ES2388555T3 - Análogos de tiazolidindiona - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1

Description

Análogos de tiazolidindiona

Campo técnico de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un análogo selectivo de tiazolidindiona 5 para su uso en el tratamiento de la hipertensión.

Antecedentes de la invención

Durante varias décadas pasadas, los científicos han postulado que el PPARy se acepta generalmente como el sitio de acción para los compuestos de tiazolidindiona que sensibilizan a la insulina.

Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPARs) son miembros de la superfamilia de receptores

10 hormonales nucleares, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión génica. Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) se han visto involucrados en enfermedades autoinmunes y otras enfermedades, es decir diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y gastrointestinal, y enfermedad de Alzheimer.

El PPARy es un regulador clave de la diferenciación de adipocitos y del metabolismo lipídico. El PPARy también se

15 encuentra en otros tipos de células que incluyen fibroblastos, miocitos, células mamarias, precursores de la médula ósea humana, y macrófagos/monocitos. Además, los PPARy se han mostrado en células de macrófagos espumosos en placas ateroscleróticas.

Las tiazolidindionas, desarrolladas originalmente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, exhiben generalmente una elevada afinidad como ligandos del PPARy. El descubrimiento de que las tiazolidindionas podrían mediar sus

20 efectos terapéuticos a través de interacciones directas con el PPARy ayudó a establecer el concepto de que el PPARy es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Sin embargo, los compuestos que involucran la activación del PPARy también desencadenan la reabsorción de sodio y otros efectos secundarios desagradables.

"British Journal of Diabetes and Vascular Diseases, vol. 5, Nº 4, 2005, páginas 209-216" describe el uso del

25 compuesto de tiazolidindiona (TZD) pioglitazona para el tratamiento de la obesidad, hipertensión, dislipidemia e inflamación. "American Journal of Physiology -Renal Physiology, vol. 290, Nº 3, marzo de 2006, páginas F600-F605" describe el uso de la pioglitazona para el tratamiento de la hipertensión y la dislipidemia en pacientes con nefropatía diabética avanzada. El documento de Patente EP 0 753 298 A1 describe combinaciones de sensibilizadores de la insulina que incluyen la pioglitazona e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que muestran un efecto sinérgico en el

30 tratamiento de aterosclerosis y/o xantoma. El documento de Patente WO 92/18501 A describe composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de TZD incluyendo PNU-91325 y el uso de estos compuestos para el tratamiento de la diabetes.

Sumario de la invención

En general, la presente solicitud se refiere a compuestos que tienen una unión y una activación reducidas del factor

35 de transcripción nuclear PPARy. Los compuestos que exhiben actividad frente al PPARy inducen la transcripción de genes que favorecen la reabsorción de sodio. Los compuestos descritos en el presente documento tienen una unión

o una activación reducida del factor de transcripción nuclear PPARy, no aumentan la reabsorción de sodio, y por lo tanto son más útiles en el tratamiento de la hipertensión. De forma ventajosa, los compuestos que tienen una menor actividad frente al PPARy exhiben menos efectos secundarios que los compuestos que tienen grandes niveles de

40 actividad frente al PPARy. De forma más específica, mediante la carencia de la actividad de unión y activación del PPARy estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de la hipertensión tanto como agentes únicos como en combinación con otras clases de agentes antihipertensivos.

Los compuestos descritos en el presente documento son compuestos de fórmula I:

45 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1,R2, R3, y el anillo A se describen posteriormente. R1 es hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido.

R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático opcionalmente sustituido. R3 es hidrógeno, halo o alifático opcionalmente sustituido. El anillo A es un fenilo o un heteroarilo monocíclico que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, ó S, cada uno de los cuales está sustituido con –CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible en el anillo A.

5 R1 puede ser un alifático C1-4 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1 es un alquilo C1-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, pentilo o hexilo, cada uno de los cuales no está sustituido. R1 también puede ser hidrógeno. R2 puede ser hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, o alifático C1-4 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un alquilo C1

10 6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R2 es un alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 1-2 grupos hidroxi o halo. En otros ejemplos, R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi. En varios otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxi. En varios ejemplos adicionales, R2 es metilo o etilo, cada uno

15 de los cuales está sustituido con hidroxi. R3 puede ser hidrógeno, halo, o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R3 es un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, o hexilo, cada uno de los cuales no está sustituido.

20 El anillo A puede ser un fenilo o un heteroarilo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S. Por ejemplo, el anillo A es un fenilo que está sustituido con –CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible en el anillo A. En otros ejemplos, el anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, ó S que está sustituido con –CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible en el anillo A. En otros ejemplos, el anillo A es un furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,5

25 triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoxazolilo, o isotiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido en cualquier posición químicamente posible. En varios ejemplos, el anillo A es un piridinilo que está sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible.

En varios otros ejemplos, el anillo A está unido al átomo de carbono adyacente a R2 en cualquier posición químicamente posible. Por ejemplo, el anillo A es un piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales

30 está sustituido con -CH2-R1 en cualquier posición químicamente posible.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la hipertensión que comprende el compuesto Nº 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35 Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto Nº 1 y al menos un diurético, tal como hidroclorotiazida. Otros aspectos proporcionan composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la hipertensión que comprenden el compuesto Nº 1 y uno o más agentes que limitan la actividad del sistema renina-angiotensina tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, es decir, inhibidores ACE, por ejemplo ramipril, captopril, enalapril, o similares, y/o bloqueantes del receptor de angiotensina

40 II, es decir, ARBs, por ejemplo candesartan, losartan, olmesartan, o similares; y/o inhibidores de la renina. Todavía otros aspectos proporcionan una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la hipertensión que comprende un compuesto de fórmula I y compuestos que limitan la hipertensión mediante medios alternativos que incluyen bloqueantes de los receptores �-adrenérgicos y bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, amlodipina.

La presente invención también proporciona combinaciones farmacéuticas con agentes reductores de lípidos. El

45 compuesto Nº 1, debido a sus propiedades de economía frente al PPARy y sus efectos beneficiosos sobre los lípidos al disminuir los triglicéridos y elevar el HDL colesterol, es particularmente útil en combinación con una o más estatinas, es decir, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una representación gráfica de los datos de la Tabla B. Este gráfico ilustra la afinidad de los compuestos ejemplares 1-3 para unirse al PPARy.

La Figura 2 es un gráfico de barras que representa los datos de la Tabla C. Este gráfico ilustra los efectos antihipertensivos del compuesto Nº 1 y HCTZ.

La Figura 3 es un gráfico de barras que representa los datos de la Tabla D. Este gráfico ilustra los efectos antihipertensivos del compuesto Nº 1 en ratas con hipertensión, en las que la hipertensión se indujo mediante tratamiento con un glucocorticoide.

La Figura 4A es una representación gráfica de los datos de la Tabla E. Este gráfico ilustra la presión sanguínea sistólica de ratas con hipertensión.

La Figura 4B es una representación gráfica de los datos de la Tabla E. Este gráfico ilustra la presión sanguínea diastólica de ratas con hipertensión.

La Figura 4C es una representación gráfica de los datos de la Tabla F. Este gráfico ilustra la frecuencia cardiaca de ratas con hipertensión.

La Figura 5 es un espectro de masas que ilustra el metabolismo in vivo de la pioglitazona y del compuesto Nº 1 en ratas; y representaciones gráficas de las concentraciones de pioglitazona y del compuesto Nº 1 frente al tiempo.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.

I. DEFINICIONES

Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. De forma adicional, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan como referencia en el presente documento.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra de forma general previamente, o como se ejemplifica mediante clases, subclases, y especies particulares de la presente invención.

Como se usa en el presente documento, el término "alifático" engloba los términos alquilo, alquenilo y alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se expone posteriormente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6, o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-etilo, o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifático oxi, heterocicloalifático oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo, o haloalquilo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, o 2-4) átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino, alifáticosulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-, cicloalifático-SO2-, o aril-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifático oxi, heterocicloalifático oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo, (sulfonilamino)alquenilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquenilo), aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático)alquenilo, o haloalquenilo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, o 2-4) átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-, alifáticoamino-SO2-, o cicloalifático-SO2-], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, o (heteroaril)alcoxi.

Como se usa en el presente documento, un grupo "amido" engloba tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos términos, cuando se usan solos o en conexión con otros grupos, se refieren a un grupo amido tal como -N(RX)-C(O)-RY o -C(O)-N(RX)2, cuando se usa de forma terminal, y -C(O)-N(RX)-o -N(RX)-C(O)-cuando se usa de forma interna, en los que RX yRY se definen posteriormente. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido, o cicloalquilamido.

Como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en el que cada uno de RX yRY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo, cada uno de los cuales se define el presente documento y está opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa mediante -NRX-. RX tiene el mismo significado que se ha definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquil" se refiere a sistemas anulares monocíclicos (por ejemplo, fenilo); bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo o tetrahidroindenilo); y tricíclicos (por ejemplo, fluorenilo tetrahidrofluorenilo, tetrahidroantracenilo o antracenilo) en los que el sistema anular monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en el sistema anular bicíclico o tricíclico es aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos condensados de 2-3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye un fenilo condensado con dos o más restos carbocíclicos C4-8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzocondensado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-o amino-SO2-]; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S(O)-o cicloalifático-S(O)-]; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. De forma alternativa, un arilo puede estar no sustituido.

Ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono, di (tal como p,m-dihaloarilo), y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo, y (alcoxicarbonil)arilo); (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo, y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifático)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; pamino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "aralifático" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo" y "arilo" se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido previamente. Un ejemplo del grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo), (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.

Como se usa en el presente documento, un "sistema anular bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10, ó 11) miembros que forman dos anillos, en las que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común). Los sistemas anulares bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, y arilos bicíclicos, y heteroarilos bicíclicos.

Como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalifático" engloba un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se expone posteriormente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico (condensado o con puente) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.

Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo, o biciclo[3.3.1]nonenilo.

Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-y aril-SO2-], sulfinilo [por ejemplo, alquil-S(O)-], sulfanilo [por ejemplo, alquil-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.

Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalifático" engloba un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se expone posteriormente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere una estructura anular saturada monocíclica o bicíclica (condensada o con puente) de 3-10 miembros (por ejemplo, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros), en la que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirinidinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede estar condensado con un resto fenilo para formar estructuras, tales como la tetrahidroisoquinolina, que se podrían categorizar como heteroarilos.

Un grupo "heterocicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura anular no aromática mono o bicíclica (por ejemplo, mono o bicíclica de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en la que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, ó S). Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.

Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático) alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.

Un grupo "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico,

o tricíclico que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo en el que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema anular monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema anular benzocondensado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benceno condensado con uno o más restos heterocicloalifáticos de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, 1H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo, o 1,8-naftiridilo.

Sin limitación, los heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.

Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.

Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. De forma alternativa, un heteroarilo puede estar no sustituido.

Ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono-y di(halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, y ((alquiIcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo); (alquil)heteroarilo, y (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].

Un grupo "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, a un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo", y "heteroarilo" se han definido previamente.

Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido previamente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.

Como se usa en el presente documento, "resto cíclico" y "grupo cíclico" se refieren a sistemas anulares mono, bi, y tricíclicos que incluyen cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un "sistema anular bicíclico con puente" se refiere a un sistema anular heterocíclico alifático bicíclico o un sistema anular cicloalifático bicíclico en el que los anillos tienen puente. Ejemplos de sistemas anulares bicíclicos con puente incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Un sistema anular bicíclico con puente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como al alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)-(tal como alquil-C(O)-, también denominado "alquilcarbonilo") en el que RX y "alquilo" se han definido previamente. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "aroílo" o "heteroaroílo" se refiere a un grupo aril-C(O)-o heteroaril-C(O)-. La parte arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo están opcionalmente sustituidas como se ha definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-en el que "alquilo" se ha definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "carbamoílo" se refiere a un grupo que tiene una estructura -O-CO-NRXRY o-NRX-CO-O-RZ, en la que RX yRY se han definido previamente y RZ puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático.

Como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORX,-OC(O)H,-OC(O)RX, cuando se usa como un grupo terminal; o -OC(O)-o -C(O)O-cuando se usa como un grupo interno.

Como se usa en el presente documento, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1 -3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.

Como se usa en el presente documento, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3Ho-SO3RX cuando se usa de forma terminal o a -S(O)3-cuando se usa de forma interna.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se usa de forma terminal y a -NRX-S(O)2-NRY-cuando se usa de forma interna, en la que RX,RY,y RZ se han definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(O)2-NRYRZ o-NRX-S(O)2-RZ cuando se usa de forma terminal; o -S(O)2-NRX -o -NRX-S(O)2-cuando se usa de forma interna, en la que RX,RY,y RZ se han definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-RX cuando se usa de forma terminal y a -S-cuando se usa de forma interna, en el que RX se ha definido previamente. Ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S-, o similares.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(O)-RX cuando se usa de forma terminal y a -S(O)-cuando se usa de forma interna, en el que RX se ha definido previamente. Ejemplos de grupos sulfinilo incluyen alifático-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifático(alifático))-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, heterocicloalifático-S(O)-, heteroaril-S(O)-, o similares.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(O)2-RX cuando se usa de forma terminal y a -S(O)2-cuando se usa de forma interna, en el que RX se ha definido previamente. Ejemplos de grupos sulfonilo incluyen alifático-S(O)2-, aril-S(O)2-, (cicloalifático(alifático))-S(O)2-, cicloalifático-S(O)2-, heterocicloalifático-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)2-o similares.

Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -OSO-RX o -SO-O-RX, cuando se usa de forma terminal y a -O-S(O)-o -S(O)-O-cuando se usa de forma interna, en el que RX se ha definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxicarbonilo", que queda englobado por el término carboxi, usado sólo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.

Como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-Oalquil-, en el que alquilo se ha definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "carbonilo" se refiere a -C(O)-.

Como se usa en el presente documento, un grupo "oxo" se refiere a =O.

Como se usa en el presente documento, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(RP)2, en los que RP es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi arilo, heteroarilo, cicloalifático o amino.

Como se usa en el presente documento, un grupo "aminoalquilo" se refiere a la estructura (RX)2N-alquil-.

Como se usa en el presente documento, un grupo "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC)-alquil-.

Como se usa en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usa de forma terminal y a -NRX-CO-NRY-o-NRX-CSNRY-cuando se usa de forma interna, en las que RX,RY,y RZ se han definido previamente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C(N(RXRY))N(RXRY) o -NRX-C(=NRX)NRXRY en la que RX yRY se han definido previamente.

Como se usa en el presente documento, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX yRY se han definido previamente.

Como se usa en el presente documento, el término "vecinal" se refiere a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.

En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono.

Los términos "de forma terminal" y "de forma interna" se refieren a la localización de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo está presente al final del sustituyente sin unión adicional al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado de forma terminal. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en el medio de un sustituyente de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O-o alquil-OC(O)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril

o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados de forma interna.

Como se usa en el presente documento, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]v-, en la que v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ]v-en la que Q es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye cadenas alquilo, cadenas alquenilo, y cadenas alquinilo, en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo se han definido previamente.

La frase "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". Como se ha descrito en el presente documento, los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado de forma general previamente, o como se ejemplifica mediante clases, subclases, y especies particulares de la presente invención. Como se ha descrito en el presente documento, las variables R1,R2, y R3, y otras variables contenidas en las formulas descritas en el presente documento engloban grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique otra cosa, cada uno de los grupos específicos para las variables R1,R2, y R3, y otras variables contenidas en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo específico está opcionalmente sustituido de forma adicional con de uno a tres grupos halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la parte cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con de uno a tres grupos halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el átomo o átomos a los que están unidos.

En general, el término "sustituido", tanto si está precedido por el término "opcionalmente" o como si no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente específico. Los sustituyentes específicos se describen previamente en las definiciones y posteriormente en la descripción de los compuestos y en los ejemplos de los mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura determinada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente puede ser bien el mismo o bien diferente en cada posición. Un sustituyente anular, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema anular bicíclico espiránico, por ejemplo, cuando ambos anillos comparten un átomo común. Como podrá reconocer un experto habitual en la materia, las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son las combinaciones que resultan de la formación de compuestos estables o químicamente posibles.

La frase "estable o químicamente posible", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran de forma sustancial cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, su detección, y preferentemente su recuperación, su purificación, y su uso para uno o más de los propósitos desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente posible es el que no se altera de forma sustancial cuando se mantiene a una temperatura menor o igual de 40 °C, en ausencia de vapor u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" se define como la cantidad necesaria para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y se determina típicamente en base a la edad, área superficial, peso, y estado general del paciente. La interrelación de las dosificaciones para animales y seres humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El área superficial corporal se puede determinar aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.

A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros (Z) y (E) de dobles enlaces, y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del ámbito de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención están dentro del ámbito de la presente invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir los compuestos que se diferencian solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del ámbito de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas

o sondas analíticas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos.

II. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Se cree comúnmente que los compuestos sensibilizadores de insulina eficaces deben tener una elevada actividad frente al PPARy y, por el contrario, que los compuestos que tienen una actividad reducida frente al PPARy producirían una actividad sensibilizadora de insulina reducida. Al contrario que esta opinión, los compuestos de tiazolidindiona como se describen en el presente documento son excepcionalmente eficaces en el tratamiento de la hipertensión y poseen una interacción reducida con el PPARy.

Sin el deseo de quedar ligado a teoría alguna, se cree que la inflamación metabólica es la causa fundamental de numerosas enfermedades clave que incluyen la hipertensión. Se cree de forma adicional que las tiazolidindionas como se describen en el presente documento tienen la función de prevenir la hipertensión a través de un mecanismo mitocondrial. Además, dado que la dosis que limita los efectos secundarios a causa de la interacción con el PPARy se reduce en los compuestos descritos en el presente documento, especialmente los isómeros estereoselectivos, estos compuestos son altamente útiles para el tratamiento de la hipertensión.

Composiciones genéricas

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de la hipertensión que comprenden el compuesto Nº 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto Nº 1 y los compuestos comparativos 2 a 13 se muestran a continuación en la Tabla A. Tabla A: Compuestos ejemplares.

Compuesto Nº 1

Compuesto Nº 2 Compuesto Nº 3

Compuesto Nº 4

Compuesto Nº 5 Compuesto Nº 6

Compuesto Nº 7

Compuesto Nº 8 Compuesto Nº 9

Compuesto Nº 10

Compuesto Nº 11 Compuesto Nº 12

Compuesto Nº 13

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto Nº 1, en la que el compuesto tiene una actividad frente al PPARy menor o igual del 50% en relación con la actividad de la rosiglitazona cuando se dosifica para producir niveles en circulación superiores a 3 µM o tiene una actividad frente al PPARy 10 veces menor que la pioglitazona con la misma dosificación.

10 Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes antihipertensivos adicionales u otros fármacos. Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto Nº 1 y al menos un diurético, tal como hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida o combinaciones de las mismas. Otros aspectos proporcionan composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la hipertensión que comprenden el compuesto Nº 1 y uno o más agentes que limitan la actividad

15 del sistema renina-angiotensina tal como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, es decir inhibidores ACE, por ejemplo ramipril, captopril, enalapril, o similares, y/o bloqueantes del receptor de angiotensina II, es decir, ARBs, por ejemplo candesartan, losartan, olmesartan, o similares; y/o inhibidores de la renina. Todavía otros aspectos proporcionan una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la hipertensión que comprende el compuesto Nº 1 y compuestos que limitan la hipertensión mediante medios alternativos que incluyen bloqueantes

5 de receptores -adrenérgicos y bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, amlodipina.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que son útiles para reducir los lípidos que comprenden el compuesto Nº 1 y una o más estatinas, es decir, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de las mismas.

10 Otro aspecto de la presente invención proporciona una combinación del compuesto Nº 1 con uno o más agentes antihipertensivos que incluyen diuréticos (por ejemplo hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, por ejemplo inhibidores ACE, por ejemplo ramipril, captopril, enalapril, o similares; bloqueantes del receptor de angiotensina II, es decir, ARBs, por ejemplo candesartan, losartan, olmesartan, o similares; inhibidores de la renina; bloqueantes de los receptores -adrenérgicos, estatinas, o

15 combinaciones de los mismos.

III. ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES

El compuesto Nº 1 se puede sintetizar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos o disponibles en el mercado mediante procedimientos conocidos. Ejemplos de rutas sintéticas para producir el compuesto Nº 1 se proporcionan a continuación en el siguiente Esquema 1:

En relación al Esquema 1, el material de partida 1a se reduce para formar la anilina 1b. La anilina 1b se diazota en presencia de ácido bromhídrico, éster del ácido acrílico, y un catalizador tal como óxido cuproso para producir el éster de alfa-bromo ácido 1c. El éster de alfa-bromo ácido 1c se cicla con tiourea para producir la tiazolidindiona racémica 1d. Los compuestos de fórmula I se pueden separar a partir de las mezclas racémicas usando cualquier

25 procedimiento adecuado tal como HPLC.

En el Esquema 2 que se muestra a continuación, R2 es un grupo oxo y R3 es hidrógeno.

En relación al Esquema 2, el material de partida 2a reacciona con 4-hidroxibenzaldehído en condiciones básicas (por ejemplo, NaOH ac.) para proporcionar la mezcla de alcoholes regioisómeros 2b que se separaron mediante cromatografía. Los alcoholes regioisómeros 2b reaccionan con 2,4-tiazolidindiona usando pirrolidina como base para proporcionar el compuesto 2c. La reducción con borohidruro sódico catalizada con cobalto proporciona el compuesto 2d, que se oxida, por ejemplo, con pentóxido de fósforo, para proporcionar la cetona 2e.

IV. USOS, FORMULACIONES, Y ADMINISTRACIÓN

Como se ha tratado previamente, en el presente documento se describen compuestos que son útiles como tratamientos para la hipertensión.

Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en el que estas composiciones comprenden el compuesto Nº 1, y comprenden opcionalmente un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estos compuestos comprenden adicionalmente de forma opcional uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del ámbito de juicio médico responsable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni efectos similares indebidos, y se corresponden con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o cualquier sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, de forma directa o indirecta, un compuesto de la presente invención o un metabolito activo desde el punto de vista inhibitorio o un residuo del mismo.

Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado como referencia en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las que derivan a partir de ácidos y bases adecuados inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida no tóxicas son las sales que forma un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico

o ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato y valerato, y similares. Las sales que derivan a partir de bases apropiadas incluyen las sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C14)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos desvelados en el presente documento. Mediante tal cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceites. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, las formadas con cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y aminas usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Como se ha descrito previamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden de forma adicional un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable que, como se usa en el presente documento, incluye cualquiera o todo disolvente, diluyente, u otro vehículo líquido, adyuvante de dispersión

o suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsionante, conservante, carga sólida, lubricante y similar, que sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remingston’s Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos que se usan en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la presente invención, como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o cualquier otra interacción perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso entre dentro del ámbito de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como sulfato de laurilo sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación prolongada, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto Nº 1 para su uso en el tratamiento de la hipertensión que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende el compuesto Nº 1 preferentemente un mamífero, con necesidad del mismo.

De acuerdo con la presente invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o de la composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para el tratamiento o disminución de la gravedad de la hipertensión.

Las composiciones farmacéuticas, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para el tratamiento o la disminución de la gravedad de la hipertensión.

La cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente en particular, su vía de administración, y similares. Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente en formas de dosificación unitaria para la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas del agente apropiado para el paciente que se está tratando. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico asistente dentro del ámbito del juicio médico responsable. El nivel específico de dosis eficaz para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un animal, por ejemplo, un mamífero, y de forma más específica un ser humano.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos u otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas, o gotas), bucal, en forma de una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral con niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. De forma alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral con niveles de dosificación de entre 10 mg/kg y aproximadamente 120 mg/kg.

Las formas de dosificación líquida para administración por vía oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados de forma común en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes humectantes o de dispersión adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico U.S.P. e isotónica. Además, los aceites estériles no volátiles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oléico se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de materiales cristalinos o amorfos con una baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende por lo tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De forma alternativa, se consigue la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral mediante la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de liberación prolongada se realizan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólico. Dependiendo de la proporción del compuesto frente al polímero y la naturaleza del polímero en particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan mediante el atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera de supositorios que son sólidos a la temperatura ambiente pero son líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólida para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, bicarbonato sódico, e) agentes de retardo de disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón.

Composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, gregeas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o de forma preferente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma prolongada. Ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también se pueden presentar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado previamente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, gregeas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos entéricos, revestimientos de liberación controlada y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros adyuvantes de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o de forma preferente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma prolongada. Ejemplos de las composiciones embebidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración por vía tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, soluciones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalaciones o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, gotas de oídos, y gotas de ojos también se contemplan dentro del ámbito de la presente invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado del compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan mediante la disolución o dispensación del compuesto en un medio apropiado. También se pueden usar los potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero.

Como se ha descrito previamente de forma general, el compuesto de la presente invención es útil como tratamiento para la hipertensión.

La actividad, o de manera más importante, la actividad reducida frente al PPARy de un compuesto utilizado en la presente invención como un tratamiento de la hipertensión se puede ensayar de acuerdo con procedimientos descritos generalmente en la técnica y en los ejemplos en el presente documento.

También se apreciara que el compuesto y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, esto es, el compuesto y las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar al mismo tiempo, antes, o después de uno o más de otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) que se emplea en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se quiere conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, el compuesto de la presente invención se pueden administrar de forma simultánea con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando".

La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que debería administrarse normalmente en una composición que comprende dicho agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente la cantidad del agente terapéutico adicional en los compuestos de la presente divulgación variará de aproximadamente un 50% a un 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende dicho agente como el único agente terapéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para el revestimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares y catéteres. Por lo tanto, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para el revestimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito previamente de forma general, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el revestimiento de dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito previamente de forma general, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el revestimiento de dicho dispositivo implantable. Los revestimientos generales y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describe en los documentos de Patente de los Estados Unidos de América números 6.099.562; 5.886.026 y 5.304.121. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno y vinilo y mezclas de los mismos. Los revestimientos se pueden cubrir opcionalmente de forma adicional con una capa final adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para dotar a la composición de características de liberación controlada.

De acuerdo con aún otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto Nº 1 para su uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de la hipertensión.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto Nº 1 para su uso en el tratamiento de la hipertensión en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo). El término "muestra biológica", como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido a partir de mamíferos o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

Para que la invención descrita en el presente documento sea más completamente comprensible, se exponen los siguientes ejemplos. Se debería comprender que estos ejemplos sirven solamente para propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la presente invención de ninguna manera.

V. Ejemplos

Ejemplo 1: Formulación de composiciones farmacéuticas.

Una composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1 se puede producir, por ejemplo, mediante la formación de comprimidos con

a.

entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del compuesto Nº 1, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 60 mg;

b.

carboximetil celulosa o carmelosa;

c.

estearato de magnesio,

d.

hidroxipropil celulosa; y

e.

monohidrato de lactosa.

Ejemplo 2a: Ensayos para la medición de la activación reducida del receptor PPARy.

Mientras se cree generalmente que la activación del receptor PPARyes un criterio de selección para la selección de moléculas que pueden tener una farmacología antidiabética y sensibilizadora de la insulina, la presente invención descubre que la activación de este receptor debería ser un criterio de selección negativo. Las moléculas se escogerán a partir a partir de su espacio químico debido a que tienen una activación reducida, no sólo selectiva, del PPARy. Los compuestos óptimos tendrán una potencia reducida al menos 10 veces en comparación con la pioglitazona y menos de un 50% de la activación total producida por la rosiglitazona en ensayos conducidos in vitro para la transactivación del receptor PPARy. Estos ensayos se conducirán mediante una primera evaluación de las interacciones directas de las moléculas con el ligando que se une al dominio del PPARy. Esto se realizará con un kit comercial de interacción que mide la interacción directa mediante fluorescencia usando rosiglitazona como control positivo. Se conducirán ensayos adicionales de manera similar a lo descrito por Lehmann et. al. [Lehmann SM, Moore LB, Smith-Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferatoractivated Receptor (PPAR) J, Biol. Chem. (1995) 270: 12953] pero se usará luciferasa como marcador como en Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 monocytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Las reservas de compuestos se disolverán en DMSO y se añadirán a los cultivos celulares en concentraciones a finales de 0,1 a 100 !My se calculará la activación relativa como la inducción del gen marcador (luciferasa) respecto a la corregida para la expresión del plásmido de control (que codifica para galactosidasa). La pioglitazona y la rosiglitazona se usarán como compuestos de referencia como se ha descrito previamente.

Además de mostrar una activación reducida del receptor PPARyin vitro, los compuestos no producirán una activación significativa del receptor en animales. Los compuestos dosificados para un efecto completo en las acciones de sensibilización de insulina in vivo (véase posteriormente) no aumentarán la activación del PPARyen el hígado como se mide mediante la expresión del P2, un biomarcador para la adipogénesis ectópica en el hígado [Matsusue K, Haluzik M, Lambert G, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deftcient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737] a diferencia de la pioglitazona y la rosiglitazona, que aumentan la expresión de P2 en estas condiciones.

La farmacología antidiabética y de sensibilización de insulina se mide en ratones KKAY como se ha informado previamente [Hofmann, C, Lomez, K., y Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925.]. Los compuestos se formulan en carboximetil celulosa sódica al 1%, y tween 20 al 0,01% dosificado diariamente mediante alimentación oral por medio de una sonda. Después de 4 días de tratamiento una vez al día, se toman muestras de sangre de tratamiento a partir del seno retro-orbital y se analizan para glucosa, triglicéridos, e insulina como se describe en Hofmann et. al. Las dosis de los compuestos que producen al menos un 80% de la reducción máxima de glucosa, triglicéridos, e

insulina no incrementan de forma significativa la expresión de P2 en el hígado de estos ratones.

Ejemplo 2b: Medida de la activación del receptor PPARy.

La capacidad de varios compuestos ejemplares, mostrada en la Tabla A, para unirse al PPARy se midió usando un ensayo comercial de unión (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) que mide la capacidad de los compuestos de 5 ensayo para unirse al complejo PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green. Estos ensayos se realizaron en tres ocasiones usando en cada ensayo cuatro pocillos por separado (cuadruplicado) para cada concentración del compuesto ensayado. Los datos son el promedio y SEM de los valores obtenidos para los tres experimentos. Se usó la rosiglitazona como control positivo en cada experimento. Los compuestos se añadieron en las concentraciones mostradas, que varían en el rango de 0,1-100 micromolar. En la Tabla B, "-" indica que no hay ningún dato

10 disponible. Los compuestos 2-13 se incluyen para propósitos de comparación.

Tabla B: Activación de PPARy.

Compuesto (IM)

,01 IM ,03 IM ,1 IM ,3 IM 1 IM 3 IM 10 IM 50 IM 100 IM

Rosiglitazona

230 (13) 208 (15) 169 (15) 138 (5) - 93 (2) 83 (2) 76 (4) 74 (5)

Compuesto 1

- - 227 (1) 232 (8) 223 (12) 228 (6) 207 (13) 174 (28) 170 (35)

Compuesto 2

- - 231 (15) 233 (15) 238 (12) 236 (13) 223 (11) 162 (8) 136 (11)

Compuesto 3

- - 226 (17) 221 (10) 203 (15) 185 (17) 134 (1) 88 (6) 77 (7)

Compuesto 4

- - 236 (13) 230 (14) 234 (11) 224 (15) 200 (8) 122 (21) 91 (11)

Compuesto 5

- - 235 (8) 230 (10) 228 (9) 226 (8) 212 (11) 132 (12) 106 (7)

Compuesto 6

- - 246 (7) 246 (9) 233 (11) 223 (7) 198 (10) 126 (17) 99 (12)

Compuesto 7

- - 249 (9) 246 (5) 248 (13) 237 (7) 210 (9) 144 (15) 105 (10)

Compuesto 8

- - 237 (6) 243 (5) 239 (5) 241 (10) 233 (7) 199 (15) 186 (16)

Compuesto 9

- - 237 (5) 237 (4) 239 (13) 233 (9) 234 (12) 189 (19) 164 (20)

Compuesto 10

- - 245 (2) 239 (2) 240 (2) 234 (3) 219 (5) 126 (3) 93 (3)

Compuesto 11

- - 230 (12) 227 (9) 232 (12) 229 (10) 165 (10) 128 (30) 78 (3)

Compuesto 12

- - 243 (3) 222 (4) 198 (6) 155 (8) 112 (12) 80 (2) 85 (3)

Compuesto 13

- - 244 (9) 243 (10) 229 (20) 230 (13) 204 (12) 148 (23) 108 (5)

Con referencia a la Figura 1 y a la Tabla B, los compuestos 1 y 2 se unieron de forma particularmente baja al PPARy. La especificidad estereoquímica para la activación del PPARy también se observó en la disparidad entre la 15 unión al PPARy de estereoisómeros, el compuesto 2 y el compuesto 3, como se muestra en la Tabla B previa. Además, el compuesto Nº 1 economizador frente al PPARy posee una inesperada acción antihipertensiva.

Ejemplo 3a: Medida de la acción antihipertensiva (acción antihipertensiva del compuesto Nº 1).

Se convirtieron en hipertensas ratas Dahl macho sensibles a la sal mediante la alimentación con una dieta alta en sal (4% de sal) durante 3 semanas y a continuación se trataron diariamente con la dosis indicada de hidroclorotiazida 20 (HCTZ), compuesto Nº 1, o la combinación de HCTZ con el compuesto Nº 1, que se compara con el vehículo solo (1% de carboximetil celulosa/0,01% de Tween 20) mediante la alimentación oral por medio de una sonda durante 8

días. Se midió la presión sanguínea media mediante un cateterismo arterial femoral directo en condiciones de alimentación en el día 7 y después de un ayuno de 6 horas en el día 8. Los efectos hipertensivos del compuesto Nº 1, la HCTZ, y la combinación del compuesto Nº 1 con HCTZ se muestran en la Tabla C.

Tabla C: Efectos hipertensivos del compuesto Nº 1 y HCTZ.

Tratamiento

Vehículo Compuesto Nº 1 (40 mg/kg/día) HCTZ (5 mg/kg/día) HCTZ más compuesto Nº 1

Alimentación

181 (13) 167 (10) 170 (4) 151* (8)

Ayuno

169 (9) 151 (10) 155 (6) 131* (4)

Con referencia a la Figura 2 y a la Tabla C previa, la acción antihipertensiva del compuesto Nº 1 es aditiva con la de la hidroclorotiazida (HCTZ). Los datos son el promedio y (SEM) de la presión sanguínea media tomada mediante cateterismo directo. N = 5; * p < ,05 menor que la presión sanguínea en ratas tratadas con HCTZ.

Estos datos muestran claramente que la baja unión al PPARy del compuesto Nº 1 fue capaz de disminuir de forma

10 significativa la presión sanguínea en este modelo de hipertensión. Además, la capacidad de este compuesto para disminuir la presión sanguínea fue más eficaz con la combinación del diurético HCTZ.

Ejemplo 3a: Medida de la acción antihipertensiva (prevención de hipertensión inducida por Medrol).

Se indujo la hipertensión en ratas macho Sprague-Dawley normales mediante la dosificación diaria con el glucocorticoide metilprednisolona (Medrol) durante 8 días. Grupos separados de ratas recibieron el vehículo (1% de 15 carboximetil celulosa/0,01% de Tween 20) mediante alimentación oral por medio de una sonda y algunas de las ratas tratadas tanto con el vehículo como con el Medrol también recibieron dosis diarias del compuesto Nº 1 como se muestra posteriormente en la Tabla D. Se midió la presión sanguínea media mediante cateterismo arterial femoral directo en condiciones de alimentación en el día 7 y después de un ayuno de 6 horas en el día 8. Los datos son el promedio y (SEM) de la presión sanguínea media obtenida mediante cateterismo directo. N = 9; * p < ,05 menor que

20 la presión sanguínea en ratas tratadas con Medrol.

Tabla D: Efectos hipertensivos del compuesto Nº 1 y un glucocorticoide.

Tratamiento

Vehículo Compuesto Nº 1 (40 mg/kg/día) Medrol (20 mg/kg/día) Medrol más compuesto Nº 1

Alimentación

111 (2) 108 (2) 123 (2) 107* (5)

Ayuno

112 (2) 108 (2) 122 (2) 109* (3)

Con referencia a la Figura 3 y a la Tabla D previa, estos datos muestran claramente que la baja unión al PPARy del compuesto Nº 1 disminuyó de forma significativa la presión sanguínea en este modelo en el que se generó la

25 hipertensión mediante tratamiento con un glucocorticoide.

Ejemplo 4a: Ayuno de ácidos grasos libres (FFA) y adiponectina en ratas Dahl tratadas.

Se convirtieron en hipertensas ratas Dahl macho sensibles a la sal mediante la alimentación con una dieta alta en sal (4% de sal) durante 3 semanas y a continuación se trataron con vehículo (1% de carboximetil celulosa/0,01% de Tween 20), 20 mg/kg de rosiglitazona, o 40 mg/kg del compuesto Nº 1 durante un periodo adicional de 3 semanas.

30 Las dosis de estos compuestos fueron escogidas para producir los mismos efectos metabólicos en términos de reducción de los triglicéridos y aumento de la adiponectina (Tabla E). Se midieron la presión sanguínea directa (sistólica y diastólica) y también la frecuencia cardiaca mediante telemetría (Tablas F-H y Figura 4).

Tabla E: Efectos del compuesto Nº 1 y la rosiglitazona en los triglicéridos y la adiponectina.

Tratamiento

Vehículo Compuesto Nº 1 Rosiglitazona

FFA

1,3 (2) 0,70* (0,1) 0,77* (0,1)

(Adiponectina

14 (5) 36* (2) 36* (4)

Los datos de las Tablas F-H representados en las Figuras 4A-4C son los promedios durante 24 horas para los 4 últimos días antes del comienzo de la alimentación oral diaria por medio de una cánula de los tratamientos (-4, -3, -2, -1) y para los días 1-17 durante los tratamientos mostrados.

Tabla F: Presión sanguínea sistólica medida mediante telemetría en ratas hipertensas tratadas con vehículo, compuesto Nº 1, o rosiglitazona.

Vehículo

Rosiglitazona compuesto Nº 1

Día

Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM

-4

169 4 174 5 171 4

-3

167 4 171 5 170 4

-2

177 5 176 5 175 4

-1

173 4 173 5 173 4

1

177 4 169 6 167 4

2

182 4 172 6 167 5 *

3

185 5 175 7 171 4 *

4

185 5 177 7 170 4 *

5

189 6 179 7 173 5 *

6

192 6 179 8 173 5 *

7

197 7 184 8 176 5 *

8

195 4 188 8 180 6 *

9

200 5 190 8 182 5 *

10

206 6 192 7 185 5 *

11

205 6 194 7 184 5 *

12

200 7 196 8 187 6 *

13

199 9 196 8 189 6 *

14

203 7 198 8 192 6 *

15

207 7 202 9 193 6 *

16

210 8 204 9 197 6 *

17

211 8 204 9 195 6 *

Tabla G: Presión sanguínea diastólica medida mediante telemetría en ratas hipertensas tratadas con vehículo, compuesto Nº 1, o rosiglitazona.

Los datos son el promedio y (SEM); N = 9-10; * significativamente diferente que el vehículo. (continúa) (continúa)

Vehículo

Rosiglitazona Compuesto Nº 1

Día

Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM

-4

121 3 124 5 124 3

-3

119 3 124 5 123 4

-2

126 4 127 4 127 4

-1

124 4 124 4 125 4

1

126 4 119 4 119 3

2

131 4 121 5 117 3 *

3

134 4 123 5 120 -3 *

4

135 4 124 5 119 4 *

Vehículo

Rosiglitazona Compuesto Nº 1

Día

Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM

5

137 4 126 5 122 4 *

6

139 5 126 5 121 4 *

7

144 6 131 6 125 4 *

8

141 3 135 5 128 5 *

9

145 4 136 6 129 4 *

10

151 5 138 6 132 4 *

11

151 6 139 6 132 5 *

12

147 6 141 6 132 5 *

13

147 8 141 6 135 5 *

14

150 6 142 6 135 5 *

15

153 5 146 6 137 5 *

16

153 6 149 7 138 5 *

17

153 6 148 7 141 5 *

Tabla H: Frecuencia cardiaca medida mediante telemetría en ratas hipertensas tratadas con vehículo, compuesto Nº 1, o rosiglitazona.

Vehículo

Rosiglitazona Compuesto Nº 1

Día

Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM

-4

395 7 403 5 406 4

-3

393 7 400 5 400 3

-2

388 4 394 5 398 4

-1

386 4 395 5 393 4

1

392 5 407 4 420 4

2

392 5 402 6 414 4

3

394 8 405 5 406 4

4

398 7 399 5 405 3

5

395 7 398 2 400 2

6

392 6 398 5 395 2

7

396 8 393 5 389 3 *

8

400 7 401 5 394 4 *

9

398 5 398 6 388 2 *

10

404 6 398 7 389 4 *

11

406 8 399 6 389 3 *

12

406 9 399 6 391 3 *

13

396 8 395 6 388 4 *

14

399 5 393 6 385 5 *

15

403 7 398 7 390 4 *

16

398 17 401 7 389 5 *

Vehículo

Rosiglitazona Compuesto Nº 1

Día

Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM

17

396 6 402 8 388 4 *

En las Tablas F-H, los datos son el promedio y (SEM); N = 9-10; y “*” indica una respuesta significativamente diferente que el vehículo.

5 Con referencia a las Figuras 4A-4C y a las Tablas F-H, el compuesto Nº 1 economizador del PPARy es más eficaz en la reducción de la presión sanguínea que el control positivo de unión al PPARy rosiglitazona. Además, el compuesto Nº 1 también consigue la reducción en la presión sanguínea mientras que reduce la frecuencia cardiaca, lo que sugiere que los compuestos economizadores del PPARy similares al compuesto Nº 1 serán más eficaces para los tratamientos antihipertensivos en la práctica clínica.

10 Ejemplo 5: Metabolismo in vivo del compuesto Nº 1 y de la pioglitazona.

Con referencia a la Figura 5, la dosificación del compuesto Nº 1 genera, in vivo, un metabolito primario que es el compuesto 2 de la Tabla A. El compuesto Nº 1 y el hidrocloruro de pioglitazona se administraron a ratas Sprague Dawley normales y se usó HPLC/espectroscopia de masas para evaluar los metabolitos de alcohol. Mientras que la pioglitazona se metabolizó a ambos estereoisómeros (los compuestos 2 y 3), el compuesto Nº 1 se metabolizó

15 selectivamente al compuesto 2 (véase la Figura 5), también un compuesto economizador del PPARy (Tabla B). Estos datos muestran que tanto el compuesto Nº 1 como el compuesto 2 poseen una eficacia no esperada para tratar la hipertensión como se muestra en los ejemplos 2-4. Esta característica es parte del perfil antihipertensivo mejorado de los compuestos 1 y 2 ilustrados en la Figura 5. Los metabolitos se midieron mediante HPLC/MS quiral.

Dado que el consenso general de la comunidad científica es que los compuestos sensibilizadores de insulina son

20 farmacológicamente eficaces a causa de que son activadores del PPARy, la actividad antihipertensiva de los compuestos de tiazolidindiona economizadores del PPARy de la presente invención es inesperada.

Además, el uso del compuesto Nº 1, que posee interacciones reducidas con el PPARy, en combinación con HCTZ indica que las tiazolidindionas economizadoras del PPARy dentro del ámbito de la presente invención también son adecuadas para su uso en terapias de combinación tales como composiciones farmacéuticas que comprenden

25 adicionalmente un diurético (por ejemplo, HCTZ o similares), un inhibidor de ACE (por ejemplo, ramipril, captopril, enalapril, o similares), un bloqueante del receptor de la angiotensina II (por ejemplo, losartan, olmesartan, telmisartan, o similares), un inhibidor de la renina, un bloqueante de los receptores -adrenérgicos, un receptor de la aldosterona (por ejemplo, eplerenona, o similares), o una combinación de los mismos.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto Nº 1

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de la hipertensión.
2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende adicionalmente un diurético, una estatina, un bloqueante del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la renina, un bloqueante de los receptores -adrenérgicos, o combinaciones de los mismos.