JPH11158144A - α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｗは（置換）ラクタム環を示し、Ａはアルキレ
ン基又はアルキレンオキシ基等を示し、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、ＣＨ₂ を示し、Ｙ¹ はアミノ基、水酸基又はアルコ
キシ基を示し、Ｒ¹ はＨ又はアルキル基等を示し、Ｒ²
はアルキル基又はフェニル基等を示し、Ｒ³ はＨ、アル
キル基又はアルコキシ基等を示す〕で表わされるα−置
換フェニルプロピオン酸誘導体又はその塩、及びこれを
有効成分とする医薬。 【効果】 優れた血糖低下作用及び脂質低下作用を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血糖及び脂質低下
作用に優れるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体又は
その塩及びこれを有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤ
Ｍ）は、インスリンの標的組織でのインスリン抵抗性及
び膵β細胞からのインスリン分泌不全により惹起される
疾患である。現在、ＮＩＤＤＭを治療するために広く用
いられているスルホニルウレア剤やインスリンは、主に
インスリン分泌不全を改善するものである。このうち、
経口剤であるスルホニルウレア剤は、膵作用及び膵外作
用に基づく強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重
篤な低血糖を惹き起こし、使用上の注意が必要である。

【０００３】また、近年、ＮＩＤＤＭにおけるインスリ
ン抵抗性の重要性が指摘されるようになり、インスリン
分泌を刺激することなく、インスリンの標的組織におけ
るインスリン抵抗性を軽減することにより血糖低下作用
を示す薬剤の開発が望まれるようになり、このような作
用を有する化合物として、トログリタゾンやピオグリタ
ゾン等のチアゾリジン誘導体が開発された（特開昭５５
−２２６３６号公報、特開昭６０−５１１８９号公報、
特開平６−１５７５２２号公報等）。これに加え同様な
作用を有し、二環性ラクタム構造あるいは環状ウレタン
構造を有するチアゾリジン誘導体もいくつか報告されて
いる（特表平６−５０２１４４号公報、特表平６−５０
２１４５号公報、特表平６−５０２１４６号公報等）。
更に、チアゾリジン環を有しない誘導体も数多く報告さ
れている（例えば、特開平３−１７０４７８号公報、特
表平５−５０８０５４号公報等）。更にまた、血糖低下
剤としてアリールプロピオン酸誘導体も報告されている
（ＷＯ９１／１９７０２、特開平８−３２５２５０号公
報、特開平８−３２５２６３号公報、特開平８−３２５
２６４号公報等）。

【０００４】しかしながら、これらのインスリン抵抗性
を軽減する化合物の血糖低下させる効果は十分ではなか
った。一方、飽食や運動不足が慢性化した現代において
は、高脂血症、肥満が問題となっており、これを治療す
る医薬が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、優れた血糖低下作用及び脂質低下作用を有する新規
化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者は、種々の化合物を合成し、その薬理作用を鋭意研究
した結果、下記一般式（１）で表わされるα−置換フェ
ニルプロピオン酸誘導体が優れた血糖低下作用及び脂質
低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症等の予防又
は治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００７】すなわち、本発明は、次の一般式（１）

【０００８】

【化３】

【０００９】〔式中、Ｗは置換基を有していてもよい単
環又は二環のラクタム環を示し、Ａは水酸基が置換して
いてもよいアルキレン、アルキレンオキシ又はアルキレ
ンカルボニル基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ₂を
示し、Ｙ¹ はアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキ
シアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、環状アミノ基、水酸基又は低級アルコキシ
基を示し、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲノアルキ
ル基又はＣＯＹ² （Ｙ² はアミノ基、ヒドロキシアミノ
基、ヒドロキシアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、水酸基又は低
級アルコキシ基を示す）を示し、Ｒ² は低級アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハ
ロゲノアルキル基、ＣＯＹ² （Ｙ² は前記と同じ）又は
置換基を有していてもよいフェニル、ピリジルもしくは
アラルキル基を示し、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミ
ノ基、水酸基又はアシル基を示す〕で表わされるα−置
換フェニルプロピオン酸誘導体又はその塩を提供するも
のである。

【００１０】また、本発明は上記一般式（１）で表わさ
れるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体又はその塩を
有効成分とする医薬を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）で表わされ
るα−フェニルプロピオン酸誘導体のＷで示されるラク
タム環としては、例えば次の（Ｗ−１）〜（Ｗ−９）で
表わされる基から選ばれるものが好ましい。

【００１２】

【化４】

【００１３】〔式中、Ｒ⁴ は水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミ
ノ基、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、アシル基、
ニトロ基、カルボキシル基、スルホンアミド基又は置換
基を有していてもよいフェニルもしくはベンジルオキシ
基を示し、Ｒ⁵ は水素原子、アルキル基又は置換基を有
していてもよいアリール、アラルキルもしくはピリジル
基を示し、Ｒ⁶ は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ⁷ は低級アルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、Ｚ¹ はＯ、Ｓ、ＣＨ₂ 又はＮ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵ は前
記と同じものを示す）を示し、Ｚ² はＮ又はＣＨを示
し、ｍは１〜４の整数を示す〕

【００１４】上記式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ のアルキル基とし
ては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好
ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基等が挙げられる。また、Ｒ⁴ のア
ルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ
基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
ハロゲノアルキル基としては、１〜３個のハロゲン原子
が置換した炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、例え
ばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブ
ロモメチル基等が挙げられる。アシル基としては、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基等の炭素数１〜９
のアルカノイル基及びベンゾイル基等のアロイル基が挙
げられる。フェニル又はベンジルオキシ基の置換基とし
ては、上記に例示したアルキル基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基の他、アミノ
基、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カ
ルボキシル基、スルホンアミド基、フェニル基、ベンジ
ルオキシ基等が例示される。

【００１５】Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の低級アルキル基としては、
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好まし
く、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基が挙げられる。また、Ｒ⁵ のアリール基として
は、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４のアリ
ール基が挙げられ、Ｒ⁵ 及びＲ⁷ のアラルキル基として
は、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、例えばベンジル基、
フェネチル基等が挙げられる。Ｒ⁵ のアリール、アラル
キルもしくはピリジル基の置換基としては、Ｒ⁴ のフェ
ニル基の置換基と同様のものが例示される。基Ｗとして
は（Ｗ−１）、（Ｗ−２）、（Ｗ−４）、（Ｗ−５）が
特に好ましい。

【００１６】また、一般式（１）中の基Ａとしては、１
〜５個の水酸基が置換していてもよい炭素数１〜８の直
鎖又は分岐鎖のアルキレン基、１〜５個の水酸基が置換
していてもよい炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキ
レンオキシ基、１〜５個の水酸基が置換していてもよい
炭素数２〜９の直鎖又は分岐鎖のアルキレンカルボニル
基が好ましい。Ａの具体例としては、エチレン基、トリ
メチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ブチレ
ン基、エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、２−
ヒドロキシトリメチレンオキシ基、プロピレンオキシ
基、ブチレンオキシ基、メチレンカルボニル基、エチレ
ンカルボニル基、トリメチレンカルボニル基等が挙げら
れるが、このうち、エチレン基、トリメチレン基、エチ
レンオキシ基、２−ヒドロキシトリメチレンオキシ基が
特に好ましい。

【００１７】Ｘで示される基としては、酸素原子が好ま
しい。また、Ｙ¹ 及びＹ² で示される基のうち、モノ又
はジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基の
アルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のものが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙
げられる。また環状アミノ基としては、４〜７員の環状
アミノ基、例えばピペラジニル基、ピペリジニル基、ピ
ロリジニル基、アゼチジニル基等が挙げられる。低級ア
ルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基が挙げられる。

【００１８】Ｒ¹ 及びＲ² の低級アルキル基としては、
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基が挙げられる。

【００１９】Ｒ² のヒドロキシルアルキル基としては、
ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、例えばヒド
ロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられ
る。Ｒ ² のアルコキシアルキル基としては、Ｃ_1-6アル
コキシ−Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、メトキシエチル
基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基等が挙げら
れる。Ｒ² のハロゲノアルキル基としては、１〜３個の
ハロゲン原子が置換した炭素数１〜６のアルキル基が好
ましく、例えばトリフルオロメチル基、トリフルオロエ
チル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ² のアラルキル基としては、フェニル−
Ｃ_1-6アルキル基、例えばベンジル基、フェネチル基等
が挙げられる。Ｒ² のフェニル、ピリジルもしくはアラ
ルキル基の置換基としては、アルキル基、アルコキシ
基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、ア
ミノ基、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、ニトロ
基、カルボキシル基、スルホンアミド基、フェニル基、
ベンジルオキシ基等が例示される。Ｒ¹ としては、水素
原子が好ましい。Ｒ² としては低級アルキル基が好まし
い。

【００２１】Ｒ³ のアルキル基としては、炭素数１〜８
の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、例えば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基
等が挙げられる。また、Ｒ³ のアルコキシ基としては、
炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好まし
く、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘ
プチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げられる。ハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等が挙げられ、ハロゲノアルキル基とし
ては、１〜３個のハロゲン原子が置換した炭素数１〜８
のアルキル基が好ましく、例えばトリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げ
られる。アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基等の炭素数１〜９のアルカノイル基及び
ベンゾイル基等のアロイル基が挙げられる。Ｒ³ として
は水素原子が好ましい。

【００２２】本発明の化合物（１）は、水和物等の薬学
的に許容される各種溶媒和物も含まれ、また結晶多形の
もの等も含まれる。更に本発明の化合物（１）は、不斉
炭素を有するため立体異性体を有するが、これらすべて
を含むものである。

【００２３】また本発明化合物（１）の塩としては、薬
学的に許容される塩であれば特に制限されない。そのよ
うな塩の好ましい例としては、フッ化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩；炭酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩などの無機塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のような低級
アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；フ
マール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、シュウ酸塩等の有機酸塩；グルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩及びナトリウム、
カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類
金属との塩を挙げることができる。

【００２４】本発明化合物（１）は、例えば次の製造法
１〜８により製造することができるる。

【００２５】

【化５】

【００２６】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｗ及びＡは前記と同
じものを示し、Ａ² は水酸基が置換していてもよいアル
キレンオキシ基を示し、Ｙ³ はアミノ基、水酸基又は低
級アルコキシ基を示し、Ｑ¹ は脱離基、Ｑ² はハロゲン
原子を示す。〕 すなわち、本発明化合物（１−１）は、一般式Ｗ−Ｈで
表わされる化合物に一般式（２）で表わされる化合物を
反応させ、一般式（５）で表わされる化合物とする（工
程１）。また、化合物（５）のうち、４−置換体は、一
般式（３）で表わされる化合物と一般式（４）で表わさ
れる化合物との反応によっても合成することができる
（工程２）。次いで、この化合物と（メトキシメチル）
トリフェニルホスホニウムクロライドによるＷｉｔｔｉ
ｇ反応を行い（工程３）、得られた一般式（６）で表わ
される化合物を対応するアルコール類と反応させ、一般
式（７）で表わされるアセタール誘導体とした( 工程
４) 後、トリメチルシリルニトリルと反応させ、一般式
（８）で表わされる化合物とする（工程５）。そして最
後に、この化合物を加水分解あるいは、酸触媒存在下、
アルコール類と反応させることにより本発明化合物（１
−１）を製造することができる（工程６）。以下、各工
程ごとに説明する。

【００２７】工程１ 化合物（２）を適当な塩基及び溶媒の存在下、化合物Ｗ
−Ｈと反応させることにより化合物（５）を得ることが
できる。化合物（２）は、ヒドロキシアルコキシ基ある
いはヒドロキシアルキル基で置換されたベンズアルデヒ
ド誘導体の末端の水酸基をハロゲン化あるいはスルホニ
ル化することにより製造される。該ベンズアルデヒド誘
導体は市販試薬として購入あるいは公知の方法（例え
ば、Journal of Heterocyclic Chemistry ６ 243（196
9) 、特開平８−９２２２８号公報記載の方法）で合成
が可能である。化合物（２）の脱離基（Ｑ¹ ）としては
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あ
るいはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等が挙げられ、特にメタンスルホニルオキシ基が好まし
い。

【００２８】化合物（２）とＷ−Ｈの反応に使用される
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、
カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等が挙げられる。また、使用され
る溶媒は反応に影響を与えなければ特に制限されず、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリドン等
のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類
が利用される。反応は氷冷下ないし加熱還流下で行わ
れ、最も好適にはジメチルホルムアミド中炭酸カリウム
存在下、７０〜１００℃で２〜５時間程度加熱攪拌する
ことにより行われる。

【００２９】工程２ 出発原料である化合物（３）は、例えば、Journal of M
edicinal Chemistry１１ 1038(1968) ； Journal of Me
dicinal Chemistry 38 130 (1995) 等に記載された方法
で製造することができる。この化合物（３）を適当な塩
基及び溶媒の存在下、ｐ−ハロゲノベンズアルデヒド誘
導体（４）と反応させることにより化合物（５）を得る
ことができる。ｐ−ハロゲノベンズアルデヒド誘導体
（４）のハロゲン原子Ｑ² としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、特に、フッ素
原子が好ましい。この反応に使用される塩基としては、
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、また、使用さ
れる溶媒は、反応に影響を与えなければ特に制限され
ず、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリ
ドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類が利用される。反応は氷冷下ないし加熱還流下で
行われ、反応時間は０．５〜２４時間程度である。最も
好適には、化合物（３）と化合物（４）の混合物のジメ
チルスルホキシド溶液に、氷冷下、水素化ナトリウムを
少量ずつ加えた後、室温程度の温度で１〜３時間攪拌す
ることにより行われる。

【００３０】工程３ 化合物（５) を適当な塩基及び溶媒の存在下、市販試薬
である（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムク
ロライドとのウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を行
い、化合物（６）を得ることができる（化合物（６）は
Ｅ：Ｚの混合物として得られる）。反応に使用される塩
基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムメトキシド等を挙げることができ
る。また、用いる溶媒は反応に影響を与えるものでなけ
れば特に制限されず、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の炭化水
素類；エタノール等のアルコール類が挙げられる。最も
好適には、テトラヒドロフラン中フラスコ内でリチウム
ジイソプロピルアミドを調製し、反応温度−１０〜２０
℃で３〜５時間程度攪拌することにより行われる。

【００３１】工程４ 化合物（６）を酸触媒存在下、対応するアルコール類と
反応させることにより化合物（７）を製造することがで
きる。低沸点のアルコールの場合は、そのアルコールを
溶媒として用い、高沸点のアルコールの場合は、溶媒と
して、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類を使用
することができる。使用する酸触媒としては、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。反
応は加温ないし加熱還流下で行われ、反応時間は１〜２
４時間程度である。

【００３２】工程５ 化合物（７) を三弗化ホウ素エーテラート触媒下、塩化
メチレン中で過剰量のトリメチルシリルニトリルと反応
させることにより化合物（８）を製造することができ
る。反応温度は、０〜２０℃で行い、反応時間は、０．
５〜２時間程度である。

【００３３】工程６ 化合物（８）を通常、塩基性条件下で加水分解を行え
ば、本発明化合物（１−１）を製造することができる。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムを挙げることができる。また、反応溶媒は、エタノ
ール−水の混合溶媒、ジオキサン−水の混合溶媒等を使
用し、反応温度は８０℃〜還流温度で行い、反応時間は
０．５〜５時間程度である。また、対応するエステル誘
導体は、本発明化合物（１−１）のＹ³ ＝ＮＨ₂ を用
い、１Ｎ−塩酸中、触媒量の四塩化チタン等のルイス酸
存在下、アルコール類と加熱攪拌することにより製造す
ることができる。

【００３４】

【化６】

【００３５】〔式中、Ｗ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙ³ 、Ａ、
Ａ² 、Ｑ¹ は前記と同じものを示し、Ａ¹は前記Ａ又は
単結合を示す。〕

【００３６】すなわち、一般式（９）で表わされるベン
ズアルデヒド誘導体を、前記製造法１に示した工程３〜
工程６と同様に反応を行い、一般式（１０）で表わされ
る化合物とし、次いで保護基であるベンジル基を除去
し、一般式（１１）で表わされる化合物とし（工程
７）、この化合物の末端水酸基を脱離基（Ｑ¹ ）に変換
した後（工程８）、工程１と同様の反応を行い、本発明
化合物（１−１）を得ることができる。また、一般式
（１１）で表わされる化合物の内、Ａ¹ が単結合を表わ
す場合は、一般式（３）で表わされる化合物と縮合反応
を行い、本発明化合物（１−２）を得ることができる
（工程９）。以下、各工程ごとに説明する。

【００３７】工程７ 出発原料の化合物（９）は市販試薬として購入あるいは
公知の方法（例えば、Journal of Heterocyclic Chemis
try ６ 243 (1969) 、特開平８−９２２２８号公報記載
の方法）で合成し、これを前記製造法１の工程３、４、
５、６と同様の方法で一般式（１０）の化合物に変換
し、接触還元により一般式（１１）の化合物を製造する
ことができる。この反応に使用する触媒としては、例え
ば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジ
ウム等のパラジウム触媒；酸化白金、白金黒等の白金触
媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒を挙げることがで
きる。使用される溶媒は、反応に影響を与えなければ特
に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、酢酸、エタノール−酢
酸混液等が挙げられる。また、反応は常圧ないし加圧
下、室温ないし６０〜１００℃程度の加熱下で行われ
る。

【００３８】工程８ 化合物（１２）は、ベンゼン環をヒドロキシアルコキシ
基、ヒドロキシアルキル基あるいはヒドロキシアルカノ
イル基で置換されたフェニルプロピオン酸誘導体（１
１）の末端の水酸基を塩基及び溶媒の存在下あるいは非
存在下、ハロゲン化あるいはスルホニル化することによ
り製造され、その脱離基（Ｑ¹ ）としては塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいはメタン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げら
れ、特にメタンスルホニルオキシ基が好ましい。反応に
使用する溶媒は、反応に影響を与えなければ特に制限さ
れず、塩化メチレン、クロロホルム等のクロル系炭化水
素；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリ
ドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類が利用される。また、使用する塩基としては、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム等を用いることができる。

【００３９】この様にして得られた化合物（１２）は、
製造法１の工程１と同様の方法により、本発明化合物
（１−１）とすることができる。

【００４０】工程９ 一般式（１１）で表わされる化合物の内、Ａ¹ が単結合
を表わす化合物は、前記製造法１で説明した一般式
（３）で表わされる化合物との光延反応（OrganicReact
ion ４２ 335）により本発明化合物（１−２）を得るこ
とができる。具体的には、化合物（３）及び化合物（１
１）の塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
トルエン、エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等の溶液に各々１〜３当量のトリフェニルホスフィン
とアゾビスカルボン酸ジアルキル（ジメチル、ジエチ
ル、ジイソプロピル）を加え、−５℃〜加熱還流温度で
１〜２４時間程度反応させることにより本発明化合物
（１−２）とすることができる。

【００４１】

【化７】

【００４２】〔式中、Ｗ、Ａ、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ¹ 、
Ａ² 、Ｙ³ は前記と同じものを示し、Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ、
ＣＨ₂ を示す。〕

【００４３】一般式（９）で示される化合物と一般式
（１３）で示される化合物を縮合させ一般式（１４）の
化合物とし（工程１０）、この化合物を製造法２の工程
６、及び工程７と同様の反応を行い、一般式（１６）の
化合物を得ることができる。次いで、この化合物は、工
程８、及び工程１と同様の方法により本発明化合物（１
−３）に変換できる。また、一般式（１６）の化合物の
内、Ａ¹ が結合を表わす場合は、前記工程９と同様に光
延反応により本発明化合物（１−４）を得ることができ
る。以下、工程１０に関し、詳細に説明する。

【００４４】工程１０ 出発原料である化合物（１３）は、市販の試薬あるいは
公知の方法（例えば、Organic Synthesis Collect Volu
me II 387;特開平６−１３６３９１号公報等）により製
造することができ、この化合物と一般式（９）を適当な
塩基あるいは触媒の存在下、縮合させ、一般式（１４）
の化合物（Ｅ：Ｚの混合物）を製造することができる。
反応に使用する塩基としては、水素化ナトリウム、カリ
ウムｔ−ブトキシド、ピリジン等を挙げることができ
る。また、触媒を用いる場合は、ピペリジン及び酢酸、
ピペリジニウムアセテート又はピペリジニウムベンゾエ
ート等を使用することができる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えるものでなければ特に制限され
ず、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリ
ドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類が利用される。

【００４５】

【化８】

【００４６】〔式中、Ｗ、Ａ、Ｙ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｘ¹ 、Ａ² は前記と同じものを示し、Ｒ⁸は低級アルキ
ル基、Ｘ² はＯ、ＮＨを示す。〕

【００４７】すなわち、一般式（１７）で示される化合
物を通常のアルキル化の方法で本発明化合物（１−５）
で示される化合物とし（工程１１）、次いで加水分解あ
るいは各種アミノ体との反応により本発明化合物（１−
６）を製造することができる（工程１２）。また、化合
物（５）と化合物（１８）とを製造法３の工程１０及び
製造法２の工程７と同様な方法で本発明化合物（１−
５）を得ることもできる。以下、各工程ごとに説明す
る。

【００４８】工程１１ 出発原料である一般式（１７）で示される化合物は、公
知の方法（例えば、Organic Synthesis Collect Volume
III 586(1955)；Journal of Chemical Society 1808(1
951)；Synthesis 793(1992)；特開平８−３２５２６３
号公報等）で合成し、この化合物あるいはその塩をハロ
ゲン化物（ヨウ化物、臭化物、塩化物）と反応させて本
発明化合物（１−５）を得ることができる。この反応
は、適当な溶媒中、塩基存在下で行われ、使用される溶
媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、メタノール、エタノール、エトキシエタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等を
挙げることができる。また、用いる塩基としては、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素
化カルシウム等が挙げられ、室温ないし加熱攪拌下で行
われる。

【００４９】工程１２ 本発明化合物（１−５）を適当な溶媒及び塩基の存在
下、加水分解を行ない、本発明化合物（１−６）の内、
対応するカルボン酸を得ることができる。また、本発明
化合物（１−５）を溶媒の存在下あるいは非存在下、各
種アミン類と反応させるか、若しくは前記カルボン酸を
活性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水物等）に
導いた後、各種アミン類と反応させることにより、本発
明化合物（１−６）を製造することができる。加水分解
に使用する溶媒及び塩基については、製造法１の工程６
と同様の条件を使用することができる。

【００５０】

【化９】

【００５１】〔式中、Ｗ、Ａ、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹ¹ は前
記と同じものを示す〕

【００５２】すなわち、一般式（２０）で示される化合
物を塩基性条件下で加水分解した後、対応するハロゲン
化物と反応させることにより本発明化合物（１−７）を
製造することができる（工程１３）。更にこの化合物を
カルボン酸の活性誘導体に導いた後各種アミン類あるい
はアルコール類と反応させることにより本発明化合物
（１−８）を製造することができる（工程１４）。以
下、各工程ごとに説明する。

【００５３】工程１３ 出発原料である一般式（２０）（ＥＰ ０７８７７２７
−Ａ１）の化合物を塩基性条件下で加水分解した後、対
応するハロゲン化物と反応させることにより本発明化合
物（１−７）を製造することができる。具体的には、一
般式（２０）の化合物を１５％水酸化ナトリウム水溶液
中で穏やかに０．５〜１時間、加熱還流した後、室温
下、対応するハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物、塩化
物）のメタノール溶液を加え、１〜３時間程度攪拌する
ことにより本発明化合物（１−７）を得ることができ
る。

【００５４】工程１４ 本発明化合物（１−７）のカルボキシル基を通常の方法
により、活性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水
物等）に導いた後、各種アミン類あるいはアルコール類
と反応させるかあるいは、本発明化合物（１−７）と各
種アミン類あるいはアルコール類を適当な縮合剤の存在
下、反応させることにより本発明化合物（１−８）を製
造することができる。

【００５５】使用する縮合剤としては例えば、カルボニ
ルジイミダゾール、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジフェニルホス
ホリルアジド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド・ハイドロクロライド等が挙げられ、
縮合剤の種類によっては適当な塩基、例えば、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応を行
う。

【００５６】

【化１０】

【００５７】〔式中、Ｗ、Ａ、Ａ¹ 、Ａ² 、Ｙ³ 、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｑ¹ は前記と同じものを示す。〕

【００５８】すなわち、化合物（２１）と化合物（２
２）を反応させ、化合物（２３）とした後（工程１
５）、前記製造法２の工程４、５、６、７と全く同様の
反応を行えば、化合物（２４）を製造することができ
る。得られた化合物（２４）は、前記製造法２の工程８
と同様に、この化合物の末端水酸基を脱離基（Ｑ¹ ）に
変換した後工程１と同様の反応を行い、本発明化合物
（１−１０）を得ることができる。また、一般式（２
４）で表わされる化合物の内、Ａ¹ が単結合を表わす場
合は、前記製造法２の工程９と同様に一般式（３）で表
わされる化合物と光延反応を行い、本発明化合物（１−
９）を製造することができる。以下、工程１５に関し、
詳細に説明する。

【００５９】工程１５ 出発原料である化合物（２１）は、市販試薬を入手ある
いは公知の方法（例えば、Journal of Organic Chemist
ry ２１ 1149(1956) ; Angewandte Chemie ８０ 364 (1
968)等）に従い、化合物（９）より製造することがで
き、この化合物（２１）を文献記載の方法（例えば、Jo
urnal of American Chemical Society７２ 1988(1950)
; Journal of American Chemical Society ７３ 4911
(1951);Journal of Medicinal Chemistry ３９ 3897(19
96) 等）に従って、酸無水物（２２）と塩基の存在下、
加熱攪拌することにより化合物（２３）を製造すること
ができる。使用する塩基としては、ピリジン、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等を使用することができる。

【００６０】

【化１１】

【００６１】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙ¹ 、Ｙ² 、Ａ及び
Ｗは前記と同じものを示し、Ｘ³ はＯ、Ｓ、ＮＨを示
す。〕

【００６２】すなわち、一般式（５）で示される化合物
を一般式（２６）で示されるマロン酸誘導体と前記製造
法４の工程１０と同様の反応により縮合させ、一般式
（２７）で示される化合物とし、これを前記製造法２の
工程７と同様の反応により還元反応を行い、一般式（２
８）で示される化合物に変換した後、ブロム化反応を行
い、一般式（２９）で示される化合物を製造することが
できる（工程１６）。最後に各種求核試薬と反応させ、
本発明化合物（１−１１）を製造することができる。以
下、工程１６及び１７に関し、詳細に説明する。

【００６３】工程１６ 公知の方法（例えば、Organic Synthesis Collect Volu
me III 705(1955)、Organic Synthesis Collect Volume
I 245(1945)、Tetrahedron Letters 24 163(1983) 等
に記載の方法）に従って、一般式（２８）で示される化
合物を適当な溶媒の存在下、臭素を反応させることによ
り、一般式（２９）で示される化合物を製造することが
できる。使用される溶媒としては、酢酸、ジエチルエー
テル、ジオキサン、四塩化炭素等を挙げることができ
る。

【００６４】工程１７ 一般式（２９）で示される化合物を適当な溶媒及び塩基
の存在下、各種アルコール類、アミン類、チオール類と
反応させ、本発明化合物（１−１１）を製造することが
できる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなけ
れば特に限定せず、各種アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等
が挙げられる。

【００６５】

【化１２】

【００６６】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ¹ 、Ｙ¹ 、Ｙ² 、
Ａ² 、Ｑ¹ 及びＷは前記と同じものを示す。）

【００６７】すなわち、一般式（３０）で示される化合
物に一般式（３１）で示される化合物を前記製造法１の
工程１と同様の方法で反応させ、化合物（３２）とした
後、前記製造法２の工程７と同様に接触還元を行ない、
化合物（３３）とする。最後に化合物（３）と反応さ
せ、本発明化合物（１−１２）を製造することができ
る。上記した何れかの方法により得られた本発明化合物
（１）は、必要により、通常の分離精製の手段、例え
ば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等により結晶又
は液状物に単離することができる。また必要により、塩
又は溶媒和物としてもよい。

【００６８】本発明化合物（１）は、優れた血糖低下作
用及び脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症
等の予防又は治療のための医薬として有用である。

【００６９】本発明の医薬の調製は、目的とする薬理作
用、投与対象、投与目的、投与形態等に応じ、活性成分
として有効な量の化合物（１）又はその塩を適当な公知
の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁剤等を組み合わせ、
製剤化することにより行われる。その投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロッ
プ剤等による経口投与、注射剤、点眼剤、坐剤等の非経
口投与を挙げることができる。本発明の医薬における、
化合物（１）の投与量は、症状、年齢、体重、投与方法
により異なるが、通常は、成人に対し一日０．１〜１０
００mgを投与することができる。

【００７０】尚、本発明化合物（１）は、ヒトに限ら
ず、他の哺乳動物について獣医学的薬剤として利用する
こともできる。

【００７１】

【実施例】次に、製造例、実施例、試験例を挙げ、本発
明を更に具体的に説明するが、これらは単に例示であり
本発明を何ら制約するものではない。

【００７２】製造例１ ４−〔２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジ
ン−２−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド（化合物
５）の製造 １−フタラジノン１．４６ｇ、４−〔２−（メタンスル
ホニルオキシ）エトキシ〕ベンズアルデヒド２．４４
ｇ、炭酸カリウム２．０７ｇの混合物にジメチルホルム
アミド１００mlを加え、油浴上８５〜９０℃で４時間加
熱攪拌した後、反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチル
で抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムにて精製し、クロロホルム
溶出物をエーテルで結晶化し、無色結晶として標題化合
物２．１７ｇ（７３．８％）を得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）4.52(2H,
t),4.68(2H,t),7.00(2H,d),7.71-7.86(5H,m),8.19(1H,
s),8.44(1H,dd),9.86(1H,s)

【００７４】製造例２ ４−〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，３−ベンズオキサジン−３−イル）エトキシ〕ベン
ズアルデヒド（化合物５）の製造 ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−
ベンズオキサジン−３−イル）エタノール１１．６ｇ、
ｐ−フルオロベンズアルデヒド１１．２ｇにジメチルス
ルホキシド１００mlを加えて溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム（６０％ ａｓｓａｙ）３．６ｇを少量ずつ加
えた後、室温で２．５時間攪拌した。その後、反応液を
氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、減
圧乾燥した粗結晶にエーテルを加え、加温攪拌した後、
室温下、不溶の結晶を濾取、乾燥し、標題化合物無色結
晶として１５．４ｇ（８６．３％）得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）3.99(2H,
t),4.36(2H,t),5.37(2H,s),6.97-7.01(3H,m),7.12(1H,b
rt),7.45(1H,ddd),7.84(2H,d),7.95(1H,ddd),9.89(1H,
s)

【００７６】製造例３ ２−｛２−［４−（２−メトキシビニル）フェノキシ］
エチル｝−１，２−ジヒドロ−１−フタラジノン（化合
物６）の製造 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライ
ド１３．７１ｇ（４０mmol）、ジイソプロピルアミン
４．２２ml（３０mmol）を無水テトラヒドロフラン１０
０mlに懸濁し、−１０℃で、１．５８Ｍ ｎ−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液１９ml（３０mmol）を加え１時間
攪拌した後、同温度で、４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕ベン
ズアルデヒド（化合物５）５．８８ｇ（２０mmol）をテ
トラヒドロフラン４０mlに溶解して滴下し、−１０℃〜
室温下で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中
に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）し、標題化合物（Ｅ／Ｚの混合物）を淡黄色結
晶として６．５ｇ（９９％）得た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）3.64(1.5H,
s),3.73(1.5H,s),4.34-4.70(4H,m),5.10(0.5H,d),5.75
(0.5H,d),6.05(0.5H,d),6.80-7.51(4.5H,m),7.68-7.84
(3H,m),8.17(1H,s),8.39-8.48(1H,m)

【００７８】製造例４ ２−｛２−［４−（２，２−ジエトキシエチル）フェノ
キシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１−フタラジノン
（化合物７）の製造 ２−｛２−［４−（２−メトキシビニル）フェノキシ］
エチル｝−１，２−ジヒドロ−１−フタラジノン（化合
物６）６．４４ｇ（２０mmol）、ｐ−トルエンスルホン
酸水和物０．３８ｇ（２mmol）にエタノール２００mlを
加え、６時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒留去し、標題化合物を淡黄色油状物
として７．２ｇ（９４．２％）得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）1.15(6H,
t),2.85(2H,d),3.34-3.75(4H,m),4.32-4.72(5H,m),6.84
(2H,d),7.10(2H,d),7.69-7.85(3H,m),8.18(1H,s),8.34-
8.50(1H,m)

【００８０】製造例５ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロピオニトリル（化合物８）の製造 ２−｛２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）フェノ
キシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−１−フタラジノン
（化合物７）７．２ｇ（１８．８mmol）をジクロロメタ
ン１００mlに溶解し、室温下、トリメチルシリルニトリ
ル７．５２ml（５６．４mmol）、三弗化ホウ素−エーテ
ラート０．５８ml（４．７mmol）を順次加え、1 時間攪
拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
し、標題化合物を無色結晶として６．０ｇ（８８．０
％）得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）1.22(3H,
t),3.05(2H,d),3.30-4.00(2H,m),4.19(1H,t),4.40-4.70
(4H,m),6.85(2H,d),7.15(2H,d),7.68-7.84(3H,m),8.17
(1H,s),8.39-8.50(1H,m)

【００８２】製造例６ ２−エトキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フ
ェニル］プロパンアミド（化合物１１）の製造 ２−エトキシ−３−［４−（２−ベンジルオキシエチ
ル）フェニル］プロパンアミド（化合物１０）１３．０
４ｇをエタノール１５０ml、酢酸３０mlの混液に溶解
し、これに１０％パラジウムカーボン８ｇを加え、室温
で４時間水素添加した。反応終了後、セライト濾過し、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ
₃：ＭｅＯＨ＝１００：２）にて精製し、標題化合物を
無色油状物として８．３８ｇ（８８．６％）得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）1.14(3H,
t),2.71-4.04(10H,m),6.18(1H,brs),6.52(1H,brs),7.08
-7.32(4H,m)

【００８４】製造例７ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（メタンスルホニルオ
キシ）エチル〕フェニル｝プロパンアミド（化合物１
２）の製造 ２−エトキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フ
ェニル］プロパンアミド（化合物１１）８．３８ｇ（３
５．３mmol）、トリエチルアミン４．２９ｇ（４２．４
mmol）を塩化メチレン８０mlに溶解し、氷冷下、メタン
スルホニルクロリド４．８５ｇ（４２．４mmol）を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後, 減圧留去し、標題化合物を無
色結晶として８．４４ｇ（７５．８％）得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）1.14(3H,
t),2.78-3.64(9H,m),3.81-4.05(1H,m),4.41(2H,t),5.74
(1H,brs),6.48(1H,brs),7.08-7.23(4H,m)

【００８６】製造例８ ３−〔４−（ベンジルオキシ）フェニル〕−２−メトキ
シ−２−プロペンニトリル（化合物１４）の製造 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド２．１２ｇ（１０
mmol）、メトキシアセトニトリル７４８mg（１０mmol）
をジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、室温にて水素
化ナトリウム（６０％ ａｓｓａｙ）４８０mg（１２mm
ol）を加え、油浴上、１１０℃で１時間加熱攪拌した。
反応終了後、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標題
化合物（Ｅ／Ｚの混合物）を無色シロップとして１．５
８ｇ（５９．７％）得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）3.76(1.5H,
s),3.90(1.5H,s),5.09(2H,s),6.14(0.5H,s),6.53(0.5H,
s),6.95(1H,d),6.98(1H,d),7.10-7.40(5H,m),7.51(1H,
d),7.58(1H,d)

【００８８】実施例１ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパンアミド〔本発明化合物（１Ａ）〕の製造 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロピオニトリル（化合物８）６．０ｇ（１６．５
mmol）をエタノール２００mlに溶解し、６Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．２５ml（４９．５mmol）加えて１．５
時間加熱還流した。反応終了後、反応物に水を加え、酢
酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で
精製し、酢酸エチルより再結晶し、本発明化合物（１
Ａ）を無色結晶として３．３ｇ（５２．５％）得た。

【００８９】実施例２ 実施例１と同様の方法により本発明化合物（１Ｄ）、
（１Ｆ）、（１Ｈ）、（１Ｊ）、（１Ｋ）、（１Ｎ）、
（１ＡＢ）、（１ＡＣ）、（１ＢＧ）、（１ＢＵ）、
（１ＢＶ）を製造した。

【００９０】実施例３ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−３−イル）エチル〕フェニ
ル｝プロパンアミド〔本発明化合物（１Ｑ）〕の製造 ４−キナゾリノン５００mg（３．４２mmol）、２−エト
キシ−３−｛４−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エ
チル〕フェニル｝プロパンアミド（化合物１２）１．１
３ｇ（３．４２mmol）、炭酸カリウム１．４２g （１
０．３mmol) をジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、
８０℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧留去し、析出した結晶を濾取、エーテ
ルで洗浄し得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、本
発明化合物（１Ｑ）を１．１１ｇ（８７．６％）得た。

【００９１】実施例４ 実施例３と同様の方法により本発明化合物（１Ｅ）、
（１Ｇ）、（１Ｉ）、（１Ｓ）、（１Ｔ）、（１Ｕ）、
（１Ｖ）、（１Ｗ）、（１Ｘ）、（１Ｙ）、（１Ａ
Ｆ）、（１ＡＩ）、（１ＢＲ）を製造した。

【００９２】実施例５ ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド〔本発明化合
物（１Ｐ）〕の製造 ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−
ベンズオキサジン−３−イル）エタノール７９４mg
（４．１１mmol）、２−メトキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロパンアミド８０２mg（４．１１mmol）
及びトリフェニルホスフィン１．１３ｇ（４．３１mmo
l）をテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、氷冷下、ジ
エチルアゾジカルボキシレート( ４０％トルエン溶液)
１．８８ｇ（４．３１mmol）を滴下し、室温にて一晩攪
拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエー
テルを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩
水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム( ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、本発明化合
物（１Ｐ）を無色結晶として９７６mg（６４．１％）得
た。

【００９３】実施例６ 実施例５と同様の方法により本発明化合物（１Ｒ）、
（１ＡＨ）、（１ＡＪ）、（１ＡＫ）、（１ＡＬ）、
（１ＡＭ）、（１ＡＳ）、（１ＡＴ）、（１ＡＶ）、
（１ＡＹ）、（１ＡＺ）、（１ＢＥ）を製造した。

【００９４】実施例７ ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロピオン酸エチル
〔本発明化合物（１Ｌ）〕の製造 ２−アミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロピオン酸エチル塩酸塩
１．０５ｇ（２．５mmol）をエタノール１０mlに溶解
し、ヨウ化エチル３９０mg（２．５mmol）ジイソプロピ
ルエチルアミン３２３mg（２．５mmol）を滴下し、６０
℃で２日間攪拌した（その間、ヨウ化エチル、ジイソプ
ロピルエチルアミンを各５mmol追加した）。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムにて精製し、本発明化
合物（１Ｌ）を無色油状物として６２７mg（６０．８
％）を得た。

【００９５】実施例８ ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロピオン酸〔本発明
化合物（１Ｍ）〕の製造 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロピオン酸エチル６
２７mgにエタノール８mlを加えて溶解した液に１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、６０℃で一夜攪拌し
た。反応終了をＴＬＣを用いて確認し、反応液を減圧下
濃縮し、残渣に水を加え、３％塩酸を用いて中和した
後、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥し、本発明化
合物（１Ｍ）を無色結晶の塩酸塩として６４０mg（定量
的）得た。

【００９６】実施例９ 実施例８と同様の方法により本発明化合物（１ＢＡ）、
（１ＢＢ）、（１ＢＦ）を製造した。

【００９７】実施例１０ ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−
イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸〔本発明化合物
（１Ｏ）〕の製造 ５−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イル）エトキシ〕
ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン３．０ｇに１
５％水酸化ナトリウム水溶液６０mlを加え、３０分穏や
かに、加熱還流した後、室温下、メタノール６０mlを加
え、次いでヨウ化エチル５．３ｇのメタノール溶液を滴
下し、１．５時間攪拌した。その後、氷水中に反応液を
加え、塩酸酸性とし、酢酸エチルにて抽出飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタ
ノール＝５０：１）にて精製し、ヘキサン：酢酸エチル
より結晶化を行い、本発明化合物（１Ｏ）を無色結晶と
して６００mg（１９．９％）得た。

【００９８】実施例１１ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸〔本発明化合物（１Ｂ）〕の製造 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパンアミド〔本発明化合物（１Ａ）〕１２．５
５ｇ（３２．９mmol）をジオキサン１４８mlに溶解し、
２Ｎ−塩酸１６．５ml（３２．９mmol）、触媒量のＴｉ
Ｃｌ₄ を加え、１１０℃、６時間攪拌した。反応終了
後、溶媒留去し、残渣にクロロホルムを加えて不溶物を
濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒
留去した。残渣をシリカゲルカラム( ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：３) で精製し、酢酸エチルより再結晶し、本
発明化合物（１Ｂ）を無色結晶として５．２３ｇ（４
１．８％）得た。

【００９９】実施例１２ 実施例１１と同様の方法により、本発明化合物（１Ａ
Ｅ）、（１ＢＣ）、（１ＢＤ）、（１ＢＪ）、（１Ｂ
Ｋ）、（１ＢＬ）、（１ＢＳ）を製造した。

【０１００】実施例１３ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸エチル〔本発明化合物（１Ｃ）〕の製造 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパンアミド〔本発明化合物（１Ａ）〕１．０ｇ
（２．６２mmol) をエタノール３０mlに溶解し、１Ｎ−
塩酸２．６ml（２．６mmol）、触媒量のＴｉＣｌ₄ を加
え、５時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残渣にクロロホルムを加えて不溶物を濾去し、濾液を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、残渣をシリカゲルカラ
ム( ヘキサン：酢酸エチル＝２：３) で精製し、本発明
化合物（１Ｃ）を無色油状物として０．２ｇ（２０．０
％）得た。

【０１０１】実施例１４ 実施例１３と同様の方法により本発明化合物（１Ａ
Ｎ）、（１ＡＯ）、（１ＡＰ）、（１ＡＱ）、（１Ａ
Ｕ）、（１ＡＷ）、（１ＡＸ）、（１ＢＯ）を製造し
た。

【０１０２】実施例１５ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパノヒドロキサム酸〔本発明化合物（１Ａ
Ａ）〕の製造 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸〔本発明化合物（１Ｂ）〕５００mg
（１．３１mmol）をジメチルホルムアミド１０mlに溶解
し、カルボニルジイミダゾール２３３mg（１．４４mmo
l）を加え、室温にて１時間攪拌した後、ヒドロキシル
アミン塩酸塩２００mg（２．８８mmol）を加え、同温度
で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、
酢酸エチルにて抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２
〜４：１）で精製し、酢酸エチルとエーテルの混液によ
り再結晶し、本発明化合物（１ＡＡ）を無色結晶として
１５０mg（２８．８％）得た。

【０１０３】実施例１６ 実施例１５と同様の方法により本発明化合物（１Ｚ）、
（１ＡＤ）、（１ＡＧ）、（１ＢＨ）、（１ＢＰ）を製
造した。

【０１０４】実施例１７ ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−メチル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エト
キシ〕フェニル｝プロパン酸エチル（本発明化合物１Ｂ
Ｉ）の製造 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−メチル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エト
キシ〕フェニル｝プロペン酸エチル４．９６ｇ（１１．
７５mmol）を酢酸エチル６０mlに溶解し、１０％Ｐｄ−
Ｃ６００mgを加え、１０時間接触還元した。反応終了
後、触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムにて精製し、本発明化合物（１ＢＩ）を無色結晶
として４．５４ｇ（９１．２％）得た。

【０１０５】実施例１８ 実施例１７と同様の方法により本発明化合物（１Ａ
Ｒ）、（１ＢＭ）、（１ＢＮ）、（１ＢＱ）、（１Ｂ
Ｔ）、（１ＢＷ）を製造した。以下に上記実施例で得ら
れた化合物の構造及び物性データを下記の表に示す。表
中のＷ、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ及びＹ¹ は一般式
（１）中の記号を示す。また置換位置は、ベンゼン環上
のＷ−Ａ−の置換位置を示す。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】

【表２】

【０１０８】

【表３】

【０１０９】

【表４】

【０１１０】

【表５】

【０１１１】

【表６】

【０１１２】

【表７】

【０１１３】

【表８】

【０１１４】

【表９】

【０１１５】

【表１０】

【０１１６】

【表１１】

【０１１７】

【表１２】

【０１１８】

【表１３】

【０１１９】

【表１４】

【０１２０】

【表１５】

【０１２１】

【表１６】

【０１２２】

【表１７】

【０１２３】

【表１８】

【０１２４】

【表１９】

【０１２５】

【表２０】

【０１２６】上記製造例及び実施例と同様の方法によ
り、以下の化合物を製造できる。

【０１２７】２−メトキシ−３−｛４−〔２−（１−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エト
キシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−メチルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパンアミド ２−プロピルチオ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）プロポキ
シ〕フェニル｝プロパンアミド ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパンアミド ２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）プロポキシ〕フ
ェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）プロピル〕
フェニル｝プロパンアミド ２−フェノキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパンアミド ２−フェニルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド ２−メチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド ２−メチル−２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（１−
オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−メチル−２−プロピルチオ−３−｛４−〔２−（１
−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）
エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−メチル−２−プロピルアミノ−３−｛４−〔２−
（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−メチル−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−
（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メチル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エト
キシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−ブトキシ−３−｛４−〔２−（４，６−ジメチル−
１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−４−
フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン
−２−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−４
−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジ
ン−２−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−
４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラ
ジン−２−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−４−
（２−ピリジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フ
タラジン−２−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパン
アミド ２−メチルチオ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−４
−（２−ピリジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−
フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン
アミド ２−メチルアミノ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−
４−（２−ピリジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパ
ンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メトキシ−４−
（４−ピリジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フ
タラジン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−エチル−６−メ
トキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−
２−イル）ブトキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ１−エチル−２−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）−１−メチルエト
キシ〕−３−メチルベンジル｝−２−エトキシブタンア
ミド ６−クロロ−２−｛３−〔４−（２−エトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−ピペリジノプロピル）フェニ
ル〕−２−メチル−３−オキソプロピル｝−１，２−ジ
ヒドロ−１−フタラジノン ７−メチル−２−｛３−〔４−（２−エトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−ピロリジノプロピル）フェニ
ル〕−２−ヒドロキシプロピル｝−１，２−ジヒドロ−
１−フタラジノン ２−メチルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパン酸エチル ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）プロピル〕
フェニル｝プロパン酸メチル ２−フェノキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパン酸プロピル ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパン酸イソプロピル

【０１２８】２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−
（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ
−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキ
シ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロピルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキ
シ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔４−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）ブチル〕フ
ェニル｝プロパン酸 ２−フェノキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）プロポキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸 ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（５−メチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（５−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオ
キサジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−アセチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−ブトキシ−３−｛４−〔２−（６−ブチリル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（６−アミノ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（６−メトキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（７−メトキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（７−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−フェノキシ−３−｛４−〔３−（７−メチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸エチル ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸プロピル ２−フェノキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−
イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸エチル ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（７−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（７−クロロ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン−３−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−ブトキシ−３−｛４−〔４−（７−クロロ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン−３−イル）ブトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−ベンジルオキシ−３−｛４−〔３−（７−シアノ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズ
オキサジン−３−イル）ブトキシ〕フェニル｝プロパン
酸

【０１２９】Ｎ１−エチル−３−｛４−〔４−（７−シ
アノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−
ベンズオキサジン−３−イル）ブトキシ〕フェニル｝−
２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−｛４−〔２−（７−ベンジ
ルオキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
３−ベンズオキサジン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝−２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−３−｛４−〔４−（７−ベンジ
ルオキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
３−ベンズオキサジン−３−イル）ブトキシ〕フェニ
ル｝−２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド ６−クロロ−３−｛３−〔４−（２−エトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−ピペリジノプロピル）フェニ
ル〕−２−メチル−３−オキソプロピル｝−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メチル−４−オ
キソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（６−メチル−４−
オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン
アミド ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（１，６−ジメチル−
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−メチルアミノ−３−｛４−〔２−（１，６−ジメチ
ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−プロピルアミノ−３−｛４−〔３−（１，６−ジメ
チル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−プロピルチオ−３−｛４−〔３−（１，６−ジメチ
ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（１−エチル−６−メ
トキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（１−エチル
−６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プ
ロパンアミド

【０１３０】Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−｛４−〔２−
（１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕ベンジル｝−２
−エトキシブタンアミド Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−｛４−〔２−（１−メチル
−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−３−イル）エトキシ〕ベンジル｝−２−エチルチオ
ブタンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メチル−４−オ
キソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸
メチル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１，６−ジメチル−
４−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロ
パン酸メチル ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（１−エチル−６，
７−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロ
パン酸イソプロピル ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−エチル−６
−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−３−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパ
ン酸エチル ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（１−エチル−６−メ
チル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔３−（１−エチル−６−
メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（１−エチル−６，
７−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロ
パン酸 ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（１−エチル−７−メ
トキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（１−エチル−８−
メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔４−（１−エチル−
６−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリン−３−イル）ブトキシ〕フェニル｝プロパ
ン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（１−エチル−６−
メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパン
酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−エチル−６
−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−３−イル）プロポキシ〕フェニル｝プロパ
ン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔４−（１，７−ジメチル−
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）ブタノイル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（１，７−ジメチル−
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）プロパノイル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔４−（１，７−ジメチル
−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−３−イル）ブタノイル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔４−（１，７−ジメチ
ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−３−イル）ブタノイル〕フェニル｝プロパン酸

【０１３１】３−｛３−〔４−（２−カルボキシ−２−
エトキシブチル）フェノキシ〕プロピル｝−７−メトキ
シ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−キナゾリンカルボン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジ
ン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−２−エトキシ−３−｛４−〔２−
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベン
ズチアジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン
アミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プ
ロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−２−エトキシ−３−｛４−〔２−
（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド

【０１３２】２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プ
ロピル〕フェニル｝プロパン酸イソプロピル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−メトキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プ
ロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（３−メチル−
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）
エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−フェノキシ−３−｛４−〔２−（３−メチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エト
キシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（３−エチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロ
ピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（３−メチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（３−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−２−エトキシ−３−｛４−〔２−
（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド

【０１３３】２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−
（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸エチル ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（３−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパン酸イソプロピル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エトキ
シ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（３−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロポ
キシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（３−メチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（３−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（１−エチル−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド ２−メトキシ−３−｛４−〔３−（１−メチル−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（６，７−ジメ
トキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパンアミド ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（１−メチル
−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−イソプロピルアミノ−３−｛４−〔２−（１−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン
アミド Ｎ１，２−ジメチル−２−エトキシ−３−｛４−〔２−
（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−２−メチル−３−｛４−〔２−
（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパンアミド

【０１３４】２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−
（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸エチル ２−メトキシ−３−｛４−〔３−（１−メチル−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸プロピル ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（１−メチル−
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−メトキシ−３−｛４−〔３−（１−メチル−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（６，７−ジメ
トキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−２−メチル−３−｛４−〔２−
（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（２，４
−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズ
オキサジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン
アミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジ
ン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド

【０１３５】２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−
（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝
プロパン酸メチル ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（２，４
−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズ
オキサジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン
酸エチル ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（２，４
−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズ
オキサジン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン
酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン
−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジ
ン−３−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン
−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−２−エトキシ−３−｛４−〔２−
（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３
−ベンズチアジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プ
ロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸プロピル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（２，４−ジオキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３
−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（２，４−ジオキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン
−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸

【０１３６】２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−
（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−フェノキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパンアミド ２−メチル−２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）プロ
ピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝２−エトキシプロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸メチル ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパン酸エチル ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸エチル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−３−イル）プロピル〕フェニ
ル｝プロパン酸 ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸 ２−メチル−２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）プロ
ピル〕フェニル｝プロパン酸

【０１３７】２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−
（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−フェノキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパンアミド ２−メチル−２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）プ
ロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキ
シ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝−２−エトキシプロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸メチル ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキ
シ〕フェニル｝プロパン酸エチル ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル〕フェニ
ル｝プロパン酸 ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−（１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキ
シ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパン酸 ２−メチル−２−プロポキシ−３−｛４−〔３−（１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）プ
ロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３
−イル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔２−（４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジ
ン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン
アミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸エチル ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔２−（４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジ
ン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸エチル

【０１３８】２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジ
ン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３
−イル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔２−（４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジ
ン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（３−エチル−４−メ
チル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロ
リル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（３，４−ジメ
チル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロ
リル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（３−エチル−
４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１
−ピロリル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔３−（３−エチル
−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
１−ピロリル）プロピル〕フェニル｝プロパンアミド ２−イソプロピルアミノ−３−｛４−〔２−（３−エチ
ル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−１−ピロリル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（３−エチル−４−メ
チル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロ
リル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸エチル ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔３−（３−エチル
−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
１−ピロリル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸メチル

【０１３９】２−メトキシ−３−｛４−〔２−（３−エ
チル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−１−ピロリル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（３，４−ジメ
チル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロ
リル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（３−エチル−
４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１
−ピロリル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔３−（３−エチル
−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
１−ピロリル）プロピル〕フェニル｝プロパン酸 ２−イソプロピルアミノ−３−｛４−〔２−（３−エチ
ル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−１−ピロリル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７−オ
キソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−メチル−７−オ
キソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル〕フェ
ニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−ベンジル−７−
オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル〕フ
ェニル｝プロパンアミド ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（４−エチル−
７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピ
ル〕フェニル｝プロパンアミド ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７−
オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパンアミド ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７
−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド Ｎ１，２−ジメチル−３−｛４−〔２−（４−メチル−
７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキ
シ〕フェニル｝−２−エトキシプロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（７−オキソ−４−フ
ェニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７−オ
キソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパン酸エチル ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７−
オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸メチル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７−オ
キソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−メチル−７−オ
キソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル〕フェ
ニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔３−（４−ベンジル−７−
オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル〕フ
ェニル｝プロパン酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔３−（４−エチル−
７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピ
ル〕フェニル｝プロパン酸 ２−エチルチオ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７−
オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（４−メチル−７
−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−２−メチル−３−｛４−〔２−（４−メ
チル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパン酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（７−オキソ−４−フ
ェニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパン酸

【０１４０】２−イソプロピルチオ−３−｛４−〔２−
（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−エチルアミノ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−
イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−プロピルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−
３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノヒドロキサム
酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−
イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズチアジン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
トキシ〕フェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕フ
ェニル｝プロパノヒドロキサム酸 ２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−３−｛４−
〔２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジン−
２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド Ｎ−メチル−２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−
３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フ
タラジン−２−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンア
ミド ２−プロポキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−
イル）エトキシ〕ベンジル｝マロンアミド ２−メトキシ−３−｛４−〔２−（１−オキソ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン−２−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝マロン酸ジメチル ２−プロピルチオ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−
３−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸ジエチル ２−エトキシ−３−｛４−（２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イ
ル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸ジエチル ２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−３−｛４−
〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝
プロパンアミド Ｎ−メチル−２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−
３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３−イル）エトキシ〕
フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシカルボニル−２−イソプロポキシ−３−
｛４−〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝マロン酸ジエチル ２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−３−｛４−
〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３
−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロキナゾリン−３−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝マロンアミド Ｎ−メチル−２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−
３−｛４−〔２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−３−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミ
ド

【０１４１】２−エトキシカルボニル−２−イソプロポ
キシ−３−｛４−〔２−（１−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−メチル−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸ジエチル ２−エトキシ−３−｛４−〔２−（１−メチル−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−３−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロンアミド Ｎ−メチル−２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−
３−｛４−〔２−（１−メチル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）
エトキシ〕フェニル｝プロパンアミド

【０１４２】試験例１ 糖尿病モデルマウスにおける血糖低下作用 本発明のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体（１）を
用い、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のモデ
ルマウスにおける活性評価試験を行った。なお、比較化
合物としてはピオグリタゾンを使用した。 （試験方法）被検動物としてｄｂ／ｄｂマウス（クレア
社；７〜９週齢の雌性を１週間予備飼育し、血糖値が３
００mg／dl以上のものを一群４〜５匹にて使用）を用
い、これに所定量の本発明化合物又は比較化合物を０．
５％ＣＭＣ−ナトリウム水溶液に懸濁して１日１回計４
日間経口投与した。最終投与の１８〜２４時間後、各被
検動物から採血し、簡易型血糖測定装置メディエース
（テルモ社製）で血糖値を測定した（測定値）。一方、
０．５％ＣＭＣ−ナトリウム水溶液のみを投与したマウ
ス群（コントロール群）についても同様に血糖値を測定
した（対照値）。本発明化合物及び比較化合物の血糖値
から、下記式によりそれぞれの血糖低下率を算出した。
この結果を下記の表に示す。

【０１４３】

【数１】低下率（％）＝〔（対照値−測定値）／（対照
値）〕×１００

【０１４４】

【表２１】

【０１４５】表の結果から、本発明化合物は優れた血糖
低下作用を示すことが明らかとなった。

【０１４６】

【発明の効果】本発明化合物（１）は優れた血糖低下作
用、脂質低下作用を有するものであり、糖尿病、高脂血
症、肥満症等の予防又は治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 31/505 31/505 31/52 ６０１ 31/52 ６０１ 31/535 ６０２ 31/535 ６０２ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 237/32 237/32 239/88 239/88 239/96 239/96 243/08 ５０５ 243/08 ５０５ 253/04 253/04 265/22 265/22 265/26 265/26 401/04 ２３７ 401/04 ２３７ 473/04 473/04 (72)発明者 石井 二三夫 宮城県仙台市青葉区子平町３−15−106 (72)発明者 本田 晴義 千葉県印旛郡富里町根木名1049−８ (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｗは置換基を有していてもよい単環又は二環の
   ラクタム環を示し、Ａは水酸基が置換していてもよいア
   ルキレン、アルキレンオキシ又はアルキレンカルボニル
   基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ₂を示し、Ｙ¹ は
   アミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシアルキルア
   ミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
   環状アミノ基、水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ
   ¹ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル
   基、アルコキシアルキル基、ハロゲノアルキル基又はＣ
   ＯＹ² （Ｙ² はアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロ
   キシアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル
   キルアミノ基、環状アミノ基、水酸基又は低級アルコキ
   シ基を示す）を示し、Ｒ² は低級アルキル基、ヒドロキ
   シアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲノアルキ
   ル基、ＣＯＹ² （Ｙ² は前記と同じ）又は置換基を有し
   ていてもよいフェニル、ピリジルもしくはアラルキル基
   を示し、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
   ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、水酸基
   又はアシル基を示す〕で表わされるα−置換フェニルプ
   ロピオン酸誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）中のＷが、（Ｗ−１）〜
   （Ｗ−９） 【化２】 〔式中、Ｒ⁴ は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
   ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、水酸
   基、シアノ基、カルバモイル基、アシル基、ニトロ基、
   カルボキシル基、スルホンアミド基又は置換基を有して
   いてもよいフェニルもしくはベンジルオキシ基を示し、
   Ｒ⁵ は水素原子、アルキル基又は置換基を有していても
   よいアリール、アラルキルもしくはピリジル基を示し、
   Ｒ⁶ は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ⁷ は低級
   アルキル基、フェニル基又はアラルキル基を示し、Ｚ¹
   はＯ、Ｓ、ＣＨ₂ 又はＮ（Ｒ⁵）（Ｒ⁵ は前記と同じも
   のを示す）を示し、Ｚ² はＮ又はＣＨを示し、ｍは１〜
   ４の整数を示す〕で表わされる基から選ばれるものであ
   る請求項１記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体
   又はその塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のα−置換フェニル
   プロピオン酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】 血糖低下剤である請求項３記載の医薬。
5. 【請求項５】 脂質低下剤である請求項３記載の医薬。