g)を得た。
TLC:Rf0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR:δ7.13−7.42(m,5H),4.60−4.76(m,1H),4.08−4.30(m,2H),3.31(dd,J=13.20,3.20Hz,1H),2.86−3.09(m,2H),2.77(dd,J=13.20,9.70Hz,1H),1.21(t,J=7.30Hz,3H)。
実施例17:(4R)−4−ベンジル−3−[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例16で製造した化合物(10g)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、−78℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(1M、49.3mL)を滴下し、そのまま1時間撹拌した。ここに4−クロロベンジルブロミド(10.6g)を滴下し、−78℃で7時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮し、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(12.8g)を得た。
TLC:Rf0.57(トルエン:アセトン=20:1);
MS:360,358(M+H)+,178;
NMR:δ7.13−7.40(m,7H),6.97−7.16(m,2H),4.56−4.79(m,1H),4.00−4.25(m,3H),3.05−3.18(m,2H),2.52−2.69(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例18:(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1−プロパノール
水素化ホウ素リチウム(1.35g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、0℃で実施例17で製造した化合物(10.1g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下し、そのまま4時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後溶媒を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.80g)を得た。
TLC:Rf0.37(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(EI,Pos.):186,184(M+H)+,168,166,153,151,131,125;
NMR:δ7.25(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),3.43−3.57(m,2H),2.75(dd,J=13.5,6.1Hz,1H),2.39(dd,J=13.5,8.1Hz,1H),1.82−2.00(m,1H),1.30(t,J=5.5Hz,1H),0.90(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例19:6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
実施例18で製造した化合物(2.00g)、実施例13で製造した化合物(2.03g)およびトリフェニルホスフィン(3.38g)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、0℃で1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(2.23g)を加え、室温で12時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.90g)を得た。
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:357,355(M+H)+;
NMR:δ10.32(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.77(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),3.80(d,J=5.8Hz,2H),2.84(dd,J=13.1,6.7Hz,1H),2.66−2.77(m,2H),2.44−2.62(m,6H),2.14−2.32(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例20:メチル 3−[({6−[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)アミノ]プロパノアート
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例19で製造した化合物を、ピペリジンの代わりにβ−アラニンメチルエステルを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.62(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1)。
実施例21:メチル 3−{(t−ブトキシカルボニル)[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノアート
実施例20で製造した化合物(300mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.15mL)および二炭酸ジt−ブチル(Boc2O)(192mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1→6:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(295mg)を得た。
TLC:Rf0.37(ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
MS:544,542(M+H)+,488,486,341,339;
NMR:δ7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),6.65−6.74(m,2H),4.13−4.23(m,2H),3.76(d,J=5.9Hz,2H),3.66(s,3H),3.33−3.50(m,2H),2.85(dd,J=13.5,6.4Hz,1H),2.68(t,J=7.0Hz,2H),2.46−2.64(m,3H),2.11−2.29(m,3H),2.08(s,3H),1.48(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例22:3−{(t−ブトキシカルボニル)[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパン酸
実施例21で製造した化合物(295mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、メタノール(4mL)および5N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(280mg)を得た。
TLC:Rf0.20(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
MS:530,529(M+H)+,474,472,341,339;
NMR:δ7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.64−6.74(m,2H),4.18(s,2H),3.76(d,J=5.9Hz,2H),3.36−3.48(m,2H),2.85(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.58−2.74(m,4H),2.52(dd,J=13.4,7.5Hz,1H),2.11−2.28(m,3H),2.05(s,3H),1.48(s,9H),1.00(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例23:N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)メタンスルホンアミド
実施例3で製造した化合物の代わりに実施例22で製造した化合物を、ベンゼンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用いて、実施例4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.42(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
MS(FAB,Neg.):505,503(M−H)−;
NMR(CD3OD):δ7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.67−6.77(m,2H),3.90(s,2H),3.78(d,J=5.9Hz,2H),3.22(t,J=6.1Hz,2H),3.00(s,3H),2.84(dd,J=13.5,6.5Hz,1H),2.71−2.80(m,2H),2.48−2.62(m,3H),2.30−2.40(m,2H),2.10−2.25(m,4H),1.00(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例23−1〜実施例23−2
メタンスルホンアミドの代わりに相当するスルホンアミドを用いて、実施例23と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例23−1:N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf0.52(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
MS(FAB,Pos.):569,567(M+H)+,341,339;
NMR(CD3OD):δ7.90(dd,J=8.1,1.6Hz,2H),7.37−7.51(m,3H),7.21−7.31(m,3H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.74(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),3.84(s,2H),3.79(d,J=5.9Hz,2H),3.16(t,J=6.1Hz,2H),2.80−2.89(m,1H),2.73(t,J=7.3Hz,2H),2.52−2.60(m,1H),2.49(t,J=6.1Hz,2H),2.26−2.36(m,2H),2.13−2.25(m,1H),2.12(s,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例23−2:N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールスルホンアミド
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
MS(FAB,Neg.):586,584(M−H)−;
NMR(CD3OD):δ7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.67−6.78(m,2H),3.88(s,2H),3.79(d,J=5.9Hz,2H),3.18(t,J=6.1Hz,2H),2.84(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.70−2.79(m,2H),2.54−2.62(m,4H),2.51(t,J=6.1Hz,2H),2.25−2.39(m,5H),2.07−2.26(m,4H),1.00(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例24:6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
4−クロロベンジルブロミドの代わりに4−フルオロベンジルブロミドを用いて、実施例17→実施例18→実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.86(ヘキサン:酢酸エチル,1:1);
MS:339(M+H)+;
NMR:δ10.32(s,1H),7.47(d,J=8.42Hz,1H),7.07−7.16(m,2H),6.90−7.02(m,2H),6.77(dd,J=8.42,2.56Hz,1H),6.73(d,J=2.56Hz,1H),3.80(d,J=5.85Hz,2H),2.84(dd,J=13.63,6.50Hz,1H),2.67−2.76(m,2H),2.50(s,3H),2.41−2.62(m,3H),2.09−2.33(m,1H),1.02(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25:N−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]エタンアミン
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例24で製造した化合物を、ピペリジンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.34(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:849(2M+CF3CO2H+H)+,735(2M+H)+,368(M+H)+,366,356,323;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.23(m,3H),6.92−7.02(m,2H),6.65−6.73(m,2H),3.77(d,J=6.04Hz,2H),3.46(s,2H),2.84(dd,J=13.36,6.40Hz,1H),2.65−2.73(m,2H),2.70(q,J=7.23Hz,2H),2.54(dd,J=13.36,7.68Hz,1H),2.09−2.31(m,3H),2.06(t,J=1.46Hz,3H),1.16(t,J=7.23Hz,3H),1.00(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−1〜実施例25−10
エチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例25と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例25−1:1−(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
TLC:Rf0.44(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:849(2M+CF3CO2H+H)+,368(M+H)+,323;
NMR(CD3OD):δ7.08−7.25(m,3H),6.90−7.03(m,2H),6.61−6.74(m,2H),3.76(d,J=5.85Hz,2H),3.15(s,2H),2.83(dd,J=13.36,6.40Hz,1H),2.61−2.73(m,2H),2.53(dd,J=13.36,7.87Hz,1H),2.27(s,6H),2.09−2.30(m,3H),2.05(s,3H),0.99(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−2:1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アゼチジン
TLC:Rf0.37(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:873(2M+CF3CO2H+H)+,380(M+H)+,368,323;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.23(m,3H),6.93−7.01(m,2H),6.64−6.72(m,2H),3.76(d,J=6.40Hz,2H),3.34−3.42(m,6H),2.84(dd,J=13.54,6.59Hz,1H),2.61−2.69(m,2H),2.54(dd,J=13.54,7.68Hz,1H),2.10−2.26(m,4H),2.09(t,J=1.56Hz,3H),0.99(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−3:1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]ピロリジン
TLC:Rf0.44(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:901(2M+CF3CO2H+H)+,823,394(M+H)+,323;
NMR(CD3OD):δ7.11−7.23(m,3H),6.88−7.05(m,2H),6.61−6.75(m,2H),3.76(d,J=5.49Hz,2H),3.41(s,2H),2.47−2.90(m,8H),2.08(s,3H),2.01−2.36(m,3H),1.77−1.92(m,4H),0.99(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−4:(3R)−1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−ピロリジノール
TLC:Rf0.31(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:933(2M+CF3CO2H+H)+,410(M+H)+,323;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.23(m,3H),6.93−7.02(m,2H),6.65−6.73(m,2H),4.31−4.39(m,1H),3.77(d,J=6.22Hz,2H),3.34(s,2H),2.48−2.93(m,8H),2.24−2.35(m,2H),2.10−2.24(m,2H),2.07(t,J=1.46Hz,3H),1.66−1.78(m,1H),1.00(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−5:(3S)−1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−ピロリジノール
TLC:Rf0.31(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:933(2M+CF3CO2H+H)+,410(M+H)+,323;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.22(m,3H),6.92−7.01(m,2H),6.64−6.72(m,2H),4.31−4.39(m,1H),3.77(d,J=5.67Hz,2H),3.36(s,2H),2.49−2.94(m,8H),2.25−2.35(m,2H),2.09−2.24(m,2H),2.08(s,3H),1.65−1.80(m,1H),1.00(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−6:t−ブチル {1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−ピロリジニル}カルバマート
TLC:Rf0.45(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:509(M+H)+,497,323,187;
NMR:δ7.08−7.21(m,3H),6.92−7.01(m,2H),6.66−6.73(m,2H),4.73−4.94(m,1H),4.08−4.23(m,1H),3.76(d,J=6.04Hz,2H),3.23(s,2H),2.45−2.92(m,6H),2.11−2.39(m,4H),2.05(s,3H),1.54−1.69(m,2H),1.43(s,9H),1.00(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−7:{(2S)−1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−2−ピロリジニル}メタノール
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:424(M+H)+,323,114;
NMR(CD3OD):δ7.11−7.24(m,3H),6.91−7.04(m,2H),6.63−6.74(m,2H),3.76(d,J=5.85Hz,1H),3.45−3.65(m,3H),3.20−3.26(m,1H),3.02−3.12(m,1H),2.84(dd,J=13.45,6.31Hz,1H),2.61−2.76(m,3H),2.53(dd,J=13.45,7.87Hz,1H),2.08(s,3H),1.91−2.45(m,6H),1.63−1.81(m,3H),0.99(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−8:{(2R)−1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−2−ピロリジニル}メタノール
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:424(M+H)+,323,114;
NMR(CD3OD):δ7.10−7.24(m,3H),6.89−7.03(m,2H),6.61−6.74(m,2H),3.77(d,J=6.04Hz,2H),3.45−3.67(m,3H),3.03−3.13(m,1H),2.84(dd,J=13.45,6.50Hz,1H),2.63−2.77(m,3H),2.54(dd,J=13.45,7.50Hz,1H),2.09(s,3H),1.91−2.48(m,6H),1.64−1.82(m,3H),1.00(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−9:(2S)−1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジン
TLC:Rf0.45(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:477(M+H)+,323;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.21(m,3H),6.92−7.01(m,2H),6.64−6.72(m,2H),3.76(d,J=5.85Hz,2H),3.63(d,J=12.44Hz,1H),3.30(s,2H),3.22(d,J=12.26Hz,1H),3.01−3.13(m,1H),2.09(s,3H),2.00−2.89(m,14H),1.59−1.88(m,7H),0.99(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例25−10:1−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−4−メチル−1,4−ジアゼパン
TLC:Rf0.32(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:987(2M+CF3CO2H+H)+,437(M+H)+,323,115;
NMR(CD3OD):δ7.09−7.22(m,3H),6.89−7.04(m,2H),6.60−6.74(m,2H),3.76(d,J=6.40Hz,2H),3.27(s,2H),2.71−2.88(m,9H),2.60−2.68(m,2H),2.53(dd,J=13.54,7.87Hz,1H),2.45(s,3H),2.23−2.34(m,2H),2.09−2.22(m,1H),2.04(s,3H),1.82−1.93(m,2H),0.99(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例26:6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
(4R)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オンの代わりに(4S)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを用いて、実施例16→実施例24と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.36(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:339(M+H)+;
NMR:δ10.32(s,1H),7.47(d,J=8.60Hz,1H),7.08−7.17(m,2H),6.92−7.01(m,2H),6.78(dd,J=8.60,2.56Hz,1H),6.73(d,J=2.56Hz,1H),3.80(d,J=5.85Hz,2H),2.84(dd,J=13.63,6.50Hz,1H),2.67−2.76(m,2H),2.50(s,3H),2.46−2.60(m,3H),2.14−2.30(m,1H),1.02(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例27:N−({6−[3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)エタンアミン
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例26で製造した化合物を、ピペリジンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.23(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:849(2M+CF3CO2H+H)+,735(2M+H)+,368(M+H)+,366,323;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.22(m,3H),6.92−7.01(m,2H),6.64−6.72(m,2H),3.76(d,J=5.67Hz,2H),3.44(s,2H),2.84(dd,J=13.54,6.40Hz,1H),2.64−2.73(m,4H),2.54(dd,J=13.54,7.78Hz,1H),2.10−2.31(m,3H),2.06(s,3H),1.16(t,J=7.23Hz,3H),1.00(d,J=6.77Hz,3H)。
実施例28:1−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(300mg)のトルエン(3mL)溶液に、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(0.39mL)およびオキシ塩化リン(0.49mL)を滴下し、70℃で6時間撹拌した。反応液を氷にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(285mg)を得た。
TLC:Rf0.53(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(EI,Pos.):224,222(M+),193,158,115;
NMR:δ10.34(s,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.82(t,J=7.9Hz,2H),2.63(t,J=7.9Hz,2H)。
実施例29:1−クロロ−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
実施例28で製造した化合物(1.50g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃で、塩化アルミニウム(4.46g)を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液に氷にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:テトラヒドロフラン=5:1→3:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(842mg)を得た。
TLC:Rf0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR:δ10.33(s,1H),7.77(d,J=8.40Hz,1H),6.79(dd,J=8.40,2.60Hz,1H),6.71(d,J=2.60Hz,1H),5.45(s,1H),2.75−2.85(m,2H),2.58−2.68(m,2H)。
実施例30:1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
実施例13で製造した化合物の代わりに実施例29で製造した化合物を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.50(ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
MS:377,375(M+H)+;
NMR:δ10.33(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.20−7.30(m,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.80(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.72(d,J=2.7Hz,1H),3.81(d,J=5.9Hz,2H),2.75−2.90(m,3H),2.50−2.68(m,3H),2.15−2.31(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例31:N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)メタンスルホンアミド
6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例30で製造した化合物を、ベンゼンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用いて、実施例6と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.35(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:539,537(M+H)+,361,359;
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.40Hz,1H),7.25(d,J=8.60Hz,2H),7.15(d,J=8.60Hz,2H),6.78(dd,J=8.40,2.60Hz,1H),6.74(d,J=2.60Hz,1H),4.13(d,J=8.20Hz,4H),4.08(s,2H),3.81(d,J=5.70Hz,2H),3.36−3.51(m,1H),3.01(s,3H),2.77−2.89(m,3H),2.55(dd,J=13.50,7.80Hz,1H),2.39−2.49(m,2H),2.12−2.27(m,1H),1.00(d,J=6.80Hz,3H)。
実施例31−1〜実施例31−2
メタンスルホンアミドの代わりに相当するスルホンアミド化合物を用いて、実施例31と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例31−1:N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:637,635(M+H)+,361,359;
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.60Hz,1H),7.42−7.52(m,1H),7.24(d,J=8.60Hz,2H),7.15(d,J=8.60Hz,2H),7.00(t,J=8.70Hz,2H),6.79(dd,J=8.60,2.60Hz,1H),6.74(d,J=2.60Hz,1H),4.23−4.33(m,4H),4.21(s,2H),3.81(d,J=5.90Hz,2H),3.40−3.56(m,1H),2.77−2.90(m,3H),2.55(dd,J=13.50,7.80Hz,1H),2.43(t,J=8.50Hz,2H),2.11−2.27(m,1H),1.00(d,J=6.80Hz,3H)。
実施例31−2:N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールスルホンアミド
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
MS:620,618(M+H)+,361,359;
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.60Hz,1H),7.25(d,J=8.60Hz,2H),7.15(d,J=8.60Hz,2H),6.79(dd,J=8.60,2.60Hz,1H),6.74(d,J=2.60Hz,1H),4.03−4.22(m,6H),3.81(d,J=5.90Hz,2H),3.35−3.50(m,1H),2.75−2.90(m,3H),2.62(s,3H),2.55(dd,J=13.50,7.80Hz,1H),2.42(t,J=8.40Hz,2H),2.36(s,3H),2.11−2.29(m,1H),1.01(d,J=6.80Hz,3H)。
実施例32:3−メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホナート
3−メトキシフェノール(5g)のジクロロメタン(30mL)溶液に0℃でピリジン(15.6mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.08mL)を滴下し、そのまま30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、濃縮した。得られた残さにt−ブチルメチルエーテルを加え、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(10.0g)を得た。
TLC:Rf0.59(ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
MS(EI,Pos.):256(M+),123;
NMR:δ7.35(t,J=8.32Hz,1H),6.93(dd,J=8.32,2.38Hz,1H),6.87(dd,J=8.32,2.38Hz,1H),6.81(t,J=2.38Hz,1H),3.83(s,3H)。
実施例33:1−イソブチル−3−メトキシベンゼン
実施例32で製造した化合物(2g)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、1−メチル−2−ピロリドン(5.2mL)、トリス(2,4−ペンタンジオナト)鉄(III)(413.5mg)およびイソブチルマグネシウムブロミド(2Mジエチルエーテル溶液、4.68mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、t−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1→20:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(922.5mg)を得た。
TLC:Rf0.48(ヘキサン:酢酸エチル=20:1);
MS(EI,Pos.):164(M+),121,107;
NMR:δ7.17(t,J=7.78Hz,1H),6.67−6.75(m,3H),3.79(s,3H),2.44(d,J=7.32Hz,2H),1.78−1.94(m,1H),0.90(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例34:4−イソブチル−2−メトキシベンズアルデヒド
N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(389mg)のヘキサン(15mL)溶液に、−78℃でt−ブチルリチウム/ペンタン溶液(1.6M、2.09mL)を滴下し撹拌した。ここに実施例33で製造した化合物(500mg)のヘキサン(6mL)溶液を滴下し、そのまま6時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、0℃でこの反応液を滴下後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけた。溶媒を濃縮し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後溶媒を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(183mg)を得た。
TLC:Rf0.66(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(EI,Pos.):192(M+),174,150,149,121,91;
NMR:δ10.39(s,1H),7.73(d,J=7.87Hz,1H),6.81(d,J=7.87Hz,1H),6.73(d,J=0.91Hz,1H),3.91(s,3H),2.51(d,J=7.32Hz,2H),1.83−1.98(m,1H),0.92(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例35:(4−イソブチル−2−メトキシフェニル)メタノール
実施例34で製造した化合物(171mg)のメタノール(10mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え、1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、t−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後溶媒を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1→10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(175mg)を得た。
TLC:Rf0.44(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(EI,Pos.):194(M+),151,137,123,91;
NMR:δ7.15(d,J=7.50Hz,1H),6.72(dd,J=7.50,1.40Hz,1H),6.67(d,J=1.40Hz,1H),4.65(s,2H),3.86(s,3H),2.47(d,J=7.14Hz,2H),2.27(s,1H),1.79−1.94(m,1H),0.91(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例36:6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレンカルボアルデヒド
実施例13で製造した化合物の代わりに実施例35で製造した化合物を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得
TLC:Rf0.54(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:365(M+H)+,177;
NMR:δ10.32(s,1H),7.48(d,J=8.60Hz,1H),7.32(d,J=7.68Hz,1H),6.84−6.93(m,2H),6.74−6.79(m,1H),6.69−6.72(m,1H),5.11(s,2H),3.86(s,3H),2.67−2.78(m,2H),2.50(s,3H),2.46−2.55(m,2H),2.48(d,J=7.14Hz,2H),1.80−1.97(m,1H),0.92(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例37:1−{6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}−N,N−ジメチルメタンアミン
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例36で製造した化合物を、ピペリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:901(2M+CF3CO2H+H)+,787(2M+H)+,394(M+H)+,349,323,177;
NMR(CD3OD):δ7.27(d,J=7.68Hz,1H),7.21(d,J=8.23Hz,1H),6.71−6.82(m,4H),5.03(s,2H),3.84(s,3H),3.15(s,2H),2.63−2.72(m,2H),2.48(d,J=7.14Hz,2H),2.21−2.30(m,8H),2.06(s,3H),1.80−1.95(m,1H),0.91(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例37−1〜実施例37−5
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例37と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例37−1:[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−アゼチジニル]メタノール
TLC:Rf0.29(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:985(2M+CF3CO2H+H)+,871(2M+H)+,436(M+H)+,349,177;
NMR(CD3OD):δ7.23−7.29(m,2H),6.71−6.83(m,4H),5.01−5.06(m,2H),3.84(s,3H),3.78(t,J=8.97Hz,2H),3.70(s,2H),3.63(d,J=5.12Hz,2H),3.53(t,J=7.96Hz,2H),2.77−2.93(m,1H),2.64−2.73(m,2H),2.48(d,J=7.32Hz,2H),2.18−2.28(m,2H),2.15(s,3H),1.82−1.96(m,1H),0.91(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例37−2:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピロリジン
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:953(2M+CF3CO2H+H)+,839(2M+H)+,420(M+H)+,349,177;
NMR(CD3OD):δ7.26(d,J=7.68Hz,1H),7.20(d,J=8.23Hz,1H),6.71−6.80(m,4H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.36(s,2H),2.59−2.72(m,6H),2.47(d,J=7.32Hz,2H),2.26−2.34(m,2H),2.07(s,3H),1.78−1.96(m,5H),0.91(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例37−3:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:949(2M+CF3CO2H+H)+,835(2M+H)+,418(M+H)+,349,177;
NMR(CD3OD):δ7.13−7.32(m,2H),6.61−6.85(m,4H),5.82(s,2H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.45−3.57(m,6H),2.62−2.75(m,2H),2.48(d,J=7.14Hz,2H),2.22−2.35(m,2H),2.08(s,3H),1.79−1.97(m,1H),0.91(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例37−4:3−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,3−チアゾリジン
TLC:Rf0.34(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:875(2M+H)+,438(M+H)+,349,177;
NMR:δ7.32(d,J=7.50Hz,1H),7.20(d,J=8.23Hz,1H),6.79−6.85(m,2H),6.75(dd,J=7.50,1.37Hz,1H),6.68(d,J=1.37Hz,1H),5.06(s,2H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),3.19(s,2H),3.12(t,J=6.22Hz,2H),2.95(t,J=6.22Hz,2H),2.69−2.77(m,2H),2.47(d,J=7.14Hz,2H),2.34−2.43(m,2H),2.06(s,3H),1.82−1.95(m,1H),0.92(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例37−5:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)アゾカン
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:462(M+H)+,349,177;
NMR(CD3OD):δ7.26(d,J=7.68Hz,1H),7.16(d,J=8.42Hz,1H),6.69−6.82(m,4H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.17−3.24(m,2H),2.61−2.71(m,2H),2.51−2.61(m,4H),2.48(d,J=7.14Hz,2H),2.27−2.38(m,2H),2.04(s,3H),1.81−1.97(m,1H),1.48−1.75(m,10H),0.91(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例38:N−[2−({[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
ピペリジンの代わりにN−ベンゼンスルホニル−1,2−エチレンジアミンを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS:949(2M+H)+,475(M+H)+,275;
NMR(CD3OD):δ7.77−7.83(m,2H),7.61−7.73(m,3H),7.44−7.58(m,3H),7.31−7.38(m,1H),7.10−7.29(m,7H),4.07(t,J=6.22Hz,2H),3.80(s,2H),3.00(t,J=6.40Hz,2H),2.80−2.88(m,2H),2.65(t,J=6.40Hz,2H),2.08−2.19(m,2H)。
実施例38−1〜実施例38−3
N−ベンゼンスルホニル−1,2−エチレンジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例38と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例38−1:1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}−3−アゼチジンカルボキサミド
TLC:Rf0.23(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:1);
MS:749(2M+H)+,375(M+H)+,275;
NMR(CD3OD):δ7.62−7.81(m,3H),7.08−7.44(m,8H),4.07(t,J=6.22Hz,2H),3.89(s,2H),3.67(t,J=8.51Hz,2H),3.52−3.60(m,2H),3.30−3.43(m,1H),2.79−2.88(m,2H),2.07−2.18(m,2H)。
実施例38−2:N−メチル−1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}−3−アゼチジンカルボキサミド
TLC:Rf0.34(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=90:10:1);
MS:389(M+H)+,275;
NMR:δ7.60−7.74(m,3H),7.04−7.42(m,8H),6.04−6.23(m,1H),4.07(t,J=6.31Hz,2H),3.73(s,2H),3.46(t,J=7.59Hz,2H),3.38(dd,J=7.59,6.15Hz,2H),3.03−3.15(m,1H),2.82−2.89(m,5H),2.11−2.23(m,2H)。
実施例38−3:3−({[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アミノ)プロパンニトリル
TLC:Rf0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
MS(EI):344(M+),275,157,91;
NMR(CD3OD):δ7.64−7.77(m,3H),7.38−7.47(m,1H),7.06−7.32(m,7H),4.07(t,J=6.22Hz,2H),3.90(s,2H),2.78−2.92(m,4H),2.61(t,J=6.95Hz,2H),2.07−2.19(m,2H)。
実施例39:t−ブチル (2−シアノエチル){[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}カルバマート
実施例20で製造した化合物の代わりに実施例38−3で製造した化合物を用いて、実施例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.77(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS(EI):444(M+),388,343,275,157;
NMR(CD3OD):δ7.58−7.79(m,3H),7.11−7.38(m,8H),4.64(s,2H),4.07(t,J=6.22Hz,2H),3.46−3.60(m,2H),2.81−2.87(m,2H),2.53−2.72(m,2H),2.07−2.19(m,2H),1.40−1.64(m,9H)。
実施例40:t−ブチル [3−(ヒドロキシアミノ)−3−イミノプロピル]{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}カルバマート(化合物40a)およびt−ブチル [3−(ヒドロキシアミノ)−3−(ヒドロキシイミノ)プロピル]{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}カルバマート(化合物40b)
実施例39で製造した化合物(510mg)のジエチルエーテル(10mL)−テトラヒドロフラン(6mL)混合溶液に、トリエチルアミン(0.32mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(159.4mg)を加え、60℃で11時間、80℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物40a(46.3mg)および本発明化合物40b(169.5mg)を得た。
化合物40a:
TLC:Rf0.19(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS:955(2M+H)+,478(M+H)+,422,378,275;
NMR:δ7.50−7.76(m,3H),7.02−7.36(m,8H),4.70−4.94(m,1H),4.54(s,2H),4.06(t,J=6.31Hz,2H),3.30−3.55(m,2H),2.85(t,J=7.60Hz,2H),2.23−2.42(m,2H),2.10−2.23(m,2H),1.48(s,9H)。
化合物40b:
TLC:Rf0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS:987(2M+H)+,494(M+H)+,438,394,275;
NMR:δ7.50−7.75(m,3H),7.03−7.35(m,8H),4.54(s,2H),4.06(t,J=6.31Hz,2H),3.35−3.65(m,2H),2.85(t,J=7.60Hz,2H),2.54−2.66(m,2H),2.10−2.24(m,2H),1.46(s,9H)。
実施例41:t−ブチル [2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}カルバマート
実施例40で製造した化合物40a(46mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(23.4mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さのトルエン(1.5mL)溶液を80℃で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(5.7mg)を得た。
TLC:Rf0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS:907(2M+H)+,504(M+H)+,404;
NMR(CD3OD):δ7.57−7.76(m,3H),7.08−7.35(m,8H),4.58(s,2H),4.07(t,J=6.22Hz,2H),3.46−3.63(m,2H),2.84(t,J=7.60Hz,2H),2.64−2.77(m,2H),2.07−2.19(m,2H),1.39−1.53(m,9H)。
実施例42:3−[2−({[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アミノ)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン 塩酸塩
実施例41で製造した化合物(5.7mg)のジオキサン(0.5mL)溶液に0℃で4N塩化水素/ジオキサン溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物(3.3mg)を得た。
TLC:Rf0.33(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
MS:807(2M+H)+,404(M+H)+,360,275;
NMR(CD3OD):δ7.75−7.95(m,3H),7.44−7.56(m,1H),7.13−7.30(m,7H),4.38(s,2H),4.09(t,J=6.22Hz,2H),3.45(t,J=7.04Hz,2H),3.00(t,J=7.04Hz,2H),2.81−2.88(m,2H),2.08−2.21(m,2H)。
実施例42−1:N,N’−ジヒドロキシ−3−({[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アミノ)プロパンイミダミド 二塩酸塩
実施例41で製造した化合物の代わりに実施例40bで製造した化合物を用いて、実施例42と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.25(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:787(2M+H)+,394(M+H)+,275;
NMR(CD3OD):δ7.94−7.97(m,1H),7.80−7.87(m,2H),7.52−7.58(m,1H),7.12−7.29(m,7H),4.40(s,2H),4.09(t,J=6.22Hz,2H),3.43−3.51(m,2H),3.02−3.10(m,2H),2.80−2.88(m,2H),2.08−2.20(m,2H)。
実施例43:4−メチル−7−(4−フェニルブトキシ)−1,2−ジヒドロナフタレン
臭化ベンジルの代わりに1−ブロモ−4−フェニルブタンを用いて、実施例11と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.61(ジクロロメタン:ヘキサン=2:5);
MS(EI):292(M+),160,145,91;
NMR:δ7.05−7.35(m,6H),6.58−6.76(m,2H),5.60−5.76(m,1H),3.84−4.04(m,2H),2.57−2.79(m,4H),2.13−2.29(m,2H),1.98−2.04(m,3H),1.75−1.85(m,4H)。
実施例44:N−メチル−N−{2−[6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]エチリデン}メタンアミニウムクロリド
実施例11で製造した化合物の代わりに実施例43で製造した化合物を用いて、実施例12と同様の操作を行った。この操作中の抽出時に生じた不溶物をろ取し、乾燥し以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.41(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS:348(M+H)+;
NMR(CD3OD):δ8.78(d,J=11.16Hz,1H),8.07(d,J=9.15Hz,1H),7.10−7.29(m,5H),7.01(d,J=11.16Hz,1H),6.89(dd,J=9.15,2.56Hz,1H),6.82(d,J=2.56Hz,1H),4.04−4.12(m,2H),3.66(s,3H),3.56(s,3H),3.07(t,J=6.13Hz,2H),2.91(t,J=6.22Hz,2H),2.63−2.74(m,2H),1.90−2.03(m,2H),1.75−1.87(m,4H)。
実施例45:N,N−ジメチル−2−[6−(4−フェニルbutオキシ)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニルデン]エタンアミン
実施例44で製造した化合物(20mg)のメタノール(1mL)溶液に、−78℃でボロハイドライド・ポリマーサポーテッド(アルドリッチ社製、Cat.No32,864−2)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物(18.5mg)を得た。
TLC:Rf0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS:813(2M+CF3CO2H+H)+,699(2M+H)+,350(M+H)+,305,173;
NMR(CD3OD):δ7.50(d,J=8.78Hz,1H),7.08−7.29(m,5H),6.68(dd,J=8.78,2.56Hz,1H),6.59(d,J=2.56Hz,1H),5.85−5.94(m,1H),3.89−3.98(m,2H),3.15(d,J=7.14Hz,2H),2.61−2.76(m,4H),2.44−2.53(m,2H),2.29(s,6H),1.71−1.84(m,6H)。
実施例53:N’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミダミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g)、4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(5.0g)、炭酸水素ナトリウム(12.6g)のメタノール(50mL)溶液を20時間加熱還流した。反応液をセライト(商品名)にてろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。本品は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
TLC:Rf0.21(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
NMR:δ7.61(d,J=8.10Hz,2H),7.37(d,J=8.10Hz,2H),4.61(s,2H)。
実施例54:{4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル}メタノール
実施例53で製造した化合物のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に4−イソブチル安息香酸(6.7g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.28g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(5.1g)を加え、室温で30分撹拌した後、140℃で2時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル−ヘキサン混合液(10:1)で抽出した。抽出物を0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.14g)を得た。
TLC:Rf0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MS:309(M+H)+,161;
NMR(CD3OD):δ8.13(d,J=8.60Hz,2H),8.11(d,J=8.42Hz,2H),7.53(d,J=8.60Hz,2H),7.41(d,J=8.42Hz,2H),4.69(s,2H),2.61(d,J=7.14Hz,2H),1.86−2.04(m,1H),0.94(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例55:4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンズアルデヒド
塩化オキザリル(1.74mL)の塩化メチレン(40mL)溶液に、−78℃でジメチルスルホキシド(2.13mL)を加えた。反応液を−78℃で10分間撹拌した後、実施例54で製造した化合物(2.14g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.6mL)を−78℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈した。有機層を0.5mol/L硫酸水素カリウム水溶液、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.4g)を得た。
TLC:Rf0.61(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(FAB,Pos.):307(M+H)+;
NMR:δ10.11(s,1H),8.36(d,J=8.23Hz,2H),8.13(d,J=8.42Hz,2H),8.03(d,J=8.42Hz,2H),7.34(d,J=8.23Hz,2H),2.59(d,J=7.32Hz,2H),1.82−2.07(m,1H),0.94(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例56:5−(4−イソブチルフェニル)−3−[4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに実施例55で製造した化合物を、ピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.76(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS:723(2M+H)+,362(M+H)+;
NMR(CD3OD):δ8.11(d,J=8.42Hz,2H),8.10(d,J=8.60Hz,2H),7.53(d,J=8.60Hz,2H),7.40(d,J=8.42Hz,2H),3.76(s,2H),2.61−2.68(m,4H),2.59(d,J=7.32Hz,2H),1.88−2.02(m,1H),1.77−1.88(m,4H),0.94(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例57:1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリノール 塩酸塩
3−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩(3.0g)のメタノール(6mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、2.7mL)および触媒量の濃塩酸を加え、45℃で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテル−メタノール(1:2)混合溶媒で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(2.8g)を得た。
TLC:Rf0.59(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
MS(FAB,Pos.):150(M+H)+;
NMR(CD3OD):δ7.02(d,J=8.42Hz,1H),6.70(dd,J=8.42,2.47Hz,1H),6.64(d,J=2.47Hz,1H),4.23(s,2H),3.44(t,J=6.40Hz,2H),3.03(t,J=6.40Hz,2H)。
実施例58:t−ブチル 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシラート
実施例20で製造した化合物の代わりに実施例57で製造した化合物を用いて、実施例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(FAB,Pos.,Glycerin+m−NBA):250(M+H)+,194;
NMR:δ6.96(d,J=8.23Hz,1H),6.67(dd,J=8.23,2.58Hz,1H),6.62(d,J=2.58Hz,1H),4.86−5.26(m,1H),4.49(s,2H),3.61(t,J=5.95Hz,2H),2.77(t,J=5.95Hz,2H),1.49(s,9H)。
実施例59:t−ブチル 6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシラート
3−メトキシフェノールの代わりに実施例58で製造した化合物を用いて、実施例32と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.51(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(FAB,Pos.,Glycerin+m−NBA):382(M+H)+,380,326;
NMR:δ7.13−7.21(m,1H),7.00−7.13(m,2H),4.58(s,2H),3.66(t,J=5.85Hz,2H),2.85(t,J=5.85Hz,2H),1.49(s,9H)。
実施例60:t−ブチル 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシラート
実施例59で製造した化合物(0.56g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にシアン化亜鉛(173mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(173mg)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、t−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(130mg)を得た。
TLC:Rf0.36(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例61:t−ブチル 6−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシラート
4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの代わりに実施例60で製造した化合物を用いて、実施例53→実施例54と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.53(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
MS(FAB,Pos.,Glycerin+m−NBA):434(M+H)+,378,376;
NMR:δ8.12(d,J=8.05Hz,2H),7.93−8.03(m,2H),7.33(d,J=8.05Hz,2H),7.21−7.27(m,1H),4.64(s,2H),3.69(t,J=5.76Hz,2H),2.94(t,J=5.76Hz,2H),2.58(d,J=7.14Hz,2H),1.81−2.05(m,1H),1.51(s,9H),0.94(d,J=6.77Hz,6H)。
実施例62:6−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩
実施例41で製造した化合物の代わりに実施例61で製造した化合物を用いて、実施例42と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.58(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
MS(FAB,Pos.,Glycerin+m−NBA):487(M+H+m−NBA)+,426(M+H+Glycerin)+,334(M+H)+;
NMR(CD3OD):δ8.13(d,J=8.42Hz,2H),7.99−8.07(m,2H),7.36−7.48(m,3H),4.44(s,2H),3.55(t,J=6.50Hz,2H),3.23(t,J=6.50Hz,2H),2.61(d,J=7.50Hz,2H),1.83−2.06(m,1H),0.94(d,J=6.59Hz,6H)。
実施例63−1:2−[[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
実施例5−12で製造した化合物の5%酢酸/ジクロロエタン溶液(0.2M、0.06mL)とN−メチルピロール−2−カルボアルデヒドのジクロロエタン溶液(0.5M、0.072mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.6mg)を加えて室温で20時間振とうした。反応液をメタノール(0.1mL)とジクロロエタン(0.3mL)で希釈し、ポリスチレン・スルホニル・ヒドラジド(2.74mmol/g、90mg、アルゴノート社製、Cat.No800272)を加えて18時間振とう後、D−シリーズ・ランタン・スルホン酸(0.150mmol/ピン、1ピン、ミモトープ社製、Cat.No MIL1025)を加えて室温で2時間振とうした。D−シリーズ・ランタン・スルホン酸を取り出し、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄後、10%トリエチルアミン−メタノール(0.4mL)に浸して1時間振とうした。溶出液を回収し、D−シリーズ・ランタン・スルホン酸を再度10%トリエチルアミン−メタノール(0.4mL)に浸して1時間振とうした。溶出液を合わせて濃縮し以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:457(M+H)+。
実施例63−2〜実施例63−61
N−メチルピロール−2−カルボアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例63−1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例63−2:2−[[(5−メチル−2−フリル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.88;
MS:458(M+H)+,303。
実施例63−3:2−[{[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]メチル}({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:474(M+H)+,303。
実施例63−4:2−[ベンジル({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:454(M+H)+,303。
実施例63−5:2−[(2,3−ジメトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:514(M+H)+。
実施例63−6:2−[(2,4−ジメトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.02;
MS:514(M+H)+。
実施例63−7:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(2,4,6−トリメトキシベンジル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:544(M+H)+,181。
実施例63−8:2−[(2,5−ジメトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:514(M+H)+。
実施例63−9:2−{({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エタノール
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:522(M+H)+,303。
実施例63−10:2−[(2−メチルベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:468(M+H)+,303。
実施例63−11:3−{[(2−ヒドロキシエチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:479(M+H)+,303。
実施例63−12:2−[(3−フルオロベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:472(M+H)+,303。
実施例63−13:2−[(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:502(M+H)+,303。
実施例63−14:2−[(3−フェノキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.13;
MS:546(M+H)+。
実施例63−15:2−[(3−メトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:484(M+H)+,303。
実施例63−16:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(3,4,5−トリメトキシベンジル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:544(M+H)+。
実施例63−17:2−[[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.11;
MS:590(M+H)+。
実施例63−18:2−[[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.15;
MS:560(M+H)+。
実施例63−19:2−[[(2−クロロ−3−キノリニル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:541,539(M+H)+,303。
実施例63−20:2−{[(2−ヒドロキシエチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]メチル}−8−キノリノール
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:521(M+H)+,303。
実施例63−21:2−[(3−メチルベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:468(M+H)+,303。
実施例63−22:4−{[(2−ヒドロキシエチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:479(M+H)+,303。
実施例63−23:2−[(4−フルオロベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:472(M+H)+,303。
実施例63−24:2−[(4−フェノキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.13;
MS:546(M+H)+,303。
実施例63−25:2−[(4−メトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:484(M+H)+,303,214。
実施例63−26:2−[[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.15;
MS:560(M+H)+,303。
実施例63−27:2−[(1−ナフチルメチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:504(M+H)+,303。
実施例63−28:2−[[(4−メトキシ−1−ナフチル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.11;
MS:534(M+H)+,171。
実施例63−29:2−[[3,4−ビス(ベンジルオキシ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.28;
MS:666(M+H)+。
実施例63−30:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(1H−ピロール−2−イルメチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:364(M+H)+,303。
実施例63−31:2−[[(3−メチル−2−チエニル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:474(M+H)+,303。
実施例63−32:2−{({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エタノール
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:522(M+H)+,303。
実施例63−33:2−[[(2Z)−3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.21;
MS:500(M+H)+,303。
実施例63−34:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(プロピル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.84;
MS:406(M+H)+,303。
実施例63−35:2−[ブチル({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:420(M+H)+,303。
実施例63−36:2−[(3−フリルメチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:444(M+H)+,303。
実施例63−37:2−[(2,6−ジメトキシベンジル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:514(M+H)+。
実施例63−38:2−[[4−(アリルオキシ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:510(M+H)+,303。
実施例63−39:2−[[4−(オクチルオキシ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.50;
MS:582(M+H)+。
実施例63−40:2−[[4−(ヘプチルオキシ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.43;
MS:568(M+H)+,303。
実施例63−41:2−[(1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.95;
MS:498(M+H)+,303。
実施例63−42:2−[(2−ヒドロキシエチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:406(M+H)+,303。
実施例63−43:2−[(3,7−ジメチル−6−オクテニル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.22;
MS:502(M+H)+,303。
実施例63−44:2−[[2−(t−ブチルスルファニル)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.17;
MS:542(M+H)+。
実施例63−45:2−{({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}エタノール
HPLC保持時間(分):4.08;
MS:538(M+H)+,303。
実施例63−46:2−[{2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]ベンジル}({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.22;
MS:596(M+H)+,303。
実施例63−47:2−[[(3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:524(M+H)+,303。
実施例63−48:2−[({4−[(2E)−4−メチル−2−ペンテニル]−3−シクロヘキセン−1−イル}メチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.33;
MS:540(M+H)+,303。
実施例63−49:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.86;
MS:461(M+H)+,303。
実施例63−50:2−[[2−(ベンジルオキシ)エチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:498(M+H)+,303。
実施例63−51:2−[[3−(5−メチル−2−フリル)ブチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:500(M+H)+,303。
実施例63−52:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)({5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フリル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.15;
MS:588(M+H)+,303。
実施例63−53:2−[({5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フリル}メチル)({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.24;
MS:622(M+H)+,303。
実施例63−54:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)({5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−フリル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.21;
MS:604(M+H)+,303。
実施例63−55:2−[[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.82;
MS:497(M+H)+,353,304,195,134。
実施例63−56:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(4−ピリジニルメチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.56;
MS:455(M+H)+,303,153。
実施例63−57:2−[({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)(2−キノリニルメチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:505(M+H)+。
実施例63−58:2−[[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:548(M+H)+,185。
実施例63−59:2−[[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.56;
MS:458(M+H)+,364,303。
実施例63−60:2−[[(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミノ]エタノール
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:520(M+H)+。
実施例63−61:2−{({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)[(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}エタノール
HPLC保持時間(分):3.86;
MS:520(M+H)+。
実施例64−1〜実施例64−39
ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するスルホンアミド化合物を用いて、実施例4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例64−1:3−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.74;
MS:989(2M+H)+,495(M+H)+。
実施例64−2:4−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:989(2M+H)+,495(M+H)+。
実施例64−3:2−クロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:517,515(M+H)+。
実施例64−4:3−クロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:517,515(M+H)+。
実施例64−5:4−クロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:517,515(M+H)+。
実施例64−6:2−フルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.69;
MS:997(2M+H)+,499(M+H)+。
実施例64−7:3−フルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:997(2M+H)+,499(M+H)+。
実施例64−8:4−フルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.73;
MS:997(2M+H)+,499(M+H)+。
実施例64−9:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:549(M+H)+。
実施例64−10:N−[4−({[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]アミノ}スルホニル)フェニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:538(M+H)+。
実施例64−11:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.53;
MS:837(2M+H)+,419(M+H)+。
実施例64−12:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]エタンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.58;
MS:865(2M+H)+,433(M+H)+。
実施例64−13:5−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−2−ピリジンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.65;
MS:991(2M+H)+,496(M+H)+。
実施例64−14:5−クロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−2−チオフェンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:523,521(M+H)+。
実施例64−15:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:565(M+H)+。
実施例64−16:3−シアノ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:506(M+H)+,370。
実施例64−17:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.83;
MS:549(M+H)+。
実施例64−18:4−t−ブチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:537(M+H)+。
実施例64−19:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−4−ビニルベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:507(M+H)+。
実施例64−20:2−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−2−プロパンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.62;
MS:921(2M+H)+,461(M+H)+。
実施例64−21:(+)−1−(7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:555(M+H)+。
実施例64−22:(−)−1−(7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:555(M+H)+。
実施例64−23:3−クロロ−2−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.81;
MS:531,529(M+H)+。
実施例64−24:3−フルオロ−4−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:513(M+H)+。
実施例64−25:3,5−ジフルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:517(M+H)+。
実施例64−26:2,4−ジフルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.72;
MS:517(M+H)+。
実施例64−27:2,5−ジフルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.73;
MS:517(M+H)+。
実施例64−28:2,6−ジフルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.69;
MS:517(M+H)+。
実施例64−29:3,4−ジフルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:517(M+H)+。
実施例64−30:2−メトキシ−4−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.74;
MS:525(M+H)+,370。
実施例64−31:3−クロロ−4−メチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.84;
MS:531,529(M+H)+。
実施例64−32:2,5−ジメトキシ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.70;
MS:541(M+H)+,370。
実施例64−33:5−クロロ−2−フルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.80;
MS:535,533(M+H)+。
実施例64−34:3−クロロ−2−フルオロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:535,533(M+H)+。
実施例64−35:2,6−ジクロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]ベンゼンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:551,549(M+H)+。
実施例64−36:N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−3−チオフェンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.66;
MS:973(2M+H)+,487(M+H)+,370。
実施例64−37:5−クロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−3−チオフェンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:523,521(M+H)+。
実施例64−38:6−クロロ−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−3−ピリジンスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.73;
MS:518,516(M+H)+。
実施例64−39:3,5−ジメチル−N−[3−({3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}アミノ)プロパノイル]−4−イソキサゾールスルホンアミド
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:500(M+H)+。
実施例65−1〜実施例65−54
6−(4−フェニルブトキシ)−2−ホルミルナフタレンの代わりに6−(4−フェニルペンチルオキシ)−2−ホルミルナフタレンを、ピペリジンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例65−1:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アゾカン
HPLC保持時間(分):4.02;
MS:416(M+H)+。
実施例65−2:3−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,3−チアゾリジン
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:392(M+H)+,303。
実施例65−3:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール
HPLC保持時間(分):3.86;
MS:372(M+H)+,303。
実施例65−4:[(2S)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2−ピロリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.80;
MS:404(M+H)+,303。
実施例65−5:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジノール
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:390(M+H)+,303。
実施例65−6:[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2−ピペリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.86;
MS:418(M+H)+,303。
実施例65−7:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:431(M+H)+,303。
実施例65−8:3−メチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):3.95;
MS:402(M+H)+。
実施例65−9:3,5−ジメチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):4.02;
MS:416(M+H)+。
実施例65−10:[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピペリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:418(M+H)+。
実施例65−11:4−メチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:402(M+H)+。
実施例65−12:2−[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−4−ピペリジニル]エタノール
HPLC保持時間(分):3.80;
MS:432(M+H)+。
実施例65−13:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−4−(2−ピリジニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.60;
MS:466(M+H)+,303。
実施例65−14:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アゼパン
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:402(M+H)+。
実施例65−15:(2S)−2−(メトキシメチル)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:418(M+H)+,303。
実施例65−16:2−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)デカヒドロイソキノリン
HPLC保持時間(分):4.10;
MS:442(M+H)+。
実施例65−17:(2S)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.58;
MS:457(M+H)+,303,159。
実施例65−18:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピペリジノール
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:404(M+H)+,303。
実施例65−19:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.73;
MS:431(M+H)+,303。
実施例65−20:2−[4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1−ピペラジニル]ピリミジン
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:467(M+H)+,303,165。
実施例65−21:N−[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:431(M+H)+,303。
実施例65−22:N−メチル−N−[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.82;
MS:445(M+H)+,303。
実施例65−23:N−エチル−N−[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:459(M+H)+。
実施例65−24:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:389(M+H)+,303。
実施例65−25:1−メチル−4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,4−ジアゼパン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:417(M+H)+,303。
実施例65−26:1−エチル−4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.60;
MS:417(M+H)+,303。
実施例65−27:[(2R)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2−ピロリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.80;
MS:404(M+H)+,303。
実施例65−28:(2R)−2−(メトキシメチル)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:418(M+H)+,303。
実施例65−29:N−[(3R)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:431(M+H)+,303。
実施例65−30:N−[(3S)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:431(M+H)+。
実施例65−31:cis−2−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)デカヒドロイソキノリン
HPLC保持時間(分):4.08;
MS:442(M+H)+。
実施例65−32:(3R)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:389(M+H)+。
実施例65−33:(3S)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:389(M+H)+。
実施例65−34:(3S)−N,N−ジメチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.56;
MS:417(M+H)+,303。
実施例65−35:N−メチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.58;
MS:40(M+H)+,303。
実施例65−36:N,N−ジメチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.56;
MS:417(M+H)+,303。
実施例65−37:3−[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−4−ピペリジニル]フェノール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:480(M+H)+,303。
実施例65−38:N,N−ジエチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.62;
MS:445(M+H)+,303。
実施例65−39:2,5−ジメチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.95;
MS:402(M+H)+。
実施例65−40:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:386(M+H)+,303。
実施例65−41:N,N−ジエチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:487(M+H)+。
実施例65−42:2−メチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:388(M+H)+。
実施例65−43:(3R)−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−3−ピロリジノール
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:390(M+H)+,303。
実施例65−44:[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−4−ピペリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:418(M+H)+。
実施例65−45:1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ1−2−ナフチル}メチル)−1,4−ジアゼパン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:403(M+H)+,303。
実施例65−46:(1R,4R)−2−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:401(M+H)+,303。
実施例65−47:2−[4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1−ピペラジニル]ベンゾニトリル
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:490(M+H)+,303。
実施例65−48:4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボアルデヒド
HPLC保持時間(分):3.69;
MS:431(M+H)+,303。
実施例65−49:4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2−ピペラジノン
HPLC保持時間(分):3.67;
MS:805(2M+H)+,403(M+H)+,303。
実施例65−50:(2S)−N,N−ジメチル−1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−2−ピロリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:445(M+H)+,303。
実施例65−51:2−メチル−3−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,3−チアゾリジン
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:406(M+H)+,303。
実施例65−52:2−[4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]エタノール
HPLC保持時間(分):3.47;
MS:447(M+H)+,303,145。
実施例65−53:3−[1−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−4−ピペリジニル]−1H−インドール
HPLC保持時間(分):4.02;
MS:503(M+H)+。
実施例65−54:2−[4−({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]ニコチノニトリル
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:505(M+H)+。
実施例66−1〜実施例66−118
ピペリジンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例37と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例66−1:[(2S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピロリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.85;
MS:899(2M+H)+,450(M+H)+,349,177。
実施例66−2:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジノール
HPLC保持時間(分):3.80;
MS:871(2M+H)+,436(M+H)+,349,177。
実施例66−3:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−フェニルピペラジン
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:511(M+H)+,349,177。
実施例66−4:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:541(M+H)+,349,177。
実施例66−5:4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:925(2M+H)+,349,177。
実施例66−6:エチル 4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキシラート
HPLC保持時間(分):3.92;
MS:507(M+H)+,349,177。
実施例66−7:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−メチルピペラジン
HPLC保持時間(分):3.57;
MS:897(2M+H)+,449(M+H)+,349,177。
実施例66−9:4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)モルホリン
HPLC保持時間(分):3.85;
MS:871(2M+H)+,349,177。
実施例66−10:4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)チオモルホリン
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:903(2M+H)+,349,177。
実施例66−11:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):3.94;
MS:867(2M+H)+,434(M+H)+,349,177。
実施例66−13:[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピペリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:464(M+H)+,349,177。
実施例66−16:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:953(2M+H)+,477(M+H)+,349,177。
実施例66−17:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−メチルピペリジン
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:895(2M+H)+,448(M+H)+,349,177。
実施例66−18:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3,5−ジメチルピペリジン
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:923(2M+H)+,462(M+H)+,349,177。
実施例66−20:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−ピペリジノール
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:899(2M+H)+,450(M+H)+,349,177。
実施例66−21:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−メチルピペリジン
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:895(2M+H)+,448(M+H)+,349,177。
実施例66−22:4−ベンジル−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):4.15;
MS:524(M+H)+,349,177。
実施例66−24:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−ピリジニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.63;
MS:512(M+H)+,349,177。
実施例66−25:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)デカヒドロキノリン
HPLC保持時間(分):4.12;
MS:975(2M+H)+,488(M+H)+,349,177。
実施例66−26:2−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:963(2M+H)+,482(M+H)+,349,177。
実施例66−27:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)アゼパン
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:895(2M+H)+,448(M+H)+,349,177。
実施例66−28:(2S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−(メトキシメチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:464(M+H)+,349,177。
実施例66−29:2−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)デカヒドロイソキノリン
HPLC保持時間(分):4.12;
MS:975(2M+H)+,488(M+H)+,349,177。
実施例66−30:(2S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−(1−ピロリジニルメチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:503(M+H)+,349,177。
実施例66−32:N−{[(2S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピロリジニル]メチル}アニリン
HPLC保持時間(分):4.11;
MS:525(M+H)+,349,177。
実施例66−33:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−ピペリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.74;
MS:953(2M+H)+,477(M+H)+,349,177。
実施例66−34:1−(2−クロロフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.15;
MS:545(M+H)+,349,177。
実施例66−35:2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ピリミジン
HPLC保持時間(分):3.95;
MS:513(M+H)+,349,177。
実施例66−36:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)アゾナン
HPLC保持時間(分):4.11;
MS:476(M+H)+,349,177。
実施例66−37:1−アセチル−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:953(2M+H)+,349,177。
実施例66−38:N−[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.78;
MS:953(2M+H)+,477(M+H)+,349,177。
実施例66−39:N−[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]−N−メチルアセトアミド
HPLC保持時間(分):3.86;
MS:491(M+H)+,349,177。
実施例66−40:N−エチル−N−[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.95;
MS:505(M+H)+,349,177。
実施例66−41:t−ブチル [1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]カルバマート
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:535(M+H)+,349,177。
実施例66−42:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:463(M+H)+,349,177。
実施例66−43:1−エチル−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:925(2M+H)+,463(M+H)+,349,177。
実施例66−44:[(2R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピロリジニル]メタノール
HPLC保持時間(分):3.85;
MS:450(M+H)+,349,177。
実施例66−45:4−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]フェノール
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:527(M+H)+,349,177。
実施例66−46:(2R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−(メトキシメチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:886(2M+H)+,420(M+H)+,349,177。
実施例66−48:rel−(4aR,8aS)−2−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)デカヒドロイソキノリン
HPLC保持時間(分):4.12;
MS:975(2M+H)+,488(M+H)+,349,177。
実施例66−50:rel−(2R,6S)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,6−ジメチルモルホリン
HPLC保持時間(分):3.96;
MS:927(2M+H)+,464(M+H)+,349,177。
実施例66−51:N−[(3R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:953(2M+H)+,477(M+H)+,349,177。
実施例66−52:N−[(3S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]アセトアミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:953(2M+H)+,477(M+H)+,349,177。
実施例66−53:t−ブチル [(3R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]カルバマート
HPLC保持時間(分):4.05;
MS:535(M+H)+,349,177。
実施例66−54:t−ブチル [(3S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジニル]カルバマート
HPLC保持時間(分):4.05;
MS:535(M+H)+,349,177。
実施例66−55:(3R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:925(2M+H)+,463(M+H)+,349,177。
実施例66−56:(3S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:925(2M+H)+,463(M+H)+,349,177。
実施例66−57:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:925(2M+H)+,463(M+H)+,349,177。
実施例66−58:[(3S)−2−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]メタノール
HPLC保持時間(分):4.01;
MS:512(M+H)+,349,177。
実施例66−59:3−[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−ピペリジニル]フェノール
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:526(M+H)+,349,177。
実施例66−60:N,N−ジエチル−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジンアミン
HPLC保持時間(分):3.63;
MS:981(2M+H)+,491(M+H)+,349,177。
実施例66−61:2−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
HPLC保持時間(分):4.07;
MS:521(M+H)+,349,177。
実施例66−62:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)アゼチジン
HPLC保持時間(分):3.91;
MS:811(2M+H)+,406(M+H)+,349,177。
実施例66−63:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール
HPLC保持時間(分):3.97;
MS:446(2M+H)+,420(M+H)+,349,177。
実施例66−64:(2S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピロリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:925(2M+H)+,463(M+H)+,349,177。
実施例66−65:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,5−ジメチルピロリジン
HPLC保持時間(分):3.98;
MS:448(M+H)+,349,177。
実施例66−66:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:863(2M+H)+,432(M+H)+,349,177。
実施例66−67:1−(4−フルオロフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:529(M+H)+,349,177。
実施例66−68:4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,6−ジメチルモルホリン
HPLC保持時間(分):3.94;
MS:927(2M+H)+,464(M+H)+,349,177。
実施例66−69:8−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:983(2M+H)+,492(M+H)+,349,177。
実施例66−70:N,N−ジエチル−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピペリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):4.05;
MS:533(M+H)+,349,177。
実施例66−72:1’−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,4’−ビピペリジン
HPLC保持時間(分):3.59;
MS:517(M+H)+,349,177。
実施例66−73:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−メチルピロリジン
HPLC保持時間(分):3.93;
MS:867(2M+H)+,434(M+H)+,349,177。
実施例66−74:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(1−ピロリジニル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):3.57;
MS:503(M+H)+,349,177。
実施例66−75:1−(2−フルオロフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.10;
MS:529(M+H)+,349,177。
実施例66−76:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:541(M+H)+,349,177。
実施例66−77:2−{2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]エトキシ}エタノール
HPLC保持時間(分):3.53;
MS:523(M+H)+,349,177。
実施例66−78:t−ブチル 4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジンカルボキシラート
HPLC保持時間(分):4.03;
MS:535(M+H)+,349,177。
実施例66−79:(3R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−ピロリジノール
HPLC保持時間(分):3.80;
MS:871(2M+H)+,436(M+H)+,349,177。
実施例66−80:1−アリル−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.62;
MS:949(2M+H)+,475(M+H)+,349,177。
実施例66−82:1−(シクロヘキシルメチル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:531(M+H)+,349,177。
実施例66−83:1−(2−エトキシエチル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.66;
MS:507(M+H)+,349,177。
実施例66−84:t−ブチル (1S,4S)−5−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート
HPLC保持時間(分):4.02;
MS:547(M+H)+,349,177。
実施例66−85:N−{[(2R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピロリジニル]メチル}アニリン
HPLC保持時間(分):4.12;
MS:525(M+H)+,349,177。
実施例66−87:1−(3,4−ジメチルフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.17;
MS:539(M+H)+,349,177。
実施例66−88:1−(2,5−ジメチルフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.21;
MS:539(M+H)+,349,177。
実施例66−89:1−(2−フロイル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.88;
MS:529(M+H)+,349,177。
実施例66−90:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−フェニルエチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.77;
MS:539(M+H)+,349,177。
実施例66−91:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(4−ピリジニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.57;
MS:512(M+H)+,349,177。
実施例66−92:2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ベンゾニトリル
HPLC保持時間(分):4.06;
MS:536(M+H)+,349,177。
実施例66−93:3−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]フェノール
HPLC保持時間(分):3.95;
MS:527(M+H)+,349,177。
実施例66−94:1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.11;
MS:547(M+H)+,349,177。
実施例66−95:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン
HPLC保持時間(分):4.01;
MS:502(M+H)+,349,177。
実施例66−96:2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]フェノール
HPLC保持時間(分):3.98;
MS:527(M+H)+,349,177。
実施例66−97:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.83;
MS:533(M+H)+,349,177。
実施例66−99:1−ベンジル−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,4−ジアゼパン
HPLC保持時間(分):3.68;
MS:539(M+H)+,349,177。
実施例66−101:4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボアルデヒド
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:953(2M+H)+,349,177。
実施例66−102:2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]−N−イソプロピルアセトアミド
HPLC保持時間(分):3.76;
MS:534(M+H)+,349,177。
実施例66−103:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−フェニルピペリジン
HPLC保持時間(分):4.12;
MS:510(M+H)+,349,177。
実施例66−104:1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.21;
MS:539(M+H)+,349,177。
実施例66−105:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.05;
MS:541(M+H)+,349,177。
実施例66−106:2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ピラジン
HPLC保持時間(分):3.86;
MS:513(M+H)+,349,177。
実施例66−107:1−シクロヘキシル−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:517(M+H)+,349,177。
実施例66−108:1−(4−クロロフェニル)−4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.14;
MS:545(M+H)+,349,177。
実施例66−109:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.60;
MS:985(2M+H)+,493(M+H)+,349,177。
実施例66−110:4−{2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]エチル}モルホリン
HPLC保持時間(分):3.55;
MS:548(M+H)+,349,177。
実施例66−111:(2S,5S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2,5−ビス(メトキシメチル)ピロリジン
HPLC保持時間(分):4.04;
MS:508(M+H)+,349,177。
実施例66−112:4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピペラジノン
HPLC保持時間(分):3.73;
MS:897(2M+H)+,349,177。
実施例66−113:(2S)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−N,N−ジメチル−2−ピロリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:491(M+H)+,349,177。
実施例66−114:(2R)−1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−2−ピロリジンカルボキサミド
HPLC保持時間(分):3.79;
MS:925(2M+H)+,463(M+H)+,349,177。
実施例66−115:1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−メチルフェニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):4.16;
MS:525(M+H)+,349,177。
実施例66−116:2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ニコチノニトリル
HPLC保持時間(分):4.00;
MS:537(M+H)+,349,177。
実施例66−117:3−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]−2−ピラジンカルボニトリル
HPLC保持時間(分):3.99;
MS:538(M+H)+,349,177。
実施例66−118:6−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ニコチノニトリル
HPLC保持時間(分):3.98;
MS:537(M+H)+,349,177。
実施例67−1〜実施例67−13
ピペリジンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例27と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例67−1:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アゾカン
HPLC保持時間(分):3.84;
MS:985(2M+H)+,436(M+H)+,323。
実施例67−2:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]ピロリジン
HPLC保持時間(分):3.71;
MS:393(M+H)+,323。
実施例67−3:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−ピロリジノール
HPLC保持時間(分):3.60;
MS:410(M+H)+,323。
実施例67−4:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−4−フェニルピペラジン
HPLC保持時間(分):3.87;
MS:485(M+H)+,323。
実施例67−5:4−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−1−ピペラジンカルボアルデヒド
HPLC保持時間(分):3.58;
MS:873(2M+H)+,323。
実施例67−6:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−4−メチルピペラジン
HPLC保持時間(分):3.42;
MS:423(M+H)+,323。
実施例67−7:1−ベンジル−4−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.58;
MS:499(M+H)+,323。
実施例67−8:4−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]モルホリン
HPLC保持時間(分):3.66;
MS:410(M+H)+,323。
実施例67−9:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]ピペリジン
HPLC保持時間(分):3.75;
MS:408(M+H)+,323。
実施例67−10:1−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン
HPLC保持時間(分):3.45;
MS:486(M+H)+,323。
実施例67−11:4−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−2−ピペラジノン
HPLC保持時間(分):3.53;
MS:845(2M+H)+,323。
実施例67−12:N−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−N−メチル−1−ペンタンアミン
HPLC保持時間(分):3.89;
MS:424(M+H)+,323。
実施例67−13:N−[(6−{[(2R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−N,N’,N’−トリメチル−1,3−プロパンジアミン
HPLC保持時間(分):3.40;
MS:439(M+H)+,323。
[生物学的実施例]
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明化合物を評価するための、本発明の測定方法は、測定方法、測定精度および/または測定感度に改良等を加えたものである。以下に詳細を示す。組織プレパラートの作製についても、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し、適宜改良等を加えた。
生物学的実施例1:[3H]−PhS1PのEDG−6への結合に対する本発明化合物の阻害作用の測定
[実験方法]
EDG−6を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー(CHO)細胞膜画分を用いて、膜各分1mg protein/mLを使用し、96穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルに2×Binding Buffer(100mmol/L Tris pH7.5,200mM NaCl,30mM NaF,1% BSA)で希釈したvehicle(DMSO)溶液または2倍濃度のリガンド溶液80μLと40μLの10nmol/L[3H]−PhS1P(5,5,6,6−テトラトリチウムフィトスフィンゴシン1リン酸:本品は以下の方法に従って製造した。文献(テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),38(34),6027−6030(1997))記載の方法に準じて製造した化合物(anti−7:tert−ブチル (4S)−4−[(1S,2R)−1−(ベンジロキシ)−2−ヒドロキシヘキサデカ−3−イン−1−イル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシラート)を、カリウムヘキサメチルジシリルアミド存在下テトラヒドロフラン中臭化ベンジルと反応させることにより水酸基を保護し、続いて塩化水素/メタノール溶液で処理し、アセトニド基を脱保護した。得られた化合物を塩化メチレン中テトラゾール存在下N,N−ジエチル−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピン−3−アミンと反応させた後、メタクロロ過安息香酸により酸化後、ASCA−2触媒(エヌ・イーケムキャット(株)製、活性炭担持の4.5%パラジウム−0.5%白金触媒、ファインケミカル2002年10月1日号,5−14ページ参照)存在下メタノール中トリチウム雰囲気下で反応させた。得られた化合物を塩化メチレン中、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液で処理して、目的とする化合物を得た。)を加えた後、膜画分溶液40μLを加えて室温で60分反応させた。反応後、96穴UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー(50mmol/L Tris pH7.5,0.5% BSA)50mLで3回洗浄した後、60℃で45分間乾燥させた。MicroScint20 50μL/wellを加えて、プレートをTopSeal−Pでカバーした後、TopCount(Perkin Elmer)で放射活性を計測した。
[結果]本発明化合物は、[3H]−PhS1PのEDG−6への結合に対して阻害活性を示した。例えば、実施例27で製造した化合物、実施例37−1で製造した化合物および実施例66−24で製造した化合物のIC50値は、それぞれ26、98および81nmol/Lであった。
生物学的実施例2:血中リンパ球数の測定
雄性BALB/c系マウスまたは雄性Sprague−Dawleyラット(日本チャールスリバー、使用時6週齢)を用いて、被験化合物を経口投与し、4時間後から72時間後に、エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。血液中の総白血球数、リンパ球数、好中球数、赤血球数、血小板数、ヘマトクリット値を多項目自動血球計数装置(SF−3000,Sysmex)にて測定した。評価方法は、溶媒投与群(Vehicle群)における平均血球数を100%とし、各化合物投与群の平均血球数から% of Vehicle値を算出した。被験化合物投与量とその用量での% of Vehicle値から、血中血球数を50%にまで落とすのに必要な化合物投与量をED50値として算出した。
[結果]本発明化合物は、10mg/kgの投与量において血中リンパ球数を有意に減少させた。
生物学的実施例3:細胞内カルシウムイオン[Ca2+]iの濃度変化をモニターすることによる本発明化合物のEDGアゴニスト活性の評価
ヒトEDG−1、EDG−3、EDG−5またはEDG−8遺伝子をそれぞれ過剰発現させたCHO細胞を、10%FBS(ウシ胎児血清)、ペニシリン/ストレプトマイシンおよびブラスチサイジン(5μg/ml)含有のHam’sF12培地(GIBCO BRL社製)で培養した。培養した細胞を5μM Fura2−AM溶液(10%FBS,20mM HEPES緩衝液(pH7.4)、および2.5mM プロベネシド含有のHam’sF12培地)中で、37℃、60分間インキュベートした。20mM HEPES緩衝液(pH7.4)および2.5mM プロベネシドを含むHanks液で1回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム(FDSS6000;浜松ホトニクス(株))にプレートをセットし、30秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験薬(終濃度:1nM〜10μM、ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液)を添加し、その5分後にS1P(終濃度:100nM)を添加して、S1P添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を3秒間隔で測定した(励起波長340nmおよび380nm、蛍光波長500nm)。
化合物の各EDGに対するアゴニスト活性は、評価化合物の代わりにDMSOを添加したウェルでのS1P刺激でのピーク値をコントロール値(A)とし、評価化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値(B)とを比較し、細胞内カルシウムイオン[Ca2+]i濃度上昇率を%で、上昇率(%)=(B/A)×100で算出した。化合物の各濃度での上昇率を求めEC50値を算出した。
[結果]本発明化合物は、EDG−1アゴニスト活性を示すことがわかった。例えば、実施例5および実施例6で製造した化合物のEC50値は、それぞれ7.8および0.25μmol/Lであった。
生物学的実施例4:マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
[実験方法]
マウス(雄性BALB/c)の耳介(右耳両側)に1%(w/v)4−エトキシメチレン−2−フェニル−2−オキサゾリン−5−オン(以下、オキザロンと略記する。)溶液を塗布(20μL)し、初回感作を行った。感作から7日後、マウス耳介に1%(w/v)オキザロン溶液を塗布(20μL)することにより惹起を行った(Day0)。さらにDay2、4、6、8、10、12、14、16に、Day0と同様の操作を繰り返した。被験化合物は溶媒に溶解し、オキザロン塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布(20μL)した。対照群には溶媒のみを塗布した。被験化合物投与の直前およびオキザロン塗布24時間後に、Dialthickness gauge((株)尾崎製作所)を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とした。
生物学的実施例5:アジュバント惹起関節炎モデル
[実験方法]
7週齢のLewis雄性ラットもしくは、雌性ラットを用いて評価した。ラット左後肢容積を測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウムブチリカム乾燥菌体(Difco)500μg/個体を右後肢足蹠皮内に注射し、アジュバント関節炎ラットを作製した。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定した。
生物学的実施例6:リン酸化ERK測定によるEDG−6シグナリング検出方法
[実験方法]
10%FCS、およびGeneticin(250μg/mL)含有のHam’s F12培地(GIBCO−BRL社製)で継代培養したEDG−6(S1P4)受容体発現CHO細胞を5×105cells/wellで6穴細胞培養プレート(コースター)に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養する。培養プレートから培地を除去し、0.1%BSA(Fatty acid Free)含有Ham’s F12培地を培養プレートに添加し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養する。培地を除去後、この培養プレートに、種々の濃度の被検物質を溶解した0.1%BSA(Fatty acid Free)含有Ham’s F12培地を添加し、室温で10分間反応させる。培地を除去し、氷冷したPBSで細胞を洗浄後、Lysis buffer(20mmol/L Tris−HCl pH7.5、1%Triton X−100、1mmol/L EDTA、1mmol/L EGTA、0.5mmol/L Na3VO4、50mmol/L NaF、1xComplete Protease inhibitor Cocktail)を100μL添加し、氷上で5分間反応させて細胞を溶解する。細胞溶解液の上清にSDS−PAGEサンプルバッファーを加え、100℃で処理したものを泳動サンプルとし、これをSDS−PAGEで分離し、PVDF膜(BIO−RAD社、Immuno Blot PVDF membrane)に転写する。この膜上のリン酸化ERKを、抗リン酸化ERK(p42/44 MAPK)ポリクローナル抗体(Cell Signaling Technology社、Phospho−p44/42 MAP Kinase(Thr202/Tyr204)Antibody)と反応させ、さらにHRP標識抗ウサギIgG抗体(Cell Signaling Technology社)と反応させた後、ECL plus Reagent(Amersham社)を用いて発色させたバンドを、Science Imaging System(FUJI FILM社、LAS−1000)を用いて検出する。被験物質を添加した群と添加しない群とを比較することにより、EDG−6のシグナリングを検出することができる。
[製剤例]
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例1:
N−[(1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アゼチジン−3−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(100g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20.0g)、ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10.0g)および微結晶セルロース(870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
製剤例2:
N−[(1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アゼチジン−3−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド(200g)、マンニトール(2kg)および蒸留水(50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
本発明化合物は、S1P受容体(特に、EDG−1および/またはEDG−6)結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患(例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、自己免疫性糖尿病等)、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー等)、喘息、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍(ガン等)、白血病、その他組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、脳卒中、虚血後再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、胸膜炎、DIC、多臓器不全等の各種臓器の虚血性異常および血液透過性亢進異常に伴う浮腫性疾患、とこずれ、火傷、外傷性傷害、炎症性腸疾患、遺伝病、骨粗しょう症、動脈硬化、線維症(例えば、肺線維症、肝線維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、糖尿病等の予防および/または治療薬として有用である。また本発明化合物は、各種臓器、組織および/または細胞の移植に伴う術前、術後および/または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器、組織および/または細胞の生着促進薬としても有用である。さらに本発明化合物は、インビボ(in vivo)においてのみでなく、インビトロ(in vitro)においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用である。
Claims (32)
- 環Aが、置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環、または1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
- 環Aが、置換基を有していてもよいベンゼン、オキサジアゾールまたはシクロヘキサン環である請求の範囲2記載の化合物。
- 環Dが、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または1〜5個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
- 環Dが、置換基を有していてもよいベンゼン、ジヒドロナフタレンまたはナフタレン環である請求の範囲5記載の化合物。
- Eが、(1)置換されていてもよいC1〜8アルキレン基、(2)置換されていてもよいC2〜8アルケニレン基、(3)酸素原子、(4)酸化されていてもよい硫黄原子または(5)置換されていてもよい窒素原子から選ばれる1〜8個の組み合わせからなる主鎖の原子数1〜8のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
- Eが、「−(置換されていてもよいC1〜7アルキレン基)−(酸素原子)−」(ただし酸素原子が環Dと結合するものとする。)である請求の範囲8記載の化合物。
- Eが、「−(置換されていてもよいC1〜3アルキレン基)−(酸素原子)−」(ただし酸素原子が環Dと結合するものとする。)であって、かつnが1である請求の範囲9記載の化合物。
- R6がメチル基である請求の範囲11記載の化合物。
- Gが、主鎖の原子数1〜4のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
- Gが、置換されていてもよいC1〜3アルキレン基、置換されていてもよいC2〜3アルケニレン基または置換されていてもよいC2〜3アルキニレン基である請求の範囲13記載の化合物。
- Xが、置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環である請求の範囲1記載の化合物。
- Xが、置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む4〜8員の単環式複素環である請求の範囲17記載の化合物。
- Rが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基、または置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基である請求の範囲20記載の化合物。
- R5が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、またはC1〜8アルキル基である請求の範囲20記載の化合物。
- N−({6−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)エタンアミン、N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)メタンスルホンアミド、N−(3−{[(6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]アミノ}プロパノイル)−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールスルホンアミド、N−[(6−{[(2S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]エタンアミン、N−({6−[3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)エタンアミン、N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)メタンスルホンアミド、N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、N−({1−[(1−クロロ−6−{[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)メチル]−3−アゼチジニル}カルボニル)−3,5−ジメチル−4−イソキサゾールスルホンアミド、1−{6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}−N,N−ジメチルメタンアミン、[1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−3−アゼチジニル]メタノール、1−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−4−(2−ピリジニル)ピペラジン、2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ピリミジン、または2−[4−({6−[(4−イソブチル−2−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル}メチル)−1−ピペラジニル]ピラジンである請求の範囲1記載の化合物。
- 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- S1P受容体結合剤、免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤である請求の範囲24記載の医薬組成物。
- S1P受容体結合剤が、EDG−1作動剤および/またはEDG−6作動剤である請求の範囲25記載の医薬組成物。
- EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲24記載の医薬組成物。
- EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患が、臓器、組織および/または細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、喘息、多臓器不全、虚血後再灌流障害、悪性腫瘍、肺線維症および/または肝線維症である請求の範囲27記載の医薬組成物。
- 臓器、組織および/または細胞の移植に対する拒絶反応が、腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚、角膜、血管、腱、骨、骨髄細胞、神経細胞および/または膵島細胞の移植に対する拒絶反応であり、自己免疫性疾患が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病および/または膠原病であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、花粉症および/または食物アレルギーである請求の範囲28記載の医薬組成物。
- 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、T細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬。
- 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物におけるEDG−1および/またはEDG−6介在性疾患の予防および/または治療方法、免疫抑制方法および/またはリンパ球減少方法。
- EDG−1および/またはEDG−6介在性疾患の予防および/または治療剤、免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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