KR20160033741A - 대사 질환의 치료를 위한 ppar-절약 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대사 염증 매개 질환 예컨대 당뇨병, 비만, 고혈압, 이상지혈증, 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 헌팅턴병) 또는 그의 임의의 조합의 치료 및/또는 예방에 유용한 히드록사메이트 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 또한 이들 질환 또는 장애에 대한 치료 방법을 제공한다.

Description

대사 질환의 치료를 위한 PPAR-절약 화합물 {PPAR-SPARING COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2013년 7월 22일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/856,850의 이익을 주장한다. 본 문서는 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명은 대사 매개 장애 (예를 들어, 당뇨병, 비만, 이상지혈증 등)의 치료, 그의 중증도의 감소 및/또는 그의 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 히드록사메이트 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
지난 수십년에 걸쳐, 과학자들은 PPARγ가 인슐린 감작 화합물을 위한 일반적으로 허용되는 작용 부위임을 가정해왔다.
퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체 (PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 슈퍼 패밀리의 구성원이다. PPAR은 자가면역 질환 및 다른 질환, 즉 당뇨병, 심혈관 및 위장 질환, 및 알츠하이머병에 관련되었다.
PPARγ는 지방세포 분화 및 지질 대사의 주요 조절자이다. PPARγ는 섬유모세포, 근세포, 유방 세포, 인간 골수 전구체 및 대식세포/단핵구를 포함하는 다른 세포 유형에서 또한 발견된다. 또한, PPARγ는 아테롬성동맥경화판 내의 대식세포 거품 세포에서 발견되었다.
본래 제2형 당뇨병의 치료를 위해 개발된 티아졸리딘디온 화합물은 일반적으로 PPARγ 리간드로서 고친화도를 나타낸다. 티아졸리딘디온이 PPARγ와의 직접 상호작용을 통해 그의 치료 효과를 매개할 수 있다는 발견은 PPARγ가 글루코스 및 지질 항상성의 주요 조절자라는 개념을 확립하는데 도움이 되었다. 그러나, PPARγ의 활성화를 수반하는 화합물은 나트륨 재흡수 및 다른 불쾌한 부작용을 또한 촉발한다.
갈색 지방 조직 (BAT)은 체온 및 에너지 소비량의 조절에 상당히 기여하는 저온- 및 식이-유발 열발생을 담당한다. 문헌 [Physiol Rev. 2004; 84:277-359]. 문헌 보고는 BAT 열발생이 주로 지질분해의 β-아드레날린 매개 활성화 및 지방산의 후속 분해에 의존성이며, 이는 미토콘드리아 산화성 인산화를 탈커플링하여 ATP 합성 대신에 전기화학 경사를 열로서 방산시키는 탈커플링 단백질 1 (UCP1)에 의존성인 열을 생성함을 나타낸다. 문헌 [Diabetes 2009; 58:1526-1531]. 전통적인 티아졸리딘디온 예컨대 피오글리타존은 포유동물에서 BAT의 분화를 증가시키고 BAT 저장을 증가시킬 수 있다. 문헌 [Biochemical Pharmacology 1996; 52:639-701]. 그러나, 임상 개발을 위해 평가된 다수의 티아졸리딘디온은 PPARγ를 활성화시키며, 궁극적으로 환자에서 나트륨 재흡수, 체액 저류, 및 체중 증가를 유발하는 유전자의 전사를 발생시키는 것으로 제시되었다. 문헌 [Guan, Y. et al., Nat. Med. (2005) 11:861-866]. 이러한 PPARγ 효능작용은 또한 BAT의 분화를 포함하는, 이들 화합물의 생물학적 활성을 또한 담당하는 것으로 일반적으로 여겨진다. 문헌 [Petrovic et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Meta. (2008) 295: E287-E296]. 최근 연구는 이들 BAT 저장이 비만의 지표인 체질량 지수에 반비례함을 나타낸다. 문헌 [N. Engl. J. Med., 2009; 360:1500-1508].
본 발명은 핵 전사 인자 PPARγ의 감소된 결합 및/또는 활성화를 갖는 화합물에 관한 것이다. 문헌의 교시와 대조적으로, 본 발명의 PPARγ 절약 화합물은 BAT의 분화를 자극하고, UCP1 단백질의 양을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 핵 전사 인자 PPARγ의 감소된 결합 및/또는 활성화를 갖고, 나트륨 재흡수를 증진시키지 않고, 1종 이상의 대사 질환 (예를 들어, 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 또는 그의 임의의 조합)의 치료, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 발병의 지연에 있어서 유용하다. 유리하게는, 보다 더 낮은 PPARγ 활성을 갖는 화합물은 보다 더 높은 수준의 PPARγ 활성을 갖는 화합물에 비해 보다 더 적은 부작용을 나타낸다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 다른 예에서, R2는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 예를 들어, n은 1이고, R4 및 R5 중 1개는 H이고, 다른 것은 독립적으로 -H 또는 -OH로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성한다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 예를 들어, n은 0이고, R4 및 R5 둘 다는 -H이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R2는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 H이고, 다른 것은 독립적으로 -H 또는 -OH로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성한다. 예를 들어, R4 및 R5 둘 다는 -H이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 IIa-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIa-1>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIa-2>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIb>
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIb-1>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIb-1의 화합물은 하기 화학식 IIb-1a, IIb-1b, IIb-1c, 또는 IIb-1d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식IIb-1a>
Figure pct00008
<화학식 IIb-1b>
Figure pct00009
<화학식 IIb-1c>
Figure pct00010
<화학식 IIb-1d>
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIb-2>
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIb-3>
Figure pct00013
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIb-4>
Figure pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00015
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 다른 예에서, R2는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 H이고, 다른 것은 독립적으로 -H 또는 -OH로부터 선택된다. 예를 들어, R4 및 R5 둘 다는 -H이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00016
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIIb-1>
Figure pct00017
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIIb-2>
Figure pct00018
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 표 1로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대사 매개 장애의 발병의 지연, 그의 증상의 감소, 또는 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 매개 장애의 발병을 지연시키거나, 그의 증상을 감소시키거나, 또는 그를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시에서, 대사 매개 장애는 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 메트포르민, 시타글립틴, 빌다글립틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 조합으로부터 선택된 공동-요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 대사 매개 장애의 발병의 지연, 그의 증상의 중증도의 감소, 또는 그의 치료에 유용한 히드록사메이트 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예컨대 일반적으로 상기 설명되어 있거나, 또는 본 발명의 구체적 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포괄하고, 이들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알킬" 기는 1-12개 (예를 들어, 1-3, 1-8, 1-6, 또는 1-4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 1개 이상의 치환기 예컨대 할로, 포스포, 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로시클로지방족 [예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 또는 헤테로시클로지방족아미노], 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 비제한적으로, 치환된 알킬의 일부 예는 카르복시알킬 (예컨대 HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 (예컨대 (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (시클로지방족)알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "알케닐" 기는 2-8개 (예를 들어, 2-12, 2-6, 또는 2-4개)의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소 기를 지칭한다. 알킬 기와 같이, 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 기의 예는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기는 1개 이상의 치환기 예컨대 할로, 포스포, 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], 헤테로시클로지방족 [예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 아미노 [예를 들어, 지방족아미노, 시클로지방족아미노, 헤테로시클로지방족아미노, 또는 지방족술포닐아미노], 술포닐 [예를 들어, 알킬-SO2-, 시클로지방족-SO2-, 또는 아릴-SO2-], 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 시클로지방족옥시, 헤테로시클로지방족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적으로, 치환된 알케닐의 일부 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예컨대 (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (시클로지방족)알케닐, 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐" 기는 2-8개 (예를 들어, 2-12, 2-6, 또는 2-4개)의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐 기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 1개 이상의 치환기 예컨대 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 메르캅토, 술파닐 [예를 들어, 지방족술파닐 또는 시클로지방족술파닐], 술피닐 [예를 들어, 지방족술피닐 또는 시클로지방족술피닐], 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 시클로지방족-SO2-], 아미도 [예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐], 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐 또는 (헤테로시클로지방족)카르보닐], 아미노 [예를 들어, 지방족아미노], 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미도"는 "아미도카르보닐" 및 "카르보닐아미도" 둘 다를 포괄한다. 이들 용어는 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에 아미도 기 예컨대 말단에서 사용되는 경우에 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2, 및 내부에서 사용되는 경우에 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)- (여기서, RX 및 RY는 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있음)를 지칭한다. 아미도 기의 예는 알킬아미도 (예컨대 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로시클로지방족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도, 또는 시클로알킬아미도를 포함한다.
본원에 사용된 "아미노" 기는 각각의 RX 및 RY가 독립적으로 수소, 지방족, 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 헤테로아릴, 카르복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (지방족)카르보닐, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족)지방족)카르보닐, 아릴카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, (헤테로아릴)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐이고, 이들 각각은 본원에 정의되어 있고, 임의로 치환된 것인 -NRXRY를 지칭한다. 아미노 기의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노를 포함한다. 용어 "아미노"가 말단 기 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노)가 아닌 경우에, 이는 -NRX-에 의해 나타내어진다. RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된, 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 "아릴" 기는 모노시클릭 (예를 들어, 페닐); 비시클릭 (예를 들어, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 및 트리시클릭 (예를 들어, 플루오레닐 테트라히드로플루오레닐, 또는 테트라히드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계를 지칭하며, 여기서 모노시클릭 고리계는 방향족이거나 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 중 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 비시클릭 및 트리시클릭 기는 벤조 융합된 2-3원 카르보시클릭 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤조융합된 기는 2개 이상의 C4-8 카르보시클릭 모이어티와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 1개 이상의 치환기 예컨대 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (벤조융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴의 비-방향족 카르보시클릭 고리 상); 니트로; 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들어, (지방족)카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 술피닐 [예를 들어, 지방족-S(O)- 또는 시클로지방족-S(O)-]; 술파닐 [예를 들어, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드 또는 카르바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 아릴은 비치환될 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적 예는 할로아릴 [예를 들어, 모노-, 디 (예컨대 p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴]; (카르복시)아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)아릴, ((아르알킬)카르보닐옥시)아릴 및 (알콕시카르보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들어, (아미노카르보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카르보닐)아릴, (알킬카르보닐)아미노아릴, (아릴아미노카르보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴 [예를 들어, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (시아노)아릴; (히드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (히드록시)아릴, ((카르복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로시클로지방족)카르보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (히드록시알킬)아릴; (알킬카르보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카르보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로시클로지방족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "아르지방족" 예컨대 "아르알킬" 기는 아릴 기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C1-4 알킬 기)를 지칭한다. "지방족", "알킬" 및 "아릴"은 본원에 정의되어 있다. 아르지방족 예컨대 아르알킬 기의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 "아르알킬" 기는 아릴 기로 치환된 알킬 기 (예를 들어, C1-4 알킬 기)를 지칭한다. "알킬" 및 "아릴" 둘 다는 상기 정의된 바 있다. 아르알킬 기의 예는 벤질이다. 아르알킬은 1개 이상의 치환기 예컨대 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 예컨대 카르복시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸], 시클로지방족 [예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐], (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미도 [예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카르보닐아미노], 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "비시클릭 고리계"는 2개의 고리를 형성하는 8-12 (예를 들어, 9, 10 또는 11)원 구조를 포함하며, 여기서 상기 2개의 고리는 공동으로 적어도 1개의 원자 (예를 들어, 공동으로 2개의 원자)를 갖는다. 비시클릭 고리계는 비시클로지방족 (예를 들어, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐), 비시클로헤테로지방족, 비시클릭 아릴 및 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로지방족" 기는 "시클로알킬" 기 및 "시클로알케닐" 기를 포괄하고, 이들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "시클로알킬" 기는 3-10개 (예를 들어, 5-10개)의 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 모노- 또는 비시클릭 (융합 또는 가교된) 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2.]데실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 또는 ((아미노카르보닐)시클로알킬)시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알케닐" 기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 3-10개 (예를 들어, 4-8개)의 탄소 원자의 비-방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐 또는 비시클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 1개 이상의 치환기 예컨대 포스포르, 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 시클로지방족, (시클로지방족) 지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술포닐 [예를 들어, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 술피닐 [예를 들어, 알킬-S(O)-], 술파닐 [예를 들어, 알킬-S-], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로지방족"은 헤테로시클로알킬 기 및 헤테로시클로알케닐 기를 포괄하고, 이들 각각은 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬" 기는 3-10원 모노- 또는 비시클릭 (융합 또는 가교된) (예를 들어, 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭) 포화 고리 구조를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S, 또는 그의 조합)이다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타히드로벤조푸릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로티오크로메닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로피린디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 페닐 모이어티와 융합되어 헤테로아릴로서 범주화되는 구조, 예컨대 테트라히드로이소퀴놀린을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐" 기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 비시클릭 (예를 들어, 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭) 비-방향족 고리 구조를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (예를 들어, N, O, 또는 S)이다. 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 1개 이상의 치환기 예컨대 포스포르, 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 시클로지방족, (시클로지방족)지방족, 헤테로시클로지방족, (헤테로시클로지방족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르지방족)옥시, (헤테로아르지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들어, (지방족)카르보닐아미노, (시클로지방족)카르보닐아미노, ((시클로지방족) 지방족)카르보닐아미노, (아릴)카르보닐아미노, (아르지방족)카르보닐아미노, (헤테로시클로지방족)카르보닐아미노, ((헤테로시클로지방족) 지방족)카르보닐아미노, (헤테로아릴)카르보닐아미노, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐아미노], 니트로, 카르복시 [예를 들어, HOOC-, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시], 아실 [예를 들어, (시클로지방족)카르보닐, ((시클로지방족) 지방족)카르보닐, (아르지방족)카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐, 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐], 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 술포닐 [예를 들어, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐], 술피닐 [예를 들어, 알킬술피닐], 술파닐 [예를 들어, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S, 또는 그의 조합)이고, 모노시클릭 고리계는 방향족이거나 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 중 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴 기는 2 내지 3개의 고리를 갖는 벤조융합된 고리계를 포함한다. 예를 들어, 벤조융합된 기는 1 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로시클로지방족 모이어티와 융합된 벤조 (예를 들어, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)를 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예는 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이다.
비제한적으로, 모노시클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4-H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
비제한적으로, 비시클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 넘버링된다.
헤테로아릴은 1개 이상의 치환기 예컨대 지방족 [예를 들어, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 시클로지방족; (시클로지방족)지방족; 헤테로시클로지방족; (헤테로시클로지방족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (시클로지방족)옥시; (헤테로시클로지방족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르지방족)옥시; (헤테로아르지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상); 카르복시; 아미도; 아실 [예를 들어, 지방족카르보닐; (시클로지방족)카르보닐; ((시클로지방족)지방족)카르보닐; (아르지방족)카르보닐; (헤테로시클로지방족)카르보닐; ((헤테로시클로지방족)지방족)카르보닐; 또는 (헤테로아르지방족)카르보닐]; 술포닐 [예를 들어, 지방족술포닐 또는 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들어, 지방족술피닐]; 술파닐 [예를 들어, 지방족술파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 히드록시; 메르캅토; 술폭시; 우레아; 티오우레아; 술파모일; 술파미드 또는 카르바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 헤테로아릴로 비치환될 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적 예는 (할로)헤테로아릴 [예를 들어, 모노 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카르복시)헤테로아릴 [예를 들어, (알콕시카르보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들어, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들어, 아미노카르보닐헤테로아릴, ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카르보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카르보닐)헤테로아릴, ((헤테로시클로지방족)카르보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카르보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴 [예를 들어, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (히드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (히드록시)헤테로아릴; ((카르복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로시클로지방족)헤테로아릴; (시클로지방족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들어, (알킬카르보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들어, 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아르지방족" (예컨대 헤테로아르알킬 기)은 헤테로아릴 기로 치환된 지방족 기 (예를 들어, C1-4 알킬 기)를 지칭한다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의된 바 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 기는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기 (예를 들어, C1-4 알킬 기)를 지칭한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘 다는 상기 정의된 바 있다. 헤테로아르알킬은 1개 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "시클릭 모이어티" 및 "시클릭 기"는 모노-, 비- 및 트리-시클릭 고리계 예컨대 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴을 지칭하며, 이들 각각은 상기 정의된 바 있다.
본원에 사용된 "가교된 비시클릭 고리계"는 고리가 가교된 비시클릭 헤테로시클릭지방족 고리계 또는 비시클릭 시클로지방족 고리계를 지칭한다. 가교된 비시클릭 고리계의 예는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교된 비시클릭 고리계는 1개 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 또는 카르바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아실" 기는 포르밀 기, 또는 RX 및 "알킬"이 상기 정의된 바 있는 것인 RX-C(O)- (예컨대 알킬-C(O)-, 또한 "알킬카르보닐"로서 지칭됨)를 지칭한다. 아세틸 및 피발로일은 아실 기의 예이다.
본원에 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 각각 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알콕시" 기는 "알킬"이 상기 정의된 바 있는 것인 알킬-O- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르바모일" 기는 Rx 및 RY가 상기 정의된 바 있고, Rz가 지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아르지방족일 수 있는 것인 구조 -O-CO-NRxRy 또는 -NRx-CO-O-Rz를 갖는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르복시" 기는 말단 기로서 사용되는 경우에 -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX를 지칭하거나; 또는 내부 기로서 사용되는 경우에 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로지방족" 기는 1-3개의 할로겐으로 치환된 지방족 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 기 -CF3을 포함한다.
본원에 사용된 "메르캅토" 기는 -SH를 지칭한다.
본원에 사용된 "술포" 기는 말단에서 사용되는 경우에 -SO3H 또는 -SO3RX 또는 내부에서 사용되는 경우에 -S(O)3-을 지칭한다.
본원에 사용된 "술파미드" 기는 말단에서 사용되는 경우에 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ 및 내부에서 사용되는 경우에 -NRX-S(O)2-NRY- (여기서, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의된 바 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "술파모일" 기는 RY 및 RZ가 상기 정의된 바 있는 것인 구조 -O-S(O)2-NRYRZ를 지칭한다.
본원에 사용된 "술폰아미드" 기는 말단에서 사용되는 경우에 구조 -S(O)2-NRxRy 또는 -NRx-S(O)2-Rz; 또는 내부에서 사용되는 경우에 -S(O)2-NRx- 또는 -NRx-S(O)2- (여기서, Rx, Ry, 및 RZ는 상기 정의되어 있는 것임)를 지칭한다.
본원에 사용된 "술파닐" 기는 말단에서 사용되는 경우에 -S-RX 및 내부에서 사용되는 경우에 -S- (여기서, RX는 상기 정의된 바 있음)를 지칭한다. 술파닐의 예는 지방족-S-, 시클로지방족-S-, 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "술피닐" 기는 말단에서 사용되는 경우에 -S(O)-RX 및 내부에서 사용되는 경우에 -S(O)- (여기서, RX는 상기 정의된 바 있음)를 지칭한다. 예시적인 술피닐 기는 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (시클로지방족(지방족))-S(O)-, 시클로알킬-S(O)-, 헤테로시클로지방족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "술포닐" 기는 말단에서 사용되는 경우에 -S(O)2-RX 및 내부에서 사용되는 경우에 -S(O)2- (여기서, RX는 상기 정의된 바 있음)를 지칭한다. 예시적인 술포닐 기는 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (시클로지방족(지방족))-S(O)2-, 시클로지방족-S(O)2-, 헤테로시클로지방족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (시클로지방족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "술폭시" 기는 말단에서 사용되는 경우에 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX 및 내부에서 사용되는 경우에 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O- (여기서, RX는 상기 정의된 바 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 카르복시에 의해 포괄된, 단독으로 또는 또 다른 기와 함께 사용된 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬 기 예컨대 알킬이 상기 정의된 바 있는 것인 알킬-O-알킬-을 지칭한다.
본원에 사용된 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 지칭한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예는, RP가 이지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (시클로지방족)옥시, (헤테로시클로지방족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 아미노인 -P(O)(RP)2를 포함한다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 구조 (RX)2N-알킬-을 지칭한다.
본원에 사용된 "시아노알킬"은 구조 (NC)-알킬-을 지칭한다.
본원에 사용된 "우레아" 기는 RX, RY, 및 RZ가 상기 정의된 바 있는 것인 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 지칭하고, "티오우레아" 기는 말단에서 사용되는 경우에 구조 -NRX-CS-NRYRZ 및 내부에서 사용되는 경우에 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-를 지칭한다.
본원에 사용된 "구아니딘" 기는 RX 및 RY가 상기 정의된 바 있는 것인 구조 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미디노" 기는 RX 및 RY가 상기 정의된 바 있는 것인 구조 -C=(NRX)N(RXRY)를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "이웃자리"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는, 기 상에서 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 치환기의 배치를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "같은자리"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는, 기 상에서 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 치환기의 배치를 지칭한다.
용어 "말단에서" 및 "내부에서"는 치환기 내에서의 기의 위치를 지칭한다. 기가 화학 구조의 나머지에 추가로 결합되지 않는 치환기의 끝에 존재하는 경우에, 상기 기는 말단에 있다. 카르복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬은 말단에서 사용된 카르복시 기의 예이다. 기가 화학 구조의 치환기의 중간에 존재하는 경우에, 상기 기는 내부에 있다. 알킬카르복시 (예를 들어, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들어, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에서 사용된 카르복시 기의 예이다.
본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 직쇄형 지방족 기 (예를 들어, 알킬 기, 알케닐 기, 또는 알키닐 기)를 지칭한다. 직쇄형 지방족 쇄는 구조 -[CH2]v- (여기서, v는 1-12임)를 갖는다. 분지형 지방족 쇄는 1개 이상의 지방족 기로 치환된 직쇄형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는, Q가 독립적으로 수소 또는 지방족 기이지만; Q가 적어도 하나의 경우에 지방족 기이어야 하는 구조 -[CQQ]v-를 갖는다. 용어 지방족 쇄는, 알킬, 알케닐 및 알키닐이 상기 정의되어 있는 것인 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄를 포함한다.
어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 교환가능하게 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예컨대 일반적으로 상기 설명되어 있거나, 또는 본 발명의 구체적 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같다. 본원에 기재된 바와 같이, 가변기 R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R6, R7, 및 본원에 기재된 화학식 I에 함유된 다른 가변기 및 기 (예를 들어, 고리 A)는 구체적 기, 예컨대 알킬 및 아릴을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 가변기 R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R6, R7, 및 그 안에 함유된 다른 가변기 및 기 (예를 들어, 고리 A)에 대한 각각의 구체적 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구체적 기의 각각의 치환기는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알킬로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들어, 알킬 기는 알킬술파닐로 치환될 수 있고, 알킬술파닐은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로서, (시클로알킬)카르보닐아미노의 시클로알킬 부분은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시 기가 동일한 원자 또는 인접한 원자에 결합되어 있는 경우에, 2개의 알콕시기는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 있든 없든 간에, 주어진 구조에서의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 구체적 치환기는 정의에서 상기 기재되어 있고, 화합물 및 그의 실시예에 관한 설명에서 하기 기재되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 치환기는 매 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 고리 치환기, 예컨대 헤테로시클로알킬은 또 다른 고리, 예컨대 시클로알킬에 결합되어 스피로-비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 예를 들어, 2개의 고리는 1개의 공동 원자를 공유한다. 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물이 형성되는 조합이다.
본원에 사용된 어구 "안정한 또는 화학적으로 실현가능한"은 해당 화합물의 생성, 검출, 및 바람직하게는 이것의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용되는 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 다른 화학적 반응성 조건 없이 적어도 1주일 동안 유지되는 경우에 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 "유효량"은 치료받는 환자에게 치료 효과를 제공하는데 요구되는 양으로서 정의되고, 전형적으로 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태를 기준으로 하여 결정된다. 동물 및 인간에 대한 투여량의 상관관계 (체표면의 제곱미터당 밀리그램을 기준으로 함)가 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에 사용된 "환자"는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 해당 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내이다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 오직 1개 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서, 또는 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 "아드레날린성 효능제"는 임의의 아드레날린성 수용체 (예를 들어, β1, β2, β3)에 대해 효능작용 활성을 갖는 임의의 화합물을 지칭한다. 용어 "베타-아드레날린성" 및 "β-아드레날린성"이 교환가능하게 사용되는 것에 주목한다. 이러한 용법은 또한 베타 효능제의 하위-유형에 적용된다 (예를 들어, '베타-1-아드레날린성 효능제'는 'β1-아드레날린성 효능제' 및/또는 'β1-아드레날린성 효능제'와 교환가능하게 사용됨).
본원에 사용된 용어 질환 (예를 들어, 당뇨병, 비만, 신경변성 질환 또는 그의 임의의 조합)의 "발병의 지연"은 질환의 증상을 지연시키는 것을 지칭하며, 여기서 지연은 치료제 (예를 들어, 화합물, 화합물 염 또는 제약 조성물)의 투여에 기인한다. 지연이 환자의 삶의 지속기간 동안 지속될 수 있을지라도, 증상의 지연은 상기 지속기간 동안 지속될 필요는 없다.
화학 구조 및 명명법은 매사추세츠주 캠브리지 소재의 켐드로우(ChemDraw), 버전 11.0.1로부터 유래된다.
II. 약어
하기 약어가 본원에 사용된다:
Ac 아세틸
Bu 부틸
Et 에틸
Ph 페닐
Me 메틸
THF 테트라히드로푸란
DCM 디클로로메탄
CH2Cl2 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
CH3CN 아세토니트릴
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
HOAc 아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
Et3N 트리에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DIEA 디이소프로필에틸아민
K2CO3 탄산이칼륨
Na2CO3 탄산이나트륨
NaOH 수산화나트륨
K3PO4 인산삼칼륨
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hr 또는 h 시간
atm 기압
rt 또는 RT 실온
HCl 염산
HBr 브로민화수소산
H2O 물
NaOAc 아세트산나트륨
H2SO4 황산
N2 질소 기체
H2 수소 기체
Br2 브로민
n-BuLi n-부틸 리튬
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐 (II)
PPh3 트리페닐포스핀
rpm 분당 회전수
Equiv. 당량
Ts 토실
IPA 이소프로필 알콜
본원에 사용된 다른 약어, 기호 및 규정은 현대 과학 문헌에서 사용되는 것들과 일치한다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조한다.
III. 화합물 및 조성물
본 발명의 화합물은 당뇨병, 비만, 이상지혈증 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 1종 이상의 대사 매개 장애의 치료, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 발병의 지연에 있어서 유례없이 효과적이고, PPARγ와의 감소된 상호작용을 보유한다. 따라서 이들 화합물은 PPARγ 활성화 화합물 예컨대 피오글리타진 및 로시글리타존에 비해 PPARγ 상호작용에 관한 감소된 부작용을 입증한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00019
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 6원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, 또는 -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 다른 예에서, R2는 -H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께
Figure pct00020
로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 -C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 옥소를 형성한다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 =N-O-R7을 형성한다. 예를 들어, R4 및 R5는 함께 =N-O-C1-4 알킬, =N-O-C3-6 시클로알킬, =N-O-페닐, =N-O-6원 헤테로아릴, 또는 =N-O-3-8원 헤테로사이클을 형성한다.
다른 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 둘 다는 -H이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 H이고, 다른 것은 -H 또는 -OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 일부 예에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1개의 R6으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-6 알킬 또는 -OR7이고, 여기서 R7은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
또 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00021
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 6-원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, 또는 -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 다른 예에서, R2는 -H, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 -C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 옥소를 형성한다.
다른 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 둘 다는 -H이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 H이고, 다른 것은 -H 또는 -OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1개의 R6으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-6 알킬 또는 -OR7이고, 여기서 R7은 -H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pct00022
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다. 다른 예에서, R1은 -H, 메틸, 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-2개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-2개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIa-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIa-1>
Figure pct00023
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIb>
Figure pct00024
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIb-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIb-1>
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIb-1의 화합물은 화학식 IIb-1a, IIb-1b, IIb-1c, 또는 IIb-1d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIb-1a>
Figure pct00026
<화학식 IIb-1b>
Figure pct00027
<화학식 IIb-1c>
Figure pct00028
<화학식 IIb-1d>
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIb-2>
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIb-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIb-3>
Figure pct00031
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIb-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIb-4>
Figure pct00032
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같고, R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00033
상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, R2는 -H 또는 -C1-6 알킬이다. 다른 예에서, R2는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 H이고, 다른 것은 독립적으로 -H 또는 -OH로부터 선택된다. 예를 들어, R4 및 R5 둘 다는 -H이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된다. 예를 들어, 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다. 다른 예에서, 고리 A는 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00034
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIIb-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIIb-1>
Figure pct00035
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IIIb-2>
Figure pct00036
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 고리 A는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
<표 1> 화학식 I의 화합물의 예.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물은 염 (예를 들어, 산 염 또는 금속 염 (예를 들어, 알칼리 금속 염))으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 IIb의 화합물은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 염화수소 염으로서 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물, 그의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염, 또는 HCl 염), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴 등); HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 또는 그의 임의의 조합)); GLP-1 또는 GLP-2 효능제; 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 β-아드레날린성 효능제 (예를 들어, β1-아드레날린성 효능제, β2-아드레날린성 효능제, β3-아드레날린성 효능제 또는 그의 임의의 조합)를 추가로 포함한다. β-아드레날린성 효능제의 비제한적 예는 노르아드레날린, 이소프레날린, 도부타민, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, L-796568, 아미베그론, 솔라베그론, 이소프로테레놀, 알부테롤, 메타프로테레놀, 아르부타민, 벨푸놀롤, 브로모아세틸알프레놀롤멘탄, 브록사테롤, 시마테롤, 시라졸린, 데노파민, 도펙사민, 에피네프린, 에틸레프린, 헥소프레날린, 히겐아민, 이소에타린, 이속수프린, 마부테롤, 메톡시페나민, 닐리드린, 옥시페드린, 프레날테롤, 락토파민, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 크사모테롤, 질파테롤, 진테롤 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 포스포디에스테라제 억제제를 추가로 포함한다. 본 발명의 제약 조성물에 유용한 포스포디에스테라제 억제제의 예는 비-선택적 억제제 또는 선택적 억제제를 포함한다. 예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제는 카페인 (1,3,7-트리메틸크산틴), 테오브로민 (3,7-디메틸-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-2,6-디온), 테오필린 (1,3-디메틸-7H-퓨린-2,6-디온), IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴) 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 비-선택적 억제제를 포함한다. 다른 예에서, 포스포디에스테라제 억제제는 밀리논 (2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴), 실로스타졸 (6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산), 롤리프람 (4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피롤리딘-2-온), 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 선택적 억제제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 체중 감소 약물을 추가로 포함한다. 체중 감소 약물의 비제한적 예는 식욕 억제제 (예를 들어, 메리디아 등), 지방 흡수 억제제 (예를 들어, 제니칼 등) 또는 교감신경흥분성 활성을 증진시키는 화합물 예컨대 에페드린 또는 그의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 1종 이상의 추가의 제약 작용제 또는 다른 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드, 클로로탈라돈, 클로로티아지드 또는 그의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 레닌-안지오텐신 시스템의 활성을 제한하는 1종 이상의 작용제 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제, 즉 ACE 억제제, 예를 들어 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴 등, 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제, 즉 ARB, 예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 등; 및/또는 레닌 억제제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 β-아드레날린성 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀을 포함하는 대안적 수단에 의해 고혈압을 제한하는 화합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 스타틴, 즉, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 조합을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 GLP 유사체 예컨대 엑세나티드 (예를 들어, 엑센딘-4), 리라글루티드, 타스포글루티드 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 DPP4 억제제 예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴, 베르베린 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
대안적 실시양태에서, 제약 조성물은 베타-아드레날린성 효능제 및 적어도 1종의 추가의 체중 감소 약물과 조합된 포스포디에스테라제 억제제를 추가로 포함한다. 다른 체중 감소 약물의 비제한적 예는 식욕 억제제 (예를 들어, 메리디아 등), 지방 흡수 억제제 (예를 들어, 제니칼 등) 또는 교감신경흥분성 활성을 증진시키는 화합물 예컨대 에페드린 또는 그의 다양한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 예시적인 제약 조성물은 약 1 mg 내지 약 250 mg (예를 들어, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 125 mg)의 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물 또는 그의 염을 갖는 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
IV. 방법
본 발명의 또 다른 측면은 1종 이상의 대사 염증 매개 질환의 치료, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 대사 염증 매개 질환을 치료하거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 또는 그의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 대사 염증 매개 질환 (예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병), 고혈압, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 치매 (예를 들어, 조기 발병 치매))의 발병의 지연, 그의 증상의 감소, 또는 그의 치료는 대사 염증 매개 질환의 증상의 치료 또는 질환 그 자체의 치료를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 당뇨병 (예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00040
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 방법에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 방법에서, 화학식 I의 화합물은 염 (예를 들어, HCl 염 또는 금속 염)으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 염화수소 (HCl) 염으로서 제공된다.
일부 방법에서, 환자에게 약 70 e.e.% 이상 (예를 들어, 80 e.e.% 이상, 90 e.e.% 이상, 95 e.e.% 이상, 또는 99 e.e.% 이상)의 순도를 갖는 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여한다.
일부 방법은 환자에게의 베타-아드레날린성 효능제의 투여를 추가로 포함한다. 예를 들어, 베타-아드레날린성 효능제는 베타-1-아드레날린성 효능제, 베타-2-아드레날린성 효능제, 베타-3-아드레날린성 효능제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 베타-아드레날린성 효능제는 노르아드레날린, 이소프레날린, 도부타민, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, L-796568, 아미베그론, 솔라베그론, 이소프로테레놀, 알부테롤, 메타프로테레놀, 아르부타민, 벨푸놀롤, 브로모아세틸알프레놀롤멘탄, 브록사테롤, 시마테롤, 시라졸린, 데노파민, 도펙사민, 에피네프린, 에틸레프린, 헥소프레날린, 히겐아민, 이소에타린, 이속수프린, 마부테롤, 메톡시페나민, 닐리드린, 옥시페드린, 프레날테롤, 락토파민, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 크사모테롤, 질파테롤, 진테롤 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 방법은 환자에게의 포스포디에스테라제 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 포스포디에스테라제 억제제의 예는 비-선택적 억제제 또는 선택적 억제제를 포함한다. 예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제는 카페인 (1,3,7-트리메틸크산틴), 테오브로민 (3,7-디메틸-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-2,6-디온), 테오필린 (1,3-디메틸-7H-퓨린-2,6-디온), IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴) 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 비-선택적 억제제를 포함한다. 다른 예에서, 포스포디에스테라제 억제제는 밀리논 (2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴), 실로스타졸 (6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산), 롤리프람 (4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피롤리딘-2-온), 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 선택적 억제제를 포함한다.
일부 방법은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 예컨대, 비제한적으로, 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드, 클로로탈라돈, 클로로티아지드, 또는 그의 조합), ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 또는 그의 조합), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) (예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 또는 그의 조합), 레닌 억제제 또는 그의 임의의 조합의 투여를 추가로 포함한다. 다른 방법은 β-아드레날린성 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀)를 포함하는 대안적 수단에 의해 고혈압을 제한하는 화합물의 투여를 추가로 포함한다. 일부 방법에서, 환자에게 1종 이상의 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 그의 임의의 조합)을 추가로 투여한다.
일부 방법은 환자에게 GLP 유사체 예컨대 엑세나티드 (예를 들어, 엑센딘-4), 리라글루티드, 타스포글루티드 또는 그의 임의의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 방법은 환자에게 DPP4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴, 베르베린 또는 그의 임의의 조합)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 방법은 환자에게 베타-아드레날린성 효능제 및 적어도 1종의 추가의 체중 감소 약물과 조합된 포스포디에스테라제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 체중 감소 약물의 비제한적 예는 식욕 억제제 (예를 들어, 메리디아 등), 지방 흡수 억제제 (예를 들어, 제니칼 등) 또는 교감신경흥분성 활성을 증진시키는 화합물 예컨대 에페드린 또는 그의 다양한 염을 포함한다.
1종 이상의 추가의 약물 (예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 베타-아드레날린성 효능제)의 투여를 포함하는 방법에서, 1종 이상의 추가의 약물을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 공동으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 고혈압 또는 이상지혈증의 치료 또는 그의 중증도의 감소를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 고혈압 또는 이상지혈증을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00041
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 방법에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 방법에서, 화학식 I의 화합물은 염 (예를 들어, HCl 염 또는 금속 염)으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 염화수소 염으로서 제공된다.
일부 방법에서, 환자에게 약 70 e.e.% 이상 (예를 들어, 80 e.e.% 이상, 90 e.e.% 이상, 95 e.e.% 이상, 또는 99 e.e.% 이상)의 순도를 갖는 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여한다.
일부 방법은 환자에게의 베타-아드레날린성 효능제의 투여를 추가로 포함한다. 예를 들어, 베타-아드레날린성 효능제는 베타-1-아드레날린성 효능제, 베타-2-아드레날린성 효능제, 베타-3-아드레날린성 효능제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 베타-아드레날린성 효능제는 노르아드레날린, 이소프레날린, 도부타민, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, L-796568, 아미베그론, 솔라베그론, 이소프로테레놀, 알부테롤, 메타프로테레놀, 아르부타민, 벨푸놀롤, 브로모아세틸알프레놀롤멘탄, 브록사테롤, 시마테롤, 시라졸린, 데노파민, 도펙사민, 에피네프린, 에틸레프린, 헥소프레날린, 히겐아민, 이소에타린, 이속수프린, 마부테롤, 메톡시페나민, 닐리드린, 옥시페드린, 프레날테롤, 락토파민, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 크사모테롤, 질파테롤, 진테롤 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 방법은 환자에게의 포스포디에스테라제 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 포스포디에스테라제 억제제의 예는 비-선택적 억제제 또는 선택적 억제제를 포함한다. 예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제는 카페인 (1,3,7-트리메틸크산틴), 테오브로민 (3,7-디메틸-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-2,6-디온), 테오필린 (1,3-디메틸-7H-퓨린-2,6-디온), IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴) 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 비-선택적 억제제를 포함한다. 다른 예에서, 포스포디에스테라제 억제제는 밀리논 (2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴), 실로스타졸 (6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산), 롤리프람 (4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피롤리딘-2-온), 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 선택적 억제제를 포함한다.
일부 방법은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 예컨대, 비제한적으로, 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드, 클로로탈라돈, 클로로티아지드, 또는 그의 조합), ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 또는 그의 조합), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) (예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 또는 그의 조합), 레닌 억제제 또는 그의 임의의 조합의 투여를 추가로 포함한다. 다른 방법은 β-아드레날린성 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀)를 포함하는 대안적 수단에 의해 고혈압을 제한하는 화합물의 투여를 추가로 포함한다. 일부 방법에서, 환자에게 1종 이상의 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 그의 임의의 조합)을 추가로 투여한다.
일부 방법은 환자에게 GLP 유사체 예컨대 엑세나티드 (예를 들어, 엑센딘-4), 리라글루티드, 타스포글루티드 또는 그의 임의의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 방법은 환자에게 DPP4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴, 베르베린 또는 그의 임의의 조합)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 방법은 환자에게 베타-아드레날린성 효능제 및 적어도 1종의 추가의 체중 감소 약물과 조합된 포스포디에스테라제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 체중 감소 약물의 비제한적 예는 식욕 억제제 (예를 들어, 메리디아 등), 지방 흡수 억제제 (예를 들어, 제니칼 등) 또는 교감신경흥분성 활성을 증진시키는 화합물 예컨대 에페드린 또는 그의 다양한 염을 포함한다.
1종 이상의 추가의 약물 (예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 베타-아드레날린성 효능제)의 투여를 포함하는 방법에서, 1종 이상의 추가의 약물을 본 발명의 화합물과 공동으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 비만 (예를 들어, 중심부 비만)의 치료, 그의 중증도의 감소 또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 또는 그의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00042
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 방법에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 방법에서, 화학식 I의 화합물은 염 (예를 들어, HCl 염 또는 금속 염)으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 나트륨 염, 칼륨 염 또는 염화수소 염으로서 제공된다.
일부 방법에서, 환자에게 약 70 e.e.% 이상 (예를 들어, 80 e.e.% 이상, 90 e.e.% 이상, 95 e.e.% 이상, 또는 99 e.e.% 이상)의 순도를 갖는 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여한다.
일부 방법은 환자에게의 베타-아드레날린성 효능제의 투여를 추가로 포함한다. 예를 들어, 베타-아드레날린성 효능제는 베타-1-아드레날린성 효능제, 베타-2-아드레날린성 효능제, 베타-3-아드레날린성 효능제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 베타-아드레날린성 효능제는 노르아드레날린, 이소프레날린, 도부타민, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, L-796568, 아미베그론, 솔라베그론, 이소프로테레놀, 알부테롤, 메타프로테레놀, 아르부타민, 벨푸놀롤, 브로모아세틸알프레놀롤멘탄, 브록사테롤, 시마테롤, 시라졸린, 데노파민, 도펙사민, 에피네프린, 에틸레프린, 헥소프레날린, 히겐아민, 이소에타린, 이속수프린, 마부테롤, 메톡시페나민, 닐리드린, 옥시페드린, 프레날테롤, 락토파민, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 크사모테롤, 질파테롤, 진테롤 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 방법은 환자에게의 포스포디에스테라제 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 포스포디에스테라제 억제제의 예는 비-선택적 억제제 또는 선택적 억제제를 포함한다. 예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제는 카페인 (1,3,7-트리메틸크산틴), 테오브로민 (3,7-디메틸-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-2,6-디온), 테오필린 (1,3-디메틸-7H-퓨린-2,6-디온), IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴) 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 비-선택적 억제제를 포함한다. 다른 예에서, 포스포디에스테라제 억제제는 밀리논 (2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3,4'-비피리딘-5-카르보니트릴), 실로스타졸 (6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산), 롤리프람 (4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피롤리딘-2-온), 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 선택적 억제제를 포함한다.
일부 방법은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 예컨대, 비제한적으로, 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드, 클로로탈라돈, 클로로티아지드, 또는 그의 조합), ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 또는 그의 조합), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) (예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 또는 그의 조합), 레닌 억제제 또는 그의 임의의 조합의 투여를 추가로 포함한다. 다른 방법은 β-아드레날린성 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀)를 포함하는 대안적 수단에 의해 고혈압을 제한하는 화합물의 투여를 추가로 포함한다. 일부 방법에서, 환자에게 1종 이상의 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 그의 임의의 조합)을 추가로 투여한다.
일부 방법은 환자에게 GLP 유사체 예컨대 엑세나티드 (예를 들어, 엑센딘-4), 리라글루티드, 타스포글루티드 또는 그의 임의의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 방법은 환자에게 DPP4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴, 베르베린 또는 그의 임의의 조합)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 방법은 환자에게 베타-아드레날린성 효능제 및 적어도 1종의 추가의 체중 감소 약물과 조합된 포스포디에스테라제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 체중 감소 약물의 비제한적 예는 식욕 억제제 (예를 들어, 메리디아 등), 지방 흡수 억제제 (예를 들어, 제니칼 등) 또는 교감신경흥분성 활성을 증진시키는 화합물 예컨대 에페드린 또는 그의 다양한 염을 포함한다.
1종 이상의 추가의 약물 (예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 베타-아드레날린성 효능제)의 투여를 포함하는 방법에서, 1종 이상의 추가의 약물을 본 발명의 화합물과 공동으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태는 환자의 식이를 제한하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태는 환자의 신체 활동의 지속시간 또는 강도를 증가시키는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 헌팅톤병)의 치료, 그의 중증도의 감소, 또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경변성 장애를 치료하거나, 그의 중증도를 감소시키거나, 또는 그의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00043
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
알츠하이머병의 증상의 감소 또는 그의 치료는 환자가 하나 이상의 인지 검사 (예를 들어, ADAS 인지 검사, 임상의 인터뷰를 기반으로 하는 변화의 추적진단, 또는 중증 장애 배터리)에서 기준선으로부터 개선을 나타내는 경우에 입증될 수 있다. 추가로, 알츠하이머병의 증상의 감소 또는 그의 치료는 환자가 알츠하이머병과 연관된 1종 이상의 바이오마커 (예를 들어, CSF Aβ 또는 CSF AΤ)에서 기준선으로부터 감소를 나타내는 경우에 입증될 수 있다.
파킨슨병의 증상의 감소 또는 그의 치료는 환자가 통합된 PD 평가 척도를 포함하는 하나 이상의 검사에서 기준선으로부터 개선을 나타내는 경우에 입증될 수 있다. 파킨슨병의 발병의 지연은 치료되지 않은 환자 집단 또는 대체 요법으로 치료된 환자 집단과 비교하는 경우에 환자가 개선된 "출현에 대한 시간" 또는 도파민성 요법에 대한 시간을 나타내는 경우에 입증될 수 있다.
V. 용도, 제제 및 투여
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 대사 염증 매개 질환 예컨대 당뇨병, 비만, 고혈압, 이상지혈증 또는 그의 임의의 조합을 치료하기 위한 치료로서 유용한 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 제약상 허용되는 조성물이 제공되며, 여기서 이들 제약상 허용되는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물을 포함하고, 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 임의로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 화합물이 치료를 위해 유리 형태로 존재할 수 있거나, 또는 적절한 경우에, 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물로서 존재할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 본 발명에 따라, 제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물은, 필요로 하는 환자에게의 투여 시에 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 제약상 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합리적 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염"은 수용자에게의 투여 시에 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.
제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르지(S. M. Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하거나 또는 이온 교환과 같은 관련 기술분야에 사용된 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이것은 본원에 사용된 바와 같이, 목적하는 특정한 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 제약상 허용되는 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체 및 그의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 달리 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이, 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용인 경우를 제외하고는, 그의 용도가 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성 상용성 윤활제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 뿐만 아니라 제조자의 판단에 따라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면 화합물 또는 제약상 허용되는 조성물의 "유효량"은 대사 질환 (예를 들어, 비만, 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증, 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 치매 등) 또는 그의 임의의 조합)의 치료, 예방, 또는 그의 중증도의 감소에 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따른 제약 조성물은 비만 및/또는 비만 관련 질환의 치료 또는 감소에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태, 특정한 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체별로 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료할 환자에게 적절한 물리적 이산 단위의 작용제를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 억제 용량 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 기술분야에 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 예를 들어, 포유동물, 보다 구체적으로 인간을 의미한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료할 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 뇌수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일에 대상체 체중당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여되어 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 10 mg/kg 내지 약 120 mg/kg의 투여량 수준으로 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 관련 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 저속화하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 또한, 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이것은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서, 임의로, 지연된 방식으로 오직 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 나타내어진 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상의 실시에 따라, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서, 임의로, 지연된 방식으로 오직 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는 부가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조된다. 흡수 증진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대사 질환을 위한 치료로서 유용하다.
비만 및/또는 체중의 감소의 치료로서의 본 발명에 이용된 화합물의 활성, 또는 보다 중요하게, 감소된 PPARγ 활성은 기술분야에 일반적으로 기재된 방법 및 본원에 제공된 실시예에 따라 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 조성물이 조합 요법에서 사용될 수 있다는 것, 즉, 상기 화합물 및 제약상 허용되는 조성물이 1종 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의료 절차와 공동으로, 그 이전에, 또는 그에 후속적으로 투여될 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다. 조합 요법에서 사용하기 위한 요법 (치료제 또는 절차)의 특정 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성할 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 사용되는 요법이 동일한 장애에 대한 목적하는 효과를 달성할 수 있거나 (예를 들어, 본 발명의 화합물이 동일한 장애를 치료하는데 사용되는 또 다른 작용제와 공동으로 투여될 수 있음), 또는 이들이 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 조절)를 달성할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적절한" 것으로서 공지되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 상기 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예컨대 인공삽입물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 또 다른 측면에서, 일반적으로 상기 기재된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 이식가능한 장치의 코팅에 적합한 담체를 포함하는, 이식가능한 장치를 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 상기 기재된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 이식가능한 장치의 코팅에 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 장치를 포함한다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조법은 미국 특허 6,099,562; 5,886,026 및 5,304,121에 기재되어 있으며, 이들 각각은 참조로 포함된다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체 물질 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 그의 혼합물이다. 코팅은 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 그의 조합의 적합한 탑코트에 의해 추가로 피복되어 조성물에 제어 방출 특징을 부여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II, IIa, IIa-1, IIa-2, IIb, IIb-1, IIb-2, IIb-3, IIb-4, III, IIIa, IIIb-1, 또는 IIIb-2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하거나, 또는 이를 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 생물학적 샘플 또는 환자에서 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내) 대사 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.
VI. 일반적 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로는 하기 반응식에 제공되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00044
반응식 1에서, 출발 물질 1a는 알킬화를 통해 중간체 1b를 생성하며, 이는 수소화를 통해 중간체 1c를 생성한다.
<반응식 2>
Figure pct00045
반응식 2에서, 중간체 1c 및 2a를 염기성 조건 하에 커플링하여 중간체 2b를 생성한다. 중간체 2b를 가수분해하여 카르복실산 2c를 생성하고, 카르복실산 2c는 아미드화를 통해 화학식 III의 화합물을 생성한다. 중간체 2b는 또한 아미드화를 통해 화학식 III의 화합물을 생성한다.
<반응식 3>
Figure pct00046
반응식 3에서, 에스테르 3a를 화학식 III의 화합물로 직접적으로 전환시킨다.
<반응식 4>
Figure pct00047
반응식 4에서, 중간체 1c를 알킬화 (예를 들어, 윌리암슨 에테르 유형 합성)를 통해 중간체 4a와 커플링하여 중간체 4b를 생성한다. 중간체 4b를 가수분해하여 카르복실산 4c를 생성하고, 이는 아미드화를 통해 화학식 II의 화합물을 생성한다.
<반응식 5>
Figure pct00048
반응식 5에서, 화학식 IIa의 화합물은 노요리 환원을 통해 화학식 5a의 화합물 또는 화학식 5b의 화합물 중 1종을 형성한다.
<반응식 6>
Figure pct00049
반응식 6에서, 에스테르 6a는 노요리 환원을 통해 중간체 6b 또는 6c를 생성한다. 중간체 6b 또는 6c는 아미드화를 통해 각각 화학식 6d 또는 6e의 화합물을 생성한다.
VII. 실시예
HPLC를 위한 일반적 방법: 애질런트(Agilent) 1100 HPLC. 애질런트 XDB C18 50 x 4.6 mm 1.8 마이크로미터 칼럼. 용매 A 물 (0.1% TFA); 용매 B 아세토니트릴 (0.1% TFA), 구배 5분 95%A에서 95%B; 1분 유지; 1분 재순환; 이어서 0.5분 유지; UV 검출.
실시예 1: 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트.
Figure pct00050
에틸 (2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (8.00 g, 26.6 mmol) (문헌 [Aikins, J.A.; Haurez, M.; Rizzo, J.R.; Van Hoeck, J-P.; Brione, W.; Kestemont, J-P.; Stevens, C.; Lemair, X.; Stephenson, G.A.; Marlot, E.; Forst, M.; Houpis, I.N. J. Org. Chem. 2005, 70, 4695-4705]에 따라 제조됨)를 메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중에 용해시키고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,8 나프탈렌디아민 (7.14 g, 33.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (6.32 g, 33.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 출발 물질이 소모될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (250 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일 (2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (6.45 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에틸 (2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (6.45 g, 19.6 mmol)를 에탄올 (300 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐 (10% 팔라듐:카본 블랙, 4.50 g, 4.23 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 수소의 풍선 분위기 하에 두었다. 혼합물을 실온에서 교반하고, SM의 소모에 대해 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 분위기를 질소로 교환하고, 15분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (4.32 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 이용하였다.
Figure pct00051
실시예 2: 에틸 (2R)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트.
Figure pct00052
에틸 (2R)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 (8.00 g, 49.8 mmol) (문헌 [Parmenon, C.; Guillard, J.; Caignard, D-H.; Hennuyer, N.; Staels, B.; Audinot-Bouchez, V.; Boutin, J-A.; Dacquet, C.; Ktorza, A.; Viaud-Massuard, M-C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1617-1622]에 따라 제조됨)를 메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중에 용해시키고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,8 나프탈렌디아민 (13.34 g, 62.25 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (11.81 g, 62.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 출발 물질이 소모될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (500 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일 (2R)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (12.27 g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
EtOH (150ml) 중 에틸 (2R)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트 (9.82 g, 29.9 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (4.00 g, 37.6 mmol)의 교반하는 혼합물을 수소 (풍선) 하에 밤새 교반되도록 하였다. 이 시점에 HPLC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (350 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 담갈색 오일 (6.55 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 이용하였다.
Figure pct00053
실시예 3: (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(3-아이오도벤질)옥시]페닐}프로판아미드 (화합물 번호 7).
Figure pct00054
테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중에 용해시킨 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (395 mg, 1.66 mmol)에 (3-아이오도페닐)메탄올 (504 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리부틸포스핀 (0.620 mL, 2.49 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.490 mL, 2.49 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 콤비플래쉬(CombiFlash) Rf 기기를 사용하여 크로마토그래피 (12g 골드(Gold) 실리카 겔 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키고, 254nm에서 수집함)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(3-아이오도벤질)옥시]페닐}프로파노에이트 (422 mg)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(3-아이오도벤질)옥시]페닐}프로파노에이트 (422 mg, 0.928 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.822 g, 11.8 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 메탄올 (2.35 mL, 58.1 mmol) 중 수산화칼륨 (0.995 g, 17.7 mmol)을 이 냉각된 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 즉시, 농후한 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 빙수조 중에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 제거하고, 여과물을 MeOH 중 히드록실아민 용액으로서 사용하였다. (2S)-2-에톡시-3-{4-[(3-아이오도벤질)옥시]페닐}프로판산 (90 mg, 0.2 mmol)을 메탄올 (1 mL, 30 mmol) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. MeOH 중 히드록실아민 4 mL를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 6M 수성 HCl을 혼합물의 pH가 pH = 1로 조정될 때까지 첨가하였다. 진공 하에 증발시키고, 조 잔류물을 콤비플래쉬 Rf 기기 상에서 15.5g C18Aq 골드 칼럼 (MeCN 중 0.1% TFA:물 중 0.1%TFA 구배)을 사용하여 정제하였다. 분획을 214 nM 상에서 수집하여 (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(3-아이오도벤질)옥시]페닐}프로판아미드 (화합물 번호 7) (30mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
HPLC 체류 시간: 3.921분
LCMS: 442.0 (M+H)+; 464.0 (M+Na)+
실시예 4: 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트.
Figure pct00056
에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.200 g, 0.839 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL, 50 mmol) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (0.615 g, 1.89 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (0.234 g, 0.923 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 것으로 해석한 후, 이것을 물 (25 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 RF 기기 (12g 골드 실리카 겔 칼럼, 아세톤:헥산 구배, 220 nM 수집 파장) 상에서 정제하였다. 분획을 HPLC를 사용하여 확인하고, 수집하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 (0.085 g)를 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
HPLC 체류 시간: 3.050분.
LCMS: 352.2 (M+Na)+, 330.2 (M-H)-
실시예 5: (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판아미드 염화수소 (화합물 번호 1).
Figure pct00058
히드록실아민 히드로클로라이드 (4.70 g, 67.6 mmol)를 메탄올 (24 mL) 중에 용해/현탁시키고, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 (14 mL, 340 mmol) 중 수산화칼륨 (5.71 g, 102 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 농후한 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 빙수조 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 MeOH 중 히드록실아민 용액으로서 사용하였다. 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 (0.0994 g, 0.302 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, MeOH 중 상기 언급된 히드록실아민 용액 4 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 4시간 후, 반응물이 완결된 것으로 해석되었고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 물 (50 mL)로 희석하고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 중성 (pH = 7.0)으로 조정하였다. 용액을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 1N 수성 HCl (1x50 mL)로 추출하였다. 합한 산성 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 콤비플래쉬 Rf 기기 상에서 15.5g C18Aq 골드 칼럼 (MeCN 중 0.1% TFA:물 중 0.1%TFA 구배)을 사용하여 정제하였다. 분획을 214 nM 상에서 수집하고, HPLC에 의해 확인하고, 합하고, HCl (2x)의 존재 하에 농축시켜 (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]프로판아미드 염화수소 (화합물 번호 1) (0.082 g)를 동결건조 후에 수득하였다.
Figure pct00059
HPLC 체류 시간: 1.980분
LCMS: 317.2 (M+H)+; 315.2 (M-H)-
실시예 6: 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로파노에이트.
Figure pct00060
둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.1084 g, 0.4549 mmol)를 테트라히드로푸란 (5.00 mL) 중에 용해시키고, (4-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (0.278 g, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리부틸포스핀 (390 uL, 1.6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (310 uL, 1.6 mmol)를 상기 언급된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 10분 후, HPLC-MS 분석에 의해 반응물이 완결된 것으로 해석되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 콤비플래쉬 Rf (C18aq 골드 30g 칼럼, MeCN 중 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배, 214 nM 상에서 수집된 분획)에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (HPLC-MS)을 합하고, 10 mL의 물 부피로 감소시켰다. 수용액을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에테르 (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (11.2 mg; 6.9%;)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00061
HPLC 체류 시간: 3.128분
LCMS: 360.0 (M+H)+
실시예 7: (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산 히드로클로라이드.
Figure pct00062
둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.075 g, 0.21 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 물 중 2M 수산화나트륨 (2 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발성 유기부를 제거하고, 조 수성 층을 산성화 (1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 1)시키고, 정제를 위해 콤비플래쉬 Rf 유닛 상에 직접적으로 주입하였다 (C18Aq 골드 30g 칼럼, MeCN 중 0.1%TFA:물 중 0.1%TFA 구배, 214 nM 상에서 수집함). 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 건조시키고, 염을 HCl로 교환하여 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐} 프로판산 히드로클로라이드 (0.062 g; 81%)를 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00063
HPLC 체류 시간: 2.402분
LCMS: 332.3 (M+H)+
실시예 8: (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐} 프로판아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 3).
Figure pct00064
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.17 g, 16.9 mmol)를 메탄올 (6.0 mL) 중에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 메탄올 (3.5 mL) 중 수산화칼륨 (1.42 g, 25.3 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 즉시 농후한 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 빙수조 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 MeOH 중 히드록실아민 용액으로서 사용하였다. 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (0.108 g, 0.302 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. MeOH 중 상기 언급된 히드록실아민 용액 4 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 것으로 해석한 후 (4시간, HPLC-MS), 이것을 진공 하에 농축시키고, 물 (4 mL)로 희석하고, pH를 1N 수성 HCl을 사용하여 중성으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2x5 mL)로 추출하고, EtOAc 층을 1N HCl (1x10 mL)로 추출하였다. 산성 수성 층을 콤비플래쉬 Rf 기기 상에서 15.5g C18Aq 골드 칼럼 (MeCN 중 0.1% TFA:물 중 0.1%TFA 구배)을 사용하여 정제하였다. 분획을 214 nM 상에서 수집하고, HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, HCl (2x)의 존재 하에 스트립핑하여 (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 3) (0.0514 g)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00065
HPLC 체류 시간: 2.158분
LCMS: 369.0 (M+Na)+; 347.0 (M+H)+; 345.0 (M-H)-
실시예 9: (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 4).
Figure pct00066
에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로파노에이트 (100 mg, 0.3 mmol)를 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (81 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (2.6 mL, 1.3 M, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 것으로 해석될 때 (2시간), 이것을 물 (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 Rf 기기 (4g 골드 칼럼, 아세톤:헥산 구배, 225 nM에서 수집함) 상에서 정제하였다. 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 4) (0.012 g)를 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00067
HPLC 체류 시간: 2.622분
LCMS: 397.0 (M+Na)+; 375.1 (M+H)+
실시예 10: (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 5).
Figure pct00068
(2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산의 나트륨 염 (60 mg, 0.2 mmol)을 아세토니트릴 (0.500 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (50 uL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 메톡실아민 히드로클로라이드 (18.1 mg, 0.217 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (82.3 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 것으로 판단한 후 (2시간), 이것을 물 (5 mL)로 희석하고, 6N HCl (1.0 mL)을 첨가하였다. 수용액을 콤비플래쉬 Rf (C18aq 15.5g 골드 칼럼, MeCN 중 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배, 214 nM에서 수집함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS로 확인하고, 합하고, 진한 HCl의 존재 하에 동결건조기를 사용하여 농축시켜 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판아미드 (화합물 번호 5) (0.0242 g)를 솜털모양, 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
HPLC 체류 시간: 2.343분
LCMS: 383.1 (M+Na)+; 361.1 (M+H)+
실시예 11: (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 6).
Figure pct00070
(2S)-2-에톡시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}프로판산의 나트륨 염 (52 mg, 0.15 mmol)을 아세토니트릴 (0.50 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (50 uL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (21 mg, 0.25 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (72 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (2.0 mL)을 첨가하고, 이어서 6N 수성 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 수용액을 콤비플래쉬 Rf (C18aq 골드 15.5g 칼럼, MeCN 중 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배, 214 nM에서 수집함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 6N 수성 HCl (0.5 mL)로 처리하고, 동결건조시켜 (2S)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 6) (0.012 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
HPLC 체류 시간: 2.347분
LCMS: 383.1 (M+Na)+; 361.1 (M+H)+
실시예 12: 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로파노에이트.
Figure pct00072
아세톤 (5 ml) 중 에틸 (2R)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (205 mg, 0.860 mmol)의 교반 용액에 아세톤 (2.0 mL) 중 2-브로모-3'-메톡시아세토페논 (220 mg, 0.95 mmol)의 용액에 이어서 고체 탄산칼륨 (140 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 mL)로 캐스팅하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로파노에이트 (0.234 g)를 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00073
HPLC 체류 시간: 4.533분
LCMS: 409.2 (M+Na)+.
실시예 13: (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산.
Figure pct00074
MeOH (2ml) 중 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로파노에이트 (70 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 pH 약 10에 달성할 때까지 2M 수성 LiOH를 첨가하였다. 3시간 후, HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 6M 수성 HCl을 pH가 약 3-4로 조정될 때까지 적가하였다. 용액을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-5% 아세톤/DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 증발시켜 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산 (38 mg)을 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00075
체류 시간: 3.768분
LCMS: 359.2 (M+H)+; 357.2 (M-H)-.
실시예 14: (2R)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐} 프로판아미드 (화합물 번호 8).
Figure pct00076
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산 (400 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (53 mg, 1.40 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.583 mL, 3.35 mmol) 및 메톡시암모늄 클로라이드 (118 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 역상 콤비-플래쉬 칼럼 (C18aq 골드 15.5g 칼럼) 상에서 MeCN 중 0-70% 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배를 사용하고, 214nm에서 수집함으로써 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 (2R)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐} 프로판아미드 (화합물 번호 8) (54 mg)를 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00077
HPLC 체류 시간: 2.270분
LCMS: 388.1 (M+H)+; 386.1 (M-H)-
실시예 15: (2R)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 11).
Figure pct00078
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산 (140 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (186 mg, 0.488 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.204 mL, 1.17 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (47.6 mg, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 크로마토그래피에 의해 30g C18Aq 골드 역상 콤비-플래쉬 칼럼 상에서 MeCN 중 0-70% 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배로 용리시키고, 214nm에서 수집하여 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2R)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 11) (65mg, 41%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00079
HPLC 체류 시간: 3.734분
LCMS: 402.2 (M+H)+
실시예 16: (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 18).
Figure pct00080
이소프로판올 (5ml) 중 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (1.2 mg, 0.0000020 mol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (1.4 mg, 0.0000039 mol) 및 트리에틸아민 (0.05ml)의 교반하는 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 암갈색 고체에 DMF (5ml), (2R)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판아미드 (84 mg, 0.00022 mol) 및 포름산-트리에틸아민 복합체, 5:3 (0.5g)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)과 EtOAc (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (15 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 15.5g C18Aq 골드 콤비플래쉬 칼럼 상에서 MeCN 중 0-60% 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배로 용리시키고, 214nm에서 수집하여 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 증발시켜 (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 18) (27 mg)를 연분홍색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00081
HPLC 체류 시간: 3.156분
LCMS: 390.2 (M+H)+
실시예 17: 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐} 프로파노에이트.
Figure pct00082
이소프로판올 (5ml) 중 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (1.6 mg, 0.0026 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (1.9 mg, 0.0052 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05ml)의 교반하는 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 암갈색 고체에 DMF (5ml), 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로파노에이트 (112 mg, 0.290 mmol) 및 포름산 트리에틸아민 복합체, 5:3 (1.5ml)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응은 HPLC에 의한 판단에 따라 완결되었다. 반응물을 MeOH (1ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 고진공 회전증발기 상에서 진공 하에 증발시켰다. 갈색 잔류물을 DCM (25 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 소형 MM 칼럼 상에서 0-10% 에테르/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 증발시켜 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐} 프로파노에이트 110 mg을 연분홍색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
HPLC 체류 시간: 4.297분.
LCMS: 383.2 (M+Na)+; 359,3 (M-H)-
실시예 18: (2R)-2-에톡시-N-히드록시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시] 페닐}프로판아미드 (화합물 번호 2).
Figure pct00084
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.17 g, 16.9 mmol)를 메탄올 (6.11 mL, 151 mmol) 중에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 메탄올 (3.36 mL, 83.0 mmol) 중 수산화칼륨 (1.42 g, 25.3 mmol)을 먼저 천천히 첨가한 다음, 모두 한 번에 첨가하였다. 즉시 농후한 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 빙수조 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 MeOH 중 히드록실아민 용액으로서 사용하였다. MeOH (2ml) 중 에틸 (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}프로파노에이트 (100 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중 상기 언급된 히드록실아민 용액 (1ml)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 소량의 1M HCl로 처리한 다음, DMF 중에 용해시켰다. 15 g C18aq 골드 칼럼 상에서 MeCN 중 0-70% 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA로 용리시키고, 254nm에서 수집하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 NaHCO3으로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (화합물 번호 2) (45 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00085
체류 시간: 2.937분
LCMS: 376.2 (M+H)+
실시예 19: (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 19).
Figure pct00086
이소프로필 알콜 (0.6 mL) 중 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (0.91 mg, 0.0015 mmol), (1S,2S)-(+)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (1.1 mg, 0.0029 mmol) 및 트리에틸아민 (0.002 mL, 0.01 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물에 DMF (2ml) 중 (2R)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판아미드 (64 mg, 0.16mol)의 용액에 이어서 포름산-트리에틸아민 복합체 (0.062 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 포화 NaHCO3 (2 mL)으로 켄칭한 다음, 포화 NaHCO3 (10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하고; 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 15.5g C18Aq 골드 칼럼 상에서 MeCN 중 0-50% 0.1%TFA: 물 중 0.1%TFA 구배로 용리시키고, 214nm에서 수집하여 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2R)-2-에톡시-3-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 19) (25 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00087
HPLC 체류 시간: 3.150분
LCMS: 390.2 (M+H)+; 388.1 (M-H)-
실시예 20: 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시] 페닐}프로파노에이트.
Figure pct00088
아세톤 (5.0 mL) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (560 mg, 2.4 mmol)의 교반 용액에 아세톤 (2 ml) 중 용액 2-브로모-3'-메톡시아세토페논 (590 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 고체 탄산칼륨 (390 mg, 2.8 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)에 캐스팅하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피 플래쉬 칼럼에 의해 0-20% 아세톤/DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 증발시켜 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로파노에이트 (347 mg, 38%)를 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00089
HPLC 체류 시간: 4.582분
LCMS: 409.1(M+Na)+
실시예 21: (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산
Figure pct00090
MeOH (2ml) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로파노에이트 (70 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 2M 수성 LiOH를 pH 약 10에 달성할 때까지 첨가하였다. 3시간 후, 물 (15 mL)을 첨가한 다음, 6M 수성 HCl을 pH 약 3-4에 도달할 때까지 적가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% 아세톤/DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 증발시켜 (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산 (38 mg, 60%)을 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00091
HPLC 체류 시간: 3.761분
LCMS: 359.3 (M+H)+; 357.3 (M-H)-.
실시예 22: (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판아미드 (화합물 번호 13).
Figure pct00092
(2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산 (0.438 g, 1.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5.00 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (639 uL, 3.67 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.558 g, 1.47 mmol) 및 메톡실아민 히드로클로라이드 (0.204 g, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1N 수성 HCl (25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 Rf 기기 (12g 골드 실리카 칼럼, 0-100% EtOAc:헥산 구배, 254 nM 수집 파장) 상에서 정제하였다. HPLC-MS에 의해 확인된 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판아미드 (0.410 g; 86.6%)를 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
HPLC 체류 시간: 3.574분
LCMS: 410.0 (M+Na)+; 388.0 (M+H)+; 386.0 (M-H)-
실시예 23: (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 14).
Figure pct00094
(2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판산 (0.472 g, 1.32 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5.00 mL) 중에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (688 uL, 3.95 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.601 g, 1.58 mmol), 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.257 g, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1N 수성 HCl (25 mL)로 희석하고, 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 Rf 기기 (12g 골드 실리카 겔 칼럼, 0-100% EtOAc:헥산 구배, 254 nM 수집 파장) 상에서 정제하였다. HPLC-MS에 의해 확인된 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 14) (0.481 g)를 아이보리색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
HPLC 체류 시간: 3.927분
LCMS: 423.9 (M+Na)+; 402.0 (M+H)+
실시예 24: (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 12).
Figure pct00096
이소프로판올 (5 ml) 중 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (1.5 mg, 0.0024 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (1.7 mg, 0.0047 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 ml)의 교반하는 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 암갈색 고체에 DMF (5 ml), (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판아미드 (102 mg, 0.000263 mol) 및 포름산:트리에틸아민 복합체 (5:3, 0.5 g)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)과 EtOAc (2 x 25 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 Rf 기기 상에서 15g C18Aq 골드 칼럼을 사용하고, MeCN 중 0.1%TFA:물 중 0.1%TFA 구배로 용리시키고, 214 nm에서 분획을 수집하여 정제하였다. HPLC-MS에 의해 확인된 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 12) 59 mg (58%)을 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00097
HPLC 체류 시간: 3.153분
LCMS: 388.1 (M-H)-
실시예 25: (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 17).
Figure pct00098
이소프로판올 (5ml) 중 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (1.8 mg, 00030 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (2.1 mg, 0.0058 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 ml)의 교반하는 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 암갈색 고체에 DMF (5 ml), (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (130 mg, 0.32 mmol) 및 포름산 트리에틸아민 복합체, 5:3 (0.5 g)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, HPLC가 반응이 완결된 것으로 나타내었다. 그리고 이것을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)과 EtOAc (2 x 25 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 15.5g C18Aq 골드 콤비플래쉬 칼럼 상에서 MeCN 중 0-60% 0.1%TFA:물 중 0.1%TFA 구배로 용리시키고, 214nm에서 수집하여 정제하였다. HPLC-MS에 의해 확인된 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 17) 44 mg을 연분홍색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00099
HPLC 체류 시간: 3.471분
LCMS: 404.2 (M+H)+
실시예 26: (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 15).
Figure pct00100
N,N-디메틸포름아미드 (1.00 mL) 중 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}프로판아미드 (172 mg, 0.444 mmol)의 용액에 포름산-트리에틸아민 복합체 (189 uL, 5:3, 1.33 mmol)에 이어서 (S,S)-Ts-DENEB (28.9 mg, 0.0444 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, HPLC에 의해 4시간 동안 모니터링한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 콤비플래쉬 기기 (C18Aq 골드 칼럼 15.5g, MeCN 중 0.1%TFA:물 중 0.1%TFA 구배, 214 nM 수집) 상으로의 직접 주입에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 존재하는 물이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 생성된 오일을 아세토니트릴로부터 공비혼합한 다음, 진공 하에 건조시켜 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시프로판아미드 (화합물 번호 15) (0.064 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
HPLC 체류 시간: 3.279분
LCMS: 412.1 (M+Na)+; 388.1 (M-H)-
실시예 27: (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 16).
Figure pct00102
(2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]페닐}-N-메틸프로판아미드 (65 mg, 0.16 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.500 mL) 중에 용해시키고, (S,S)-Ts-DENEB (11 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 이어서 포름산 트리에틸아민 복합체 (70 uL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하고, 4시간 후에 완결된 것으로 판단하였다. 포화 수성 NaHCO3 (0.5L)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하여 중지시키고, 콤비플래쉬 Rf 기기 (C18Aq 골드 칼럼 15.5 g, MeCN 중 0.1%TFA:물 중 0.1%TFA 구배, 214nM 상에서 수집함) 상으로의 직접 주입에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2S)-2-에톡시-3-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에톡시]페닐}-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (화합물 번호 16) (0.042 g)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00103
HPLC 체류 시간: 3.618분
LCMS: 426.1 (M+Na)+; 404.0 (M+H)+
실시예 28: (2S)-2-에톡시-3-(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로판산.
Figure pct00104
에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (0.100 g, 0.420mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시키고, [4-(메틸술포닐)페닐]메탄올 (109 mg, 0.585 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (165 mg, 0.630 mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (130 uL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 헥산 (15 mL)으로 희석하여 페닐포스핀 옥시드를 침전시켰다. 여과물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl (25 mL)로 세척하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 콤비플래쉬 Rf (12g 골드 실리카 겔 칼럼, 아세톤:헥산 구배, 220 nM 수집)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로파노에이트 (0.170 g)를 수득하였으며, 이를 추가 검사 없이 이후에 취하였다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로파노에이트 (0.170 g, 0.418 mmol)를 에탄올 (2mL) 중에 용해시키고, 물 중 수산화나트륨 (2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 것으로 해석될 때 (3시간) 이것을 농축시켜 페이스트를 수득하였으며, 이를 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 오일을 콤비플래쉬 Rf 기기 (4g 실리카 겔 칼럼, 아세톤:헥산 구배, 225 nM에서 수집함)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[4 (메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로판산 (0.021 g)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00105
HPLC 체류 시간: 3.449분
LCMS: 401.3 (M+Na)+, 379.2 (M+H)+, 377.2 (M-H)-
실시예 29: (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐) 프로판아미드 (화합물 번호 9).
Figure pct00106
N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐)프로판산 (80 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (100 mg, 0.264 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.110 mL, 0.634 mmol), 및 메톡시암모늄 클로라이드 (22.3 mg, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 물 (15 mL)에 캐스팅하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 역상 콤비-플래쉬 칼럼 상에서 0-70% CH3CN/물로 용리시키고, 214nm에서 수집하여 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]옥시}페닐) 프로판아미드 (화합물 번호 9) (50 mg)를 투명, 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00107
체류 시간: 3.090분
LCMS: 408.0 (M+H)+
실시예 30: (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-(4-{2-[4-(메틸술포닐)페닐]에톡시}페닐) 프로판아미드 (화합물 번호 10).
Figure pct00108
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 테사글리티자르 (오로라 빌딩(Aurora Building) 블록, A08.473.376) (200 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (242 mg, 0.637 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.266 mL, 1.53 mmol) 및 메톡시암모늄 클로라이드 (53.8 mg, 0.637 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 캐스팅하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 역상 콤비-플래쉬 칼럼 상에서 0-70% CH3CN/물로 용리시키고, 214nm에서 수집하여 정제하였다. 적절한 분획을 HPLC-MS에 의해 확인하고, 합하고, 포화 NaHCO3 (150 mL)과 EtOAc (2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2S)-2-에톡시-N-메톡시-3-(4-{2-[4-(메틸술포닐)페닐]에톡시}페닐) 프로판아미드 (화합물 번호 10) (54 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00109
HPLC 체류 시간: 3.559분
LCMS: 438.0 (M+H)+
실시예 31: 검정
화학식 I의 화합물의 생물학적 특성을 평가하기에 유용한 검정은 하기 검정 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
감소된 PPARγ 수용체 활성화를 측정하기 위한 검정
PPARγ 수용체의 활성화는 항당뇨병제 및 인슐린 감작 약리작용을 가질 수 있는 분자를 선택하기 위한 선택 기준인 것으로 일반적으로 여겨지지만, 본 발명은 이러한 수용체의 활성화는 음성 선택 기준이어야 함을 발견하였다. 분자는 이러한 화학 공간으로부터 선택될 것이며, 이는 이들이 단지 선택적인 것만이 아닌, 감소된, PPARγ의 활성화를 갖기 때문이다. 최적 화합물은 피오글리타존과 비교하여 적어도 10배 감소된 효력, 및 PPARγ 수용체의 전사활성화에 대해 시험관내 수행된 검정에서 로시글리타존에 의해 생산된 전체 활성화의 50% 미만을 가졌다. 먼저 분자와 PPARγ의 리간드 결합 도메인의 직접 상호작용의 평가에 의해 검정을 수행하였다. 이를 양성 대조군으로서 로시글리타존을 사용하여 형광에 의해 직접 상호작용을 측정하는 상업용 상호작용 키트로 수행할 수 있었다.
PPARγ 결합을 인비트로젠 란타스크린(Invitrogen LanthaScreen)™ TR-FRET PPARγ 경쟁적 결합 검정 (인비트로젠(Invitrogen) #4894)을 사용하는 TR-FRET 경쟁적 결합 검정에 의해 측정하였다. 본 검정은 테르븀-표지된 항-GST 항체를 사용하여 GST 태그부착된 인간 PPARγ 리간드 결합 도메인 (LBD)을 표지하였다. 형광 소분자 범-PPAR 리간드 트레이서는 LBD에 결합하여 항체로부터 리간드로의 에너지 전달을 야기하여 높은 TR-FRET 비를 생성하였다. PPARγ 리간드에 의한 경쟁 결합은 LBD로부터 트레이서를 대체하여 항체와 트레이서 사이의 보다 더 낮은 FRET 신호를 야기하였다. TR-FRET 비를 시너지2(Synergy2) 플레이트 판독기 (바이오텍(BioTek))를 사용하여 490 및 520 nm에서 형광 방출을 판독함으로써 결정하였다.
PPARγ에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력은 PPAR-LBD/플루오르몬(Fluormone) PPAR 그린 복합체와 결합하는 시험 화합물 능력을 측정하는 상업용 결합 검정 (인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation), 캘리포니아주 칼스배드)을 사용하여 또한 측정될 수 있었다. 이들 검정을 3회 수행하였으며, 각 검정은 시험된 화합물의 각 농도에서 이중 웰을 사용하였다. 데이터는 3회 실험으로부터 수득된 값의 평균 및 SEM이었다. 로시글리타존 또는 피오글리타존은 각 실험에서 양성 대조군으로서 사용될 수 있었다. 화합물을 0.1-100 마이크로몰 범위의 제시된 농도로 첨가하였다.
무손상 세포에서의 PPARγ 활성화는 인비트로젠 진블레이저(Invitrogen GeneBLAzer) PPARγ 검정 (인비트로젠 #1419)을 사용하여 세포 리포터 검정에 의해 측정될 수 있었다. 이 리포터 검정은 상류 활성화제 서열의 제어 하에 안정적으로 발현된 베타-락타마제 리포터 유전자를 함유하는 HEK 293H 세포로 안정적으로 형질감혐된 GAL4 DNA 결합 도메인 (DBD)에 융합된 인간 PPARγ 리간드 결합 도메인 (LBD)을 사용하였다. PPARγ 효능제가 GAL4/PPAR 융합 단백질의 LBD에 결합하는 경우에, 단백질은 베타-락타마제의 발현을 활성화시키는 상류 활성화제 서열에 결합하였다. 효능제를 사용한 16시간 인큐베이션 후, 세포를 FRET 기질로 2시간 동안 로딩하고, 형광 방출 FRET 비를 시너지2 플레이트 판독기 (바이오텍)로 460 및 530 nm에서 얻었다.
시험관내 PPARγ 수용체의 감소된 활성화를 나타내는 것에 더하여, 화합물은 동물에서 수용체의 유의한 활성화를 발생시키지 않을 것이다. 생체내 인슐린 감작 작용에 대한 충분한 효과를 위해 투여된 화합물은 P2, 간에서의 이소성 지방생성을 위한 바이오마커 [Matsusue K, Haluzik M, LambertG, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737]의 발현에 의해 측정되는 간에서의 PPARγ의 활성화를 증가시키지 않을 것이며, 이는 이들 조건 하에 P2 발현을 증가시키는 피오글리타존 및 로시글리타존과 대조적이었다.
본 발명의 예시적인 화합물로 처리된 당뇨병성 KKAy 마우스 내의 글루코스, 인슐린 및 트리글리세리드
인슐린 감작 및 항당뇨병제 약리작용을 이전에 보고된 바와 같이 KKAY 마우스에서 측정하였다 [Hofmann, C., Lomez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925.]. 화합물을 1% 소듐 카르복시 메틸셀룰로스 및 0.01% 트윈 20 중에서 제제화하고, 경구 위관영양에 의해 매일 투여하였다. 매일 1회 처리 4일 후, 혈액 샘플을 안와후 부비동으로부터 취하고, 호프만(Hofmann) 등에 기재된 바와 같이 글루코스, 트리글리세리드 및 인슐린에 대해 분석하였다. 적어도 80%의 글루코스, 트리글리세리드 및 인슐린의 최대 저하를 생성하는 화합물의 용량은 이들 마우스의 간에서의 P2의 발현을 유의하게 증가시키지 않을 것이다.
화합물을 현탁액에 의해 제제화하고, 4일 동안 93 mg/kg에서 KKAY 마우스에 경구 투여하였다. 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해시킨 다음, 7-10% DMSO, 1% 소듐 메틸카르복시셀룰로스, 및 0.01% 트윈 20을 함유하는 수성 현탁액에 배치하였다. 제5일에, 마우스를 금식시키고, 혈액 샘플을 마지막 투여 후 대략 18시간째에 수득하였다. 파라미터를 표준 검정 방법에 의해 측정하였다. 데이터는 평균 및 SEM N=6-12 마우스였다.
BAT 분화.
본원에 참조로 포함된 문헌 [Petrovic N, Shabalina IG, Timmons JA, Cannon B, Nedergaard J. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 295:E287-E296, 2008]에 인용된 변형을 기초로 하여 하기 기재된 바와 같이 BAT의 전구체를 정상 또는 당뇨병성 마우스의 견갑간 지방 패드로부터 단리시키고, 시험관내에서 배양하였다.
갈색 지방 패드를 합하고, 잘게 자르고, 0.15% (wt/vol) 콜라게나제를 함유하는 단리 완충제 중에서 45분 동안 분해하였다. 세포 현탁액을 100 μm 나일론 필터를 통해 여과하고, 200 x g에서 5분 동안 원심분리한다. 지방전구세포를 함유하는 펠릿을 10% FBS, 10 mM HEPES, 25 μg/ml 아스코르브산나트륨, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신을 함유하는 1.2 ml/동물의 DMEM 중에서 재현탁시켰다. 재현탁된 지방전구세포를 6개의 웰 플레이트로 분배하고, 80% 습도를 갖는 공기 하에 10% CO2의 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 배지를 제1일에 교체한 다음, 전면생장까지 제2일마다 교체하였다.
이어서, 세포를 BAT 분화를 위해 분석된 화합물 또는 화합물 염으로 처리하였다. 이 처리는 세포내 시클릭 뉴클레오티드를 증가시키기 위한 전략과 동시에, 그 후에 또는 전에 발생할 수 있었다. BAT 표현형의 발생을 갈색 지방 세포의 표상인 탈커플링 단백질 1 (UCP1)의 직접 측정에 의해 평가하였다.
세포의 처리 후, 성장 배지를 흡출하고, PBS로 헹구고, 1% 이게팔(Igepal) CA-630 및 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 KHM 완충제로 용해시켰다. 용해물을 8,000 x g에서 5분 동안 (4℃) 원심분리하고, 세포 용해물을 함유하는 상청액을 수집하고, 총 단백질을 BCA 방법을 사용하여 분석하였다. 20 μg/레인의 세포 용해물을 환원 조건 하에 10-20% 트리스 글리신 겔 상에 유출시키고, 단백질을 PVDF 막으로 옮겼다. 웨스턴 블롯팅을 UCP1 폴리클로날 1° 항체, HRP 접합 2 ° 항체를 사용하여 수행하고, 증강된 화학발광 시약 및 영상화 필름을 사용하여 이미징하였다. 밀도측정법은 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어를 사용하여 스캐닝된 필름 상에서 수행하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
미토콘드리아 막 경쟁적 결합 가교 검정
문헌 [Amer. J. Physiol 256:E252-E260]에서와 같이 피오글리타존의 카르복실산 유사체를 p-아지도-벤질 기 함유 에틸아민과 커플링함으로써 광친화성 가교제를 합성하였다. 가교제를 아이오도겐(Iodogen) (피어스(Pierce)) 절차의 변형을 자유롭게 사용하여 담체 없이 아이오딘화시키고, 오픈 칼럼 크로마토그래피 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 정제하였다. 구체적 가교는 경쟁 약물의 존재에 의해 방지되는 표지화로서 정의된다. 경쟁적 결합 검정을 50 mM 트리스, pH 8.0에서 수행하였다. 모든 가교 반응을 0-25 uM 범위의 8가지 농도의 경쟁자를 사용하여 삼중으로 수행하였다. 각각의 가교 반응 튜브는 20 ug의 조 미토콘드리아 풍부 래트 간 막, 0.1 uCi의 125I-MSDC-1101 및 ± 1% DMSO의 최종 농도를 갖는 경쟁자 약물을 함유하였다. 결합 검정 반응을 실온에서 암실에서 20분 동안 장동운동시키고, 180,000 μJ에의 노출에 의해 중지시켰다. 가교 후, 막을 20,000 x g에서 5분 동안 펠릿화하고, 이 펠릿을 1% BME를 함유하는 램리(Laemmli) 샘플 완충제 중에서 재현탁시키고, 10-20% 트리신 겔 상에 유출시켰다. 전기영동 후, 겔을 진공 하에 건조시키고, -80℃에서 코닥 바이오맥스(Kodak BioMax) MS 필름에 노출시켰다. 생성된 특이적으로 표지된 자가방사법 밴드의 밀도를 이미지제이 소프트웨어 (NIH)를 사용하여 정량화하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘™을 사용하여 비-선형 분석에 의해 결정하였다.
화학식 I의 화합물에 대해 수행된 각각의 검정에 대한 데이터는 하기 표 2에 제공되어 있다.
<표 2> 화학식 I의 화합물에 대한 검정 데이터.
Figure pct00110
1 이 데이터는 T/C로서 제공되며, 여기서 대조 화합물은 각 시험된 농도에 대해 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)인-2-옥소에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온이다.
2 T/C 데이터는 비히클 활성에 관해 정규화된 시험 화합물 활성이다.
표 2에서 "-"는 어떠한 데이터도 이용가능하지 않음을 나타낸다.
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 예시하기 위해 의도되는 것이며 이를 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내이다.

Claims (80)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00111

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
    또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
    고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -H 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각이 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 -H 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4 및 R5 중 1개가 H이고, 다른 것이 독립적으로 -H 또는 -OH로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 함께 옥소를 형성하는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, n 중 하나가 0인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4 및 R5 둘 다가 -H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 고리 A가 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, 고리 A가 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 고리 A가 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일인 화합물.
  20. 제16항 또는 제19항에 있어서, R7이 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  21. 제15항 또는 제17항에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  22. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00112

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
    또는 R4 및 R5는 함께 옥소 또는 =N-O-R7을 형성하고;
    고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이다.
  23. 제22항에 있어서, R1이 -H 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, R2가 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각이 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R2가 -H 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R2가 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
  28. 제22항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  29. 제22항에 있어서, R3이 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  31. 제22항에 있어서, R4 및 R5 중 1개가 H이고, 다른 것이 독립적으로 -H 또는 -OH로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 함께 옥소를 형성하는 것인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R4 및 R5 둘 다가 -H인 화합물.
  33. 제22항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 고리 A가 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, 고리 A가 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 고리 A가 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일인 화합물.
  39. 제35항 또는 제38항에 있어서, R7이 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  40. 제34항 또는 제37항에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  41. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00113
  42. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIa-1>
    Figure pct00114
  43. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
  44. 제43항에 있어서, R4a가 -OH인 화합물.
  45. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIb-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIb-1>
    Figure pct00116

    상기 식에서,
    R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
  46. 제45항에 있어서, R4a가 -OH인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, 화학식 IIb-1의 화합물이 하기 화학식 IIb-1a, IIb-1b, IIb-1c, 또는 IIb-1d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIb-1a>
    Figure pct00117

    <화학식 IIb-1b>
    Figure pct00118

    <화학식 IIb-1c>
    Figure pct00119

    <화학식 IIb-1d>
    Figure pct00120
  48. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIb-2>
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
  49. 제48항에 있어서, R4a가 -OH인 화합물.
  50. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIb-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIb-3>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
  51. 제50항에 있어서, R4a가 -OH인 화합물.
  52. 제22항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIb-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIb-4>
    Figure pct00123

    상기 식에서,
    R4a는 독립적으로 -OH, -NH2, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)2R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
  53. 제52항에 있어서, R4a가 -OH인 화합물.
  54. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 3-8원 헤테로시클로지방족, -CH2-아릴, -CH2-5-10원 헤테로아릴, -CH2-C3-6 시클로지방족, -CH2-3-8원 헤테로시클로지방족으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나,
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CH2N(R7)2, -C1-6 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    고리 A는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 1-3개의 R6으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, -H, -CN, -OR7, -NO2, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2R7, 또는 -C(O)R7이고, 이들 각각은 할로 또는 -OH로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 페닐이다.
  55. 제54항에 있어서, R1이 -H 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  56. 제54항에 있어서, R1이 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
  57. 제54항에 있어서, R2가 -H, -C1-6 알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C3-6 시클로지방족, 또는 3-8원 헤테로시클로지방족이고, 이들 각각이 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  58. 제55항에 있어서, R2가 -H 또는 -C1-6 알킬인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R2가 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 화합물.
  60. 제54항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 원자, O 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  61. 제55항에 있어서, R3이 할로, -OH, 또는 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 -C1-3 알킬인 화합물.
  62. 제62항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  63. 제54항에 있어서, R4 및 R5 중 1개가 H이고, 다른 것이 독립적으로 -H 또는 -C1-6 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R4 및 R5 둘 다가 -H인 화합물.
  65. 제54항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원, 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 고리인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, 고리 A가 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  68. 제65항에 있어서, 고리 A가 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 이들 중 어느 하나가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 고리 A가 1-3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딘-2-일인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 고리 A가 할로, -OR7, 또는 -C1-6 알킬로 임의로 치환된 피리딘-2-일인 화합물.
  71. 제67항 또는 제70항에 있어서, R7이 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  72. 제66항 또는 제69항에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  73. 제54항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00125
  74. 제54항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IIIb-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIIb-1>
    Figure pct00126
  75. 제54항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IIIb-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IIIb-2>
    Figure pct00127
  76. 하기로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  78. 대사 매개 장애의 발병의 지연, 그의 증상의 감소, 또는 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제77항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 매개 장애의 발병을 지연시키거나, 그의 증상을 감소시키거나, 또는 그를 치료하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 대사 매개 장애가 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 그를 필요로 하는 환자에게 메트포르민, 시타글립틴, 빌다글립틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 조합으로부터 선택된 공동-요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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