JPWO2004031118A1 - Lpa受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一般式(A)
(式中、RAはアシル基、アルケニル基またはアルキル基を表わす。)で示されるリゾホスファチジン酸(以下、LPAと略記する。)は細胞膜または血中に存在するリン脂質から合成され情報伝達物質として作用し、細胞内に様々なシグナルを伝えることのできる脂質である。その中で、天然に存在するLPAはL−α−LPAである。
最近3種のLPA受容体サブタイプの存在が明らかになり、これらの生理作用がLPA受容体を介していることが、徐々に証明されてきている。3種のLPA受容体はEDG(Endothelial differentiation gene)−2、4、7と呼ばれており、スフィンゴシン−1リン酸受容体のEDG−1、3、5、6、8と同様にEDG受容体ファミリーの一部を形成している。なお、EDG−2はLPA1、VZG(Ventricular zone gene)−1とも呼ばれている(Mol Pharmacol 2000 Dec;58(6):1188−96)。LPA受容体はLPAと結合し、同受容体にカップリングしたGタンパク質を介して細胞内にシグナルを伝える。LPA受容体に結合しうるGタンパク質としてはGs、Gi、Gqなどが知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、また逆の増殖抑制作用などの応答に関与するとされる。さらに、Gタンパク質の下流にはMAP−キナーゼ系が連動しており、LPA受容体は多彩なシグナルを伝達することが分かってきた。
また、LPA受容体サブタイプは生体の広範囲に分布しているが、サブタイプによってそれらの局在様式が異なることから、それぞれの受容体の役割は組織により異なると考えられている。
LPAが惹起する薬理作用として、ラット血圧の上昇、ラット結腸およびモルモット回腸の収縮現象などが知られている(J.Pharm.Pharmacol.1991,43,774,J.Pharm.Pharmacol.1982,34,514)。また、WO02/62389号明細書には、LPAがEDG−2を介して尿道の収縮に関与する旨が記載されており、また、WO03/007991号明細書には、LPAが膵液の分泌を抑制する旨が記載されており、さらに、日本特許出願(特願2002−185542号)には、慢性疾患に関与する旨が記載されている。
その他、LPAと癌との関連性については、これまでにLPAが前立腺由来上皮癌細胞の増殖(J Cellular Physiol.1998174,261)、卵巣癌細胞の増殖を亢進させることなどが知られている(J.Urol.2000,163,1027)。
また、癌細胞以外にもLPAが気道平滑筋細胞(Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2002282(1):L91)、線維芽細胞(Mol.Cell Biol.199818(12):7119)、メサンギウム細胞(Clin.Science 199996,431)、肝細胞、肝ステレイト細胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.1998248,436)、血管平滑筋細胞(Am.J.Physiol.1994267(Cell Physiol.36):C204)、血管内皮細胞(Am.J.Physiol.Cell Physiol.2000278(3):C612)、グリア細胞/シュワン細胞(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 199996,5233)、脂肪細胞(J.Clin.Invest.1998101,1431)など様々な細胞増殖に関与することが知られている。また、細胞増殖以外には癌細胞始めとして、炎症細胞の細胞遊走にLPAが関与することが知られている(Biochem Biophys Res Commun.199315;193(2)497)。その他にはLPAの免疫細胞の増殖・サイトカイン放出制御作用(J.Imuunol.1999,162,2049)、血小板凝集作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.198199,391)、が知られている。さらにはLPA受容体の一つであるEDG−2のノックアウトマウスの解析から、EDG−2は脳の機能と関連することが分っている(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 200097,13384)。
これらのことより、LPA受容体に拮抗する薬剤は、種々の疾患、すなわち、泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患、または慢性疾患などの予防および/または治療に有用であると考えられる。
泌尿器系疾患としては、例えば、前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患があり、これらに伴う症状として排尿困難(排尿開始遅延、排尿時間延長、尿線細小、間欠排尿、二段排尿など)、頻尿、夜間頻尿、排尿痛などが知られている。同様の泌尿器症状は、脳血管障害、パーキンソン病、脳腫瘍、多発性硬化症、シャイ−ドレーガー(Shy−Drager)症、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病などの疾患に起因する症状(排尿困難(排尿開始遅延、排尿時間延長、尿線細小、間欠排尿、二段排尿など)、頻尿、夜間頻尿、排尿痛など)としても認められる。また、これら以外の泌尿器疾患として、例えば、下部尿路症(例えば、下部尿路の閉塞疾患など)、下部尿路の炎症性疾患(感染など)、多尿などが考えられ、これらの疾患は該LPA受容体拮抗剤によって抑制されると考えられる。
癌関連疾患としては、例えば、固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病などが挙げられる。固形腫瘍の中には、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、卵胞膜細胞腫、男性胚腫、頚部癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、骨肉腫、膵臓癌、尿路癌、甲状腺癌、脳腫瘍などが挙げられる。また、癌の浸潤転移も該LPA受容体拮抗剤によって抑制されると考えられる。
増殖性疾患としては、例えば、異常な血管新生を伴なう疾患(例えば、再狭窄、糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障、後水晶体繊維増殖症、甲状腺過形成(バセドウ病を含む)、肺炎症、ネフローゼ症候群、および骨粗しょう症)、動脈閉塞症、肺線維症などが挙げられる。
炎症・免疫性疾患としては、例えば、乾癬、腎症(例えば、IgA腎症等)、その他の炎症・免疫異常による腎炎、肝炎、肺炎症などが挙げられる。
分泌障害としては、例えば、自律神経系異常による分泌障害等が挙げられ、自律神経系異常による分泌障害としては、例えば、シェーグレン(Sjogren)症候群などが挙げられる。
脳関連疾患としては、例えば、脳梗塞、脳溢血、脳あるいは末梢神経障害などが挙げられる。
慢性疾患としては、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患、リウマチおよびアトピー性皮膚炎などが挙げられる。
LPA受容体拮抗作用を有する化合物として、一般式(B)
[式中、R1Bは、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、またはハロゲン原子を表わし、
R2Bは、置換基を有してもよい、アルキル基、アリール基、複素環式基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、またはハロゲン基を表わし、
R3Bは、水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン化アルキル基を表わし、R4Bは、(a)置換基を有してもよい、フェニル基、アリール基、あるいは複素環式基、(b)置換あるいは無置換のアルキル基、および(c)置換あるいは無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表わし、
XBは酸素原子あるいは硫黄原子を表わす。但し、R3BとR4Bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5〜10員環構造を形成してもよく、また、R3Bが水素原子である場合、R4Bはメチル基を除く基を表わす。]で示される化合物またはその塩が知られている(WO01/60819号)。
また、アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物として、一般式(C)
で示される化合物またはその塩が知られている(欧州特許第443983号)。
本発明者らは、LPA受容体(特に、EDG−2受容体)に拮抗作用を示す化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式(I)で示されるカルボン酸誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、LPA受容体に拮抗作用を示すことにより、種々の疾患治療薬となり得る新規な化合物を提供するものである。例えば、血圧に影響しない泌尿器系疾患等の予防および/または治療剤となる可能性がある。
本発明の一般式(I)で示されるカルボン酸誘導体は、これまで知られていない新規な化合物である。
本発明は、
[1]一般式(I)
[式中、Rは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Gは、結合手または主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Tは−CH2−または置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原子数1個のスペーサーを表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Bは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Kは、(1)結合手または(2)Rの環状基の置換基、環Dもしくは環Dの置換基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Qは、(1)結合手または(2)Rの環状基、Rの環状基の置換基もしくはKと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
環Dはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Lは結合手または主鎖の原子数1〜3個のスペーサーを表わし、
環Eはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Mは結合手または主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Zは酸性基を表わし、
tは0または1を表わす。]
で示される化合物またはそれらの塩、
[2]前記[1]記載の化合物のプロドラッグ、
[3]Rが置換されていてもよい脂肪族炭化水素基である前記[1]記載の化合物、
[4]Rが置換基を有していてもよい環状基である前記[1]記載の化合物、
[5]環状基がC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記[4]記載の化合物、
[6]環状基がC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である前記[5]記載の化合物、
[7]環状基がシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはナフタレン環である前記[5]記載の化合物、
[8]環状基がベンゼン環である前記[6]記載の化合物、
[9]環状基が、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記[4]記載の化合物、
[10]環状基が、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である前記[9]記載の化合物、
[11]環状基が、フラン、イソオキサゾール、チオフェン、1,2,3−チアジアゾール、ピロール、ピラゾール、ベンゾチオフェン、インドール、1,3−ジオキサインダン、ピリジンまたはシンノリン環である前記[9]記載の化合物、
[12]環状基がピリジン環である前記[10]記載の化合物、
[13]Gが結合手である前記[1]記載の化合物、
[14]Tが−CHOH−または−CO−である前記[1]記載の化合物、
[15]Jが窒素原子である前記[1]記載の化合物、
[16]Jが炭素原子である前記[1]記載の化合物、
[17]Kが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである前記[1]記載の化合物、
[18]Kが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である前記[17]記載の化合物、
[19]Kがトリメチレン基または2個のハロゲン原子によって置換されたトリメチレン基である前記[18]記載の化合物、
[20]BがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記[1]記載の化合物、
[21]BがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である前記[20]記載の化合物、
[22]Bがシクロヘキサン、ベンゼン、インダン、テトラヒドロナフタレンまたはナフタレン環である前記[20]記載の化合物、
[23]Bがベンゼン環である前記[21]記載の化合物、
[24]Bが酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記[1]記載の化合物、
[25]Bが酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である前記[24]記載の化合物、
[26]Bがピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、インドールまたはチオフェン環である前記[24]記載の化合物、
[27]Bがチオフェン環である前記[25]記載の化合物、
[28]Qが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである前記[1]記載の化合物、
[29]Qが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である前記[28]記載の化合物、
[30]Qがメチレン基である前記[29]記載の化合物、
[31]環DがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記[1]記載の化合物、
[32]環DがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である前記[31]記載の化合物、
[33]環Dがシクロヘキサンまたはベンゼン環である前記[31]記載の化合物、
[34]環Dがベンゼン環である前記[32]記載の化合物、
[35]環Dが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記[1]記載の化合物、
[36]環Dが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である前記[35]記載の化合物、
[37]環Dが、ピペリジン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、1,3,4−オキサジアゾール、チアゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドール環である前記[35]記載の化合物、
[38]環Dがピロールまたはインドール環である前記[36]記載の化合物、
[39]Lが結合手である前記[1]記載の化合物、
[40]Lが主鎖の原子数1〜3個のスペーサーである前記[1]記載の化合物、
[41]Lが−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NH−である前記[40]記載の化合物、
[42]Lが−O−または−S−である前記[40]記載の化合物、
[43]環EがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記[1]記載の化合物、
[44]環EがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である前記[43]記載の化合物、
[45]環Eがベンゼン環である前記[44]記載の化合物、
[46]環Eが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記[1]記載の化合物、
[47]環Eが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である前記[46]記載の化合物、
[48]環Eがピペリジン、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロールまたはピロリジン環である前記[46]記載の化合物、
[49]Mが結合手である前記[1]記載の化合物、
[50]Mが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである前記[1]記載の化合物、
「51]Mが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である前記[50]記載の化合物、
[52]Mがメチレン基である前記[51]記載の化合物、
[53]Zが−COOR5(R5は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)である前記[1]記載の化合物、
[54]R5が水素原子またはC1〜4アルキル基である前記[53]記載の化合物、
[55]Zがテトラゾール基である前記[1]記載の化合物、
[56]Kが、Rの環状基の置換基と一緒になって環を形成する一般式(I−J)
(式中、環AはR基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、R1はR基中の環状基の置換基を表わし、他の記号は前記[1]と同じ意味を表わす。)で示される前記[1]記載の化合物、
[57]化合物が、一般式(I−J−1)
(式中、環A1は前記[56]の環Aと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、他の記号は前記[1]と同じ意味を表わす。)
で示される前記[56]記載の化合物、
[58]化合物が、一般式(I−J−1−1)
(K1は、前記[1]のKと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は前記[1]または前記[57]と同じ意味を表わす。)
で示される前記[57]記載の化合物、
[59]Kが、環Dまたは環Dの置換基と一緒になって環を形成する一般式(I−K)または一般式(I−N)
(すべての記号は前記[1]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[1]記載の化合物、
[60]化合物が、以下の一般式(I−K−1)または一般式(I−N−1)
(式中、環D1は前記[1]の環Dと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、R3は環Dの置換基を表わし、他の記号は前記[1]または前記[58]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[59]記載の化合物、
[61]化合物が、以下の一般式(I−K−1−1)、一般式(I−K−1−2)または一般式(I−N−1−1)
(式中、すべての記号は前記[1]、前記[58]または前記[60]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[60]記載の化合物、
[62]Qが、Rの環状基またはRの環状基の置換基と一緒になって環を形成する一般式(I−L)または一般式(I−O)
(式中、すべての記号は前記[1]または前記[56]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[1]記載の化合物、
[63]化合物が、以下の一般式(I−L−1)または一般式(I−O−1)
(式中、すべての記号は前記[1]、前記[56]または前記[57]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[62]記載の化合物、
[64]化合物が、以下の一般式(I−L−1−1)、一般式(I−O−1−1)、一般式(I−O−1−2)、一般式(I−O−1−3)、一般式(I−O−1−4)または一般式(I−O−1−5)
(式中、R1−1は、−CH2−、−O−、−S−、−NH−を表わし、他の記号は前記[1]または前記[57]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[63]記載の化合物、
[65]Qが、Kと一緒になって環を形成する一般式(I−M)
(式中、すべての記号は前記[1]と同じ意味を表わす。)
で示される前記[1]記載の化合物、
[66]化合物が、一般式(I−M−1)
(Q1は、前記[1]のQと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は前記[1]または前記[58]と同じ意味を表わす。)
で示される前記[65]記載の化合物、
[67]化合物が、以下の一般式(I−M−1−1)、一般式(I−M−1−2)または一般式(I−M−1−3)
(すべての記号は前記[1]または前記[58]と同じ意味を表わす。)
から選択される前記[66]記載の化合物、
[68]化合物が、以下の一般式(I−A)、一般式(I−B)、一般式(I−C)、一般式(I−D)または一般式(I−E)
[各式中、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)ニトロ基、(7)シアノ基、(8)Cyc1基、(9)−OR6、(10)−SR7、(11)−NR8R9、(12)−CONR10R11、(13)−NR12COR13、(14)−SO2NR14R15、(15)−NR16SO2R17、(16)−SO2R18、(17)−COR19、(18)−COOR20、または(19)−OR6、−SR7、−NR8R9またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R6は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc1、(6)1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基または(7)Cyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R7〜R16およびR20は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、または(5)Cyc1を表わし、
R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、または(4)Cyc1を表わし、
Cyc1は、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
G、KおよびMは、それぞれ独立して、(1)結合手、(2)C1〜8アルキレン基、(3)C2〜8アルケニレン基、または(4)C2〜8アルキニレン基を表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、結合手、酸素原子または硫黄原子を表わし、
環A、環Bおよび環Dは、それぞれ独立して、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環Eは、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環を表わし、
p、q、rおよびsは、それぞれ独立して、0または1〜5の整数を表わし(ただし、pが2以上を表わすとき、複数のR1は各々同じでも異なってもよく、qが2以上を表わすとき、複数のR2は各々同じでも異なってもよく、rが2以上を表わすとき、複数のR3は各々同じでも異なってもよく、sが2以上を表わすとき、複数のR4は各々同じでも異なってもよい。)、
tは0または1を表わし、
R5は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、または(4)C2〜8アルキニル基を表わす。]
から選択される化合物である前記[1]記載の化合物またはその塩、
[69]前記[1]記載の化合物または前記[2]記載のプロドラッグを含有する医薬組成物、
[70]LPA受容体拮抗剤である前記[69]記載の医薬組成物、
[71]LPA受容体がEDG−2受容体である前記[70]記載の医薬組成物、
[72]泌尿器系疾患の予防および/または治療剤である前記[71]記載の医薬組成物、
[73]癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患の予防および/または治療剤である前記[71]記載の医薬組成物、
[74]前記[1]記載の化合物またはそれらの塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるEDG−2に起因する疾患の予防および/または治療方法、
[75]EDG−2に起因する疾患が、泌尿器系疾患である前記[74]記載の予防および/または治療方法、
[76]EDG−2に起因する疾患が、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である前記[74]記載の予防および/または治療方法、
[77]EDG−2に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の化合物またはそれらの塩の使用、
[78]EDG−2に起因する疾患が、泌尿器系疾患である前記[77]記載の使用、
[79]EDG−2に起因する疾患が、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である前記[77]記載の使用、
[80]前記[1]記載の化合物またはそれらのプロドラッグを有効成分とするLPA受容体拮抗剤と、他のLPA受容体拮抗剤、α1遮断剤、抗コリン剤、5α−リダクターゼ阻害剤、および/または抗アンドロゲン剤から選ばれる1種または2種以上の剤を組み合わせてなる泌尿器系疾患の予防および/または治療剤、および
[81]前記[1]記載の化合物の製造方法等に関する。
一般式(I)中、Rによって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」が挙げられ、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基」が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝状C1〜10アルキル基等が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルケニル基」としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状C2〜10アルケニル基等が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル基等の直鎖状または分枝状C2〜10アルキニル基等が挙げられる。
Rによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。
該炭素環としては、例えば、C3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。C3〜15の単環、二環または三環式炭素環には、C3〜15の単環、二環または三環式炭素環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。これらのうち、C3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。
該複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式複素環には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
スピロ結合した二環式複素環としては、例えば、アザスピロ[4.4]ノナン、アザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン環等が挙げられる。架橋した二環式複素環としては、例えば、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン環等が挙げられる。これらのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
Rによって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」または「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば、(a)置換されていてもよいアルキル基、(b)置換されていてもよいアルケニル基、(c)置換されていてもよいアルキニル基、(d)置換基を有していてもよい炭素環基、(e)置換基を有していてもよい複素環基、(f)置換されていてもよい水酸基、(g)置換されていてもよいチオール基、(h)置換されていてもよいアミノ基、(i)置換されていてもよいカルバモイル基、(j)置換されていてもよいスルファモイル基、(k)カルボキシ基、(l)アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等のC1〜6アルコキシカルボニル基等)、(m)スルホ基(−SO3H)、(n)スルフィノ基、(o)ホスホノ基、(p)ニトロ基、(q)オキソ基、(r)チオキソ基、(s)シアノ基、(t)アミジノ基、(u)イミノ基、(v)−B(OH)2基、(w)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(x)アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のC1〜6アルキルスルフィニル基等)、(y)アリールスルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル等のC6〜10アリールスルフィニル基等)、(z)アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1〜6アルキルスルホニル基等)、(aa)アリールスルホニル基(例えば、フェニルスルホニル等のC6〜10アリールスルホニル基等)、(bb)アシル基(例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のC1〜6アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のC6〜10アリールカルボニル基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝状のC1〜10アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、モノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、C1〜6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等)、C1〜6アルキルカルボニルオキシ基(例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等)、フェニル基およびハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜4個置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状のC2〜10アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル基等の直鎖状または分枝状のC2〜10アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状のC1〜10アルキル基(前記「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表わす。)、直鎖状または分枝状C2〜10アルケニル基(前記「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表わす。)、直鎖状または分枝状C2〜10アルキニル基(前記「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表わす。)、水酸基、C1〜6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、チオール基、C1〜6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、アミノ基、モノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ等)、ハロゲン原子(前記したものと同じ意味を表わす)、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個置換していてもよい。
置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表わす。ここで複素環の置換基は、前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。
置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」および「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、(i)置換されていてもよいアルキル基(前記したものと同じ意味を表わす)、(ii)置換されていてもよいアルケニル基(前記したものと同じ意味を表わす)、(iii)置換されていてもよいアルキニル基(前記したものと同じ意味を表わす)、(iv)置換基を有していてもよい炭素環基(前記したものと同じ意味を表わす)、(v)置換基を有していてもよい複素環基(前記したものと同じ意味を表わす)、(vi)アシル基(例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のC1〜6アルカノイル基またはそれらの異性体基等、例えば、ベンゾイル等のC6〜10芳香族炭素環カルボニル等)、(vii)置換されていてもよいカルバモイル基(後記したものと同じ意味を表わす。)、(viii)アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1〜6アルキルスルホニル基等)、(ix)アリールスルホニル基(例えば、フェニルスルホニル等のC6〜10アリールスルホニル基等)等が挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、N−モノ−C1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N−イソブチルカルバモイル、N−(tert−ブチル)カルバモイル、N−ペンチルカルバモイル、N−ヘキシルカルバモイル等)、N−フェニルカルバモイル等のN−モノ−C6〜10アリールカルバモイル、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル、N,N−ジペンチルカルバモイル、N,N−ジヘキシルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル等)、N,N−ジフェニルカルバモイル等のN−ジ−C6〜10アリールカルバモイル、N−C6〜10アリール−N−C1〜6アルキルカルバモイル(例えば、N−フェニル−N−メチルカルバモイル、N−フェニル−N−エチルカルバモイル、N−フェニル−N−プロピルカルバモイル、N−フェニル−N−ブチルカルバモイル、N−フェニル−N−ペンチルカルバモイル、N−フェニル−N−ヘキシルカルバモイル等)等が挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、N−モノ−C1〜6アルキルスルファモイル(例えば、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−ブチルスルファモイル、N−イソブチルスルファモイル、N−(tert−ブチル)スルファモイル、N−ペンチルスルファモイル、N−ヘキシルスルファモイル等)、N−フェニルスルファモイル等のN−モノ−C6〜10アリールスルファモイル、N,N−ジC1〜6アルキルスルファモイル(例えば、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N,N−ジプロピルスルファモイル、N,N−ジブチルスルファモイル、N,N−ジペンチルスルファモイル、N,N−ジヘキシルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル等)、N,N−ジフェニルスルファモイル等のN−ジ−C6〜10アリールスルファモイル、N−C6〜10アリール−N−C1〜6アルキルスルファモイル(例えば、N−フェニル−N−メチルスルファモイル、N−フェニル−N−エチルスルファモイル、N−フェニル−N−プロピルスルファモイル、N−フェニル−N−ブチルスルファモイル、N−フェニル−N−ペンチルスルファモイル、N−フェニル−N−ヘキシルスルファモイル等)等が挙げられる。
Gによって表わされる「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」とは、原子が1〜8個連なって形成される間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。Gによって示される「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいC1〜8アルキレン基(例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等)、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニレン基(例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン等)、置換基を有していてもよいC2〜8アルキニレン基(例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン等)等が挙げられる。ここでC1〜8アルキレン基、C2〜8アルケニレン基およびC2〜8アルキニレン基の炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子(例えば、S、SO、SO2等)または置換されていてもよい窒素原子[置換基としては、(i)置換されていてもよいアルキル基(前記したものと同じ意味を表わす)、(ii)置換基を有していてもよい炭素環基(前記したものと同じ意味を表わす)、(iii)置換基を有していてもよい複素環基(前記したものと同じ意味を表わす)、(iv)アシル基(前記したものと同じ意味を表わす)等が挙げられる。]に置き換わっていてもよい。ここで「置換基を有していてもよいC1〜8アルキレン基」、「置換基を有していてもよいC2〜8アルケニレン基」および「置換基を有していてもよいC2〜8アルキニレン基」としての「置換基」としては、例えば、置換されていてもよいアルキル基(前記したものと同じ意味を表わす)、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、置換されていてもよい水酸基(前記したものと同じ意味を表わす)、置換されていてもよいアミノ基(前記したものと同じ意味を表わす)、オキソ基、置換されていてもよいイミノ基(例えば、C1〜6アルキルイミノ基、ヒドロキシイミノ基、C1〜6アルコキシイミノ基、シアノイミノ基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜3個置換していてもよい。
Tによって表わされる「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原子数1個のスペーサー」における「水素結合受容基」とは、非共有電子対を有する原子を含有する基であればよい。原子が1個の間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原子数1個のスペーサー」としては、例えば、カルボニル基(例えば、−CO−等)、チオカルボニル基(例えば、−CS−等)、置換されていてもよいイミノ基(前記したものと同じ意味を表わす)、スルホニル基(例えば、−SO2−等)、スルフィニル基(例えば、−SO−等)、水酸基で置換されたメチレン基(例えば、−CHOH−等)等が挙げられる。
Bによって表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」は、前記した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。Bによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Kによって表わされる「Rの環状基の置換基、環Dもしくは環Dの置換基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」における「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」は、前記した「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」と同じ意味を表わす。Kによって表わされる「Rの環状基の置換基、環Dもしくは環Dの置換基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」におけるRの環状基の置換基、環Dもしくは環Dの置換基と一緒になって形成される環は、前記した「環状基」と同じ意味を表わす。
Qによって表わされる「Rの環状基、Rの環状基の置換基もしくはKと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」における「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」は、前記した「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」と同じ意味を表わす。Qによって表わされる「Rの環状基、Rの環状基の置換基もしくはKと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」におけるRの環状基、Rの環状基の置換基もしくはKと一緒になって形成される環は、前記した「環状基」と同じ意味を表わす。
環Dによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Lによって表わされる「主鎖の原子数1〜3個のスペーサー」は、原子が1〜3個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。Lによって示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、等)、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6−、−CONR6−、−NR6CO−、−SO2NR6−、−NR6SO2−、−NR6CONR7−[基中、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基(前記したものと同じ意味を表わす)または置換基を有していてもよい環状基(前記したものと同じ意味を表わす)を表わす。]等が挙げられる。ここでC1〜3アルキレン基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ基、オキソ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜3個置換していてもよい。
環Eによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Mによって表わされる「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」は、前記した「主鎖の原子数1〜8個のスペーサー」と同じ意味を表わす。
Zによって表わされる「酸性基」は、例えば、−COOR5(R5は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)、スルホ基(−SO3H)、−SO2NHR5基(R5は前記と同じ意味を表わす。)−NHSO2R5基(R5は前記と同じ意味を表わす。)、ホスホノ基(−PO(OH)2)、フェノール(−C6H4OH)または脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば、
等が挙げられる。
R5によって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」は、前記した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。
R5によって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
一般式(I)中、Rとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい環状基等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいシクロペンタン、置換基を有していてもよいシクロペンテン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいナフタレン、置換基を有していてもよいフラン、置換基を有していてもよいイソオキサゾール、置換基を有していてもよいチオフェン、置換基を有していてもよい1,2,3−チアジアゾール、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいベンゾチオフェン、置換基を有していてもよいインドール、置換基を有していてもよい1,3−ジオキサインダン、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいシンノリン環等である。さらに、好ましい置換基を有していてもよい環状基としては、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、最も好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいC5〜6の単環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環等であり、とりわけ好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピリジン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アシル基等であり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、メチル、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ基、水酸基等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個置換していてもよく、好ましくは、0または1〜3個の置換である。
Gとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよいC1〜8アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜8アルケニレン等であり、より好ましくは、結合手、主鎖の原子数が1〜4個のスペンサーであり、(例えば、置換基を有していてもよいC1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜4アルケニレン等)等であり、特に好ましくは、結合手、置換基を有していてもよいメチレン、置換基を有していてもよいエチレン、置換基を有していてもよいエテニレン等であり、ここでの炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子(例えば、S、SO、SO2等)または置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、好ましくは、例えば、置換されていてもよい窒素原子等に置き換わっていてもよく、より好ましくは、例えば、−NH−等である。G中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、オキソ基等であり、より好ましくは、例えば、メチル、エチル、フッ素原子、メトキシ基、オキソ基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜3個置換していてもよく、好ましくは、例えば、1または2個置換したもの等である。とりわけ好ましいGとしては、例えば、結合手等である。
Tとして好ましくは、例えば、−CO−、−CS−、置換されていてもよいイミノ基、−SO2−、−SO−、−CHOH−等であり、より好ましくは、例えば、−CHOH−または−CO−等である。
Jとして好ましくは、例えば、窒素原子または炭素原子等である。
Kとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよいC1〜8アルキレン基または置換基を有していてもよいC2〜8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手、主鎖の原子数が1〜4個のスペンサーであり、(例えば、置換基を有していてもよいC1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜4アルケニレン等)等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、エテニレン、プロペニレン等であり、ここでの炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子(例えば、S、SO、SO2等)または置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、好ましくは、例えば、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子(例えば、S、SO、SO2等)等であり、より好ましくは、例えば、酸素原子または硫黄原子等である。K中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、オキソ基等であり、より好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、水酸基、オキソ基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜3個置換していてもよく、好ましくは、1または2個置換したものである。とりわけ好ましいKとしては、例えば、トリメチレン基、1,1−ジフルオロトリメチレン基等である。
Bとして好ましくは、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル基または置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環等であり、より好ましくは、置換されていてもよいプロピル基、置換基を有していてもよいシクロヘキサン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいインダン、置換基を有していてもよいテトラヒドロナフタレン、置換基を有していてもよいナフタレン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいモルホリン、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいインドール、置換基を有していてもよいチオフェン環等である。さらに、好ましいBとしては、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいC5〜6の単環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環等であり、最も好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいチオフェン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換されていてもよい水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、オキソ基等であり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、メチル、フッ素原子、塩素原子等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個置換していてもよく、好ましくは、0または1〜2個の置換である。
Qとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよいC1〜8アルキレン基または置換基を有していてもよいC2〜8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手、主鎖の原子数が1〜4個のスペンサーであり、(例えば、置換基を有していてもよいC1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜4アルケニレン等)等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等であり、ここでの炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子(例えば、S、SO、SO2等)または置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、好ましくは、例えば、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子(例えば、S、SO、SO2等)等であり、より好ましくは、例えば、酸素原子または硫黄原子等である。Q中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、例えば、メチル基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜3個置換していてもよく、好ましくは、1個置換したものである。とりわけ好ましいQとしては、例えば、メチレン基等である。
環Dとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいシクロヘキサン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよい1,3,4−オキサジアゾール、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾオキサジン、置換基を有していてもよいインドール環等である。さらに好ましい、環Dは、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいインドール環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子等であり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、メチル、フッ素原子、塩素原子等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個置換していてもよく、好ましくは、0または1個の置換である。
Lとして好ましくは、例えば、結合手、−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NH−等であり、より好ましくは、結合手、−O−、−S−である。
環Eとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいイソオキサゾール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいチオフェン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいピロリジン環等である。さらに好ましい環Eは、例えば、置換基を有していてもよいC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいC5〜6の単環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環等であり、最も好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子等であり、より好ましくは、例えば、メチル基、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個置換していてもよく、好ましくは、0または1個の置換である。
tとして好ましくは、0または1である。
Mとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよいC1〜8アルキレン基または置換基を有していてもよいC2〜8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手、主鎖の原子数が1〜4個のスペンサーであり、(例えば、置換基を有していてもよいC1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜4アルケニレン等)等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、トリメチレン等であり、M中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、例えば、メチル基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜3個置換していてもよく、好ましくは、1〜2個置換したものである。とりわけ好ましいMとしては、例えば、結合手またはメチレン基等である。
Zとして好ましくは、例えば、−COOR5またはテトラゾール基等である。
R5として好ましくは、例えば、水素原子またはC1〜8アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、水素原子またはC1〜4アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば、水素原子、メチルまたはエチル基等である。
Kによって表わされるRの環状基の置換基と一緒になって形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式(I−J)
(式中、環AはR基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、R1はR基中の環状基の置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物等であり、より好ましくは、例えば、一般式(I−J−1)
(式中、環A1は環Aと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、一般式(I−J−1−1)
(K1は、Kと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物等である。
Kによって表わされる環Dまたは環Dの置換基と一緒になって形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式(I−K)または(I−N)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等であり、より好ましくは、一般式(I−K−1)または一般式(I−N−1)
(式中、環D1は、環Dと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、R3は、環Dの置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、以下の一般式(I−K−1−1)、一般式(I−K−1−2)または一般式(I−N−1−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等である。
Qによって表わされるRの環状基またはRの環状基の置換基と一緒になって形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式(I−L)または一般式(I−O)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等であり、より好ましくは、一般式(I−L−1)または一般式(I−O−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、以下の一般式(I−L−1−1)、一般式(I−O−1−1)、一般式(I−O−1−2)、一般式(I−O−1−3)、一般式(I−O−1−4)または一般式(I−O−1−5)
(式中、R1−1は、−CH2−、−O−、−S−、−NH−を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等である。
Qによって表わされるKと一緒になって形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式(I−M)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物等であり、より好ましくは、例えば、一般式(I−M−1)
(Q1は、Qと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物等であり、特に好ましくは、一般式(I−M−1−1)、
一般式(I−M−1−2)または一般式(I−M−1−3)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
から選択される化合物等である。
一般式(I)中、好ましくは、以下に示した一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)も好ましい。
すなわち、
[各式中、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)ニトロ基、(7)シアノ基、(8)CyC1基、(9)−OR6、(10)−SR7、(11)−NR8R9、(12)−CONR10R11、(13)−NR12COR13、(14)−SO2NR14R15、(15)−NR16SO2R17、(16)−SO2R18、(17)−COR19、(18)−COOR20、または(19)−OR6、−SR7、NR8R9またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R6は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc1、(6)1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基、または(7)Cyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R7〜R16およびR20は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、または(5)Cyc1を表わし、
R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、または(4)Cyc1を表わし、
Cyc1は、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
G、KおよびMは、それぞれ独立して、(1)結合手、(2)C1〜8アルキレン基、(3)C2〜8アルケニレン基、または(4)C2〜8アルキニレン基を表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、結合手、酸素原子または硫黄原子を表わし、
環A、環Bおよび環Dは、それぞれ独立して、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環Eは、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環を表わし、
p、q、rおよびsは、それぞれ独立して、0または1〜5の整数を表わし(ただし、pが2以上を表わすとき、複数のR1は各々同じでも異なってもよく、qが2以上を表わすとき、複数のR2は各々同じでも異なってもよく、rが2以上を表わすとき、複数のR3は各々同じでも異なってもよく、sが2以上を表わすとき、複数のR4は各々同じでも異なってもよい。)、
tは、0または1を表わし、
R5は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、または(4)C2〜8アルキニル基を表わす。]
から選択される化合物またはそれらの塩が好ましい。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、C1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、C2〜8アルケニル基とは、二重結合を1〜4個(好ましくは1〜2個)有してもよいC2〜8アルキレン基を意味する。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、C2〜8アルキニル基とは、三重結合を1〜4個(好ましくは1〜2個)有してもよいC2〜8アルキレン基を意味する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、トリハロメチル基とは、3個のハロゲン原子で置換されたメチル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリョードメチル基が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基とは、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル基、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジョードメチル基、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリョードメチル基が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、C1〜8アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、C2〜8アルケニレン基とは、二重結合を1〜4個(好ましくは1〜2個)有してもよいC2〜8アルケニレン基を意味し、具体的にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、ヘキサトリエニレン、ヘプタトリエニレン、オクタトリエニレン基およびそれらの異性体である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、C2〜8アルキニレン基とは、三重結合を1〜4個(好ましくは1〜2個)有してもよいC2〜8アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン、ヘキサトリイニレン、ヘプタトリイニレン、オクタトリイニレン基およびそれらの異性体である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)で用いるC3〜10の単環または二環式炭素環には、C3〜10の単環または二環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)で用いる酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式ヘテロ環には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環が含まれる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜10員の単環または二環式不飽和ヘテロ環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)で用いるC3〜7の単環式炭素環には、C3〜7の単環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)で用いる酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式ヘテロ環には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環が含まれる。
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式不飽和ヘテロ環としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜7員の単環式ヘテロ環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、R1として好ましくは、例えば、C1〜8アルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ニトロ基、−OR6、−SR7、−NR8R9等であり、より好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、水酸基、メチルチオ、ジメチルアミノ等であり、特に好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、水酸基等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、環Aとして好ましくは、例えば、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環等であり、より好ましくは、例えば、C5〜6の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式複素環等であり、特に好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン環等である。環AはC5〜6の単環式芳香族炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環も好ましい。最も好ましくは、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピリジン環等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、Gとして好ましくは、例えば、結合手またはC1〜8アルキレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手またはC1〜4アルキレン基等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレンまたはエチレン基等である。
一般式(I−A)中、Jとして好ましくは、例えば、窒素原子または炭素原子であり、より好ましくは、例えば、窒素原子等である。
一般式(I−A)または(I−B)中、Kとして好ましくは、例えば、結合手、C1〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレン基等であり、特に好ましくは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン基等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、環Bとして好ましくは、例えば、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環等であり、より好ましくは、例えば、C5〜6の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式複素環等であり、特に好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等環である。環BはC5〜6の単環式芳香族炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環も好ましい。最も好ましくは、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、チオフェン環等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、R2として好ましくは、例えば、C1〜8アルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ニトロ基、−OR6、−SR7、−NR8R9等であり、より好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシ、エトキシ、水酸基、メチルチオ、ジメチルアミノ等であり、特に好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ、エトキシ、水酸基等である。
一般式(I−A)、(I−B)または(I−E)中、環Dとして好ましくは、例えば、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環等であり、より好ましくは、例えば、C3〜10の単環または二環式芳香族炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、インドール環等である。
一般式(I−A)、(I−B)または(I−E)中、R3として好ましくは、例えば、C1〜8アルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ニトロ基、−OR6、−SR7、−NR8R9等であり、より好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシ、エトキシ、水酸基、メチルチオ、ジメチルアミノ等であり、特に好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、Lとして好ましくは、例えば、結合手、酸素原子または硫黄原子等であり、より好ましくは、例えば、結合手または酸素原子等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、環Eとして好ましくは、例えば、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環等であり、より好ましくは、例えば、C5〜6の単環式芳香族炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピリジン環等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、R4として好ましくは、例えば、C1〜8アルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ニトロ基、−OR6、−SR7、−NR8R9等であり、より好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシ、エトキシ、水酸基、メチルチオ、ジメチルアミノ等であり、特に好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ、エトキシ、水酸基等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、Mとして好ましくは、例えば、結合手またはC1〜8アルキレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手またはC1〜4アルキレン基等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、プロピレン基等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、R5として好ましくは、例えば、水素原子またはC1〜8アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、水素原子またはC1〜4アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば、水素原子、メチルまたはエチル基等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、pとして好ましくは、例えば、0または1〜5の整数等であり、より好ましくは、例えば、0または1〜3の整数等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、qとして好ましくは、例えば、0または1〜3の整数等であり、より好ましくは、例えば、0または1の整数等である。
一般式(I−A)または(I−B)中、rとして好ましくは、例えば、0または1〜3の整数等であり、より好ましくは、例えば、0または1の整数等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、sとして好ましくは、例えば、0または1〜5の整数等であり、より好ましくは、例えば、0または1〜3の整数等である。
一般式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)または(I−E)中、tとして好ましくは、例えば、0または1の整数等である。
一般式(I−A)で示される化合物のうち、より好ましい化合物としては、例えば、一般式(I−A−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−5)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−6)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−7)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−8)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−9)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−10)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−11)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−12)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−13)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−14)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−15)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−16)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−17)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−18)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−19)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−20)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−21)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−22)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−23)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、
一般式(I−A−24)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、またはそれらの塩等が挙げられる。
本発明の具体的に好ましい化合物としては、例えば、実施例に記載した化合物またはそれらの塩等が挙げられる。
また、本発明においては、好ましい基、好ましい環として上に列挙した意味の組合せを含む一般式(I)の化合物が好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩[無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等]が挙げられる。本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R0基によって四級化されたものを表わす。
R0基は、C1〜8アルキル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法でN−オキシドにすることができる。N−オキシドとは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
また、一般式(I)のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)に変換する化合物をいう。一般式(I)のプロドラッグとしては、一般式(I)がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(I)が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。一般式(I)のプロドラッグは廣川書店1990年刊「医薬の開発」第7巻分子設計163ページから198ページに記載されているような、生理的条件で一般式(I)に変化するものであってよい。また、一般式(I)で示される化合物は、同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法によって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の塩として記載したものが用いられる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがカルボニル基、Jが窒素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(I−1)で示される化合物は、一般式(2)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式(3)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下または非存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、−20〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、アルカリ水溶液(炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと−20〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、−20〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、アミンと−20〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)、ポリマーサポートカルボジイミド等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないかで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
上記以外にも、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John,Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法によってもアミド化反応を行なうことができる。
一般式(I−1)中の少なくとも1つの基が、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、各基が保護基によって保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、t−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エトキシカルボニル(Bpoc)基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル(BOM)基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル(MOM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、ジフェニルメチル基、アセチル(Ac)基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc,1999)に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(N,N−ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc,1999)に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
一般式(I−1)で示される化合物のうち、Zは−COOR5を表わし、かつR5が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1−2)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、Zが−COOR5を表わし、R5が水素原子を表わさない化合物、すなわち、一般式(I−1−1)
[式中、R5−1はR5と同じ意味を表わす。ただし、水素原子は表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示された化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じてその他の保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、t−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基、2−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属を用いた脱保護反応、
(5)有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらは、前記した方法により行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがカルボニル基、Jが窒素原子を表わし、Qの一部がKと一緒になって五員環を形成する化合物、すなわち、一般式(I−2)
[式中、K1は、Kと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、Q1は、Qと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、前記一般式(2)で示される化合物と一般式(4)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがカルボニル基、Jが窒素原子,Qがメチレン基を表わし、かつ、Kの一部が環Dの置換基と一緒になってテトラヒドロイソキノリン環を形成する化合物、すなわち、一般式(I−3)
[式中、環D1は環Dと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、前記一般式(2)で示される化合物と一般式(5)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがスルホニル基、Jが窒素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(I−4)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(6)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と前記一般式(3)で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホニルクロリドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下または非存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、スルホニルクロリドを有機溶媒(1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、アルカリ水溶液(炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。また上記以外にも、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法を用いることによってもスルホンアミド化を行なうことができる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Gが窒素原子、Tがカルボニル基、Jが窒素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(I−5)
[式中、G1はGと同じ意味を表わす。ただし、結合手または主鎖の原子数1〜7個のスペーサーを表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(7)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と前記一般式(3)で示される化合物をウレア形成反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
ウレア形成反応は公知であり、例えば、イソシアナート誘導体を塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下または非存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、0〜130℃の温度で反応させることにより行なわれる。さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがメチレン基、Jが窒素原子、Qがカルボニルを含む基を表わす化合物(ただし、そのカルボニル基はJと結合するものとする)、すなわち、一般式(I−6)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(8)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式(9)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがメチレン基、Jが窒素原子、を表わす化合物、すなわち、一般式(I−7)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(10)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
と前記一般式(3)で示される化合物を、還元的アミノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、有機酸(酢酸など)存在下または非存在下あるいは、塩基(トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウムなど)存在下または非存在下、還元剤(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等)を用いて、0〜100℃の温度で反応させることにより行なわれる。さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがカルボニル基、Jが炭素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(I−8)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(11)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式(12)
[式中、Xは脱離基(脱離基とは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基(OMs基)、p−トルエンスルホニルオキシ基(OTs基)、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基(OTf基)等を意味する。)を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、塩基(リチウムジイソプロピルアミン(必要に応じてアミン(N,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン等)存在下で行なわれる。)炭酸カリウム、炭酸セシウム等)存在下、−78〜40℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tが−CHOH−、Jが炭素原子を表わす化合物、すなわち、一般式(I−8−3)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、前記した一般式(I−8)で示された化合物のカルボニル基を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボニル基の還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、あるいはそれらの混合溶媒等)中、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等)を用いて、0〜100℃の温度で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがカルボニル基、Jが炭素原子、Qが炭素原子を表わし、かつ環DがKと一緒になってインドール環を形成する化合物、すなわち、一般式(I−9)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(13)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式(14)
[式中、Xは脱離基(脱離基とは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基(OMs基)、p−トルエンスルホニルオキシ基(OTs基)、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基(OTf基)等を意味する。)を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、塩基(リチウムジイソプロピルアミン(必要に応じてアミン(N,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン等)存在下で行なわれる。)水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)存在下、−78〜40℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Tがカルボニル基、Jが炭素原子、Qが窒素原子を表わし、かつ環DがKと一緒になってベンズイミダゾール環を形成する化合物、すなわち、一般式(I−10)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、一般式(15)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式(16)
[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒)中、塩基(リチウムジイソプロピルアミン(必要に応じてアミン(N,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン等)存在下で行なわれる。)n−ブチルリチウム等)存在下、−78〜40℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Zがテトラゾール基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−11)
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(17)
で示される化合物とアジド化合物とを反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、水あるいは有機溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、イソプロパノール等)単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒中、添加剤(例えば、臭化亜鉛、塩化リチウム、塩化アンモニウム、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、ピリジン等)存在下または非存在下、アジド化合物(例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド等)と、20〜150℃で反応させることにより行なわれる。
出発原料または試薬として用いる一般式(2)〜(17)で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[毒性]
一般式(I)で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
一般式(I)で示される本発明化合物は、LPA受容体に拮抗することにより、泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患、または慢性疾患などの予防および/または治療に有用であると考えられる。
泌尿器系疾患としては、例えば、前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患があり、これらに伴う症状として排尿困難(排尿開始遅延、排尿時間延長、尿線細小、間欠排尿、二段排尿など)、頻尿、夜間頻尿、排尿痛などが知られている。同様の泌尿器症状は、脳血管障害、パーキンソン病、脳腫瘍、多発性硬化症、シャイ−ドレーガー(Shy−Drager)症、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病などの疾患に起因する症状(排尿困難(排尿開始遅延、排尿時間延長、尿線細小、間欠排尿、二段排尿など)、頻尿、夜間頻尿、排尿痛など)としても認められる。また、これら以外の泌尿器疾患として、例えば、下部尿路症(例えば、下部尿路の閉塞疾患など)、下部尿路の炎症性疾患(感染など)、多尿などが含まれ、これらの疾患またはあ症状は該LPA受容体拮抗剤によって治癒されると考えられる。
癌関連疾患としては、例えば、固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病などが挙げられる。固形腫瘍の中には、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、卵胞膜細胞腫、男性胚腫、頚部癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、骨肉腫、膵臓癌、尿路癌、甲状腺癌、脳腫瘍などが挙げられる。また、癌の浸潤転移も該LPA受容体拮抗剤によって抑制されると考えられる。
増殖性疾患としては、例えば、異常な血管新生を伴なう疾患(例えば、再狭窄、糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障、後水晶体繊維増殖症、甲状腺過形成(バセドウ病を含む)、肺炎症、ネフローゼ症候群、および骨粗しょう症)、動脈閉塞症、肺線維症などが挙げられる。
炎症・免疫性疾患としては、例えば、乾癬、腎症(例えば、IgA腎症など)、その他の炎症・免疫異常による腎炎、肝炎、肺炎症などが挙げられる。
分泌障害による疾患としては、自律神経系異常による分泌障害等が挙げられ、自律神経系異常による分泌障害による疾患としては、例えば、シェーグレン(Sjogren)症候群などが挙げられる。
脳関連疾患としては、例えば、脳梗塞、脳溢血、脳あるいは末梢神経障害などが挙げられる。
慢性疾患としては、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患、リウマチおよびアトピー性皮膚炎などが挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物、それらのプロドラッグまたはそれらの非毒性塩は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式(I)で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式(I)で示される本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物の泌尿器疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、他の泌尿器疾患治療剤、例えば、他のLPA受容体拮抗剤、α1遮断剤、抗コリン剤、5α−リダクターゼ阻害剤、および/または抗アンドロゲン剤等が挙げられる。ただし、抗コリン剤は前立腺肥大を伴わない場合にのみ用いられる。主として前立腺肥大を伴わない場合の頻尿、尿失禁の治療に用いられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物の癌疾患領域に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、他の癌疾患治療剤等が挙げられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物の慢性喘息に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、ステロイド剤、β2アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物の前立腺肥大症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、抗アンドロゲン剤、α1受容体遮断薬、5α−リダクターゼ阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物の動脈硬化の進行によって起こる疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤、フィブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、EPA製剤、ニコチン酸製剤、MTP(Microsomal Triglyceride Transfer Protein)阻害剤、PPARアゴニスト製剤、その他の抗高コレステロール薬が挙げられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物のリウマチに対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ剤(遅効性抗リウマチ剤)、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、T細胞阻害剤、TNFα阻害剤(抗TNFα抗体等の蛋白質製剤を含む)、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、IL−6阻害剤(抗IL−6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)、インターフェロンγ作動薬、IL−1阻害剤、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ等が挙げられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制剤、プロスタグランジン類、抗アレルギー剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、NF−κBなどのデコイ製剤、カンナビノイド−2受容体刺激剤等が挙げられる。
他のLPA受容体拮抗剤としては、メチル3−({4−[4−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−3−メチル−5−イソキサゾリル]ベンジル}スルファニル)プロパノエート等が挙げられる。
α1遮断剤としては、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ウラピジル、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトピジル、塩酸アルフゾシン、AIO−8507L等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Z−338、UK−112166−04、KRP−197、ダリフェナシン、YM−905等が挙げられる。
5α−リダクターゼ阻害剤としては、例えば、フィナステリド、GI−998745等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ビカルタミド等が挙げられる。
他の癌疾患治療剤としては、例えば、アルキル化剤(塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン等)、ニトロソウレア誘導体(塩酸ニムスチン、ラニムスチン等)、代謝拮抗剤(メトトレキサート、メルカプトプリン、6−メルカプロプリンボシド、フルオロウラシル、テガフール、ユーエフティ、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン等)、抗ガン性抗生物質(アクチノマイシンD、マイトマイシンC、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、クロモマイシンA3、ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン等)、植物性アルカロイド(硫酸ブンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン等)、ホルモン剤(リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、クエン酸タモキシフェン、リン酸ジエチルスチルベストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン等)、免疫強化剤(レンチナン、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、ウベニメクス、インターフェロン等)、その他(L−アスパラギナーゼ、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン等)が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST−126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
β2アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、AR−C68397、レボサルブタモール、R,R−フォルモテロール、KUR−1246、KUL−7211、AR−C89855、S−1319等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、MCC−847、KCA−757、CS−615、YM−158、L−740515、CP−195494、LM−1484、RS−635、A−93178、S−36496、BIIL−284、ONO−4057等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンA2受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロパン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT−2−962等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK−427、ZCR−2060、NIP−530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP−294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート(UK−112166)等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト(商品名アイピーディ)等が挙げられる。
プロスタグランジン類(以下、PGと略記する。)としては、PG受容体アゴニスト、PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、PGE受容体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受容体(DP、CRTH2)、PGF受容体(FP)、PGI受容体(IP)、TX受容体(TP)等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、PDE4阻害剤であるロリプラム、シロミラスト(商品名アリフロ)、Bay19−8004、NIK−616、ロフルミラスト(BY−217)、シパムフィリン(BRL−61063)、アチゾラム(CP−80633)、SCH−351591、YM−976、V−11294A、PD−168787、D−4396、IC−485等が挙げられる。
エラスターゼ阻害剤としては、ONO−5046、ONO−6818、MR−889、PBI−1101、EPI−HNE−4、R−665、ZD−0892、ZD−8321、GW−311616、AE−3763等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸L−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
HMG−CoA還元酵素阻害剤としては、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンが挙げられる。
フィブラート系製剤としては、フェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、シンフィブラート、ベザフィブラートが挙げられる。
プロブコール製剤としては、プロブコールが挙げられる。
ニコチン酸製剤としては、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロールが挙げられる。
その他の抗高コレステロール薬としては、コレスチラミン、ソイステロール、コレスチミドが挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスG、アミピロ−N、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ剤(遅効性抗リウマチ剤)としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、D−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、4−アミノサリチル酸、JTE−522、オーラノフィイン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式(I)で示される本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式(I)で示される本発明化合物、または一般式(I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、0.01mgから1000mg、好ましくは0.1mgから500mg、さらに好ましくは0.1mgから300mgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.01mgから500mg、好ましくは0.1mgから100mg、さらに好ましくは0.1mgから50mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式(I)で示される本発明化合物、または一般式(I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル(アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等)、ロウ類(ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等)、界面活性剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等)、高級アルコール(セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等)、シリコン油(ジメチルポリシロキサン等)、炭化水素類(親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等)、グリコール類(エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等)、植物油(ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等)、動物油(ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール(エタノール、イソプロピルアルコール等)、ゲル化剤(カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等)、中和剤(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等)、界面活性剤(モノステアリン酸ポリエチレングリコール等)、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール(プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等)、高級アルコール(2−ヘキシルデカノール、セタノール等)、乳化剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤(ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等)、湿潤剤(尿素、グリセリン、プロピレングリコール等)、充填剤(カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール(エタノール、ポリエチレングリコール等)、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤(例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、界面活性化剤(ポリソルベート80(商品名)、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定化剤(クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤(ステアリン酸およびその塩等)、結合剤(デンプン、デキストリン等)、賦形剤(乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器(アトマイザー、ネブライザー)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される舌下投与のための舌下剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
一般式(I)で示される本発明化合物の局所投与としては、疾患の部位へ薬剤を局所的に供給できればよく、その投与方法に限定されない。例えば、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、軟膏剤等が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物の持続性製剤としては、疾患の部位で、薬剤を持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤(例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等)、埋め込み製剤(例えば、フィルム製剤等)等が挙げられる。
上記したマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として一般式(I)で示される本発明化合物、または一般式(I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有し、生体内分解性重合物との微粒子状の医薬組成物である。
本発明の生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは1種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは1種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−L−グルタミン酸およびポリL−アラニンの1種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。
本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約5,000から約100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約6,000から約50,000である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸−グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約100/0から約50/50(W/W)が好ましく、特に約90/10から50/50(W/W)が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約5,000から約100,000が好ましい。さらに好ましくは約10,000から80,000である。乳酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。
本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー(GPC)で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
前記した生体内分解性高分子重合物は、本発明の目的が達成される限り、一般式(I)で示される本発明化合物の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができ、例えば、当該生理活性物質に対して約0.2ないし10,000倍(重量比)の量で用いられ、好ましくは約1ないし1,000倍(重量比)、さらに好ましくは約1ないし100倍(重量比)の量で用いるのがよい。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた命名は、IUPACの規則に準じた方法または一般的にIUPACの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、ACD/NameTM(バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製)に基づいて行った。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
Massの測定条件は、ESI(Pos.,20V)で測定を行った。
HPLCの測定条件は、以下の条件で測定を行った。
使用したカラム:Xterra(登録商標) MS C18,4.6×50mm I.D.,5μm,100Å、
使用した流速:3ml/min、
使用した溶媒:
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、
B液:0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液。
測定開始後0.5分間はA液とB液の混合比を95/5に固定した。その後2.5分間でA液とB液の混合比を0/100に直線的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を0/100に固定した。その後0.01分間でA液とB液の混合比を95/5に直線的に変えた。
参考例1
2−(4−ホルミルフェニル)安息香酸メチルエステル
4−ホルミルフェニルホウ酸(6.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、2−ブロモ安息香酸メチルエステル(6.5g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[Pd(PPh3)4](1.0g)、リン酸三カリウム(23g)を加えた。反応混合物を75℃で5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣に1N塩酸および酢酸エチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.1g)を得た。
TLC:Rf0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ10.07(s,1H),7.96−7.89(m,3H),7.63−7.34(m,5H),3.66(s,3H)。
参考例2
2−(4−(3−フェニルプロピルアミノメチル)フェニル)安息香酸メチルエステル
参考例1で製造した化合物(1.2g)の酢酸(4ml)とN,N−ジメチルホルムアミド(36ml)溶液に3−フェニルプロピルアミン(1g)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.6g)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.8g)を得た。
TLC:Rf0.59(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
3,4,5−トリメトキシ安息香酸(368mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に参考例2で製造した化合物(416mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(461mg)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール・水和物(260mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸および酢酸エチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(273mg)を得た。
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ8.20−7.00(m,13H),6.64(s,2H),4.80−4.50(m,2H),4.00−3.20(m,14H),2.80−2.40(m,2H),2.20−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.39(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.43−6.91(m,13H),6.42(s,2H),4.83−4.51(m,2H),3.95−3.50(m,15H),3.41−3.16(m,1H),2.79−2.38(m,2H),2.11−1.79(m,2H)。
TLC:Rf0.24(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.40−7.00(m,9H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.60−6.40(m,3H),4.80−4.40(m,2H),3.90−3.70(m,9H),3.60−3.10(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.34−6.87(m,10H),6.78(m,1H),6.54(s,2H),4.78−4.59(m,2H),3.89−3.63(m,9H),3.52(m,1H),3.21(m,1H),2.77−2.35(m,2H),2.34(s,3H),2.12−1.77(m,5H)。
TLC:Rf0.44(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.34−6.90(m,9H),6.53(s,2H),4.77−4.42(m,2H),3.86−3.10(m,13H),2.76−2.32(m,2H),2.12−1.75(m,5H)。
実施例1で製造した化合物(270mg)のメタノール(2ml)とテトラヒドロフラン(4ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えた。反応混合物を4時間還流した。反応混合物に1N塩酸および酢酸エチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(246mg)を得た。
TLC:Rf0.56(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.75−7.00(m,13H),6.65(s,2H),4.80−4.50(m,2H),3.90−3.50(m,9H),3.50−3.10(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.80(ジクロロメタン:メタノール=9:2);
NMR(DMSO−d6):δ7.40−6.90(m,15H),6.66(s,2H),4.80−4.50(m,2H),3.90−3.10(m,11H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.34(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.40−6.90(m,11H),6.50−6.40(m,3H),4.80−4.40(m,2H),3.90−3.70(m,6H),3.60−3.10(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.54(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.40−6.90(m,10H),6.66−6.59(m,1H),6.54(s,2H),4.81−4.45(m,2H),3.90−3.65(m,6H),3.61−3.15(m,2H),2.78−2.36(m,2H),2.32(s,3H),2.18−1.79(m,5H)。
TLC:Rf0.61(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.34−6.90(m,9H),6.52(s,2H),4.70,4.50(s,2H),3.78(s,2H),3.64(s,6H),3.63,3.19(s,2H),2.65,2.41(s,2H),2.13−1.78(m,5H)。
TLC:Rf0.63(クロロホルム:メタノール=14:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.55−7.51(m,1H),7.45−7.38(m,4H),7.36−7.22(m,9H),7.20−7.16(m,1H),7.09−7.05(m,2H),4.63(s,2H),3.54(t,J=7.5Hz,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H)。
TLC:Rf0.63(クロロホルム:メタノール=14:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.71(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.54−7.50(m,1H),7.44−7.40(m,1H),7.36−7.17(m,10H),4.59(s,2H),3.56(t,J=7.5Hz,2H),3.00−2.90(m,1H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),1.80−1.50(m,8H)。
TLC:Rf0.57(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.53(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.45−7.27(m,11H),7.20−7.16(m,1H),7.02−6.99(m,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.84(t,J=8.0Hz,1H),4.64(brs,2H),3.66(s,3H),3.49(t,J=7.5Hz,2H),2.84(t,J=7.5Hz,2H)。
TLC:Rf0.57(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(d,J=6.5Hz,1H),7.55−7.52(m,1H),7.45−7.28(m,11H),7.15(t,J=7.7Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.67−6.62(m,2H),4.63(brs,2H),3.72(s,3H),3.53(t,J=7.2Hz,2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H)。
TLC:Rf0.57(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.54(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.45−7.28(m,11H),7.00−6.96(m,2H),6.84−6.80(m,2H),4.62(brs,2H),3.73(s,3H),3.49(t,J=7.2Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H)。
TLC:Rf0.62(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.54(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.45−7.17(m,15H),4.65(brs,2H),3.57(t,J=7.3Hz,2H),2.99(t,J=7.3Hz,2H)。
TLC:Rf0.62(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.73−7.71(m,1H),7.56−7.52(m,1H),7.45−7.26(m,13H),7.12−7.07(m,2H),4.62(brs,2H),3.54(t,J=7.3Hz,2H),2.84(t,J=7.3Hz,2H)。
TLC:Rf0.62(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.73−7.71(m,1H),7.56−7.52(m,1H),7.49−7.27(m,13H),7.08−7.04(m,1H),4.63(brs,2H),3.57(t,J=7.3Hz,2H),2.86(t,J=7.3Hz,2H)。
TLC:Rf0.67(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.55−7.52(m,1H),7.44−7.28(m,11H),7.07−7.04(m,2H),6.96−6.93(m,2H),4.62(s,2H),3.50(t,J=7.5Hz,2H),2.80(t,J=7.5Hz,2H),2.25(s,3H)。
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.73−7.71(m,1H),7.53(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.43(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.36−7.16(m,12H),7.10−7.06(m,2H),4.62(brs,2H),3.54(t,J=7.3Hz,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),2.34(s,3H)。
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.53(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.45−7.41(m,3H),7.36−7.24(m,9H),7.21−7.17(m,1H),7.11−7.06(m,2H),4.62(brs,2H),3.55(t,J=7.3Hz,2H),2.86(t,J=7.3Hz,2H)。
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ8.20(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.56−7.51(m,3H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.36−7.24(m,7H),7.22−7.18(m,1H),7.14−7.05(m,2H),4.64(brs,2H),3.60−3.52(m,2H),2.88(t,J=7.5Hz,2H)。
TLC:Rf0.48(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.70(s,1H),7.72(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.57(dt,J=1.5,7.8Hz,1H),7.45(dt,J=1.5,7.8Hz,1H),7.40−7.00(m,12H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),4.65(m,2H),3.79(s,3H),3.30(m,2H),2.60−2.40(m,2H),1.95−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.60(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.91(dd,J=1.2,7.5Hz,1H),7.55(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.40(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.35−7.10(m,12H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.80−4.60(m,2H),3.95(t,J=6.6Hz,2H),3,60−3.40(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.00(m,4H),1.60−1.40(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。
TLC:Rf0.24(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.70(s,1H),7.72(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.56(dt,J=1.2,7.5Hz,1H),7.50−6.95(m,16H),4.80−4.40(m,2H),3.50−3.10(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.26(ジクロロメタン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.60(s,1H),7.80−7.10(m,19H),4.74(s,2H),3.42(t,J=7.2Hz,2H),2.75(t,J=7.8Hz,2H),2.60−2.50(m,2H),2.00−1.80(m,2H),1.40−1.30(m,2H),0.70(t,J=7.5Hz,3H)。
TLC:Rf0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85−12.60(br,1H),8.00−7.95(m,2H),7.80−7.02(m,17H),6.76−6.73(m,1H),4.86 and 4.36−4.27(m,2H),3.85−3.66 and 3.40−3.20 and 3.10−2.85(br,2H),2.69−2.64 and 2.21−2.16(m,2H),2.06−1.96 and 1.77−1.61(m,2H)。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=15:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.70(brs,1H),7.75−6.85(m,15H),5.05−4.30(m,2H),3.82−3.60(m,6H),3.20−2.95(m,2H),2.70−2.60(m,1H),2.40−2.30(m,1H),2.00−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.72−7.00(m,18H),4.80−4.40(m,2H),3.50−3.00(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.46(ジクロロメタン:メタノール=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ8.00−6.90(m,16H),5.00−4.30(m,2H),3.80−2.90(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.81(ジクロロメタン:メタノール=5:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.80−6.80(m,16H),5.00−4.40(m,1H),4.36−3.75(m,1H),3.74−3.60(m,6H),3.30−2.95(m,2H),2.70−2.30(m,2H),1.90−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.64(ジクロロメタン:メタノール=5:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.80−6.80(m,17H),4.65−4.50(m,2H),3.73−3.60(m,5H),3.40−3.20(m,2H),2.60−2.40(m,2H),1.80−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=15:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.80−7.10(m,12H),6.85−6.65(m,3H),5.00−4.30(m,2H),3.80−3.60(m,3H),3.20−2.80(m,2H),2.60−2.20(m,2H),2.00−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.93(dd,J=6.6,6.6Hz,1H),7.55(m,1H),7.42(m,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.38−7.02(m,9H),6.36(s,2H),6.21(d,J=2.1Hz,1H),4.64(s,1H),4.55(s,1H),4.43(s,1H),4.35(s,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.02(m,2H),2.72(m,2H)。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.94(m,1H),7.54(m,1H),7.45−6.90(m,14H),4.62−4.25(m,4H),3.10−2.98(m,2H),2.80−2.56(m,2H)。
TLC:Rf0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.94(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.62−6.92(m,15H),4.57(m,2H),4.40(m,2H),3.09(t,J=7.5Hz,2H),2.74(m,2H)。
TLC:Rf0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.95(dd,J=6.9,6.9Hz,1H),7.60−6.95(m,14H),4.61(m,2H),4.46(m,2H),3.36(m,2H),2.70(m,2H)。
TLC:Rf0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.95(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.62−7.15(m,12H),7.10−6.70(m,3H),4.61(m,2H),4.42(m,2H),3.10(t,J=7.5Hz,2H),2.80−2.65(m,2H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.95(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.58(m,1H),7.44(m,.1H),7.40−7.15(m,9H),7.10−6.92(m,3H),4.65(m,2H),4.49(m,2H),3.41−3.32(m,2H),2.78−2.60(m,2H)。
TLC:Rf0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.59−6.83(m,13H),4.63−4.55(m,4H),3.15−3.05(m,2H),2.70−2.50(m,2H)。
TLC:Rf0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.55(m,1H),7.47(m,1H),7.35(m,1H),7.29−7.06(m,8H),6.92(m,1H),6.87−6.80(m,2H),4.60−4.45(m,4H),2.95−2.65(m,4H)。
TLC:Rf0.68(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ8.00−6.80(m,18H),4.80−4.40(m,2H),3.50−3.00(m,2H),2.70−2.20(m,2H),2.00−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.85−6.40(m,16H),4.70−4.30(m,2H),3.80−3.60(m,6H),3.40−3.30(m,2H),2.60−2.30(m,2H),1.90−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.65(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.90−6.45(m,17H),4.70−4.40(m,2H),3.76(s,3H),3.40−3.00(m,2H),2.70−2.30(m,2H),1.80−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.73(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.90−6.45(m,15H),4.70−4.30(m,2H),3.80−3.60(m,9H),3.40−3.00(m,2H),2.60−2.30(m,2H),1.90−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.63(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.83(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.60−7.50(m,1H),7.40−6.90(m,9H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),6.63(s,2H),4.70−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,9H),3.40−3.00(m,2H),2.80−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.64(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.90−6.80(m,16H),4.90−4.20(m,2H),3.80−2.80(m,2H),2.70−2.30(m,2H),1.95−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.22(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J=7.8,7.2,1.8Hz,1H),7.43−6.91(m,10H),6.89−6.77(m,1H),6.54(s,2H),4.79−4.42(m,2H),3.86−3.13(m,8H),2.77−2.31(m,2H),2.16−1.78(m,5H)。
TLC:Rf0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.22(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.50(ddd,J=8.1,7.2,1.8Hz,1H),7.38−6.84(m,13H),4.79−4.31(m,2H),3.58−3.03(m,2H),2.79−2.37(m,2H),2.05−1.76(m,2H)。
TLC:Rf0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.22(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J=8.1,7.5,1.8Hz,1H),7.40−6.90(m,12H),6.87−6.80(m,1H),4.79−4.38(m,2H),3.72(s,3H),3.57−3.12(m,2H),2.76−2.37(m,2H),2.27(s,6H),2.06−1.78(m,2H)。
TLC:Rf0.59(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.26−8.18(m,1H),7.53−6.64(m,14H),5.35−4.21(m,2H),3.97−3.81(m,9H),3.30−2.96(m,2H),2.74−2.35(m,2H),2.02−1.65(m,2H)。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.24−8.16(m,1H),7.53−7.45(m,1H),7.37−6.79(m,13H),4.88−4.38(m,2H),3.60−3.04(m,2H),2.78−2.39(m,2H),2.03−1.75(m,2H)。
TLC:Rf0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.50−6.70(m,11H),6.54(s,2H),4.80−4.50(m,2H),3.90−3.60(m,6H),3.60−3.10(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.20−1.80(m,5H)。
TLC:Rf0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.77−7.14(m,11H),6.96−6.83(m,3H),4.75−4.67(m,2H),4.60−4.53(m,2H),3.20−3.05(m,2H),2.80−2.45(m,2H)。
TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.85−7.10(m,13H),6.98−6.80(m,3H),4.70−4.45(m,4H),2.98−2.60(m,4H)。
TLC:Rf0.46(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.82(brs,1H),7.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.38−6.92(m,8H),6.88(d,J=8.7Hz,.2H),6.55(s,2H),4.75−4.38(m,2H),3.80−3.58(m,6H),3.40−3.00(m,2H),2.68−2.30(m,2H),1.98(s,3H),1.96−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.56(ジクロロメタン:メタノール=15:1);
NMR(CDCl3):δ7.45−6.90(m,15H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),4.80−4.50(m,2H),3.81(s,3H),3.60(s,2H),3.60−3.20(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.53(ジクロロメタン:メタノール=15:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.40−6.90(m,14H),6.60−6.50(m,2H),4.80−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,6H),3.60−3.10(m,4H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.54(ジクロロメタン:メタノール=19:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.60−6.80(m,16H),5.00−4.30(m,2H),3.80−3.40(m,2H),3.30−2.80(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.24(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.90(m,7H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.59(s,2H),4.70−4.40(m,4H),3.95−3.60(m,9H),3.60−3.10(m,2H),2.75−2.35(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.18(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.30−6.90(m,7H),6.98(s,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),4.70−4.40(m,4H),3.50−3.10(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.17(s,6H),2.00−1.75(m,2H)。
TLC:Rf0.54(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,11H),4.90−4.50(m,4H),3.95−3.10(m,11H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.62(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,11H),4.90−4.50(m,4H),3.80−3.10(m,8H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,5H)。
TLC:Rf0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.34−6.90(m,9H),6.59,6.51(s,2H),4.81−4.43(m,2H),3.83−3.10(m,13H),2.79−2.32(m,2H),2.12−1.78(m,2H)。
TLC:Rf0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−6.90(m,9H),6.53,6.46(s,2H),4.78−4.43(m,2H),3.88−3.11(m,10H),2.74−2.33(m,2H),2.14−1.73(m,5H)。
TLC:Rf0.29(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.26(s,1H),7.48−7.18(m,9H),6.82−6.65(m,2H),6.51(m,1H),6.31(m,1H),4.72−4.40(m,2H),4.25−3.80(m,2H),3.82−3.50(m,9H),3.55(s,2H)。
TLC:Rf0.32(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.26(s,1H),7.50−7.18(m,9H),6.80−6.44(m,3H),6.31(m,1H),4.75−4.40(m,2H),4.25−3.84(m,2H),3.82−3.50(m,6H),3.55(s,2H),1.98(s,3H)。
TLC:Rf0.34(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.27(s,1H),7.46−7.12(m,9H),6.65−6.38(m,4H),6.27(m,1H),4.72−4.40(m,2H),4.20−3.82(m,2H),3.82−3.60(m,6H),3.55(s,2H)。
参考例3
2−(4−(3−フェニルプロピル)アミノメチル)フェニルオキシ)安息香酸メチルエステル
参考例1で製造した化合物の代わりに2−(4−ホルミルフェニルオキシ)安息香酸を用いて、参考例3と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.61(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.95−7.90(m,1H),7.50−7.40(m,1H),7.30−7.15(m,8H),7.00−6.90(m,3H),3.81(s,3H),3.76(s,2H),2.70−2.60(m,4H),1.90−1.80(m,2H)。
3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸(77mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に、参考例3で製造した化合物(50mg)、ポリマーサポートカルボジイミド(420mg、カタログ番号:800371、アルゴノートテクノロジー株式会社)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール・水和物(60mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にポリマーサポートトリスアミン(340mg、カタログ番号:800230、アルゴノートテクノロジー株式会社)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をアルミナ(Al2O3)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1)によって精製し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(44mg)を得た。
TLC:Rf0.13(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例4で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.36(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.22(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.50−7.45(m,1H),7.40−7.00(m,10H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.64(s,2H),5.55(s,1H),4.65(s,2H),3.95−3.70(m,6H),3.60−3.20(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.25−6.80(m,15H),4.80−4.50(m,2H),3.50−3.20(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.30−2.20(m,6H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.47(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.30−6.70(m,15H),5.30−4.30(m,2H),4.00−3.75(m,6H),3.60−3.00(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.37(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.40−6.70(m,11H),6.61(s,2H),4.80−4.40(m,2H),3.90−3.70(m,9H),3.60−3.20(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.25(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.40−6.60(m,13H),5.65(s,1H),4.70−4.50(m,2H),3.90−3.70(m,6H),3.60−3.20(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.34(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.50−650(m,16H),4.80−4.40(m,2H),3.60−3.10(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.37(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.15−8.10(m,1H),7.50−6.70(m,13H),5.30−4.30(m,2H),4.00−3.75(m,6H),3.20−2.60(m,2H),2.50−1.90(m,2H),1.90−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.37(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.15−8.10(m,1H),7.40−6.80(m,14H),5.20−4.30(m,2H),3.95−3.00(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.37(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.18(d,J=8.7Hz,1H),7.40−6.60(m,13H),4.80−4.50(m,2H),4.00−3.70(m,12H),3.60−3.20(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=12:1);
NMR(CDCl3):δ8.20−8.15(m,1H),7.40−6.90(m,12H),6.80−6.70(m,1H),6.35−6.30(m,1H),5.20−4.30(m,2H),3.76(s,3H),3.90−3.00(m,2H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.13(d,J=2.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.39−6.93(m,9H),6.84−6.77(m,1H),6.60(s,2H),4.80−4.38(m,2H),3.95−3.63(m,9H),3.62−3.11(m,2H),2.78−2.30(m,2H),2.09−1.79(m,2H)。
TLC:Rf0.49(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.18−8.13(m,1H),7.43(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.39−6.93(m,9H),6.84−6.77(m,1H),6.54−6.45(m,3H),4.79−4.41(m,2H),3.88−3.65(m,6H),3.57−3.38(m,1H),3.31−3.11(m,1H),2.76−2.37(m,2H),2.07−1.78(m,2H)。
TLC:Rf0.49(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.15(d,J=2.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.39−6.90(m,9H),6.84−6.76(m,1H),6.53(s,2H),4.79−4.43(m,2H),3.86−3.65(m,6H),3.60−3.11(m,2H),2.76−2.37(m,2H),2.13−1.75(m,5H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.15(d,J=2.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.38−6.91(m,11H),6.83−6.77(m,1H),4.77−4.45(m,2H),3.60−3.11(m,2H),2.75−2.30(m,2H),2.21(s,6H),2.00−1.79(m,2H)。
TLC:Rf0.49(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.68(d,J=3.3Hz,1H),7.35−6.93(m,10H),6.86−6.80(m,1H),6.59(s,2H),4.77−4.42(m,2H),3.94−3.65(m,12H),3.60−3.11(m,2H),2.79−2.33(m,2H),2.09−1.77(m,2H)。
TLC:Rf0.49(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.70−7.66(m,1H),7.36−6.94(m,10H),6.86−6.80(m,1H),6.53−6.45(m,3H),4.78−4.60(m,1H),4.58−4.39(m,1H),3.86(s,3H),3.84−3.68(m,6H),3.58−3.39(m,1H),3.27−3.10(m,1H),2.73−2.37(m,2H),2.04−1.77(m,2H)。
TLC:Rf0.49(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.36−6.78(m,11H),6.53(s,2H),4.79−4.41(m,2H),3.86(s,3H),3.84−3.64(m,6H),3.60−3.15(m,2H),2.77−2.36(m,2H),2.19−1.78(m,5H)。
TLC:Rf0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.33−6.81(m,13H),4.76−4.44(m,2H),3.86(s,3H),3.59−3.16(m,2H),2.69−2.30(m,2H),2.20(s,6H),1.99−1.78(m,2H)。
TLC:Rf0.52(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.38−6.92(m,10H),6.65−6.57(m,3H),4.79−4.44(m,2H),3.95−3.64(m,9H),3.63−3.11(m,2H),2.77−2.38(s,2H),2.32(s,3H),2.10−1.81(m,2H)。
TLC:Rf0.54(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.39−6.96(m,10H),6.65−6.57(m,4H),4.79−4.42(m,2H),3.86−3.68(m,6H),3.58−3.42(m,1H),3.29−3.16(m,1H),2.76−2.36(m,2H),2.32(s,3H),2.07−1.78(m,2H)。
TLC:Rf0.52(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.40−6.96(m,12H),6.63(s,1H),5.00−4.45(m,2H),3.57−3.16(m,2H),2.78−2.37(m,2H),2.31(s,3H),2.22(s,6H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.50−6.75(m,11H),6.55(s,2H),4.95−4.30(m,2H),3.90−3.40(m,11H),3.05−2.95(m,2H)。
TLC:Rf0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.50−6.75(m,11H),6.50(s,2H),4.95−4.30(m,2H),3.90−3.40(m,8H),3.10−2.80(m,2H),2.10−2.00(m,3H)。
TLC:Rf0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.50−6.80(m,11H),6.60(s,2H),4.80−4.50(m,2H),3.90−3.60(m,9H),3.60−3.20(m,2H),2.70−2.45(m,2H),1.80−1.40(m,4H)。
TLC:Rf0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.50−6.80(m,11H),6.54(s,2H),4.80−4.50(m,2H),3.80−3.60(m,6H),3.60−3.20(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.15−2.00(m,3H),1.80−1.40(m,4H)。
TLC:Rf0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.88−6.83(m,16H),4.70−4.35(m,2H),3.40−2.95(m,2H),2.75−2.38(m,2H),1.95−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.86−6.80(m,15H),4.90−4.15(m,2H),3.75−2.78(m,2H),2.62−2.25(m,2H),1.95−1.62(m,2H)。
TLC:Rf0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.88−6.92(m,15H),4.90−4.15(m,2H),3.80−2.80(m,2H),2.60−2.45(m,2H),1.82−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.85−6.82(m,14H),4.70−4.38(m,2H),3.50−2.80(m,2H),2.65−2.40(m,2H),1.85−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.83(brs,1H),7.82(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.55(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.40−6.90(m,8H),6.88(d,J=8.1Hz,2H),6.55(s,2H),4.70−4.38(m,2H),3.85−3.55(m,6H),3.30−3.05(m,2H),2.70−2.30(m,2H),1.98(s,3H),1.82(brs,2H)。
TLC:Rf0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85(brs,1H),7.82(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.55(ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz,1H),7.38−7.12(m,7H),6.96(m,1H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.62(s,2H),4.70−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,9H),3.40−3.00(m,2H),2.60−2.30(m,2H),1.82(brs,2H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.83(brs,1H),7.82(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.54(ddd,J=8.1,8.1,1.8Hz,1H),7.46−6.90(m,8H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.56(s,2H),4.70−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,6H),3.42−3.00(m,2H),2.72−2.38(m,2H),1.97(s,3H),1.90(m,2H)。
TLC:Rf0.29(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85(brs,1H),7.82(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.55(ddd,J=7.5,7.5,1.8Hz,1H),7.46−6.92(m,8H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.63(s,2H),4.70−4.35(m,2H),3.80−3.60(m,9H),3.40−3.10(m,2H),2.70−2.40(m,2H),1.85(m,2H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85(brs,1H),7.82(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.54(ddd,J=7.5,7.5,1.8Hz,1H),7.50−7.15(m,6H),6.96(m,1H),6.90(d,J=7.8Hz,2H),6.62−6.45(m,2H),4.70−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,6H),3.52−3.10(m,2H),2.95−2.55(m,2H),1.97(s,3H),1.90−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.31(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85(brs,1H),7.82(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.55(ddd,J=7.5,7.5,1.8Hz,1H),7.48−7.10(m,6H),6.96(m,1H),6.89(d,J=8.1Hz,2H),6.62(s,2H),4.70−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,9H),3.50−3.20(m,2H),2.95−2.55(m,2H),1.85−1.60(m,2H)。
TLC:Rf0.08(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−6.82(m,13H),6.60(s,2H),4.65−4.49(m,2H),3.84(s,3H),3.72(s,6H),3.90−3.68(m,2H),3.52,3.22(br s,2H),2.65,2.46(br s,2H),2.05−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−6.84(m,13H),6.50(s,2H),6.46(s,1H),4.67,4.43(s,2H),3.78−3.71(m,8H),3.49,3.18(s,2H),2.65,2.42(s,2H),1.97,1.83(s,2H)。
TLC:Rf0.61(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−7.08(m,10H),6.96−6.82(m,3H),6.63(s,2H),4.57(s,2H),3.79(s,2H),3.71(s,6H),3.60−3.10(m,2H),2.69−2.49(m,2H),2.05−1.81(m,2H)。
TLC:Rf0.12(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.43−6.84(m,17H),6.52(t,J=75Hz,1H),4.68,4.43(br s,2H),3.71(s,2H),3.49,3.16(br s,2H),2.64,2.42(br s,2H),2.07−1.85(m,2H)。
TLC:Rf0.13(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−6.84(m,13H),6.53(s,2H),4.67,4.47(br s,2H),3.77(s,2H),3.71(s,6H),3.52,3.21(br s,2H),2.65,2.43(br s,2H),2.07(s,3H),2.13−1.84(m,2H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.39−7.10(m,8H),7.05−6.94(m,1H),6.86(s,1H),6.82−6.71(m,1H),6.57−6.51(m,2H),6.50−6.44(m,1H),4.83−4.68(m,1H),4.59−4.48(m,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.84−3.68(m,6H),3.63−3.51(m,3H),3.31−3.18(m,1H),2.76−2.64(m,1H),2.50−2.38(m,1H),2.08−1.73(m,2H)。
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TLC:Rf0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.34−6.97(m,13H),6.54(s,2H),6.47(s,1H),4.77,4.53(s,2H),3.79,3.71(s,6H),3.59−3.52,3.29−3.18(m,2H),2.97−2.85(m,2H),2.72−2.60,2.49−2.37(m,2H),2.43(t,J=9.0Hz,2H),2.07−1.79(m,2H)。
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TLC:Rf0.31(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,12H),4.80−4.40(m,4H),3.80−3.60(m,6H),3.60−3.10(m,2H),2.80−2.30(m,2H),2.10−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ730−6.70(m,9H),6.53(s,2H),4.80−4.40(m,2H),4.62(s,2H),3.80−3.10(m,8H),2.80−2.30(m,2H),2.20−1.80(m,5H)。
TLC:Rf0.31(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ730−6.70(m,8H),6.59(s,2H),4.70−4.40(m,2H),4.64(s,2H),3.95−3.00(m,14H),2.80−2.40(m,2H),2.10−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.30(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.20(m,13H),4.70−3.80(m,7H),3.50−3.00(m,2H),2.80−2.30(m,2H),2.00−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,11H),4.70−4.30(m,4H),4.00−3.00(m,11H),2.70−2.30(m,2H),2.00−1.70(m,2H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,10H),4.70−4.30(m,4H),4.00−3.00(m,11H),2.70−2.30(m,2H),2.10−1.70(m,5H)。
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TLC:Rf0.41(ジクロロメタン:メタノール=4:1);
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TLC:Rf0.43(ジクロロメタン:メタノール=4:1);
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TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,11H),4.66(S,2H),4.70−4.40(m,2H),3.95−3.65(m,9H),3.60−3.10(m,2H),2.70−2.40(m,2H),2.05−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.40(m,10H),4.66(S,2H),4.70−4.40(m,2H),3.95−3.60(m,9H),3.60−3.10(m,2H),2.70−2.30(m,2H),2.20−1.80(m,5H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.80(m,9H),6.53(s,2H),4.80−4.00(m,3H),4.59(s,2H),4.00−3.60(m,6H),2.80−1.60(m,7H),1.40−1.20(m,3H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.80(m,9H),6.51(s,2H),5.00−4.40(m,2H),4.65(s,2H),3.90−3.60(m,6H),3.60−1.80(m,8H),1.00−0.60(m,3H)。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−6.80(m,9H),6.49(s,2H),4.63(s,2H),4,70−4.30(m,2H),3.90−2.30(m,9H),2.20−1.70(m,5H),1.40−1.00(m,3H)。
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TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.59(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.32−6.95(m,9H),6.50−6.44(m,3H),4.70,4.46(s,2H),3.78,3.68(s,6H),3.64(s,2H),3.50,3.16(s,2H),2.64,2.40(s,2H),1.97,1.83(s,2H)。
TLC:Rf0.57(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.51(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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NMR(CDCl3):δ7.37−6.78(m,8H),6.53(s,2H),4.81−4.42(m,2H),3.90−3.14(m,10H),2.77−1.67(m,10H)。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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TLC:Rf0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.27−6.72(m,8H),6.52−6.39(m,3H),4.76−4.39(m,2H),3.87−3.59(m,8H),3.56−3.40(m,1H),3.24−3.06(m,1H),2.66−2.52(m,1H),2.42−2.19(m,4H),2.05−1.72(m,2H)。
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TLC:Rf0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
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HPLC保持時間(分):4.01;
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HPLC保持時間(分):4.05;
Massデータ:534(M+H)+。
参考例4
N−メトキシ−N−メチル(3,4,5−トリメトキシフェニル)カルボキサミド
3,4,5−トリメトキシ安息香酸(3g)のジクロロメタン(15ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でオキザリルクロリド(3.58g)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸クロリドを得た。N,O−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩(2.15g)のジクロロメタン(15ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で得られた酸クロリドのジクロロメタン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.41g)を得た。
TLC:Rf0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ6.98(s,2H),3.89(s,3H),3.88(s,6H),3.60(s,3H),3.36(s,3H)。
参考例5
4−フェニル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタン−1−オン
参考例4で製造した化合物(300mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で1Mの3−フェニルプロピルマグネシウムクロリド・テトラヒドロフラン溶液(6ml)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.05g)を得た。
TLC:Rf0.63(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.35−7.15(m,7H),3.91(s,3H),3.90(s,6H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.68(t,J=7.2Hz,2H),1.85−1.68(m,4H)。
参考例5で製造した化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でN,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン(147μl)を加えた。混合物に−78℃で2Mのリチウムジイソプロピルアミン(610μl)と2−[4−(ブロモメチル)フェノキシ]安息香酸(293mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→1:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(153mg)を得た。
TLC:Rf0.17(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ7.87(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.42(m,1H),7.30−7.05(m,9H),6.97(s,2H),6.91(m,2H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.63(m,1H),3.06(dd,J=13.5,8.1Hz,1H),2.82(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.67(m,1H),2.55(m,1H),2.08(m,1H),1.90(m,1H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例7で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.19(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.44(m,1H),7.32−7.10(m,8H),6.96(s,2H),6.93(m,2H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,6H),3.65(m,1H),3.10(dd,J=13.5,8.7Hz,1H),2.90(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),2.80−2.55(m,2H),2.20(m,1H),1.92(m,1H)。
TLC:Rf0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.19(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.45(m,1H),7.30−7.08(m,8H),7.04(s,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,6H),3.65(m,1H),3.07(dd,J=13.5,8.4Hz,1H),2.83(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.60(t,J=7.2Hz,2H),1.98−1.45(m,4H)。
TLC:Rf0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.8(s,1H),7.78(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.45(m,1H),7.25−7.05(m,8H),7.03(s,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.78(s,6H),2.87(dd,J=13.5,8.4Hz,1H),2.73(dd,J=13.5,6.0Hz),1H),2.55−2.45(m,2H),2.01(s,3H),1.78−1.42(m,4H)。
TLC:Rf0.61(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.6(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.25−7.00(m,10H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.61(s,1H),3.90(m,1H),3.78(s,6H),2.88(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),2.72(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.55−2.45(m,2H),2.22(s,3H),2.00(s,3H),1.78−1.45(m,4H)。
TLC:Rf0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.95−7.85(m,2H),7.40−7.18(m,5H),7.12−7.08(m,2H),6.97(s,2H),3.88(s,3H),3.80(s,6H),3.68(m,1H),3.15(dd,J=13.5,8.4Hz,1H),2.92(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.77−2.52(m,2H),2.18(m,1H),1.88(m,1H)。
TLC:Rf0.28(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.92(m,1H),7.88(m,1H),7.40−7.06(m,7H),7.04(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,6H),3.68(m,1H),3.12(dd,J=13.5,8.4Hz,1H),2.90(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),1.98−1.50(m,4H)。
TLC:Rf0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3)δ7.28−7.06(m,9H),6.95(s,2H),3.88(s,3H),3.78(s,6H),3.62(m,1H),3.57(s,2H),3.07(dd,J=13.5,8.4Hz,1H),2.83(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.67(m,1H),2.55(m,1H),2.16(m,1H),1.87(m,1H)。
TLC:Rf0.19(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.30−7.05(m,9H),7.00(s,2H),3.87(s,3H),3.82(s,6H),3.60(m,1H),3.57(s,2H),3.03(dd,J=13.5,8.1Hz,1H),2.76(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.56(t,J=7.2Hz,2H),1.90(m,1H),1.70−1.50(m,3H)。
TLC:Rf0.52(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.3(s,1H),7.25−7.00(m,11H),3.92(m,1H),3.78(s,6H),3.46(s,2H),2.90(dd,J=13.5,7.8Hz,1H),2.70(dd,J=13.5,6.0Hz,1H),2.55−2.45(m,2H),2.00(s,3H),1.75−1.45(m,4H)。
TLC:Rf0.81(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.11−6.60(m,16H),4.72 and 4.38(s,2H),3.51−3.12(m,2H),2.67−2.40(m,2H),2.34−2.27(m,6H),2.03−1.80(m,2H)。
TLC:Rf0.57(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.11−8.07(m,1H),7.53−6.47(m,12H),4.99−4.66(m,2H),4.43−3.56(m,10H),2.35−2.27(m,6H),2.13−2.02(m,3H)。
TLC:Rf0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ1.84−2.24(m,2H),2.29−2.37(m,3H),3.25−3.40(m,1H),3.70−3.85(m,6H),3.94−4.16(m,1H),4.42−4.80(m,3H),6.46−6.83(m,4H),6.88−7.52(m,10H),7.94−8.10(m,1H)。
TLC:Rf0.26(メタノール:ジクロロメタン=1:19);
NMR(CDCl3):δ8.11−8.08(m,1H),7.61−7.03(m,10H),6.65−6.45(m,3H),4.76−4.47(m,2H),3.89−3.20(m,8H),2.71−2.45(m,2H),2.32(s,3H),2.12−2.03(m,3H)。
TLC:Rf0.58(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.18(dd,J=3.0Hz,9.0Hz,1H),7.59−7.54(m,1H),7.28−7.13(m,5H),7.06−7.00(m,2H),6.59(s,2H),4.52(brs,2H),3.96−3.90(m,2H),3.87(s,3H),3.84(s,6H),3.43(brs,2H),2.51(brs,2H),1.95−1.84(m,2H)。
TLC:Rf0.52(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ9.42(br s,1H),8.04(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.41−6.91(m,11H),6.80−6.75(m,1H),6.57(brs,2H),4.80−4.42(m,2H),3.91−3.14(m,8H),2.77−2.36(m,2H),2.15−1.77(m,5H)。
TLC:Rf0.29(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ1.82−2.14(m,5H),2.32(s,3H),3.32−3.84(m,8H),4.46−4.80(m,3H),6.53−6.68(m,3H),7.03−7.13(m,3H),7.24−7.44(m,7H),8.09(d,J=8.0Hz,1H)。
TLC:Rf0.10(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:9:1);
NMR(CDCl3):δ7.53(d,J=7.5Hz,2H),7.35−6.87(m,7H),6.57−6.36(m,2H),4.77−4.47(m,2H),3.83−3.15(m,8H),2.71−2.36(m,2H),2.16−1.76(m,5H)。
TLC:Rf0.17(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:9:1);
NMR(CDCl3):δ9.04(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.41−6.91(m,7H),6.54(s,2H),4.79−4.45(m,2H),3.82−3.00(m,8H),2.75−2.34(m,2H),2.14−1.76(m,5H)。
TLC:Rf0.16(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.39−8.12(m,1H),7.91−7.76(m,2H),7.57−7.34(m,2H),7.30−6.79(m,9H),6.63−6.48(m,2H),4.71−4.33(m,2H),3.88−3.50(m,6H),3.41−2.81(m,2H),2.67−2.29(m,2H),2.12−1.68(m,5H)。
TLC:Rf0.25(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ10.74−10.44(m,1H),7.97−7.90(m,1H),7.85−7.76(m,2H),7.71−7.68(m,1H),7.51−7.46(m,1H),7.38−7.12(m,6H),7.10−7.05(m,1H),6.98−6.89(m,1H),6.49(s,2H),4.74−4.46(m,2H),3.86−3.15(m,8H),2.69−2.36(m,2H),2.14−1.74(m,5H)。
TLC:Rf0.30(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.09(s,1H),7.32−6.93(m,5H),6.47(s,2H),3.96−3.28(m,12H),2.79−2.42(m,2H),2.17−1.82(m,5H)。
TLC:Rf0.59(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.90−7.85(m,1H),7.56−6.87(m,12H),6.45(s,2H),3.83−3.46(m,9H),3.22−2.36(m,5H),2.13−1.71(m,5H)。
TLC:Rf0.51(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.68−6.95(m,7H),6.66(s,1H),6.57(s,2H),4.89−4,58(m,2H),3.88−3.11(m,10H),2.32(s,3H),2.08(s,3H)。
TLC:Rf0.26(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.50−7.37(m,5H),7.14−7.13(m,2H),6.93−6.81(m,2H),4.68−4.63(m,2H),4.51−4.44(m,2H),3.52−3.34(m,4H),2.53−2.09(m,5H),0.99−0.89(m,6H)。
TLC:Rf0.60(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.11−8.08(m,1H),7.32−6.89(m,9H),6.64−6.62(m,1H),5.52−5.34(m,1H),4.66 and 4.54(s,2H),3.44−3.22(m,2H),2.61−2.48(m,2H),2.32−2.30(m,6H),1.94−1.55(m,8H)。
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85−12.55(br,1H),7.71−7.67(m,1H),7.57−7.51(m,1H),7.45−7.39(m,1H),7.36−7.15(m,10H),4.64 and 4.54(m,2H),3.37−3.20(m,2H),2.61−2.52(m,3H),1.85−1.71(m,2H),1.52−1.07(m,8H),0.82−0.72(m,6H)。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
TLC:Rf0.11(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
参考例6
1−[(4−{[(3−フェニルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)スルホニル]−2−ピペリジンカルボン酸メチル
参考例1で製造した化合物の代わりに1−{(4−ホルミルフェニル)スルホニル}−2−ピペリジンカルボン酸メチルを用いて、参考例2と同様の操作をし、標題化合物を得た。本品はそのまま実施例11の原料とした。
参考例6で製造した化合物(584mg、1.36mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液にトリエチルアミン(1.9ml、13.6mmol)を加え、続いて氷冷下にて3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸クロリド(870mg、4.06mmol)を加えた。10分撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.39(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例11で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.52(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ7.79−7.73(m,2H),7.42−6.87(m,7H),6.54−6.48(m,2H),4.85−4.48(m,3H),4.02−3.08(m,10H),2.75−2.35(m,2H),2.20−1.19(m,11H)。
TLC:Rf0.21(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ7.83−7.77(m,2H),7.42−6.89(m,7H),6.52−6.46(m,2H),5.42(t,J=5.0Hz,1H),4.79−4.47(m,2H),4.06−3.19(m,10H),2.73−2.37(m,2H),2.17−1.77(m,5H)。
TLC:Rf0.54(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.12−8.06(m,1H),7.78−7.53(m,4H),7.45−6.86(m,8H),6.49(s,2H),4.79−4.48(m,2H),3.86−3.12(m,8H),2.72−2.31(m,2H),2.14−1.76(m,5H)。
TLC:Rf0.66(ジクロロメタン:メタノール:水=8:2:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ13.5(brs,1H),8.28(brs,1H),7.36−6.98(m,7H),6.70−6.57(m,2H),4.77(s,2H),4.67−4.46(m,2H),3.80−3.20(m,8H),2.60−2.30(m,2H),2.10−1.70(m,5H)。
TLC:Rf0.51(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.38−6.81(m,9H),6.43(s,2H),3.78(s,6H),3.76−3.32(m,5H),3.23−2.34(m,5H),2.15−1.68(m,5H)。
TLC:Rf0.50(酢酸エチルのみ);
NMR(CDCl3):δ7.80−6.90(m,9H),6.48(s,2H),4.20−3.20(m,6H),3.76(s,6H),2.80−1.80(m,6H),2.09(s,3H)。
TLC:Rf0.58(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CD3OD):δ7.57−7.10(m,9H),6.59−6.48(m,2H),4.72 and 4.50(brs,2H),3.84−3.55(m,10H),2.69−2.32(m,2H),2.10−1.95(m,3H)。
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6,130℃):δ7.72−7.70(m,1H),7.55−7.51(m,1H),7.44−7.40(m,1H),7.36−7.18(m,10H),4.56(s,2H),3.54(t,J=7.5Hz,2H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.02(s,3H)。
TLC:Rf0.59(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.97−7.89(m,1H),7.59−7.51(m,1H),7.46−7.10(m,11H),4.60 and 4.53(s,2H),3.43(t,J=7.5Hz,2/2H),3.22(t,J=8.0Hz,2/2H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.33(t,J=7.5Hz,2/2H),2.25(t,J=8.0Hz,2/2H),1.93−1.80(m,2H),1.67−1.55(m,2H),1.39−1.22(m,2H),0.92−0.85(m,3H)。
TLC:Rf0.54(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.75(d,J=16Hz,1H),7.54−7.48(m,2H),7.34−7.10(m,7H),6.44 and 6.42(d,J=16Hz,1H),4.61 and 4.36(s,2H),3.61−3.55 and 3.49−3.43(m,2H),2.90−2.79(m,2H),2.33−2.23(m,2H),1.69−1.56(m,2H),1.39−1.26(m,2H),0.94−0.86(m,3H)。
TLC:Rf0.67(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−7.01(m,9H),4.57 and 4.31(s,2H),3.55 and 3.42(t,J=7.5Hz,2H),2.97−2.76(m,4H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),2.32 and 2.23(t,J=7.5Hz,2H),1.68−1.55(m,2H),1.38−1.25(m,2H),0.90 and 0.88(t,J=7.0Hz,3H)。
TLC:Rf0.51(クロロホルム:メタノール=14:1);
NMR(DMSO−d6,130℃):δ7.71(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.55−7.51(m,1H),7.44−7.40(m,1H),7.35−7.17(m,10H),4.57(s,2H),3.54(t,J=7.5Hz,2H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),1.60−1.52(m,2H),1.35−1.24(m,8H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)。
TLC:Rf0.64(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.10−8.07(m,1H),7.24−6.93(m,9H),6.64−6.60(m,1H),4.58 and 4.52(s,2H),3.42 and 3.22(t,J=7.5Hz,2H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),2.33−2.29(m,6H),2.24−2.09(m,3H),1.95−1.79(m,2H),0.96−0.91(m,6H)。
TLC:Rf0.65(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.10−8.07(m,1H),7.23−6.93(m,9H),6.62(br s,1H),4.66−4.51(m,2H),3.53−3.19(m,2H),2.60−2.43(m,3H),2.33−2.30(m,6H),1.94−1.64(m,3H),1.48−1.34(m,1H),1.12−1.08(m,3H),0.85(t,J=7.5H,3H)。
TLC:Rf0.62(酢酸エチル:メタノール:水=9:1:0.1);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.21(m,11H),7.16(m,1H),6.93(m,1H),6.57(s,2H),5.16(s,2H),3.63(s,2H),3.57(s,6H),1.98(s,3H)。
TLC:Rf0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d6):δ11.39(brs,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.70(t,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=7.5Hz,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.37−7.10(m,5H),4.46(s,2H),3.11(m,2H),2.56(t,J=6.5Hz,2H),2.46(m,1H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.85−1.60(m,2H),1.60−1.35(m,2H),1.35−1.00(m,6H),0.80(t,J=7.0Hz,6H)。
TLC:Rf0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.85(brs,1H),7.85(m,1H),7.69(m,1H),7.57(m,1H),7.45−7.02(m,5H),7.02−6.86(m,3H),6.84−6.64(m,1H),4.82(d,J=14.5Hz,0.6H),4.38(d,J=14.5Hz,0.6H),4.16(s,0.8H),3.82−3.60(m,6H),3.55(m,0.25H),3.10(m,0.25H),2.88(t,J=7.5Hz,1.5H),2.60(m,0.5H),2.31(t,J=7.5Hz,1.5H),2.13(s,2H),2.04(s,2H),1.96(s,1H),1.88(s,1H),1.85−1.55(m,2H)。
参考例7
4’−{[(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−2−ビフェニルカルボン酸メチル・塩酸塩
3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−フェニルエチルアミンを用いて、参考例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1)。
参考例7で製造した化合物を,3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸クロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例11と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.53(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例14で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.59(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.95−7.83(m,3H),7.60−7.10(m,13H),7.00−6.95(m,2H),4.38(s,2H),3.38−2.29(m,2H),2.70−2.62(m,2H)。
参考例7で製造した化合物を、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにオクチルスルホニルクロリドを用いて、実施例14→実施例15と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.45(クロロホルム:メタノール=95:5);
NMR(CDCl3):δ7.91(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.56(dt,J=1.0,8.0Hz,1H),7.50−7.10(m,11H),4.46(s,2H),3.45(t,J=7.0Hz,2H),2.82−2.72(m,4H),1.80−1.60(m,2H),1.40−1.20(m,10H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)。
参考例8
(4−{1−[(3−フェニルプロピル)アミノ]エチル}フェノキシ)酢酸エチル
アルゴン雰囲気下、(4−アセチルフェノキシ)酢酸エチル(525mg、2.36mmol)のベンゼン(15mL)溶液に3−フェニルプロピルアミン(319mg、2.36mmol)、モレキュラシーブ4A(3.2g)を加え、1.5時間撹拌した。続いて酸化白金(120mg)を加え、系内を水素で置換し8時間室温にて撹拌した。反応終了後、触媒をセライト上にろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→ジクロロメタン:メタノール=30:1)にて精製して以下の物性値を有する標題化合物(427mg)を得た。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.30−7.10(m,7H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),4.61(s,2H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),3.70(q,J=6.5Hz,1H),4.68−2.40(m,4H),2.82−1.70(m,2H),1.31(t,J=6.5Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
参考例8で製造した化合物を、3,4,5−トリメトキシ安息香酸の代わりに3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸を用いて、実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例17で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.26(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.00(m,7H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.56(brs,2H),5.05(m,1H),4.65(s,2H),3.77(s,6H),3.50−2.90(m,2H),2.70−1.62(m,4H),2.08(s,3H),1.53(d,J=7.0Hz,3H)。
参考例1で製造した化合物の代わりに3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドを、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−メチル−2−(4−{[(3−フェニルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)安息香酸メチルを用いて、参考例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.40(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.30−7.10(m,7H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),6.78(s,1H),6.61(s,2H),3.85(s,9H),3.78(s,3H),3.53(s,2H),3.51(s,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.90−1.75(m,2H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例19で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.60(酢酸エチルのみ);
NMR(CDCl3):δ8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.27−7.02(m,9H),6.62(s,2H),3.86(s,6H),3.84(s,3H),3.58(s,2H),3.55(s,2H),2.62(t,J=8.0Hz,2H),2.53(t,J=8.0Hz,2H),2.29(s,3H),1.86(m,2H)。
参考例9
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−フェニル−1−プロパンアミン
参考例1で製造した化合物の代わりに3,5−ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、参考例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.17(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
参考例9で製造した化合物を、3,4,5−トリメトキシ安息香酸の代わりに4−(2’−メトキシカルボニルフェニル)安息香酸を用いて、実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.47(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.57(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.8(s,1H),7.80−6.95(m,13H),6.58−6.25(m,3H),4.75−4.40(m,2H),3.72(s,6H),3.45−3.10(m,2H),2.65−2.35(m,2H),1.98−1.72(m,2H)。
3,5−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに2,5−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、参考例9→実施例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.62(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例23で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.53(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ12.8(s,1H),7.80−7.00(m,16H),4.80−4.50(m,2H),3.45−3.20(m,2H),2.65−2.35(m,2H),1.83(m,2H)。
3,4,5−トリメトキシフェニルイソシアナート(160mg)と{4−{(3−フェニルプロピル)アミノメチル}フェニル}酢酸メチルのトルエン(5mL)溶液を一昼夜撹拌した。反応液に1N塩酸と酢酸エチルを加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し以下の物性値を有する本発明化合物(310mg)を得た。
TLC:Rf0.27(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例25で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.63(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.15(m,9H),6.50(s,2H),6.04(s,1H),4.54(s,2H),3.80(s,6H),3.78(s,3H),3.64(s,2H),3.40−3.30(m,2H),2.66(t,J=7.0Hz,2H),2.05−1.90(m,2H)。
ベンジルイソシアナートと2−[4−[{3−(3−メチルフェニル)プロピルアミノ}メチル]フェノキシ]−4−メチル安息香酸メチルを用いて、実施例25と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.31(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例27で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.64(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.10−8.07(m,1H),7.34−6.90(m,14H),6.61(br s,1H),4.56−4.48(m,3H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),3.23(t,J=7.5Hz,2H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),1.95−1.85(m,2H)。
参考例10
N−(4−ブロモフェニル)−3,4,5−トリメトキシ−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド
参考例6で製造した化合物の代わりに(4−ブロモフェニル)(3−フェニルプロピル)アミンを、3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸クロリドの代わりに3,4,5−トリメトキシ安息香酸クロリドを用いて、実施例11と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.63(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例11
N−(2’−ホルミル−4−ビフェニルイル)−3,4,5−トリメトキシ−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド
4−ホルミルフェニルホウ酸の代わりに2−ホルミルフェニルホウ酸を、2−ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例10で製造した化合物を用いて、参考例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例11で製造した化合物(225mg、0.44mmol)のアセトニトリル(2mL)−水(2mL)−tert−ブタノール(4mL)混合溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌している中にリン酸二水素ナトリウム(82mg)、2−メチル−2−ブテン(0.21mL)、亜塩素酸ナトリウム(174mg)を順に加え、室温で3時間撹拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により分離・精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(215mg)を得た。
TLC:Rf0.61(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.90(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.54(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.43(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.31−7.00(m,10H),6.58(s,2H),4.19−3.98(m,2H),3.79(s,3H),3.68(s,6H),2.78−2.66(m,2H),2.10−1.97(m,2H)。
(4−ブロモフェニル)(3−フェニルプロピル)アミンの代わりに(4−ブロモフェニル)(2−フェニルエチル)アミンを、3,4,5−トリメトキシ安息香酸クロリドの代わりに吉草酸クロリド用いて、参考例10→参考例11→実施例29と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.62(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.77−7.16(m,13H),3.86(t,J=7.5Hz,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.03(t,J=7.5Hz,2H),1.50−1.35(m,2H),1.30−1.10(m,2H),0.77(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例8(8)で製造した化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(3mL)−メタノール(3mL)混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え、1時間室温にて撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(69mg)を得た。
TLC:Rf0.30(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.30−7.02(m,9H),6.52−6.42(m,2H),4.60(m,1H),3.82−3.77(m,6H),3.62(s,2H),2.88−2.40(m,4H),2.10−1.98(m,4H),1.78−1.30(m,4H)。
実施例9(7)で製造した化合物(74mg)をジメトキシエタン(2mL)に溶解し二酸化マンガン(64mg)を加え室温で2日間撹拌した後さらに二酸化マンガン(150mg、138mg)を分けて加え1日間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈してセライトでろ過し、減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(48mg)を得た。
TLC:Rf0.38(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ2.07(s,3H),2.32(s,3H),3.40−3.92(m,10H),4.62−4.76(m,2H),6.54−6.64(m,3H),7.02−7.12(m,3H),7.26−7.62(m,5H),7.95−8.13(m,3H)。
実施例13(3)で製造した化合物(100mg)のジクロロメタン(10mL)溶液にアルゴン下、2−クロロ過安息香酸(47mg)を加えた。30分後反応液をそのまま濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=80:2:1→60:2:1→40:2:1)にて精製し以下の物性値を有する本発明化合物(60mg)を得た。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(DMSO−d6):δ8.13(br s,1H),7.45−6.95(m,7H),6.70−6.40(m,2H),4.76(s,2H),4.64−4.42(m,2H),3.90−3.10(m,8H),2.65−2.30(m,2H),2.10−1.70(m,5H)。
5−フェニル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,3−ペンタンジオン(137mg)のアセトニトリル(2.9mL)−ジメチルスルホキシド(0.48mL)混合溶液に室温にて、2−(4−ブロモメチルフェノキシ)安息香酸ベンジル(159mg)、炭酸カリウム(61mg)、炭酸セシウム(3mg)を加え一昼夜撹拌した。反応液に氷を加え、エーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→3:1)続いてp−TLCにて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(110mg)を得た。
TLC:Rf0.29(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例34で製造した化合物(100mg)のメタノール(2mL)溶液に10%パラジウム/炭素(10mg)を加え、水素雰囲気下激しく撹拌した。一時間後触媒をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をp−TLCにて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(75mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ8.19(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.30−7.06(m,10H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),4.61(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,6H),3.34(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),3.23(dd,J=14.0,6.5Hz,1H),2.90−2.60(m,4H)。
2−{4−(アミノメチル)フェノキシ}安息香酸メチル(152mg)および6,7,8−トリメトキシ−2−(2−フェニルエチル)−4H−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(200mg)のピリジン(4mL)溶液を90℃で一昼夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製して以下の物性値を有する本発明化合物(161mg)を得た。
TLC:Rf0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.93−7.88(m,1H),7.50−7.41(m,2H),7.31−7.08(m,8H),6.97−6.86(m,3H),5.32(s,2H),4.09(s,3H),4.04(s,3H),3.67(s,3H),3.78(s,3H),3.23−3.04(m,4H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例36で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.55(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.49−7.42(m,2H),7.31−7.16(m,8H),7.08−7.02(m,2H),6.81(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.10(s,3H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.24−3.06(m,4H)。
参考例12
4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g)のジクロロメタン(80mL)溶液に氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(7.84mL)、メトキシメチルクロリド(3.42mL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加えジクロロメタンにて抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(8.43g)を得た。
TLC:Rf0.54(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ9.91(s,1H),7.87−7.82(m,2H),7.17−7.13(m,2H),5.26(s,2H),3.50(s,3H)。
参考例13
N−{(1Z)−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]メチレン}−3−フェニル−1−プロパンアミン
参考例12で製造した化合物(520mg)のジクロロメタン(15mL)溶液に3−フェニルプロピルアミン(445mg)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、標題化合物を得た。本品は精製することなく参考例14の原料とした。
参考例14
4,5,6−トリメトキシ−3−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−2−(3−フェニルプロピル)−1−イソインドリノン
3,4,5−トリメトキシ−N−フェニルベンズアミド(1.05g)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.55Mヘキサン溶液、1.4mL)を滴下後、−10℃から−20℃にて2時間撹拌した。次いで、別途調製した[参考例13で製造した化合物のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、−40℃にて三フッ化ホウ素エーテル錯体(472μL)を加え、−25℃付近で5分撹拌した]溶液を、−78℃で滴下後、80℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→1:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(218mg)を得た。
TLC:Rf0.25(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.26−6.96(m,10H),5.35(s,1H),5.18−5.13(m,2H),3.93(s,3H),3.93−3.86(m,1H),3.86(s,3H),3.47(s,3H),3.34(s,3H),2.92−2.83(m,1H),2.59(t,J=8.0Hz,2H),1.90−1.78(m,2H)。
参考例14で製造した化合物(218mg)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、4N塩化水素/ジオキサン溶液(2.2mL)を加え1時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、粗生成物(214mg)を得た。このうち107mgをアセトン(2.5mL)に溶解し、炭酸カリウム(41mg)、ブロモ酢酸メチル(27μL)を加え一昼夜撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(97mg)を得た。
TLC:Rf0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.27−7.11(m,6H),7.07−7.02(m,2H),6.87−6.83(m,2H),5.35(s,1H),4.62(s,2H),3.93(s,3H),3.93−3.84(m,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.31(s,3H),2.91−2.82(m,1H),2.59(t,J=7.5Hz,2H),1.89−1.78(m,2H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例38で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.55(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:9:1);
NMR(CDCl3):δ7.26−7.10(m,6H),7.05−7.02(m,2H),6.88−6.85(m,2H),5.34(s,1H),4.64(s,2H),3.92(s,3H),3.92−3.84(m,1H),3.84(s,3H),3.32(s,3H),2.89−2.80(m,1H),2.60−2.55(m,2H),1.87−1.75(m,2H)。
2−アミノ−N−ベンジル−3,4,5−トリメトキシベンズアミド(276mg)のジメチルアセトアミド(10mL)溶液に、2−(4−ホルミルフェノキシ)−4−メチル安息香酸メチル(400mg)および酢酸(0.5mL)を加え105℃にて5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ酢酸エチルにて抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮し、本発明化合物を得た。本品はそのまま実施例41の原料として用いた。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例40で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.62(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CD3OD):δ7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.34−7.20(m,8H),7.08−7.04(m,1H),6.83−6.77(m,3H),5.69(s,1H),5.41(d,J=15.5Hz,1H),3.92(d,J=15.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),2.32(s,3H)。
2−アミノ−N−ベンジル−3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに2−アミノ−3,4,5−トリメトキシ−N−(2−フェニルエチル)−ベンズアミドを用いて、実施例40と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例42で製造した化合物(211mg)のアセトン(5mL)溶液に過マンガン酸カリウム(344mg)を加え室温にて1.5時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(176mg)を得た。
TLC:Rf0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例43で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.48(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.39−7.32(m,2H),7.23−7.18(m,3H),7.14−7.07(m,3H),6.94−6.88(m,2H),6.77(s,1H),4.27(t,J=7.5Hz,2H),4.05(s,3H),4.04(s,3H),4.02(s,3H),2.94(t,J=7.5Hz,2H),2.38(s,3H)。
参考例15
2−(4−{(Z)−[(3−フェニルプロピル)イミノ]メチル}フェノキシ)安息香酸メチル
参考例12で製造した化合物の代わりに2−(4−ホルミルフェノキシ)安息香酸メチルを用いて、参考例13と同様の操作をし、標題化合物を得た。本品は精製することなく実施例45の原料とした。
参考例15で製造した化合物(430mg)およびチオサリチル酸(178mg)のキシレン(10mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.38(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.48(メタノール:ジクロロメタン=1:9);
NMR(CDCl3):δ8.19−8.10(m,2H),7.49−7.40(m,1H),7.35−7.08(m,11H),6.97−6.89(m,2H),6.83−6.76(m,1H),5.61(s,1H),4.38−4.28(m,1H),3.13−3.03(m,1H),2.82−2.65(m,2H),2.13−2.00(m,2H)。
参考例16
(4R)−1−(3,5−ジメトキシ−4−メチルベンゾイル)−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル
参考例6で製造した化合物の代わりに(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩を用いて、実施例11と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.29(酢酸エチルのみ)。
参考例17
(4R)−1−(3,5−ジメトキシ−4−メチルベンゾイル)−4−(メトキシメトキシ)−2−(2−フェニルビニル)ピロリジン
参考例16で製造した化合物(1.75g)のジクロロメタン(25mL)溶液に、メトキシメチルクロリド(0.48mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)を加え一昼夜撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、粗生成物(1.52g)を得た。次いで、本品のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(180mg)を加え、1時間撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、粗生成物(1.39g)を得た。次いで、本品のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にトリエチルアミン(2.0mL)および三酸化硫黄・ピリジン錯体(1.3g)を加え、1.5時間撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、粗生成物(1.13g)を得た。 ベンジル(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(1.95g)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(560mg)を氷冷下加え、そのまま30分撹拌し、さらに上記の粗生成物を加え、30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.59g、E/Z混合物)を得た。
TLC:Rf0.50 and 0.67(酢酸エチルのみ)。
参考例18
(3R)−1−(3,5−ジメトキシ−4−メチルベンゾイル)−5−(2−フェニルエチル)−3−ピロリジノール
参考例17で製造した化合物(1.59g)のメタノール(5mL)−テトラヒドロフラン(20mL)混合溶液に10%パラジウム/炭素(100mg)を加え水素雰囲気下一昼夜撹拌した。触媒を除去後濃縮し、粗生成物(780mg)を得た。次いで、本品に4N塩化水素/ジオキサン溶液(20mL)を加え、一時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(722mg)を得た。
TLC:Rf0.33(酢酸エチルのみ)。
参考例18で製造した化合物(80mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に3−ヒドロキシ安息香酸メチル(40mg)、アゾジカルボン酸ジピペリジド(83mg)およびトリフェニルホスフィン(86mg)を加え一昼夜撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(62.8mg)を得た。
TLC:Rf0.32(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例47で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.51(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.35−7.00(m,6H),6.61(s,2H),5.00−4.90(m,1H),4.70−4.50(m,1H),4.00−3.60(m,8H),2.80−2.00(m,9H)。
3−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに4−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて、実施例47と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.62(酢酸エチルのみ)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例49で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.34(ジクロロメタン:メタノール=19:1);
NMR(CDCl3):δ2.30(m,9H),3.94(m,8H),4.79(m,2H),6.59(s,2H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),7.20(m,2H),7.51(m,2H),7.68(m,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H)。
参考例19
(3S)−1−(3,5−ジメトキシ−4−メチルベンゾイル)−5−(2−フェニルエチル)−3−ピロリジノール
3−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに安息香酸を用いて、実施例47→実施例48と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.27(酢酸エチルのみ)。
参考例18で製造した化合物の代わりに参考例19で製造した化合物を用いて実施例47と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.22(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例51で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.33(ジクロロメタン:メタノール=19:1);
NMR(CDCl3):δ1.97(m,5H),2.49(m,2H),2.72(m,2H),3.68(m,8H),4.58(m,1H),4.86(m,1H),6.62(s,2H),7.04(m,1H),7.26(m,6H),7.48(m,1H),7.68(m,1H)。
参考例20
5−(ベンジロキシ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
水素化ナトリウム(920mg)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に氷冷下、5−ベンジロキシインドール(4.5g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、室温にて30分撹拌した。ここにベンゼンスルホニルクロリド(2.8mL)を氷冷下加えた後40℃にて1時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製し、以下の物性値を有する標題化合物(6.4g)を得た。
TLC:Rf0.74(ベンゼン:酢酸エチル=20:1)。
参考例21
[5−(ベンジロキシ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル](3,5−ジメトキシフェニル)メタノン
参考例20で製造した化合物(540mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、−78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(1.8M溶液、1.24mL)を加え30分かけて−20℃まで昇温した。これを再度−78℃に冷却し、N,3,5−トリメトキシ−N−メチルベンズアミド(670mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、そのまま30分撹拌した後0℃まで2時間かけて昇温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製し以下の物性値を有する標題化合物(640mg)を得た。
TLC:Rf0.41(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ8.05−7.99(m,3H),7.61−7.33(m,8H),7.18−7.03(m,4H),6.88−6.86(m,1H),6.70(t,J=2.0Hz,1H),5.08(s,2H),3.83(s,6H)。
参考例22
[5−(ベンジロキシ)−1H−インドール−2−イル](3,5−ジメトキシフェニル)メタノン
参考例21で製造した化合物(350mg)のテトラヒドロフラン(4mL)−メタノール(2mL)混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え60℃にて2時間撹拌した。反応液に0℃にて水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離・精製し以下の物性値を有する標題化合物(230mg)を得た。
TLC:Rf0.43(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ9.17(br s,1H),7.49−7.30(m,6H),7.16−7.09(m,5H),6.70(t,J=2.5Hz,1H),5.11(s,2H),3.87(s,6H)。
参考例23
[5−(ベンジロキシ)−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−イル](3,5−ジメトキシフェニル)メタノン
参考例22で製造した化合物(230mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(163mg)、2−フェネチルブロミド(160μL)を順に加えて、80℃で2時間、120℃で2日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製し以下の物性値を有する標題化合物(110mg)を得た。
TLC:Rf0.58(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例23で製造した化合物(110mg)の酢酸エチル(2mL)−エタノール(2mL)混合溶液に、10%パラジウム/炭素(20mg)を加え、水素雰囲気50℃で2時間撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を濃縮し粗生成物(98mg)を得た。本品をアセトン(2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(60mg)、ブロモ酢酸エチル(64μL)を順に加えて、室温で一晩撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製し以下の物性値を有する本発明化合物(120mg)を得た。
TLC:Rf0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−7.11(m,7H),7.02−7.00(m,1H),6.95−6.93(m,3H),6.67(t,J=2.0Hz,1H),4.77(t,J=8.0Hz,2H),4.65(s,2H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),3.84(s,6H),3.13(t,J=8.0Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例53で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.21(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.34−7.05(m,8H),6.96−6.93(m,3H),6.68(t,J=2.5Hz,1H),4.83−4.74(m,2H),4.72(s,2H),3.85(s,6H),3.17−3.10(m,2H)。
5−ベンジロキシインドールの代わりに6−ベンジロキシインドールを、2−フェネチルブロミドの代わりに2−フルオロ安息香酸メチルを用いて、参考例20→参考例21→参考例22→参考例23→実施例53→実施例54と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.54(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.25(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.70−7.65(m,1H),7.52−7.45(m,1H),7.28−7.07(m,7H),6.99−6.87(m,4H),6.82−6.77(m,1H),6.70(t,J=2.5Hz,1H),4.75(t,J=7.0Hz,2H),3.87(s,6H),3.13(t,J=7.0Hz,2H)。
参考例24
6−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
5−ベンジロキシインドールの代わりに6−ブロモインドールを用いて参考例20と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.71(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例25
[6−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル](3,5−ジメトキシフェニル)メタノン
参考例20で製造した化合物の代わりに参考例24で製造した化合物を用いて、参考例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.57(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例26
(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)(3,5−ジメトキシフェニル)メタノン
参考例21で製造した化合物の代わりに参考例25で製造した化合物を用いて、参考例22と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.70(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例27
[6−ブロモ−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−イル](3,5−ジメトキシフェニル)メタノン
参考例22で製造した化合物の代わりに参考例26で製造した化合物を用いて、参考例23と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.45(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
2−ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例27で製造した化合物を、4−ホルミルフェニルホウ酸の代わりに2−メトキシカルボニルフェニルホウ酸を用いて、参考例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例56で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.53(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.00−6.70(m,16H),4.80(t,J=7.5Hz,2H),3.86(s,6H),3.16(t,J=7.5Hz,2H)。
6−ブロモインドールの代わりに5−ブロモインドールを用いて、参考例24→参考例25→参考例26→参考例27→実施例56→実施例57と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.98−7.95(m,1H),7.63−7.10(m,11H),7.05(s,1H),6.97(d,J=2.5Hz,2H),6.68(t,J=2.5Hz,1H),4.80(t,J=7.5Hz,2H),3.84(s,6H),3.18(t,J=7.5Hz,2H)。
参考例28
(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)(2−フェニルエチル)アミン
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に氷冷下2−フェニルエチルアミン(6.3mL)を加え、すぐに室温に昇温し、30分後60℃に加熱し、さらに2時間撹拌した。反応液に氷を加えエーテルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(7.3g)を得た。
TLC:Rf0.53(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(CDCl3):δ8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.07(br s,1H),7.48(ddd,J=9.0,2.5,0.5Hz,1H),7.40−7.20(m,5H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),3.58−3.52(m,2H),3.02(t,J=7.0Hz,2H)。
参考例29
4−ブロモ−N1−(2−フェニルエチル)−1,2−ベンゼンジアミン
参考例28で製造した化合物(3.0g)の酢酸(12mL)溶液を120℃に加熱し、ここに鉄粉(1.75g)を加え2時間撹拌した。触媒を除去後、溶媒を濃縮した。残渣に水、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(690mg)を得た。
TLC:Rf0.93(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.20(m,5H),6.91(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.82(d,J=2.5Hz,1H),6.54(d,J=8.5Hz,1H),3.36(t,J=7.0Hz,2H),3.30(br s,3H),2.96(t,J=7.0Hz,2H)。
参考例30
5−ブロモ−1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール
参考例29で製造した化合物(650mg)のギ酸(8mL)溶液を1時間加熱還流した。反応液をそのまま濃縮し、残さを水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(645mg)を得た。
TLC:Rf0.11(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.35−7.20(m,4H),7.00−6.95(m,2H),4.38(t,J=7.0Hz,2H),3.12(t,J=7.0Hz,2H)。
参考例31
[5−ブロモ−1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル](3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン
参考例20で製造した化合物の代わりに参考例30で製造した化合物を、N,3,5−トリメトキシ−N−メチルベンズアミドの代わりにN,3,4,5−テトラメトキシ−N−メチルベンズアミドを用いて、参考例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.87(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ8.04(dd,J=2.0,0.5Hz,1H),7.56−7.51(m,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.28−7.08(m,6H),4.80(t,J=7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.93(s,6H),3.19(t,J=7.0Hz,2H)。
2−ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例31で製造した化合物を、4−ホルミルフェニルホウ酸の代わりに2−メトキシカルボニルフェニルホウ酸を用いて、参考例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.35(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.90−7.86(m,2H),7.61−7.53(m,3H),7.48−7.37(m,4H),7.28−7.20(m,5H),4.83(t,J=7.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.94(s,6H),3.66(s,3H),3.16(t,J=7.5Hz,2H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例59で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.92(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.60−7.40(m,6H),7.30−7.10(m,6H),4.78(t,J=8.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.90(s,6H),3.22(t,J=8.0Hz,2H)。
TLC:Rf0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.86−7.74(m,2H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.44−7.08(m,11H),6.71(t,J=2.0Hz,1H),4.74(t,J=7.5Hz,2H),3.84(s,6H),3.16(t,J=7.5Hz,2H)。
TLC:Rf0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ8.35(t,J=1.5Hz,1H),8.14(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.86(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.66−7.58(m,2H),7.47(m,1H),7.39(d,J=2.5Hz,2H),7.26−7.08(m,5H),6.73(t,J=2.5Hz,1H),4.89(t,J=7.5Hz,2H),3.87(s,6H),3.25(t,J=7.5Hz,2H)。
TLC:Rf0.35(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.16(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.38(d,J=2.5Hz,2H),7.24−7.08(m,5H),6.74(t,J=2.5Hz,1H),4.84(t,J=7.5Hz,2H),3.87(s,6H),3.21(t,J=7.5Hz,2H)。
TLC:Rf0.40(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.33(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.10−6.92(m,7H),6.76(t,J=2.5Hz,1H),4.90−4.80(m,2H),3.82(s,6H),3.78(s,2H),3.15(t,J=7.0Hz,2H)。
TLC:Rf0.48(ジクロロメタン:メタノール:水,8:2:0.1);
NMR(CD3OD):δ7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.12−6.94(m,9H),6.76(t,J=2.5Hz,1H),4.95−4.80(m,2H),4.72(s,2H),3.83(s,6H),3.15(t,J=7.0Hz,2H)。
TLC:Rf0.42(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ8.27(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.40(d,J=2.0Hz,2H),7.30−7.02(m,7H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.78(m,1H),6.74(t,J=2.0Hz,1H),4.76(t,J=7.5Hz,2H),3.87(s,6H),3.18(t,J=7.5Hz,2H)。
参考例32
7−(ベンジロキシ)−3,4−ジヒドロ−2,3(1H)−イソキノリンジカルボン酸,3−ベンジルエステル,2−tert−ブチルエステル
7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸(1.0g)の1,4−ジオキサン(16mL)−水(8mL)混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(8mL)、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.97mL)を加え、4時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、粗生成物(2.59g)を得た。本品のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に炭酸カリウム(2.42g)、ベンジルブロミド(2.1mL)を加え2時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=49:1→9:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.86g)を得た。
TLC:Rf0.58(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl3):δ7.44−6.71(m,13H),5.20−4.80(m,5H),4.64(d,J=16.5Hz,1H),4.47(t,J=16.5Hz,1H),3.30−3.10(m,2H),1.56−1.40(m,9H)。
参考例33
7−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸 tert−ブチル
参考例32で製造した化合物(3.44g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(237mg)を加え、2時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)にて精製し、粗生成物(2.25g)を得た。次いで、本品のジメチルスルホキシド(30mL)溶液にトリエチルアミン(4.2mL)および三酸化硫黄・ピリジン錯体(2.9g)を加え、2時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、粗生成物を得た。
ベンジル(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(4.74g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(1.5g)を氷冷下加え、そのまま30分撹拌し、さらに上記の粗生成物のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、5分撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、粗生成物(2.68g)を得た。次いで本品のメタノール(20mL)−テトラヒドロフラン(20mL)混合溶液に10%パラジウム/炭素(260mg)を加え水素雰囲気下4時間撹拌した。触媒を除去後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.00g)を得た。
TLC:Rf0.25(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.29−7.12(m,5H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.68−6.55(m,2H),5.58(s,1H),4.97−4.36(m,2H),4.16(d,J=17.0Hz,1H),3.00(dd,J=5.5,16.0Hz,1H),2.69−2.52(m,3H),1.86−1.55(m,2H),1.48(s,9H)。
参考例34
{[3−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンイル]オキシ}酢酸メチル
参考例33で製造した化合物(330mg)のアセトン(5mL)溶液に炭酸カリウム(155mg)、ブロモ酢酸メチル(103μL)を加え、17時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→4:1)にて精製し、粗生成物(395mg)を得た。次いで、本品に4N塩化水素/ジオキサン(10mL)を加え、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(335mg)を得た。
TLC:Rf0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−7.17(m,6H),6.90(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.80(d,J=2.5Hz,1H),4.71(s.2H),4.39(d,J=17Hz,1H),4.34(d,J=17Hz,1H),3.76(s,3H),3.22(dd,J=5.0,17Hz,1H),2.94−2.74(m,3H),2.21−1.94(m,2H)。
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例34で製造した化合物、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸の代わりに3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸を用いて、実施例4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.41(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例63で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.47(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ7.30−6.43(m,10H),5.50−4.17(m,5H),3.86−3.80(m,6H),3.23−2.39(m,4H),2.18−1.55(m,5H)。
TLC:Rf0.51(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.20(m,1H),7.49(m,1H),7.06(m,10H),6.60(m,2H),5.34(m,1H),4.48(m,2H),3.80(m,6H),3.20(m,1H),2.66(m,3H),1.88(m,5H)。
TLC:Rf0.49(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ1.89(m,5H),2.65(m,3H),3.21(m,1H),3.82(m,6H),4.49(m,2H),5.32(m,1H),6.56(s,2H),7.11(m,10H),7.49(m,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)。
参考例35
3−(2−フェニルエチル)−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
参考例33で製造した化合物(500mg)のピリジン(15mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(286μL)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.48(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl3):δ1.61(m,11H),2.62(m,3H),3.07(dd,J=17,6.0Hz,1H),4.20(m,1H),4.73(m,2H),7.16(m,8H)。
参考例36
7−(2−ホルミルフェニル)−3−(2−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
2−ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例35で製造した化合物を、4−ホルミルフェニルホウ酸の代わりに2−ホルミルフェニルホウ酸を用いて、参考例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
NMR(CDCl3):δ9.99(s,1H),8.04−8.01(m.1H),7.66−7.61(m,1H),7.52−7.42(m,2H),7.29−7.13(m,8H),5.10−4.42(m,2H),4.27(d,J=17.5Hz,1H),3.16(dd,J=16,5.5Hz,1H),2.76−2.56(m,3H),1.92−1.57(m,2H),1.50(s,9H)。
参考例37
3−{2−[3−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンイル]フェニル}プロピオン酸エチル
参考例36で製造した化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に氷冷下(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(99μL)、水素化ナトリウム(19mg)を加え、一昼夜撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、粗生成物(206mg)を得た。次いで、本品のエタノール(8mL)溶液に10%パラジウム/炭素(40mg)を加え水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を除去後濃縮し、粗生成物(197mg)を得た。次いで本品に4N塩化水素/ジオキサン(5mL)を加え2時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(206mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ1.16(m,3H),2.12(m,2H),2.40(m,2H),2.85(m,4H),3.37(m,3H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),4.47(s,2H),7.24(m,12H)。
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例37で製造した化合物、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸の代わりに3,4,5−トリメトキシ安息香酸を用いて、実施例4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.61(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例66で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.23(ジクロロメタン:メタノール=49:1);
NMR(CDCl3):δ7.33−7.01(m,12H),6.64(s,2H),5.54−5.13(m,1H),4.75−4.20(m,2H),3.92−3.82(m,9H),3.67−2.40(m,8H),2.13−1.69(m,2H)。
参考例38
3−(2−フェニルエチル)−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
参考例33で製造した化合物の代わりに6−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例35と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.56(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例39
2−[3−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンイル]安息香酸メチル
2−ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例38で製造した化合物を、4−ホルミルフェニルホウ酸の代わりに2−メトキシカルボニルフェニルホウ酸を用いて、参考例1と同様の操作をし、得られた粗生成物に4N塩化水素/ジオキサンを加え2時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1)。
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例39で製造した化合物、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸の代わりに3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸を用いて、実施例4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.59(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例68で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ1.88(m,5H),2.65(m,3H),3.26(dd,J=16.0Hz,5.5Hz,1H),3.83(m,6H),4.48(m,2H),5.34(m,1H),6.58(m,2H),7.09(m,8H),7.34(m,1H),7.42(m,1H),7.55(m,1H),7.93(dd,J=8.0Hz,1.0Hz,1H)。
参考例40
(4−(N−(3,5−ジメトキシ−4−メチルフェニルカルボニル)−N−(3−フェニルプロピル)アミノメチル)フェニル)アセトアミド
アルゴン雰囲気下、実施例2(4)で製造した化合物(400mg、0.868mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液を0℃に冷却し、オキザリルクロリド(221mg、1.74mmol)を加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミドを触媒量加え、1時間室温まで昇温しながら撹拌した。反応液を濃縮し、酸クロリドを調製した。28%アンモニア水溶液(5mL)−テトラヒドロフラン(5mL)の混合溶液を0℃に冷却し、続いて前述の酸クロリドのテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、20分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(400mg)を得た。
TLC:Rf0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.42−6.90(m,9H),6.53(s,2H),5.37(br s,2H),4.80−4.42(m,2H),3.88−3.60(m,6H),3.60−3.10(m,2H),3.57(s,2H),2.75−2.32(m,2H),2.12−1.70(m,5H)
参考例41
(4−(N−(3,5−ジメトキシ−4−メチルフェニルカルボニル)−N−(3−フェニルプロピル)アミノメチル)フェニル)アセトニトリル
アルゴン気流下、参考例40で製造した化合物(395mg、0.859mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、0℃にてピリジン(208μL、2.58mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(289μL、1.72mmol)を加え、そのまま2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(290mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.40−6.90(m,9H),6.52(s,2H),4.80−4.40(m,2H),3.90−3.60(m,6H),3.74(s,2H),3.60−3.10(m,2H),2.78−2.30(m,2H),2.18−1.76(m,2H),2.07(s,3H)。
参考例41で製造した化合物(283mg、0.640mmol)のトルエン(4mL)溶液に、トリメチルスズアジド(263mg、1.28mmol)を加え、15時間加熱還流した。反応液をセライト上にろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=12:1)にて精製し以下の物性値を有する本発明化合物(130mg)を得た。
TLC:Rf0.69(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.40−6.85(m,9H),6.54(s,2H),4.70−4.35(m,2H),4.26(s,2H),3.85−3.45(m,6H),3.40−3.04(m,2H),2.65−2.25(m,2H),2.05−1.70(m,5H)。
TLC:Rf0.31(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.44−6.82(m,11H),6.57(s,2H),4.75−4.40(m,2H),3.80−3.60(m,6H),3.42−3.08(m,2H),2.65−2.28(m,2H),1.98(s,3H),1.97−1.75(m,2H)。
TLC:Rf0.35(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ8.08(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.42−6.85(m,11H),6.64(s,2H),4.72−4.40(m,2H),3.82−3.60(m,9H),3.30−3.02(m,2H),2.50−2.30(m,2H),1.95−1.75(m,2H)。
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに2−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)安息香酸を、2−フェニルエチルアミンの代わりにブチルアミンを用いて、参考例28→参考例29→参考例30→参考例31と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.46(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.25(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.50−7.20(m,5H),7.14(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),6.75(t,J=2.5Hz,1H),4.51(t,J=7.5Hz,2H),3.86(s,6H),1.90−1.80(m,2H),1.50−1.35(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
[生物化学的実施例]
本発明化合物が、LPA受容体に拮抗作用を有することは、実験によって証明されている。例えば、EDG−2に対する拮抗作用は、下記の実験等により証明された。
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。なお、本発明化合物評価の測定精度および/または測定感度の向上を図るために測定方法に改良を加えた。以下に詳細な実験方法を示した。
細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによるEDG−2拮 抗作用の評価
ヒトEDG−2遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー(Chinese Hamster Ovary、CHO)細胞を用いて該受容体アンタゴニストの活性評価を行なった。EDG−2発現細胞は、10%FBS(ウシ胎児血清)、ペニシリン/ストレプトマイシン、ブラスチサイジン(5μg/ml)含有Ham’sF12培地(GIBCO BRL社製、No.11765−047)を用いて培養した。まず、Fura2−AM(Dojindo社製、No.348−05831)を細胞内へ取り込ませるため、細胞を5μM Fura2−AM溶液(10%FBS、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)、2.5mMプロベネシド(Sigma社製、No.P−8761)含有Ham’sF12培地)で、37℃、60分間インキュベーションした。次に20mM HEPES緩衝液(pH7.4)、2.5mMプロベネシドを含むHanks液で1回洗浄し、アッセイまで同Hanks液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム(浜松ホトニクス社製、FDSS−2000)にプレートをセットし、30秒間無刺激で測定し、式(I)で示される本発明化合物の溶液を添加した。その5分後にLPA(終濃度:100nM)を添加して、添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度を3秒間隔で測定した(励起波長340nmおよび380nm、蛍光波長500nm)。式(I)で示される本発明化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、終濃度が1nM〜10μMになるように添加した。LPAとしては、1−オレオイル(18:1)−LPA(Sigma社製)または、1−リノレノイル(18:3)−LPAを使用した。1−リノレノイル(18:3)−LPAは、以下の2通りのいずれかの方法で合成し、精製したものを用いた。(i)18:3−LPC(リノレノイル(18:3)−リゾホスファチジルコリン)(Sedary社製)よりPLD(ホスホリパーゼ D)により合成する方法、または(ii)18:3−PC(リノレノイル(18:3)−ホスファチジルコリン)(Avanti Polar Lipids社製)よりPLA2により18:3−LPC(リノレノイル(18:3)−リゾホスファチジルコリン)をまず合成し、その後PLD(ホスホリパーゼ D)によりLPAを合成する方法である。EDG−2拮抗活性は、式(I)で示される本発明化合物を含まないDMSOを添加したウェルでのLPA(終濃度:100nM)によるピーク値をコントロール値(A)とし、化合物で処理した細胞でのLPA添加前の値から添加後の値の差(B)とを比較し、以下の数式を用いて抑制率(%)を算出した。
IC50値は、抑制率50%を示す本発明化合物の濃度として算出した。
その結果、本発明化合物は、10μMで阻害を示した。例えば、実施例2(1)化合物は、IC50値が0.19μM、実施例2(4)化合物は、IC50値が0.15μM、実施例3(33)化合物は、IC50値が0.095μM、実施例8(1)化合物は、IC50値が0.11μMであった。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・2−(4−(N−(3,4,5−トリメトキシフェニルカルボニル)−N
−(3−フェニルプロピル)アミノメチル)フェニル)安息香酸・・・・・5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ・・・・・0.2g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ・・・・・0.1g
・微結晶セルロース ・・・・・4.7g
製剤例2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
・2−(4−(N−(3,4,5−トリメトキシフェニルカルボニル)−N
−(3−フェニルプロピル)アミノメチル)フェニル)安息香酸・・・・・2.0g
・マンニトール ・・・・・20g
・蒸留水 ・・1000mL
Claims (80)
- 一般式(I)
[式中、Rは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Gは、結合手または主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Tは−CH2−または置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原子数1個のスペーサーを表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Bは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Kは、(1)結合手または(2)Rの環状基の置換基、環Dもしくは環Dの置換基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Qは、(1)結合手または(2)Rの環状基、Rの環状基の置換基もしくはKと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
環Dはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Lは結合手または主鎖の原子数1〜3個のスペーサーを表わし、
環Eはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Mは結合手または主鎖の原子数1〜8個のスペーサーを表わし、
Zは酸性基を表わし、
tは0または1を表わす。]
で示される化合物またはそれらの塩。 - 請求の範囲1記載の化合物のプロドラッグ。
- Rが置換されていてもよい脂肪族炭化水素基である請求の範囲1記載の化合物。
- Rが置換基を有していてもよい環状基である請求の範囲1記載の化合物。
- 環状基がC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲4記載の化合物。
- 環状基がC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲5記載の化合物。
- 環状基がシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはナフタレン環である請求の範囲5記載の化合物。
- 環状基がベンゼン環である請求の範囲6記載の化合物。
- 環状基が、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲4記載の化合物。
- 環状基が、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲9記載の化合物。
- 環状基が、フラン、イソオキサゾール、チオフェン、1,2,3−チアジアゾール、ピロール、ピラゾール、ベンゾチオフェン、インドール、1,3−ジオキサインダン、ピリジンまたはシンノリン環である請求の範囲9記載の化合物。
- 環状基がピリジン環である請求の範囲10記載の化合物。
- Gが結合手である請求の範囲1記載の化合物。
- Tが−CHOH−または−CO−である請求の範囲1記載の化合物。
- Jが窒素原子である請求の範囲1記載の化合物。
- Jが炭素原子である請求の範囲1記載の化合物。
- Kが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
- Kが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である請求の範囲17記載の化合物。
- Kがトリメチレン基または2個のハロゲン原子によって置換されたトリメチレン基である請求の範囲18記載の化合物。
- BがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲1記載の化合物。
- BがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲20記載の化合物。
- Bがシクロヘキサン、ベンゼン、インダン、テトラヒドロナフタレンまたはナフタレン環である請求の範囲20記載の化合物。
- Bがベンゼン環である請求の範囲21記載の化合物。
- Bが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
- Bが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲24記載の化合物。
- Bが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、インドールまたはチオフェン環である請求の範囲24記載の化合物。
- Bがチオフェン環である請求の範囲25記載の化合物。
- Qが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
- Qが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である請求の範囲28記載の化合物。
- Qがメチレン基である請求の範囲29記載の化合物。
- 環DがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲1記載の化合物。
- 環DがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲31記載の化合物。
- 環Dがシクロヘキサンまたはベンゼン環である請求の範囲31記載の化合物。
- 環Dがベンゼン環である請求の範囲32記載の化合物。
- 環Dが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
- 環Dが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲35記載の化合物。
- 環Dが、ピペリジン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、1,3,4−オキサジアゾール、チアゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドール環である請求の範囲35記載の化合物。
- 環Dがピロールまたはインドール環である請求の範囲36記載の化合物。
- Lが結合手である請求の範囲1記載の化合物。
- Lが主鎖の原子数1〜3個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
- Lが−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NH−である請求の範囲40記載の化合物。
- Lが−O−または−S−である請求の範囲40記載の化合物。
- 環EがC3〜15の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲1記載の化合物。
- 環EがC3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環である請求の範囲43記載の化合物。
- 環Eがベンゼン環である請求の範囲44記載の化合物。
- 環Eが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲1記載の化合物。
- 環Eが、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環である請求の範囲46記載の化合物。
- 環Eが、ピペリジン、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロールまたはピロリジン環である請求の範囲46記載の化合物。
- Mが結合手である請求の範囲1記載の化合物。
- Mが主鎖の原子数1〜4個のスペーサーである請求の範囲1記載の化合物。
- Mが置換されていてもよいC1〜4アルキレン基である請求の範囲50記載の化合物。
- Mがメチレン基である請求の範囲51記載の化合物。
- Zが−COOR5(R5は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)である請求の範囲1記載の化合物。
- R5が水素原子またはC1〜4アルキル基である請求の範囲53記載の化合物。
- Zがテトラゾール基である請求の範囲1記載の化合物。
- 化合物が、以下の一般式(I−A)、一般式(I−B)、一般式(I−C)、一般式(I−D)または一般式(I−E)
[各式中、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)ニトロ基、(7)シアノ基、(8)Cyc1基、(9)−OR6、(10)−SR7、(11)−NR8R9、(12)−CONR10R11、(13)−NR12COR13、(14)−SO2NR14R15、(15)−NR16SO2R17、(16)−SO2R18、(17)−COR19、(18)−COOR20、または(19)−OR6、−SR7、NR8R9またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R6は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc1、(6)1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基または(7)Cyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R7〜R16およびR20は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、または(5)Cyc1を表わし、
R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、または(4)Cyc1を表わし、
Cyc1は、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
G、KおよびMは、それぞれ独立して、(1)結合手、(2)C1〜8アルキレン基、(3)C2〜8アルケニレン基、または(4)C2〜8アルキニレン基を表わし、
Jは、窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、結合手、酸素原子または硫黄原子を表わし、
環A、環Bおよび環Dは、それぞれ独立して、C3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環Eは、C3〜7の単環式炭素環または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式複素環を表わし、
p、q、rおよびsは、それぞれ独立して、0または1〜5の整数を表わし(ただし、pが2以上を表わすとき、複数のR1は各々同じでも異なってもよく、qが2以上を表わすとき、複数のR2は各々同じでも異なってもよく、rが2以上を表わすとき、複数のR3は各々同じでも異なってもよく、sが2以上を表わすとき、複数のR4は各々同じでも異なってもよい。)、
tは0または1を表わし、
R5は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、または(4)C2〜8アルキニル基を表わす。]
から選択される化合物である請求の範囲1記載の化合物またはその塩。 - 請求の範囲1記載の化合物または請求の範囲2記載のプロドラッグを含有する医薬組成物。
- LPA受容体拮抗剤である請求の範囲69記載の医薬組成物。
- LPA受容体がEDG−2受容体である請求の範囲70記載の医薬組成物。
- 泌尿器系疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲71記載の医薬組成物。
- 癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲71記載の医薬組成物。
- 請求の範囲1記載の化合物またはそれらの塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるEDG−2に起因する疾患の予防および/または治療方法。
- EDG−2に起因する疾患が、泌尿器系疾患である請求の範囲74記載の予防および/または治療方法。
- EDG−2に起因する疾患が、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である請求の範囲74記載の予防および/または治療方法。
- EDG−2に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求の範囲1記載の化合物またはそれらの塩の使用。
- EDG−2に起因する疾患が、泌尿器系疾患である請求の範囲77記載の使用。
- EDG−2に起因する疾患が、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症・免疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である請求の範囲77記載の使用。
- 請求の範囲1記載の化合物またはそれらのプロドラッグを有効成分とするLPA受容体拮抗剤と、他のLPA受容体拮抗剤、α1遮断剤、抗コリン剤 5α−リダクターゼ阻害剤、および/または抗アンドロゲン剤から選ばれる1種または2種以上の剤を組み合わせてなる泌尿器系疾患の予防および/または治療剤。
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Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060094105A1 (en) | 1998-04-24 | 2006-05-04 | University Hospitals Of Cleveland | Mixed cell diagnostic systems for detection of respiratory, herpes and enteric viruses |
AU2003241834A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for chronic disease |
AU2003241836A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa receptor antagonists |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CN102174042B (zh) * | 2003-05-19 | 2013-09-18 | Irm有限责任公司 | 免疫抑制剂化合物和组合物 |
US7875745B2 (en) | 2003-12-19 | 2011-01-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof |
EP2172222A3 (en) * | 2004-04-26 | 2010-06-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel BLT2-mediated disease, BLT2-binding agent and compound |
EP1750706B1 (en) * | 2004-06-01 | 2016-10-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis |
BRPI0513110A (pt) * | 2004-07-16 | 2008-04-29 | Kyorin Seiyaku Kk | medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário |
CA2583846C (en) | 2004-10-12 | 2013-10-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride or hydrates thereof, and intermediates in the production thereof |
DK1932522T3 (da) * | 2005-10-07 | 2012-07-02 | Kyorin Seiyaku Kk | Terapeutisk middel mod leversygdom indeholdende 2-amino-1,3-propandiolderivat som aktiv bestanddel |
WO2007061458A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Epix Delaware, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
US7919519B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-04-05 | Epix Pharmaceuticals Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
CA2646469A1 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Epix Delaware, Inc. | S1p receptor modulating compounds |
GB0613518D0 (en) | 2006-07-06 | 2006-08-16 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
ME02095B (en) * | 2006-08-08 | 2014-06-30 | Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient | |
AU2007282556B2 (en) * | 2006-08-08 | 2012-03-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient |
UA96459C2 (uk) | 2006-08-21 | 2011-11-10 | Еррей Біофарма Інк. | 4-заміщені похідні феноксифенілоцтової кислоти |
WO2008072784A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Astellas Pharma Inc. | Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents |
CA2672976A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
US20100168137A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-01 | Johan Raud | Combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
CA2675520A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
US20100143381A1 (en) * | 2007-03-12 | 2010-06-10 | Andrew Tager | Lysophosphatidic acid receptor targeting for lung disease |
MX2009010060A (es) * | 2007-03-21 | 2010-01-20 | Epix Pharm Inc | Compuestos moduladores del receptor de esfingosin-1-fosfato y uso de los mismos. |
US20100056552A1 (en) * | 2007-03-30 | 2010-03-04 | Johan Raud | Combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
WO2009007680A2 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combinations comprising a mast cell inhibitor and a statin for use in the treatment of inflammatory disorders |
CZ2010180A3 (cs) * | 2007-08-21 | 2010-10-13 | Senomyx, Inc | Identifikace lidských T2R receptoru, které reagují na horké slouceniny, které vyvolavají horkou chut v kompozicích, a jejich použití v testech pro identifikaci sloucenin, které inhibují (blokují) horkou chut v kompozicích a jejich použití |
MX2010002885A (es) | 2007-09-20 | 2010-04-01 | Amgen Inc | Derivados de acido 1-(4-(bencilbenzamido)-bencil)-azetidin-3-carbo xilico y compuestos relacionados como moduladores de receptores de s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios. |
WO2009059943A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
PT2404901E (pt) | 2007-12-03 | 2013-08-29 | Novartis Ag | Derivados de 4-benzilamino-pirrolidina 1,2-dissubstituídos como inibidores de cetp úteis para o tratamento de doenças tais como a hiperlipidemia ou a arteriosclerose |
US8067445B2 (en) * | 2008-02-01 | 2011-11-29 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
US8476305B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient |
JP2011512359A (ja) * | 2008-02-14 | 2011-04-21 | アミラ ファーマシューティカルズ,インク. | プロスタグランジンd2受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物 |
US8426449B2 (en) * | 2008-04-02 | 2013-04-23 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
AU2009235276A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
CN101628913B (zh) * | 2008-07-18 | 2013-01-23 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 |
US8383654B2 (en) | 2008-11-17 | 2013-02-26 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors |
US8455499B2 (en) | 2008-12-11 | 2013-06-04 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors |
GB2466121B (en) * | 2008-12-15 | 2010-12-08 | Amira Pharmaceuticals Inc | Antagonists of lysophosphatidic acid receptors |
GB2470833B (en) | 2009-06-03 | 2011-06-01 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors |
JP2013501064A (ja) * | 2009-08-04 | 2013-01-10 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物 |
RU2563639C2 (ru) | 2009-09-25 | 2015-09-20 | Астеллас Фарма Инк. | Замещенные соединения амида |
GB2474748B (en) * | 2009-10-01 | 2011-10-12 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
GB2474120B (en) | 2009-10-01 | 2011-12-21 | Amira Pharmaceuticals Inc | Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
WO2011049433A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Diagnosis and treatment of pruritis |
WO2011091167A2 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | The General Hospital Corporation | Lysophosphatidic acid receptor targeting for scleroderma and other fibrotic diseases |
USD661900S1 (en) | 2010-02-22 | 2012-06-19 | Bajer Design & Marketing, Inc. | Collapsible structure |
WO2011159632A1 (en) * | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye |
ES2537726T3 (es) * | 2010-09-24 | 2015-06-11 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de amida sustituida |
JP5776695B2 (ja) * | 2010-09-24 | 2015-09-09 | アステラス製薬株式会社 | 置換アミド化合物 |
JP2014513077A (ja) | 2011-04-05 | 2014-05-29 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な3−または5−ビフェニル−4−イルイソキサゾールに基づく化合物 |
KR20140067048A (ko) | 2011-08-15 | 2014-06-03 | 인터뮨, 인크. | 라이소포스파티드산 수용체 길항제 |
WO2013070879A1 (en) | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists |
WO2013085824A1 (en) * | 2011-12-04 | 2013-06-13 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof |
WO2014165827A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Salk Institute For Biological Studies | Ppar agonists |
GB201314926D0 (en) | 2013-08-20 | 2013-10-02 | Takeda Pharmaceutical | Novel Compounds |
CA2935677C (en) | 2013-12-30 | 2022-07-26 | Rama Krishna Reddy SINGIDI | Crystalline salts of (z)-o-octadec-9-en-1-yl o,o-dihydrogen phosphorothioate |
WO2016057322A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Salk Institute For Biological Studies | Ppar agonists and methods of use thereof |
CA2988306A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
ES2949852T3 (es) | 2015-10-07 | 2023-10-03 | Mitobridge Inc | Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos |
WO2017157332A1 (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP3442948B1 (en) | 2016-04-13 | 2020-12-16 | Mitobridge, Inc. | Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
US11339144B2 (en) * | 2017-04-10 | 2022-05-24 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof |
TWI683808B (zh) * | 2017-07-18 | 2020-02-01 | 德商菲尼克斯 Fxr有限責任公司 | 含有胺或(硫)醯胺之lxr調節劑 |
AU2020323429A1 (en) | 2019-07-30 | 2022-02-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea compound for antagonizing LPA1 receptor |
JP2023525047A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | エイジャックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Jak2阻害薬としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール |
EP4267574A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
EP4294398A1 (en) * | 2021-02-19 | 2023-12-27 | The University of Chicago | Estrogen receptor alpha antagonists and uses thereof |
CN118339149A (zh) * | 2021-10-21 | 2024-07-12 | 罗特斯生物公司 | 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物 |
AU2022388555A1 (en) | 2021-11-09 | 2024-05-02 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
TW202342017A (zh) | 2022-02-25 | 2023-11-01 | 美商洛子峰生物有限公司 | 用於治療與lpa受體活性相關的病狀的化合物及組合物 |
Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5690067A (en) * | 1979-12-21 | 1981-07-21 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | Novel heterocyclic ring substituted phenylacetic acid derivative |
JPH02209861A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-08-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤 |
JPH02258783A (ja) * | 1989-03-30 | 1990-10-19 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | キノロン誘導体及びその塩 |
JPH037260A (ja) * | 1989-03-31 | 1991-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
JPH07502029A (ja) * | 1991-12-11 | 1995-03-02 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリノン抗狭心症剤 |
JPH07304752A (ja) * | 1992-06-03 | 1995-11-21 | Eli Lilly & Co | アンギオテンシンii拮抗薬 |
JPH08505646A (ja) * | 1993-11-04 | 1996-06-18 | アボツト・ラボラトリーズ | スクアレンシンテターゼ及びプロテインファルネシルトランスフェラーゼのインヒビターとしてのシクロブタン誘導体 |
JPH10287634A (ja) * | 1997-04-11 | 1998-10-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体 |
WO1999008501A2 (en) * | 1998-04-23 | 1999-02-25 | Dr. Reddy's Research Foundation | New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH11158144A (ja) * | 1997-09-19 | 1999-06-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
WO2001000206A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vla-4 inhibitor compounds |
WO2002000646A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Smithkline Beecham Corporation | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2002029001A2 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | University Of Virginian Patent Foundation | Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists |
WO2002062798A2 (en) * | 2001-02-05 | 2002-08-15 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Salts of pyrimidine derivatives for use against coronary heart disease and atherosclerose |
JP4378597B2 (ja) * | 2001-05-10 | 2009-12-09 | 小野薬品工業株式会社 | カルボン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB112166A (en) | 1916-12-28 | 1917-12-28 | William Jones Crawford | A Process for the Purification of Crude Alcohols. |
BE555319A (ja) | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3095355A (en) | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
JPS51125078A (en) | 1974-07-01 | 1976-11-01 | Lilly Co Eli | Production of substituted 11sulphonylbenzimidazole |
DD261149A5 (de) | 1985-12-23 | 1988-10-19 | Ciba-Geigy Ag,Ch | Verfahren zur herstellung neuartiger unsymmetrischer thioehter |
US4663473A (en) * | 1986-08-25 | 1987-05-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Isocyanates from oxalyl chloride and amines |
IL89713A0 (en) | 1988-03-29 | 1989-09-28 | Ciba Geigy Ag | Novel alkanophenones |
US5153203A (en) * | 1989-03-30 | 1992-10-06 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
DE122010000024I1 (de) | 1990-02-19 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
JP3049093B2 (ja) * | 1990-11-19 | 2000-06-05 | ペン・ステイト・リサーチ・フアウンデーション | 殺昆虫剤性、殺ダニ剤性および殺菌・殺カビ剤性のアミノピリミジン類 |
PT869121E (pt) | 1997-04-04 | 2004-10-29 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de propanolamina hipolipidemicos |
DE19939463A1 (de) * | 1999-08-20 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP5009459B2 (ja) | 1999-12-06 | 2012-08-22 | 生化学工業株式会社 | アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬 |
ATE420878T1 (de) | 2000-02-18 | 2009-01-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Isoxazol- und thiazolverbindungen und ihre verwendung als medikamente |
JP2002293764A (ja) | 2001-01-26 | 2002-10-09 | Takeda Chem Ind Ltd | アミノエタノール誘導体 |
DE60234318D1 (de) | 2001-02-08 | 2009-12-24 | Ono Pharmaceutical Co | Mittel zur behandlung von harnwegserkrankungen, umfassend mittel zur kontrolle des lpa-rezeptors |
ES2312588T3 (es) | 2001-07-17 | 2009-03-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Regulacion de la secrecion del jugo pancreatico que comprende un agente de regulacion del receptor del lpa. |
AU2003241834A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for chronic disease |
AU2003241836A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa receptor antagonists |
US7875745B2 (en) * | 2003-12-19 | 2011-01-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof |
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2011
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Patent Citations (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5690067A (en) * | 1979-12-21 | 1981-07-21 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | Novel heterocyclic ring substituted phenylacetic acid derivative |
JPH02209861A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-08-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤 |
JPH02258783A (ja) * | 1989-03-30 | 1990-10-19 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | キノロン誘導体及びその塩 |
JPH037260A (ja) * | 1989-03-31 | 1991-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
JPH07502029A (ja) * | 1991-12-11 | 1995-03-02 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリノン抗狭心症剤 |
JPH07304752A (ja) * | 1992-06-03 | 1995-11-21 | Eli Lilly & Co | アンギオテンシンii拮抗薬 |
JPH08505646A (ja) * | 1993-11-04 | 1996-06-18 | アボツト・ラボラトリーズ | スクアレンシンテターゼ及びプロテインファルネシルトランスフェラーゼのインヒビターとしてのシクロブタン誘導体 |
JPH10287634A (ja) * | 1997-04-11 | 1998-10-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体 |
JPH11158144A (ja) * | 1997-09-19 | 1999-06-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及びこれを含有する医薬 |
WO1999008501A2 (en) * | 1998-04-23 | 1999-02-25 | Dr. Reddy's Research Foundation | New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2001000206A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vla-4 inhibitor compounds |
JP2003503350A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | 第一製薬株式会社 | Vla−4インヒビター化合物 |
WO2002000646A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Smithkline Beecham Corporation | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2002029001A2 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | University Of Virginian Patent Foundation | Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists |
WO2002062798A2 (en) * | 2001-02-05 | 2002-08-15 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Salts of pyrimidine derivatives for use against coronary heart disease and atherosclerose |
JP2004520393A (ja) * | 2001-02-05 | 2004-07-08 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ヘテロ環化号物の薬学的に許容可能な塩 |
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