TW200408393A - Antagonist of lysophosphatidine acid receptor - Google Patents

Antagonist of lysophosphatidine acid receptor Download PDF

Info

Publication number
TW200408393A
TW200408393A TW092114339A TW92114339A TW200408393A TW 200408393 A TW200408393 A TW 200408393A TW 092114339 A TW092114339 A TW 092114339A TW 92114339 A TW92114339 A TW 92114339A TW 200408393 A TW200408393 A TW 200408393A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
scope
ring
formula
patent application
Prior art date
Application number
TW092114339A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiko Terakado
Shinji Nakade
Takuya Seko
Yoshikazu Takaoka
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of TW200408393A publication Critical patent/TW200408393A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

200408393 政、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為關於一種可作為醫藥用之竣酸衍生物及其製 造方法及用途，其對職磷脂酸受體（特収则_2受體） 具有拮抗作用。 【先前技術】 如一般所知，細胞膜上磷脂酶之作 酸（eic〇Sanoid)、血小板活化因子（piatei factor;PAF)等種種脂質介體。 用可產生類二十碳 et activating 式（A )所示之溶血磷脂酸（以下簡稱為l p a。）為細胞膜 或血液中存在之磷脂質所合成，#用為訊息傳導之物質， 即可傳導各種細胞内訊息之脂f。其中存在天然之“A為 L- (2 -LPA 〇 .ORa OH P 'oh II ο (A) (式中iRA表醯基、烯基或烷基。） 在此方面’最近已知存在3種亞型之LpA受體，漸漸 可證明其生理作用是經由LPA受體之作用。3種LpA受體 稱之為内皮分化基因（EDG : Endothelial differentiati〇ri gene)-2、4、7，與神經鞘胺醇小碟酸受體EDG]、3、5、 6、8同樣可形成EDG受體群之部份。Edg-2亦稱為LPA1、 VZG(Ventricular zone gene)-l(Mol. Pharmacol., 2〇〇〇?Dec.? 1188-96)。LPA受體與LPA結合，藉由同樣與該受 314734 200408393
體偶合之G蛋白傳暮& A 、V、、、田胞内之訊息。所知可與該LPA受體 結合之G蛋白有gs、0· 1、Gq等，該受體具有細胞增殖亢 進作用，或相反之抑制秘# 制i曰殖作用等反應有關。此外，亦與 G蛋白下兩1之MAP激贿备、击 ’糸連動，因此可知LPA受體可傳 導多種訊息。 般所知’ LPA雙體亞型廣泛分佈於體内，不同亞型 所在之^式亦不同’且各受體之功能亦因所在組織而不 同0 LPA所知可引發之藥理作用有引起大鼠血壓之上升、 引起大鼠結腸及土撥鼠迴腸收縮之現象等ph^m· Pharmacy· 1991，仏 774, ^ ρΐι_ 外咖副！ i982，从， 5 i 4)。此外，在WO02/623 89號公報之說明書中亦揭示ίρΑ 經EDG-2與尿道之收縮之關係，在w〇〇3/〇〇799i號公報 之說明書中亦揭示LPA可抑制胰臟之分泌，在曰本專利申 味（專利申清第2002-185542號公報）中亦揭示其與慢性疾 病之關係。 此外在LPA與癌症之相關關係方面，目前已知LpA可 促進源自前列腺之上皮癌細胞的增殖（j. Cellular Physiol. 1998, 1IA，261)、卵巢癌細胞之增殖等（j. ur〇l. 2000, 163· 1027) 〇 除癌細胞以外，LPA亦已知與呼吸道平滑肌細胞（Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. PhysioL 2002, 282Π )- L91)、纖 維母細胞（Mol.Cell Biol·，1 998，1EX12^L:7119)、人類腎間隔細 胞（mesangial cells)(Clin. Science，1 999，£6, 431)、肝細 314734 8 200408393 胞、肝臟星狀細胞（Biochem· Biophys. Res. Commun” 1998, 24 8,, 436)、血管平滑肌細胞（Am. J. Physiol.，1994 267( Cell Physiol·，3 6): C204)、血管内皮細胞（Am· j. physi〇1 Cell Physiol·，2000, 2Z..8X3)； C6 1 2)、神經膠質細胞/許旺氏細胞 (Schwann cell)(Proc. Natl. Acad. Sci. USA? 1999 £6. 523 3)、脂肪細胞（J. Clin. Invest·，1998, 1 Q 1 ; 1431)等各種 細胞之增殖有關。除了細胞增殖以外，亦可知從癌細胞為 首之炎症細胞的細胞遊走與LAP有關（Biochem. Biophys
Res Commiin· 1993 11; 193(2)497)。其他所知者關於 lPA 與免疫細胞之增殖•細胞素之釋出調控作用（J Jmuun〇1. 板冬破血作用（Biochem· Biophys 1999， 162, 2049)
Res· Commun. 1981处，391)。此外，又由LpA受體之一之 EDG-2之剔除鼠解析知道EDG_2與腦機能方面之關聯 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 13384) 〇 由以上可知LPA叉體之拮抗藥劑，應該可以作為預 防及/或治療各種疾病’即泌尿系器官疾病、癌症相關疾、 病、產出性疾病、炎症•务游，卜士、命^_ 压尤/又〖生疾病、分泌失調導致之疾 病、腦關聯疾病、或慢性疾病等之藥劑。 泌尿系器官疾病已知之例可舉如前列腺肥大或神經性 膀胱疾、或其伴隨之症狀如尿排泄困難(排尿開始之延遲、 排尿時間延長、尿線細小、斷續性排尿、排尿分段等 尿、夜間頻尿、排尿痛箄。回样 、 u屑寺r樣之其他泌尿系器官症 因腦血管損傷、帕金森氏症、腦广留、多發性硬化症、夏因 瑞爵氏症（ShyDrager)、脊髓瘤、腰椎間盤突出、脊柱狹窄: 314734 9 200408393 糖尿病等疾病所引起之症狀（排尿困難（排尿開始之延遲、 排尿時間延長、尿線細小、斷續性排尿、排尿分段等）、頻 尿、夜間頻尿、排尿痛等）。此外，此等疾病以外之泌尿系 器官疾病，可例舉如下尿道疾病（例如下尿道梗塞之疾病 等）、下尿道炎性疾病（如感染等）、頻尿等，此等疾病被認 為可由該LPA受體拮抗劑加以抑制。 癌症相關疾病可例舉如非移動性腫瘤、非移動性腫瘤 轉移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉 瘤、白血病寺。非銘私把綠；商々九,丨丨Λι 士
腎臟病變症候群、 塞、肺纖維變性等。 炎症· 等）、因其他炎症· 等。 :管新生性綠内障、晶體 ^基多氏病（突眼性甲狀 及骨質疏鬆症）、動脈梗
、腎病（例如IgA腎病 腎臟炎、肝炎、肺炎 分泌失調可例舉如因 失調等。 主神經系統異常所導致 之分泌 主神經系統異常所導致 之分泌失調可例舉如斯 314734 10 200408393 格侖氏（Sjogren)症候群等。 腦關聯疾病可例舉如腦企管梗塞、腦溢企、腦或神經 病變等。 慢性疾病可例舉如慢性氣喘、腎絲球體腎炎、肥胖、 前列腺肥大、因動'脈硬化之延伸而產生之疾病、風濕性關 節炎及異位性皮膚炎等。 具有LPA受體拮抗作用之化合物，已知者有如式⑻ 所示之化合物或其鹽（W〇〇1/6〇819號公報）。
R
(B) γ式/之Rib表可有取代基之烷基、芳基、雜環基烷氧基、 芳氧基、烧硫基、芳硫基、或鹵素原子； R2B表可有取代基之烧基、芳基、雜環基、燒氧基、芳氧 基、或鹵素原子； R 表氫原子、低級烧基、或鹵化烧基； R4B表⑷可有取代基之笨基、芳基、或雜環基，⑻取代或 無取代之烷基，及（c)取代或無取代之烯基群中選擇之基·， XB表氧原子或硫原子。❻R-亦可與其鍵結之碳原 子共同形成5至1〇員環之構造；在R3B為氫原子之場合， 其R4B為曱基以外之基。] 具有血管收縮肽π拮抗作用之化合物，已知者有如式 (c)所示之化合物或其鹽（歐洲專利第443983號公報）。 314734 200408393 R 1C 發明内容
R 3C (C) 目前迫切須要開發的县 展白 6 可作為醫藥品，且瘦口吸收卜 優良、安全之LPA受q θ 丑、、、工口及收七 又to (特別是Edg-2受俨如丨心^ 泌尿系器官疾病、癌症 又劑，作^ 疫系疾病、分泌失調導致 出性疾病、炎症.身 等之預防及/或治療劑。疾病、腦關聯疾病或慢性疾病 本發明人等句、盔_ # i為應该可以發現對 -2受體）具拮抗_ 、體（特別是 發現一種如式⑴所_ 匕&物，加以刻意研究之結果， 本發明。Ο所…酸衍生物可達成此目的，而完成 亦即本發明提供 合物，可以作=—受體具括抗作用之新賴化 無影響之泌尿療即為—種對例如血壓 ,,。&疾病等之預防及/或治療劑。 广明如式⑴所示之羧酸衍生物，為、 新穎化合物。 ⑴仍為未知之 本發明為關於 ⑴如式⑴所示之化合物及其鹽； 314734 12 200408393
[式中之R表可取代之脂族烴基或可有取代基之環基； G表化學鍵或為主鏈上原子數1至8之調距分子； T表-CH2-或含可有取代基之氫原子偶合接受基之主鍵上 原子數1之調距分子； J表氮原子或碳原子； B表可取代之脂族烴基或可有取代基之環基； Κ表（1)化學鍵或（2)可與R環基之取代基、環D或環D之 取代基共同形成環而為主鏈上原子數丨至8之調距分子； Q表（1)化學鍵或（2)可與R環基、R環基之取代基或 至8之调距分子 至3之調距分子 至8之調距分子 同形成環而為主鏈上原子數1 裱D亦表可有取代基之環基； L為化學鍵或主鏈上原子數1 % E亦表可有取代基之環基； Μ為化學鍵或主鏈上原子數】 Ζ表酸基； [2]如前述f 1! φ #人^ 中化5物之前驅藥物； [J]如前述[!1中之 [4]如 化3物，其R為可被取代之脂族旧 之化合物’其R為可有取代基之環基 3]4734 13 2|00408393 [5] 如前述[4]中之化合物，其環基 口口冊 三環碳環、螺接雙環碳環或交聯雙環碳.^早％、雙環或 [6] 如前述m中之化合物，其環基為c 、單 三環芳族碳環者； 3·15之早锿、雙環或 其％基為環錢、環戊稀、環己 [7] 如前述[5]中之化合物 烧、苯環或萘環者； [8] 如前述[6]中之化合物，其環基為苯環者； ⑼如前述[4]中之化合物’其環基為含1至5’個可任咅選擇 之虱原子、氮原子及硫原子的雜原子 〜、擇 壤或二:衷之雜環、螺接之雙環雜環或交聯雙環 .又 [10]如則遠[9]中之化合物，其環基為含i至5 土 擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之…：選 雙環或三環之芳族雜環者； 、早環、 [川如前述[9]中之化合物，其環基為咲味、異嚼唾、咦八 1，2,3-噻二唑、吡略、吡嗤、笨并噻吩、吲哚、 滿、吡啶或噌啉環者； 、 ’ °惡萌 [12] 如前述[10]中之化合物 [13] 如前述[1]中之化合物 [14] 如前述[1]中之化合物 [15] 如前述[1]中之化合物 [16] 如前述[1]中之化合物 [17] 如前述[1]中之化合物， 調距分子者， [18] 如前述[I7]中之化合物 ’其環基為吡啶環者； 其G為化學鍵者； 其T為-CHOH-或-CO-者； 其J為氮原子者； 其J為碳原子者； 其κ為主鏈上原子數丨至4之 ’其K為可取代之Ci·4伸烷基 314734 14 200408393 者； 伸甲基或可由2個 [19]如前述[18]中之化合物， 鹵素原子取代之三伸甲基者； [2〇]如前述[1]中之化合物為‘單環、雙環或三環 之碳環、螺接之雙環碳環&交聯雙環碳環者； _如前述⑽中之化合物，其Bg3七單環、雙環或三 玉衣之方族碳環者； 其B為環已烷、笨、茚滿 [22] 如前述[20]中之化合物 四氫化萘或萘環者； [23] 如前述[21]中之化合物，其B為苯環者，· [24] t前述⑴中之化合物，其B為含！至5個選擇之氧原 子 ' 氮原子及/或硫原子的雜原子之3至15員單環 血 或三環之雜環、螺接之雙環雜環或交聯雙環雜環者.又衣 [25] 如前述[24]中之化合物，其B為含個選# 原子、氮原子及/或硫原子的雜原子之3至 乳 環或三環之芳族雜環者； 角早％、雙 _ [26] 如前述[24]中之化合物，复 B為D比哈π定、暖 嗎啉、D比咬、噻σ坐、^米嗤、附 辰嗪、 r?71 , ^ f . 、吼唾、吲嗯或噻吩if去 [27] 如刖达[25]中之化合物， 土力蜋者； 其β為噻吩環者· [28] 如W述[1]中之化合物，复 ’ 調距分子者； $主鏈上原子數1至4之 [29] 如前述[28]中之化合物， 者； …可取代之〜4伸燒基 為伸曱基者； [30]如前述[29]中之化合物，
其Q 3]4734 15 200408393 [31] 如前述[1]中之化合物，其環 、、 馮Ch】5員單環、雔摄 或三壤碳環、螺接之雙環碳環或交聯雙環碳環者.又衣 [32] 如前述[31]中之化合物，盆環d ’ 或三環芳族碳環者； …4 %員單環、雙環 [33] 如前述[川中之化合物，其〇為環己燒 [34] 如前述間中之化合物，其環D為苯環者；衣者， [3 5]如前述[1]中之化合物，其環D 入 含 至 5 >^同 J^r 立、ρε 擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之3至1 $ ^ ^廷 雙環或三環之雜環、螺接之雙環 1 5貝早％、 [36] 如前述[35]中之化合物，其環 、者， 、技埋 > 尸 句$ 1至5個可任音 &擇之乳原子、氮原子及硫原子的雜原子之3 二 環、雙環或三環之芳族雜環者； 貝早 [37] 如前述[35]中之化合物， 炎 , ”衣D為哌啶、吡咯、吡唑、 吡口疋、1，3,4-噁二唑、噻唑、一筒 11坐 、， 一式本开噁嗪或吲噪環者· 叫如料[36]中之化合物，其環D為㈣或_=， [39]如前述⑴中之化合物，其L為化學鍵者.”衣者， _如前述⑴中之化合物，其L為主鍵上原子數 调距分子者； 至3之
[41]如前述[40]中之化合物，其L -s〇2-或.者； 巧 CHm…so_、 如前述[4〇]中之化合物，其Lms者.
[43]如前述以]中之化合物，其環£ π m， 環之碳環、螺接之雙環輪交聯雙環碳=·、雙環或三 Μ如前述[43]中之化合物，其環B為％單環、雙環或 314734 16 200408393 三環之芳族碳環者； [45]如前述[44]中之化合物，其環e為苯環者； [46] 如前述Π]中之化合物，其環e為含1至5個可任意選 擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之3至1 5員單環、 又％或二壞之雜環、螺接之雙環雜環或交聯雙環雜環者； [47] 如前述[46]中之化合物，其環Ε為含丨至5個可任意 延擇之虱原子、氮原子及硫原子的雜原子之3至1 5員 環、雙環.或三環之芳族雜環者； 、 E钩·。足、呉噁唑、[ 唑、吼啶、噻唑、口来岫、_ ' 一- 水上、嗥吩、吡咯或吡咯烷環者； [49] 如珂述[1]中之化合 其M為化學鍵者； [50] 如丽述[1]中之化合物，i 調距分子者； ，、為主鏈上原子數1至4 [51]如前述[50]中之化合物 基者； 其Μ為可取代之Gy之伸烷 [52] 如前述[51]中之化合物，農 [53] 如前述[1]中之化合物，发、為伸甲基者； 可取代之脂族烴基吱7 + 其2為-c〇〇R5(R5表氫原子、 人」有取代其 [54] 如前述[53]中之化a a 土之每基。）者； u 5物，其R 5 [55] 如前述[1]中之化合物 、κ為氣原子或Cw烷基者； [56] 如前述[1]中之化人 其2為四唑基者；
0物，发K A 形成環而如式（i-j)所 ”马與R環基之取代基共同 314734 17 200408393
(Μ 中之環Α表R基中亦可含取代基之環基，R1表R 基中衣基之取代基之環基，其他之記號含意同前述⑴。） [57]如前述中之化合物，為如式（w_D所示者·， 以(' B (_ (式中之％ A I與前述[56]中環a相同之含意。但為 可有取代基之苯環’其他之記號含意同前述⑴。） [58]如前述[57]中之化合物，為如式叫小 ； 〇
κ相同之含意。但為主鏈上 之記號含意同前述[1 ]或前述 (式中之K1表與前述[丨]中 原子數1 - 7之調距分子，其他 [57]。） [59]如前述[1]中之化合物 D之取代基共同形成環， ’其K選擇自可與環D或可 如式（I-K)或如式（I-N)者； 與環 314734 )8 200408393
B
(式中之所有記號含意同前述[1 ]。） [60]如前述[59]中之化合物，其化合物為選擇自如下述式 (I-K-1)或如式（I-N-1)者；
19 314734 200408393
(Ι-Ν-1)
(式中之環D1表與前述[1]中環D相同之含意。但為可 有取代基之苯環，R3表環D之取代基，其他之記號含意同 前述[1]及前述[58]。） [61]如前述[60]中之化合物，其化合物為選擇自如下述式 (I-K-1-1)、式（I-K-1-2)或如式（I-N-1-1)者；
(UK-1-2) 20 314734 200408393 κ1— β
(式中之所有記號含意同前述[i]、前述[5 8]及前述 [60] 〇 ) [62]如前述[1]中之化合物，其Q為選擇自可與尺環基或可 與R環基之取代基共同形成環，如式U-L)或如式（1-0)者；
(I-L)
Ml 前述[56]。） (式中之所有記號含意同前速[1]及 ,&澴擇自如、|、 [6 3 ]如前述[6 2 ]中之化合物，其化合4 k式 (Ι-L-l)或如式（1-0-1)者； 3】4734 200408393
Μ —Z (式中之所有記號含意同前述[1]、前述[5 6]及前述 [57]。） [64]如前述[63]中之化合物，其化合物為選擇自下述如式 (I-L_l-1)、式（I-O-l-l)、式（1-0-1-2)、式（1-0-1-3)、式（ΙΟ -1-4) 或式 （I-0-1-5) 者； 〇
22 314734 200408393
314734 200408393
(式中之R1·1表-CH2-、-Ο-、-S-、-NH-，其他之記號含 意同前述[1]及前述[57]。） [65]如前述[1]中之化合物，其Q為與K共同形成環，如式 (Ι-M)者；
(I-M) (式中之所有記號含意同前述[1]。） [66]如前述[65]中之化合物，其化合物為如式（I-M-1)所示 者；
K1— B R—G/T、N 乂
(1-M-1)
Μ —Z 24 314734 200408393 (式中之Q1表與前述[1 ]中之Q相同含意。但為主鏈上 原子數1至7之調距分子，其他之記號含意同前述[1 ]及前 述[58]。） [67]如前述[66]中之化合物，其化合物為選擇自下述式（I-M-1-1)、式（I-M-1-2)或式（I-M-1-3)者；
K1一 B
25 314734 200408393 (式中之所有記號含意同前述[1]及前述[58]。） [68]如前述[1]中之化合物或其鹽，其化合物為選擇自下述 式（Ι-A)、式（I-B)、式（Ι-C)、式（Ι-D)、或式（Ι-E)者；
26 314734 200408393
[各式中之RKRlR3及R4各為獨立，表（1)Ci8烷基、（2)C2· 烯基、（3)C24炔基、（4)鹵素原子、（5)三鹵化甲基、（6)硝 基、⑺氰基、（8)Cycl 基、（9)-〇r6、（1〇)-Sr7、⑴）_nr8r9、 (12)-CONR10R"、（13)-NRUC0Rl3、（14)_s〇2Nr14r15、 (15)-NR16S02R17^ (16)-8 0^1^ (i7)-COR19^ (18)-COOR20 > 或（i9)-〇R6、_sr7、-NR8r9 或由 Cyclm 取代之 c"烷基； R表（1)¾原子、（2)C】_8烧基、（3)C2_8^基、（4)c 决某、 (5)Cyc]、（6)由}至3個鹵素原子所取代之甲基或（？）由[π 314734 27 200408393 所取代之Cy烷基； rhr2°各為獨立，表⑴氫原子、⑺Cl.8烧基、(3)c_ 細基、（4)C2-8 炔基、或（5)Cycl ; R”、R18及R'9各為獨立，表⑴Ci 8烷基、⑺烯基、⑽ 炔基、或（4)Cycl ; 2'8 表C3,單環或雙環碳環，或含i至5個可任意選擇 之氧原子及硫原子的雜原子之3至1〇員單環或雙環雜環； M各為獨立，表⑴化學鍵、⑺Cl.8伸烧基、（3)c2 伸烯基、或（4)C2_8伸炔基； 2_8 J表氮原子或碳原子； L表化學鍵氧原子或硫原子； 壞A、環B及環D各為獨立，| C3i〇單環或雙環碳環， 或含1至5個可任意選擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜 原子之3至1 0員單環或雙環雜環； 環E表c3_7單環碳環，戎合；5 ^ 衣袁3 1至5個可任意選擇之氧原子、 氮原子及硫原子的雜爲早夕2 。 丁曰]濰原千之3至7貝早環或雙環雜環； P、q、r及s各為獨立’〇表整數！至5(但在p為2以上時， 複數之Ri可各相同或不@、為2以上時，複數之…可 各相同或不同;4 2以上時’複數之尺3可各相同或不同； s為2以上時，複數之r4可各相同或不同。）； ί表0或1，· R5表（1)氫原子、（2)C 、掠其、μ β )Ν8 土 （3)C24 ~ 基、或（4)C2_8 炔基叫 f69J—種醫藥組成物，苴中令 錢，、T 3如則述Π]中之化合物或如前 逑[2]中之前驅藥物者； 314734 28 200408393 [70] 如前述[69]中 [71] 如前述[7〇]中 體者； 之西藥組成物’其為LPA受體拮抗劑者； 之醫藥組成物，其LPA受體為edg_2受 Γ二'4Γ1]中之醫藥組成物，其為泌尿系器官疾病之預
防及/或治療劑者. W
[73]如别述[71]中之醫筚组成物，1 I广产Μ _ 酉未、，且成物其為癌症關聯疾病、產+ 性疾病、炎症· #庐备广广 \ ^ ^#^.,§ 免焱系疾病、/刀泌失調導致之疾病、腦關 %疾病之預防及/或治療劑者； [74]種預防及/或治療哺乳動物因EDG_2所導致之疾病 的方法’其特徵為以有效量之前述["中之化合物 藥於哺乳動物者； [75] 如岫述[74]中之預防及/或治療方法，其因edg々所導 致之疾病為泌尿系器官疾病者； [76] 如前述[74]中之預防及/或治療方法，其因edg_2所導 致之疾病為癌症相關疾病、i出性疾病、炎症·免疫系疾 病、分泌失調導致之疾病、腦關聯疾病者； [77] 如前述Π]中之化合物及其鹽之使用，以製造因EDGj 所導致之疾病的預防及/或治療劑者； [78] 如前述[77]中之使用，其因EDG_2所導致之疾病為泌 尿系器官疾病者； [79]如前述[77]中之使用，其因edG-2所導致之疾病為癌 症相關疾病、產出性疾病、炎症•免疫系疾病、分泌失調 導致之疾病、腦關聯疾病者； [8 0] —種泌尿系器官疾病之預防及/或治療劑，為由其有效 314734 29 200408393 成伤為如蝻述[丨]中之化合物或其前驅 抗劑舆1種或2心ΤΡΔ A党體括 永… 次種以上4擇之其他LPA受體拮抗劑、α1 ，、抗膽驗劑…-還原酶抑制劑、及/或 劑之藥劑所組合者； f破素 [81]如前述Π]中化合物之製造方法。 基」;=R所示之「可取代之脂族烴基」中之「脂族烴 + i鏈或分支脂族烴基」，「直鏈或分支脂族烴基」 牛 直鏈或分支烷基、烯基或炔基」。 「直鏈或分支烷基」之例可舉如甲基、乙基、 異丙基、丁基、显丁基、第-丁其 筮一 甘 土 昱：甘 ，、 弟一 ·丁基、弟二_ 丁基、戊基、 或八：、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等直鏈 ^刀支Ch10烷基等。 「 Ϊ 直鏈或分支烯基」之例可舉如乙烯基、丙烯基、丁 庚基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、 美烯：、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、壬烯基、壬二烯 六烯基、癸二烯基等直鏈或分支C2_i◦烯基等。 直鏈或分支炔基」之例可舉如乙炔基、丙炔基、丁 庚土、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、 美、、基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基、壬炔基、壬二炔 土六炔基、癸二炔基等直鏈或分支C210炔基等。 ,所示之「可有取代基之環基」中之「環基」可例舉 如碳環或雜環。 牛 之餘忒娀％可例舉如q·】5單環、雙環或三環碳環，含螺接 又環或交聯雙環等。cs_〗5單環、雙環或三環碳環，包含 314734 30 cm5單環、雙環或三環 部飽合之碳環。其例可汽？不飽合碳環，包含其部份或全 P ^ 舉如環丙燒、環丁烷、瑗士 h 己烷、環庚烷、環辛搶 ^ J衣戊烷、環 環十 戊烯 環庚 氫莫 宁坑、％壬烷、環癸烷、瑗 •碳烧、環十三碳p a 、 兔燒、 3. p κ 凡、％十四碳烷、環十五碳烷、俨 壞己烯、環庚烯、严立卜 反沉、％ •烯、環辛-烯 ^ 衣已—烯、 f宁一烯、本、戊搭烯、 茚、全氫茚、節、、黑、笼—辽戍&烯、奥、全 ^ 卜 示、一氫萘、四氫萘、全气共 庚龢烯、全氫庚搭烯 飞不王虱奈、 危歸、危、㈠、菲:笨并二萌…笨并二萌、 ±1[5 5]+ 心螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、 Γ3 , ι[2·2·1]庚烷、雙環[2·2·1]庚 I埽、 又衣[3·1·1]庚烷、雙環Γ3 ] 雙#「2291Ip衣[3丄1]庚_2,、雙環[3.2」]辛烷、 環等。1中，C 細、金剛烧、降金剛燒 装/、中C3-15早環、雙環及三環芳族碳環之例可舉如 本、奥、萘、菲、蒽環等。 其雜環之例可舉如含1至5個任意選擇之氧原子、氮 !子及硫原子的雜原子之…5員單環、雙環及三環雜 :、螺接之雙環雜環及交聯雙環碳環等。I 1至5個任意 遥擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之3至1 5員單 環又環及二環雜環亦包含含丨至5個任意選擇之氧原子、 氮原子及硫原子的雜原子之3至15員單環、雙環及三環不 飽合雜環、其部份或全部飽合之雜環。其例如吡咯、咪唑、 三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖庚因、 一吖庚因、呋喃、吡喃、噁庚因、噻吩、噻喃、噻庚因、 噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁 314734 3】 200408393 二嗪、噁吖庚因、噁二吖庚因、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、 噻吖庚因、噻二吖庚因、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、苯并呋 喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、二噻萘、吲唑、 喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗦、蝶啶、萘錠、喹喏啉、 喹σ若琳、σ曾琳、苯并σ惡嗤、苯并嗤^坐、苯并味哇、色稀、 苯并噁庚因、苯并噁吖庚因、苯并噁二吖庚因、苯并噻庚 因、苯并噻吖庚因、苯并噻二吖庚因、苯并吖庚因、苯并 二吖庚因、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、/5 -咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、咕噸、二苯并噻吩、吩 噻嗪、吩。惡嗦、紛黃素、噻蒽、菲唆、菲繞啉、Ρ白σ定、氮 雜環丙烧、氮雜環丁烧、吼嘻啉、D比洛咬、味唾啉、η米。坐 二啉、三唾啉、三。坐唆、四ϋ坐啉、四ϋ坐口定、吼口坐啉、D比口坐 烧、二氫D比唆、四氫吼咬、哌唆、二氫吼嗪、四氫D比嗪、 哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫 噠嗪、全氫噠嗉、二氫吖庚因、四氫吖庚因、全氫吖庚因、 二氫二吖庚因、四氫二吖庚因、全氫二吖庚因、環氧乙烷、 氧雜環丁烧、二氫D夫喃、四氫咲喃、二氫Π比喃、四氫0比喃、 二氫噁庚因、四氫噁庚因、全氫噁庚因、硫化乙烯、硫雜 環丁烧、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二 氫噻庚因、四氫噻庚因、全氫噻庚因、二氫噁唑、四氫噁 唾（噁唑烧）、二氫異噁唑、四氫異噁唑（異噁嗤烧）、二氫噻 。坐、四氫噻。坐（噻嗤烧）、二氫異噻哇、四氫異噻。坐（異噻口坐 烧）、二氫咲咱、四氫咲咱 '二氫噁二唑、四氫噁二唑（噁 二唑烷）、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、 314734 200408393 二氫噁吖庚因、四氫噁吖庚因、全氫噁吖庚因、二氫噁二 吖庚因、四氫嚼二吖庚因、全氫噁二吖庚因、二氫噻二嗤、 四氫噻二唑（噻二唑烷）、二氫噻嗪、四氫噻嗉、二氫噻二 嗪、四氫噻二嗪、二氫噻吖庚因、四氫噻吖庚因、全氫噻 吖庚因、二氫噻二吖庚因、四氫噻二吖庚因、全氫噻二吖 庚因、嗎啉、噻嗎啉、噁噻嗯、吲哚滿、異吲哚滿、二氫 苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并 呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、 全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫 喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹琳、 二氫駄嗪、四氫酞嗪、全氫駄嘻、二氫萘錠、四氫萘錠、 全氫萘錠、二氫喹喏啉、四氫喹喏啉、全氫喹喏啉、二氫 喹σ坐琳、四氫喹ϋ坐琳、全氫喹哇啉、二氫嗜啉、四氫σ曾琳、 全氫噌啉、苯并噁噻嗯、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、 吡嗪嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、 全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫苯并 吖庚因、四氫苯并吖庚因、二氫苯并二吖庚因、四氫苯并 二吖庚因、苯并二苯并噁庚因、二氫苯并噁吖庚因、四氫 苯并°惡D丫庚因、二氫D卡。坐、四氫昨哇、全氫昨。坐、二氫口丫 · 啶、四氫吖啶、全氫吖啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并 噻吩、四氫二苯并呋喃、四氫二苯并噻吩、全氫二苯并呋 喃、全氫二苯并噻吩、二氧雜戊環、二噁烷、二硫雜環戊 烷、二噻烷、二噁茚滿、苯并二噁烷、色滿、苯并二硫雜 環戊烷、苯并二噻烷環等。 314734 螺接雙環雜環之例 [4 51^ ^ . 例了舉如氦雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺 可舉如氮雜料[221]❹錢料。交聯雙環雜環之例 雙環[3.2」]辛燒、氮雜雔;0氣雜雙印.1.1]庚烧、氮雜 鼠亦隹又％ [2.2.2]辛烷環等。1中含1至5 個任意選擇之氯馬$ „ ^ ^ 。s 原子、鼠原子及硫原子的雜原子之3至15 貝早I冑％或二環之芳族雜環可例舉如吡咯、咪唑、三 唾、四。坐、吡唑、吡啶、吡嗪、嗜啶、噠嗪、呋。南、噻吩： 異°惡°坐、嚷°坐、異噻唾、口夫咱…惡二唾、噻二。坐、 Π引噪、異啊、苯并.南、#苯并咲喃、苯并噻吩、显苯 开噻吩，、嘆啉、異嗤啉…票吟、歌嗪、蝶咬、萘錠、 喹σ若琳、嗤σ坐琳、—_ f 4 ^ θ林本开噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、 苯并咲咱、苯并噻二嗤、苯并噻三唾、料、^昨琳、口丫 咬、吩嗦、二苯并咲喃、二苯并嚷吩、菲 <、菲繞琳、口白 啶環等。 R所示之「可取代之脂族烴基」或「可有取代基之環 基」中之「取代基」可例舉如（a)可取代之烷基、（b)可取代 之烯基、（C)可取代之炔基、（幻可有取代基之碳環基、（e) 可有取代基之雜環基、⑴可取代之經基、（g)可取代之硫醇 基、（h)可取代之胺基、⑴可取代之胺基甲醯基、⑴可取代 之胺磺醯基、（k)羧基、⑴烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧 羰基、第三-丁氧羰基等Cl_6烷氧羰基等）、（m)磺基（_ S〇3H)、（η)亞磺基、（〇)磷酸基、（p)硝基、⑷氧代基、⑴ 硫代、（s)氰基、⑴脒基、（u)亞胺基、（v)_b(〇h)2基、（w) 鹵素原子（例如氟、氣、漠、埃）、（X)烧基亞硫驢基（例如甲 3]4734 200408393 基亞硫驢基、乙基亞硫醯基等Ci4烷基亞硫醯基等）、（y) 芳基亞硫酿基（例如苯基亞硫醯基等C6 iG芳基亞硫醯基 等）、（z)烷基磺醯基（例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等c 1-6 燒基磺驢基等）、（aa)芳基績醯基（例如苯基續酸基等c 6-10 芳基磺醯基等）、（bb)醯基（例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、 二甲基乙酸基等Cw烧醇基，或例如苯甲基等c6-10芳基罗炭 基等）等，此等任意之取代基可在可取代之位置上以1至5 個取代之。 取代基中「可取代之烷基」中之r烷基」可例舉如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二_丁基、第 三-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬 基、癸基等直鏈或分支烷基等。其中之烷基之取代基 可舉如羥基、胺基、羧基、硝基、單-或二/“烷基胺基（例 如曱胺基、乙胺基、丙胺基、二曱胺基、二乙胺基等）、Gw 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等）、Ci6 烧基羰氧基（例如乙醯氧基、乙基羰氧基等）、苯基及鹵素像 原子（例如氟、氯、溴、碘）等，可在此等之任意取代基可 取代之位置上以1至4個取代之。 取代基中「可取代之烯基」中之「烯基」可例舉如乙 烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戍二烯基、 己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯 基、壬烯基、壬二烯基、癸烯基、癸二烯基等直鏈或分支 C2_]G烯基。其中之烯基之取代基為與前述「可取代之烷基」 中之取代基含意相同者。 314734 200408393 取代基中「可取代之炔基」中之「炔基」可例舉如乙 块基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、 己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔 基、壬炔基、壬二炔基、癸快基、癸二炔基等直鏈或分支 10炔基。其中之炔基之取代基為與前述「可取代之烷基」 中之取代基含意相同者。 取代基中「可有取代基之碳環基」中之Γ碳環」為與 刖述「可有取代基之環基」中之「環基」中碳環之含意相 同者。其中之碳環之取代基可例舉如直鏈或分支之C1_1() 燒基（為與前述「可取代之烷基」中之烷基含意相同者。）、 直鏈或分支之（:2·1()烯基（為與前述「可取代之烯基」中之 烯基含意相同者。）、直鏈或分支之C2_lG炔基（為與前述「可 取代之炔基」中之炔基含意相同者。）、羥基、Ci6烷氧基 (例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁 氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等）、Ci6烷硫基（例 如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫 基、第三_ 丁硫基、戊硫基、己硫基等）、胺基、單-或二-烧基胺基（例如曱胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、 丁胺基、異丁胺基、第三-丁胺基、戊胺基、己胺基、二曱 胺基、二乙胺基、二丙胺基、N•甲基乙胺基等）、鹵素 原子（表與前述含意相同者）、氰基、硝基、三氟甲基、三 氟甲氧基等’可在此等之任意取代基可取代之位置上以1 至5個取代之。 取代基中「可有取代基之雜環基」中之「雜環」為與 36 314734 200408393 前述 同者 基 j 「可有取代基之環基」中之「環基 。其中之雜環之取代基為與前述「 中之取代基含意相同者。 」中雜環之含意相 可有取代基之碳環 取代基巾「可取狀錄」、「可取狀料基」及「可 取代之胺基」中之取代基可例舉如（i)可取代之烧基（與前述 含意相同者）、（ii)可取代之烯基（與前述含意相同者）、（⑴) 可取^之炔基（與前述含意相同者）、㈣可有取代基之碳環 基（與前述含意相同者）、（v)可有取代基之雜環基（與前述含 意相同者）、（vi)醯基（例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲 基乙醯基、丁酸基、戊醢基、己酿基等烧酿基或其異 構基等例如苯甲基等C16芳族碳環幾基等）、（W)可取代 之胺基甲醯基（與後述含意相同者）、（viii)院基石黃酿基⑽如 甲磺醯基、乙石黃醯基等C"烧基石黃醯基等）、㈣芳基石黃醯 基（例如苯磺醯基等C^G芳基磺醯基等）等。 取代基中之「可取代之胺基甲醯基」可例舉如無取代 之胺基甲醯基、N-單-c Μ烷基胺基甲醯基（例如N_甲基胺 基甲醯基、N-乙基胺基甲醯基、丙基胺基甲醯基、1異 丙基胺基甲醯基、N-丁基胺基甲醯基、^異丁基胺基甲醯 基、N-(第二_丁基）胺基甲醯基、N_戊基胺基甲醯基、& 己基胺基甲醯基等）、N_苯基胺基甲醯基等N—單<6·⑺芳基 胺基甲醯基、N，N-二-C】·6烷基胺基甲醯基（例如N，N-二甲 基胺基甲醯基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N，N-二丙基胺基 甲基、N，N-二丁基胺基甲醯基、ν,ν—二戊基胺基甲醯 基、N，N-二己基胺基甲醯基、N_甲基乙基胺基甲醯基 314734 200408393 等）、N，N_二苯基胺基甲醯基等N-二- C6_I0芳基胺基甲酸 基、N-C6_]G芳基-N-Cw烷基胺基甲醯基（例如N_苯基 甲基胺基甲醯基、N-苯基-N-乙基胺基甲醯基、苯基-N_ 丙基胺基甲醯基、N-苯基-N-丁基胺基甲醯基、N_苯基·N_ 戊基胺基甲醯基、N-苯基己基胺基甲醯基等）等。 取代基中「可取代之胺磺醯基」可例舉如無取代之胺 石夤醯基、N_單-Ci炫基胺績St基（例如N-甲基胺績酿基、 N-乙基胺磺醯基、N-丙基胺磺醯基、N-異丙基胺續醯基、 N-丁基胺磺醯基、N-異丁基胺磺醯基、N-(第三-丁基）胺石备 醯基、N-戊基胺磺醯基、N-己基胺磺醯基等）、 酿基等N-單-Cno芳基胺磺醯基、N，N-二-CV6烷基胺續酸 基（例如N，N-二甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基、n，n_ 二丙基胺磺醯基、N，N-二丁基胺磺醯基、N，N-二戊基胺石备 醯基、N，N-二己基胺績醯基、N-甲基乙基胺績醯基等）、
N，N-一本基胺石黃醯基等N-二-C6_1G芳基胺石黃醯基、N-C ^6-1〇 芳基烧基胺續醯基（例如N_苯基_N_甲基胺績酉藍 基、N-苯基乙基胺磺醯基、N_苯基_N_丙基胺磺醯基、 N-笨基丁基胺續醯基、N_笨基戊基胺基胺確酿基、 N-苯基己基胺磺醯基等）等。 〇所表之「主鏈上原子數丨至8之調距分子」指由工 至8個原子所組成之間隔。「主鏈之原子數」指主鏈上可能 之最小原子數。G所表《r主鏈上原子數】至8之調距分 子」可例舉如可有取代基之C"伸烷基（例如伸甲基、伸乙 基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、七伸甲 314734 38 2丨00408393 基、八伸甲基等）、可有取代基之Cu伸烯基（例如伸乙烯 基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸丁二烯基、伸戊烯基、伸戊 二烯基、伸己烯基、伸己二烯基、伸庚烯基、伸庚二烯基、 伸辛烯基、伸辛二烯基等）、可有取代基之c28伸炔基（例 如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸丁二炔基、伸戊炔 基、伸戊二炔基、伸己炔基、伸己二炔基、伸庚炔基、伸 庚二炔基、伸辛炔基、伸辛二炔基等）等。其中cle8伸烷基、 2_8伸烯基、Cw伸快基之;s炭原子亦可由氧原子、可氧化 之硫原子（例如s、SO、S〇2等）或可取代之氮原子[取代基 可例舉如⑴可取代之烷基（與前述含意相同者）、（ii)可有取 代基之_礙環基（與前述含意相同者）、（iii)可有取代基之雜環 基（與别述含意相同者）、（iv)醯基（與前述含意相同者）等] 取代。其中之「可有取代基之U申烷基」、「可有取代基 之C2·8伸烯基」、「可有取代基之Cw伸炔基」之「取代基」 可例舉如可取代之烷基（與前述含意相同者卜鹵素原子（例 # 、氣/臭峨）、可取代之經基（與前述含意相同者）、 可取代之胺基（與前述含意相同者）、酮基、可取代之亞胺 基（例如Cw烷基亞胺基、羥基亞胺基、Cw烷氧基亞胺基、 氰基亞胺基等）等，可在此等之任意取代基可取代之位置上 以1至3個取代之。 T所表之「含可有取代基之氫原子偶合接受基而為主 鏈上：子妻"之調距分子」中之「氫原子偶合接受基」只 一為/、有非共有電子對之基即可。指含1個原子之間 隔/、中之主鏈之原子數」指主鏈上原子之最少數目。「含 314734 39 200408393 可有取代基之氫原子偶合接受基而為主鏈上原？^之調 =分子」之例可舉如幾基(例如_co_等)、硫羰基(例如_二 等）、可取代之亞胺基（與前述含意相同者）、石黃酿基（例如_ SCV等）、亞硫酿基（例如_so_等）、可由羥基取代之伸甲基 (例如-CHOH-等）等。 i B所表之「可取代之脂族烴基」表與前述「可有取代 基之脂族烴基」相同含意。B所表之「可有取代基之環基」 表與前述「可有取代基之環基」相同含意。 土 衣土」 K所表之「可與R環基之取代基、環d_d之取代 基共同形成環而為主鏈上原子數i至8之調距分子」中之 「主鏈上原子數i i 8之調距分子」表與前述「主鍵上原 子數1至8之調距分子」相同含意。κ所表之「可盘反環 基之取代基、環D或環D之取代基共同形成環而為主鍵^ 原子數1 i 8之調距分子」中之可與R環基之取代基、環 ^環D之取代基共同形成之環表與前述「環基」相同含 思 〇 所表之「可與R環基、汉環基之取代基或K共同形 而為主鏈上原子數1至8之調距分子」中之「主鏈上 、子數118之調距分子」表與前述「主鏈上原子數^至 之調距分子」相同含意。Q所表之「可與r環基、r環 =取代基或K共同形成環而為主鏈上原子數丨至8之調 之二子」中之可“環基、"環基之取代基或κ共同形成 义％表與前述「環基」相同含意。 〇所表之「可有取代基之環基」表與前述「可有取代 314734 40 200408393 基之^基」相同含意。 ± 斤表之主鏈上原子數1至3之調距分子」指含連 續1至3個原子之間隔。其中之「主鍵之原子數」指主鍵 上原子之最少數目。L所表之「主鍵上原子數上至^之調 距分子」之例可舉如可有取代基之CM伸烧基（例如_ ch2_、_(Ch2V、_(CH2)3_等）、_◦、_s、m _ NR6-、-CONR6-、vtd ^n r\ -NR CO. . .S〇2NR6- . -NR6S02. ^ -NR6 CONR7-[基中R6、R7久炎依 一 R各為獨立，表氫原子、可取代之脂族 煙基（與前述含音相jg]去 心相问者）或可有取代基之環基（與前述含 心相同者)。]寺。#中之c】_3伸烷基之取代基可例舉如鹵 素原子(例如氟、氯、漠、碘)、羥基、胺基、酮基等，可 在此T之任意取代基可取代之位置上以i i 3個取代之。 、* E所表之「可有取代基之環基」表與前述「可有取 代基之環基」相同之含意。 「所表《主鏈上原子數1至8之調距分子」表與前 述主鏈上原子數之調距分子」相同之含意。 ' z所表之「酸基」表例如_c〇〇r5(r^氯原子、可取 代之脂族烴基或可有取代基之環基。）、續基⑽⑻… S一〇2贿5基（R5表與前述相同者。）、_NHs〇2R5基⑻表鱼 :迷相同者。）、罐酸基（_po(oh)2)、苯盼基（_c凡卿戈、 3可脫質子之氫原子之含氮環之殘基等錢布朗斯1 酸。「布朗斯台德酸」表供應氫離子給其他物質之物質;含 可脫質子之氫原子之含氮環之殘基」之例可舉如 314734 41 200408393
R所表之「可取代之脂族烴基」表與前述「可取代之 脂族烴基」相同之含意。 R6所表之「可有取代基之環基」表與前述「可有取代 基之環基」相同之含意。 式（I)中之R最好為例如可有取代基之環基等，或例如 可有取代基之Cm單環、雙環或三環碳環、含i至5個可 任意選擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之3至i 5 員單環、雙環或三環雜環等更佳，特別以例如可有取代基 之環戊烷、可有取代基之環戊烯、可有取代基之苯、可有 取代基之萘、可有取代基之D夫喃、可有取代基之異β惡唾、 可有取代基之噻吩、可有取代基之1，2,3-噻二唑、可有取 代基之吡咯、可有取代基之吡唑、可有取代基之苯并噻吩、 可有取代基之吲哚、可有取代基之1-二噁茚滿、可有取 代基之比咬、可有取代基之°晋啉環等又更佳。可有取代基 314734 42 200408393 ::基又更好為例如可有取代基之C315單環、雙環或三環 ::石反環、含1至5個可任意選擇之氧原子、氮原子及硫 :U原子之3至15員單環、雙環或三環芳族雜環等， 。為例如可有取代基之C5·6單環芳族碳環、含1至5個 :任意選擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之5至6 貝單環芳族雜環等，特別以例如可有取代基之苯、可有取 、、土之吡啶環等。其中之取代基以可取代之烷基、可有取 代基之碳環、可有取代基之雜環、可取代之羥基、可取代 之硫醇基、可取代之胺基、可取代之胺磺醯基、羧基、硝 基、_素原子、烷基磺醯基、醯基等為佳，以例如可取代 之烷基、可取代之羥基、函素原子等更佳，以甲基、氟原 子、虱原子、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、羥基等最佳。 可在此等之任意取代基可取代之位置上以1至5個取代 之’或更好以0或1至3個取代之。 G以例如化學鍵、可有取代基之Ci 8伸烷基、可有取 代基之Cw伸稀基等為佳，以化學鍵、主鏈上原子數}至 4之調距分子（例如可有取代基之Cl_4伸烷基、可有取代基 之c2 -4伸_基寺）寺更佳’特別以化學鍵、可有取代基之伸 甲基、可有取代基之伸乙基、可有取代基之伸乙烯基等最 佳，其中之碳原子亦可由氧原子、可氧化之硫原子（例如 S、SO、S〇2等）或可取代之氮原子取代，以例如以可取代 之氮原子等取代為佳，以例如-NH-等更佳。G中之取代基 以例如可取代之烧基、鹵素原子、可取代之經基、酮基等 為佳，例如甲基、乙基、氟原子、甲氧基、酮基更佳。可 314734 200408393 在此等之任意取代基可取代之位置上以…個取代之， 以例如1或2個取代者為佳。G特別以例如化學鍵等為佳。 τ以例如-c〇-、_cs-、可取代之亞胺基、_S〇2_、_S0-、 -CHOH-等為佳，以例如CH〇H或_c〇等更佳。 J以例如氮原子或碳原子等為佳。 、κ以例如化學鍵、可有取代基之Cl_8伸烷基或可有取 代基之C2·8伸稀基等為佳，例如化學鍵、主鏈上原子數丄 至4之調距分子（例如可有取代基之Ci4伸烷基、可有取代 基之C2·4伸烯基等）等更佳，特別以例如化學鍵、伸甲基、 伸乙基、二伸甲基、四伸甲基、伸乙烯基、伸丙烯基等又 更佳，其碳原子亦可由氧原子、可氧化之硫原子（例如s、 SO、S〇2等）或可取代之氮原子取代，或例如氧原子、可氧 化之硫原子（例如s、SO、S〇2等）等更好，例如氧原子或硫 原子等又更好。κ中之取代基以例如可取代之烷基、鹵素 原子、可取代之羥基、酮基等為佳，例如甲基、氟原子、 羥基、酮基等更佳。可在此等之任意取代基可取代之位置 上以1至3個取代之，更好是以1或2個取代者。κ特別 以例如三伸甲基、1，1 -二氟三伸曱基等為佳。 B以例如可取代之Cw烧基或可有取代基之c315單 環、雙環或三環之碳環、含1至5個可任意選擇之氧原子、 氮原子及硫原子的雜原子之3至1 5員單環、雙環或三環之 雜環等為佳，以可取代之丙基、可有取代基之環己烷、可 有取代基之笨、可有取代基之節滿、可有取代基之四氫蔡、 可有取代基之萘、可有取代基之吡咯啶、可有取代基之哌 314734 44 200408393 啶、可有取代基之哌嗪、可有取代基之嗎啉、可有取代基 之吡啶、可有取代基之噻唑、可有取代基之咪唑、可有取 代基之吼洛、可有取代基之吼唾、可有取代基之呼噪、可 有取代基之噻吩環等更佳。B又再更以例如可有取代基之 單環、雙環或三環芳族碳環、可有取代基含i至5個 選擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之3至15 貝早％、雙每或三環之芳族雜環等又更佳，特別以例如可 有=代基之C5.6單環芳族雜環、可有取代基含丨至$個可 t㈣擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之5至6員 單衣方私雜％等再更佳’以例如可有取代基之苯 '可有取 =基之噻吩環等最佳。其中之取代基以可取代之烧基、可 =基之礙環、可取代之經基、硝基、㈣原子、晒基 以例如可取代之烧基、齒素原子等等更佳，甲基、 :=、氯原子等更佳。可在此等之任意取代基可取代之 \上以1至5個取代之，更好是以…至2個取代者。 代基之二例如化學鍵、可有取代基之C"伸烧基或可有取 i二之二8伸稀基等為佳’以例如化學鍵、主鏈上原子數 代基之之：距分，(例如可有取代基之c"伸烧基、可有取 基、伸乙：伸烯基等)等更佳，特別以例如化學鍵、伸甲 土、二伸甲基、四仲甲 可由氡原子 ▲寺又更佳，其碳原子亦 代之礼…乳化之硫原子(例如s、s〇、s〇2等)或可取 s、s。，等)等更好，：二：:化之硫原子(例如 q中之或硫原子等又更好。 j取代之烷基為佳，例如甲基更佳。 314734 45 200408393 可在此寻之任意取代基可取代之位置上以丨至3個取代 之，更好是以1個取代者。Q特別以例如伸甲基等為佳。 壤〇以例如可有取代基之C3七翠環、雙環或三環之 石厌％、可有取代基含丄至5個可任意選擇之氧原子、氮原 :及硫原子的雜原子之…5員單環、雙環或三環之雜環 荨為佳’以例如可有取彳七其贫 、 名取代基之本缞、可有取代基之環己烷、 可有取代基之哌口疋、可有取代基之吼嘻、可有取代基之吼 唾、可有取代基之π比唆、可有取代基之U3,4n、可 有取代基之_唾、可有取代基之二氯苯并噪嗦、可有取代 =_環等更佳。環D又更以例如可有取代基之c3-15 早％<、雙壤或三環芳族碳環、含i至5個可任意選擇之氧 原子、乳原子及硫原子的雜原子之3至15員單環、雙環或
三環芳族雜環等；％ 去，胜如、/ Ai L 1 I 衣哥与仏扣別以例如可有取代基之苯、可有 取代基之吡咯、可有取代基之吲哚環等又更佳。其中之取 代基乂可取代之烧基、可取代之經基、叛基、函素原子等 為佳，以例如可取代之燒基、由素原子等更佳，以例如甲 基、氟原子、氯原子等最佳。可在此等之任意取代基可取 代之位置上以1至5個取代之，更好是以〇或i個取代者。 L以例如化學鍵、_CH2_、_〇_、_s…s〇_、s〇2_或- NH-等為佳’以例如化學鍵、-〇-、-S-等更佳。 環E以例如可有取代基之匕…單環、雙環或三環之碳 裱、可有取代基含丨至5個可任意選擇之氧原子、氮原子 及硫原子的雜原子之3至15員單環、雙環或三環之雜環等 為佳，以例如可有取代基之苯、可有取代基之哌啶、可有 314734 46 200408393
取代基之異噁唑、可有取代基之吡唑、可有取代基之吡啶、 可有取代基之噻嗅、可有取代基之咪唑、可有取代基之噻 吩、可有取代基之吡咯、可有取代基之吡咯烷環等更佳。 環E又更以例如可有取代基之q b單環、雙環或三環芳族 碳環、含i至5個可任意選擇之氧原+、氮原子及硫原子 的4原子之3至1 5員單環、雙環或三環芳族雜環等為佳， 特別以例如可有取代基之Cw單環芳族碳環、含丨至$個 ::思4擇之氧原+、氮原子及硫原子的雜原子之$至6 二早壞芳族雜環等為佳，最好為例如可有取代基之苯環 寺。其取代基以例如可取代找基、可取代之錄、齒素 等為佳，以例如甲基、氯原子、氟原？、甲氧基、乙 乳土寺更佳。可在此等之任意取代基可取代之位置上以1 至5個取代之，更好是以〇《1個取代者。 1以〇或1等為佳。 代其 w如化學鍵、可有取代基之伸燒基或可琴
j 土之G·8伸烯基等為佳，以例如化學鍵、主鏈上原3 代基1之：距分/(例如可有取代基之^伸烷基、可肩 基、伸乙+烯基等）等更佳，特別以例如化學鍵、伸1 代之产其：、二伸f基等為佳，M中之取代基以例如可 :: 為佳，以例如甲基更佳。可在此等之任咅取代 可取代之位置卜S 隹此手之任思取代 代者。Μ牲、至3個取代之，更好是以1至2個 、別以例如化學鍵或伸Τ基等為佳。 5 ^例如—C00R5或四唑基等為佳。 以例如氫原子或Cl_8烷基等為佳，以例如氳原: 334734 47 或C】-4烷基等f γ土，4士 w 更“彳寸別以例如氫原子 佳〇 、甲基或乙 基等為 成之環為環基， 以 與K所表R環基之取代基所共同形 例如式（I])所示之化合物等為佳
工中之環A表R基中可有取代基之環基，…表R
二基，其他之記號表與前述相同之含意。），土 u例如式(…)所示之化合物等更佳 ）
中之環A1表與環A相同之含意。但表可有取代基之 ~八他之。己號表與前述相同之含意。）， 寺別以例如式（W、1·1)所示之化合物等又更佳，
(式中之Kl表與K相同之含意。但表主鏈上原子數1至7 之凋距分子，其他之記號表與前述相同之含意。）。 48 314734 200408393 基 與K所表D ί哀或D環之敢讲发u 衣之取代基所共同形成之 (式中 以例如式（I-K)或（1卬）中所竖 馬每 J Y所璉擇之化合物等為佳
之所有記號表與前迷相 同之含意。）， (I-K) (I-N) 之化合物等更佳 所選擇
314734 49 200408393
(Ι-Ν-1) _ (式中之環D1表與環D相同之含意。但表可有取代基之苯 環，R3表環D之取代基，其他之記號表與前述相同之含 意。）， 特別以例如以下之式（I-K-1-1)、（I-K-1-2)或（I-N-1-1)中所 選擇之化合物等又更佳
K1— R
參 50 3)4734 C式中 環基
之所有§己號表與前述相同之含意。）。 與Q所表R環某或R if其> π /Vi # 衣丞：¾ Κi之取代基所共同形成 之環為 為佳
’以例如式（I-L)或式（1-0)中所選擇之化合物, A 4^G’T\，K- B
M_Z (l-L)
(1-0) (式中 以例, 之所有記號表與前述相同之含音。）， π-L-D或式σ-ο-D中戶斤選擇之⑦化合物等更佳 314734 51 200408393
(卜L-υ (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 特別以例如以下之式（I-L-1-1)、式（1-0-1-2)、式（1-0-1-3)、 式（1-0-1-4)或式（1-0-1-5)中所選擇之化合物等又更佳
52 3)4734 200408393
(1-0-1-3)
(1-0-1-4) 53 314734 200408393
(式中之R1·1表-CH2-、-Ο-、-S-、-NH-，其他之記號表與 前述相同之含意。）。 與Q所表K所共同形成之環為環基，以例如式（I-M) 之化合物等為佳
(I-M) (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 以例如式（I-M-1)之化合物等更佳
K1——B
(卜 M-1) (式中之Q1表與Q相同之含意。但表主鏈上原子數1至7 54 314734 200408393 之調距分子，其他之記號表與前述相同之含意。）， 特別以例如以下之式（I-M-l-l)、（I-M-1-2)或（I-M-1-3)中所 選擇之化合物等又更佳
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）。 式（I)中以以下所示之（Ι-Α)、（I-B)、（Ι-C)、（Ι-D)及（I- 55 314734 200408393 E)為佳。 即以
56 314734 200408393
[各式中之R W、R3及R4各為獨立，表（DC"烷基、（2)C2i 烯基、（3)C：2·8炔基、（4)鹵素原子、（5)三鹵化甲基、（6)硝 基、（7)氰基、（8)Cycl 基、（9)-〇r6、（1〇)_SR7、（U)_NR8R9、 (12)-CONR10Rn、（13)-NR12c〇R13、（14)-S〇2NR14R15、（15) -NR16S02R17、（16)-S02R18、（17[cor!9、（18)_C〇〇r2〇、或 (19)-OR6、-SR7、-NR8R9 或由 cycl 所取代之 Cw 烷基；R6 表（1)氫原子、（2)CV8烷基、（3)C2-8烯基、（4)C2·8炔基、（5) Cyc：I、（6)由1至3個鹵素原子所取代之甲基、或（7)由Cycl 314734 200408393 所取代之烷基； R:R11R2°各為獨立，表⑴氯原子、⑺C"烧基、(3)c2.8 烯基、（4)c2_8 炔基、或（5)Cycl ; R17、R18 、 ’表（DC】^ 烧基、（2)C2.8 烯基、（3)c2 8 快基、或（4)Cycl ; ' 乂广表Cri()單％或雙環碳環，或含1至5個可任意選擇 η氧^子t原子及硫原子的雜原子之3至1 〇員單環或雙 壞雜環； 柚、π:以各為獨立，表⑴化學鍵、(2)Cl·8伸烷基、(3)c" 伸烯基、或(4)伸。2 “申炔基; J表氮原子或碳原子； ^表化學鍵、氧原子或硫原子； :人☆ B及壞D各為獨立，表C3_1()單《雙環碳環， .^ ^遥擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜 、 至1 〇員單環或雙環雜環； 環Ε表c ^ ^ ^ ^ 3.7衣妷環，或含1至5個可任意選擇之氧原子、 氮原子及硫原子& 千的4原子之3至7員單環或雙環雜環； p、q、r& s各為獨立 十紅 獨立〇表整數1至5(但在P為2以上時， 禝數之可夂口丄、 τ 々4 冲同或不同；q為2以上時，複數之R2可 各相同或不同.r炎。、 , ’、'、 以上時’複數之R3可各相同或不同； S為2以卜pi 卞，禝數之R4可各相同或不同。） t表〇或1 ; y R5表（1)氫原子、 Φ .e ^ ( )Cl-8 烧基、（3)C2.8 烯基、或（4)c2_8 炔基。] 中延擇之化合物或其鹽為佳。 3】4734 58 200408393 式（ι-a)、（i-B)、（i-c)、（I-D)及（Ι-Ε)中之 Ci 8 燒基為 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其 異構物。 式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（I-D)及（Ι-Ε)中之 C2 8 稀基指 含1至4個雙鍵（以1至2個為佳）之C：2·8伸烷基。其例可 舉如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、 辛烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛 二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基及其異構物等。 式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（υ)&(Ι.Ε)中之 C2 8 炔基指 含1至4個三鍵（以i至2個為佳）之Cw伸烷基。其例可 舉如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、 辛炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛 一快基、己二快基、庚二块基、辛三快基及其異構物等。 式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（I_D)及（Ι-E)中之鹵素原子指 氟、氯、溴、蛾。 式 〇A)、（I-B)、（I-C)、（u)及（ι-e)中之三 _ 化甲基 指由三個_素原子取代之甲基，可例舉如三氟曱基、三氣 甲基、三溴甲基、三碘甲基。 式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（i_d)及（Ι-E)中由 1 至 3 個鹵 素原子取代之曱基，可例舉如氟甲基、氣曱基、溴甲基、 峨甲基、二氟甲基、二氣甲基、二溴曱基、二碘曱基、三 氣甲基、三氯曱基、三溴甲基、三碘曱基。 式（I-A)、（I-B)、（Ι-C)、（I-]D)及（Ι-E)中之 C】_8 伸烷基 為伸曱基、伸乙基、三伸甲基、四伸曱基、五伸甲基、六 59 314734 200408393 伸甲基、七伸甲基、八伸甲基及其異構物。 式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（I_D)及（I_E)中之 C2 8 伸烯基 指含1至4個雙鍵（以！至2個為佳）之C28伸烯基，盆呈 體例可舉如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸丁二烯基'、 伸戊烯基、伸戊二烯基、伸己烯基、伸己二烯基、伸㈣ 基、伸庚二烯基、伸辛烯基、伸辛二稀基、伸己三稀基、 伸庚三烯基、伸辛三烯基及其異構物。 式（I A)、（I_B)、（I_C)、d_D)及（I_E)中之 C2_8 伸块基 b…個三鍵(以…個為佳)之^伸块基，並且 體例可舉如伸乙块基、伸丙块基、伸丁块基、伸丁二块基： I戍块基、伸紅块基、伸己块基、伸己二块基 =伸庚二炔基、伸辛炔基、伸辛二快基、伸己三块： 申庚二炔基、伸辛三炔基及其異構物。 單产:L」（I B)、(I C)、(I_D)及(Ι·Ε)中所使用之C3 Ϊ。 早ί衣或雙％碳環包含含 ^ ^ 3·10 部或部份飽Ad #3_1°早壤或雙環㈣合碳環、其全 Η““之Μ。其例可舉如 :己:己㈣庚炫、環辛-、環壬燒、環㈣、Γ戊:戊 烯、環辛二婦、苯、I:戍二烯'環己二烯、環庚二 茚、全_〜丈稀、全氫戊搭烯、奠、全氫奠、 1 王虱印、印滿、萃、—&化 式㈣、㈣）、;-風奈、四氯蔡、全氫萘等。 至5個可任意選擇之^㈣及㈣）中所使用之含！ 3至員單環或雙環雜^ ' =原子及硫原子的雜原子之 原子、氮原子及碳；^ ^ 7含1至5個可任意選擇之氧 原子的_子之3至㈣單環或雙環雜 314734 60 200408393 環’包括含…個可任意選擇之氧原子、氮原子及硫原 子的雜原子之3至1()員單環或雙環不飽合雜環、其部份或 全部飽合之雜環。含1至5個可任意選擇之氧原子、氮原 子及硫原子的雜原子之3至10員單環或雙環不飽合雜環之 例舉可如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶 …健嗪、°丫庚因…丫庚因、咲。南、吼喃…亞庚二 ㈣、噻喃，庚因…惡唾、異。惡 嗪 _，嗓二夫 Γ::、:Γ二侧， 并噻吩、二噻笼、_ 一本开呋喃、本开噻吩、異苯 嗦、…；：：林=、異嗤琳、，秦…票呤、駄 并噻唑、苯并咪唑 —坐琳、噌啉、笨并噁唑、苯 及硫原子的雜原子之3個可任意選擇之氧原子、氮原 合之雜環，可例舉如氮：〇員單環或雙環之部份或全部 吡咯烷、咪唾琳、/、衣丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啉 II %啥唆、一 唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二二唑啉 «嗪、四氫吡嗪、：嗪： 啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、入、 _ 吖庚因、全氫吖庚因、二王氣噠嗪、二氫吖庚因、四 氮一V庚因、環f庚因、四氫—D丫庚因、 长年L乙燒、气 喃、二氫吡喃、四^ 雜環丁烷、二氫呋喃、四氫 W虱吡喃、—^ 氫噁庚因、硫化, —氧噁庚因、四氫噁庚因、 U χ硫雜 〃 I 丁燒、二氫噻吩、四氫噻吩 三唑環等。包括八 、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并 3丄至 吐啶、四唑啉、 氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、 氫嘧啶、四氫嘧咬、全氯 314734 61 200408393 二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噻庚因、四氫噻庚因、全氫噻 庚因、二氫噁嗤、四氫σ惡嗤（噁唑烧）、二氫異噁嗤、四氫 異噁唑（異噁唑烷）、二氫噻唑、四氫噻唑（噻唑烷）、二氫異 噻唑、四氳異噻唑（異噻唑烷）、二氫咲咱、四氫咲咱、二 氫噁二唑、四氫噁二唑（噁二唑烷）、二氫噁嗪、四氫噁嗪、 二氫噁二嗦、四氫噁二嗦、二氫噁吖庚因、四氫噁吖庚因、 全氫噁吖庚因、二氫噁二吖庚因、四氫噁二吖庚因、全氫 噁二吖庚因、二氫噻二唑、四氫噻二唑（噻二唑烷）、二氫 噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二氫噻吖庚 因、四氫噻吖庚因、全氫噻吖庚因、二氫噻二吖庚因、四 氫噻二吖庚因、全氫噻二吖庚因、嗎琳、噻嗎啉、噁噻嗯、 吲哚滿、異吲哚滿、二氳苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫 異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并 噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全 氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、 四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫酞 11秦、二氫萘錠、四氫萘錠、全氫萘鍵、二氫喹喏啉、四氫 喹喏啉、全氫喹喏啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹 唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并噁噻嗯、二 氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪嗎啉、二氫苯并噁唑、 全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并 。米σ坐、全氫苯并咪哇、二氧雜戊環、二嗯烧、二硫雜環戊 烷、二噻烷、二噁茚滿、苯并二噁烷、色滿、苯并二硫雜 環戊烷、苯并二噻烷環等。 62 314734 200408393 ^ 式（Ι_Α)、（LB)、（i-c)、（id)及（ι-e)中所使用之 c3.7 石户王班 Λ. 山 人衣’ έ C：3·7單環不飽合碳環、其部份或全部飽合之 ，糸。可例舉如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚 、袤戊烯、環己烯、環庚烯、環戊二稀、環己二烯、環 庚二烯、笨等。 、（l_B) ' (I_C) ' (I_D)及（ΙΕ)中所使用之含工 至5個可任意選擇之氧原子、氮原子及硫原子的雜原子之 3至7員單環雜環，含個可任意選擇之氧原子、氮 二：及硫原子的雜原子之3至7員單環不飽合雜環、其部 伤或全部飽合之雜環。 雜原意選擇之氧原子、氮原子及硫原子的 : 貝早J衣不飽合雜環可例舉如吡咯、咪唑、 :二二哦唾、哦。定、吼嗪，定、噠嗪、吖庚因、 L I比喃…惡庚因、噻吩、噻喃、噻庚因、 心唑、異噁唑、α塞唑、異噻唑 土 二嗪、爾因、㈣庚因、噻惡二嗤、嚷嗪…惡 噻。丫庚因、噻二π丫庚因環等。含 _嗪、_二嗪、 二唑啶、四唑啉、四 氫吡嗪、四氫咄嗪、哌嗪、二氫嘧二四氫，啶、哌啶、二 啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氣 ^ ^疋、全 卩丫庚因、全氯卩丫庚因、二氣J::: 原子、氮原子及硫原子的雜原子之部二：：任意選擇之氧 7員單環雜環可例舉如氮雜環丙垸、/^全部飽合之3至 吡咯烷、咪唑啉、咪唑啉、三唑d林虱箱％ 丁烷、吡咯啉、 唾啶、吡哇啉、吡唑啶、二氫哦咬 氫喷 ~氫11丫庚因、四氯 四氫二吖庚因、全 3]4734 63 200408393 氮二°^因、環氧乙燒、氧雜環丁、四氫咲 南-氧吼喃、四氫ΓΙ比喃、二氮嗔庚因、四氯σ惡庚因、全 氫，庚因、硫化乙烯、硫雜環丁烷、二氫噻吩、四氫噻吩、 氫泰南、四氫鳴喃、二氫噻庚因、四氫噻庚因、全氫噻 庚因、-虱噁唑、四氫噁唑(噁唑烷)、二氫異噁唑、四氫 異嗔唾（異嗔錢）、二氫嚷唾、四氫嘻卸塞㈣）、二氯異 噻嗤、四氫異噻哇（異噻讀）、二氫咲咱、四氫咲咱、二 ，二一唑、四虱噁二唑（噁二唑烷）、二氫噁嗦、四氫噁嗪、 一辽心一嗪、四虱噁二嗪、二氫噁吖庚因、四氫噁吖庚因、 全氫噁吖庚因、二氫口亞- 辽心一吖庚因、四氫噁二吖庚因、全 °惡一 口「庚因、二氫噻-⑷ ^ ^ 辽卷—生、四氫噻二唑（噻二唑烷）、二氫 噻嗪、四氫噻唪、—_ _ _ ’、一風萎一嗪、四氫噻二嗪、二氫噻吖庚 因、四氫D塞D丫庚因、人^ 王虱萎吖庚因、二氫噻二吖庚因、四 虱n塞二庚因、令$檢— β 虱土 —吖庚因、嗎啉、噻嗎啉、噁噻嗯、 二乳雜戊環、二錢、二硫雜環錢、二噻燒環等。 式（Ι-Α)、（ΐ-Β)、π Γ、 /Τ 烧基、.素原子、)二7_^ 等為佳，以例如甲基、琐基、视6、別7、视τ 甲基、氟原子、氧；φ早、一翁田甘 . 甲氧基、乙氧基、二氟ΨΛ 既甲基力基、 基胺基等更佳基、甲基硫代基、二甲 基、乙氧基、二氣二例如甲基、敗原子、氯原子、甲氧 甲氧基、羥基等又更佳。
式（I-A)、（I C”單環碳環或含、（I·C)、（I-D)及（Ι-Ε)中之環A以例如 及硫原子的雜斤1 5個可任意選擇之氧原子、氮原子 貝早壤雜環等為佳，以例如c5 3】4734 64 200408393 單環碳環或含！至5個可任 原子的雜原子之5至6員單淨雜子、風原子及硫 戊烷、環己p _ 衣錶衣寺更佳，特別以例如環 啉環等又# 乂土 ^ 屈疋、哌嗪、嗎 寺又更k。核A為c：5 6單環若兹石山卢斗、人 任意選擇之气盾工产· f方知妷裱或含1至5個可 ^擇之虱原子、氦原子 單ψ m m ^于及‘原子的雜原子之5至6員 、方*銥環亦佳。以苯、吼、 、 -xwT Λλ 各未唑、吡啶環等最佳。 式(I，、（I-B)、（I-C)、（I-D)及 G … 取住 學鍵哎Γ A ^ ()及（Ι·Ε)中之G以例如化 逐A Cl·8伸烷基等為佳，以彻 更佳，特另…， 以例如化學鍵或k伸烷基等 特另J以例如化學鍵、伸 ^α.Α^ 〒㈣伸歹基或伸乙基等又更佳。 )中之J以例如氮原子或 氮原子等更佳。 反京子寺為佳，以例如 C2 佳 基 C, 式（1 A)及（I-B)中之κ以例如化學鍵 伸烯基等為佳，以^ Ι·8伸烷基或 姓 心如Cl-6伸烷基或c2 6伸烯美笨# 特別以例如三柚田1 u狎烯基寻更 伸丁婦基、# w伸甲基'五伸甲基、伸丙烯 , 土 丁二烯基、伸戊烯基等又更佳。 早環碳環或含】$ u )甲之％ Β以例如 及硫原子的雜原子之3至原子1原子 原子的雜原個可任意選擇之氧原子、氣原子及硫 戊烧、環己垸“ 6貝单環雜環等更佳，特別以例如環 啉環等又更：二°比咯”、哌咬、哌嗪、嗎 文4土 °壞B為C “單環苦兹#與4 任意選擇之氧料^ 厌％或含1至5個可 單環芳族雜頊介杜 丁扪4原子之5至6員 衣亦L以苯令各…米唾、吼咬、噻吩環等 3]4734 200408393 最佳。 式（I-A)、…B)、（I_C)、（I D)及（I E)中之 r2 以例如〔Μ '广鹵素原子、二自化甲基、硝基、-OR6、-SR7、-NR8!^ 奸'' 乂例如曱基、氟原子、氯原子、三氟曱基、石肖基、 :乳基、乙氧基、經基、甲基硫代基、二甲基胺基等更佳， 特別以例如甲基、氟原子、氣原子、三 乙氧基、羥基等又更佳。 T虱土 〜（Ι·Β)及㈣）中之環D以例如％單環或二 :奴:辰或含…個可任意選擇之氧原子、氮原子及硫原 的t隹原子之3至1 〇員單環或二環雜環等為佳以例如 ^單環或二環芳族碳環或含1至5個可任意選擇之氧原 :二原：及硫原子的雜原子…10員單環或二環芳族 等：i 4寺別以例如苯、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚環 f又更佳。 式(一I-A)、（I_B)及（I_E)中之r3以例如烧基、齒素 ^子、三it化甲基、硝基、_〇r6、_SR7、_nr8r9等為佳， 以：如甲基、氟原子、氣原子、三氟甲基、硝基、甲氧基、 氧基㉒基、曱基硫代基、二甲基胺基等更佳，特 例如甲基、氣原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基等又更佳。 學鍵 ' (I_B)、（I_C)、（I_D)及（I_E)中之 L 以例如化 更件氧原子或硫原子等為佳，以例如化學鍵或氧原子等 匸，、（I_B)、（I_C)、（I D)及（I E)中之環 e 以例如 Μ早^唉環或含1至5個可任意選擇之氧原+、氮原子 314734 66 &硫原子的雜盾 單環芳γ原子之3至7員單環雜環等為佳，以例如c 早衣方知碳環或含U 5個可任 c5· 及硫原子的雜原子之5至"單：芳族:f:、氮原子 以例如苯，、❹食I;:::㈣更佳，特別 燒基式Γ:)::^
等為佳，以⑴ 甲基、硝基、_〇R6、_SR7、-NW 甲二 甲基、氣原子、氯原子、三氣甲基、硝基、 特別以例如甲美二：代基、二甲基胺基等更佳， 乙氧 *齓原子、氯料、三氟甲基、甲氧基、 G乳基、羥基等又更佳。 土 學鍵ϋ Μ、（Ι Β)、（Ι〇、（Μ)及（I-E)中之M以例如化 更佳':8伸烷基等為#，以例如化學鍵或C“伸烷基等 別以例如化學鍵、彳"基、伸乙基、伸丙基等又 原早= (KA)、㈣）、（I-C)、（α)及（Ι·Ε)中之R5以例如氫 祛2 U基等為佳’以例如氫原子或c】』基等更 ，特別以例如氫原子、甲基或乙基等又更佳。 式式(I_A)、(I-B)、(I-C)、(Ι-D)及(Ι-E)中之 p 以例如 〇 5至5之整數等為佳，以例如0或1至3之整數等更佳。 式式（Ι·Α)、（I-B)、（I_C)、（Ι-D)及（Ι-E)中之 q 以例如 〇 S至3之整數等為佳，以例如0或1之整數等更佳。 (1 A)及（1 B)中之r以例如0或1至3之整數等為 仏，以例如0或1之整數等更佳。 式（I A) (I-B)、（LC)、（I D)及（I E)中之 s 以例如 〇 67 314734 200408393 或1至5之整數等為佳，以例如0或1至3之整數等更佳。 式（Ι-Α)、（I一B)、（I-C)、（I-D)及（Ι-Ε)中之 t 以例如 〇 或1之整數等為佳。 式（Ι-A)所示之化合物中較佳之化合物可例舉如式（I-A_l)所示之化合物
(式中之所有記號表與前述相同之含意。 式（I-A-2)所示之化合物
Ο
—G
(I-A-2)
式（I-A-3)所示之化合物 314734 68 200408393
(Ι-Α-3) (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-4)所示之化合物
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-5)所示之化合物
Ο-A-5} (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-6)所示之化合物 69 314734 200408393
(I-A-6) (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-7)所示之化合物
(I-A-7) (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-8)所示之化合物
(I-A-8)
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-9)所示之化合物 70 314734 200408393
(R1)P
(I-A-9) (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-10)所示之化合物
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-11)所示之化合物
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-12)所示之化合物
71 314734 200408393 (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A_13)所示之化合物 Ο
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-14)所示之化合物
Ο
(I-A-14) (式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-15)所示之化合物
Ο
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-16)所示之化合物 72 314734 200408393
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-17)所示之化合物
Ο
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-18)所示之化合物 Ο
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-19)所示之化合物 73 314734 200408393
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-20)所示之化合物
(I-A-20)
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-21)所示之化合物
(式中之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（I-A-22)所示之化合物 74 314734 200408393 ο
(I-A-22) (式中 Χ〇〇〇Η X宁之所有記號表與前述相同之含意。 式（Ι·Α-23)所示之化合物 0
(I-A-23)
(R1)p~^A^_G 、 之所有記號表與前述相同之含意。）， 式（1-八·24)所示之化合物 0
或其鹽等。 (I-A-24) 本發明之較佳之化合物具體玎例舉如實施例中所載之 化合物或其鹽等。 本發明以式（I)化合物中含上述所列 環之組合者為佳。
'較佳 3】4734 75 200408393 可舉在無特別指明下均包含其所有異構物。其例 伸料^其細基、块基、烧氧基、燒硫基、伸烧基、 明中均包含其雙鍵、環、 σ衣之異構物（E、z、順、反 ::物)、因不對稱碳存在之異構物(R、s異構物…、 =、、對映異構物、非對映異構物）、旋光性之光學異 d 1異構物）、層析分離之極性體(高極性體、 八：性體)、平衡化合物、旋轉異構物、此等任意比例之混 合物、消旋異構物。 式(+Ό所不化合物之鹽亦包含其所有藥理上容許之化 二物°樂理上容許之鹽指無毒性、以水溶性者為佳。其適 當之鹽可例舉如鹼金屬(鉀、鈉、鋰等)鹽、鹼土金屬(鈣、 鎮等）鹽嘯鹽（四甲基録鹽' 四丁基録鹽等）、有機胺（三乙 胺、^胺、二甲胺、環戊胺、苯甲胺、苯乙胺、脈咬、單 乙醇胺、，乙醇胺、參(羥甲基)甲胺、離胺酸、精胺酸、 N-甲基-D-葡萄糖胺等）鹽、酸加成鹽[無機酸鹽（鹽酸鹽、 漠化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝:鹽ΐ)、 ^機酸鹽（乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸 鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、 =石黃酸鹽、乙燒石黃酸鹽、苯石黃酸鹽、甲苯石黃酸鹽、經乙 %酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等)等]。本發明化合物之 鹽包含溶劑合物、及上述本發明化合物之鹼（土）金屬鹽、 銨鹽、：機胺鹽、酸加成鹽之溶劑合物。溶劑合物以無毒 性且水4性者為佳。適當之溶劑合物可例舉如水、醇系溶 314734 76 200408393 刈(乙醇寺。）等之溶劑合物。本發明化合物可以以一 知之方法轉換為其藥理上容許之鹽。 又 同時’其鹽亦包括其四級銨鹽。四級銨鹽表 物中氮原子由斤四級化者。 飞（）化5 R0基表由c"烷基、苯基所取代之c"烷基。 "本發明化合物可以以任意之方法製成其氧化物。夂 虱化物表式（I)化合物中氮原子受氧化者。 ^式（1)化合物之前驅藥物指可在生體内由酵素或胃酸 等反應轉換為式⑴化合物者。式⑴化合物之前驅藥物在式 (I)化合物為含胺基之場合，為該胺基經酸化、烷基化、石来 酸化之化合物（例如式⑴化合物之胺基經20碳醯化、丙^ 醯化、戊基胺基幾基化、（5_甲基酮基二酮茂烷_4 基）甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯基甲基化、三甲基 乙醯基氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三_丁基化之化合 物等）；式（I)化合物為含羥基之場合，為該羥基經醯化、烷 基化、磷酸化、硼酸化之化合物（例如式⑴化合物之羥基經 龜化、掠櫚醯化、丙酿化、三甲基乙醯化、琥拍醯化、反 丁烯二醯化、丙氫醯化、二曱胺甲基羰基化之化合物等h 式（I)化合物為含羧基之場合，為該羧基經酯化、醯胺化之 化合物（例如式（I)化合物之羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲 酉曰化、一曱胺曱酯化、三曱基乙醯基氧基曱酯化、乙氧基 羰基氧基乙酯化、酞酮基酯化、（5_甲基酮基二氧 代茂烷-4-基）甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化、甲基醯胺 化之化合物等）等。此等化合物可以以其本身一般所知之方 77 314734 200408393 法製成。式⑴化合物之前驅藥物亦可任意為水合物或非水 合物。式⑴化合物之前驅藥物只要為如廣州書店Η 刊之「醫藥開發」第7卷分子設計中第163頁至第m :記載，在生理條件下可轉換為式⑴化合物者即可。同、 才式（I)化合物亦可經同位素（例如3H、“C、、丨 標識。 I寺。） [本發明化合物之製造方法] 式⑴所示之本發明化合物可以本身一般所知之方 法’例如以下所示之方法、依據此之方法或實施例中所示 ^方法製造。以下之各製造方法中原料化合物亦可使用農 此等鹽可使用前述式（I)之鹽中記載者。 式⑴所不化合物中之T表羰基、J表氮原子之化合 即式（1-1)所示化合物 〇
N -Β
Q (式中之 斤有記號表與前述相同之含意。） ，可以以 、 下之方法製造。 式(I)所示化合物可以以式(2)所示化合物[式人Η 有Α號表與前述相同之含意。] (M) 314734 78 (2) 200408393 與式（3)所示化合物
[式中之所有5己號表與前述相同之含今 經醯胺化反應製造。 ] 醢胺化反應為一般所知，《 丨可例如以 (1) 使用酸函化物之方法、 (2) 使用混合酸酐之方法、 (3 )使用縮合劑之方法等。 再更具體地說明此些方法。 (1)使用酸鹵化物之方法，即例 1 如羧酸在有機溶劑（早 獨氯仿、二氣甲⑥、二乙醚、四氫呋喃等，或其中之複數 種溶劑以任意、之比例混合之溶劑）中或在無溶劑下，在_2〇 C至回流溫度下與酸鹵化劑(氯化草醯、氣化亞硫醯、磷醯 氯、三氣化磷、五氯化磷）反應，其所得之酸鹵化物再在驗 (吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N•二曱基胺吡啶、二 異丙基乙胺專）存在下或不存在下，於_2〇至4〇 °c溫度下與 胺在有機溶劑（單獨氯仿、二氣甲烷、二乙醚、四氫咲喃等， 或其中之複數種溶劑以任意之比例混合之溶劑）中進行反 應。其所得之酸i化物再於有機溶劑（以單獨之i，‘二。惡 烧、四氫呋喃等，或其中之複數種溶劑以任意之比例混合 之溶劑）中，以鹼水溶液（碳酸氫鈉水溶液或氫氧化納溶 314734 79 200408393 等）於-20至40°C溫度下與胺進行反應。 (2) 使用混合酸酐之方法，即例如羧酸在有機溶劑（單 獨之氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等，或其中之複 數種溶劑以任意之比例混合之溶劑）中或在無溶劑下，在_ 20至4(TC溫度、鹼（□比啶、三乙胺、n，N-二曱基苯胺、N N-一甲基胺吼°疋、一異丙基乙胺等）存在下與酸齒化物（氯化 三甲基乙醯、對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯）或酸衍生物（氯曱 酸乙酯、氯甲酸異丁酯等）進行反應，再於_2〇至4(rc溫度 下將所得到之混合酸酐在有機溶劑（單獨之氯仿、二氯甲 烧、二乙醚、四氫咲喃等，或其中之複數種溶劑以任意之 比例混合之溶劑）中與胺進行反應。 (3) 使用縮合劑之方法，即例如在有機溶劑（單獨之氣 仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺、二乙醚、四氫咲喃等， 或其中之複數種溶劑以任意之比例混合之溶劑）中或在無 溶劑下、在驗（D比啶、三乙胺、N，N_二曱基苯胺、n，n_二甲 基胺吡啶等）存在或不存在下、使用縮合劑（1，3_二環己基碳 二亞胺（DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]碳二亞胺 (EDC)、1，1’_魏基二π米嗤（CDI)、氯+曱基碘化吼啶鹽、 1-丙基膦酸環酐（l-propaneph〇sph〇nic acid cyclic anhydridel，PPA)、聚合物固定化碳二亞胺等）、使用或不 使用1-羥基苯三唑（HOBt)、〇至40°C下使羧酸與胺進行反 應。 此等（1)、（2)及（3)之反應，均以在惰性氣體（氬、氮等）、 無水條件下進行為佳。 314734 80 200408393 牙、^ 夕 亦可以例如「Copmprehensive Organic mation · A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larockjohn Wiley & Sons Inc.? 1999)」中記載之方法進行醯胺化反應。 式（I 1)表其中至少1基為含羧基、羥基、胺基或疏醇 基之化&物叮以以其各基為保護基受保護之化合物經脫 保護反應製造。 羧基之保護基可例舉如曱基、乙基、烯丙基、第三、 丁基、三氯乙基、苯甲基、苯甲醯甲基等。 羥基之保護基可例舉如曱基、三苯甲基、甲氧基甲基 (MOM)、1-乙氧基乙基（EE)、甲氧基乙氧基曱基（MEM)、 2-四氫吡喃基（THP)、三曱基甲矽烷基（TMS)、三乙基甲矽 烷基（TES)、第三_ 丁基二甲基甲基甲矽烷基（TBDMS)、第 三-丁基二苯基曱矽烷基（丁 BDPS)、乙醯基（Ac)、三甲基乙 醯基、苯醯基、苯甲基（Bn)、對甲氧基苯甲基、烯丙基氣 基羰基（八11〇(：)、2,2,2-三氯乙氧基羰基（1[>0勾等。 胺基之保護基可例舉如苯甲基氧基羰基、第三-丁氧基 羰基、烯丙基氧基羰基（All〇c)、1-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧 基羰基（Bpoc)、三氟乙醯基、9-芴基甲氧基羰基、苯曱基 (Bn)、對曱氧基苯甲基、苯曱基氧基甲基（B〇M)、2_(三曱 基曱矽烷基）乙氧基甲基（SEM)等。 硫醇基之保護基可例舉如苯曱基、甲氧基苯甲基、甲 氧基曱基（MOM)、2-四氫吡喃基（THP)、聯苯基甲基、乙隨 基（Ac)等。 81 314734 200408393 羧基、羥基、胺基或硫醇基之保護基，除上述以外只 要為可谷易且選擇性地脫離基者即可，並無特別之限定。
其例可舉如 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W
Greene, John Wiley & Sons Inc·，1999)中所記載者。 幾基、羥基、胺基或硫醇基保護基之脫保護反應為一 般所知者，可例舉如 (1) 鹼水解、 (2) 酸性條件下之脫保護反應、 (3) 加氫分解之脫保護反應、 (4) 矽烷基之脫保護反應、 (5) 使用金屬之脫保護反應、 (6) 使用有機金屬之脫保護反應等。 再更具體地說明此些方法，即 (1) 驗水解之脫保護反應，即例如在有機溶劑（單獨之 甲醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，或其中之複數種溶劑以 任意之比例混合之溶劑）中’以驗金屬之氫氧化物（氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）、鹼土金屬之氫氧化物（氫氧 化鋇、氫氧化飼等）或碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀）或其水溶、、夜 或其等之混合物，在〇至40°C之溫度下進行反應。 (2) 酸性條件下之脫保護反應，即例如在有機溶劑（單 獨之一氣曱烧、氣仿、1，4 - ^一 °惡燒、乙酸乙醋、苯曱鱗等， 或其中之複數種溶劑以任意之比例混合之溶劑）中，以有機 酸（乙酸、三氟乙酸、曱烷磺酸、對曱苯磺酸等）、或無機 酸（鹽酸、硫酸等）或其等之混合物（溴化氫/乙酸等），在〇 314734 82 200408393 至100°C之溫度下進行反應。 (3) 加氫分解之脫保護反應，即例如在溶劑（醚系（四气 咲喃、1，4 - 一。惡烧、二甲氧基乙燒、二乙醚等）、醇系（曱醇、 乙醇等）苯系（苯、甲苯等）、酮系（丙酮、曱乙酮等）、腈系（乙 腈等）、醯胺系（Ν，Ν·二甲基甲醯胺等）、水、乙酸乙_、乙 酉文或其2種以上之混合溶劑）中、催化劑（把碳、把黑、气 氧化鈀、氧化鉑、拉尼鎳等）存在、常壓或加壓之氳氣下曳 曱酸銨存在下、在0至20CTC之溫度下進行反應。 (4) 矽烷基之脫保護反應，即例如在與水混合所得之有 機溶劑（單獨之四氫呋喃、乙腈等，或其中之複數種溶劑以 任思之比例混合之溶劑）中，以氟化四丁基銨，在〇至4 〇 °C之溫度下進行反應。 (5) 使用金屬之脫保護反應，即例如在酸性溶液（乙 酸，ΡΗ4·2至7.2之緩衝溶液或其溶液與四氫呋喃等有機 溶劑之混合液）中，於辞粉存在下、經超音波或不經超音 波，在0至40°C之溫度下進行反應。 (6) 使用有機金屬之脫保護反應，即例如在有機溶劑 (二氣曱院、N，N-二曱基曱醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酿、乙 腈、1，心二噁烷、乙醇等）、水或其混合溶劑中，在捕獲劑 (氫化三丁基錫、三乙基矽烷、雙甲酮、嗎啉、二乙胺、吡 咯啶等）、有機酸（乙酸、曱酸、2-乙基己烷酸等）及/或有機 酸鹽（2-乙基己烷酸鈉、2-乙基己烷酸鉀等）存在下、膦系气 藥（三苯基膦等）存在或不存在下，以金屬配位化合物（肆2 苯基膦化纪（0)、二氯化貳（三苯基膦）化鈀（二價）、乙酸銳 314734 83 200408393 (二價）、氣化參（二# I * (一本基膦）化錄（一價）等），在0-40 C之溫 度下進行反應。 除上述以外，t π, 亦可以例如 Protective Groups in Organic
Synthesis (Τ· W· Greene，John Wiley & Sons Inc·，1999)中 §己載之方法進行脫保護反應。 業者可以容易地瞭解，分別以此等脫保護反應可以容 易地製成目的之本發明化合物。 在必要時，亦可以以一般所知之方法繼續進行反應， 轉換為目的之無毒性鹽。 式（L1)所示化合物之中，其z表-C00R5、且R5表氫 原子之化合物，即式（1-1-2)所示化合物 0
B Q (M_2)
Μ—C00H
[式中之所有記號表與前述相同之含意。] <由其Ζ表-C00R5、且R5表非氫原子之化合物，即 式（I -1 -1)所示化合物
R
Q
(M_1) Β
—m—coor5·1 t 84 314734 200408393 [式中之R5·1表與R5相同之含意。但表非氫原子，其他之 記號表與前述相同之含意。] 經魏基保護基之脫保護反應，或再於必要時再經其他保護 基之脫保護反應製成。 羧基之保護基可例舉如曱基、乙基、烯丙基、第三_ 丁基、二氯乙基、苯曱基（Bn)、苯甲醯甲基、對甲氧基苯 曱基、三苯甲基、二氯三苯曱基或其構造上鍵結之固相載 體。 羧基保護基之脫保護反應為一般所知，即例如 (1) 驗水解、 (2) 酸性條件下之脫保護反應、 (3) 加氫分解之脫保護反應、 (4) 使用金屬之脫保護反應、 (5) 使用有機金屬之脫保護反應等。 此些可以以前述之方法進行。 保護基之脫保護反庫7以、a L ^ 叉久應即』以以則述相同之方法進仃# 作。 式（I)所示化合物之中，立丁丰，山 ^ Τ ，、1表扠基、且J表氮原子、
Q之部份與K共同形成$ L 小成5貝％之化合物，即式（1-2)所示 合物 314734 85
[式中之p表與K相同之含意。但表主鏈上原子數 〆距分子’Q1表與Q相同之含意。但表主鏈上原子數 身1呈7之調距分子’其他之記號表與前述相同之含立 <由前述式⑺所示化合物與式（4)所*化合物 ’叫
(4) [式中之所有記號表與前述相同之含意。] 經醯胺化反應，或再於必要時再經保護基之脫保護反鹿掣 成。 醯胺化反應及保護基之脫保護反應，可以以與前述相 同之方法進行。 式（I)所不化合物中，其丁表羰基、】表氮原子、卩表 伸烷基，且Κ之部份與環D之取代基共同形成四氫異喹啉 環之化合物，即式（M)所示化合物 土 334734 86 [式中之環D1表與環 壞，其他之記號表與 可由W述式（2)所示化
Μ—Z 刖处相同之含意。] 合物與式(5)所示化合物
K1-B
(5) [式中之所有記號表與前述相同之含意。] 經S&胺化反應，或再於必要時再經保護基之脫保護反應製 成。 、 醯胺化反應及保護基之脫保護反應，可以以與前述相 同之方法進行。 式（I)所示化合物中，其τ表磺醯基、J表氮原子之化 合物，即式（1-4)所示化合物 87 314734 200408393
Fl· V/° .K- ΊΝΓ (1-4) z [式中“ 有s己號表與如述相同之含音。] 由式（6)所示化合物 V。 (6)
\CI
[式中之所有記號表與前述相同之含意。] ==(3)所示化合物經制胺化反應，或再於必要時再 、、二保〜基之脫保護反應製成。 啶 石黃酸胺化反應為-般所知，即例如氯化確酿在驗（吼 三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，冰二曱基胺基吡啶、二 ，丙基乙胺等）存在或不存在下、在胺及有機溶飢單獨之 虱仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等，或其中之複數種 溶劑以任意之比例混合之溶劑）中，在〇至⑽它之溫度下 進行反應。或磺醯氯在有機溶劑（單獨丨，心二噁烷、四氫呋 南專，或其中之複數種溶劑以任意之比例混合之溶劑）中， 以鹼性水溶液（碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液等）與胺在 〇至4 0 c之溫度下進行反應。或再於必要時再經保護基之 脫保護反應製成。除上述以外，亦可以例如r c〇mprehensive Organic Transformations · A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. La rock, John Wiley & Sons Inc·5 1 999)」中記載之方法進行磺醯胺化反應。 88 314734 200408393 行。保護基之脫保護反應，可_與“一之方法進 式⑴所示化合物中，“表氮原子、丁表 乱原子之化合物，即式（Μ)所示化合物 土表 〇
B d-5) R——G1—Ν 、Ν
H I
Q
M 一Z
[式中之⑴表與G相同之含意。但表化學鍵或主鏈上原子 數1至7之调距分子，其他之記號表與前述相同之含意 為式（7)所示化合物 …
R G1一NCO 一、、 ⑺ 與W述式（3)所示化合物經脈形成反應，或再於必要時 再經保護基之脫保護反應製成。 形成反應為一般所知，即例如異氰酸西旨衍生物在鹼⑽ 咬、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N,N_二甲基胺基吼咬、二 異丙基乙胺等)存在或不存在下、在胺及有機溶劑(單獨之 氯仿、二氯甲⑨、甲苯、二乙_、四氫軸，或其中之 複數種溶劑以任意之比例混合之溶劑）中，在〇至i3〇c>c之 溫度下進行反應。或再於必要時再經保護基之脫保護反應 製成。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行0 314734 89 200408393 200408393 Q 示 式(I)所示化合物中’其T表伸甲基、J表氮原 表羰基之化合物（但該羰基為與J鍵結者），=，、子、 化合物 武（K)所
為式（8)所示化合物 /κ —B (1-6) (8)
R—G’ N Η [式中之所有記號表與前述相同之含咅。 與式（9)所示化合物 ΟΗ
[式中之所有記號表與前述相同之含意。]
之脫保護反應製 、、二胺化反應，或再於必要時再經保護基 成0 酉遊胺化反應及保護基之脫保護反應，可以以與前述相 同之方法進行。 式（I)所示化合物中，其T表伸甲基、J表氮原子之化 合物，即式（1-7)所示化合物 90 314734 200408393 R---g"
B
Q (1-7)
[式中之所有記號表與前述相同之含意 可由式（10)所示化合物 XHO (10) R—G〆 反應，或再於必要時 [式中之所有記號表與前述相同之含意 與前述式（3 )所示化合物經還原性胺化 再經保護基之脫保護反應製成。 逖原性胺化反應為一般所知，即例如在有機溶劑（單獨 之N，N_ 一曱基甲酸胺、二氣曱、γ望々甘 T说寺，或其中之複數種溶劑 以任意之比例混合之溶劑)中，在有機酸(乙酸等)存在或不 存在下、鹼（三乙胺、碳酸氫鈉等）存在或不存在下，以還 原劑（三乙醯氧基氫硼化鈉、氰基奇 月丞虱硼化鈉、氫硼化四丁基 銨等），在0至10(TC之溫度下進 史仃反應。或再於必要時再 經保護基之脫保護反應製成。 保護基之脫保護反應，可以 Λ以與刖述相同之方法進 行0 物 式（I)所示化合物中，其τ表幾基、 即式（1-8)所示化合物 I碳原子之化合 314734 91 200408393
[式中之所有記號表與前述相同之含意 可由式（11)所示化合物 (1-8)
(11) [式中之所有記號表與前述相同之含意 #式（12)所示化合物
X (12) [式中之X表解離基（解離基指_素原子、甲燒❹氧基 (〇=基）、對甲苯績醯氧基（⑽基）、三氟甲燒醯氧基（⑽ 土）專），其他之§己號表與前述相同之含意。] 反應，或再於必要時再經保護基之脫保護反應製成。 此反應為一般所知，即例如在有機溶劑（單獨之四氫呋 喃、二乙醚、乙腈、二曱基亞碾等，或其中之複數種溶劑 以任意之比例混合之溶劑）中，在鹼（二異丙胺化鋰（必要時 可在胺（队队^，，，>^五曱基二伸乙基三胺、队队^，-四 曱基伸乙基二胺等）存在下進行。）、碳酸鉀、碳酸铯等）存 在下，在-78至401下進行反應。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 92 314734 式（1)所示化合物昱 合物，gp i 宁” r表-CHC)H·、J表碳原子之化 8 - 3)所示化合物
0H R
.M—Z (1-8-3) 、之所有§己號表與前述相同之含意。] 可由蝻述式（j_8)所示化物經 # 0± ^ ^ y 浓丞之遇原反應，或再於々 寺再！保護基之脫保護反應製成。 叛基之還原反應為一般所知’即例如在有機溶劑⑽ 醇、四氫呋喃’或其混合溶劑等)中，以還原劑(氫硼 化納、三乙醯氧基氫缝納、氰基氫魏鈉、氫删化四7 基銨等）’在0至loot之溫度下進行反應。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行0 式（I)所示化合物中，其T表羰基、J表碳原子、Q表 碳原子、且環D與κ共同形成吲哚環之化合物，即式（1_9) 所示化合物 314734 93 200408393 ο
(1-9) [式中之所有記號表與前述相同之含音 可由式（13)所示化合物
(13)
[式中之所有記號表與前述相同之含音 與式（1 4)所示化合物
[式中之X表解離基（解離基秸 卷才曰_素原子、甲烷磺醯氧基 (OMs基）、對甲苯碏醯氧其
1、^ 、虱基（01^基）、三氟甲烷醯氧基（C 基）寺。），其他之記號表盥 乂衣興則述相同之含意。] 反應’或再於必要時再妹彳 丹、、、工保護基之脫保護反應製成。 此反應為一般所知，g P例如在有機溶劑（單獨之四氫 喃、二乙_ 'NN- —讲廿 、 ’ 土曱醯胺等，或其中之複數種溶 以任思之比例混合之 合片丨）中，在鹼（二異丙胺化鋰（必要 可在胺（N，N，N，，N"，N”j^* 五曱基二伸乙基三胺、N，N，N，，N，- 94 314734 200408393 甲基伸乙基二胺等）存在下進行。）、氫化鈉、碳酸鉀、碳 酸鏠等）存在下，在-78至4〇。(：下逢行反應 保護基之脫保護反應，玎以以與4述相同之方法進 行。 式（I)所示化合物中，其τ表羰基、J表碳原子、Q表 氮原子、且環D與K共同形成苯并咪唑環之化合物，即式 (I-1 0)所示化合物
(M0) [式中之所有記號表與前述相同之含意。] 可由式（15)所示化合物 0 (15) 人 Me
I OMe [式中之所有記號表與前述相同之含意。] 與式（16)所示化合物
314734 95 200408393 [式中之所有記號表與前述相同之含意。] 反應，或再於必要時再經保護基之脫保護反應製成。 此反應為一般所知，即例如在有機溶劑（單獨之四氫呋 T、二乙醚等，或其中之複數種溶劑以任意之比例混合之 岭d)中，在鹼（二異丙胺化鋰（必要時可在胺（n，n，n，，n，，， N五甲基二伸乙基三胺、n，n，n，，n，-四曱基伸乙基二胺等） 存在下進行。）、正丁鋰等）存在下，在-7 8至4〇°C下進行 反應。 保護基之脫保護反應，可以以與前述相同之方法進 行。 式（1)所示化合物中，其Z表四唑基之化合物，即式 (1^1 Ό所示化合物
[式φ 工τ之所有記號表與前述相同之含意。] &式Ο 7)所示化合物
(17) 96 314734 [式中之所有記號表與前述相同之含音、 與醯胺化合物反應，或A # 4冉於必要時再經保護基之脫保護反 應製成。 此反應為一般所知，即例如在水或有機溶劑之單獨 (苯、曱苯、二曱苯、N，N-二甲基甲酸胺、四氮咲喃、 二噪烧、異丙醇等）或其中之複數種溶劑以任意之比例混合 之洛劑中，在添加劑（例如溴化辞、氣化鋰、氯化銨、乙酸、 氟乙&L 一乙胺^ ϋ定等）存在或不存在下，與迭氮化合 物（例如迭氮化鈉、迭氮化鋰、三甲基矽烷迭氮、三曱基錫 迭氮、二丁基錫迭氮等）在2〇至15〇它下進行反應。 其中所使用起始原料或試藥之式（2)至（17)所示之化合 物為一般所知者，或亦可容易地以一般所知之方法，例如 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock，John Wiley & Sons lnc·，1999)」中記載之方法製 成0 式（I)所示之本發明化合物中，上述所示之化合物以 外，亦可以以本說明書中所載實施例、或一般所知之方法， 例如「Comprehensive Organic Transformations : A Guide to
Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C Larock，John Wiley & Sons Inc·，1999)」中記載之方法之組 合製成化合物。 本說明書中各反應中之反應生成物亦可再經_般之精 製方法，例如在常壓或減壓下蒸餾 '經矽膠或矽酸鎂之高 3]4734 97 200408393 速層析、 方法精製 了後進行 [毒性] 薄層層析、或經管杈層析 。精製可在各反應中進行 或經洗淨、再結晶等 或亦可在數種反應終 筚”所不之本發明化合物毒性極低，可確定使用為醫 樂口口極為安全。 產業上利用之可能性 [醫藥品之適用性] 式⑴所不之本發明化合物因為可以拮抗LPA受體，因 ，應違可以用於預防及/或治療泌尿系器官疾病、癌症相關 今病、產出性疾病、炎症.免疫性疾病、分泌失調導致之 疾病、腦關聯疾病、或慢性疾病等。 ，泌尿系器官疾病已知之例可舉如前列腺肥大或神經性 膀胱疾病、或其伴隨之症狀如尿排泄困難（排尿開始之延 遲、排尿時間延長、尿線細小、斷續性排尿、排尿分段等）、 縣、夜間頻|、排尿痛等。同樣之泌尿系器官症狀有因 腦血管損傷、帕金森氏症、腦瘤、多發性硬化症、Shy-Drager 氏症、脊髓瘤、腰椎間盤突出、脊柱狹窄、糖尿病等疾病 所引起之症狀（排尿困難（排尿開始之延遲、排尿時間延 長、尿線細小、斷續性排尿、排尿分段等）、頻尿、夜間頻 尿排尿痛等）。此外，此等疾病以外之泌尿系器官疾病， 可例舉如下尿道疾病（例如下尿道梗塞之疾病等）、下尿道 炎性疾病（如感染等）、頻尿等，此等疾，病或症狀一般認為 可由該LPA受體拮抗劑治癒。 314734 98 200408393 ]疾扃之例可舉如非移動性腫瘤、非移動性腫 :留夕官纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏 肉瘤、白血病等。韭# & ^ ^ 食道癌、結腸直腸：肝…如乳癌、肺癌、胃癌、 巢男胚瘤、子;=、：癌、印巢癌、印囊膜細胞瘤1 皮膚癌、骨癌、：二膜癌、讓癌'腎臟癌、 尿道癌、甲狀腺癌、腦瘤等。盆 他癌之浸潤轉移一妒會 八 產出性疾病已=受該LPA受體拮抗劑抑制。 病(例如再狹窄糖二:可舉如血管新生異常所伴隨之疾 晶體後纖維組織：二:眼:膜炎、血管新觸^ 腎病症候群、及；ί二…進(含巴塞多氏病)、肺炎、 火 貝&崧症）、動脈梗塞、肺纖維變性等。 等）、Ζ ·/=疾病可例舉如乾癬、腎病（例如¥腎病 等。為症·免疫異常所導致之腎臟炎、肝炎、肺炎 失調等因”神經系統異常所導致之分泌 斯耶格侖氏（SjC統異常所導致之分泌失調可例舉如 K Ajogren)症候群等。 月自關聯疾病可 少 末梢失調等。 j牛如恥血管梗塞 '腦溢血、腦或神經 前列慢性氣喘、腎絲球體腎炎、肥胖、 炎及異位性皮膚炎Γ更化之發展產生之疾病、風濕性關節 因此式（1)所_ 毒性鹽可纟 不之本發明化合物、其前驅藥劑或其非獨 314734 99 200408393 (1)補充及/或增強号Γ / ,2,?,. ^ μ化合物之預防及/或治療效果、 ()改善该化合物之說 動怨•吸收、減低其投藥量、及/或 ()減低该化合物之副作用 之目的下與其他藥劑組合成併用劑投藥。 i制2=不本發明化合物與其他藥劑之併用劑，可以〇 各別之藥劑之形態投藥。樂、亦可以以 含同時投藥及依時間差投¥ ^場合’可包 4WT、 门差才又樂者。依時間差投藥者，可弁以 亦可在„ β杈樂，之後可再以其他藥劑投藥， 投藥，各投荜方法可相Γ^ 式⑴所不本發明化合物 。仅市万沄可相同亦可不同。 上述之併用劑只j^ r ^ B 要為可發揮其預防及/或治療效果之 疾病即可，並盔特別 席 >又禾之 卫…、特別限疋，或可補充及 發明化合物之預防u/勺、Λ * 5$式（1)所不本 之預防及/或治療效果之疾病即可。 例如補充及/或增強式⑴所示本發明化人 ^ 疾病之預防及/或治療效果之1 σ ^必尿糸 例舉士 之/、他/必尿系疾病治療藥劑，可 例舉如其他之LPA受體拮抗劑、α a # ^ 4/ 4,ϊ 制&、抗膽驗劑、5 -遇原酉母抑制劑、及/或抗雄性激素劑 可用在盔伴隨前刻賒士 — 一抗膽驗劑只 隹…、件Ik刖列腺肥大之場合。主要用於、λ 列腺肥大之場合的頻尿、尿失禁。 …療.、‘、伴隨前 例如補充及/或增強式⑴所示本發明化人 關疾病方面之預防及/或治| 1癌症相 ^ ^ 效果之其他藥劑，可例兴々苴 他癌症治療劑等。 ]舉如其 例如補充及/或增強式（1)所示 化σ物對慢性氣 314734 100 200408393 喘之預防及/或治療效果之其他藥劑，可例舉如類固醇劑、 促/3厂腎上腺素受體藥、白三烯素受體拮抗劑、血栓凝素 合成酶抑制劑、i栓凝素、受體拮抗劑、間質遊游離抑制 劑、抗組織胺劑、黃嘌呤衍生物、抗膽鹼劑、細胞素抑制 劑、前列腺素類、Forskolin製劑、磷酸雙酯酶抑制劑、彈 性蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、止痰藥、抗生素等。 例如補充及/或增強式⑴所示本發明化合物對前列腺 肥大之預防及/或治療效果之其他藥劑，可例舉如抗雄性激 素劑、α 1受體抑制劑、5 α _還原酶抑制劑等。 例如補充及/或增強式⑴所示本發明化合物對動脈硬 化之預防及/或治療效果之其他藥劑，可例舉如 還原酶抑制劑、纖維酸鹽（Fibrate)系製劑、剖巴可（Pr〇b_ 製劑、陰離子交換樹脂、EPA製劑、於驗酸製劑、咖 (Microsomal Triglyceride Transfer Protein)# #] . ppAR 催動製劑、其他之抗高膽固醇藥。 μ例如補充及/或增強式⑴所示本發明化合物對風濕性 I:即穴之預防及’或治療效果之其他藥劑，可例舉如非類固 =抗，炎劑、疾病修飾性抗風濕性關節炎劑（緩效型抗風 :關即炎劑)、類固醇劑、免疫抑制劑、消炎酵 等蛋白t ™F α抑制劑（含抗™F α抗體 r IL男衣劑)、則列腺素合成酵素抑制劑、ι"抑制劑(含 二受體抗體等蛋白質製劑)、干擾素7，作用( 抑制劑'前列腺素類1酸雙s旨酶抑制劑、金屬蛋白酶等。 叫如補充及/或增強式⑴所示本發明化合物對異位性 314734 101 200408393 皮膚炎之預防及/或治療效果之其他藥劑，可例舉如類固醇 劑、非類固醇系抗發炎劑、免疫抑制劑、前列腺素類、抗 過敏劑、間質游離抑制劑、抗組織胺劑、錦紫蘇萃取物 (forskolin)製劑、磷酸雙酯酶抑制劑、NF-Kb等之誘甸： (decoy)製劑、促大麻驗-2受體劑等。 其他之LPA受體拮抗劑，可例舉如丨 氣苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3-曱基-5-異噁唑基]苯甲基}石黃 胺基）丙酸甲酯等。 α 1抑制劑，可例舉如鹽酸帖拉若欣（terazosin)、鹽酸 布那唑嗪（bunazosin)、烏拉地爾（urapidil)、鹽酸它姆斯若 欣（tamuslosin)、曱磧酸多沙唑（doxazosin)、鹽酸帕若欣 (prazosin)、吲D朵拉敏（indolamine)、那夫托地爾 (Naftopidil)、鹽酸阿夫唑嗪（Alfzosin)、AIO-8507L 等。 抗膽驗劑之例可舉如鹽酸經丁寧（oxybutynin)、氯化倍 舒可（bethanechol)、鹽酸丙哌維林（pr〇piverine)、溴丙胺太 林（Propantheline Bromide)、溴化曱基苯經乙胺 (Methylbenactyzium Bromide)、溴化丁基策菪驗 (scopolamine)、酒石酸托特羅定（t〇iterodine)、氯化曲司氯 銨（trospium)、Z-33 8、UK-1 12166-04、KRP-197、達非那 新（darifenacin)、YM-905 等。 5 α -還原酶抑制劑之例可舉如非那雄安 (finasteride)、GI-998745 等。 抗雄性激素劑之例可舉如普樂舒定（〇 χ e n d 〇 1 〇 n e )、乙酸 歐塞特龍（Osaterone acetate)、白卡羅他邁（bicalutamide) 102 314734 200408393 等。 其他之癌症治療劑之例可舉如烷基化劑（鹽酸癌得平 (nitrogen-mustard-N-oxide)、環磷醯胺、異環磷醯胺 (ifosfamide)、左旋溶肉瘤素（melphalan)、塞替派 (thiotepa)、卡波醒（carboquone)、白消安（busulfan)等）、硝 基脲衍生物（鹽酸尼莫司>、丁（nimustine)、雷莫司、;丁 (ranimustine)等）、代謝拮抗劑（滅癌靈（meth〇trexate)、氫 硫基k呤、6 -氫硫基嗓σ令核糖普（6-mercapt〇pUrine riboside)、氟尿嘧啶、替加氟（tegafur · uracii，UFT)、卡莫 氟（carmofur)、doxyfluridine、阿糖胸普（cytarabine)、依諾 他濱（enocitabine)等）、抗癌抗生物質（放線菌素d、絲裂黴 素C(mitomycin C)、鹽酸柔紅黴素、亞德里亞黴素 (doxorubicin)、鹽酸阿柔比星（Aclarubicin Hydrochloride)、新制癌素（neocarzinostatin)、σ南阿黴素 (pirarubicin)、epirubicin、鹽酸去曱氧柔紅黴素 (idarubicin)、色黴素A3、博萊黴素、硫酸黑布柔酶星等）、 植物性生物驗（硫酸紡錘絲毒、硫酸敏克史傾、硫酸長春地 辛（vindesine)等）、贺爾蒙劑（雌二醇氨芥（estramustine)磷酸 鈉、美雄烷（mepitiostane)、環硫雄醇（epiti〇stan〇1)、擰檬 酸他莫昔芬（tamoxifen)、磷酸乙烯雌酚 (diethylstilbestrd)、乙酸每保隆（medroxypr〇gester〇ne) 等）、免疫增強劑（麻菇多糖（lentinan)、溶血鏈球菌 (picibanil)、雲芝多醣（krestin)、裂褶菌多醣 (schizophyllan)、烏班美司（ubenimex)、干擾素等）、及其 3]4734 103 200408393 他（L-天冬醯胺酶、鹽酸丙卡巴肼（procarbazine)、鹽酸米托 蒽醌（mitoxantrone)、順一雙氨雙氯鉑（cispiatin)、卡鉑 (carboplatin)等）等0 類固醇劑之例可舉如外用藥之丙酸氣倍他索 (clobetasol)、二乙酸二氟拉松（difl〇rasone)、氟輕松乙酸酯 (fluocinonide)、莫米松糖酸醋（monometasone furoate)、二 丙酸倍他米松（betamethasone)、正丁酸丙酸倍他米松 (betamethasone)、戊酸倍他米松（betamethasone)、雙氟潑 尼酯（difluprednate)、布地奈德（budesonide)、戊酸雙氟可 龍（diflucortolone)、安西奈德（amcinonide)、哈西奈德 (halcinonide)、地塞米松（dexamethasone)、丙酸地塞米松 (dexamethasone)、戊酸地塞米松（dexamethasone)、乙酸地 塞米松（dexamethasone)、乙酸氫化可的松、正丁酸氫化可 的松、正丁酸丙酸氫化可的松、丙酸deprodone、戊酸乙 酸氫化強的松、乙醯胺氟輕松（f 1 u 〇 c i n 01 e n e)、丙酸倍氯米 松（beclomethason)、乙酸胺曲安西龍縮酮（triamcinolone)、 氫硫氟美他松（flumethasone pivalate)、丙酸阿氯米松 (alclometasone)、丁酸氣倍他松（cl〇betasone)、氫化強的 松、丙酸倍氣米松（beclomethason)、氣輕縮松 (fludroxycortide)等。 内服藥、注射劑之例可舉如乙酸可的松、氫化可的松、 磷酸納氫化可的松、琥珀酸鈉氫化可的松、乙酸氟氫可的 松、氫化強的松、乙酸氫化強的松、琥珀酸鈉氫化強的松、 丁基乙氫化強的松、碟酸鈉氫化強的松、乙酸鹵潑尼松 104 314734 200408393 (halopredone)、甲基鹵潑尼松、乙酸甲基鹵潑尼松、琥珀 酸鈉曱基鹵潑尼松、曲安西龍（triamcinolone)、乙酸曲安 西龍、乙酸胺曲安西龍、地塞米松（dexamethasone)、乙酸 地塞米松、磷酸鈉地塞米松、棕櫚酸地塞米松、乙酸派拉 米松（Palamethasone)、倍他米松（betamethasone)等。 吸入劑之例可舉如丙酸倍氯米松（beclomethason)、丙 酸氟替卡松（fluticasone)、布地奈德（budesonide)、氣尼縮 松（flunisolide)、曲安西龍、ST-126P、希克里奈德 (ciclesonide)、地塞米松棕;f閭酸g旨、莫米松（mometasone) 咲喃碳酸酯、普拉睪酮（prasterone)磺酸酯、地夫可特 (deflazacort)、石黃庚曱潑尼龍（methylprednisolone suleptanate)、甲基氫化強的松琥珀酸鈉等。 促/3 2-腎上腺素受體藥之例可舉如溴化氫酸酚丙喘 寧、硫酸舒喘靈、硫酸叔丁喘寧（terbutaline)、反丁烯二酸 福莫特羅（formoterol)、沙美特羅羥萘甲酸鹽（saimeterol xinafoate)、硫酸異丙基腎上腺素、硫酸間烴異丙腎上腺 素、硫酸氣喘通、腎上腺素、鹽酸喘速寧（trimethoquinol)、 硫酸六曱雙喘定、鹽酸丙卡特羅（procaterol)、鹽酸妥洛特 維（tulobuterol)、妥洛特羅、鹽酸吼丁醇（口丨1*1311161*〇1)、鹽酸 氨雙氯喘通、鹽酸馬布特羅（mabuterol)、鹽酸利托君 (ritodrine)、幫備（bambuterol)、多培沙明（dopexamine hydrochloride)、酒石酸（meluadrine)、AR-C68397、左旋沙 布它莫（levosalbutamol)、R，R-福莫特羅（form〇terol)、 KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319、等。 105 314734 200408393 白三烯素受體拮抗劑之例可舉如普蘭魯卡（pranlukast) 水合物、蒙特硫卡酸（montelukast)、扎非留卡 (zafirlukast)、舍曲達斯（seratr〇dast)、mCC-847、KCA-757、 CS-615、ΥΜ·158、L-74G515、CP-195494、LM-1484、 RS-635 A-93 1 78、S-36496、BIIL-284、ONO-4057 等。 血枝凝素合成酶抑制劑之例可舉如鹽酸奥扎格雷 (ozagrel) ' imitrodast-Na 等。 血栓凝素A,受體拮抗劑之例可舉如舍曲達斯 (seratrodast)、雷馬曲班（ramatr〇ban)、d〇mitr〇ban -Ca水合 物、KT-2-962 等。 間質遊游離抑制劑之例可舉如曲尼司特（tranilast)、色 甘酸（cromoglicic acid)鈉、安來諾克司（amlexan〇x)、瑞吡 司特（repirinast)、異丁斯特（ibudilast)、他扎司特 (tazanolast)、D比哺司特-钟（pemil〇last-K)等。 抗組織胺劑之例可舉如反丁烯二酸酮替芬 (ketotifen)、美喹他嗪（meqUitazine)、鹽酸氮卓斯、;丁 (azelastine)、奥沙米特（oxat〇mide)、特非那定 (terfenadine)、反丁細二酸依美斯、;丁（ernedastine)、鹽酸依 匹斯汀（epinastine)、阿斯咪唑（astemiz〇le)、依巴斯汀 (ebastine)、鹽酸西替利嗓（cetiiizine)、bepotastine、魏基 特非那定（fexofenadine)、氣雷他定（loratadine)、脫魏氯雷 他定（desloratadine)、鹽酸奥洛他定（0丨〇13以以丨116)、丁八&-427、ZCR-2060、NIP-530、莫米松咲喃甲酸酯 (mometasone)、咪唑斯汀（mizolastine)、BP-294、安得雷 106 314734 200408393 (andolast)、金諾芬（auranofin)、阿伐斯丁等。 黃嘌呤衍生物之例可舉如胺基非林、茶（葉）鹼、D〇_ 309、西帕飛寧（cipamfylline)、丙羥茶驗等。 抗膽鹼劑之例可舉如漠化異丙托胺（ipratr〇pium)、漠 化氧托胺（oxitropmm bromide)、溴化氟托銨（flutr〇pium)、 溴化西托胺（Cimetropium)、鹽酸替米維林（temiverine)、溴 化噻托（tiotropium)、雷代托品（revatr〇pate)(UK112165) 等。 細胞素抑制劑之例可舉如對甲苯磺酸甲磺斯特 (suplatast)(商品名 IPD)等。 剷列腺素類（以下簡稱為PG)之例可舉如pG受體催動 劑、PG受體拮抗劑等。 PG文體之例可舉如pge受體（EP 1、EP2、EP3、EP4)、 PGD X 體（DP、CRTH2)、PGF 受體（fp)、pGI 受體（Ιρ)、τχ 受體（TP)等。 碟酸雙醋酶抑制劑之例可舉如pDE4抑制劑之羅利普 蘭（rolipram)、磷酸二酯酵素_4抑制劑（商品名亞力扶羅）、
Bayl9-8004、NIK-616、r〇flUmilast(BY_217)、BRL_61〇63、 CP-8 0633、SCH-3 5 1 59 卜 YM-976、V-1 1294A、PD-168787、 D-4396、IC-485 等。 彈性蛋白酶抑制劑之例可舉如〇>1〇-5〇46、0>^〇- 6818、MR-88 9、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、 ZD-832 1、GW-311616、AE-3763 等。 止痰藥之例可舉如茴香油銨、碳酸氫鈉、鹽酸溴己胺、 107 314734 200408393 羰半胱胺酸、鹽酸氨溴索（ambroxol)、鹽酸氨溴索緩釋劑、 甲基半胱胺酸鹽酸鹽、乙醯半胱胺酸、鹽酸乙基半胱胺 酸、四丁酚醛等。 HMG-CoA還原酶抑制劑之例可舉如辛伐他汀 (simvastatin)、洛伐他、;丁（i〇vast at in)、普巴他、汀 (pravastatin)、氟伐他汀fluvastatin)、阿托發司他汀 (atorvastin)、匹伐他汀（pitavastatin)、阿托發司他汀 (atorvastin)等。 貝特（fibrate)系製劑之例可舉如非諾貝特 (fenofibrate)、克利貝特（Clinofibrate)鹽、氯貝特 (cldibrate)、氣貝特化鋁、雙貝特（simfibrate)、苯紮貝特 (bezafibrate)等。 丙丁紛製劑之例可舉如丙丁紛等。 菸鹼酸製劑之例可舉如菸鹼酸生育酚、菸酸環己醇 酯、煙酸戊四醇酯等。 其他之抗高膽固醇藥之例可舉如消膽胺 (colestyramine)、大豆固醇（soysterol)、c〇lestimide 等。 非類固醇系抗發炎劑之例可舉如水揚醯水楊酸 (sasapyrine)、水楊酸鈉、阿司必靈、阿司必靈二鋁酸鹽配 合劑、雙氟尼酸（diflunisal)、D引 0朵美辛（indomethacine)、 舒洛芬（suprofen)、ufenamate、二曱基異丙基奠、丁笨經 酸（bufexamac)、聯苯乙酸（felbinac)、雙氯芬酸鈉 (diclofenac)、痛滅定納（t〇lmetin-Na)、舒林酸（clinoi.il)、 芬布芬（fenbufen)、萘丁美酮（nabumetone)、丙穀美辛 108 314734 200408393 (proglumetacin)、Π引 D朵美辛金合歡酯（ind〇methacine farnesyl)、阿西美辛（acemetacin)、順丁稀二酸丙穀美辛、 氨芬酸鈉（amfenac)、莫本嗤酸（mofezolac)、依托度酸 (etodolac)、布洛芬（ibuprofen)、異丁苯丙酸布洛芬、萘普 生（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、氟比洛芬乙醯乙酯 (flurbiprofen axetyl)、酮洛芬（ketoprofen)、苯氧基氫化阿 托酸化約（fenoprofen-Ca)、嚷洛芬酸（tiaprofenic acid)、噪 丙嗪（oxaprozin)、普拉洛芬（pranoprofen)、氯索洛芬鈉 (loxoprofen-Na)、阿明洛芬（alminoprofen)、扎托洛芬 (zaltoprofen)、甲芬那酸（mefenic acid)、曱芬那酸鋁、托 务那酸（tolfenamic acid)、夫洛非寧（fl〇ctafenine)、f几布宗 (ketophenylbutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、D比羅昔 康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、安吼昔康 (ampiroxicam)、聯苯乙酸（napageln)軟膏、依匹唑 (epirizole)、鹽酸噻拉米特（tiaiamine)、鹽酸替諾利定 (tinoridine)、依莫法宗（emerfaz0Ile)、蘇爾匹林、米格來寧 (migrenin)、散利痛（saridon)、胺基比*(sedes)G、氨丙吡 酮（amiPyl〇)50、舒邦（sorb〇n)、比林系感冒藥、乙醯胺基 苯、非那西汀、二甲替嗪曱磺酸酯（dimet〇tiazine mesilate)、雙醯哌嗪（simotride)配合劑、非比林系感冒藥 等。 " 疾病修飾性抗風濕性關節炎劑（緩效型抗風濕性關節 k劑）之例可舉如硫化葡萄糖金（aur〇thi〇gluc〇se)、疏化^ 果酸金（aurothiomalate)鈉、金諾芬（auranofin)、阿特力 3】4734 109 200408393 (actarit)、D -青彳放胺製劑、氣苯礼利二納（i〇benzarit)、布希 拉敏（bucillamine)、伯勞奎寧（hydroxychloroquine)、柳氮 磺胺吡啶（salazosulfapyridine)等。 軟骨保護劑之例可舉如玻糖醛酸鈉、胺基乙醯葡萄 糖、硫酸|人骨素、多硫酸糖酸胺聚糖（glyC〇samin〇glyCan) 等。 前列腺素合成酵素抑制劑之例可舉如柳氮磺胺吡啶、 胺基水杨敌（mesalazine)、奥沙拉秦（〇isaiazine)、4-胺基水 杨S夂、JTE-522、金諾芬、卡洛芬（carpr〇fen)、聯苯卩比胺 (diphenpyramide)、弗諾噁洛芬（flun〇xapr〇fen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、吲哚美辛（ind〇methacine)、酮洛芬 (ketoprofen)、氣諾昔康（i〇rn〇xicam)、氯索洛芬 (loxoprofen)、美洛昔康（mel〇xicam)、噁丙嗪（〇xapr〇zin)、 帕沙米得（parsalmide)、吡普森（pipr〇xen)、吡羅昔康 (piroxicam)、/3 -環糊精吡羅昔康（pir〇xicam_ 万-cyclodextrin)、吡羅昔康桂皮酸酯、凝血酶抗炎吲哚酸酯 (thrombin indometacinate)、扎托洛芬（zalt〇pr〇fen)、普拉 洛芬（pranoprofen)等。 式（I)所示之本發明化合物與其他藥劑之重量比並無 特別之限定。 其他藥劑亦可以任意2種以上組合投藥。 補充及/或增強式⑴所示本發明化合物之預防及/或治 療效果之其他藥劑，係依據上述之機制，前已發現者，亦 包含今後所發現者。 314734 110 200408393 直他發明化合物或式⑴所示本發明化合物與 :二 劑係使用於上述目的中，-般可以以全身 5 口服或非口服之形式投藥。 方广：里可依據其年齡、體重、症狀、治療效果、投筚 方法、處理時間等而異，但一般以成人每人、每次〇〇1: 至l000mg ’或更好是〇 lmg至5〇 8 至300mg之蘇图t g 乂文好疋O.lmg 人、每次至數次口服投藥；或以成人每 y.〇lmg至500mg，或更好是〇 _至1〇〇叫，或 "疋。―至〜之範圍1曰1次至數次非口服投 ::亦可以每日以1小時…時之範圍靜脈内持:: :然’如前所述其投藥量可依照種種條件變動，因此 亦有比上述投革I ,卜 圍之場合。Μ v亦充伤之場合，及投藥必須超過該範 她示本發明化合物或式⑴所示本發明化合物與 其他樂劑之併用劍在於鱸士 Μ在杈樂％，口服投藥可以使用内服用固 形劑、内服用液劑，非 —W 非服杈樂可以使用注射劑、外用劑、 基別、點眼劑、吸入劑等。 口服投藥使用之内服用固形劑包含錠劑、丸劑、膠囊 政J顆粒劑等。膠㈣包含硬膠囊劑及軟膠囊劑。 所此種内服用固形劑中可以單包含丄種或以上之活性物 亦可再賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糠、微晶纖 、、'/、、殺粉等）、結合劑（經丙基纖維素1乙㈣㈣酮、 、、:、’夕粕等）肖解劑(纖維素乙醇酸鈣等)、滑潤劑(硬脂酸 η] >14734 200408393 鎂等）、安定劑、助溶劑（麵胺酸、天門冬胺酸等）等， -般配方製劑。在必要時亦可以再包覆糖衣劑（白糖、明又 謬、經丙基纖維素、鄰苯經丙基甲賴維素片等），亦可以 以2層以上包覆。此外亦包含可吸收物質製成之膠囊。 内服用液劑包含藥劑上容許之水劑、懸浮劑、乳劑、 糖漿劑、酏劑等。此種液劑中可以包I】種或以上之；性 物質再以:般使用之稀釋劑（精製水、乙醇或其混合溶液等） 溶解、懸洋或乳化。此種液劑中亦可以再包含濕潤劑、懸 浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳錢、保存劑、^ 衝劑等。 非口服投藥可以使用之外用劑劑形包含例如軟膏劑、 膠劑、乳膠劑、濕貼劑、貼齊卜抹劑、㈣劑、吸入；、 噴劑、加壓噴劑、點眼劑及點鼻劑等。此等可以包含〖種 或以上之活性物質，再以一般所知或通常使用之配方製 造。 幸人I劑可以以一般所知或通常使用之配方製造。例如 將1種或以上之活性物質併同主劑混合研磨、或溶合製 造。軟膏主劑可選擇一般所知或通常使用之物質。可例舉 如高級脂肪酸或高級脂肪酸酯（已二酸、肉豆蔻酸、棕網 酸、硬脂酸、油酸、已二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、 硬月曰酸酿、油酸酯等）、蠟類（蜜蠟、鯨蠟、純地4鼠等）、界 面活〖生劑（聚環氧乙烧烧_填酸酯等）、高級醇（錄犧醇、硬 脂醇、録蠟基硬脂等）、矽油（二甲基聚矽氧烷等）、烴類（水 性凡士林、白凡士林、精製綿羊油、液體石蠟等）、二醇類 112 314734 200408393 ^ 户 乙一醇、丙一醇、聚乙二醇、聚乙二醇（Macrog〇i) 等^、楂物油（蓖麻油、撖欖油、麻油、松節油等）、動物油 ^卵P、油、二十碳烷、角鯊烯等）、水、吸收促進劑、 防目豕翳劑中選擇之單獨或2種以上之混合物。亦可以再含 保濕劑、保存劑、安定劑、抗氧化劑、芳香劑等。 ι膠劑可以以一般所知或通常使用之配方製造。例如將 〆、上之’舌〖生物貝〉谷於主劑中調製。膠劑主劑可選擇 一般所知或通常使用者。可例舉如低級醇(乙醇、異丙醇 =膠體化劑（緩甲基纖維素1乙基纖維素、㈣;; 、，隹素、乙基纖維素等）、中知亦,u ^ ^ 、 ）宁和J (二乙醇胺、二異丙醇胺等）、 ”面活性劑（單硬脂酸$ - 更月曰酉文水乙一醇酉旨等）、膠類、水、吸收促 防目蒙翳劑中選擇之單獨或2種以上之混合物。亦可 3保存劑、抗氧化劑、增香劑等。 乳膠劑可以以一般所知或 將】種或以上之活性物質溶合;旱=之配方製造°例如 劑主劑可選擇一般所知或 门衣礼膠 _ _ # , 吊使用者。可例舉如高級脂肪 酉夂酉曰、低級醇、烴類、多元醇 ^ 級醇（2-十六烷醇、鯨蠟 一 _ 、 ，_丁二醇等）、高 脂峨類等)、水、二= 或2種以上之混合物。亦C謝選擇之單獨 香劑等。 ^再含保存劑、抗氧化劑、芳 濕貼劑可以以一般所知 以種或以上之活性物質溶^^用之配方製造。例如 塗布於支持物上調製。濕貼劍主二。二再將其混拌物延展 ^ ^可選擇一般所知或通常 314734 】】3 200408393 使用者可例舉如增黏劑（聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿 拉伯膠々又粉、明膠、甲基纖維素等）、濕潤劑（尿素、甘 油、丙—醇等）、填充劑(高嶺土、氧化鋅、滑石粉、鈣、 姜美等1、 Ic 、、 7 、助溶劑、黏著劑、防矇翳劑中選擇之單獨或2 種以上之混合物。亦可以再含保存劑、抗氧化劑、芳香劑 等。 … 貼劑可以以一般所知或通常使用之配方製造。例如將 1種或以上之活性物質溶於主劑中，再延展塗布於支持物 上調製。貼劑主劑可選擇一般所知或通常使用者。可例舉 如回刀子主劑、油脂、高級脂肪酸、黏著劑、防矇翳劑中 廷擇之單獨或2種以上之混合物。亦可以再含保存劑、抗 氧化劑、芳香劑等。 抹劑可以以一般所知或通常使用之配方製造。例如將 1種或以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於水、醇（乙醇、 水乙—醇專）、南級脂肪酸、甘油、皂類、乳化劑、懸浮化 劑中選擇之單獨或2種以上之中調製。亦可以再含保存 劑、抗氧化劑、芳香劑等。 嘴霧劑、吸入劑、喷劑，除一般使用之稀釋劑以外， 亦了再含亞硫酸氫納等安定劑及賦予等張性之缓衝劑，例 如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸等等張劑。噴劑之製造方法 在美國專利第2,868,691號及同第3,095,35 5號中有詳細之 記載。 非口服投藥之注射劑包含溶液、懸浮液、乳化液及在 使用時溶解於溶劑或懸浮使用之固形注射劑。注射劑可以 114 314734 將1種或以上之活性物 用。玄南丨τ成 科懸，予或乳化於溶劑中估 用/合劑可使用之例可舉如y中使 植物油、丙二醇、聚乙二萨 u餾水、生理食鹽水、 注射劑中亦可以再含 貞寺及，、組合。該 酸、來山利^ 、助溶劑（谷胺酸、天門夂胺 :山木糖…。(登錄商標 二 湞痛劑、緩衝劑、保存剞笙 礼化劑、 或以無菌操作法製造二菌之=於最後之步驟中滅菌 燥品，使用前再以經益㈣可以例如製成冷;東乾 他溶劑溶解後使用。热困之注射用精製水、或其 非口服投藥之點眼劑 化Φ fi日卩、V 已3 ^眼液、懸浮型點眼液、乳 :之、使用時溶解型點眼液及眼軟膏等。 :等點眼劑可以依一般所知之方法製造。例如 活性物質溶解、懸浮或乳化於溶劑中使用。眼劑 :之=用之例可舉如減菌精製水、生理食鹽水、i 他之水性溶劑或m a , 一 ^人， 次/射用非水性溶劑（例如植物油等）等及其 、、且5。點眼劑中依发v φ Λ τ依其必要亦可再適當選擇而含有等張劑（氯 戚甘油寺）、緩衝劑（磷酸鈉、乙酸鈉等）、界面活性 劑（聚山梨糖醇醋8G(商品名）、硬脂酸聚經氧S旨40、聚環 乳乙燒硬化f麻油等）、安定劑（檸檬酸納、依地酸納等）、 防腐劑（氣化笨二田 ~甲經胺、對羥基苯甲酸酯等）等。此等再 於最後之步驟中、、成拎+ ^ ^ , W甲滅囷或以無菌操作法製造。無菌之固形劑 可以例如製成冷凍乾燥品叫吏用前再以經無菌化或無菌之 滅菌精製水、或其他溶劑溶解後使用。 非口月良投藥令w 市之吸入劑包含氣膠劑、吸入用粉劑或吸入 314734 200408393 用液劑，該吸入用液劑亦可為使用時以水或其他適當之容 劑溶解或懸浮之形態使用。 胃 + 此等吸入劑可以依照一般所知之方法製造。 例如在製造吸入用液劑之場合，可以依照須要適當地 選擇防腐劑（氯化苯二甲羥胺、對羥基苯甲酸酯等）、著色 劑 '緩衝化劑（鱗酸鈉、乙酸納等）、等張化劑（氯化納、濃 甘油等）、增黏劑m乙稀聚合物等）、吸收促”等調/ 在製造吸入用粉劑之場合’可以依照須要適當地：摆 滑潤劑（硬脂酸及其鹽等）、結合劑（殿粉、環狀糊精等）、賊 形劑（乳糖、纖維素等）、著色劑、防腐劑（氯化苯二甲㈣、 對經基苯甲酸酯等）、吸收促進劑等調製。 及入用液劑在投藥時一般 户瘆哭r K,· "又J使用^務為（霧化器、噴霧 〆口療為（nebullzer))，吸入用粉 藥劑用吸入投藥器。 机㈣-般可使用粉末 非口服投藥之其他組成物 性物質，包括依照一般方、去卢太 ^ 1種或以上之活 直腸内投筚用之突《舌下投藥用之舌下劑、 、樂用之基劑及膣内投藥用之子宮套等。 式（1)所示之本發明化合物之局部投筚，σ 在心4部位上供給藥劑者即可，盆 巧一 定。可例舉如肌肉内、皮下、器官、關二'方法亚無限 吸入藥製劑、顆f Ϋ ρ °卩位等之注射劑、 式⑴所_心]、散劑寺固形製劑、軟膏劑等。 續性在Φ邱加y f 、11衣劑，只要可以拄 任ή部位上供給藥劑者 文^持 舉如緩釋性、n+^ 衣劑並無限定。可例 射•微囊製劑、微球粒製劑、奈米粒Γ
3H 】】6 200408393 ^等）、吸入藥製劑（例如膜製劑等）等。 上述微囊製劑、微球粒製劑、奈米粒製劑為含活性成 份f⑴所示本發明化合物或式⑴所示本發明化合物與其 他萬蜊之併用劑之體内分解性聚合物之微粒狀醫藥組成 物。 本發明之體内分解性聚合物可例舉如脂肪酸酯聚合物 或其共聚物、聚丙烯酸酯類、聚羥基丁酸類、聚草酸伸烷 酉曰頒、聚原酸酯、聚碳酸酯及聚胺基酸類，可以其1種或 其以上混合使用。脂肪酸酯聚合物或其共聚物可例舉如聚 礼酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸、聚蘋果酸及乳酸_乙醇酸共聚 物可以其1種或其以上混合使用。亦可使用其他之聚_ 氰基丙烯酸酯、聚-万-羥基丁酸、聚草酸三伸甲酯、聚 原酸酯、聚正碳酸酯、聚伸乙基碳酸酯、聚苯甲基 麵胺酸及聚丙胺酸之}種或其以上之混合物。其中以聚 乳酸、聚乙醇酸或乳酸-乙醇酸共聚物為佳，乳酸_乙醇酸 共聚物更佳。 本毛明中所使用之此等體内分解性高分子聚合物，平 均分子量以約2,000至約800,000者為佳，以約5,〇〇〇至約 200,000者更佳。例如聚乳酸以平均重量分子量約5，_至 約100，G00者為佳。平均分子量約M⑽至約5()，咖者更 佳 聚乳酸可以以其本身一 般所知之製造方法合成。乳酸- 乙醇酸共聚物之乳酸與乙醇酸組成之比例以約1〇/〇至約 50/50 (W/W)者為佳’特別是約9〇/1〇至約5〇/5〇(w/w)者 更佳。乳酸•乙醇酸共聚物之重量平均分子量以約5,〇⑻至 3】4734 ]17 200408393 約 100,000 者為佳。约 r·。 1 、、/3 10,000 至 8〇,〇〇〇 者 醇酸共聚物可以以其本身一 & 抓乙 /、不丹知所知之製造方法合成。 本說明書中之重量平均分 J刀于里才日以膠體層析（GPC)測 定後換算為聚笨乙烯之分子量。 、 前述之體内分解性高分子聚合物，只要可達成本發明 之目的，亦I以改變式⑴所示本發明化合物藥理活性之強 度、及目的藥物之鍟ψ Y丨丄 之釋出例如可使用對該生理活性物質約 0.2至10 000倍（重|卜、旦 、 θ (董里比）之里，或約1至1，000倍（重量比） 之置更佳，、約1至100S(重量比）之量又更佳。 本發明化合物之命名如下所示。 、本說明書中所使用之命名法為依照IUPAq則之方 去或以通俗性依照IUPAC規則所開發之電腦命名系統 ACD/NameTM(6 〇〇 m a a (00 版，Advanced Chemistry Development Inc·公司製）之方法者。 【實施方式】 以下以參考例及實施例詳細說明本發明，但本發明並 不受此等限定。 在層析分離中，TTr % + 4 C所不之括號内之溶劑表使用之溶 出〉谷劑或展開溶南丨，使 ” /、所表之比例為體積比。在NMR所 不 號内之溶劑表使用於測定之溶劑。
Mass測定之條件為以阳(〜，爾）測定。 HPLC測定之條件為以下之條件測定。 使用之營；^ v τ ^ · Xterra(登錄商標）MSC18，4·6χ 5 0mm ϋ，5 // m，ι0〇 人， 314734 ]18 200408393 使用之流速·· 3ml/min， 使用之溶劑： A液：0 · 1 %三氟乙酸水溶液 B液：0 · 1 %三敦乙酸-乙腈溶液 測定開始後0.5分鐘間固定a液與B液之混合比為 9 5/5。之後2.5分鐘中再直線改變a液與B液之混合比為 0/1 00。再之後〇·5分鐘中再固定a液與B液之混合比為 0/1 00。其後0·〇 1分鐘中再直線改變A液與B液之混合比 為 95/5 。 參考例 1 2-(4-曱醯基苯基）笨曱酸甲酯 先在氬氣下在4-(甲醯基苯基硼酸（6.7§)之N，N-二曱 基曱醯胺（100ml)溶液中加入2-溴化笨甲酸甲酯（6.5g)、肆 (三笨基膦）化鈀[Pd(PPh3)4](l.〇g)、磷酸三鉀（23g)。該反應 此合物再於7 5 C下擾掉5小時。過濾反應混合物後再加以 濃縮。於其殘餘物中再加入1N鹽酸及乙酸乙酯加以萃取 。該卒取液再經飽合碳酸氫鈉水溶液、飽合氯化納水溶液 洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後加以濃縮。其所得之殘餘物 再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=9 : 1)精製，即得具以 下物理性之標題化合物（4.1 g)。 TLC : Rf 0.5 0(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : 5 10.07 (s，1H)，7.96-7.89 (m，3H)，7.63· 7.34 (m，5H)，3·66 (s，3H)。 參考例2 119 314734 200408393 2-(4-(3-苯基丙基胺基曱基）苯基）苯甲酸甲酯 先在參考例1中製成之化合物（1.2g)之乙酸（4ml)與 N，N-—甲基甲醯胺（3 6ml)溶液中加入3 -苯基丙胺（1 g)、氫 化二乙醯氧基硼化鈉（1 ·6g)。該反應混合物再於室溫下攪 拌2.5小時。反應混合物再加入飽合碳酸氫鈉水溶液及乙 酉义乙自曰卒取。該萃取液再經飽合碳酸氫鈉水溶液、飽合氣 化納水溶液洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後加以濃縮，即得 具以下物理性之標題化合物（18g)。 TLC : Rf 〇.59(二氯甲烷：甲醇=9 : 1)。 實施例 1 2 (4 (N (3,4,5 -二曱氧基苯基魏基）_N-(3 -苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸曱酯 先在3,4,5-二甲氧基苯曱酸（368mg)之N，N-二甲基甲 醯胺（10ml)溶液中加入參考例2中製成之化合物（416mg)、 1-乙基- 3-[3-(二甲基胺基）丙基]碳二亞胺·鹽酸鹽 (416mg)、1-羥基苯并三唑·水合物（26〇mg)。該反應混合 物再於至’服下攪拌4小時。反應混合物再加入1N鹽酸及 乙&L乙S曰加以卒取。該萃取液再經飽合碳酸氫鈉水溶液、 飽合氣化鈉水溶液洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後加以濃 縮。其所得之殘餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 -2 · 1)精製’即得具以下物理性之本發明化合物（273mg)。 TLC · Rf 0·33(己烷：乙酸乙 S旨=1 : 1); NMR (CDC13) : 5 8.20-7.00 (m? 13H)? 6.64 (s5 2H)? 4.80- 4·50 (m，2H)，4.00一3.20 (m5 14H)，2·80-2·40 (m5 2H)，2.20-314734 120 200408393 1·80 (m，2H) 〇 實施例
施例1相同之操作， 〜取代參考例1中製成之化合物，並 代3-苯基丙胺，再以與參考例2—實 即可得以下所示之本發明化合物。 實施例U1) (2-(4-(Ν-(3,4,5-二甲氧基苯基羰基）_义（3_苯基丙基）胺基 甲基）苯基）苯基）乙酸甲酉旨 TLC · Rf 0·3 9(己烧：乙酸乙酯=1 : i); NMR (CDC13) ： δ 7.43-6.91 (m? 13H)? 6.42 (s? 2H)? 4.83-4.51 (m? 2H)? 3.95-3.50 (m? 15H), 3.41-3.16 (m5 1H)9 2.79- 2 · 3 8 ( m，2 H)，2 · 1 1 -1 · 7 9 (m，2 H )。 實施例U2) 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）-4-氯化笨曱酸曱醋 TLC : Rf 0.24(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13): 5 7.87 (d5 J = 8.7 Hz，1H)，7.40-7.00 (m，9H)， 6.93 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.60-6.40 (m，3H)，4.80-4.40 (m， 2H)，3.90-3.70 (m5 9H)，3.60-3.10 (m，2H)，2.70-2.40 (m， 2H)，2.10-1.80(m，2H)。 實施例1(3) 2-(4-(N-(3 ? 5 - 一曱氧基-4 -甲基笨基魏基-苯基丙基） 胺基曱基）苯氧基）-4-甲基苯曱酸甲酯 TLC : Rf 0·3 3 (己烧：乙酸乙醋=2 : 1); 1 314734 200408393 NMR (CDC13) ： (5 7·84 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.34-6.87 (m， 10H)，6.78(m，lH)，6.54(s，2H)，4.78-4.59 (m，2H)，3.89-3.63 (m，9H)，3.52 (m，1H)，3.21 (m，1H)，2.77-2.35 (m，2H)， 2.34 (s，3H)，2.12-1.77 (m，5H)。 實施例U4) (4-(N-(3 ? 5 - 一甲氧基-4-甲基苯基戴基）-N-(3 -苯基丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸甲酯 TLC : Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7.34-6.90 (m? 9H), 6.53 (s? 2H)? 4.77- 4.42 (m? 2H)5 3.86-3.1 0 (m? 13H)? 2.76-2.32 (m? 2H)? 2.12-1·75 (m，5H)。 實施例2 2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基甲 基）笨基）苯曱酸 先在貫施例1中製成之化合物（270mg)之甲醇（2ml)與 四氫呋喃（4ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液（2ml)。該反 應混合物再回流4小時。反應混合物再加入in鹽酸及乙 酸乙酯加以萃取。該萃取液再經飽合碳酸氫鈉水溶液、飽 合氣化鈉水溶液洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後加以濃縮， 即得具以下物理性之本發明化合物（246mg)。 TLC : Rf 〇·56(二氣甲烷：曱醇=9 : ; NMR(DMSO-d6)： , 7.75-7.00 6.65 (s52H)5 4.80-4.50 (m52H)? 3.90-3.50 (m5 9H)? 3.5 0-3.1 〇 (m? 2H)? 2.70-2.30 (m，2H)，2·〇(Μ·8〇 (m，2H)。 314734 122 200408393 實施例2(Π至2(4) 化合物取代實施例1中 同之操作，即可得以下 以實施例1(1)至1(4)中製成之 製成之化合物，再以與實施例2相 所示之本發明化合物。 實施例2(1) 2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）-N-(3_苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·80(二氯曱烷：曱醇=9 : 2); NMR (DMSO-d6) : 5 7.40-6.90 (m，1 5H)，6.66 (s，2H)， 4.80-4.50 (m，2H)，3.90-3.10 (m，ilH)，2.70-2.30 (m，2H)， 2.00-1.80 (m5 2H) ° 實施例2(2) 2-(4-(N_(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯氧基）-4-氯化苯曱酸 TLC.Rf0.34(二氣甲烧：曱醇=12: 1);
NMR (CDC13) ： (5 8.13 (d? J 8·7 Hz，1H)，7.40-6.90 (m， 11H)，6.50-6.40 (m，3H)，4·8〇·4·4〇 (m，2H)，3.90-3.70 (m， 6H)，3.60-3.10 (m，2H)，2·80·2·40 (m，2H)，2.00-1.80 (m， 2H)。 實施例2(3)
NMR (CDCI3) ： 5 8.10 (d5 =9:1); 8·1 Hz，1H)，7·40·6.90 (m， 314734 ]23 200408393 10H)? 6.66-6.59 (m5 1H) c,, W)，6.54 (s, 2H), 4.81-4.45 (m, 2H), 3.90-3.65 (m，6H)，3.6K3 ] w · 5 (m，2H)，2.78-2.36 (m，2H)5 2.32 (s，3H)，2.18-1.79 (m，5h)。 實施例2(4) (4-(N-(3^二甲氧基_4_曱基笨基叛基）仰-笨基丙基）胺 基曱基）苯基）乙酸 TLC: Rf0.61(二氯曱燒：甲醇 * 1); NMR(CDCl3): δ 7.34_69G(m，9H) 6 52 (s,2H)47〇, 4.50 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.63, 3.19 (s, 2H), 2-65,2.41 (s,2H), 2.13-1.78 (m? 5H) o 實施例3Π)至 以茶考例1中製成之化合物或相當之醛化合物，及 苯基丙胺或相當之胺化合物，以與參考例2—實施例丨—實 施例2相同之操作’即可得以下所示之本發明化合物。 實施例3Π) 2·(4-(Ν-笨基羰基_>^(2_苯基乙基）胺基曱基）苯基）苯曱酸 TLC : Rf 0.63(氯仿：曱醇=14 : 1); NMR (DMSO-d6) : , 7.72 (dd?J = 7.5? 1.5 Hz51H)? 7.55 7.51 (m? 1H)? 7.45-7.38 (m? 4H)? 7.36-7.22 (m? 9H)? 7.20- 7.16 (m，1H)，7.09-7.05 (m，2H)，4.63 (s，2H)，3.54 (t，J = 7·5 Hz，2H)，2.85 (t5 J = 7 5 hz，2H)。 實施例3(2) 2-(4-(N-環戊基羰基’气笨基乙基）胺基甲基）苯基）苯甲 酸 124 314734 200408393 TLC : Rf 0·63(氣仿：曱醇二14 : 1); NMR (DMSO-d6) ： δ 7.71(dd，J = 7.5，1.5Hz，lH)，7.54-7.50 (m，1H)，7.44-7.40 (m，1H)，7.36-7.17 (m，10H)，4·59 (s，2H)，3.56 (t，J = 7.5 Hz，2H)，3.00-2.90 (m，1H)，2.83 (t， J = 7·5 Hz，2H)，1.80-1.50 (m，8H)。 實施例3(3) 2 -（4-(N-苯基羰基-N-(2-(2-曱氧基苯基）乙基）胺基甲基）苯 基）苯甲酸 TLC : Rf 0.57(氣仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6): 5 7.72 (dd，J = 7.5, 1·5 Hz，1H)，7.53 (dt， J = 1.5, 7.5 Hz，1H)，7.45-7.27 (m5 11H)，7·20-7·16 (m, 1H)， 7.02-6.99 (m，1H)，6.89 (d5 J = 8·0 Hz，1H)，6.84 (t，J = 8.0 Hz, 1H)，4.64 (brs，2H)，3.66 (s，3H)，3.49 (t，J = 7·5 Hz， 2H)5 2·84 (t，J = 7.5 Hz，2H)。 實施例3(4) 2-(4-(N-苯基羰基-N-(2-(3-甲氧基苯基）乙基）胺基甲基）苯 基）苯曱酸 TLC : Rf 0.57(氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6): (5 7.72 (d? J = 6.5 Hz? 1H)? 7.55-7.52 (m5 1H)，7.45-7.28 (m5 11H)，7.15 (t，J = 7·7 Hz，1H)，6·76 (dd， J = 8.5, 1·5 Hz，1H)，6.67-6.62 (m5 2H)，4.63 (brs，2H)，3.72 (s，3H)，3.53 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2.82 (t，J = 7·2 Hz，2H)。 實施例3(5) 2-(4-(N-苯基羰基-N-(2-(4-甲氧基苯基）乙基）胺基甲基）苯 314734 200408393 基）苯甲酸 TLC : Rf 0.5 7(氯仿：曱醇=9 ·· i); NMR (DMS0一d6): (5 7.72 (dd，J = 7.5, 1·5 Hz，1H)，7.54 (dt， J = 1.5, 7·5 Hz，1H)，7.45-7.28 (m，11H)，7.00-6.96 (m，2H)， 6·84_6·80 (m，2H)，4.62 (brs，2H)，3.73 (s，3H)，3.49 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2.78 (t5 J = 7·2 Hz，2H)。 實施例3(6) 2-(4-(N-苯基羰基-N_(2_(2_氯苯基）乙基）胺基甲基）苯基）苯 曱酸 TLC : Rf 0·62(氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6): 5 7.72 (dd5 J = 7.5, 1.5 Hz? 1H)? 7.54 (dt5 J = 1.5，7·5 Hz，1H)，7.45-7.17 (m，15H)，4.65 (brs，2H)， 3.57 (t，J = 7.3 Hz，2H)，2.99 (t，J = 7.3 Hz，2H) 〇 實施例3(7) 2-(4-(N-苯基羰基-N-(2-(4-氣苯基）乙基）胺基甲基）苯基）苯 甲酸 TLC : Rf 0.62(氯仿：曱醇=9 ·· 1); NMR (DMSO-d6) ： 5 7.73-7.71 (m5 1H)5 7.56-7.52 (m? 1H)5 7.45-7.26 (m，13H)，7.12-7.07 (m，2H)，4.62 (brs，2H)，3.54 (t5 J = 7.3 Hz, 2H)5 2·84 (t，J = 7·3 Hz，2H)。 實施例3(8) 2-(4-(N-本基^基-N-(2-(3,4 - 一氣笨基）乙基）胺基曱基）苯 基）苯甲酸 TLC : Rf 0.62(氯仿：甲醇=9 : 1); 126 314734 200408393 NMR (DMSO-d6) ： δ 7.73-7.71 (m? 1H)? 7.56-7.52 (m5 1H)5 7.49-7.27 (m? 13H)? 7.08-7.04 (m? 1H)? 4.63 (brs? 2H)? 3.57 (t，J = 7·3 Hz，2H)，2.86 (t，J = 7·3 Hz，2H)。 實施例3(9) 2-(4-(N-苯基羰基-N-(2-(4-甲基苯基）乙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 TLC : Rf 0·67(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6)： 5 7.72 (d? J = 7.5 Hz? 1H)? 7.55-7.52 (m? 1H)，7·44_7·28 (m，11H)，7.07-7.04 (m，2H)，6.96-6.93 (m， 2H)，4.62 (s，2H)，3.50 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.80 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.25 (s，3H) 〇 實施例3(10) 2-(4-(N-(4-曱基苯基羰基-N-(2-苯基乙基）胺基曱基）苯基） 笨甲酸 TLC : Rf 0.5 0(氯仿：甲醇=9 : 1)； NMR (DMSO-d6):占 7.73-7.71 (m，1H)，7.53 (dt，J = 1.5, 7.5 Hz，1H)，7.43 (dt，J = 1.5, 7.5 Hz，1H)，7.36-7.16 (m， 12H)，7.10-7.06 (m，2H)，4.62 (brs，2H)，3.54 (t，J = 7.3 Hz， 2H)5 2.85 (t5 J = 7·3 Hz，2H)5 2.34 (s，3H)。 實施例3(11) 氯苯基羰基）-N-(2-苯基乙基）胺基曱基）苯基）苯 甲酸 TLC : Rf 0.5 0(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMS〇-d6): 5 7.72 (dd5 J = 7.5? 1.5 Hz5 1H)5 7.53 (dt? 127 314734 200408393 J = 1.5, 7.5 Hz，1H)，7.45-7.41 (m，3H)，7.36-7.24 (m，9H)， 7.2 卜 7.17 (m，1H)，7.11-7.06 (m，2H)，4.62 (brs，2H)，3.55 (t，J = 7·3 Hz, 2H)，2.86 (t，J = 7·3 Hz，2H)。 f施例3(12) 2_(4-(N-(4-硝基苯基羰基苯基乙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 TLC : Rf 0·50(氯仿：曱醇=9 : 1)； NMR (DMSO-d6) ： (5 8.20 (d? J = 8.5 Hz? 2H)? 7.73 (d? J - · 7·5 Hz，1H)，7.56-7.51 (m，3H)，7.43 (t，J = 7.5 Hz，1H)， 7.36-7.24 (m，7H)，7.22-7.18 (m，1H)，7.14-7.05 (m，2H)， 4.64 (brs，2H)，3.60-3.52 (m，2H)，2.88 (t，J = 7.5 Hz，2H)。 實施例3(13) 2-(4-(N-(4-曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯甲酸 TLC ·· Rf 0.48(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6): 5 12.70 (s? 1H)? 7.72 (dd? J = 1.5? 7.8 Hz5 · 1H)，7.57 (dt，J = 1.5，7 8 Hz，1H)，7.45 (dt，J = 1.5，7.8 Hz， 1H)，7.40-7.00 (m，12H)，6.94 (d，J = 8.4 Hz，2H)，4.65 (m， 2H)，3.79(s，3H)，3.30(m，2H)，2.60-2.40 (m，2H)，1.95- 1.80 (m，2H)。 實施例3(14) 2-(4-(N-(4-丁氧基笨基羰基）_N_(3_苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯曱酸 TLC ·· Rf 0·60(氯仿：甲醇=9 : 1); 128 314734 200408393 NMR (DMSO-d6)： (5 7.91 (dd，J = 1 ·2, 7.5 Hz，1H)，7.55 (dt， J =1.5, 7.5 Hz，1H)，7.40 (dt，J =1·5, 7·5 Hz，1H)，7.35-7.10 (m，12H)，6.84 (d，J = 9.0 Hz，2H)，4.80-4.60 (m，2H)，3.95 (t，J = 6·6 Hz，2H)，3, 60-3.40 (m，2H)，2.70-2.40 (m，2H)， 2.00 (m，4H)，1.60-1.40 (m，2H)，0.97 (t，J = 7.5 Hz，3H)。 實施例3(15) 2-(4-(N-苯基羰基-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯基）苯甲酸 TLC : Rf 0.24(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (DMSO-d6)： δ 1 2.70 (s，1 Η)，7·72 (dd5 J = 1.2, 7.2 Hz， 1H)，7.56 (dt5 J = 1.2, 7.5 Hz，1H)，7.50-6·95 (m，16H)， 4.80-4.40 (m，2H)，3.50-3.10 (m，2H)，2.70-2.30 (m，2H)5 2.00-1.80 (m，2H) 〇 實施例3Π6) 2-(4-(N-(l -本基-5-丙基D比嗤-4-基幾基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯基）苯甲酸 TLC ·· Rf 0.26(二氣曱烷··乙酸乙酯=2 : 1); NMR (DMSO-d6) : 5 12.60 (s? 1H)? 7.80-7.10 (m? 19H) 4.74 (s，2H)，3·42 (t，J = 7.2 Hz, 2H)，2.75 (t，J =： 7·8 Hz 2H)，2.60-2.50 (m，2H)，2.00-1.80 (m，2H)，1.40-1.30 2H)，0.70 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 實施例3(17) 2-(4-(N-(蔡- I·•基幾基）苯基丙基）胺基甲基）笨基）笨 曱酸 TLC : Rf 0·50(氯仿：曱醇二 9 : 1); 314734 129 200408393 NMR (DMSO-d6) ： 5 1 2· 85 -1 2·60 (br，1 H)，8 ·00-7·95 (m， 2H)，7.80-7.02 (m，17H)，6.76-6·73 (m，1H)，4.86 and 4.36-4.27 (m5 2H)? 3.85-3.66 and 3.40-3.20 and 3.10-2.85 (br? 2H)? 2.69-2.64 and 2.21-2.16 (m? 2H)5 2.06-1.96 and 1.77-L61 (m，2H” 實施例3(18) 2-(4-(N-(2-氯-4,5-二甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯基）苯曱酸 TLC : Rf0.50(二氯曱烷：甲醇=15: 1); NMR (DMSO-d6) ： 5 1 2·70 (brs，1H)，7.75-6· 85 (m，1 5H)， 5.05-4.30 (m，2H)5 3.82-3.60 (m，6H)，3.20-2.95 (m，2H)， 2.70-2.60 (m，1H)，2.40-2.30 (m, 1H)，2.00-1.60 (m，2H)。 實施例3(19) 2-(4-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯曱酸 TLC : Rf 0·44(二氯甲烷：乙酸乙酯二19 : 1); NMR (DMS〇-d6): (5 7.72-7.00 (m，1 8H)，4.80-4.40 (m, 2H)， 3.50-3.00 (m，2H)，2.70-2.30 (m，2H)，2.00-1.80 (m，2H)。 實施例3(20) 2-(4-(N-(2,5-二氯苯基_炭基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）笨曱酸 TLC : Rf 0.46(二氣曱烷：甲醇=19 : 1); NMR (DMS〇-d6): 5 8.00-6.90 (m，16H)，5.00-4.30 (m，2H)， 3.80-2.90 (m，2H)，2.70-2.30 (m5 2H)，2.00-1.70 (m，2H)。 130 314734 200408393 實施例3(21) 2-(4-(N-(2,5-二曱氧基苯基羰基）_n-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯甲酸 TLC : Rf 0·81(二氣曱烷：曱醇=5 ·· υ ; NMR (DMSO-d6): 5 7.80-6.80 (m，16Η)，5.00-4.40 (m，1Η)， 4.36-3.75 (m，1H)，3·74_3.60 (m，6H)，3.30-2.95 (m，2H)， 2.70-2.30 (m，2H)，1.90-1.60 (m，2H)。 實施例3(22) 2-(4-(N-(4-甲氧基苯基曱基羰基苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸 TLC : Rf 〇·64(二氯曱烧：曱醇=5 : 1); NMR (DMSO-d6): 5 7.80-6.80 (m，17H)，4.65-4.50 (m，2H)， 3.73-3.60 (m，5H)，3.40-3.20 (m，2H)，2.60-2.40 (m，2H)， 1 · 8 0 -1.7 0 (m, 2 H) 〇 實施例3(23) 2-(4-(N-(2,5-二氯苯基羰基）_N_(3_(4_曱氧基笨基）丙基）胺 基曱基）苯基）笨曱酸 TLC· Rf0.50(二氣曱烷：曱醇=15: 1); NMR (DMSO-d6): 5 7.80-7.10 (m5 12H)? 6.85^6.65 (m? 3H)? 5.00 4·30 (m, 2H)，3.80-3.60 (m，3H)，3·20-2·80 (m，2H)， 2.60_2·20 (m，2H)，2·〇(Μ·6〇 (m，2H)。 實施例3(24、 ((N (3’5 *—甲氧基笨基甲基）_n_(2 -苯基乙基幾基）胺基 曱基）苯基）苯甲酸 3】4734 13】 200408393 TLC : Rf 0.42(二氯甲烷：曱醇^^ : i); NMR (CDC13) · 5 7·93 (dd，J = 6.6, 6·6 Hz，1H)，7.55 (m， 1H)，7.42 (m，1H)，7.35 (d，J = 7·5 Hz，1H)，7.38-7.02 (m， 9H)，6·36 (s，2H)，6·21 (d5 J = 2·1 Hz，1H)，4·64 (s，1H)， 4.55 (s，1H)，4.43 (s，1H)，4.35 (s，1H)，3.75 (s，3H)，3.74 (s， 3H)，3.02 (m，2H)，2.72 (m，2H)。 實施例3(25) 2-(4-(N-(3,5-二氯笨基曱基）_N_(2-苯基乙基羰基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 TLC : Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9 ·· !); NMR (CDC13): 5 7.94 (m，1H)，7.54 (m，1H)，7.45-6.90 (m， 14H)，4.62-4.25 (m，4H)，3.10-2.98 (m，2H)，2.80-2.56 (m， 2H)。 實施例3(26) 2-(4-(N-(2-(4-三氟甲基苯基）乙基羰基）(心氟苯基甲基） 胺基甲基）苯基）笨曱酸 TLC : Rf 0.40(二氯曱烷··曱醇=9 : i); NMR (CDCI3) : ^ 7.94 (dd5 J - g.4? 8.4 Hz, 1H)? 7.62-6.92 (m，15H)，4.57 (m，2H)，4.40 (m，2H)，3 〇9 (t，j = 7 5 Hz， 2H)，2.74 (m，2H) 〇 實施例3(27) 2-(4-(N-(2-(2,6-二氯苯基）乙基羰基）以兴‘氟笨基甲基）胺 基曱基）苯基）苯曱酸 TLC : Rf 〇·42(二氯甲烷：τ 醇: ; 314734 132 200408393 NMR (CDC13) ： 5 7.95 (dd，J = 6.9, 6·9 Hz，1H)，7.60-6.95 (m，14H)，4.61 (m，2H)，4.46 (m，2H)，3.36 (m，2H)，2.70 (m， 2H)。 實施例3(28) 2-(4-(N-(2-(4-三氟甲基苯基）乙基羰基）氟苯基甲基） 胺基甲基）苯基）苯甲酸 TLC : Rf 0_3 6(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.95 (dd，J = 7.5，7.5 Ηζ，1Η)，7.62-7· 1 5 (m，12Η)，7·10_6.70 (m，3Η)，4.61 (m，2Η)，4.42 (m，2Η)， 3.10 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.80-2.65 (m，2H)。 實施例3(29) 2-（4-(N-(2-(2,6 -二氯苯基）乙基魏基）-N-(3 -氟苯基甲基）胺 基甲基）苯基）苯曱酸 TLC : Rf 0·33(二氯曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : ά 7.95 (dd5 J = 7.5, 7·5 Ηζ，1Η)，7.58 (m， 1H)，7·44 (m，· 1H)，7.40-7.15 (m，9H)，7.10-6.92 (m，3H)， 4.65 (m，2H)，4·49 (m，2H)，3.41-3.32 (m，2H)，2.78-2.60 (m， 2H) 〇 實施例3(30) 2-(4-(N-(2-(2,6-二氯苯基）乙基羰基）-N-(3,5-二氣苯基甲 基）胺基曱基）苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (DMS〇-d6): 5 7.82 (d? J = 7.2 Hz? 1H)? 7.59-6.83 (m? 13H)，4.63-4.55 (m5 4H)，3.15-3.05 (m，2H)，2.70-2.50 (m， 314734 200408393 2H)。 實施例3(3 1) 2-(4-(N-(2-(3-三氟甲氧基笨基）乙基羰基）^_(3,5_二氣苯 基甲基）胺基甲基）苯氧基）苯甲酸 丁1^:1^0.39(二氯曱烷：甲醇::;：9:1); NMR (DMS〇m.82 (d，J = 7·5 Hz，1H), 7.55 (m，1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29-7.06 (m, 8H), 6.92 (m, 1H); 6.87-6.80 (m? 2H)? 4.60-4.45 實施例3(32) (m，4H), 2.95-2.65 (m，4H)。
2-(4-(1^(4-一氟甲氧基苯基羰基）^_(3_苯基丙基）胺基曱 基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 〇·68(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO d6). § 8.00-6.80 (m? 18H)? 4.80-4.40 (m? 2H)? 3.50-3.00 (m? 2H)? 2.70-2.20 (m5 2H)5 2.00-1.70 (m? 2H) 〇 實施例3Π3) 2 (4-(N-(3,5-一甲氧基苯基羰基）_n_(3•苯基丙基）胺基甲基）· 苯氧基）苯甲酸 TLC · Rf 〇·50(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d.V Λ 7 q ^ ^ λ c\ r ό 7.85-6.40 (m? 16H)9 4.70-4.30 (m? 2H)? 3.80-3.60 (m，6H)，3.40-3.30 (m5 2H)，2.60-2.30 (m，2H)， 1.90-1.70 (m，2H)。 ’ 實施例3(34) 2-(4-(N-(4-一氟曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯氧基）-4〜曱氧基苯甲酸 314734 134 200408393 TLC ·· Rf 0.65(二氯曱烧··曱醇=9 : j); NMR (DMSO-d6)： S 7.90-6.45 (m? 17H)? 4.70-4.40 (m? 2H)? 3.76(s，3H)，3.40-3.00 (m，2H)，2.70-2.30 (m52H)，1.80-1.70 (m，2H)。 實施例3(35) 2-(4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）_N_(3_苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）-4 -甲氧基苯甲酸 TLC : Rf 0.73(二氯曱烧：曱醇=9 : ; NMR (DMSO-d6): 5 7.90-6.45 (m，15H)，4.70-4.30 〇, 2H)， 3.80-3.60 (m，9H)，3.40-3.00 (m，2H)，2.60-2.30 (m，2H)， 1.90-1.70 (m，2H) 〇 實施例3(36) 2-(4-(1^(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）^-(3_苯基丙基）胺基曱 基）苯氧基）苯曱酸 TLC ·· Rf 0.63(二氯曱烧：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) : 5 7.83(dd，J=1.5,7.8Hz，lH)，7.60- 7.50 (m，1H)，7·40-6·90 (m，9H)，6·89 (d，J = 8·7 Hz，2H)， 6.63 (s，2H)，4.70-4.40 (m，2H)，3.80-3.60 (m，9H)，3.40-3.00 (m，2H)，2.80-2.30 (m，2H)，2.00-1.80 (m，2H)。 實施例3(37) 2-(4-(N-(2,5-二氯笨基羰基）_n_(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 氧基）苯曱酸 TLC· Rf0.64(二氣曱燒：甲醇=9: 1); NMR (DMSO-d6)： 5 7.90-6.80 (m? 16H)? 4.90-4.20 (m5 2H)? 135 314734 200408393 3.80-2.80 (m，2H)，2.70-2.30 (m5 2H)，1.95-1.60 (m，2H) ° 實施例3(38) 2-(4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基笨基緩基苯基丙基） 胺基曱基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.38(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · (5 8·22 (dd，J = 7.8, 1.8 Hz，1H)，7.48 (ddd， J = 7.8, 7.2，1·8 Hz，1H)，7.43-6.91 (m，10H)，6.89-6.77 (m， 1H)5 6.54 (s5 2H)? 4.79-4.42 (m? 2H)? 3.86-3.13 (m5 8H)? 2.77-2.31 (m，2H)，2.16-1.78 (m，5H) ° 實施例3(39) 2-(4-(1^-(3,4,5-二氣苯基默基）-1^-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0.41(二氯曱烷··曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · (5 8.22 (dd，J = 8.1，1·8 Hz，1H)，7.50 (ddd， J = 8.1，7.2，1.8 Hz，1H)，7.38-6.84 (m，13H)，4.79-4.31 (m， 2H)，3.58-3.03 (m，2H)，2.79-2.37 (m, 2H)，2.05-1.76 (m， 2H)。 實施例3(40) 2-(4-(N-(3,5-二甲基-4-曱氧基苯基被基）-N-(3 -苯基丙基） 胺基甲基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.3 6(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 8.22 (dd5 J = 8.1，1.8 Hz, 1H)，7.48 (ddd， J = 8.1，7·5, 1.8 Hz，1H)，7.40-6.90 (m，12H)，6.87-6.80 (m， 1H)，4.79-4.38 (m，2H)，3.72 (s，3H)，3.57-3.12 (m，2H)， 136 314734 200408393 2.76-2.37 (m，2H)，2.27 (s，6H)，2.06-1.78 (m，2H)。 實施例3(41) 2-(4-(N-(2,3,4-二甲氧基苯基祿基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.5 9(二氯甲烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : 5 8.26-8.18 (m5 1H)，7.53-6.64 (m，14H)， 5.35-4.21 (m? 2H)? 3.97-3.81 (m9 9H)? 3.30-2.96 (m? 2H)? 2.74-2.35 (m5 2H)，2.02-1.65 (m，2H) ° · 實施例3(42) 2-(4-(1^-(2,3,6-二氣苯基罗炭基）-1^-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0·44(二氯曱烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : 5 8.24-8.16 (m，1H)，7.53-7.45 (m，1H)， 7.37-6.79 (m5 13H)? 4.88-4.38 (m? 2H)? 3.60-3.04 (m? 2H)? 2.78-2.39 (m，2H)，2.03-1.75 (m，2H) ° 實施例3(43) · 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基） 胺基曱基）笨氧基）-4-氯化笨甲酸 TLC : Rf 0.70(二氣甲烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · (5 8·12 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7.50-6.70 (m， 11H)，6.54 (s，2H)，4.80-4.50 (m，2H)，3.90-3.60 (m，6H)， 3.60-3.10 (m，2H)，2.80-2.40 (m，2H)，2.20-1.80 (m5 5H)。 實施例3(44) 2_(4-(N-(2-(2,6-二氯苯基）乙基羰基）-N-(2-三氟甲基苯基 137 314734 200408393 甲基）胺基曱基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (DMSO-d6) ： δ 7.82(dd，J = 7.8，1.8Hz，lH)，7.77-7·14 (m，11H)，6.96-6.83 (m，3H)，4·75-4·67 (m，2H)，4·60-4.53 (m，2H)，3.20-3.05 (m，2H)，2.80-2.45 (m，2H) ° 實施例3(45) 2-(4-(N-(2-(3-氯苯基）乙基羰基）-N-(2-三氟曱基苯基曱基） 胺基甲基）苯氧基）笨曱酸 TLC : Rf 0·38(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6): 5 7.85-7.10 (m，13H)，6.98-6.80 (m，3H)， 4.70-4.45 (m? 4H)? 2.98-2.60 (m? 4H) 〇 實施例3(46) 2-(4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-(3-氟苯基） 丙基）胺基甲基）笨氧基）苯甲酸 TLC ·· Rf 0.46(二氯曱烷：曱醇=9 ·· 1); NMR (DMSO-d6) : 5 12.82 (brs? 1H)? 7.82 (dd? J = 7.85 1.8
Hz，1H)，7.55 (m，ih)，7.38-6.92 (m，8H)，6.88 (d，J = 8·7 Hz，· 2H)，6·55 (s，2H)，4.75-4.38 (m，2H)，3.80-3.58 (m， 6H)，3.40-3.00 (m，2H)，2.68-2.30 (m，2H)，1.98 (s，3H)， 1·96-1·70 (m，2H)。 實施例3 (4 7) 2-(4-(N-(4-曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯基）乙酸 TLC : Rf 〇·56(二氯甲烷：曱醇=15 : 1); 138 314734 200408393 NMR (CDC13) ： δ 7·45-6·90 (m，15H)，6.86 (d，J = 8.7 Hz， 2H)54.80-4.50 (m，2H)，3.81(s，3H)，3.60(s，2H)，3.60-3.20 (m，2H)，2.70-2.40 (m，2H)5 2.00-1.80 (m，2H)。 實施例3(48) 2-(4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）_n-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯基）乙酸 TLC· Rf0.53(二氯曱烧：曱醇=15: 1); NMR (DMSO-d6): (5 7.40-6.90 (m，14H)，6.60-6.50 (m5 2H)， 4·80·4·40 (m，2H)，3.80-3.60 (m，6H)，3.60-3.10 (m，4H)， 2.70-2.30 (m，2H)，2.00-1.80 (m，2H)。 實施例3(49) 2-(4-(N-(2,5-二氯苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.54(二氯曱烷：曱醇=19: 1); NMR (DMSO_d6): 5 7.60-6.80 (m，1 6H)，5.00-4.30 (m，2H)， 3.80-3.40 (m? 2H)? 3.30-2.80 (m5 2H)? 2.70-2.30 (m? 2H), 2.00-1.70 (m5 2H) 〇 實施例3(50) (4-(>^-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）->^(3-笨基丙基）胺基甲基） 笨氧基）乙酸 TLC : Rf 0.24(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.40-6.90 (m5 7Η)，6.88 (d，J = 8.7 Ηζ， 2H)，6.59 (s5 2H)，4.70-4.40 (m，4H)，3·95·3·60 (m，9H)， 3·60-3.10 (m，2H)，2.75-2.35 (m，2H)，2.10-1.80 (m，2H)。 139 3]4734 200408393 實施例3(5 1) (4-(N-(3,5-二曱基-4-羥基苯基羰基）_N-(3-苯基丙基）胺基 曱基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.18(二氯甲烷：曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) ： ά 7.30-6.90 (m，7Η)，6·98 (s，2Η)，6·81 (d， J = 8·4 Ηζ，2Η)，4·70,4·40 (m，4Η)，3.50-3.10 (m，2Η)， 2.70-2.30 (m，2Η)，2.17 (s，6Η)，2·0(Μ·75 (m，2Η)。 實施例3(52) (2-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）乙酸 TLC: Rf0.54(二氯曱烷：曱醇=9: 1); NMR (CDC13) : δ 7.40-6.40 (m，11H)，4.90-4.50 (m，4H)， 3.95-3.10 (m，11H)，2.80-2.40 (m，2H)，2.10-1.80 (m，2H)。 實施例3(53) (2-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）^_(3_苯基丙基）胺 基甲基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0·62(二氯甲烷：甲醇=9 : i); NMR (CDC13) ： (5 7.40-6.40 (m5 11H)? 4.90-4.50 (m? 4H)5 3.80-3.10 (m，8H)，2.80-2.40 (m，2H)，2304 8〇 (m，5H)。 實施例3(54) ◦ -(^^^/一-三曱氧基苯基羰基^^^㈠-苯基丙基^胺基曱基） 苯基）乙酸 TLC ·· Rf 0·4 8(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR(CDC13)： δ 7.34-6.90 (m, 9H)? 6 59j 6 51 (s 2H)j 31.4734 140 200408393 4.81- 4.43 (m，2H)，3·83·3.10 (m，13H)，2.79-2.32 (m，2H)， 2.12-L78 (m，2H) ° 實施例3(55) (3-(N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : (5 7.33-6.90 (m，9H)，6.53, 6.46 (s，2H)， 4.78-4.43 (m，2H)，3.88-3.11 (m，10H)，2.74-2.33 (m，2H)， 2.14-1.73 (m，5H)。 實施例3(56) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基-2-丙烯基）胺 基曱基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.29(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) ： 5 12.26 (s，1H)，7.48-7· 1 8 (m，9H)， 6.82- 6.65 (m，2H)，6.51 (m，1H)，6.31 (m，1H)，4.72-4.40 (m， 2H)，4.25-3.80 (m5 2H)，3.82-3.50 (m，9H)，3.55 (s，2H)。 實施例3(57) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基-2-丙烯 基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.32(二氣曱烷：甲醇=9 : 1)； NMR (DMSO-d6) ： 5 12.26 (s? 1H)? 7.50-7.18 (m? 9H)? 6.80-6.44 (m? 3H)? 6.31 (m? 1H)5 4.75-4.40 (m5 2H)5 4.25-3.84 (m? 2H)5 3.82-3.5 0 (m5 6H)? 3.55 (s? 2H)5 1.98 (s? 3H)。
Ml 314734 200408393 實施例3(58) (4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基-2-丙烯基）胺基 甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·3 4(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) ： 5 12·27 (s，1H)，7.46-7.12 (m，9H)， 6.65-6.38 (m9 4H)? 6.27 (m? 1H)? 4.72-4.40 (m? 2H)? 4.20-3.82 (m，2H)，3.82-3.60 (m，6H)，3.55 (s，2H)。 參考例3 2-(4-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯氧基）苯甲酸甲酯 以2-(4-甲醯基苯氧基）苯甲酸取代參考例1中製成之 化合物，再以與參考例3相同之操作，即可得具以下物理· 性之標題化合物。 TLC : Rf 0·61(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.95-7.90 (m? 1H)? 7.50-7.40 (m? 1H)9 7·30-7·15 (m，8H)，7.00-6.90 (m，3H)，3.81 (s，3H)，3.76 (s5 2H)，2.70-2.60 (m，4H)，1.90-1.80 (m，2H)。 實施例4 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基羰基苯基丙基） 胺基甲基）苯氧基）苯甲酸甲酯 先在3,5-二甲氧基-4-經基笨甲酸（77111§)之]^，1二甲 基曱酿胺（1 ·5ml)溶液中加入參考例3中製成之化合物 (50mg)、聚合物吸附碳二亞胺（420mg、商品編號：800371， 阿格諾德科技股份公司）、1 -羥基苯并三。坐·水合物 (60mg)。該反應混合物再於室溫下攪拌一夜。反應混合物 142 314734 200408393 中再加入聚合物吸附參胺（34〇mg、商品編號：8〇〇23〇,阿 格諾德科技股份公司）。該混合物再於室溫下授掉2小時。 反應混合物再經氧化鋁（Al2〇3)管柱層析（乙酸乙酯：甲醇 9 : 1)精製、濃縮。其所得之殘餘物再經矽膠管柱層析（己 烷··乙酸乙酯=1 ·· 1)精製，即得具以下物理性之本發明化 合物（44mg)。 TLC : Rf 〇.13(己烷：乙酸乙酯: 1)。 實施例5 · 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-經基笨基羰基）-N_(l苯基丙基） 胺基甲基）苯氧基）苯甲酸 以貝轭例4中製成之化合物取代實施例丨中製成之化 合物’再以與實施例2相同之操作，即可得具以下物理性 之本發明化合物。 TLC : Rf〇.36(二氣甲烷：甲醇 Μ]: NMR(CDCl3): 5 8 22(dm5, 7.5Hz，1H)，7.50_7.4i (m, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.83 (d, j = 8-1 Hz, 1H), 6 64 (S^H), 5.55 (S,1H), 4.65(s, 2H), 3.95-3.70 (m, 6H) 3—60-3.20 (m，2H)，2.70_2.4〇(m,2H) 2 i〇_i 8〇(m 2H)。 貫施例5Π ) $ 5〇 # 乂 >考例1中製成之化合物或相當之醛化合物，以及 3 -本基丙胺或相當之脸化人％ 口物，再以與參考例3—實施例4 -實施例5相同之操作’即可得以下所示之本發明化合 物0 314734 143 200408393 2-(4-(：^-(3,5-二甲基-4-瘦基苯基幾基）-；^-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0.35(二氯甲烷··曱醇=12 : 1); NMR (CDC13) ： δ 8.25-6.80 (m? 15H)? 4.80-4.50 (m? 2H)? 3.50-3.20 (m，2H)，2.80-2.40 (m，2H)，2.30-2.20 (m，6H)， 2 · 0 0 -1 · 8 0 (m, 2 H) 〇 實施例5m 2-(4-(N-(2-氯-4,5-二甲氧基苯基羰基）以_(3_苯基丙基）胺 基曱基）笨氧基）苯曱酸 TLC:Rf 0.47(二氯曱烷：甲醇=12: !); NMR (CDC13) ： δ 8.30-6.70 (m? 15H), 5.30-4.30 (m? 2H)? 4.00-3.75 (m9 6H)5 3.60-3.00 (m? 2H)? 2.80-2.40 (m, 2H)9 2.10-1.80 (m，2H)。 實施例5(3) 2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基>ν-(3-苯基丙基）胺基甲 基）本氧基）-4-氯化笨甲酸 丁1^:1^0.37(二氣曱烧：曱醇=12:1); NMR (CDC13) ： δ 8.13 (d，J = 8.4 Ηζ，1Η)，7.40-6.70 (m， 11H)，6.61 (s，2H)，4.80-4.40 (m，2H)，3.90-3.70 (m，9H)， 3.60-3.20 (m，2H)5 2·80-2·40 (m，2H)5 2.10-1.80 (m，2H)。 實施例5(4) 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-笨基丙基） 胺基甲基）苯氧基）-4-氯化笨甲酸 TLC : Rf 0.25(二氣曱烧：曱醇=12 : 1); 144 314734 200408393 NMR (CDC13) : (5 8·13 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，7.40-6.60 (m， 13H)，5.65 (s，1H)，4.70-4.50 (m，2H)，3.90-3.70 (m5 6H)， 3.60-3.20 (m，2H)，2.70-2.40 (m，2H)，2.00-1.80 (m，2H)。 實施例5(5) 2-(4-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基曱 基）苯氧基）-4-氯化苯曱酸 TLC : Rf 〇·34(二氣曱烷··甲醇=12 : 1); NMR (CDC13) ： 5 8.13 (d5 J = 8.4 Hz? 1H)? 7.50-650 (m3 16H)，4.80-4.40 (m，2H)，3.60-3.10 (m，2H)，2.80-2.40 (m5 2H)，2·00_1·80 (m，2H)。 實施例5(6) 2-(4-(N-(2-氣-4,5-二甲氧基苯基羰基）-N_(3-苯基丙基）胺 基曱基）笨氧基）_4-氯化笨曱酸 TLC:Rf0.37(二氯甲烷：曱醇^^:
實施例5(7) 2-(4-(N-(2,5-二氣苯基羰基）_1(3_苯基丙基）胺基曱基）苯 氧基）-4-氯化苯甲酸 TLC : Rf 0·37(二氯曱烷：曱醇=12 ·· ^ ; ·8·1〇 (m，1H)，7.40-6.80 (m，14H)， -3·〇〇 (m，2H)，2.80-2.40 (m，2H)， NMR (CDC13) : δ 8.15 5.20-4.30 (m? 2H)? 3.95 2.10-1.70 (m，2H)。 145 314734 200408393 實施例5(8) 2-(4_(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯氧基）-4-曱氧基苯甲酸 TLC : Rf 0·37(二氯甲烷：曱醇=12 : 1); NMR (CDC13) ·· 5 8.18 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.40-6.60 (m， 13H)，4.80-4.50 (m，2H)，4.00-3.70 (m，12H), 3.60-3.20 (m， 2H)，2.80-2.40 (m，2H)，2.10-1.80 (m，2H) 〇 實施例5(9) · 2-(4-(N-(2,5-二氯苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 氧基）-4-甲氧基苯曱酸 TLC : Rf0.3 8(二氣甲烷：甲醇=12: 1); NMR (CDC13) ： (5 8.20-8.15 (m，1H)，7.40-6.90 (m，12H)， 6.80-6.70 (m，1H)，6.35-6.30 (m，1H)，5.20-4.30 (m5 2H)， 3.76 (s? 3H)? 3.90-3.00 (m? 2H)? 2.80-2.40 (m? 2H)? 2.10-1.70 (m，2H)。 實施例5(10) φ 2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基笨基羰基）^_(3_苯基丙基）胺基曱 基）苯氧基）-5-氣化笨甲酸 TLC : Rf 0.5 0(二氣曱烧：曱醇=9 :丄）； NMR (CDC13)： ά 8.13 (d? J = 2.7 Hz? 1H)? 7.43 (dd? J = 8.7? 2·7 Hz，1H)，7.39-6.93 (m，9H)，6.84-6.77 (m，ih)，6.60 (s， 2H)，4.8Q-4.38 (m，2H)，3·95·3·63 (m，9H)，3.62-3.11 (m， 2H)，2.78-2.30 (m5 2H)，2·〇9]·79 (m，2H)。
實施例5(1 U 314734 146 200408393 2-(4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基曱基） 本氧基）-5-氣化苯甲酸 TLC : Rf 0.49(二氯甲烷：曱醇=9 : ; NMR (CDC13) : 5 8.18-8.13 (m，1H)，7.43 (dd，J = 8.7, 2.7 Hz，1H)，7.39-6.93 (m，9H)，6.84-6.77 (m，1H)，6.54-6.45 (m，3H)，4.79-4.41 (m，2H)，3.88-3.65 (m，6H)，3.57-3.38 (m，1H)，3.31-3.11 (m，1H)，2.76-2.37 (m，2H)，2.07-1.78 (m，2H)。 _ 實施例5Π2) 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基） 胺基甲基）笨氧基）-5-氯化苯曱酸 TLC : Rf 0.49(二氯甲烧：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13)： (5 8.15 (d5 J = 2.7 Hz，1H)，7.43 (dd，J = 8.7， 2·7 Hz，1H)，7.39-6.90 (m，9H)，6.84-6.76 (m，1H)，6.53 (s， 2H)，4.79-4.43 (m，2H)，3·86·3·65 (m，6H)，3.60-3.11 (m， 2H)，2.76-2.37 (m，2H)，2.13-1.75 (m，5H)。 φ 實施例5Π3) 2-(4-(>1-(3,5-二曱基-4-羥基笨基羰基）->^(3-苯基丙基）胺 基曱基）苯氧基）-5-氯化笨曱酸 TLC : Rf 0.35(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13): 5 8.15 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 8.7， 2.7Hz，lH)，7.38-6.91(m，iiH)，6.83-6.77 (m，lH)，4.77- 4.45 (m? 2H)5 3.60-3.1 1 (m? 2H)5 2.75-2.30 (m? 2H)? 2.21 (s? 6H)，2.00-1.79 (m，2H)。 147 314734 200408393 實施例5(14) 2 - (4 - (N - (3,4,5-二甲氧基苯基戴基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲 基）苯氧基）-5-甲氧基苯甲酸 TLC : Rf 0.49(二氣甲烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : 5 7.68 (d，J = 3.3 Hz，1H)，7.35-6.93 (m5 10H)，6.86-6.80 (m，1H)，6.59 (s，2H)，4.77-4.42 (m，2H)， 3.94-3.65 (m5 12H)，3.60-3.11 (m，2H)，2.79-2.33 (m，2H)， 2.09-1.77 (m，2H) ° 實施例5(15) 2-(4-(N-(3,5 -二甲氧基苯基幾基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）-5-甲氧基苯甲酸 TLC : Rf 0.49(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.70-7.66 (m，1H)，7.36-6.94 (m，10H)， 6.86-6.80 (m5 1H)5 6.53-6.45 (m? 3H)? 4.78-4.60 (m? 1H)9 4.58-4.39 (m5 1H)? 3.86 (s? 3H)? 3.84-3.68 (m5 6H)5 3.5 8-3.39 (m? 1H)? 3.27-3.10 (m5 1H)? 2.73-2.37 (m5 2H)? 2.04-1.77 (m，2H)。 實施例5(16) 2_(4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基） 胺基曱基）苯氧基）-5-甲氧基苯曱酸 TLC : Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.69 (d5 J = 3.3 Hz5 1H)? 7.36-6.78 (m5 llH)，6.53(s，2H)，4.79-4.41(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84-3.64 (m，6H)，3.60-3.15 (m，2H)，2.77-2·36 (m，2H)，2.19- 148 314734 200408393 1.78 (m，5H)。 實施例5(17) 2-(4-(N-(3,5-二曱基-4-羥基苯基羰基）^兴3-笨基丙基）胺 基甲基）苯氧基）-5-甲氧基苯甲酸 TLC : Rf 0.39(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.67 (d5 J = 3.3 Ηζ，1Η)，7.33-6.81 (m， 13H)，4.76-4.44 (m, 2H)，3.86 (s，3H)，3.59-3.16 (m，2H)， 2.69-2.30 (m，2H)，2.20 (s，6H)，1.99-1.78 (m，2H)。 實施例5(18) 2-(4-(>1-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）^-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯氧基）-4-甲基苯曱酸 TLC : Rf 0·5 2(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : (5 8.10 (d? J = 7.8 Hz? 1H), 7.38-6.92 (m? 10H)，6·65_6·57 (m，3H)，4.79-4.44 (m，2H)，3.95-3.64 (m， 9H)，3.63-3.11 (m，2H)，2.77-2.38 (s，2H)，2·32 (s，3H)， 2.10-1.81 (m，2H)。 實施例 5(19) 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）-4-曱基苯甲酸 TLC : Rf 0.54(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · δ 8.10 (d，J = 8.1 Ηζ，1Η)，7.39-6.96 (m， 10H)，6.65-6.57 (m，4H)，4.79-4.42 (m，2H)，3.86-3.68 (m， 6H)，3.58-3.42 (m，1H)，3.29-3.16 (m，1H)，2·76-2·36 (m， 2H)，2.32 (s，3H)，2.07-1.78 (m，2H)。 149 314734 200408393 實施例5 (2 0) 2-(4-(N-(3,5-二曱基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯氧基）-4 -甲基苯甲酸 TLC : Rf 0.52(二氯曱烧：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) : (5 8.10 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.40-6.96 (m， 12H)，6.63 (s，1H)，5.00-4.45 (m，2H)，3.57-3.16 (m，2H)， 2.78-2.37 (m，2H)，2·31 (s，3H)，2.22 (s，6H)，2.00-1.80 (m5 2H)。 實施例5(2Π 2-(4-(N_(3,4,5-三曱氧基苯基羰基广n-(2-苯基乙基）胺基甲 基）苯氧基）-4-氣化苯甲酸 TLC : Rf 0.70(二氯曱烷··甲醇=9 : υ ; NMR (CDC13) : 5 8.01 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.50-6.75 (m， 11H)? 6.55 (s5 2H)? 4.95-4.30 (m9 2H)? 3.90-3.40 (m? 11H)3 3.05-2.95 (m，2H) ° 實施例5(22) 2-(4-(N-(3,5_二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(2-苯基乙基） 胺基曱基）苯氧基）-4-氯化苯甲酸 TLC : Rf 0.70(二氯曱烷··曱醇: n ; NMR (CDC13) ： δ 8.01 (d，J = 8·4 Ηζ，1Η)，7.50-6.75 (m， 11H)，6·50 (s，2H)，4·95·4·30 (m，2H)，3.90-3.40 (m，8H)， 3.10-2.80 (m5 2H)，2.10-2.00 (m，3H)。 實施例5(23) 2-(4-(N-(3,4,5-二甲氧基苯基幾基）_N-(4-苯基丁基）胺基曱 150 314734 200408393 基）苯氧基）-4-氣化笨曱酸 TLC: Rf0.70(二氯甲烷：曱醇=9·· ι); NMR (CDC13) · 5 8·〇ΐ (d，j = 8 7 Hz，m)，7 5(μ6 8〇 (m， 11H)5 6.60 (s? 2H)? 4.80-4.50 (m? 2H)5 3.90-3.60 (m? 9H)? 3.60-3.20 (m，2H) 9 7π 9 /i c / v ), ^.70-2.45 (m? 2H)? 1.80-1.40 (m? 4H) 〇 實施例5(24) 2-(4-(1(3,5-一甲氧基_4-甲基苯基羰基）_1(4_苯基丁基） 月女基曱基）本氧基）-4-氯化苯甲酸 TLC: Rf0.70(二氯甲烷··曱醇=9: 1); NMR (CDC13) ： (5 8 01 rn τ 〇 3/ g δ.υΐ (d，J = 81 HZ，1Η)，7·50-6·80 (m， 1 1 H)，6·54 (s，2H) 4 R0 4 ςπ / ^ ),^.80-4.50 (m? 2H)? 3.80-3.60 (m? 6H)? 3 · 60-3.20 (m，2H) 2 70 ? /in / U */U"2·40 (m5 2H)? 2.15-2.00 (m? 3H)9 1.80-1.40 (m，4H)。 實施例5(25) 2-(4-(N-(2-二氟曱基苯基羰基）_n_(^(3_氣苯基）丙基）胺基 甲基）苯氧基）苯曱酸 ,TLC : Rf 0.39(二氯曱烷：甲醇=9 :丄）； NMR (DMSO-d6): § 7 RR ^ / 6) 〇 83 (m? 16H)? 4.70-4.35 (m9 2H),
3.40-2.95 (m? 2H) 2 7S 9 / ^TTX h 厶/八2.38 (m，2H)，1.95-1.70 (m5 2H)。 實施例5(26) 2-(4-(N-(3,5-一氯苯基幾基）4(3_仏三氟曱氧基苯基）丙 基）胺基甲基）笨氧基）苯甲酸 1); 15H)，4.90-4.15 (m，2H)， TLC : Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇: NMR (DMSO-d6): 5 7.86-6.80 (m? 314734 151 200408393 3.75-2.78 (m，2H)，2.62-2.25 (m，2H)，1·95]·62 (m 2H)。 實施例5(27) 2-(4-(N-(2-三氟甲基苯基羰基）-N-(3-(2,6-二氯苯基）丙基） 胺基曱基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.41(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6)： 5 7.88-6.92 (m5 15H)5 4.90^4.15 (m9 2H) 3.80-2.80 (m，2H)，2.60-2.45 (m，2H)，1.82-1.60 (m，2H) 〇 實施例5(28) 2-（4-(N-(3,5-二氣苯基羰基）-N-(3-(2,6-二氯苯基）丙基）胺 基甲基）苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=9 ·· 1)； NMR (DMSO-d6)： 5 7.85-6.82 (m，14H)，4.70-4.38 (m，2H)， 3.50-2.80 (m，2H)，2.65-2.40 (m，2H)，1.85-1.60 (m，2H) 〇 實施例5(29) 2-(4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(3-氯苯基） 丙基）胺基甲基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.35(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) ： ά 12·83 (brs5 1Η)，7.82 (dd，J = 7.5, 1 ·8 Hz，1H)5 7.55 (ddd，J = 7.5, 7.5，1·5 Hz，1H)，7.40-6.90 (m， 8H)5 6.8 8 (d，J = 8.1 Hz，2H)，6.55 (s，2H)，4.70-4.38 (m， 2H)? 3.85-3.55 (m9 6H)? 3.30-3.05 (m? 2H)? 2.70-2.30 (m? 2H)，1.98 (s，3H)，1·82 (brs, 2H)。 實施例5(30) 2-(4-^-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-1^(3-(3-氯苯基）丙基） 152 314734 200408393 胺基甲基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.36(二氯甲烷：曱醇=9 : 1)； NMR (DMSO-d6) : 5 12.85 (brs，1H)，7.82 (dd，J = 7·5, 1.5
Hz，1H)，7.55 (ddd，J = 7.5, 7.5，1.5 Hz，1H)，7.38-7.12 (m， 7H)，6.96 (m，1H)，6.88 (d，J = 8·7 Hz，2H)，6.62 (s，2H)， 4.70-4.40 (m，2H)，3.80-3.60 (m，9H)，3.40-3.00 (m，2H)， 2.60-2.30 (m，2H)，1.82 (brs，2H)。 實施例5(3 1) 2-(4-(Ν-(3,5·二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(3-三氟曱 基苯基）丙基）胺基曱基）苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf0.33(二氯曱烷：曱醇=9: 1); NMR (DMSO-d6) : (5 12.83 (brs，1H)，7.82 (dd，J = 7.8, 1.8
Hz，1H)，7.54 (ddd，J = 8.1，8.1，1.8 Hz, 1H)，7.46-6.90 (m5 8H)，6.88 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.56 (s，2H)，4.70-4.40 (m， 2H)? 3.80-3.60 (m? 6H)? 3.42-3.00 (m? 2H)? 2.72-2.38 (m? 2H)，1.97 (s，3H)，1.90 (m，2H)。 實施例5(32) 2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）_n-(3-(3-三氟曱氧基苯 基）丙基）胺基甲基）苯氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0.29(二氯曱烷：曱醇=9 : ; NMR (DMSO-d6):占 12.85 (brs，1H)，7.82 (dd，J = 7.5, 1.8 Hz，1H)，7.55 (ddd5 J = 7·5, 7.5，1·8 Hz，1H)，7.46-6.92 (m， 8H)，6.88 (d，J = 8·7 Hz，2H)，6.63 (s，2H)，4.70-4.35 (m， 2H)，3.80-3.60 (m，9H)，3.40-3.10 (m，2H)，2·70-2·40 (m， 153 314734 200408393 2H)，1.85 (m，2H) 〇 實施例5(33) 2-(4-(Ν-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）_Ν_(3_(2,6·二氯苯 基）丙基）胺基曱基）苯氧基）苯曱酸 TLC : Rf 0.33(二氣甲烷：曱醇二9 : 1); NMR (DMSO-d6) ： 5 1 2·85 (brs，1 H)，7·82 (dd，J = 7·55 1.8 Hz，1H)，7·54 (ddd，J = 7.5, 7.5，1.8 Hz，1H)，7·50-7·15 (m， 6H)，6.96 (m，1H)，6.90 (d，J = 7·8 Hz，2H)，6.62-6.45 (m， 2H)，4.70-4.40 (m，2H)，3.80-3.60 (m，6H)，3.52-3.10 (m， 2H)，2.95-2.55 (m，2H)，1.97 (s5 3H)，1.90-1.60 (m，2H)。 實施例5(34) 2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）_]^(3-(2,6_二氯苯基）丙 基）胺基甲基）苯氧基）苯曱酸 TLC: Rf0.31(二氯甲烷：曱醇=9: 1); NMR (DMSO-d6) : 5 12.85 (brs，1H)，7.82 (dd5 J = 7.5, 1.8 Hz，1H)，7.55 (ddd，J = 7.5, 7.5，1.8 Hz，1H)，7.48-7.10 (m, 6H)，6.96 (m，1H)，6.89 (d，J = 8.1 Hz，2H)，6.62 (s5 2H)， 4.70-4.40 (m，2H)，3.80-3.60 (m，9H)，3.50-3.20 (m，2H)， 2 · 9 5 - 2 · 5 5 (m，2 H)，1 · 8 5 -1 · 6 0 (m, 2 H)。 實施例5(35) (2-(4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基 甲基）苯氧基）苯基）乙酸 TLC : Rf 〇.〇8(己烧：乙酸乙酯: 1); NMR (CDC13) ： 〇 7.33-6.82 (m? 13H)? 6.60 (s? 2H)? 4.65- 154 314734 200408393 4.49 (m，2H)，3.84 (s，3H)，3·72 (s5 6H)，3·90-3·68 (m，2H)， 3.52, 3.22 (bi* s，2H)，2.65, 2·46 (br s，2H)，2.05-1.80 (m， 2H)。 實施例5 (3 6) (2-(4-(N_(3,5-二曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基曱 基）苯氧基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.20(己烷：乙酸乙酯=1 : ; NMR (CDC13) : δ 7.33-6.84 (m，13H)，6.50 (s，2H)，6.46 (s5 1H)，4.67, 4.43 (s，2H)，3.78-3.71 (m，8H)，3.49, 3·18 (s， 2Η)，2.65, 2.42 (s，2Η)，1.97，1.83 (s，2Η)。 實施例5(37) (2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基） 胺基甲基）苯氧基）苯基）乙酸 TLC : Rf 〇·61(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.33-7.08 (m5 10H)? 6.96-6.82 (m? 3H)? 6.63 (s，2H)，4·57 (s，2H)，3.79 (s，2H)，3.71 (s，6H)，3.60-3·10 (m，2H)，2.69-2.49 (m，2H)，2·05-1·81 (m，2H)。 實施例5(38) (2-(4-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯氧基）笨基）乙酸 TLC : Rf 0.12(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.43-6.84 (m，17Η)，6.52 (t，J = 75 Ηζ， 1Η)，4.68, 4·43 (br s，2Η)，3·71 (s5 2Η)，3.49, 3.16 (br s， 2H)，2·64, 2.42 (br s，2H)，2.07- 1.85 (m5 2H)。 155 314734 200408393 實施例5(39) (2-(4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基彳3-苯基丙基） 胺基甲基）苯氧基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.13(己烷··乙酸乙醋=1 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.33-6.84 (m，13H)，6.53 (s, 2H)，4.67, 4.47 (br s，2H)，3.77 (s，2H)，3·71 (s，6H)，3.52, 3.21 (br s， 2H)，2.65, 2.43 (br s，2H)，2.07 (s，3H)5 2.1 3- 1.84 (m， 2H)。 實施例5(40) (2-(4-(!^(3,5-二甲氧基苯基羰基）_^(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）-4，5 -二甲氧基苯基）乙酸 TLC· Rf0.35(二氣曱烧：甲醇=9: 1); NMR (CDC13) · δ 7.39-7.10 (m? 8H)? 7.05-6.94 (m? 1H)? 6.86 (s，1H)，6.82-6.71 (m5 1H)5 6.5 7-6.51(m，2H)，6.50_ 6.44 (m，1H)，4.83-4.68 (m，1H)，4.59-4.48 (m，1H)，3.92 (s 3H)? 3.87 (s5 3H)5 3.84-3.68 (m5 6H)? 3.63-3.51 (m? 3H) 3.31-3.18 (m，1H)，2.76-2.64 (m，1H)，2.50-2.38 (m，1H) 2.08-1.73 (m，2H) 〇 實施例5(41) (2-(4_(N_(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-Ν-(3-笨基丙基）胺基 曱基）苯基）-4,5-二甲氧基苯基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13)： (5 7.35-6.90 (m, 9H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.85-4.49 (m, 2H), 3.95-3.50 (m, 18H), 314734 156 200408393
3.43-3.18 (m5 1H)? 2 78-9 ( OTTX 、 ’ δ 2·36 (m，2H)，2.13-1.81 (m，2H)。 實施例5(42) (2-(4-(N-(3,5·二甲氧基j甲基苯基羰基）善（3·苯基丙基） 胺基甲基）苯基）-4,5-二甲氧基苯基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氯甲烷：甲醇: ^ ; NMR (CDC13). 5 7.40-6.90 (m? 9H)9 6.87 (s? 1H)? 6.74 (brs 1H), 6.57 (s, 2H), 4.84-4.49 (m，2H)，3.94-3.46 (m，15H)， 3.40-3.18 (m，1H)，2.77-2.35 (m，2H)，2.13-1.78 (m，5H)。 實施例5(43) (2-(4-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基）_N-(3_苯基丙基）胺基甲 基）苯基）-4,5-二甲氧基苯基）乙酸 TLC: Rf0.33(二氯甲垸：曱醇^: 1); NMR (CDC13) · δ 7.47-6.26 (m? 16H)? 4.84-4.46 (m? 2H)? 3.92_3.46(s，3H)，3.87(m，3H)，3.63-3.46 (m，3H)，3.30_ 3.15 (m，1H)，2.78-2.36 (m，2H)，2.09-1.79 (m，2H)。 實施例5(44) 3_(2-(4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0.41(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : ά 7.34-7.15 (m5 13H)? 6.64 (s? 2H)? 4.76- 4.58 (m，2H)，3·90,3·28 (m，11H)，2.91 (t，J = 9·〇 Hz，2H)， 2.76-2.37 (m，2H)，2.45 (t，J = 9.0 Hz, 2H)，2.08-1.83 (m， 2H)。 實施例5(45) 314734 157 200408393 3-(2-(4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基 曱基）苯基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ·· δ 7·34_6·97 (m，13H)，6·54 (s5 2H)，6·47 (s， 1Η)，4.77, 4.53 (s，2Η)，3.79, 3·71 (s，6Η)，3.59-3.52， 3.29-3.18 (m? 2Η)? 2.97-2.85 (m? 2Η)? 2.72-2.60, 2.49-2.37 (m，2Η)，2·43 (t，J = 9.0 Ηζ，2Η)，2.07-1.79 (m，2Η)。 實施例5(46) 3-(2-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-苯基丙 基）胺基曱基）苯基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0.3 0(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ·· 5 7.34-7.1 1 (m，13H)，6.68 (s5 2H)，4.65 (s， 2H)，3.89-3.21 (m，8H)，2.91 (t，J = 9·0 Hz，2H)，2.73-2.23 (m，2H)，2·45 (t，J = 9·0 Hz，2H)，2.08-1.79 (m，2H)。 實施例5(47) 3-(2-(4-(N-(4-二氟甲氧基苯基羰基苯基丙基）胺基 甲基）苯基）苯基）丙酸 TLC ·· Rf 0.42(二氣曱烷··曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) ： (5 7·46-6·94 (m，17H)，6.52 (t，J = 75 Hz， 1H)，4.78, 4.52 (s，2H)，3.55, 3.21 (s，2H)，2.92 (t，J = 9.0 Hz，2H)，2.73-2.59, 2.48-2.38 (m，2H)，2.43 (t，J = 9.0 Hz， 2H)，2.07-1.81 (m，2H) 〇 實施例5(48) 3-(2-(4-(N-(2,5-二氣笨基羰基）_n_(3-苯基丙基）胺基曱基） 158 314734 200408393 苯基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0·47(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13): 5 7.37-6.94 (m，16H)，5.08-5.06, 4.58-4.53, 4·43-4·31 (m，2H)，3.99-3.87, 3.27-3.1 8, 3.1 0-3.02 (m，2H)， 2.96-2.86 (m，2H)，2.75-2.66, 2.46-2.40 (m，2H)，2.46-2.40 (m，2H)，2.08-1.71 (m，2H) o 實施例5(49) (3-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯氧基）乙酸 TLC : Rf0.31(二氯甲烷：甲醇=9: 1); NMR (CDC13) : (5 7.40-6.60 (m，9H)，6.59(s，2H)，4.70- 4.40 (m，4H)，3.90-3.10 (m，11H)，2.80-2.30 (m，2H)，2.10- 1.80 (m, 2H)。 實施例5(50) (3-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.45-6.20 (m，14Η)，4.80-4.40 (m，2Η)， 4.62 (s? 2H)? 3.60-3.10 (m? 2H)5 2.80-2.30 (m? 2H)? 2.10- 1.80 (m，2H)。 實施例5(51) (3-(>1-(3,5-二甲氧基苯基羰基）->^(3-苯基丙基）胺基甲基） 笨氧基）乙酸 TLC : Rf 0.3 8(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); 159 314734 200408393 NMR (CDC13) ： (5 7.40-6.40 (m? 12H)5 4.80-4.40 (m? 4H)5 3.80-3.60 (m，6H)，3.60-3.10 (m5 2H)，2.80-2.30 (m，2H)， 2.10-1.70 (m，2H)。 實施例5(52) (3-(N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基曱基）苯氧基）乙酸 TLC ·· Rf 0.3 9(二氯曱烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13)： 5 730-6.70 (m? 9H)? 6.53 (s5 2H)5 4.80-4.40 (m，2H)，4.62 (s，2H)，3.80-3.10 (m，8H)，2.80-2.30 (m，2H), 2.20-1.80 (m，5H) ° 實施例5(53) (3-(N_(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）-6-曱氧基笨氧基）乙酸 TLC : Rf 0.3 1(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： (5 7.30-6.70 (m? 8H)5 6.59 (s? 2H)5 4.70- 4.40 (m，2H)，4·64 (s5 2H)，3·95-3·00 (m，14H)，2.80_2·40 (m，2H)，2.10-1.80 (m，2H)。 實施例5(54) (3-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基甲 基）-6 -甲氧基笨氧基）乙酸 TLC : Rf 0·30(二氯甲烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) ： 5 7.40-6.20 (m? 13H)? 4.70-3.80 (m? 7H)5 3.50-3.00 (m，2H)，2.80-2.30 (m，2H)，2.00-1.80 (m5 2H)。 實施例5(55) 160 3]4734 200408393 (3-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）苯基丙基）胺基甲基）_ 6-甲氧基苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.3 3(二氣甲烷：甲醇: 1); NMR (CDC13) ： 5 7.40-6.40 (m? 11H)? 4.70-4.30 (m? 4H)5 4.00- 3.00 (m，11H)，2.70-2.30 (m5 2H)，2.00-1.70 (m，2H)。 實施例5(56) (3-(N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基曱基）-6 -甲氧基苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯甲烷··甲醇=9 : i); NMR (CDC13) : δ 7.40-6.40 (m，10H)，4.70-4.30 (m，4H)， 4.00- 3.00 (m? 11H)? 2.70-2.30 (m? 2H)? 2.10-1.70 (m? 5H) 〇 實施例5(57) (4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）_n-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）乙酸 TLC · Rf 0.43(一 氣甲烧：甲醇=4 : 1); NMR (CDC13) : (5 7.32_7·12 (m，5H)，7.08-6.94 (m，2H)， 6.86 (d，J = 9.0 Hz，2H)，6.55-6.43 (m，3H)，4.66, 4.41 (s， 2H)，4.63 (s，2H)，3.77, 3.70 (s，6H)，3.47, 3.15 (s，2H)， 2.64，2.40 (s，2H)，1.96，1.82 (s，2H)。 實施例5(58) (4-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯氧基）乙酸 TLC ·· Rf 0.41(二氯曱烷：甲醇·· u ; NMR (CDC13) : 〇 7.43-7.32 (m5 2H)，7.28-6.93 (m5 9H)， )6] 314734 200408393 6.87 (d，J = 9.0 Hz，2H)，6.52 (t，J = 75 Hz，1H)，4·67, 4.41 (s，2H)，4.64 (s5 2H)，3.47, 3.13 (s，2H)，2.63, 2.40 (s，2H)， 2.04-1.75 (m，2H) 〇 實施例5(59) (4-(N-(3 ? 5 - 一曱氧基-4-曱基苯基幾基）-N-(3 -苯基丙基）胺 基甲基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.43(二氣甲烷：曱醇=4 : 1) NMR (CDC13) ： 5 7.32-6.92 (m? 7H)9 6.87 (d? J = 9.0 Hz? 2H)，6.52 (s，2H)，4.67, 4.65 (s，2H)，4.63 (s，2H)，3.77， 3.66 (s，6H)，3.49, 3.17 (s，2H)，2.64, 2.41 (s，2H)，2·06 (s， 3H)，2.00-1.84 (s，2H) o 實施例5(60) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱 基）-2 -甲氧基苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.40-6.50 (m? 10H)5 4.66 (S? 2H)? 4.70- 4.40 (m5 2H)5 3.95-3.60 (m? 12H)? 3.60-3.10 (m5 2H)? 2.80- 2.40 (m，2H)，2.20-1.80 (m，2H)。 實施例5(61) (4-(N-(3，5-二曱氧基苯基戴基-苯基丙基）胺基曱基）- 2-甲氧基苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.3 5(二氣曱烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) : 5 7.40-6.40 (m5 11H), 4.66 (S? 2H)9 4.70- 4.40 (m，2H)，3.95-3.65 (m，9H)，3.60-3.10 (m，2H)，2·70- 162 314734 200408393 2·40 (m，2H)，2·05-1·80 (m，2H)。 青施例5(62) (4-(N-(3,5-二甲氧基甲基苯基羰基）_N_(3-苯基丙基）胺 基甲基）-2-甲氧基苯氧基）乙酸 TLC ·· Rf 0.35(二氣甲烷：曱醇: 1); NMR (CDC13) · δ 7.40-6.40 (m? 10H)? 4.66 (S? 2H)? 4.70- 4.40 (m? 2H)5 3.95-3.60 (m? 9H)? 3.60-3.10 (m? 2H)5 2.70-2.30 (m，2H)，2.20-1.80 (m，5H) 〇 實施例5(63) (4-(^^(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） -2 -乙氧基本氧基）乙酸 几(：：1^0.35(二氣曱烷：甲醇：=9:1); NMR (CDC13) ： 5 7.40-6.50 (m? 10H)? 4.65 (S? 2H)? 4.70- 4.40(m，2H)，4.20-4.00 (m，2H)，3.95-3.60 (m，9H)，3.60- 3.10 (m，2H)，2.70-2.40 (m，2H)，2·20-1·80 (m，2H)，1.47 (t， J = 6·9 Hz，3H)。 實施例5(64) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-笨基丙基）胺基曱基）- 2-乙氧基苯氧基）乙酸 TLC ·· Rf 0·3 5(二氯曱烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) ： 5 7.40-6.40 (m? 11H)? 4.64 (S? 2H)9 4.70- 4.40 (m5 2H)5 4.20-4.00 (m? 2H)5 3.95-3.60 (m? 6H)? 3.60- 3.10 (m? 2H)? 2.70-2.40 (m5 2H)? 2.10-1.80 (m? 2H)? 1.46 (t5 J = 6·9 Hz，3H) 0 163 314734 200408393 實施例5(65) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）-2 -乙氧基苯氧基）乙酸 TLC: Rf0.35(二氣曱烧：曱醇=9: 1); NMR (CDC13) · δ 7.40-6.40 (m? 10H)? 4.64 (S? 2H)? 4.70- 4.40 (m? 2H)5 4.20-4.00 (m? 2H)5 3.95-3.60 (m? 6H)? 3.60- 3.10 (m，2H)，2.70-2.40 (m，2H)，2.10-1.80 (m，5H)，1.47 (t， J = 6·9 Hz，3H)。 實施例5(66) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基苯基丁基）胺基曱基） 苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.38(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.34-6.99 (m5 7H)? 6.93-6.86 (m? 2H)9 6.59(s，2H)，4.72-4.36 (m，4H)，3.85-3.58 (m，9H)，3.57· 3.37 (m? 1H)5 3.29-3.03 (m? 1H)? 2.71-2.38 (m9 2H)5 1.78-1.36 (m，4H) 〇 實施例5(67) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(4-苯基丁基）胺 基甲基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.3 8(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7·34·6·97 (m，7H)，6·93-6·86 (m，2H)， 6.52(s，2H)，4.75-4.38 (m，4H)，3.82-3.09 (m，8H)，2.71- 2.40 (m，2H)，2.12-1.98 (m，3H)，1.78-1.37 (m，4H) 〇 實施例5 (6 8) ]64 314734 200408393 (4-(N-(3,5-一曱氧基苯基羰基）苯基丁基）胺基甲基） 苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0·3 6(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR(CDC13): 6 7.32-6.99 (m，7H)5 6.93-6.84 (m，2H)， 6.55-6.42 (m? 3H)? 4.73-4.35 (m? 4H)? 3.79-3.60 (m? 6H)? 3.50-3.36 (m? 1H)? 3.22-3.09 (m? 1H)? 2.69-2.38 (m? 2H)? 1.74-1.36 (m，4H) ° 實施例5(69) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）_N-(2-苯基乙基）胺基曱基） 苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.3 6(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · δ 7.45-6.85 (m? 9H)? 6.53 (s? 2H)5 4.84- 4.61 (m? 3H)? 4.39-4.20 (m? 1H)? 3.95-3.37 (m? 12H)? 3.09- 2.68 (m，2H)。 實施例5(70) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(2-苯基乙基）胺 基曱基）笨氧基）乙酸 TLC : Rf 0·3 6(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.42-6.81 (m? 9H)? 6.49 (s? 2H)? 4.83- 4.58 (m，3H)，4.36-4.18 (m，1H)，3.85-3.36 (m，8H)，3.09- 2.68 (m，2H)，2.16-1.95 (m，3H) 〇 實施例5(71) (4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）_n-(2-苯基乙基）胺基甲基） 苯氧基）乙酸 165 314734 200408393 丁1^:1^0.3 6(二氯甲烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : (5 7.39-6.78 (m，9H)，6.50-6.31 (m，3H)， 4.79-4.56 (m? 3H)? 4.30-4.12 (m9 1H)? 3.82-3.52 (m5 7H)? 3.44-3.30 (m，1H)，3.03-2.84 (m, 2H)。 實施例5(72) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基-1-甲基丙基） 胺基曱基）苯氧基）乙酸 TLC ·· Rf 0·33(二氣曱烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.50-6.80(m，9H)，6.59(s，2H)，4.80- 4.00 (m? 3H)? 4.63 (s? 2H)? 4.00-3.60 (m? 9H)? 2.50-1.60 (m? 4H)，1.40-1.10 (m, 3H)。 實施例5(73) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基-1-曱基 丙基）胺基甲基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯曱烷：曱醇=9 ·· 1)； NMR (CDC13) · 5 7.40_6.80(m，9H)，6.53(s，2H)，4.80- 4.00 (m，3H)，4·59 (s，2H)，4.00-3.60 (m，6H)，2.80-1.60 (m， 7H)，1.40-1.20 (m，3H)。 實施例5(74) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基-2-甲基丙基） 胺基曱基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯曱烷··甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.40-6.80 (m9 9H)5 6.57 (s? 2H)? 5.00- 4.40 (m5 2H)5 4.65 (s? 2H)? 4.00-3.60 (m? 9H)? 3.60-1.80 (m? 166 314734 200408393 5H)，1·00-0·70 (m，3H) 〇 實施例5(75) (4-(Ν-(3,5-二甲氧基曱基苯基羰基）_Ν-(3-苯基-2_甲基 丙基）胺基曱基）苯氧基）乙酸 几(：：1^0.33(二氯甲烧：甲醇=9:1); NMR (CDC13) ： ά 7.40-6.80 (m? 9H)? 6.51 (s? 2H)? 5.00- 4.40 (m，2H)，4.65 (s，2H)，3.90-3.60 (m，6H)，3.60-1.80 (m， 8H)，1.00-0.60 (m，3H)。 實施例5(76) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基苯基丁基）胺基甲基） 苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氣甲烷··曱醇=9 : i); NMR (CDC13) : δ 7.40-6.80 (m，9H)，6.55 (s，2H)，4.64 (s， 2H)，4.70-4.30 (m5 2H)，3.90-3.60 (m，9H)，3.60-1.70 (m， 5H)，1.40-1.00 (m，3H) 〇 實施例5(77) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4_曱基苯基羰基>n-(3-苯基丁基）胺 基曱基）苯氧基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7.40-6.80 (m? 9H)5 6.49 (s5 2H)? 4.63 (s? 2H)，4, 70-4.30 (m，2H)，3.90-2.30 (m，9H)，2.20-1.70 (m， 5H)，1.40-1 ·〇〇 (m，3h)。 實施例5(78) 4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 167 314734 200408393 苯甲酸 TLC · Rf 0.51( 一 氣曱烧：甲醇=9: i); NMR (CDC13) : 5 8.14·8·06 (m，2H)，7.45-6.88 (m，7H)， 6.59 (s? 2H)5 4.87^4.50 (m? 2H)? 3.96-3.09 (m? 11H)? 2.78- 2.33 (m，2H)，2.18-1.78 (m，2H)。 實施例5(79) 4-(N-(3,5-二甲氧基-4_曱基苯基羰基）_N_(3_苯基丙基）胺基 曱基）苯曱酸 TLC : Rf 0.49(二氯曱烷：曱醇=9 : ; NMR (CDC13) : δ 8.14-8.05 (m，2H)，7.47-6.85 (m，7H)， 6.53(s，2H)，4.87-4.50(m，2H)，3.89-3.09 (m，8H)，2.78-2.38 (m，2H)，2.18-1.70 (m，5H)。 實施例5(80) 4-(N-(3,5-一甲氧基苯基羰基>N_(^苯基丙基）胺基甲基） 苯甲酸 TLC : Rf 0.46(二氯甲烷：甲醇=9 : ; NMR (CDC13) ： (5 8.09-8.05 (m? 2H)? 7.44-6.92 (m? 7H)? 6.55-6.43 (m? 3H)? 4.85-4.45 (m5 2H)? 3.89-3.61 (m? 6H)? 3.58-3.10 (m，2H)，2.78-2.35 (m，2H)，2.08-1.75 (m，2H)。 實施例5(81) 4-(>1-(3,4,5-三乙氧基苯基羰*)-Ν·(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯甲酸 TLC : Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇：^ :丄）； NMR (CDC13) : δ 8.10-8 05 fin π λ r ^ (m，2Η)，7·46-6·90 (m，7Η)， 314734 168 200408393 6.58(s，2H)，4.89_4.47(m，2H)，4.18-3.76(m，6H)，3.61- 3.10 (m? 2H)5 2.78-2.30 (m5 2H)? 2.08-1.72 (m? 2H)? 1.58-1.25 (m，9H) o 實施例5(82) 3-(N-(3,4,5 -二甲氧基本基魏基）-N-(3_苯基丙基）胺基甲基） 苯曱酸 TLC : Rf 0.44(二氯曱烷··甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 8.06-7.94 (m? 2H)5 7.62-6.90 (m? 7H)? 6.63(s，2H)，4.90-4.43(m，2H)，3.96-3.64 (m，9H)，3.62- 3.11 (m，2H)，2.78-2.32 (m，2H)，2.11-1.79 (m，2H)。 實施例5(83) 3-(N-(3,5-二曱氧基_4-曱基苯基羰基苯基丙基）胺基 甲基）苯甲酸 TLC : Rf 0.44(二氣曱烧：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13):占 8.06-7.94 (m，2H)，7.66-6.90 (m，7H)， 6.56 (s? 2H)9 4.90-4.43 (m5 2H)? 3.90-3.10 (m9 8H)? 2.78-2.32 (m，2H)，2.17-1.79 (m5 5H)。 實施例5(84) 3-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基兴n-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯甲酸 TLC: Rf0.45(二氯曱烧：甲醇=9: i); NMR (CDC13) : 5 8.08-7.86 (m，2H)，7·63_6·92 (m，7H)， 6·56_6.43 (m，3Η)，4.86-4.48 (m，2Η)5 3.88-3.63 (m，6Η)， 3.57-3.15 (m，2H)，2.72-2.37 (m5 2H)，2·09-1·76 (m5 2H)。 169 314734 200408393 實施例5(85) 3-(N-(3,4,5-三乙氧基苯基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯甲酸 TLC : Rf 0.5 0(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 8.06-7.92 (m? 2H)? 7.63-6.92 (m? 7H)? 6.61(s，2H)，4.90-4.46 (m，2H)，4.15-3.84(m，6H)，3.63-3.09(m，2H)，2.78-2.26 (m，2H)，2.09-1.78 (m，2H)，1.51-1.29 (m，9H)。 實施例5(86) (4(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3_苯基丙基）胺基曱基） 笨基）乙酸 TLC : Rf 0·5 9(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13):占 7.35-6.89 (m，9H)，6.58 (s，2H)，4.69， 4.51 (s5 2H)? 3.89-3.19 (m3 13H)? 2.65? 2.43 (s? 2H)? 2.05-1.77 (m，2H)。 實施例5(87) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基苯基丙基）胺基曱基） 笨基）乙酸 TLC : Rf 0.59(二氣曱烷：曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) · δ 7.32-6.95 (m? 9H)? 6.50-6.44 (m5 3H)? 4.70, 4.46 (s，2H)，3.78, 3.68 (s，6H)，3.64 (s，2H)，3.50， 3.16 (s，2H)，2.64, 2.40 (s，2H)，1.97，1.83 (s，2H)。 實施例5(88) (4_(N-(4-二氟甲氧基苯基羰基(3-苯基丙基）胺基曱基） 170 314734 200408393 苯基）乙酸 TLC : Rf 0.57(二氯甲烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.43-6.90 (m，13H)，6.51 (t，J = 75 Hz， 1H)，4.72, 4.47 (s5 2H)，3·65 (s，2H)，3.49, 3.14 (s，2H)， 2.64, 2.41 (s，2H)，2.04-1.75 (m，2H) ° 實施例5(89)
(4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-(2-甲基苯基）丙基） 胺基甲基）苯基）乙酸 TLC ·· Rf 0.5 1(二氯曱烷：甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) · 5 7.37-6.78 (m? 8H)? 6.59 (s5 2H)? 4.82- 4.42 (m? 2H)? 3.99-3.42 (m5 12H)? 3.39-3.08 (m? 1H)? 2.71-2.05 (m，5H)，2.03-1.68 (m，2H) ° 實施例5(90) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(2-曱基苯基） 丙基）胺基甲基）苯基）乙酸
TLC : Rf 0.47(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) · δ 7.37-6.78(m，8H)，6.53(s，2H)，4.81- 4.42 (m5 2H)? 3.90-3.14 (m5 10H)5 2.77- 1.67 (m? 10H) ° 實施例5(91) (4-(N-(3,5 -二曱氧基苯基獄基）-N-(3-(2 -曱基苯基）丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.44(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) · δ 7.36-6.82 (m，8Η)，6.53-6.42 (m，3Η)， 4.80-4.41 (m，2H)，3.95-3.47 (m，9H)，3.31-3.14 (m5 1H)， 171 314734 200408393 2·69-2·52 (m，1H)，2.43-2.09 (m，4H)，2.01-1.69 (m，2H)。 實施例5(92) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-(3-甲基苯基）丙基） 胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.40(二氣曱烷：曱醇=9 ·· 1)； NMR (CDC13) · 5 7.39-6.69 (m5 8H)5 6.59 (s? 2H)? 4.80- 4.41 (m，2H)，3.97-3.06 (m，13H)，2.71-2.09(m，5H)，2.08-1.75 (m，2H)。 實施例5(93) (4-(N-(3,5-二甲氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-(3-甲基苯基） 丙基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC ·· Rf 0.40(二氯甲烷··甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) · 5 7.36-6.64 (m5 8H)? 6.52 (m? 2H)? 4.80- 4.39 (m? 2H), 3.89-3.40 (m? 9H)5 3.30-3.09 (m5 1H)? 2.71-1.74 (m，10H)。 實施例5(94) (4-(N-(3,5 -二曱氧基苯基獄基）-N-(3-(3 -甲基苯基）丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·40(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · δ 7.27-6.72 (m，8Η)，6.52-6.39 (m，3Η)， 4.76-4.39 (m, 2H)，3.87-3.59 (m5 8H)，3.56-3·40 (m，1H)， 3.24-3.06 (m? 1H)5 2.66-2.52 (m5 1H)5 2.42-2.19 (m5 4H)? 2.05-1.72 (m5 2H) 〇 實施例5(95) 172 314734 200408393 (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-(4-甲基苯基）丙基） 胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.35-6.77 (m5 8H)5 6.5 8 (s? 2H)5 4.76-4.41 (m? 2H)? 3.92-3.39 (m5 12H)? 3.34-3.10 (m? 1H)? 2.69-2.18 (m，5H)，2.09-1.78 (m，2H)。 實施例5(96) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基笨基羰基）-N^3_(4-甲基苯基） 丙基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC· Rf0.42(二氣曱烧·曱醇=9: 1); NMR (CDC13) ： (5 7.35-6.75 (m5 8H)? 6.52 (s? 2H)5 4.78- 4.39 (m，2H)，3.88-3.08 (m，10H)，2.70-1.72 (m，10H)。 實施例5(97) (4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）_N-(3-(‘甲基苯基）丙基）胺 基甲基）笨基）乙酸 TLC : Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： (5 7.29-6.79 (m? δΗ)? 6.51-6.41 (m? 3H)? 4.78-4.39 (m，2H)，3.86-3.59 (m，8H)，3.56-3.38 (m，1H)， 3.26-3.06 (m? 1H)? 2.68-2.51 (m? 1H^ 2.44-2.27 (m? 4H)? 2.06-1.72 (m，2H) 〇 實施例5(98) (4-(>1-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）·Ν_(3_(2_甲氧基苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC. Rf0.41(二氣甲烧：曱醇=9: ^); 314734 173 200408393 NMR (CDC13) ： δ 7.27-7.05 (m5 6H)5 6.98-6.76 (m5 2H)? 6.59 (s? 2H)? 4.79-4.46 (m? 2H)? 3.93-3.45 (m? 15H)? 3.33-3.10 (m, 1H)，2·72-2·36 (m，2H)，2.07-1.77 (m，2H)。 實施例5(99) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(2-甲氧基苯 基）丙基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 7(二氯甲烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · (5 7·26_7·03 (m，6H)，6.96-6.71 (m，2H)， 6.53 (s? 2H)? 4.79-4.42 (m? 2H)5 3.89-3.44 (m5 12H)? 3.29-3.09 (m，1H)，2.72-2.34 (m，2H)，2.16-1.72 (m，5H) ° 實施例5(100) (4-(N-(3,5 -二曱氧基苯基戴基）-N-(3-(2 -甲氧基苯基）丙基） 胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 4(二氯甲烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.32-7.03 (m5 6H)，6.96-6.74 (m，2H)， 6.56-6.40 (m，3H)，4.79-4.41 (m，2H)，3.87-3.39 (m，12H)， 3.23-3.04 (m，1H)，2.70-2.32 (m，2H)，2.01-1.72 (m，2H)。 實施例5(101) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-(3-甲氧基苯基）丙 基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 2(二氯甲烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.30-7.03 (m5 5H)5 6.83-6.45 (m5 5H)? 4.77-4.41 (m? 2H)5 3.95-3.42 (m? 15H)? 3.35-3.09 (m? 1H)5 2.70-2.29 (m? 2H)? 2.08-1.76 (m? 2H) 〇 174 314734 200408393 實施例5(102) (4-(N-(3,5-二曱氧基甲基苯基羰&)-Ν_(3_(3ι氧基苯 基）丙基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 2(二氯甲烷：甲醇=9 : ; NMR(CDC13)： (5 7.37-7.03 (m, 5H), 6.85-6.42 (m, 5H), 4.78- 4.39 (m, 2H), 3.88-3.39 (m, 12H), 3.33-3.07 (m, 1H), 2.72-2.23 (m，2H), 2.14-1.70 (m，5H)。 實施例5(103) (4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）_N-(3-(3_甲氧基苯基）丙基） 胺基曱基）苯基）乙酸 TLC· Rf0.32(二氯甲烧：曱醇=9: 1); NMR (CDC13) · δ 7.35-7.03 (m5 6H)? 6.85-6.40 (m? 5H)? 4.78- 4.39 (m，2H)，3.86-3.60 (m，11H)，3.58-3.40 (m，1H)， 3.29-3.04 (m，1H)，2.68-2.30 (m，2H)，2.04-1.70 (m，2H)。 實施例5(104) (4_(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）_N_(3>_(4_曱氧基苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 2(二氣曱烧··曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) · δ 7.35-6.65 (m? 8H)? 6.58 (s? 2H)5 4.78-4.39 (m? 2H)? 3.90-3.39 (m? 15H)? 3.30-2.99 (m? 1H)? 2.68-2.19 (m5 2H)，2.09-1.71 (m，2H)。 實施例5(105) (4-(>^(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）->^-(3-(4-甲氧基笨 基）丙基）胺基甲基）苯基）乙酸 314734 175 200408393 TLC : Rf 0.34(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.38-6.67 (m，8H)，6.52 (s5 2H)，4.78- 4.40 (m? 2H)? 3.89-3.39 (m5 12H)? 3.29-3.01 (m5 1H)? 2.68-2.23 (m，2H)，2.17-1.72 (m，5H)。 實施例5(106) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-甲氧基苯基）丙基） 胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·3 9(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.38-6.69 (m? 8H)9 6.58-6.40 (m5 3H)5 4.78-4.38 (m? 2H)5 3.84-3.3 8 (m? 11H)? 3.57-3.36 (m? 1H)? 3.23-3.07 (m，1H)，2.63-2.25 (m，2H)，2.02-1.69 (m，2H)。 實施例5(107) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-(2-氣苯基）丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.41(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.37-6.89 (m，8H)，6.59(s，2H)，4.81- 4.45 (m5 2H)? 3.96-3.15 (m5 13H)? 2.87-2.44 (m? 2H)? 2.09-1.78 (m，2H)。 實施例5(108) (4-(N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(2-氯苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.41(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.35-6.84 (m? 8H)? 6.56-6.49 (m? 2H)? 4.80-4.44 (m，2H)，3.87-3·10 (m，10H)，2.90-2.34 (m，2H)， 176 314734 200408393 2·1 1 -1·75 (m，5H)。 實施例5(109) (4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基卜Ν·(3_(2_氯苯基）丙基）胺基 曱基）苯基）乙酸 丁^:尺^乃“二氯甲烧：甲醇#:}); NMR (CDC13) ： 5 7.37^6.90 (m? 8H)? 6.55-6.42 (m? 3H)? 4.79-4.43 (m? 2H)? 3.86-3.14 (m5 i〇H)? 2.83-2.45 (m? 2H) 2 · 0 4 -1.7 6 (m 5 2 H) 〇 實施例5Π10) (4-(N-(3,4,5i甲氧基苯基羰基一氣苯基）丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·54(二氯甲烷··甲醇=9 ·· ^ ; NMR (CDC13) : (5 7.32-6.80 (m，8H), 6 59 (s，2Η), 4 8〇_ 4.45 (m, 2H), 3.96-3.11 (m,l3H), 2.73-2.27 (m, 2H), 2.08-1.74 (m5 2 H)。
實施例5 Π 1 U 曱氧基曱基笨基羰基）-N-(3-(3-氯苯基）丙 (4-(N-(3,5- 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC· Rf0.53(二氯曱烧：甲醇=9: 1); NMR(CDC13)： (5 7.30-6.74 (mj 8Η), 6.52 (s> 2H)； 4 79 4.42(m，2H), 3.82_3.12(m，1〇H), 2 74 i 68(m 7H)。 實施例5 ( 11 2) (:=::氧基笨基—— Ο —氣笨基)丙基)胺基 314734 177 200408393 丁1^:1^0.43(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.33-6.79 (m，8H)，6.49 (s，2H)，6.45 (s， 1H)，4·75·4·42 (m，2H)，3·86-3·61 (m，8H)，3.63-3.08 (m， 2H)? 2.69-2.29 (m? 2H)? 2.02-1.70 (m5 2H) 〇 實施例5(113) (4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-N-(3-(4-氯苯基）丙基）胺 基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·48(二氯曱烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.30-6.77 (m5 8H)? 6.59 (s? 2H)? 4.76- 4.39 (m，2H)，3.97-3.06 (m，1 3H)，2.73-1.7 1 (m，4H)。 實施例5(114) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-(4-氯苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.49(二氯曱烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) · 5 7.30-6.76 (m，8H)，6.52 (s，2H)，4.77- 4.43 (m? 2H)? 3.87-2.97 (m5 10H)? 2.69-2.24 (m5 2H)? 2.14-1.70 (m，5H)。 實施例5(115) (4_(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-氯苯基）丙基）胺基 甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.59(二氯曱烷：甲醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : 5 7.29-6.80 (m5 8H)5 6.54-6.42 (m5 3H)? 4.77-4.42 (m? 2H)? 3.85-3.61 (m? 8H)? 3.54-3.07 (m? 2H)? 2.67-2.29 (m，2H)，2.01-1.71 (m，2H)。 178 314734 200408393 實施例5(116) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基笨基羰基）_N-(3-(2_氟苯基）丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 3(二氣曱烷：甲醇=9 :丄）； NMR (CDC13) : 5 7.32-6.85 (m，8Η)，6.59 (s5 2Η)，4·78-4·42 (m，2Η)，3.94-3.41 (m，12Η)，3.22 (m，1Η)，2·79-2·36 (m，2H)，2.08-1.77 (m，2H)。 實施例5(117) (4-(N-(3,5-二甲氧基-4-曱基苯基羰基氟苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯曱烧：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7.38-6.82 (m? 8H)? 6.52 (s? 2H)9 4.78- 4.42 (m，2H)，3.89-3.41 (m，9H)5 3·2〇 (m，1H)，2 77_2 34 (m 2H)，2.1 1-1.75 (m，5H)。 實施例5(118) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基獄基）-Ν-(3-(24苯基）丙基）胺基 甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯曱烷：曱醇: 1) «H)? 6.57-6.40 (m? 3H)5 NMR (CDC13) : 5 7.35 4.71 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.83-3.59 (m, 8H), 3.51 (m, Π 3.17 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.43 (m, iH), 2.〇5-l.76 (m, 2H)。 實施例5(119) 笨基）丙基）胺 (4-(N-(3,4,5_三甲氧基苯基羰基 314734 179 200408393 基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 3(二氯曱烷··甲醇:丄）； NMR (CDCI3) ： (5 7.35-6 64 5m、, •°4 8Η)? 6.59 (s5 2Η)? 4.81- 2.23 (m，2H)，2·10- 4·42 (m，2Η)，3.92-3.06 (m，ΐ3Η) 2 78 1.71 (m，2Η)。 實施例5(120) (4-(Ν-(3,5-二曱氧基_4_甲基苯基幾基氟苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 3(二氣曱烷：曱醇巧：i); NMR (CDCI3) ： δ 7 37-6 S7 r 〇TT、 3’G/J/6.57(m，8H)，6 52 (s 2H) 481- 4.42 (m5 2H)5 3.89-3.32 (m q / vm? 9H)? 3.20 (m? 1H)? 2.74-2.25 (n 2H)，2.12-1.64 (m，5H)。 實施例5(121) (4_(N_(3,5-二曱氧基苯基幾基）-N-(3-(3-敗苯基）丙基）胺基 曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·33(二氣甲烷··曱醇=9 : ; NMR (CDCI3) : δ 7.39-6.55 (m? 8H)5 6.53-6.40 (m? 3H)? 4.71 (m，1H)，4·47 (m，1H)，3.84-3.59 (m，8H)，3.49 (m，1H)， 3.16 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.39 (m，1H)，2.02-1.70 (m， 2H) 〇 實施例5Π22) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-氟苯基）丙基）胺 基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 〇·33(二氯曱烷··曱醇=9 ·· 1); 180 314734 200408393 NMR (CDC13) : δ 7.31-6.80 (m? 8H), 6.59 (s? 2H)? 4.79- 4.38 (m，2H)，3.91-3.37 (m，12H)，3.20 (m，1H)，2·72_2·20 (m，2H)，2.04-1.69 (m，2H)。 實施例5(123) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(4-氟苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： (5 7.37-6.79 (m? 8H)5 6.51 (s? 2H)? 4.78- 4.41 (m，2H)，3·89_3·37 (m，9H)，3.19 (m，1H)，2.70-2.22 (m， 2H)，2.16-1.67 (m，5H)。 實施例5Π24) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-氟苯基）丙基）胺基 甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) · 5 7.37-6.79 (m，8H)，6.55-6.40 (m，3H)， 4.70 (m，1H)，4.46 (m，1H)，3.83-3.54 (m5 8H)，3·47 (m，1H)， 3.14 (m，1H)，2.60 (m，1H)，2.37 (m，1H)，2.01-1.68 (m， 2H)。 實施例5Π25) (4-(N-(3,4,5-二甲氧基苯基幾基）_n_(3_(d弓丨口朵-3-基）丙基）胺 基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.50(二氯甲烷··甲醇=9 : ; NMR (CDC13) ： 5 8.02 (s? 1H)? 7.63-6.87 (m? 9H)? 6.59 (s? 2H)，4.76-4.41 (m，2H)，3.83-3.16 (m，13H)，2.85-1.74 (m， 18】 314734 200408393 4H)。 實施例5(126) (4-(N-(3,5-一曱氧基-4-甲基笨基羰基）_N_(3_(D弓丨晚_3_基）丙 基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.50(二氯甲烷：曱醇=9 : 1)； NMR (CDC13) : ά 8.08-7.93 (m，1H)，7 62_6 86 (m，9H)， 6.54 (s? 2H)? 4.77-4.42 (m? 2H)? 3.79-3.16 (m? 10H)5 2.85-2.47 (m，2H)，2.14-1.81 (m，5H) 〇 實施例5(127) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基魏基）-N-(3-( 口弓丨卩朵-3-基）丙基）胺 基曱基）苯基）乙酸 TLC· Rf0.46(二氯曱烧：曱醇=9: 1); NMR (CDC13) · δ 8.06-7.93 (m? 1H)5 7.62-6.99, 6.95-6.87, 6·66_6·57 (m，9H)，6.52-6.45 (m，3H)，4·74_4·39 (m，2H)， 3.79-3.17 (m，10H)，2.84-2.47 (m，2H)，2·12_1·80 (m，2H)。 實施例5(128) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基三氟甲基苯基） 丙基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.3 5(二氯甲烷··甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.48-7.07 (m? 8H)? 6.60 (s? 2H)? 4.79-4.43 (m，2H)，3.90-3.39 (m，12H)，3·22 (m，1H)，2.79-2.35 (m，2H)，2.09-1.74 (m，2H)。 實施例5(129) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯基羰基）-N-(3-(3-三氟甲基 182 314734 200408393 苯基）丙基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氯甲烧：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : δ 7.51-7.07 (m? 8H)? 6.53 (s9 2H)? 4.80- 4.43 (m，2H)，3.90-3.39 (m，9H)，3.22 (m，1H)，2.79-2.36 (m， 2H)，2.19-1.77 (m，5H) ° 實施例5(130) (4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-(3-三氟甲基苯基）丙
基）胺基甲基）苯基）乙酸 TLC :Rf0.35(二氣甲烷：甲醇=9: 1); NMR (CDC13) : 5 7.52-7.03 (m，8H)，6.54-6.41 (m，3H)， 4·66 (m，1H)，4.48 (m，1H)，3.83-3.61 (m，8H)，3·50 (m，1H)， 3.19 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2.44 (m，1H)，2.02-1.56 (m， 2H)。 實施例5(13 1) (4-(N-(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-三氟甲基苯基）
丙基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7.58-7.00 (m5 8H)? 6.60 (s? 2H)? 4.80- 4.43 (m5 2H)? 3.96-3.60 (m? 11H)5 3.59-3.09 (m? 2H)? 2.81-2.40 (m5 2H)，2.19-1.79 (m5 2H)。 實施例5(132) (4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基）-N-(3-(4-三氟甲基 苯基）丙基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.35(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); 183 314734 200408393 NMR (CDC13) ： 5 7.59-6.95 (m? 8H)? 6.53 (s? 2H)5 4.80- 4.37 (m5 2H)? 3.90-3.32 (m5 9H)? 3.21 (m5 1H)5 2.79-2.34 (m5 2H)，2.16-1.70 (m，5H)。 實施例5(133) (4-(N-(3,5 -二甲氧基苯基幾基）-N-(3-(4-二氟甲基苯基）丙 基）胺基曱基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0·3 5(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.59-6.96 (m? 8H)? 6.54-6.40 (m? 3H)? 4.71 (m，1H)5 4.48 (m，1H)，3·85-3.62 (m，8H)，3.49 (m，1H)， 3.17 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2.45 (m，1H)，2.06-1.75 (m， 2H)。 實施例5(134) 3_(4-(N-(3,4,5 -二甲氧基苯基幾基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲 基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.36-6.85 (m，9H)，6.60(s，2H)，4.78- 4.41(m，2H)，3.97-3.03 (m，llH)，3.00-2.89 (m，2H)，2.73-2·31 (m，4H)，2.09-1.74 (m，2H)。 實施例5(135) 3-(4-(N-(3,5-二甲氧基-4-曱基苯基爹炭基）-N-(3-苯基丙基） 胺基甲基）苯基）丙酸 TLC ·· Rf 0.49(二氯甲烷··甲醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) · 5 7.3 8-6.84 (m5 9H)5 6.53 (s5 2H)? 4.77- 4.41 (m5 2H)? 3.90-3.38 (m? 7H), 3.34-3.09 (m? 1H)? 3.00- 184 314734 200408393 2.92 (m5 2H)9 2.76-2.52 (m9 3H)5 2.52-2.32 (m? 1H)5 2.17-1.66 (m，5H) o f 施例 5 (1 3 6) 3-(4-(1^-(3,5-一曱氧基苯基魏基）_；^-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）丙酸 TLC ·· Rf 〇·47(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.38-6.89 (m5 9H)5 6.57-6.4 1 (m? 3H)? 4.75-4.38 (m，2H)，3.86-3.59 (m，6H)，3.56-3.38 (m，1H)， 3.29-3.05 (m，1H)，3·00_2·89 (m，2H)，2.75-2.51 (m，3H)， 2.49-2.34 (m，1H)，2.08-1.73 (m，2H)。 實施例5(137) 3- (4-(N-(3,5-二甲基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯基）丙酸 TLC : Rf 0.42(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.36-6.88 (m，1 1Η)，4.78-4.40 (m，2Η)， 3.57-3.09 (m? 2H)5 2.99-2.89 (m? 2H)? 2.71-2.29 (m? 4H)9 2.18 (s，6H)，2.00-1.72 (m，2H)。 實施例5Π38) 4- (4-(1(3,4,5-三曱氧基苯基羰基）->^-(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）丁酸 TLC : Rf 0.64(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13):占 7.40-6.90 (m，9H)，6.50(s，2H)，4.79-4.42 (m5 2H)9 3.98-3.11 (m? 11H)? 2.79-2.27 (m? 6H)? 2.10-1.78 (m，4H)。 185 314734 200408393 實施例5(139) 4-(4-(N-(3,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）丁酸 TLC : Rf 0·5 9(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.33-6.92 (m，9Η)，6.51 (s，2Η)，6.45 (s， 1H)，4.70-4.45 (m，2H)，3.78, 3·70 (s，6H)，3.56-3.43， 3.24-3.09 (m，2Η)，2.69-2.34 (m，6Η)，2.04-1.75 (m，4Η) 〇 實施例5(140) 4-(4-(N-(3,5-二甲基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）笨基）丁酸 TLC : Rf 0.5 6(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : (5 7.35-6.88 (m，11H)，4·76_4.40 (m，2H)， 3.56-3.09 (m? 2H)? 2.68-2.34 (m? 6H)? 2.18 (s? 6H)? 2.00-1.74 (m5 4H) 〇 實施例5Π41) 4-(4-(N-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯基羰基苯基丙基） 胺基曱基）苯基）丁酸 TLC : Rf 0.5 9(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) · 5 7.37-6.83 (m? 9H)? 6.54 (s? 2H)? 4.78- 4.39 (m? 2H)? 3.87-3.03 (m? 8H)? 2.75-2.52 (m? 3H)? 2.50- 2.29 (m5 3H)，2.14-1.72 (m5 7H)。 實施例6Π)至6(127) 以參考例1中製成之化合物或相當之醛化合物，以及 3-苯基丙胺或相當之胺化合物，再以與參考例3—實施例4 314734 186 200408393 —實施例5相同之操作，即可得以下所示之本發明化合 物。 f施例6(1) 2-(4-(N-(2 -甲氧基本基魏基）-N-(3 -苯基丙基）胺基曱基）笨 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.06 ;
Mass 值：959(2M + H) +，480(M + H)+。 青施例6(2) 2-(4-(N-(3 -甲氧基本基獄基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.09 ;
Mass 值：959(2M + H) +，480(M + H)+。 實施例6 (3) 2-(4-(N-(4-曱氧基笨基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.07 ;
Mass 值：959(2M + H) +，480(M + H)+。 膏施例6(4) 2-(4-(N-(4-乙氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值：987(2M + H) +，494(M + H)+。 f施例6(5) 2-(4-(N-(4-苯甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） ]87 314734 200408393 苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.33 ;
Mass 值：556(M + H)+。 實施例6(6) 2-(4-(N-(4-異丙氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.24 ;
Mass 值：508(M + H)+。 實施例6(7) 2-(4-(N-(4-二氟^曱氧基苯基幾基）-N-(3 -苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.12 ;
Mass 值：5 16(M + H)+。 實施例6(8) 2-(4-(N-(4-三氟甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.27 ;
Mass 值：534(M+H)+ 〇 實施例6(9) 2-(4-(N-(4-三氟曱基笨基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滞留時間（分鐘）：4.25 ;
Mass 值：518(M + H)+。 實施例6(10) 188 314734 200408393 2 —(4-(N-(4-甲基噻吩基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·18 ;
Mass 值：991(2Μ + Η) +，496(Μ + Η)+。 f施例6(11) 2_(4-(N-(2-曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.14 ;
Mass 值：927(2M + H) +，464(M + H)+。 實施例6(12) 2-(4-(N-(3 -甲基苯基幾基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·18 ;
Mass 值：927(2M + H) +，464(M + H)+。 膏施例6(13) 2-(4-(N-(4 -甲基苯基魏基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值：927(2M + H) +，464(M + H)+。 膏施例6(14) 2_(4-(N-(4 -乙基苯基魏基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.26 ;
Mass 值：955(2M + H) +，478(M + H)+。 189 314734 200408393 實施例6(15) 2-(4-(N-(4-異丙基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.35 ;
Mass 值：983(2M + H)M92(M + H)+。 實施例6(16) 2-(4-(N-(2-氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基）苯 曱酸 _ HPLC滯留時間（分鐘）：4.10 ;
Mass 值：93 5(2M + H) +，468(M + H)+ 〇 實施例6(17) 2_(4-(N-(3-氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯基）苯 甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.11 ;
Mass 值：935(2M + H)'468(M + H)+。 實施例6(18) · 2-(4-(N-(4-氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基）苯 曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.11 ;
Mass 值：935(2M + H) +，468(M + H)+。 實施例6(19) 2-(4-(1^-(4-(>1，]^-二丙基胺基績酿基）苯基幾基）-]^-(3-苯基 丙基）胺基甲基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.28 ; 314734 190 200408393
Mass 值：613(M + H)+。 實施例6(20) 2-(4-(N-(4-甲氧基-3-氯苯基羰基苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.16 ;
Mass 值：5 14(M + H)+。 實施例6(2 Π 2-(4-(N-(4 -甲氧基-3-硝基苯基幾基）-N-(3-苯基丙基）胺基 甲基）笨基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.03 ;
Mass 值：525(M + H)+。 實施例6(22) 2-(4-(N-(3 -甲氧基-4-甲基苯基幾基）-N-(3-苯基丙基）胺基 甲基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.22 ;
Mass 值：987(2M + H) +，494(M + H)+。 實施例6(23) 2-(4-(N-(2-曱氧基-4-甲基噻吩基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基曱基）笨基）苯甲酸 Η P L C冰留時間（分鐘）：4 · 1 8 ;
Mass 值：526(Μ+Η)+。 實施例6(24) 2-(4-(Ν-(2 -曱氧基-4-氣笨基魏基）-Ν-(3 -苯基丙基）胺基曱 基）笨基）苯甲酸 191 314734 200408393 HPLC滯留時間（分鐘）：4·20 ;
Mass 值：514(Μ + Η)+。 實施例6(25) 2-(4-(Ν-(3,4-二甲氧基笨基幾基）_ν_(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.99 ;
Mass 值：510(Μ + Η)+。 實施例6(26) 2-(4-(Ν-(2,4-二甲氧基苯基羰基）_Ν-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.09 ;
Mass 值：510(M + H)+。 實施例6(27) 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.10 ;
Mass 值：510(M + H)+。 實施例6(28) 2-(4-(1^-(2,3-二甲氧基苯基羰基）_>^(3_苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.07 ;
Mass 值：510(M + H)+。 實施例6(29) 2一（4-(N-(2-氯-4,5-二曱氧基笨基羰基）_N_(3_苯基丙基）胺 314734 192 200408393 基甲基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）·· 4·〇8 ;
Mass 值：544(M+H)+ 〇 實施例6(30) 2-(4-(N-(2-氯-5-曱基苯基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯曱酸 HPLC滞留時間（分鐘）：4·25 ;
Mass 值：995(2M + H) +，498(M + H)+ 〇 實施例6 (3 Π 2-(4-(N-(2-甲基-4-氯苯基羰基苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.27 ;
Mass 值：995(2M+H) +，498(M + H)+。 實施例6(32) 2-(4-(N-(2-氟-5 -曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.17 ;
Mass 值：963(2M + H) +，482(M+H)+。 實施例6(33) 2-(4-(N-(5-氟-2-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.15 ;
Mass 值：963(2M + H) +，482(M + H)+。 實施例6(34) 193 314734 200408393 2 (4 (N-(2 -氟-4-二氟甲基苯基幾基）_n-(3-笨基丙基）胺基 曱基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·27 ;
Mass 值：536(M + H)+。 實施例6 (3 5) 2-(4-(N-(3,4-二氟苯基羰基）_N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.15 ;
Mass 值：971(2M + H) +，486(M + H)+。 實施例6 (3 6) 2-(4-(1(4-(〇比洛-1-基）苯基羰基）^-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.23 ;
Mass 值：515(M + H)+。 實施例6Π7) 2-(4-(N-(5-丁基吡啶-2-基羰基）-N-(3-笨基丙基）胺基甲基） 苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.21 ;
Mass 值：507(M + H)+ 〇 實施例6(38) 2-(4-(N-(2-氯-3-甲基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.21 ;
Mass 值：995(2M + H)M98(M + H)+。 194 314734 200408393 實施例6(39) 2-(4-(N-(2-氯-4-氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.17 ;
Mass 值：502(M + H)、 實施例6(40) 2-(4-(N-(5-(2-氯-5-三氟甲基苯基）呋喃-2_基羰*)-N-(3-苯 基丙基）胺基甲基）苯基）笨甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.53 ;
Mass 值：618(M + H)+。 實施例6(41) 2-(4-(N-(5-(4-氯苯基）呋喃基羰基苯基丙基）胺 基甲基）苯基）笨甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.46 ;
Mass 值：550(M + H)+。 實施例6(42) 2-(4-(N-(5-(3-三氟曱基笨基）呋喃基羰基笨基丙 基）胺基曱基）苯基）笨甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.43 ;
Mass 值：584(M + H)+ 〇 實施例6(43) 2-(4-(N-(苯并噻吩-2-基羰基>]^_(3_苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.28 ; 195 314734 200408393
Mass 值：506(M + H)+ ° 實施例6(44) 2-(4-(N-(吲哚-5-基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.06 ;
Mass 值：977(2M+H) +，489(M+H)+。 實施例6(45) 2-(4-(N-(4-二氟甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.07 ;
Mass 值：516(M + H)+。 貫施例 6(46) 2-(4-(N-(4-二甲基胺基苯基魏基）-N-(3 -苯基丙基）胺基甲 基）苯基)苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.67 ;
Mass 值：985(2M + H) +，493(M + H)+。 實施例6(47) 2-(4-(N-(4-曱基磺醯基苯基羰基苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.82 ;
Mass 值：528(M + H)+ 〇 貫施例 6(48) 2-(4-(N-(4-硝基苯基羰基）_n-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 196 314734 200408393 HPLC滯留時間（分鐘）：4·02 ;
Mass 值：989(2Μ + Η) +，495(Μ + Η)+。 實施例6(49) 2-(4-(Ν-(4-曱基羰基苯基羰基）-Ν-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.93 ;
Mass 值：983(2M + H) +，492(M + H)+ 〇 實施例6(50) · 2-(4-(N-(3-二甲基胺基苯基羰基苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.55 ;
Mass 值：479(M-Me + H)+。 實施例6(51) 2-(4-(N-(3 -魏基苯基叛基）-N-(3 -苯基丙基）胺基曱基）苯基） 苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.76 ; #
Mass 值：987(2M + H) +，494(M + H)+。 實施例6(52) 2-(4-(N-(3-氯苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基）苯 曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）·· 4· 13 ;
Mass 值：967(2Μ + Η)'484(Μ + Η)+。 實施例6(53) 2 一（4-(Ν-(2-氣苯基羰基）-Ν-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基）苯 197 314734 200408393 曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·07 ;
Mass 值：967(2Μ + Η) +，484(Μ + Η)+。 實施例6(54) 2-(4-(Ν-(4-甲氧基-3-環戊氧基苯基羰基）-Ν-(3-苯基丙基） 胺基曱基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.20 ;
Mass 值：564(Μ + Η)+。 _ 實施例6(55) 2-(4-(Ν-(2 -甲氧基-5-氣苯基搂基）-Ν-(3 -苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.12 ;
Mass 值：5 14(M + H)+。 實施例6(56) 2-(4-(N-(2-曱氧基-5-氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯甲酸 癱 HPLC滯留時間（分鐘）：4.02 ;
Mass 值：995(2M+H) +，498(M+H)+。 實施例6(57) 2-(4-(N-(2,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.99 ;
Mass 值：5 10(M + H)+。 實施例6(58) 198 314734 200408393 2-(4-(N-(4-曱氧基-3-氟笨基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4 · 〇 1 ;
Mass 值：995(2M + H) +，498(M + H)+ 〇 實施例6(59) 2-(4-(N-(2,5-二氯苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯曱酸 HPLC滞留時間（分鐘）：4.16 ;
Mass 值：518(M + H)+。 實施例6 (6 0) 2_(4-(N-(3,5-二氯苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.26 ;
Mass 值：518(M + H)+。 實施例6 (6 1) 2-(4-(N-(2-氟-6-氯苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）笨 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.09 ;
Mass 值：502(M + H)+。 實方UJ 6(62) 2_(4-(N-(3,4-二氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4 · 0 7 ;
Mass 值：971(2Μ + Η) +，486(Μ+Η)+。 199 314734 200408393 實施例6(63) 2-(4-(!^-(2,3,4,5,6-五氟苯基羰基）^-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.91 ;
Mass 值：539(M + H)+。 實施例6(64) 2-(4-(Ν-(1，3 -二。惡印滿-5-基幾基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.98 ;
Mass 值：987(2M + H) +，494(M + H)+。 實施例6 (6 5) 2-(4-(N-(3,4-二甲基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 笨基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值：955(2M+H)'478(M + H)+。 :實施例6 (6 6) · 2-（4-(N-(3,5-二曱基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 笨基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.20 ;
Mass 值：955(2M+H)'478(M+H)+。 貫施例6 (6 7) 2-(4-(N-(3,5-雙（三氟曱基）苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基 甲基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.27 ; 200 314734 200408393
Mass 值：586(M + H)+。 實施例6 (6 8) 2-(4-(N-(3,5-二甲基-4-羥基苯基羰基笨基丙基）胺 基甲基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.91 ;
Mass 值：987(2M + H) +，494(M + H)+ 〇 實施例6(69) 2-（4-(1^-(2-氯-4,5-二氟苯基獄基）->^(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.12 ;
Mass 值：520(M + H)+。 實施例6(70) 2-(4-(N-(3-三氟曱基-4 -曱基苯基魏基）-N-(3-笨基丙基）胺 基曱基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.22 ;
Mass 值：532(M + H)+。 實施例6(71) 2-(4-(N-(4-氣苯基曱基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）笨 基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.16 ;
Mass 值：995(2M + H) +，498(M + H)+ 〇 實施例6(72) 2-(4-(N-(3-氯苯基曱基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯甲酸 201 314734 200408393 HPLC滯留時間（分鐘）·· 4·17 ;
Mass 值：995(2Μ + Η) +，498(Μ + Η)+。 f施例6 ( 7 3) 2-(4-(N-(2-氣苯基曱基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.15 ;
Mass 值：995(2M + H) +，498(M + H)、 f 施例 6(74) _ 2_(4-(N-(4-氟苯基甲基羰基）-N-(4-笨基丙基）胺基甲基）笨 基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·09 ;
Mass 值：963(2M + H)M82(M + H)+。 實施例6(75) 2-(4-(N-(4-甲基苯基甲基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.14 ; ·
Mass 值：955(2M + H) +，478(M + H)+。 實施例6(76) 2-(4-(N-(4-二曱基胺基苯基甲基羰基苯基丙基）胺 基曱基）笨基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.48 ;
Mass 值：507(M + H)+。 實施例6(77) 2-(4-(N-(4-三氟甲氧基苯基甲基羰基笨基丙基）胺 202 314734 200408393 基曱基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·23 ;
Mass 值：548(Μ + Η)、 實施例6(78) 2-(4-(Ν-(4-曱氧基苯基甲基羰基苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯曱酸 HPLC滞留時間（分鐘）：4 · 03 ;
Mass 值：987(2M + H)'494(M + H)+ 〇 _ 實施例6 (7 9) 2-(4-(N-(3 -曱氧基笨基曱基羰基）_N-(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯甲酸 Η P L C滞留時間（分鐘）：4 · 0 6 ;
Mass 值：987(2M + H) +，494(M + H)+。 實施例6(80) 2-(4-(N-(2-曱氧基苯基甲基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯曱酸 _ HPLC滯留時間（分鐘）：4.09 ;
Mass 值：987(2M + H)'494(M + H)+。 實施例6(81) 2-(4-(N-(2,3-二甲氧基苯基曱基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基 曱基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·06 ;
Mass 值：524(M + H)+ ° 實施例6(82) 203 314734 200408393 2-（4-(N-(3,4-二甲氧基苯基甲基 甲基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3·93 ; Mass 值：524(M + H)+。 實施例 羰基苯基 丙基）胺基 2-(4-(N-(2,5-二曱氧基苯基甲基羰基）-Ν_(3_笨基 甲基）笨基）苯甲酸 Η P L C滯留時間（分鐘）：4 · 〇 7 ; Mass 值：524(Μ + Η)+。 實施例6(84) 丙基）胺基 2-(4-(>^(3,5-二甲氧基笨基甲基羰基）->^(3-苯基丙基）胺基 曱基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.04 ; Mass 值：524(Μ + Η)+。 實施例6(85) 2-(4-(Ν-(1-苯基丙基羰基）-Ν-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基） 苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.26 ; Mass 值：985(2M + H) +，492(M+H)+。 實施例6(86) (2-(4-(N-(4-二氟曱氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.09 ; Mass 值：530(M + H)+。 204 314734 200408393 膏施例6(87) (2-(4-(N-(2-二氟曱氧基笨基幾基）_n_(3_苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.06 ;
Mass 值：530(M + H)+。 實施例6(88) (2_(4-(N-(2-甲氧基-5-氯苯基羰基苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯基）乙酸 籲 HPLC滞留時間（分鐘）：4.15 ;
Mass 值：528(M + H)、 實施例6(89) (2-(4-(N-(2-甲基-5-氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.11 ;
Mass 值：991(2M + H) +，496(M + H)+。 實施例6(90) · (2-(4-(N-(2,5-二氯苯基獄基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·21 ;
Mass 值：532(Μ + Η)+。 實施例6(91) (2-(4-(Ν-(2,5-二曱氧基苯基魏基）-Ν-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.03 ; 314734 205 200408393
Mass 值·· 524(M+H)+。 實施例6(92) (2-(4-(N-(2-氯-5 -甲基苯基羰基苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.19 ;
Mass 值：512(Μ + Η)+。 實施例6(93) (2-(4-(Ν-(2 -甲氧基-5-氟本基幾基）-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.06 ;
Mass 值：512(Μ + Η)+。 實施例6(94) (2-(4-(Ν-(3-氯-4-甲氧基苯基羰基）(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.11 ;
Mass 值：528(M + H)+。 實施例6 (9 5) (2-(4-(N-(3 -甲氧基-4-甲基苯基魏基）-N-(3 -苯基丙基）胺基 曱基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值：508(M + H)+。 實施例6 (9 6) (2-(4-(N-(2-氯-3 -甲基苯基羰基）_N-(3-苯基丙基）胺基甲基） 苯基）苯基）乙酸 206 314734 200408393 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值：512(Μ+Η)+。 實施例6(97) (2-(4-(Ν-(2ϋ氯苯基幾基）’_(3_笨基丙基）胺基甲基） 苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4· 1 〇 ;
Mass 值：516(M + H)+。 實施例6(98) (2-(4-(N-(3,5-二氯笨基羰基气3_笨基丙基）胺基曱基）苯 基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.30 ;
Mass 值：532(M + H)+。 實施例6(99) (2-(4-(>^-(3,5-二甲氧基笨基羰基）_>^(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.06 ;
Mass 值：524(M+H)+。 實施例6(100) (2-(4-(1(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）_^(3-苯基丙基）胺基 甲基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.97 ;
Mass 值：554(M + H)+。 實施例6(101) (2-(4-(N-(3,5-二甲基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 207 314734 200408393 基甲基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滞留時間（分鐘）：3·95 ;
Mass 值：508(Μ + Η)+。 實施例6(102) (2-(4-(Ν-(2,5-二氟-4-氣苯基羰基）_Ν_(3-苯基丙基）胺基曱 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值：534(Μ + Η)+。 讎 實施例6(103) (2-(4-(>1-(2-氣-4,5-二氟苯基羰基）_]^-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4· 16 ;
Mass 值：534(M + H)+。 實施例6(104) (2-(4-(N-(2-氯-4,5-二甲氧基苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯基）苯基）乙酸 鲁 HPLC滯留時間（分鐘）：4·02 ;
Mass 值：558(Μ + Η)+。 實施例6(105) (2-(4-(Ν-(3,4-二甲氧基苯基羰基）-Ν-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.93 ;
Mass 值·· 524(M + H)+。 實施例6(106) 208 314734 200408393 (2-(4-(N-(4-氯苯基甲基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.21 ;
Mass 值：5 12(M + H)+。 實施例6Π07) (2-(4-(N-(3-氯苯基甲基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.18 ;
Mass 值·· 5 12(M + H)+。 實施例6Π08) (2-(4-(N-(4-甲氧基苯基甲基羰基）_N-(3-苯基丙基）胺基甲 基）苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.05 ;
Mass 值：508(M + H)+。 實施例6Π09) (2-(4-(N-(4-曱基苯基甲基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.16 ;
Mass 值·· 983(2M+H) +，492(M + H)+。 實施例6(110) (2-(4-(N-(2,5-二氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基）苯 基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.07 ;
Mass 值：508(M + H)+。 209 314734 200408393 實施例6(111) (2-(4-(N-(2,3,6-三氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯基）乙酸 HPLC滞留時間（分鐘）：4.09 ;
Mass 值：518(M + H)+。 實施例6(112) (2-(4-(N-(2,4,5-三氟苯基羰基）-N-(3-苯基丙基）胺基曱基） 苯基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.11 ;
Mass 值：518(M + H)+。 實施例6(113) (2-(4-(N-(4 -曱氧基本基戴基）-N-(3-苯基丙基）胺基甲基）苯 基）苯基）乙酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.03 ;
Mass 值：987(2M + H) +，494(M+H)+。 實施例6(114) 2_(4_(N-(4-二氟甲氧基苯基羰基）-N-(3-(4-曱氧基苯基）丙 基）胺基曱基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.03 ;
Mass 值：546(M + H)+。 實施例6Π15) 2-(4-(N-(2-二氟曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-曱氧基苯基）丙 基）胺基曱基）苯基）笨甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.01 ; 314734 210 200408393
Mass 值：546(M + H)+ ° 實施例6Π16) 2-(4-(N-(2-甲氧基-5-氯苯基幾基甲氧基苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.07 ;
Mass 值：544(M + H)+。 實施例6(117) 2-(4-(N-(2,5-二氯苯基羰基）-N-(3-(4-曱氧基苯基）丙基）胺 基甲基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.15 ;
Mass 值：548(M + H)+ ° 實施例6(118) 2-(4-(N-(3-曱氧基-4-曱基苯基羰基）_N-(3-(4-曱氧基笨基） 丙基）胺基曱基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.13 ;
Mass 值：524(M + H)+。 實施例6(119) 2-(4-(^4-(3,5-一氯苯基羰基）_>^(3-(4-甲氧基笨基）丙基）胺 基曱基）苯基）苯曱酸 HPL C滞留時間（分鐘）：4 · 2 4 ;
Mass 值：548(M + H)+。 實施例6(120) 2-(4-(N-(3,5-二甲氧基苯基羰基）_N_(3_(4-甲氧基苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）苯甲酸 314734 21] 200408393 HPLC滯留時間（分鐘）：4.01 ;
Mass 值：540(M + H)+。 f 施例 6(121) 2-(4-(1^-(3,4,5-二曱氧基苯基_炭基）-义（3-(4-曱氧美苯美） 丙基）胺基曱基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.92 ;
Mass 值：570(M + H)+。 實施例6(122) 2_(4-(N-(3,5-二甲基-4-羥基苯基羰基）-N-(3-(4_甲氧基苯 基）丙基）胺基曱基）苯基）苯甲酸 HPLC滞留時間（分鐘）：3.90 ;
Mass 值：524(M + H)+。 實施例6(123) 2-(4-(N-(2 -氯-4,5-二氟苯基戴基）->1-(3-(4-甲氧基苯某）丙 基）胺基曱基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.11 ;
Mass 值：550(M + H)+。 實施例6(124) 2-(4-(N-(2-氣-4,5-二曱氧基苯基羰基）-N-(3-(4-甲氧基笨 基）丙基）胺基甲基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：3.96 ;
Mass 值：574(M + H)+。 實施例6(125) 2-(4-(N-(4-氯苯基甲基羰基）-N-(3-(4-甲氧基苯基）丙基）胺 212 314734 200408393 基曱基）苯基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4.15 ;
Mass 值：528(M + H)+。 實施例6(126) 2-(4-(N-(4-甲氧基苯基甲基羰基）-N-(3-(4-甲氧基苯基）丙 基）胺基甲基）苯基）苯甲酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·01 ;
Mass 值：524(M + H)+ ° 實施例6Π27) 2-(4-(1^-(2,3,6-三氟苯基羰基）->1-(3-(4-甲氧基苯基）丙基） 胺基甲基）笨基）苯曱酸 HPLC滯留時間（分鐘）：4·〇5 ;
Mass 值：534(M + H)+。 參考例4 N-曱氧基-N-甲基（3,4,5-三甲氧基笨基）羧醯胺 在氬氣、0°C下於3,4,5-三甲氧基苯曱酸（3g)之二氣甲 烷（15ml)溶液中添加草醯氯（3.58g)及催化劑量之N，N_二甲 基曱醯胺。該反應混合物再於室溫下攪拌丨小時。再濃縮 反應混合物’即得其酸氯化物。再於氬氣、〇〇c下於N，〇_ 二甲基羥胺·鹽酸鹽（2.15g)之二氯曱烷（15ml)溶液中加入 該得到之酸氯化物之二氯甲烷（15ml)溶液。該反應混合物 再於室溫下攪拌3 0分鐘。再於反應混合物中加入水、以乙 酸乙醋加以萃取。該萃取液再經飽合氯化鈉水溶液洗淨， 並經媒水硫酸鈉乾燥後加以濃縮。其所得之殘餘物再經矽 213 314734 200408393 膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯=4 : 1— 1 : 1)精製，即得具以 下物理性之標題化合物（3.4 1 g)。 TLC: Rf0.31(己烧：乙酸乙酯: 2); NMR (CDC13) : 5 6.98 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3·88 (s，6H) 3·60 (s5 3H)，3·36 (s5 3H)。 ’ I考例5 N-苯基-1-(3，4,5-三曱氧基苯基）丁烷-1-酮 在氬氣、〇 C下於參考例4中製成之化合物（3〇〇mg)之 四氯咲喃（5ml)溶液中加入1M2 3_苯基丙基鎂氯化物•四 氫呋喃溶液（6ml)。該反應混合物再於室溫下授掉2 】 時。再於反應混合物中加入飽合氯化銨水溶液，並經丄酸 乙跪萃取。該萃取液再經飽合氯化鈉水溶液洗淨，並經： 水硫酸鈉乾燥後加以濃縮。其所得之殘餘物再經矽膠；： 層析(己烷：乙酸乙醋=5: im製’即得具以下物理性之標 題化合物（1.05g)。 TLC· Rf〇.63(己烧：乙酸乙 g旨: 1); NMR(CDC13)： . ^-35-7.15 (m,7H),3.91(s；3H), 3.9〇 (s. 6H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, j = 7.2 Hz> 2H)? U5-1.68 (m，4H)。 ’ 7 2-(4-(2-(3，4,5-三甲氧基苯基羰基(苯基丁基）苯氧基）苯 甲酸曱酯 在氬氣、〇°C下於參考例5中製成之化合物（2〇〇mg)之 四氫呋喃（lml)溶液中加入N，N5N，，N”，N”-五甲基二伸乙基 314734 214 200408393 三胺(147" 1)。再於_78。。下於該反應混合物中加入μ之 二異丙胺11(610間與2例漠化甲基）苯氧基]苯甲酸 U93mg)之四氫呋喃（lml)溶液。該反應混合物再於室溫下 攪拌2小日守。再於反應混合物中加入飽合氯化銨水溶液， 亚經乙酸乙酯萃取。該萃取液再經飽合氯化鈉水溶液洗 /爭，並經無水硫酸鈉乾燥後加以濃縮。其所得之殘餘物再 經矽膠官柱層析（己烷：乙酸乙酯=5 : 丄：丨）精製，即得 具以下物理性之本發明化合物（153mg)。 TLC : Rf 0.17(己烧：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.87 (dd，J = 7.8，1·8 Hz，1H)，7.42 (m， 1H)，7.30-7.05 (m，9H)，6·97 (s，2H)，6.91 (m，2H)，3·90 (s， 3H)，3.80 (s，3H)，3.79 (s，3H)，3.76 (s，3H)，3.63 (m，1H)， 3.06 (dd，J = 13.5, 8·1 Hz，1H)，2.82 (dd，J = 13.5, 5.7 Hz， 1H)，2.67 (m，1H)，2.55 (m5 1H)，2.08 (m5 1H)，1.90 (m， 1H) 〇 實施例8 2-(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-4-(苯基丁基）苯氧基）苯 曱酸 以實施例7中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.3 5(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 8.19 (dd，J = 8.1，1·8 Hz, 1H)，7.44 (m， 1H)，7.32-7.10 (m，8H)，6.96 (s，2H)，6.93 (m5 2H)，6.63 (d， 215 314734 200408393 J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.80-2.55 (m，2H)，2.20 (m，1H), 1.92 (m，1H)。 實施例8(1)至 以3,4,5-三甲氧基苯曱酸或其相當之羧酸化合物、％ 苯基丙基鎂氯化物或其相當之化合物（即格任亞Grignard 試藥）、及2-[4-(溴化曱基）苯氧基]苯曱酸或其相當之_化 笨甲基化合物’以參考例4—參考例5—實施例7—實施例 8相同之操作’即得以下所示之本發明化合物。 實施例8 (1) 2-(4-(2-(3，4,5-三甲氧基苯基羰基）_5_苯基戊基）苯基氧基） 苯曱酸 TLC : Rf 0.43(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 8.19 (dd，J = 7.8，1·8 Ηζ，1Η)，7.45 (m， 1H)，7·30-7·08 (m，8H)，7·04 (s，2H)，6·95 (d，J = 8·4 Hz, 2H)，6.63 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，3.90 (s，3H)，3.85 (s5 6H)， 3.65 (m，1H)，3.07 (dd，J = 13.5, 8.4 Hz5 1H)，2.83 (dd，J = 13.5, 6.0 Hz，1H)，2.60 (t，J = 7.2 Hz，2H)，1.98- 1.45 (m， 4H)。 實施例 8(2) 2-(4-(2-(3，5-二甲氧基-4-甲基笨基羰基）-5-苯基戊基）苯基 氧基）苯甲酸 TLC : Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇: ; NMR (DMSO-d6) ： 5 12.8(s，1H)，7.78 (dd，J = 7.8, 1 ·8 Hz, 216 314734 200408393 1H), 7.45 (m，1H)，7.25-7.05 (m，8H)，7.03 (s5 2H)，6.77 (d5 J = 8·4 Hz，2H)，6·72 (d，J = 8·4 Hz5 1H)，3.92 (m，1H)，3 78 (s，6H)，2.87 (dd，J = 13.5, 8_4 Hz, 1H)，2.73 (dd，J = 13·5 6.0 Hz? 1H)? 2.55-2.45 (m9 2H)? 2.01 (s? 3H)? 1.78-1.42 (m? 4H)。 實施例8(3) 2- (4-(2-(3，5 -一甲氧基-4-曱基苯基獄基）-5 -苯基戊基）笨基 氧基）-4-曱基苯曱酸 TLC : Rf 0.61(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) ^ δ 12.6 (s? 1H)? 7.70 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)? 7.25-7.00 (m，10H)，6.75 (d5 J = 8.4 Hz，2H)，6.61 (s，1H)， 3.90 (m5 1H)，3.78 (s，6H)，2.88 (dd，J = 13.5, 7.8 Hz，1H)， 2.72 (dd，J = 13.5, 6.0 Hz，1H)，2.55-2.45 (m5 2H)，2.22 (s， 3H)，2.00 (s，3H)，1.78-1.45 (m，4H)。 實施例8(4) 3- (2-(3，4,5 -二甲氧基苯基幾基）_4_苯基丁基）苯曱酸 TLC : Rf 〇·48(二氯甲烷··曱醇=9 : ; NMR (CDC13) · 5 7.95-7.85 (m? 2H)? 7.40-7.18 (m? 5H)5 7·12_7·08 (m，2H)，6.97 (s5 2H)，3.88 (s，3H)，3·80 (s，6H)， 3.68 (m，1H)，3.15 (dd5 J 叫 3.5, 8 4 Hz，1H)，2 92 ㈣，j = 13.5, 6·0 Hz，1H)，2.77-2.52 (m，2H)，2.18 (m，1H)，1.88 (m， 1H)。 實施例8(5) 3-(2-(3,4,5-二曱氧基苯基羰基）苯基戊基）笨曱酸 217 314734 200408393 TLC : Rf 0.28(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13)： 5 7.92 (m，1H)，7.88 (m，1H)，7·40·7·06 (m， 7H)，7.04 (s，2H)，3·88 (s，3H)，3.84 (s，6H)，3·68 (m，1H)， 3.12 (dd5 J = 13_5, 8·4 Hz，1H)，2.90 (dd，J = 13.5, 5.7 Hz， 1H)，2.58 (t，J 二 7.2 Hz，2H)，1.98-1.50 (m，4H)。 實施例8(6) (4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）-4-苯基丁基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.40(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ·· δ 7.28-7.06 (m，9H)，6.95 (s5 2H)，3.88 (s， 3H), 3.78 (s, 6H)5 3.62 (m? 1H)? 3.57 (s? 2H)? 3.07 (dd? J = 13.5, 8·4 Hz，1H)，2.83 (dd，J = 13.5, 6.0 Hz，1H)，2_67 (m5 1H)，2.55 (m，1H)，2.16 (m，1H)，1.87 (m5 1H)。 實施例8(7) (4-(2-(3，4,5-三甲氧基苯基羰基）-5-苯基戊基）苯基）乙酸 TLC : Rf 0.19(二氯甲烷··曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.30-7.05 (m，9H)，7.00 (s，2H)，3.87 (s， 3H)? 3.82 (s? 6H)? 3.60 (m? iH)? 3.57 (s? 2H)5 3.03 (dd? J =
13.5, 8·1 Hz，1H)，2.76 (dd5 J = 13.5, 6.0 Hz，1H)，2.56 (t，J =7.2 Hz，2H)，1.90 (m，1H)，i 7〇-1 5〇 (m，3H)。 實施例8(8) (4-(2-(3，5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基苯基戊基）苯基） 乙酸 TLC ·· Rf 0.52(二氯曱烷：曱醇=9 : ; NMR (DMSO-d6) ： (5 1 2.3 (s5 1H)? 7.2 5-7.00 (m? 1 1H)5 3.92 218 314734 200408393 (m，1H)，3·78 (s，6H)5 3.46 (s5 2H)，2·90 (dd，J = 13.5, 7·8 Hz，1H)，2·70 (dd，卜 13.5, 6·0 Hz，1H)，2·55-2.45 (m，2H)， 2.00 (s，3H)，1.75-1.45 (m，4H)。 實施例9(Π至9(11 以參考例1中製成之化合物或其相當之醛化合物、3 -苯基丙胺或其相當之胺化合物、及3,4,5-三甲氧基苯曱酸 或其相當之羧酸化合物，以與參考例2—實施例1 —實施例 2相同之操作，即可得以下所示之本發明化合物。 實施例9Π) 4-甲基-2-〔 4-({[3-(3-甲基苯基）丙基][酮基（苯基）乙醯基] 胺基}甲基）苯氧基〕苯曱酸 TLC ·· Rf 0.81(甲醇：二氣曱烷: 9); NMR (CDC13): 5 8.1 1-6.60 (m，16H)，4.72 and 4.3 8 (s，2H)， 3.51-3.12 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 6H), 2.03-1.80 (m，2H) ° 實施例9(2) 2-〔 4-({(3,5-二甲氧基 _4_ 甲基苯曱基）[2-(3-甲基苯氧基）乙 基]胺基}甲基）笨氧基〕甲基苯曱酸 TLC · Rf 〇·57(曱醇：二氯甲烷=1 : 9); = 1:9);
實施例9(3) 2-(4-{[(3,5-二 甲氧基苯甲基）（3-羥基- -苯基丙基）胺基]甲 314734 219 200408393 基}苯氧基）-4-曱基苯曱酸 TLC : Rf 0.43(二氯曱烷：曱醇=9 : ; NMR (CDC13) : 5 1·84-2·24 (m5 2H)，2.29-2.37 (m，3li) 3.25-3.40 (m? 1H)? 3.70-3.85 (m? 6H)? 3.94-4.16 (m? 1Η)? 4.42-4.8G (m，3H)，6.46-6.83 (m，4H)，6.88-7.52 (m，1〇 7.94-8· 1 0 (m，1H)。 實施例9(4) 2-（4-{[(3,3-二氟苯基丙基）（3,5_二甲氧基甲基笨 基）胺基]甲基}苯氧基）-4-曱基苯甲酸 TLC : Rf 0.26(曱醇：二氯甲烷勺：19); NMR (CDC13) : § 8 11 r no /
^ ^11"8·08 (m5 1H)5 7.6 1-7.03 (m5 1〇H 6.65-6.45 (m? 3H) 4 1 β a a n ^ )’
),^./6^4.47 (m? 2H)? 3.89-3.20 (m? gH 2.71-2.45 (m，2H) 2 3? “ m、 i ’ ）， h (s，3h)，2.12_2 〇3 (m，3ί1)。 實施例9(5) 2-{2-[(3-苯基丙基）（3,4,54甲氧基苯甲基）胺基]乙氧臭 苯甲酸 & TLC : Rf 0.5 8(二氯曱烷：曱醇=9 : ; 8.18 (dd5 J = 3.0 Hz? 9.0 Hz5 1H)5 7.59 NMR (CDC13) : 5 7.54(m，1H)，m13(m，5H)，7 〇6 7 〇〇(ηι 2Η) 6 59 〇 2H)? 4.52 (brs5 2H)? 3.96-3.90 (m? 2H)? 3.87 (s? 3H)5 3.84 (s 6H)，3·43 (brs，2H)，2.51 (brs5 2H)，1.95-1.84 (m，2H)。 實施例9(6) 2-[(4-{[(3,5-二甲氧基j曱基苯曱基）（3_苯基丙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]苯曱酸 314734 220 200408393 TLC · Rf 0.52(二氯曱垸：甲醇=9 : i) · NMR (CDC13) ： 5 9.42 (br s, 1H)5 8.04 (dd, J = } 5 8 〇 Hz 1H), 7.41-6.91 (m，11H)，6.80-6 75 (m lm ’ ’ 0.° (m，1H)，6·57 (brs，2H)5 4.80-4.42 (m，2H)，3.91-3.14 (m 8H) 2 77 1 、，H)，2·77·2·36 (m，2H)， 2.15-1.77 (m5 5H)。 實施例9(7) 2-(4-{[(3,5-二曱氧基_4_曱基笨甲基）(3_經基_3_苯基丙基） 胺基]甲基}苯氧基）-4-曱基笨甲酸 TLC : Rf 0.29(二氯甲烷：曱醇=9 : i); NMR (CDC13) · δ 1.82-2.14 (m 5H) 2 M r V 5 232 (s? 3H)? 3.32- 3·84 (m，8H)，4.46-4.80 (m，3H) 6 53 6 m / .^-3-6.68 3H)? 7.03-
7.13 (m, 3H)? 7.24-7.44 (m? 7H) 8 09 (d J ’，(d，J 二 8.0 Hz，1H)。 實施例10(1)至10Π 2) 以參考例1中製成之化合物或其相當之醛化合物、3_ 苯基丙胺或其相當之胺化合物、及3,5_二甲氧基_4_甲基笨 甲酸或其相當之叛酸化合物，以與參考例3〜實^施例4二實 施例5相同之操作，即可得以下所示之本發明化合物。Λ 實施例10Π) (4-{[(3,5-二曱氧基-4-曱基笨曱基）（3_苯基丙基）胺基]甲基} 笨基Η二氟）乙酸 TLC · Rf 0.10(一 氯甲燒：甲醇·乙酸·· 9 ·· 〇 ; NMR (CDC13) ： 5 7.53 (d? J = 7.5 Hz? 2H)5 7.3 5-6.87 (m? 7H)，6.57-6.36 (m，2H)，4.77-4.47 (m，2H), 3.83-3.15 (m， 8H)，2.71-2.36 (m，2H)，2.16-1.76 (m，5H)。 221 314734 200408393 實施例10(2) [(4-{[(3，5>二甲氧基-4-甲基苯甲基）（3-苯基丙基）胺基]甲 基}苯基）胺基](酮基）乙酸 TLC · Rf 0· 1 7(二氯曱烧：甲醇：乙酸=9〇 : 9 : J); NMR (CDC13) · δ 9.04 (s，ih)5 7.64 (d，J = 8.0 Hz, 2H)， 7.41—6.91(m，7H)，6.54(s，2H)，4.79-4.45 (m，2H)53.82-3.00 (m，8H)，2.75-2.34 (m，2H)，2.14-1.76 (m，5H)。 實施例10(3) 。-{[^-^^^-二甲氧基-^曱基苯甲基从弘苯基丙基^胺基] 甲基}苯基）胺基]石黃醯基}笨甲酸 TLC: Rf0.16(二氯甲烷：甲醇=9: NMR (CDC13) : 5 8.39-8.12 (m，1H)，7.91-7.76 (m，2H)， 7.57-7.34 (m，2H)，7.30-6.79 (m，9H)，6.63-6.48 (m，2H)， 4.71-4.33 (m，2H)，3.88-3.50 (m，6H)，3.41-2.81 (m，2H)， 2·67-2·29 (m，2H)，2.12-1.68 (m，5h)。 實施例10(4) 2-{[(4-{[(3,5-二甲氧基-心曱基苯甲基）（3_苯基丙基）胺基] 曱基}苯基）磺醯基]胺基}笨甲酸 TLC : Rf 0.25(二氯曱烧：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) - 5 10.74-10.44 (m5 1H)5 7.97-7.90 (m? 1H)? 7.85-7.76 (m，2H)，7.71-7.68 (m，1H)，7.51-7.46 (m，1H)， 7.38-7.12 (m?6H)? 7.10-7.05 (m? 1H)5 6.98-6.89 (m5 1H)5 6.49 (s? 2H)? 4.74^4.46 (m? 2H)5 3.86-3.1 5 (m? 8H)9 2.69- 2·36 (m，2H)，2.14-1·74 (m，5H)。 314734 222 200408393 f施例10(5) 2-({2-[(3,5-二曱氧基-4-甲基苯甲基）（3_苯基丙基）胺基]乙 基}硫代）-1，3-噻唑-4-魏酸 TLC : Rf 0.3 0(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC“）： 5 8.09 (s，1H)，7.32-6.93 (m，5H)，6.47 (s， 2H)，3.96-3.28 (m，12H)，2.79-2.42 (m，2H)，2.17-1.82 (m， 5H)。 實施例10(6) 4’-{2-[(3,5-二甲氧基-4-曱基笨甲基）（3 _苯基丙基）胺基]乙 基}-2-聯苯羧酸 TLC : Rf 0·59(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.90-7.85 (m，1Η)，7.56-6.87 (m，12Η)， 6.45 (s? 2H), 3.83-3.46 (m5 9H)? 3.22-2.36 (m? 5H)? 2.13-1.7 1 (m5 5H) o 實施例10(7) 2-[4-({(3,5-二曱氧基-4-曱基苯曱基）[2-(13-噻唾_2_基硫 代）乙基]胺基}甲基）苯氧基]-4 -曱基苯甲酸 TLC : Rf 0.51(二氣甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) : (5 8.06 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.68-6.95 (m5 7H)，6.66(s，lH)，6.57(s，2H)，4.89-4.58(m，2H)，3.88-3.11 (m，10H)，2.32 (s，3H)，2·〇8 (s，3H)。 實施例10(8) (4-{[(3,3-二氟-3-苯基丙基）（3 -甲基丁醯基）胺基]曱基}苯 氧基）乙酸 314734 223 200408393 丁1^:1^0.26(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： ά 7.50-7.37 (m，5H)，7.14-7.13 (m, 2H) 6.93- 6.81 (m，2H)，4.68-4.63 (m，2H)，4.5 1-4.44 (m，2H) 3.52-3.34 (m，4H)，2.53-2.09 (m，5H)，0.99-0.89 (m，6H)。 實施例10(9) 4-曱基-2-[4-({[(22)-2-甲基-2-丁烯醯基][3-(3-甲基笨基） 丙基]胺基}曱基）苯氧基]苯甲酸 TLC : Rf 0·60(甲醇：二氯甲烷=1 : 9); NMR (CDC13) ： 5 8.11-8.08 (m? 1H)? 7.32-6.89 (m? 9H), 6.64-6.62 (m，1H)，5·52_5·34 (m，1H)，4.66 and 4.54 (s，2H) 3.44-3.22 (m，2H)，2.61-2.48 (m，2H)，2.32-2.30 (m，6H)， 1.94- 1.55 (m5 8H) 〇 實施例ioncn 4’-{[(3-苯基丙基）（2-丙基戊醯基）胺基]甲基}-2-聯苯羧酸 TLC : Rf 〇·49(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) ： 5 1 2·85-1 2·55 (br5 1H)，7·7 1 -7·67 (m， 1H)，7.57-7.51 (m5 1H)，7.45-7.39 (m，1H)，7.36-7.15 (m， l〇H)5 4.64 and 4.54 (m? 2H)5 3.3 7-3.20 (m9 2H)5 2.61-2.52 (m5 3H)5 1.85 -1.71 (m? 2H)? 1.52-1.07 (m? 8H)? 0.82-0.72 (m5 6H) 〇 實施例10(Ί 1、 (4’-{[[甲氧基（苯基）乙醯基](3-苯基丙基）胺基]甲基}-2-聯 笨基基）乙酸 TLC : Rf 〇·5〇(二氯甲烷：甲醇=9 : 1)。 224 3】4734 200408393 實施例ion ?λ (4’_ {[[二氟（苯基）乙醯基](3-苯基丙基）胺基]甲基卜2-聯苯 基基）乙酸 TLC : Rf 〇·ιι(二氯甲烷：曱醇=9 : J)。 參考例6 ^[([{[(3-苯基丙基）胺基]曱基}苯基）磺醯基]-2_哌啶羧酸 曱酯 以1-{(4-曱醯基苯基）磺醯基卜2_哌啶羧酸甲酯取代參 考例1中製成之化合物，再以與參考例2相同之操作，即 得標題化合物。直接以本物作為實施例丨丨之原料。 實施例1 1 1-[(4-{[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲基）（3-笨基丙基）胺基]甲 基}本基）石黃醯基]-2 -哌咬竣酸甲酉旨 先在參考例6中製成之化合物（584mg，丄36随〇1)之 二氯甲院（15ml)溶液中加入三乙胺（1 9〇1卜13 6mm〇i)，再 接著於冰浴下加入氯化_3,5_二曱氧基_4_甲基苯甲酸 (87〇mg’ 4.06mmol)。，經授拌1〇分鐘後，再於反應液中加 入碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸、水及飽合食鹽水洗淨，並乡 硫酸鎂乾燥。經減壓蒸館去除溶劑，該所得之餘留物再舍 石夕膠管柱層析(乙酸乙醋：己院=1:2)精製，即得具以下余 理性之本發明化合物。 TLC · Rf 〇·3 9(乙酸乙酯：己烷^ ” 實施例? 1-[(4-{[(3,5_二甲氧基_4_甲基笨f基）(3_苯基丙基）胺基]甲 314734 225 200408393 基}苯基）磺醯基]哌啶羧酸 以實施例n中製成之化合物取代實施例丨中製成之化 合物’再以與實施例2相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 TLC : Rf 〇·52(甲醇··二氯甲烷 μ : 9); NMR(CDCl3): , 7.79_7.73(m，2H) 7 42 6 87 (m 肩， 6-54-6.48 (m, 2H), 4.85-4.48 (m,3H),4.〇2.3.〇8(m5l〇H)5 2.75-2.35 (m，2H)，2.20-1.19 (m5 iiH)。 實施例13(1)至13Π 6、 以參考例1中製成之化合物或其相當之醛化合物、3_ 苯基丙胺或其相當之胺化合物、及氯化_3,5_二甲氧基_4_ 甲基苯甲酸或其相當之氣化醅 孔化自夂以與參考例ό—實施例11 實施例1 2相同之操作，gp可 ? 即可仔以下所示之本發明化合 物0 實施例13Π) 曱基）（3-苯基丙基）胺基] N-[(4-{[(3,5-二甲氧基-4-甲基笨 甲基}苯基）石黃驢基]甘胺酸 TLC : Rf 0.21(甲醇 NMR (CDC13) : d • 一氣甲燒: 9); 7.83-7.77 (m5 2H)? 7.42-6.89 (m? 7H)? 6.52-6.46 (m，2H)，5.42 (t T — ς λ ττ lt，J — 5.0 Ηζ，1Η)，4.79-4.47 (m， 2H)，4.06-3.19 (m5 l〇H) 2 71 〇，… ’， J，厶/3-2.37 (m，2H)，2.17-1.77 (m， 5H)。 會施例13(2) 2-(4-{[(3,5-二甲氧基甲基笨甲基）（3_苯基丙基）胺基]甲 314734 226 200408393 基}苯曱基）笨甲酸 TLC · Rf 〇·54(二氯甲燒：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) . 5 8.12-8.06 (m9 1H), 7.78-7.53 (m? 4H)5 7.45-6.86 (m? 8H)? 6.49 (s? 2H)? 4.79-4.48 (m? 2H)? 3.86- 3.12 (m? 8H)? 2.72-2.31 (m? 2H)? 2.14-1.76 (m? 5H) 〇 實施例1 3 (3) [(6-{[(3,5-二甲氧基_4_甲基苯曱基）（3_苯基丙基）胺基]甲 基}-3-吡啶基）氧基]乙酸 TLC: Rf0.66(二氯曱燒 甲醇··水=8 ·· 2 ·· 0·1); NMR (DMSO-d6): 6·98(ηι，7Η)，6·7〇-2Η)，3.80-3.20 (m， 5H) 〇 5 13.5(brs，lH)，8.28(brs，lH)，7.36-6·57 (m，2H)，4.77 (s，2H)，4.67-4.46 (m 8H)? 2.60-2.30 (m5 2H)? 2.10-1.70 (m? 貫施例1 3 ( 4) (4-{2-[(3,5-一 甲氧基 基}苯基）乙酸 -甲基苯甲基）（3-笨基丙基）胺基]乙 TLC : Rf 0.51(二 氯甲烷：曱醇 1) NMR(CDC13)： 5 7.38-6.81 6H)，3.76-3.32 (m，5H)，3.23 5H) 〇 (m，9Η)，6.43 (s，2Η)，3.78 (s -2.34 (m? 5H)? 2.15-1.68 (m? 實施例13(5) 3-{3-[(3,5-二曱氧基甲基笨 氧基}苯甲酸 甲基）（3-苯基丙基）胺基]丙 TLC ：
Rf 0.5 0(乙酸乙酯單獨）； 314734 227 200408393 NMR (CDC13) : δ 7.80-6.90 (m5 9H)5 6.48 (s? 2H)? 4.20- 3.20 (m? 6H)5 3.76 (s5 6H)? 2.80-1.80 (m5 6H)? 2.09 (s? 3H)。 實施例13(6) (4-{[(3,3-二氟-3-苯基丙基）（3，5_二甲氧基_4_甲基苯甲基） 胺基]甲基}苯基）乙酸 TLC: Rf0.58(甲醇：二氯曱烧: 9); NMR (CD3OD) : 5 7.57-7.10 (m，9H)，6.59-6.48 (m，2H)， 4·72 and 4·50 (brs，2H)，3.84-3.55 (m，10H)，2.69-2.32 (m， 2H)，2·10_1.95 (m，3H)。 實施例13Γ7) 4^{[乙醯基（2-苯基乙基）胺基]甲基卜2-聯苯羧酸 TLC : Rf 0.43(氯仿：甲醇=9 : 1)、 NMR (DMSO-d65 1 3 0 °C ) ： 5 7.72-7.70 (m? 1H)? 7.55-7.51 (m，1H)，7.44-7.40 (m，1H)，7.36-7.18 (m，10H)，4·56 (s， 2H)，3·54 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.84 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.02 (s，3H)。 實施例13〔8) 4’-{[戊醯基（3-苯基丙基）胺基]曱基卜2-聯苯羧酸 TLC : Rf 0.59(氯仿：曱醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7.97-7.89 (m，1H)，7·59-7·51 (m5 1H)， 7.46-7.10 (m5 11H)，4.60 and 4.53 (s，2H)5 3·43 (t，J = 7.5 Hz，2/2H)，3·22 (t，J = 8·0 Hz，2/2H)，2.58 (t，J = 7.5 Hz， 2H)，2·33 (t，J = 7·5 Hz，2/2H)，2.25 (t，J = 8·0 Hz，2/2H)， 228 314734 200408393 1.93-1.80 (m，2H)，1.67-1.55 (m，2H), 1.39-1.22 (m，2H)， 0.92-0.85 (m，3H)〇 實施例13(9) (2E)-3-(4-{[戊醯基（2_苯基乙基）胺基]甲基}苯基）丙烯酸 TLC : Rf 0.54(氣仿：曱醇=9 : υ ; NMR (CDC13) : 5 7.75 (d，J = 16 Ηζ，1Η)，7.54-7.48 (m， 2H)，7.34-7.10 (m，7h)，6.44 and 6.42 (d5 J = 16 Hz，1H)5 4.61 and 4.36 (s，2H)，3.61-3.55 and 3.49-3.43 (m，2H)， 2.90-2.79 (m，2H)，2.33-2.23 (m，2H)，1.69-1.56 (m，2H)， 1.39-1.26 (m，2H)，0.94-0.86 (m，3H)。 實施例13(10) 3-(4-{[戊醯基（2-苯基乙基）胺基]甲基}苯基）丙酸 TLC : Rf 0·67(氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： (5 7.33-7.01 (m，9H)，4.57 and 4.31 (s，2H)， 3.55 and 3.42 (t? J = 7.5 Hz, 2H)? 2.97-2.76 (m9 4H)? 2.65 (t? J = 7·5 Hz，2H)，2.32 and 2.23 (t，J = 7·5 Hz，2H)，1.68-1.55 (m，2H)，1.38- 1.25 (m，2H)，0.90 and 0.88 (t，J = 7.0 Hz， 3H)。 實施例13Π1) 4’-{[辛醯基（2-苯基乙基）胺基]曱基卜2-聯苯基羧酸 TLC : Rf 〇·51(氯仿：甲醇=14 : 1); NMR (DMSO-d65 130°C ) · 5 7 · 7 1 (dd，J = 7.5，1 · 5 Hz，1 Η)， 7.55-7.51 (m，1H)，7.44-7.40 (m，1H)，7·35-7·17 (m，10H)， 4.57 (s，2H)，3.54 (t5 J = 7·5 Hz，2H)，2.83 (t，J = 7.5 Hz, 229 314734 200408393 2H)? 2.29 (t? J = 7.5 Hz? 2H)? 1.60-1.52 (m? 2H)? 1.35-1.24 (m，8H)，0.88 (t，J = 7.0 Hz，3H)。 實施例13Π2、 4一甲基-2-[4-( {(3-甲基丁醯基）[3-(3-曱基苯基）丙基]胺基} 曱基）苯氧基]苯甲酸 TLC : Rf 0.64(甲醇：二氯甲烷=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 8.10-8.07 (m，1Η)，7.24-6.93 (m，9Η)， 6.64-6.60 (m，1H)，4.58 and 4.52 (s，2H)，3.42 and 3·22 (t5 J =7.5 Hz，2H)，2.57 (t，J = 7·5 Hz，2H)，2.33-2.29 (m，6H)， 2.24-2.09 (m，3H)，1.95-1.79 (m，2H)，0.96- 0.91 (m，6H)。 實施例1 3 Π 3 ) 4-曱基-2-[4-( {(2-甲基丁醯基）[3-(3-曱基苯基）丙基]胺基} 曱基）苯氧基]苯甲酸 TLC : Rf 0.65(甲醇：二氣甲烷=1 : 9); NMR (CDC13) ： 5 8.10-8.07 (m，1H)，7.23-6.93 (m，9H)， 6.62 (br s，1H)，4.66-4.51 (m，2H)，3.53-3.19 (m5 2H)， 2.60-2.43 (m，3H)，2.33-2.30 (m，6H)，1.94-1.64 (m，3H)， 1.48-1.34 (m，1H)，1.12-1.08 (m，3H)，0.85 (t5 J = 7.5 Hz， 3H) 〇 貫施例1 3 (1 4) (4-{[3-聯苯基基（3，5-二甲氧基-4-甲基苯曱基）胺基]曱基} 苯基）乙酸 TLC : Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇··水二9 : 1 : 0.1); NMR (CDC13) ： 〇 7.40_7.21(m，llH)，7.16(m，lH)，6.93 230 314734 200408393 (m，1H)，6.57 (s，2H)，5.16 (s，2H)，3.63 (s，2H)，3.57 (s， 6H)，1.98 (s，3H) 〇 實施例13(15) 2-(3,5-二甲基-4-{[(3_苯基丙基）（2_丙基戊醯基）胺基]甲基） -1 Η - D比1^坐-1 -基）笨曱酸•鹽酸鹽 TLC : Rf 0.35(氯仿：甲醇=1〇 : ; NMR (DMSO-d6) ： β 11.39 (brs? 1H)9 7.89 (d5 J = 7.5 Hz, 1H)，7.70 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.60 (t，J = 7·5 Hz，1H)，7.40 (d，J = 7·5 Hz，1H)，7.37-7.10 (m，5H)，4.46 (s，2H)，3.11 (m， 2H)，2.56 (t，J = 6.5 Hz，2H)，2.46 (m，1H)，2.05 (s，3H)， 1.96 (s? 3H)5 1.85-1.60 (m? 2H)5 1.60- 1.3 5 (m9 2H)5 1.35- 1.00 (m，6H)，0.80 (t，J = 7.0 Hz, 6H)。 實施例13(16) 2_(4-{[(2,5-二曱氧基苯曱基）（3_苯基丙基）胺基]甲基卜3,5_ 二曱基-ΙΗ-口比唑-1-基）笨曱酸 TLC : Rf 〇·3 5(氯仿：曱醇=i〇 : ; NMR (DMSO-d6)： 5 12.85 (brs，1H)，7·85 (m，1H)，7.69 (m5 1H)，7.57 (m，1H)，7.45-7.02 (m，5H)，7.02-6.86 (m，3H)， 6.84-6.64 (m，1H)，4.82 (d，J = 14.5 Hz，0.6H)，4·38 (d5 J = 14.5 Hz，0.6H)，4.16 (s5 〇.8H)，3.82-3.60 (m，6H)，3.55 (m， 0.25H), 3.10 (m，0.25H)，2.88 (t5 J = 7.5 Hz, 1.5H)，2.60 (m， 0·5Η)，2·31 (t，J = 7.5 Hz5 1.5H)，2.13 (s，2H)，2.04 (s，2H)， 1.96 (s，1H)，1.88 (s，1H)，1.85- 1.55 (m，2H)。 參者例7 231 314734 200408393 {[(2-苯基乙基）胺基]曱基卜2_聯苯羧酸甲酯•鹽酸鹽 以2-苯基乙胺取代3_苯基丙胺，再以與參考例2相同 之細作’即可得具以下物理性之標題化合物。 丁LC : Rf 〇·50(二氯曱烷：甲醇 yo ·· 〇。 例 1 4 4’-{[(2-苯基乙基）（苯基磺醯基）胺基]曱基卜2_聯苯羧酸甲 酯 以氯化苯磺醯代替氯化_3,5-二曱氧基曱基苯甲酸 取代茶考例7中製成之化合物，再以與實施例丨1相同之操 作，即可得具以下物理性之本發明化合物。 TLC· Rf〇.53(己烧：乙酸乙 g旨:=2: 1)。 免施例1 5 4 - {[(2-笨基乙基）（苯基石黃醯基）胺基]甲基卜2_聯苯魏酸 以實施例1 4中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 TLC : Rf 0.59(氯仿：曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) ·· δ 7.95-7.83 (m，3H)，7.60-7.10 (m，13H)， 7.00-6.95 (m9 2H)? 4.38 (s5 2H)? 3.3 8-2.29 (m5 2H)5 2.70-2.62 (m，2H) 〇 實施例1 6 4’-{[(辛基磺醯基）（2-苯基乙基）胺基]曱基卜2-聯苯羧酸 以氯化辛基磺醯代替氯化苯續醯取代參考例7中製成 之化合物’再以與貫施例1 4—實施例1 5相同之操作，即 232 314734 200408393 可得具以下物理性之本發明化合物。 TLC ·· Rf0.45(氯仿：甲醇=95 : 5);
NMR (CDC13) · 5 7.91 (dd? J - l.〇5 8.0 Hz? 1H)? 7.56 (dt? J =1.0, 8.0 Hz，1H)，7.50-7.10 (m，11H)，4.46 (s，2H)，3.45 (t5 J - 7.0 Hz? 2H)5 2.82-2.72 (m? 4H)? 1.80-1.60 (m? 2H)? 1.40-1.20 (m，10H)，0.87 (t5 J = 7·0 Hz，3H)。 參考例8 (4-{1-[(3-苯基丙基）胺基]乙基}笨氧基）乙酸乙酯 在氬氣下於（4 -乙酿基苯氧基）乙酸乙g旨（525mg， 2.36mmol)之苯（15ml)溶液中加入3-苯基丙胺（319mg， 2.36mm〇l)、分子篩4A(3.2g)，再攪拌、·5小時。接著再加 入氧化鉑（120mg)，於室溫下一面更換系内之氫氣一面攪拌 8小時。於反應終了後於矽藻土上過濾催化劑，其濾液再 經減壓濃縮，所得之粗產物再以矽膠管柱層析（己烷：乙酸 乙酯=2: 1—二氯甲烷：甲醇=3〇:丨）精製，即得具以下物 理性之標題化合物（427mg)。 TLC : Rf 0.44(二氯曱烧：曱醇=9 : ; NMR(CDC13)： (5 7.30-7.10 (m? 7H)? 6.86 (d? J ^ 8.5 Hz? 2H)? 4.61 (s? 2H)? 4.28 (q5 J = 7.0 Hz5 2H)? 3.70 (q? J = 6.5
Hz，1H)，4.68-2.4。（m，4H)，2.82_1·70 (m，2H)，131 (t，j 二 6·5 Hz，3H)，1·30 (t5 J = 7·0 Hz，3H)。 實施例1 7 (Mi-[(3,5-二曱氧基j曱基苯f基）（3_苯基丙基）胺基]乙 基}苯氧基）乙酸乙酯 314734 23 200408393 以—甲氧基-4-甲基苯甲酸代替3,4,5-三甲氧基苯 甲酸取代參考例8中製成之化合物，再以與實施例丨相同 之操作，即可得具以下物理性之本發明化合物。 TLC : Rf 0.52(己烷：乙酸乙酯=2 ·· i)。 (4 {l-[(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲基苯基丙基）胺基]乙 基）笨氧基）乙酸 一以貫施例1 7中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 TLC · Rf 〇·2 6(二氯甲烷：曱醇=9 : i); NMR(CDC13)： 5 7.40-7.00 (m,7H), 6.87 (d,J = 8 5Hz 2H)，6.56 (brs，2H)，us (m lH)，4 65 (s，2h) 3 77 (s,叫， 3-50-2.90 (m, 2H), 2.70-1.62 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d J = 7.0 Hz，3H)。 ’ ’ 實施例1 9 4-甲基-2-(4-{[(3_苯基丙基）(3,4,5_三甲氧基苯甲基）胺 甲基}苯氧基）苯甲酸甲酯 土 以3,4,5-三甲氧基苯甲酸取代參考例！中製成 物，以4-甲基-2-(4-(ΓΠ玆f工*、 口 H U(3-本基丙基）胺基]甲基 綱取代3_苯基丙胺，再以與參考例2相同之 可得具以下物理性之本發明化合物。 TLC ·· Rf 0.40(己烷 NMR (CDC13) : ^ ••乙酸乙酯=2 : 1); 7·83 (d，J = 8·0 Hz，1H)， 7·3(Κ7·ΐ〇 (m， 314734 234 200408393 7H)，6·98 (d，J U Hz，1H)，6·90 (d，J = 8·5 Hz，2H)，6·78 (S，1H)5 6·61 (s，2H)，3.85 (s，9H)，3.78 (s，3H)，3·53 (s，2H)， 3.51 (s，2H)，2.61 (t，j = 7.5 Hz，2H)，2.50 (t，J = 7.5 Hz， 2H)，2.31 (s，3H), l.9〇-175 (m，2H)。 實施例2 0 甲基-2_(4-{[(3-苯基丙基）（3,4,5-三甲氧基苯甲基）胺基] 甲基}本氧基）笨甲酸 以實施例1 9中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物’再以與實施例2相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 TLC : Rf 0.60(乙酸乙酯單獨）； NMR (CDC13) ： d 8.11 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.40 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.27-7.02 (m5 9H)，6.62 (s，2H)，3.86 (s，6H)，3.84 (s，3H)，3.58 (s，2H)，3.55 (s，2H)，2.62 (t，J = 8.0 Hz，2H)5 2.53 (t，J = 8.0 Hz，2H)，2.29 (s，3H)，1.86 (m5 2H)。 參考例9 N-(3,5-二曱氧基苯曱基）-3-苯基-1-丙胺 以3，5-二曱氧基苯甲醛取代參考例1中製成之化合 物，再以與參考例2相同之操作，即可得以下所示之標題 化合物。 TLC : Rf 〇_17(二氣甲烷：甲醇=9 : 1)。 實施例 {[(3,5_二甲氧基苯甲基）（3-苯基丙基）胺基]羰基}-2-聯 苯羧酸甲酯 235 314734 200408393 以（甲氧基¥厌基本基）本甲酸代替3,4,5 -三曱氧烏 苯曱酸取代參考例9中製成之化合物，再以與實施例 同之操作，即得具以下物理性之本發明化合物。 目 TLC: Rf 〇·47(己烷：乙酸乙酯=2: 實施例22 4 - {[(3,5-—曱氧基笨曱基）（3_苯基丙基）胺基]羰基卜之、聯 苯羧酸 以貫她例21中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性 本發明化合物。 TLC : Rf 〇·57(二氯甲烷：曱醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) : 5 12.8 (s? 1H)? 7.80-6.95 (m? 13H) 6.58-6.25 (m’ 3H)，4·75-4·40 (m，2H)，3·72 (s，6H)，3.45、 3·10 (m，2H)，2.65-2.35 (m，2H)，1.98-1.72 (m5 2H)。 實施例23 4’-{[(2,5-二氯苯曱基）（弘苯基丙基）胺基]羰基卜2_聯笨羚 酸曱酯 < 以2,5-二氯笨甲醛取代3,弘二曱氧基笨曱醛，再以與 參考例9—實施例21相同之操作，即得具以下物理性之/本 發明化合物。 TLC : Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=1 : i)。 實施例24 4’-{[(2,5-二氯苯曱基）（3_苯基丙基）胺基]羰基卜聯苯羧 酸 314734 236 200408393 以實施例23中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作’即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.53(二氯曱烷··甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6) ： δ 1 2.8 (% 1 Η)，7·80-7.00 (m，1 6Η)， 4.80-4.50 (m，2H)，3.45-3.20 (m，2H)，2.65-2.35 (m，2H)， 1.83 (m，2H)。 實施例25 {4-[((3-苯基丙基）{[(3,4,5-三甲氧基笨基）胺基]羰基}胺基） 甲基]苯基}乙酸曱酯 取3,4,5 -三曱氧基苯基異氰酸醋（i60mg)與{4-{(3-苯 基丙基）胺基曱基}苯基}乙酸甲酯之甲苯溶液（5rnl)攪拌一 仪。该反應液再加入1N鹽酸及乙酸乙酯並分離有機層， 再k飽合灰酸氫鈉水溶液及飽合食鹽水溶液洗淨，再以硫 酸鈉乾燥。濃縮其溶劑後再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙 s曰9 1 — 1 · 1)精製，即得具以下物理性之本發明化合物 (3 1 Omg)。
Rf0.27(己烧：乙酸乙酯：=4: 1)。 實肩_避」^_ {4-[((3-笨基丙基）{[(3,4,5_三甲氧基笨基）胺基]羰基丨胺基） 曱基]苯基}乙酸 八以實施例乃中製成之化合物取代實施例丨中製成之化 口物，再以與實施例2相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 314734 237 200408393 TLC : Rf 〇·63(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.40-7.15 (m，9H)，6.50 (s，2H)，6.04 (s， 1H)，4·54 (s，2H)，3·80 (s，6H)，3.78 (s，3H)，3.64 (s，2H)， 3.40-3.30 (m，2H)，2.66 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.05-1.90 (m， 2H) 〇 ilfe 例 27 2-[4-({[(苯甲基胺基）羰基][3-(3_甲基苯基）丙基]胺基}甲 基）苯氧基]-4-甲基苯曱酸甲酯 以苯曱基異氰酸酯與2-[4-[ {3-(3-曱基苯基）丙基胺基} 曱基]苯氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯，以與實施例25相同之操 作’即可得以下所示之本發明化合物。 TLC· Rf〇.31(己烧：乙酸乙 |旨=2: 1)。 實施例2 8 2-[4-({[(苯曱基胺基）羰基][3_(3_甲基苯基）丙基]胺基}曱 基）苯氧基]-4 -甲基苯甲酸 以實施例27中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 TLC : Rf 〇·64(甲醇：二氯甲烷y : 9);
NMR(CDC13)： 5 8.10-8.07 (m, 1H) 7 34_6 9〇(m5 14H) 6.61(brs, 1H), 4-56-4.48 4.40 (djJ = 5>5Hz?2H 3-23 (t,J = 7.5Hz, 2H),2.57(t,J = 7.5Hz；2H) 2 29(s5 3H)5 2.28 (s，3H)5 1.95-1.85 (m，2H)。 I考例1 0 314734 238 200408393 N-(4-漠苯基）-3/,5-三甲氧基_N-(3-苯基丙基）笨曱醯胺 以（4-溴苯基）（3-苯基丙基）胺取代參考例6中製成之化 合物，以氯化-3,4,5-三甲氧基苯甲酸取代氯化-3,5-二甲氧 基-4-甲基苯甲酸，以與實施例11相同之操作，即得具以 下物理性之彳示通化合物。 TLC : Rf 〇.63(己烷：乙酸乙酯=1 : 1)。 參 N-(2，-曱醯基-4-聯苯基基）_3,4,5·三甲氧基苯基丙基） 苯甲醯胺 以2 -甲酉监基苯基石朋酸取代4 -甲醯基苯基爛酸，以參考 例10中製成之化合物取代2-溴化苯曱酸曱酯，以與參考 例1相同之操作，即得具以下物理性之標題化合物。 TLC· Rf〇.58(己烧：乙酸乙酷=ι : 1)。 29 4，-[(3-苯基丙基）（3,4,5-三曱氧基苯曱基）胺基]_2_聯苯羧酸 在氬氣、室溫下在參考例丨丨中製成之化合物（225mg， 〇.44mm〇l)與乙腈（2ml)_水（2ml)-第三-丁醇（4ml)之混合溶 液中一面攪拌一面依序加入磷酸二氫鈉（82mg)、2_甲基-2一 丁烯（0.2 lml)、亞氯酸鈉（174mg)，再於室溫下攪拌3小時。 4 /谷液中再加入水’並經乙酸乙酯加以萃取，再以飽合食 鹽=洗序其有機層，經硫酸鈉乾燥後再濃縮溶劑。其所得 之$餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=20: 1)分離、 精衣，即得具以下物理性之本發明化合物（2 1 5mg)。 ΤΙΧ · Rf 0·61(二氯曱烷··曱醇=9 : 1); 239 314734 200408393
NMR (CDC13) : 5 7.90 (dd，J = 8.0, 1.0 Hz，1H)，7.54 (dt，J =8.0, 1.0 Hz，1H)，7.43 (dt，J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)，7.3 卜7.00 (m，10H)，6.58 (s5 2H)，4.19-3.98 (m，2H)，3.79 (s，3H)， 3.68 (s，6H)，2.78-2.66 (m，2H)，2.10-1.97 (m5 2H)。 實施例 30 4f-[戊醯基（2-苯基乙基）胺基]-2-聯苯羧酸 以（4-溴化苯基）（2-苯基乙基）胺取代（4-溴化苯基）（3-苯基丙基）胺，以氯戊酸取代氯化_3,4,5_三曱氧基苯甲酸， 以與參考例丨〇—參考例丨丨—實施例29相同之操作，即得 具以下物理性之本發明化合物。 TLC : Rf 〇.62(氯仿：曱醇=8 :丄）；
1.50- 1.35 (m，2H)，1·30-1·1〇 2H)，〇 77 (t，j = 7 5 Hz 3H)。 實施例3 1 甲基笨基）（羥基）甲基]-5-苯基戊基} (4-{2-[(3,5-二曱氧基 _心 苯基）乙酸
之四氫呋喃 液中加入氫硼化鈉（100mg)，再於室 應終了後再加入飽合氯化銨水溶 十取。其有機層再經飽合食鹽水洗 再故乾燥劑過濾，減壓濃縮濾液， g柱層析（二氯曱烷：甲醇=2〇 : ^ 314734 240 200408393 精製，即得具以下物理性 TLC ·· Rf 0.30(二氯甲烷： 之本發明化合物（69mg)。 甲醇=9 ·· 1); NMR(CDC13)： ^ 7.30-7.02 (m,9H), 6.52-6.42 (m 2H) 4.6〇(m，1H),3.82-3.77 (m,6H)，3.62(S，2H),2.88_2’4〇(m 實施例32 2-(4- { [(3，5 -二甲氧基，4甲其求 孔土 4甲基本甲基）（3_酮基_3_苯基
胺基]甲基}苯氧基）_4_甲基苯甲酸 ， 先將實施例9(7)中製成之化合物（74mg)溶於二甲氧違 乙烷(2ml)中再加入二氧化錳(64叫)，於室溫下攪拌2 ^ 後，再分次加入二氧化鐘（15〇mg、138mg)並再授拌i日。 再將其以乙酸乙酯稀釋並經矽藻土過濾’其減壓濃縮所娟 之殘餘物再經料管柱層析（m:f#=49:i)精繁， 即得具以下物理性之本發明化合物（48mg)。 TLC· Rf0·38(二氯甲烷：甲醇=9: 1);
NMR(CDC13)： (5 2.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.40-3.92 (m 10H), 4.62-4.76 (m, 2H), 6.54-6.64 (m, 3H), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.26-7.62 (m, 5H)，7.95-8.13 (m, 3H)。 ， 實施例3 3 [(6-{[(3,5-二甲氧基_4-曱基笨曱基）（3_苯基丙基）胺基]曱 基}-1_氧化物-3-吼啶基）氧基]乙酸 在氬氣下在實施例13(3)中製成之化合物（1〇〇mg)之二 氯甲烷（10ml)溶液中加入氯化笨曱酸（47mg)。經過分 鉍後其反應液直接經濃縮之殘餘物再經矽膠管柱層析（二 314734 241 200408393 氯曱烧：曱醇：乙酸=80: 2: 2: l->40: 2: 1)精 製，即得具以下物理性之本發明化合物（6〇mg)。 TLC : Rf 0.3 5(二氯甲烷：甲醇：乙酸=2〇 : 2 : ; NMR (DMSO-d6) : 5 8·13 (br s5 1H)，7.45-6.95 (m，7H)， 6.70-6.40 (m? 2H)? 4.76 (s? 2H)? 4.64-4.42 (m5 2H)? 3.9〇- 3.10 (m，8H)，2.65-2.30 (m，2H)，2.10-1.70 (m，5H)。 貫施例 3 4 2-{4-[3-酮基-5-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲基）戊基]笨氧 基}苯甲酸苯甲酯 於室溫下在5-苯基-1-(3,4,5 二酮（l；37mg)之乙腈（2.9ml)_二甲基亞楓（〇.48ml)之混合溶 液中加入2-(4-漠化曱基苯氧基）苯甲酸苯甲酿（159mg)、石炭 酸鉀（61mg)、碳酸鉋（3mg)並攪拌一夜。再於反應液中加入 冰，以乙醚萃取，再經飽合食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥 後加以減壓濃縮。其所得之殘餘物再經矽膠管柱層析（己 烷··乙酸乙酯=5:丨―3:丨）、續以ρ_ΤΙχ精製，即得具以 下物理性之本發明化合物（U〇mg)。 TLC · Rf 0.29(己烧：乙酸乙酉旨: ; 實施例3 5 2-{4-[3-_基-5-笨基_2_(3,4,5_三曱氧基苯甲基）戊基]苯氧 基}苯甲酸 在貫施例34中製成之化合物（1⑼mg)之甲醇（2ml)溶液 中加入1 故（丨Gmg)，並在氫氣下激烈攪拌。於1小時 後再經石夕藻土過濾催化劑並濃縮濾液。其所得之殘餘物再 314734 242 200408393 經p-TLC精製，即得具以下物理性之本發明化合物 (75mg)。 TLC :Rf0.40(二氯甲烷：甲醇=1〇: NMR (CDCI3) ： 5 8.19 (dd, J = 8.05 ! 5 Hz? m)? y 45 (m? 1H)，7.30-7.06 (m，10H)，6.96 (d，J = 8 5 Hz, 2H)，6 73 (d, j =8.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)j 3.85 (s, 6H), 3.34 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.〇, 6.5 Hz, 1H), 2.90-2.60 (m，4H) ° 實施例3 6 2-(4-{[6,7,8-二甲氧基-4-酮基_2-(2-笨基乙基）_3(4H)_喹哇 啉基]甲基}苯氧基）苯甲酸甲酯 取2-{4-(胺基甲基）苯氧基}笨曱酸甲酯（i52mg)及 6,7,8-三甲氧基-2-(2-苯基乙基）,'^并嚼嗦_4_酮 (2〇〇mg)之吡啶（4ml)溶液於9(rc下攪拌一夜。反應液中再 加入水’並以乙酸乙醋加以萃取，以飽合食鹽水洗淨，並 經硫酸鈉乾燥後濃縮溶劑，其所得之殘餘物再經矽膠管柱 層析分離.精製，即得具以下物理性之本發明化合物 (1 6 1 mg)。 TLC : Rf 〇.29(己烷：乙酸乙酯y : n ; NMR(CDCl3)1 7.93_7.88(m lH) 75〇74i(m 2H)， 7.31-7.08 (m? 8H)? 6.97-6.86 (m? 3H)? 5.32 (s? 2H)5 4.09 (s 3H)? 4.04 (s?3H)? 3.67 (s53H)? 3.78 (s53H)5 3.23-3.04 (m?? 4H)。 實施例3 7 314734 243 200408393 2-(心{[6,7,8-三曱氧基_4-酮基_2-(2-苯基乙基）-3(4印-喹唑 啉基]曱基}苯氧基）笨甲酸 以實施例36中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 〇·55(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： 5 8.19 (dd，J = 8.0, 2.0 Hz，1H)，7·49-7·42 (m，2Η)，7.31-7.16 (m，8Η)，7·08_7·02 (m，2Η)，6.81 (dd，J = 8.5, 1·0 Hz，1H)，5.36 (s，2H)，4.10 (s，3H)，4.05 (s，3H)， 3.97 (s，3H)5 3.24-3.06 (m，4H)。 參考例1 2 4_(曱氧基曱氧基）苯曱醛 於冰浴下在4_羥基苯甲醛（5.0g)之二氣甲烷（80ml)溶 液中加入二異丙基乙胺（7.84ml)、氯化甲氧基曱烷 (3.42ml) ’並於室溫下授拌1小時。反應液中再加入in鹽 酸亚經二氯甲烷萃取。其萃取物再以飽合碳酸氫鈉水溶 液、飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮溶劑，即得 具以下物理性之標題化合物（8.43g)。 TLC · Rf 〇·54(己烷··乙酸乙酉旨=2 : ; 9·91 (s5 1H)，7.87-7.82 (m，2H)，7.17- NMR (CDC13) : 5 7·13 (m，2H)，5.26 (s，2H)5 3.50 (s，3H)。 參考例」0
先於參考例1 2 丁礼丞）禾基]亞甲基卜h苯基_丨_丙胺 中製成之化合物（52〇mg)之二氯甲烷 3J4734 244 200408393 (15ml)溶液中加入3-苯基丙胺（445mg)，並於室溫下攪拌工 小牯。反應液再經硫酸鈉乾燥後濃縮溶劑，即得標題化合 物。本品不經精製直接供作參考例1 4之原料。 參考例1 4 4,5,6~二甲氧基~3_[4-(甲氧基甲氧基）苯基]-2-(3-苯基丙基） -1-異吲哚滿酮 於-78 C下在3,4,5-三甲氧基-N-苯基苯醯胺（Losg)之 四氫咲喃（18ml)溶液中滴入正丁基鋰（1·55Μ己烷溶液， 1.4ml)，再於-i(TC至_2(rc下攪拌2小時。其次，再於_78 。(：下滴入另再調製[於_4(rc下在參考例a中製成之化合物 之四氫咲喃溶液（6ml)中加入三氟硼醚配位化合物（472 # 1)，再於- 25C左右授拌5分鐘]之溶液，並升溫至8〇 π後 授拌3小時。反應液中再加入飽合碳酸氫鈉水溶液，並經 乙酸乙酯加以萃取。該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸 納乾燥後)辰其溶劑。其殘餘物再經石夕膠管柱層析（己炫： 乙酸乙酯=6 : 1 1 :丨）精製，即得具以下物理性之標題化 合物（218mg)。 TLC : Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯=2 : ; NMR (CDC13):占 7.26-6.96 (m，10H)，5.35 (s，1H)，5.18-5.13 (m，2H)，3.93 (s，3H)，3.93-3.86 (m，1H), 3.86 (s，3H)， 3.47 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz5 2H)，1.90-1.78 (m，2H) 〇 實施例3 8 {4-[5,6,7-二甲氧基-3_酮基_2-(3 -苯基丙基）_2,3-二氫-1H_ 314734 245 200408393 異D引0朵-1 -基]苯氧基}乙酸甲酯 在參考例14中製成之化合物（21 8mg)之1，4-二噁烷 (5ml)溶液中加入4N氯化氫/二噁烷溶液（2.2ml)，並攪拌1 小時。反應液中再加入丨N鹽酸，並經乙酸乙酯加以萃取。 該卒取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥後濃縮其溶 劑，即得其粗產物（214mg)。將其中之107mg溶於丙酮 (2.5ml)中，再加入碳酸鉀（4lmg)、溴化乙酸甲酯（27 # 1)， 並授拌-晝夜。反應液中再加人1N鹽酸，並經乙酸乙酿 加以萃取。該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸納乾 濃縮其溶劑。其殘餘物再經石夕膠管柱層析(己燒：己 十卜卜侧，即得具以下物理性之本發明化合物0 (97mg)。 TLC : Rf 〇.48(己烷：乙酸乙S旨q : υ ; NMR (CDC13) ： 5 7 27 7 1 w ’ Λ27-7·η (m，6H)，7·〇7-7·〇2 (m，2tl 6.87-6.83 (m，2H) 5 3 Wc i tT、 )’ •93-3.84 (m? 1H)? 3.85 (s5 3H)? 3. )，5.35(s，ih)，4.62(s，2H) 93( 2.91-2.82 (m? 1H)5 2.59 (t; 2H)。 實施例39 80 (s5 3H)5 3.31 (s5 3H) 7·5 Hz，2H)，1.89- 1.78 (m， 笨基丙基）-2,3-二氫、 {4-[5,6,7-三曱氧基酮基_2_(3 異吲哚-1-基]苯氧基}乙酸 代實施例1中製成之 ’即得具以下物理十生 化 之 以實施例38中製成之化合物取 合物，再以與實施例2相同之操作 本發明化合物。 314734 246 200408393 TLC · Rf 0.55( —《氣曱少元：曱醇：乙酸=9〇 : 9 : 1); NMR (CDC13) · δ 7.26^7.10 (m? 6H)? 7.05-7.02 (m? 2H)? 6.88-6.85 (m，2H)，5.34 (s，ih)，4.64 (s，2H)，3.92 (s，3H)， 3.92-3.84 (m，1H)，3.84 (s，3h)，3.32 (s，3H)，2.89-2.80 (m， 1H)，2·60_2·55 (m，2H)，1·87] 75 (m，2H)。 實施例4 0 2-[4-(3-苯甲基-6,7,8-三甲氧基-心酮基‘四氫_2_喹 嗤啉基）苯氧基]-4 -甲基笨甲酸甲酯 在2-胺基-N-苯甲基_3,4,5-三甲氧基苯醯胺（276mg)之 二甲基乙醯胺（l〇ml)溶液中加入2-(4-甲醯基苯氧基）_4-甲 基苯曱酸曱g旨（400mg)及乙酸（〇.5ml)，並於1〇5。〇下擾拌5 小日rr。再將反應液倒入飽合碳酸氯納水溶液中，並經乙酸 乙酯加以萃取。該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鎮乾 燥後濃縮其溶劑，即得本發明化合物。再以本品直接供作 參考例4 1之原料。 實施例4 1 2-[4-(3-苯甲基-6,7，8-三甲氧基酮基-1，2,3，4_四氫-2-喹 唑啉基）苯氧基]-4-甲基苯甲酸 以實施例40中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.62(甲醇：二氯甲嫁=1 ·· 9); NMR (CD3OD) : 5 7·81 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7·34·7·20 (m， 8H)，7·08-7·04 (m，1Η)，6.77 (m，3H)，5.69 (s，1H)， 247 314734 200408393 (8 15·5 HZ，1H)，3·92 (d，； = 15·5 Hz，1H)，3.86 (s， )，3.81 (S，3H)，3.69(S，3H)，2.32(s，3h)。 j施例42 ^基-2_{4_[6,7,8-三甲氧基_4-酮基-3-(2-苯基乙基…， ，4-四虱-2-喹唑啉基]苯氧基}苯甲酸甲酯 2其 & 3’4’5_一甲氧基-N-(2·苯基乙基）笨醯胺取代 相二土 -N-笨甲基_3,4,5_三甲氧基笨甲藤，再以與實施例 同之#作’即得具以下物理性之本發明化合物。 LC · Rf 〇.48(己烷：乙酸乙酯=1 : υ。 复_直例4 3 -:基91_{4'[6,7,8_三甲氧基·4-酮基-3·(2·苯基乙基）-3,4-—虱-2-喹唑啉基]苯氧基}苯甲酸甲酯 中/實施例42中製成之化合物（叫㈣之丙酮（5ml)溶液 =加入過猛酸鉀（344mg)，並於室溫下搜拌Μ小時。反庫 二：水稀釋’並經乙酸乙g旨加以萃取。該萃取物再經水： 鹽水洗淨、硫酸職燥。再減職财去其溶劑， 料制仔之殘餘物再經㈣管柱層析（己烧··乙酸乙㈣ 二衣，即得具以下物理性之本發明化合物（176mg)。 C ·· Rf 〇·49(己烷··乙酸乙酯y 命 丄/ —I f氧基基·3-(2-苯基乙基）n 一氧喹唑啉基]苯氧基}苯甲酸 ， 人Μ男知例43中製成之化合物取代實施例1中製成之化 口物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 314734 248 200408393 本發明化合物。 TLC : Rf 0.48(甲醇：二氯甲烷: 9); NMR (CDC13) ： 5 8.10 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.55 (s，1H)， 7.39-7.32 (m，2H)，7·23-7·18 (m，3H)，7·14-7·07 (m，3H)， 6.94-6.88 (m5 2H)5 6.77 (s? 1H)? 4.27 (t? J = 7.5 Hz? 2H)? 4.05 (s，3H)，4.04 (s，3H)，4.02 (s，3H)，2·94 (t，J = 7.5 Hz， 2H)，2.38 (s，3H)。 參考例1 5 2-(4-{(Z)-[(3-苯基丙基）亞胺]甲基}苯氧基）苯甲酸甲酯 以2-(4-曱醯基苯氧基）笨曱酸甲酯取代參考例ι2中製 成之化合物，再以與參考例13相同之操作，即得標題化合 物。本品不經精製直接供作實施例45之原料。 貫施例 4 5 2-{4_[4_酮基_3_(3_苯基丙基）_3,4_二氮_21^，3_苯并噻嗦_ 2 -基]苯氧基}笨甲酸甲酯 取參考例15中製成之化合物（43〇mg)及鄰毓基苯甲酸 (1 78mg)之二甲苯（1〇ml)溶液加熱回流3小時。反應液再經 乙酸乙S旨稀釋，並經飽合錢氫納水溶液、水、飽合食臨 水洗淨，硫酸鎂乾燥後’再濃縮其溶劑。其所得之殘餘： 再經石夕膠管桂層析（己烧：乙酸乙㈣：1)精製，即得具以 下物理性之本發明化合物。 TLC : Rf 0·38(己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。 實施例 46 噻嗪一 2-{4-[4-酮基_3_(3_苯基丙基）_3,4_二氫丄苯并 314734 249 200408393 2一基]苯氧基}苯甲酸 八以實施例45中製成之化合物取代實施例i中製成之化 口物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC · Rf 〇·48(甲醇：二氯曱烷=1 : 9); 1H)， NMR (CDC13) ： 5 8.19-8.10 (m? 2H)? 7.49-7.40 (m5 7.35-7.08 (m? 11H)5 6.97-6.89 (m5 2H)? 6.83-6.76 (m? m)? 5.61 (s，1H)，4.38-4.28 (m，1H)，3.13-3.03 (m5 1H)，2.82-2.65 (m，2H)，2.13-2.00 (m，2H)。 參考例1 6 (4R)-1_^3,5-二甲氧基-4-曱基笨醯基）-4-羥基-L-脯胺酸甲 酯 以（4R)-4-羥基-L_脯胺酸曱酯·鹽酸鹽取代參考例6 中製成之化合物，再以與實施例丨丨相同之操作，即得具以 下物理性之標題化合物。 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯單獨）。 參考例1 7 (4&)-1-(3,5-二曱氧基_4-曱基苯醯基）_4-(甲氧基甲氧基）_ 2-(2 -苯基乙烯基）吼π各烧 在參考例16中製成之化合物（1.75g)之二氣甲烷（25ml) 溶液中加入氯化甲氧基甲烷（0.48ml)及二異丙基乙胺 (1.2ml)，並攪拌一夜。反應液中再加入〇·5Ν鹽酸，並經 乙酸乙酯加以萃取。該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸 鈉乾爍後，再濃縮其溶劑。其殘餘物再經矽膠管柱層析（己 314734 250 200408393 烧：乙酸乙酯=9: ^ : υ精製，即得粗產物（i52g)。其 次，再於本品之四氫D夫喃（4Qml)溶液中加人氫刪化鐘 (180mg) ’並授掉1小時。反應液中再加入〇·5ν鹽酸，並 、、二乙馱乙自曰加以卒取。該萃取物再經飽合碳酸氫鈉水溶 液、飽合食鹽水洗淨、硫酸納乾燥後，再濃縮其溶劑，即 付粗產物（1.39g)。其次，再於本品之二曱基亞楓（2〇mi)溶 液中加入三乙胺（2.〇ml)及三氧化硫·吡啶配位化合物 (1 ·3 g)，並攪拌1 ·5小時。反應液中再加入〇·5N鹽酸，並 經乙酸乙酯加以萃取。該萃取物再經水、飽合食鹽水洗淨、 石瓜酉义納乾餘後’再濃縮其溶劑，即得粗產物（丨.1 3 。 再於冰浴下在氯化苯甲基（三苯基）鱗（195§)之四氫呋 喃（35ml)溶液中加入第三-丁醇鉀（560mg)，再直接攪拌3〇 为鉍’並將上述粗產物加入，再攪拌3 〇分鐘。反應液中再 加入飽合氯化銨水溶液，並經乙酸乙酯加以萃取。該萃取 物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥後，再濃縮其溶劑。 其殘餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=9:丨—丨：1} 精製’即得具以下物理性之標題化合物〇 59g，E/Z混合 物）。 TLC ·· Rf 〇·50及〇·67(乙酸乙|旨單獨）。 參考例1 8 (3R)-：U(3,5-二曱氧基-4-曱基苯醯基）-5-(2-苯基乙基）-3-口比 洛烧醇 在參考例17中製成之化合物（1.59§)之甲醇（5mi)_四氣 咲喃（20ml)混合溶液中加入1〇%鈀碳（1〇〇mg)，並於氫氣下 251 314734 200408393 攪拌一夜。再去除其中之催化劑後加以濃縮，即得其粗產 物（780mg)。其：欠，在本品中加人4N氯化氫容液 (2〇ml) ’並攪拌1小時。濃縮其溶劑後，*殘餘物中再加 入飽合蛱酸氫鈉水溶液，並經乙酸乙酯加以萃取。該萃取 物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥後，再濃縮其溶劑， 即仔具以下物理性之標題化合物（722mg)。 TLC · Rf 〇·33(乙酸乙酯單獨）。 宜例47 3-{[(3S)-l-(3,5-二甲氧基_4_甲基笨醯基）_5_(2_苯基乙基）一 3_吼略烷基]氧基}苯甲酸甲酯 在參考例18中製成之化合物（8〇mg)之四氫呋喃（3mi) 溶液中加入3-羥基笨曱酸曱酯（4〇mg)、偶氮二綾酸二哌啶 酯（83mg)及三笨基膦（86mg)，並攪拌一晝夜。再加以濃^ 其中之溶劑’其殘餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酉旨 一1 〇 · 1)精製，即得具以下物理性之本發明化合物 (62.8mg)。 TLC : Rf 〇·32(己烷：乙酸乙酯=1 : 1)。 實施例4 8 3_U(3R〇-l-(3,5-二曱氧基_4_甲基苯醯基）-5-(2-苯基乙基）一 3 -11比略烧基]氧基}笨甲酸 以實施例47中製成之化合物取代實施例丨中製成之化 合物’再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 〇.51(二氣曱烷：甲醇=9 : 1); 3]4734 252 200408393 NMR (CDC13) : 5 7.74 (d? J = 7.5 Hz, 1H)? 7.56 (s? 1H)? 7.40 (t，J = 8.0 Hz，1H)，7·35-7·00 (m，6H)，6.61 (s5 2H)5 5.00-4.90 (m，1H)，4.70-4.50 (m，1H)，4·00·3·60 (m，8H)， 2.80-2.00 (m，9H)。 實施例49 4-{[(3 8)-1-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯醯基）-5-(2_苯基乙基）一 3 - 口比11各烧基]氧基}苯甲酸曱酉旨 以4-羥基苯曱酸甲酯（40mg)取代3-羥基苯曱酸甲醋， 再以與實施例4 7相同之操作，即得具以下物理性之本發明 化合物。 TLC : Rf 〇·62(乙酸乙酯單獨）。 實施例5 0 ‘ {[(3 S)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯醯基）-5-(2-苯基乙基）-3-吡咯烷基]氧基}苯甲酸 以實施例4 9中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 〇·3 4(二氯曱烷··曱醇=19 ·· 1); NMR (CDC13)： (J 2.30 (m? 9H)? 3.94 (m? 8H)5 4.79 (m? 2H)? 6.59 (s? 2H)? 6.89 (d? J - 8.0 Hz5 2H)? 7.20 (m3 2H)? 7.51 (m? 2H)，7.68 (m5 1H)5 8.06 (d5 J = 8·5 Hz，2H)。 參考例1 9 二甲氧基-4-曱基苯醯基）-5-(2-苯基乙基）-3-吡 咯烷醇 253 314734 200408393 以笨甲酸取代3 -經基 施例4 8相同之操作， —實 物0 苯曱酸甲_，A ^ 再以與貫施例47 即传具以τ ^ 乂下物理性之標題化合 TLC : Rf 〇·27(乙酸乙酯單獨）。 實施1 3-{[(3尺）-1_(3,5-二曱氧基-4_曱基笨 3_吡咯烷基]氧基}苯曱酸曱酯 醯基）-5-(2-苯基 乙基）- 化合物，再以與實施例47相同之摔〜列18中製成々 之本發明化合物。 ‘作’即…下物則 TLC : Rf 〇·22(己烷：乙酸乙酯: u 實施例5 ? 3 {[(3R)-l-(3,5-二曱氧基-4-曱基苯醯基）_5_(2_苯基乙基）_ 3_吡咯烷基]氧基}苯甲酸 以貝施例5 1中製成之化合物取代實施例丨中製成之化 合物’再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 〇·33(二氯甲烷：曱醇:=19 : i); NMR (CDC13): 5 1.97 (m，5Η)，2.49 (m, 2Η)，2·72 (m，2Η)， 3.68 (m，8Η)，4.58 (m，1Η)，4·86 (m，1Η)，6.62 (s，2Η)，7.04 (m，1H)，7.26 (m，6H)，7.48 (m，1H)，7.68 (m，1H)。 參考例20 5-(苯甲氧基）-1-(苯基磺醯基）qH-D引哚 在氫化鈉（920mg)之四氫呋喃（i〇ml)懸浮液中加入5- 314734 254 200408393 笨曱氧基吲哚（4·5g)之四氫呋喃（i〇mi)溶液，於室溫下授拌 3〇分鐘。其中再於冰浴下加入苯磺醯氯（2 8ml)，再於4〇 C下攪拌1小時。該反應液再於冰浴下加入飽合氯化銨水 ’谷液，並經乙酸乙g曰加以卒取。該萃取物再經飽合食鹽水 洗淨、以硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑，其殘餘物再經矽膠管 杈層析分離、精製，即得具以下物理性之標題化合物 (6.4g) 〇 TLC · Rf 0.74(苯：乙酸乙酉旨=2〇 : 1)。 例 2 1 [5气苯甲氧基）-1-(苯基磺醯基）_1H-吲哚基](3,5_二甲氧 基笨基）甲酮 於-78°C下在參考例2〇中製成之化合物（54〇mg)之四 氫呋喃（5ml)懸洋液中加入二異丙醯胺化鋰〇·8Μ溶液， ^24ml)，再以30分鐘升溫至_2(rc。之後再次冷卻至_78 C，亚加入N，3,5-三曱氧基_N_曱基苯醯胺（67〇mg)之四氫 呋喃（5ml)溶液，並直接攪拌3〇分鐘後於2小時内升溫至〇 C /、反二液中再加入飽合氯化銨水溶液，並經乙酸乙酯 力以十取忒卒取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥後 濃縮其溶劑，#經矽膠管柱層析分離、精製，即得具以下 物理性之標題化合物（64〇mg)。 TLC : Rf 0.41(己烷：乙酸乙 : 1}; NMR (CDC1.) : 5 R ης α , 、 d ό 8.05-7.99 (m，3H)5 7.6 1 -7.33 (m，8H)， (m5 4H)5 6.88-6.86 (m? 1H)5 6.70 (t? J - 2.0 Hz5 1H)，5.08 (s，2H)，3.83 (s，6H)。 314734 255 200408393 參考例22 [5-(苯甲氧基）_ ih-D弓丨哚-2-基](3,5-二曱氧基苯基）曱酮 在參考例21中製成之化合物（35〇mg)之四氫咲喃 (4ml)-曱醇（21111)混合液中加入2N氫氧化鈉水溶液（2mi)， 於60°C下攪拌2小時。反應液再於下加入水，並經乙 酸乙酯加以萃取。該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉 乾爍後濃縮其溶劑，再經矽膠管柱層析分離、精製，即得 具以下物理性之標題化合物（23 〇mg)。 TLC : Rf 〇·43(己：):完：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDC13) ： ά 9.17 (br s9 1H)5 7.49-7.30 (m? 6H)? 7.16-7.09 (m? 5H)? 6.70 (t5 J = 2.5 Hz? 1H)? 5.11 (s? 2H)9 3·87 (s，6H)。 參考例23 [5-(苯甲氧基）-1-(2-苯基乙基）_111_吲哚-2 —基](3,5-二甲氧 基苯基）甲酮 在參考例22中製成之化合物（23〇mg)之N，N-二曱基甲 1月女（5 m 1) ’谷液中依序加入碳酸鉀（1 $ 3 m g)、溴化-2 -苯乙：!：完 (160// 1) ’於80°C下攪拌2小時、i2〇°c下攪拌2日。反應 液中再加入飽合氣化銨水溶液，並經乙酸乙酯加以萃取。 該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉乾燥後濃縮其溶 钟J ’再經石夕膠管柱層析分離、精製，即得具以下物理性之 標題化合物（llOmg)。 TLC · Rf 〇·5 8(己烧：乙酸乙酯二2 : i)。 實施例5 3 256 314734 200408393 {[2-(3，5-二甲氧基苯醯基）_ 1-(2-苯基乙基）-；ι Η-U弓丨哚-5-基] 氧基}乙酸乙醋 在參考例23中製成之化合物（11 〇mg)之乙酸乙酯 (2ml)-乙醇（2ml)混合溶液中加入1 0%鈀碳（2〇mg)，並於氫 氣、50°C下攪拌2小時。再經矽藻土過濾其中之催化劑濃 縮滤液即得粗產物（98mg)。再將本品溶於丙_ (2ml)中，並 依序加入碳酸鉀（6Omg)、溴化乙酸乙酯（64 // 1)，於室溫下 攪拌一夜。該溶液中再加入飽合氣化銨水溶液，並經乙酸 乙醋加以萃取。該萃取物再經飽合食鹽水洗淨、硫酸鈉乾 燥後濃縮其溶劑。再經矽膠管柱層析分離、精製，即得具 以下物理性之本發明化合物（12〇mg)。 TLC ·· Rf 0.2 6(己烷：乙酸乙酯=3 : i); NMR (CDC13) ： ^ 7.33-7.11 (m? 7H)9 7.02-7.00 (m? 1H)5 6.95-6.93 (m，3H)，6.67 (t，J = 2·〇 Hz，1H)，4.77 (t，J = 8.0
Hz，2H)，4.65 (s，2H)，4·28 (q，J = 7 〇 Hz，2H)，3 84 (s，6H)， 3.13 (t，J = 8.0 Hz, 2H)，1·31 (t，j = 7 〇 Hz，3H)。 實施例5 4 {[2_(3,5-一曱氧基苯醯基）笨基乙基）_1H，丨哚_5_基] 氧基}乙酸 以貝施例5 3中製成之化合物取代實施例i中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 〇·21(二氣曱烷··甲醇二9 : u ; NMR (CDC13) ： 5 7.34-7.05 (m? 8H)? 6 96-6.93 (m9 3H)? 314734 257 200408393 6.68 (t，J = 2·5 Hz，1H)，4.83-4.74 (m，2H)，4·72 (s，2H)， 3·85 (s，6H)，3.17-3.10 (m，2H)。 實施例5 5 2 {[2-(3,5-二甲氧基苯醯基）—^^-苯基乙基）_1H_吲哚_6_ 基]氧基}苯曱酸 以6-苯曱氧基吲□朵取代5-苯甲氧基吲哚，以2_氟苯曱 酉欠甲S曰取代溴化-苯乙烧，再以與參考例2〇—參考例2工 —蒼考例22—蒼考例23—實施例μ—實施例μ相同之操 作’即得具以下物理性之本發明化合物。 TLC : Rf 0.54(二氯甲烷：曱醇=9 : υ ; NMR (CDC13) ： δ 8.25 (dd5 J = 8.0? 2.5 Hz, 1H)5 7.70-7.65 (m，1H)，7.52-7.45 (m，1H)，7.28-7.07 (m，7H)，6.99-6.87 (m，4H)，6.82-6.77 (m，1H)，6.70 (t，J = 2.5 Hz，1H)，4.75 (t， J = 7.0 Hz? 2H)? 3.87 (s? 6H)? 3.13 (t? J = 7.0 Hz3 2H) ° 參考例24 6-溴-1-(苯基磺醯基）-1 H-D引哚 以6-溴化吲哚取代5-苯甲氧基吲哚，再以與參考例2〇 相同之操作，即得具以下物理性之標題化合物。 TLC : Rf 〇·7 1 (己燒：乙酸乙酯=2 : 1)。 參考例25 [6-溴-1-(苯基磺醯基）-1Η-吲哚-2-基](3，5-二曱氧基苯基） 甲酮 以參考例24中製成之化合物取代參考例2〇中製成之 化合物，再以與參考例2 1相同之操作，即得具以下物理性 258 3J4734 200408393 之標題化合物。 TLC : Rf 0·5 7(己烷：乙酸乙酯=2 : 1)。 參考例26 (6-溴-1Η·吲D朵-2-基）（3,5-二甲氧基苯基）甲酮 以參考例25中製成之化合物取代參考例2 1中製成之 化合物，再以與參考例22相同之操作，即得具以下物理性 之標題化合物。 TLC : Rf 0·70(己烧：乙酸乙酯=2 : 1)。 參考例27 [6-溴-1_(2-苯基乙基弓丨D朵-2-基](3,5-二曱氧基苯基） 曱酮 以參考例2 6中製成之化合物取代參考例2 2中製成之 化合物，再以與參考例23相同之操作，即得具以下物理性 之標題化合物。 TLC ·· Rf 〇.45(己烷··乙酸乙酯=4 ·· 1)。 實施例5 6 ^ [2-(3,5- 一甲氧基苯酿基）-1-(2 -苯基乙基）_ι 0弓丨口朵-6 -基] 苯甲酸甲酯 以參考例2 7中製成之化合物取代2 -溴化苯甲酸甲 酉旨’以2-甲氧基羰基苯基硼酸取代4_甲醯基苯基硼酸，再 以與參考例1相同之操作，即得具以下物理性之本發明化 合物。 TLC : Rf 〇·50(己烷：乙酸乙酯=2 ·· 〇。 259 314734 200408393 2-[2-(3,5-二曱氧基苯醯基）-1-(2-苯基乙基）·1Η-吲哚基] 苯甲酸 以實施例5 6中製成之化合物取代實施例1中製成之化合 物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之本 發明化合物。 TLC ·· Rf 0·53(二氣曱烷··甲醇=9 ·: 〇 ; NMR (CDC13) ： (5 8.00-6.70 (m，16H)，4.80 (t，J = 7·5 Hz5 2H)，3.86 (s，6H)，3.16 (t，J 二 7.5 Hz，2H)。 實施例5 8 2-[2-(3,5-二甲氧基苯醯基）-1-(2-苯基乙基）-111-吲哚-5_基] 苯曱酸 以5 -溴化卩引D朵取代6 - >臭化D引卩朵’再以與荼·考例2 4炎 考例25~>參考例26—參考例27—實施例56—實施例57 相同之操作，即得具以下物理性之本發明化合物。 TLC : Rf 0.70(二氯甲烷：曱醇=9 ·· 1); NMR (CDC13) ： 5 7.98-7.95 (m，1H)，7.63-7.10 (m，j 1H) 7·05 (s，1H)，6.97 (d5 J = 2.5 Hz，2H)，6.68 (t5 J = 2.5 1H)，4.80 (t，J = 7.5 Hz，2H)，3.84 (s，6H)，3.18 (t5 j = ? 5
Hz, 2H)。 參考例2 8 (4 ->臭-2 -石肖基苯基）（2 -苯基乙基）胺基 先在冰浴下將心溴-1-氟硝基苯（5 〇g)之N，^^二 基曱醯胺（25ml)溶液中加入2-苯基乙胺（6.3mi)，在再立甲 升溫至室溫，經30分鐘後再加溫至6〇〇c，再攪拌），士即 3】4734 260 200408393 該反應液中再加入冰，並經乙醚萃取。萃取物再經飽合食 鹽水洗淨，並經硫酸鎂乾燥後濃縮其溶劑，即得具以下物 理性之標題化合物（7.3g)。 TLC : Rf 0·53(己烷：乙酸乙酯=5 : 1); NMR(CDC13): 5 8.30 (d，J = 2·5Ηζ，1Η)，8.07 (brs，lH)， 7.48 (ddd，J = 9.0, 2.5, 〇·5 Hz，1H)，7.40-7.20 (m，5H)，6·76 (d，J 二 9.0 Hz，1H)，3.58-3.52 (m，2H)，3.02 (t5 J = 7·〇 Hz， 2H)。 參考例29 4- 溴-1^’-(2-苯基乙基）—1，2-苯二胺 先將參考例28中製成之化合物（3.0g)之乙酸（i2ml)溶 液加熱至120°C，再於其中加入鐵粉（l.75g)，並攪拌2小 時。在去除其中之催化劑後，再濃縮其溶劑。其餘留物中 再加入水、1N氫氧化鈉溶液，並經乙酸乙酯萃取。萃取物 再經飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑，即 得具以下物理性之標題化合物（690mg)。 TLC : Rf 0.93(二氯甲烷：曱醇=i〇 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7·40-7·20 (m，5H)，6·91 (dd，J = 8.5, 2.5 Ηζ，1Η)，6·82 (d，J = 2.5 Ηζ，1Η)，6·54 (d，J = 8.5 Ηζ，1Η)5 3·36 (t，J = 7·〇 Hz，2H)，3·30 (br s，3H)，2.96 (t，J = 7·0 Hz， 2H) 〇 參考例3 0 5- 溴-1-(2-苯基乙基）· iH-苯并咪唑 先將參考例29中製成之化合物（65 Omg)之甲酸（8ml) 261 314734 洛液加熱回流1小時。 物任丨入P心、， /、反二、液再直接濃縮，再將該餘留 J入水中，並經乙酴 — 、一 次乙s日卞取。卒取物再經飽合食鹽水 ^ 卫、、、工H鎂乾燥後濃縮其溶劑。其餘留物再以矽膠 柱層析(己烷·乙酸乙酯=2 ·•卜1 : 1)精製，即得具以下 物理性之標題化合物（645mg)。 TLC · Rf 〇·η(己烷：乙酸乙酉旨=2 : 1); NMR (CDC13) ： 5 7.93 (d? J = 2.0 Hz? 1H)? 7.57 (s? 1H)? 7.39 (dd? J = 8.5? 2.0 Hz9 1H)? 7.35-7.20 (m5 4H)5 7.〇〇.6.95 (m，2H)，4·38 7·〇 Hz，2H)，3.12 (t5 J = 7·0 Hz，2H)。 [5-漠-1-(2-苯基乙基）苯并咪唑-2-基](3,4,5-三甲氧基 苯基）甲酮 以參考例3 0中製成之化合物取代參考例2〇中製成之 化合物，以N，3,4,5-四甲氧基-N-甲基苯甲醯胺取代N，3,5、 三曱氧基甲基苯曱醯胺，再以與參考例2 1相同之操 作，即得具以下物理性之標題化合物。 TLC: Rf0.87(己燒：乙酸乙酯=：ι : 2); NMR (CDC13) · δ 8.04 (dd，J = 2·〇，Ο.5 Ηζ，1Η)，7.56-7.5 1 (m，2Η)，7·49 (d5 J = 2·〇 Ηζ，1Η)，7·28,7.08 (m，6Η)，4·80 (t， J = 7·0 Ηζ，2Η)，3.96 (s，3Η)，3.93 (s，6Η)，3.19 (t，J = 7·〇 Hz, 2Η) ο 實施例59 2 - [1-(2 -苯基乙基）-2-(3，4,5 -三甲氧基苯醯基）_1Η -本并口米 唑-5-基]苯甲酸曱酯 262 314734 200408393 以參考例；31中製成之化合鉍&、 物取代2-溴化苯甲酸甲 酯’以2 -甲氧基讓基本基石朋酸取 代4 -甲醯基苯基·酸，再 以與參考例1相同之4呆作’即提 付具以下物理性之本發明化 合物。 TLC : Rf 0.35(己烷：乙酸乙g旨 z · 1); NMR (CDC13) ： (5 7.90-7.86 (m
Vm，2H)，7.61-7.53 (m，3H)， 7.48-7.37 (m，4H)，7.28-7.20 (m …、 νΏ，5H)，4.83 (t，J = 7.5 Hz， 2H)，3.96 (s，3H)，3·94 (s，6H) 3 “ / J，夂66 (s，3H)，3.16 (t，J = 7.5
Hz，2H)。 實施例60 2-[l-(2-苯基乙基）-2-(3,4,5-三甲 _ f # τ乳基笨醯基）-i Η-苯并咪 唑-5-基]苯曱酸 以實施例59中製成之化合铷％、 α物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之;μ从 木作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.44(二氣甲烷：甲醇=1〇 · 〇 · NMR (CDC13) ： 5 7.92 (s5 ιΗ) η 〇, ^ ’，(d5 J = 8·0 Hz, 1Η)， 7.60-7.40 (m5 6Η)? 7.30-7.10 ( 6Η)? 4.78 (t5 J = 8.0 Ηζ? 2Η)，3.93 (s，3Η)，3.90 (s，6Η) 3 r ’，夂22 (t5 J 8·0 Ηζ，2Η)。 實施例61(1)至61(2) 以4 - >臭-1 -氟-2 -确基笨及盆^ & 4具相當之氟化合物、N，3,4,5- 四曱氧基-N-甲基苯曱醯胺或盆相去 乂，、相§之醯胺化合物、2-甲氧 基羰基苯基硼酸或其相當之硼彳卜人^ G。物，以與參考例28—參 考例29—參考例30—參考例3丨— 一 貝知例5 9 —>貫施例6 0 314734 263 200408393 相同之操作，即可得以下所示之本發明化合物。 實施例61(1) 2- [2-(3,5-二曱氧基笨醯基）4_(2-苯基乙基）苯并咪唑_ 6-基]苯甲酸 TLC : Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇二^: 1); NMR(CDC13)： ^ 7.86-7.74 7.56 (t9 1^7.5 Hz, 1H)，7.44-7.08 (m，11H)，6·71 (t，J = 2.0 Hz, 1H)5 4.74 (t, J =7.5 Hz，2H)，3.84 (s，6H)5 3.16 (t，J = 7.5 Hz, 2H)。 實施例61(2) 3- [2-(3,5-二甲氧基苯醯基）“—（^苯基乙基）_1H_苯并咪唑_ 6-基]苯甲酸 TLC ·· Rf 0.5 1(二氯甲烷··甲醇=1〇 : i); NMR (CDC13) ： 5 8.35 (t5 J = !.5 Hz? 1H)5 8.14 (dt5 J = 8.5, 1·5 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.86 (dt5 J = 8.5，1.5 Hz，1H)，7·66_7·58 (m，2H)，7.47 (m，1H)，7.39 (d，J = 2.5
Hz, 2H)? 7.26-7.08 (m5 5H)? 6.73 (t5 J = 2.5 Hz, 1H)5 4.89 (t? J — 7·5 Hz，2H)，3.87 (s，6H)，3_25 (t，J = 7·5 Hz, 2H)。 實施例62(1)至62(4) 以4-溴-1-氟-2-硝基苯或其相當之氟化合物及n，3,5_ 三曱氧基-N-甲基苯甲醯胺，以與參考例參考例— 參考例30—參考例31相同之操作，即可得以下所示之本 發明化合物。 實施例62(1) 2-(3,5-二曱氧基苯醯基）-1-(2-苯基乙基）_1Η-苯并咪唑j一 314734 264 200408393 羧酸 TLC ·· Rf 0.35(二氣曱烷：曱醇二10 ·· 1); NMR (CDC13): 5 8.73 (d? J = 1.0 Hz, 1H)? 8.16 (dd? J = 8.5 1.5 Hz，1H)，7.42 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.38 (d，J = 2.5 Hz 2H)，7.24-7.08 (m，5H)，6·74 (t，J = 2·5 Hz，1H)，4.84 (t，J = 7.5 Hz，2H)，3.87 (s，6H)，3.21 (t，J = 7·5 Hz，2H)。 實施例62(2) [2-(3，5-二甲氧基苯醯基）-1-(2-苯基乙基）-1 H-苯并咪唑 基]乙酸 TLC : Rf 0.40(二氣甲烷：甲醇=10 : 1); NMR (CD3OD) ： 5 7.70 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.55 (s，1H) 7.33 (dd，J = 8.5，1·5 Hz，1H)，7.10-6.92 (m，7H)，6.76 (t, j =2.5 Hz，1H)，4.90-4.80 (m，2H)，3.82 (s，6H)，3.78 (s5 2H) 3.15 (t5 J = 7.0 Hz，2H)。 實施例62(3) {[2-(3,5-二曱氧基苯醯基）_;μ(2-苯基乙基）-1 H-苯并咪唾_ 6-基]氧基}乙酸 TLC : Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇：水: 2 : 0.1); NMR (CD3OD) ： δ 7·65 (d，J = 9·0 Hz，1H)，7.12-6.94 (m 9H)，6.76 (t，J = 2·5 Hz，1H)，4.95-4.80 (m，2H)，4.72 (s， 2H)，3.83 (s，6H)，3.15 (t，J = 7·0 Hz，2H)。 f施例62(4) 2-{[2-(3,5-二甲氧基笨醯基）-1-(2-苯基乙基）-1 H-苯并味哇 -6 -基]氧基}苯曱酸 265 314734 200408393 TLC : Rf 0.42(二氯甲烷：曱醇=10 : 1);
NMR (CDC13) · 5 8·27 (dd，J = 8.0, 1·5 Hz，1H)，7·92 (d，J =9.0 Hz，1H)，7.50 (m，1H)，7.40 (d，J = 2.0 Hz，2H)， 7.30-7.02 (m，7H)，6.95 (d5 J = 2.0 Hz，1H)，6.78 (m，1H)， 6.74 (t，J = 2.0 Hz，1H)，4.76 (t5 J = 7·5 Hz，2H)，3.87 (s， 6H)，3.18 (t，J = 7.5 Hz, 2H)。 參考例32 7-(苯甲氧基）-3,4-二氫-2,3(1H)-異喹啉二羧酸，3-苯曱，2- 第三-丁酯 在7_羥基-I，2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸（l.〇g)之1，4-二 噁烷（16ml)-水（8ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液 (8ml)、二羧酸二_第三-丁酯（1.97ml)，再攪拌4小時。再 於反應液中加入1N鹽酸，並經乙酸乙酯萃取。該萃取液 再經飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑，即 得其粗產物（2.59g)。本品之N，N_二曱基甲醯胺（2〇ml)溶液 中再加入碳酸鉀（2.42g)、溴化笨曱烧（21ml)，並經授掉] 小時。反應液中再加入1N鹽酸，並經乙酸乙西旨萃取。該 萃取液再經飽合碳酸氫鈉水溶液、飽合食鹽水洗淨，並經 硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑。盆殤 • 〃 \餘物再經矽膠管柱層析（已 烧：乙酸乙酯=49 : 1— 9 : 1)籍制 U精製，即得具以下物理性之 題化合物（3.86g)。 ^ TLC : Rf 〇.58(己烷：乙酸乙韓二4 μ); NMR (CDC13) ： (5 7.44-6.71 (m 、m，13H)，5.20-4.80 (m5 5H) 4.64 (d，J = 16.5 Hz，1H)，4 47 τ ? ’ ’（t，J 叫 6.5 Hz，1H)，3.30一 314734 266 200408393 3·!〇 (m，2H)，1·56-1·40 (m5 9H)。 33 7 -基-3-(2-苯基乙基）-3,4 -二氫- 2(1 Η)-異喹啉二魏酸第三 丁酯 在參考例32中製成之化合物（3.44g)之四氫D夫喃（1 5mi) 溶液中加入氫硼化鋰（23 7mg)，並攪拌2小時。反應液中再 加入1N鹽酸，並經乙酸乙酯萃取。該萃取液再經飽合食 鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑。其殘餘物再經 石夕膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯=4 : 1 — 2 :丨）精製，即得其 粗產物（2.25g)。其次，於本品之二曱基亞楓（3〇ml)溶液中 加入二乙胺（4.2ml)及三氧化硫·吡啶配位化合物（2 9g)， 並經擾拌2小時。反應液中再加入in鹽酸，並經乙酸乙 酉曰卞取。该卒取液再經飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥 後遭縮其溶劑，即得其粗產物。 再於冰浴下在氯化苯曱基（三笨基）鳞（4 74g)之四氫呋 南（30ml)〉谷液中加入第三丁醇鉀（15幻，並直接攪拌3〇分 鐘，再將上述粗產物之四氫呋喃（1〇1111)溶液加入，並攪拌5 分鐘。反應液中再加入1N鹽酸，並經乙酸乙酯萃取。該 :取液再經飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶 ^ P得其粗產物（2.68g)。其次，於本品之曱醇（23〇ml)_ :風咲喃（2Gml)混合溶液中加人}嶋巴碳⑽呵），並在氫 ^攪拌4】、日$。在去除其催化劑後再濃縮。其所得之殘 餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯I—]: 1)精製， 即得具以下物理性之標題化合物（l.OOg)。 314734 267 200408393 TLC · Rf 〇·25(己烧：乙酸乙酯=9 : 1); NMR(CDC13)： 5 7.29-7.12(m55H), 6.96(d, J = 8.5Hz, 1H), 6.68-6.55 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.97-4.36 (m, 2H), 4-16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 1.86- 1.55 (m, 2H), 1.48 (s，9H)。 參考例3 4 {[3-(2-苯基乙基）_1，2,1,4_四氫_7-異喹啉基]氧基}乙酸甲 酯 在參考例33中製成之化合物（33〇mg)之丙酮（5mi)溶液 中加入碳酸鉀（155mg)、溴化乙酸曱酯（1〇3 “丨），再攪拌 小牯。反應液中再加入1N鹽酸，並經乙酸乙酯萃取。該 萃取物再經飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶 劑。其殘餘物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=6 :丨—4 · 1)精製，即得其粗產物（395mg)。其次，於本品中加入4n 氯化氫/二噁烷（1 〇ml)，並經攪拌丨小時。反應液再經濃縮， 即得具以下物理性之標題化合物（335mg)。 TLC ·· Rf 〇·3 9(二氯甲烧：曱醇=9 :】）； NMR (CDC13) ·· 5 7.33-7.17 (m，6H)，6.90 (dd，J = 2.5, 8 5 Hz，1H)，6.80 (d，J = 2.5 Hz, 1H)，4.71 (s.2H)，4.39 (d，j 〜 17 Hz，1H)，4.34 (d，J 叫7 Hz，1H)，3·76 (s，3H)，3 22 ⑷ J = 5.0, 17 Hz，1H)，2.94-2.74 (m，3H)，2.21-1.94 (m，2H) / 實施例6 3_ {[2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲基）_3_(2-苯基乙基）_1，2,3，1 四氫-7-異喹啉基]氧基}乙酸甲酯 268 1 4734 200408393 以參考例3 4中製成之化合物取代參考例3中製成之化 合物，以3,5-二甲氧基_4_甲基苯曱酸取代3,5-二曱氧基d- 羥基苯甲酸，再以與實施例4相同之操作，即得具以下物 理性之本發明化合物。 TLC· Rf0.41(己完：乙酸乙 |旨: 1)。 實施例64 {[二-^^-二甲氧基-扣曱基苯曱基卜^^-苯基乙基卜^夂扣 四氫-7-異喹啉基]氧基}乙酸 以實施例63中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與貫施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC: Rf 0.47(二氣甲烧：曱醇：乙酸二90: 1〇:；[); NMR (CDC13) : (5 7.30-6.43 (m，10H)，5.50-4.17 (m，5H)， 3.86-3.80 (m，6H)，3.23-2.39 (m，4H)，2.18-1.55 (m，5H)。 實施例65(1)至65m 以7-羥基-l，2,3,4-四氫-3_異喹啉羧酸或其相當之酚化 合物、及2-氟苯曱酸甲酯，以與參考例3參考例33 — 參考例34—實施例63~~>實施例64相同之操作，即可得以 下所示之本發明化合物。 實施例65(1) 2-{[2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲基兴3_(2-苯基乙基卜n 3，4_四氫-7-異喹啉基]氧基}苯甲酸 TLC: Rf0.51(二氯甲燒：甲醇巧：1); NMR (CDC13) : (5 8·20 (m，1H)，7 49 (m, 1H)，7.06 (m， 314734 269 200408393 10H)5 6.60 (m? 2H)5 5.34 (m? 1H)5 4.48 (m? 2H)5 3.80 (m? 6H)，3.20 (m，1H)，2.66 (m，3H)5 1.88 (m，5H)。 膏施例65(2) 2-{[2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯曱基）-3-(2-苯基乙基）-1，2， 3〆-四氫-6-異喹啉基]氧基}苯曱酸 TLC ·· Rf 0.49(二氯曱烷：曱醇=9 ·· 1)； NMR (CDC13): (5 1.89 (m5 5H)，2.65 (m，3H)，3.21 (m，1H)， 3.82 (m，6H)，4·49 (m，2H)，5.32 (m，1H)，6·56 (s，2H)，7·11 (m，10H)，7.49 (m，1H)，8.21 (dd，J = 8·〇, 1·5 Hz, 1H) 〇 參考例35 3-(2-苯基乙基）-7-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基卜3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸第三-丁酯 在冰浴下於參考例33中製成之化合物（500: (15ml)溶液中加入三氟甲烷磺酸酐（286 // 1)，並在室溫下攪 拌2小時。反應液中再加入1N鹽酸，並經乙酸乙酯萃取。 該萃取物再經飽合碳酸氫鈉水溶液、飽合食鹽水洗淨，並 經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑。盆#从& 〃 餘物再經矽膠管柱層析 (己烧··乙酸乙S旨=9: 1—4: υ精製 即侍具以下物理性之 標題化合物。 TLC : Rf 0.4 8(己烷：乙酸乙酯=4 : ^ •62(m.3H)，3.07(dd，J = (m，2H)，7.16 (m，8H)。 NMR (CDC13) : 5 "1 (m5 11H)，2 17, 6·0 Hz，1H)，4.20 (m，1H)，4.73 參考例3 6 7-(2 -曱酿基苯基）-3-(2-笨基乙基） 一 ，4·二氫-2(m)-異喹啉 314734 270 200408393 羧酸第三-丁酯 以參考例35中製成之化合物取代2-溴化苯曱酸曱 酯，以2-甲醯苯基硼酸取代4-甲醯苯基硼酸，再以與參考 例1相同之操作，即得具以下物理性之標題化合物。 TLC : Rf 〇·33(己烷··乙酸乙酯=9 : 1); NMR (CDC13): 5 9.99 (s? 1H)5 8.04-8.0 1 (m.lH)? 7.66-7.61 (m，1H)，7.52-7.42 (m，2H)，7.29-7.13 (m，8H)，5.10-4.42 (m，2H)，4.27 (d，J = 17.5 Hz，1H)，3.16 (dd，J = 16, 5.5 Hz， 1H)，2.76-2.56 (m，3H)，1.92-1.57 (m，2H)，1.50 (s，9H) 〇 參考例3 7 3-{2_[3-(2 -苯基乙基）-l，2,3,4_四氫-7-異喹啉基]苯基}丙酸 乙西旨 在冰洛下於參考例36中製成之化合物（2〇〇mg)之四氫 呋喃（15ml)溶液中加入（二乙氧基磺醯基）乙酸乙酯（99 # 1)、氫化鈉（19mg)，並攪拌一晝夜。反應液中再加入11^鹽 酸，並經乙酸乙酯萃取。該萃取物再經飽合碳酸氫鈉水溶 液、飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮其溶劑。其 殘餘物再經石夕膠管柱層析（己烧··乙酸乙酯=4 : 1)精製，即 得其粗產物（206mg)。其次，於本品之乙醇（8ml)溶液中加 入10%鈀碳（40mg)，並在氫氣下攪拌2小時。在去除其催 化劑後，即得其粗產物（19711^)。其次，在本品中加入4n 虱化氫/二噁烷（5ml)，並攪拌2小時。濃縮其反應液後， 即得具以下物理性之標題化合物（2〇6mg)。 NMR(CDC13): (5 1.16(m，3H)，2.12(m，2H)，2.4G(m，2H)， 314734 271 200408393 2.85 (m5 4H)，3.37 (m，3H)，4.01 (q，J = 7·0 Hz，2H)，4·47 (s， 2H)，7·24 (m，12H)。 實施例66 3-{2-[3-(2-苯基乙基）-2-(3,4,5-三甲氧基苯醯基）_1，2,3,4_ 四氫-7·異喹琳基]苯基}丙酸乙酯 以參考例3 7中製成之化合物取代參考例3中製成之化 合物’以3,4,5-三甲氧基苯甲酸取代3,5 -二甲氧基-4-經基 苯甲酸’再以與實施例4相同之操作，即得具以下物理性 之本發明化合物。 TLC ·· Rf 0.61(己烷··乙酸乙酯=1 ·· 1)。 實施例67 3-{2-[3-(2-苯基乙基）-2-(3,4,5-三甲氧基苯醯基） 四氫-7-異喹啉基]苯基}丙酸 以實施例66中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.23(二氣甲烷：甲醇=49 : 1); NMR (CDC13) : 5 7.33-7.01(m，12H)，6.64(s，2H)，5.54-5.13 (m? 1H)? 4.75-4.20 (m? 2H)? 3.92-3.82 (m? 9H)? 3.67-2.40 (m，8H)，2.13-1.69 (m，2H)。 參考例38 3-(2-苯基乙基）-6-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基卜3,4-二氫-2( 1H)-異喹啉羧酸第三-丁酯 以6 -經基-本基乙基）-3,4 -二氮- 異嗤琳叛 272 314734 200408393 酸第三-丁酯取代參考例3 3中製成之化合物，再以與參考 例3 5相同之操作，即得具以下物理性之標題化合物。 TLC : Rf Ό·5 6(己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。 參考例3 9 2-[3-(2-苯基乙基）-1，2,3,4-四氳-6-異喹啉基]苯曱酸甲酯 於以參考例38中製成之化合物取代2-溴化苯甲酸f 酯，以2-甲氧基羰基苯基硼酸取代4-甲醯基苯基硼酸，以 與參考例1相同之操作所得之粗產物中加入4N氯化氫/二 噁烷，並攪拌2小時。濃縮其反應液後，即得具以下物该 性之標題化合物。 TLC : Rf 0·40(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1)。 實施例68 2-[2-(3,5-二曱氧基-4-甲基苯曱基）-3-(2-苯基乙基）-1，2， 3，4_四氫-6-異喹琳基]苯甲酸甲酯 以參考例39中製成之化合物取代參考例3中製成之化 合物，以3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸取代3,5-二甲氧基-4一 羥基苯曱酸，再以與實施例4相同之操作，即得具以下物 理性之本發明化合物。 TLC : Rf 〇·5 9(己烷：乙酸乙酯=i : 1)。 實施例69 2-[2-(3,5-二曱氧基-4_曱基苯甲基）-3-(2-苯基乙基）-1，2， 3,4_四氫異喹啉基]苯甲酸 以實施例68中製成之化合物取代實施例1中製成之化 合物，再以與實施例2相同之操作，即得具以下物理性之 314734 273 200408393 本發明化合物。 TLC : Rf 0.44(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： (5 1.88 (m? 5H)? 2.65 (m? 3H)? 3.26 (dd? J - 16.0 Hz，5.5 Hz，1H)，3.83 (m，6H)，4.48 (m，2H)，5.34 (m 1H), 6.58 (m, 2H), 7.09 (m，8H)，7.34 (m，1H)，7.42 (m，1H) 7.55 (m，1H)，7.93 (dd，J = 8.0 Hz, 1·0 Hz，1H)。 參考例40 (4-(N-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基羰基）_n_(3-苯基丙基）胺 基甲基）苯基）乙驢胺 在氬氣下將實施例2(4)中製成之化合物（4〇〇mg， 0.868mm〇l)之二氯甲烷（4ml)溶液冷卻至〇t：，再加入氯化 草醯（221mg，l.74mmol) ’其次再加入催化劑量之N,N-二 甲基甲醯胺’並一面升溫至室溫一面攪拌i小日寺。濃縮該 反應液並調製成氯化酸。再將28%録水溶液（5mi)_四氯咲 喊之混合溶液冷卻至代’並滴入前述氣化酸之四氫 咲喃㈣）溶液、擾拌2G分鐘。經乙酸乙_萃取後，再經 飽合食鹽水洗淨，並經硫㈣乾料加以濃縮，即得具以 下物理性之標題化合物（400mg)。 TLC · Rf 0·40(二氣曱烷··曱醇=9 : ; NMR(CDC13): 5 7.42-6.90 (m,9H), 6.53 (s52H)?5>37(br s, 2H), 4.80-4.42 (m, 2H), 3.88-3.60 6H)j 3 6〇.3 1〇 (m? 2H), 3.57 (s, 2H), 2.75-2.32 (m, 2H), 2.12-1.70 (m, 5H) 〇 ? 參考例4 1 (4-(N-(3,5- 二甲氧基-4-曱基苯基羰基） 苯基丙基）胺 314734 274 200408393 基甲基）笨基）乙腈 在氬氣、0°C下在參考例40中製成之化合物（395mg， 0.859mm〇l)之二氣曱烷（5ml)溶液中加入吡啶（2〇8// i， 2.58mm〇l)、三氟曱烷磺酸酐（289 /U，l72mm〇1)，並攪拌 2小日寸。反應液中再加入水，並經乙酸乙酯萃取。該萃取 物再經飽合食鹽水洗淨，並經硫酸鈉乾燥後濃縮，再經矽 膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯勹：丨）精製，即得具以 下物理性之標題化合物（29〇mg)。 NMR(CDC13)： 5 7.40-6.90 (m5 9H)? 6.52 (s3 2H)? 4.80- 4.40 (m? 2H)? 3.90-3.60 (m5 6H)5 3.74 (s? 2H)? 3.60-3.10 (m5 2H)，2·78 2·30 (m，2H)，2.18-1.76 (m，2H)，2.07 (s，3H)。 實施例70 ，甲氧基4甲基-N-(3-苯基丙基）-N-[4-(lH-四吐- 5-A 甲基）苯甲基]笨甲醯胺 在/考例41中製成之化合物（283mg，〇.640mmol)之 甲苯（4ml)*液中加人三甲基迭氮化錫（263叫， 1.28mmol)，並加埶 、 、 …、口，风1 5小柃。其反應液再經矽藻土過 滤辰縮渡液所^旱夕丛^ 坏侍之餘留物再經矽膠管柱層析（己烷··乙酸 乙酯=1 2 : 1)精智 ^ 即侍具以下物理性之本發明化合物 (1 3 Omg) 〇 T L C · R f 0 · 6 9 ( -翕田 w V —虱甲烷··甲醇=4 ·· 1); NMR (DMSO-d ^ 6) ·占 7.40-6.85 (m? 9H)5 6.54 (s? 2H)? 4 · 7 0 - 4 · 3 5 (m 2 Η、 /1 1 5 ，.26(s，2H)，3.85-3.45 (m，6H)，3.40- 3.04 (m? 2H)5 2 65 ? 〇c , 0夂2.25 (m，2H)，2.05-1.70 (m，5H)。 3]4734 275 200408393 實施例71Π)至71(21 以相當之魏酸取代實施例2(4)中製成之化合物，再以 參考例40—參考例4 1 —實施例70相同之操作，即得以下 所示之本發明化合物。 實施例7 1 Π ) 3.5- 一曱氧基-4-甲基-1(3-苯基丙基）-]\1-{4-[2-(111-四唑_ 5 -基）苯氧基]苯曱基}笨甲醯胺 TLC: Rf0.31(二氯曱烷：甲醇=9: 1); NMR (DMSO-d6): 5 8.08 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.54 (m，1H) 7.44-6.82 (m? 11H)? 6.57 (s? 2H)? 4.75-4.40 (m? 2H)5 3.8〇- 3.60 (m，6H)，3.42-3.08 (m，2H)5 2.65-2.28 (m，2H)，1.98 (s， 3H)，1.97-1.75 (m，2H)。 實施例7im 3.4.5- 二曱氧基-]^-(3-苯基丙基）-]^-{4-[2-(111-四哇-5-基） 笨氧基]笨曱基}苯曱醯胺 TLC : Rf0.35(二氯曱烷：曱醇=9: 1); NMR (DMSO-d6): 5 8.08 (dd5 J == 8.0, 2.0 Hz，1H)，7.54 (m， 1H)，7.42-6.85 (m，11H)，6·64 (s，2H)，4.72-4.40 (m，2H)， 3.82-3.60 (m，9H)，3.30-3.02 (m，2H)，2.50-2.30 (m，2H)， 1.95-1.75 (m，2H) 〇 實施例72 丁基_2-(3,5-二甲氡基笨曱龜基）笨并咪唾-6-基] 氧基}苯甲酸 以2-(3-氟-4-硝基苯氧基）苯甲酸取代4-溴-1-氟-2-硝 276 314734 200408393 基苯’以丁胺取代2 -苯基乙胺，再以參考例2 8 ->參考例2 9 4參考例3 0—參考例3 1相同之操作，即得以下所示之本 發明化合物。 TLC : Rf 0.46(二氯甲烷：甲醇=9 : 1);
NMR (CDC13) · δ 8.25 (dd? J = 2.〇? 8.0 Hz? 1H)? 7.94 (d5 J =8·5 Hz，1H)，7.50-7.20 (m，5H)，7·14 (dd，J = 2.5, 9.0 Hz， 1H)，6.88 (d，J = 8·5 Hz，1H)，6.75 (t，J = 2·5 Hz，1H)，4.51 (t? J = 7.5 Hz? 2H)? 3.86 (s5 6H)? 1.90-1.80 (m5 2H)? 1.50- 1.35 (m，2H)，0.95 (t，J = 7·5 Hz，3H)。 [生物化學之實施例] 本發明化合物已經實驗證明具有lpa受體之拮抗作 用。例如以下之實驗等可以證明其對EDG-2之拮抗作用。 所有之操作，基本上乃採用基因工程之方法，即製作基 因高表現細胞，再活用為一般性之方法。但為提高本發明 化合物測定之精密度及/或測定之敏感性，亦改良其測定方 法。以下即詳細說明實驗方法。 細胞中鈣離子濃度之蠻化評定對EDG-2之拮杭作用 受體拮抗劑活性之評定是使用其人類EDG-2基因過 表現之中華倉鼠卵巢細胞（Chineses Hamster Ovary，CHO) 進行。EDG-2表現細胞是以含10%FBS(牛胚胎血清）、青 链素 /鏈黴素、保米黴素（blasticidin)(5 // g/ml)之 Ham，s F 1 2 培養基（GIBC〇BRL公司製造，No·1 1765-047)培養。其先 為使細胞吸收Fura 2-AM(Dojindo公司製造，No.348-05831) ， 將細胞於 37°C 下 培養於 Μ 之 Fura 2-AM 溶液 277 314734 200408393 (含 10%FBS，20mM HEPES 緩衝液（ρΗ7·4)、2.5mM 羧苯磺 胺（81§11^公司製造，>^〇.?-8 761)之《^111，3?12培養基）中60 分鐘。其次，再以含20mM HEPES緩衝液（ρΗ7·4)、2.5mM 魏苯績胺之Hanks溶液洗淨1次，並在分析之前浸於Hanks 溶液中。再將其裝於螢光乾式篩選系統（濱松光學公司製 造’ FDSS-200 0)之測定盤中，先在無刺激下測定3〇秒鐘， 再加入式（I)所示本發明化合物之溶液。5分鐘後再加入 LPA(最終濃度：100nM)，並在3秒鐘間隔下測定（激發波 長34〇nm及380nm、螢光波長5〇〇nm)添加前後其細胞内 4弓♦子之濃度。式⑴所示本發明化合物則溶於二甲基亞楓 (DMSO)中成最終濃度lnM_1〇 # M後加入。lpa使用丨_油 醯基（18 : l)-LPA(Sigma公司製造）或^亞油醯基（18 : 3)_ L P A 1-亞/由.基（18· 3)-LPA可以以下之2種中任1種方 法合成，再使用其精製物。即⑴由18 : 3_LpA(亞油醯基 (18 · 3)-脫脂酸磷脂膽鹼）（Sedary公司製造）製成pLD(磷脂 酶D)再合成之方法；或（Η)先由18 : 3_pc(亞油醯基（18 : 3)-脫脂酸磷脂膽鹼）（Avanti Polar Upids公司製造）合成 PLA2再合成18 : 3丄pc(亞油醯基（18 ••外脫脂酸磷脂膽 驗），之後再由PLD(磷脂酶D)合成LPA之方法。對EDG-2之拮抗活性是以測定經加入不含式（1)所示本發明化合物 之DMSO的測定盤中LpA(最終濃度：1〇〇nM)之波峰值為 控制組值（A)，t匕較經化合物處理之細月包纟LpA添加前值 及添加後值之差（B)，再以以下之公式計算其抑制率（％)。 抑制率（％) = ((A-B)/A)x 100 314734 278 200408393 IC5 ο值為本發明化合物經計算其抑制率為5 〇 %之濃 度。 其結果’本發明化合物在1 〇 μ ]y [下即可抑制。例如實 施例2(1)化合物之ICw值為0.19// Μ，實施例2(4)化合物 之1(35〇值為0.15//]\4’實施例3(33)化合物之1(1；5()值為〇.〇95 "Μ，實施例8(1)化合物之ic5。值為0.11 // Μ。 製劑例1 依照一般方法將下列各成份混合後打錠，即得每錠中 含5 Omg活性成份之錠劑1〇〇錠。 • 2-(4-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基苯基丙基） 胺基曱基）苯基）苯甲酸 •魏甲基纖維妈（崩劑） •硬脂酸鎂（滑潤劑） •微晶纖維素 製劑例2 5.0g 0.2g O.lg 4.7g 依照一般方法將下列各成份混合，其溶液再依照一般 方法殺菌，又各以5mL填充入瓶中，再依照一般方法冷凍 乾燥，即得100瓶注射液瓶，每瓶中含20mg活性成份。 • 2-(‘(N-(3,4,5-三甲氧基苯基羰基）_Ν-(3-苯基丙基）胺基 曱基）苯基）苯甲酸 0 Λ •甘露糖醇 2〇g •蒸餾水
1 0 0 0 m L 334734 279

Claims (1)

  1. 200408393 拾 申請專利範圍： • 一種如式（I)所示之化合物及其鹽，
    [式中之R表可取代之脂族烴基或可有取代基之考芙. G表化學鍵或為主鏈上原子數1至8之調距分子· T表-CHr或含可有取代基之氫原子偶合接受基之主鍵 上原子數1之調距分子； 表氮原子或碳原子； B表可取代之脂族烴基或可有取代基之環基； 環D或環D 8之調距分 K表（1)化學鍵或（2)可與R環基之取代基、 之取代基共同形成環而為主鏈上原子數丨至 子； < v J 5 Λ "仕、，a艰丞I取代巷i 共同形成環而為主鏈 々繾上原子數1至δ之調距分子； D 亦矣 士《rr k ^ 環D亦表可有取代基之環基； 之調距分子； 之調距分子； t為化學鍵或主鏈上原子數1至 環E亦表可有取代基之環基； Μ為化學鍵或主鏈上原子數^ Ζ表酸基； 1表〇或1]。 314734 280 2·如申請專利範圍第丨項 3.如申請專利範圍第丨項化合物之前驅藥物。 之脂族烴基者。 、之化合物，其中，R為可被取代 4·如申請專利範圍第丨項 基之環基者。 〇物，其中，R為可有取代 5 ·如申請專利範圍第4 之單環、雙環或化合物，其中1基為C315 環者。 累接雙壞^環或交聯雙環碳 環基為c 6.如申請專利範圍第5 3-1 之星P被 貝之化合物，其中 7 ΓΓ、雙環或三環芳族碳環者。 環基為環戊 Γ請專利範圍第5項之化合物，其中 8 =戊稀、環己院、笨環或萘環者。 環基為苯ί| 申β月專利範圍第6項之化合物，其中 者。 、 9·如申請專利範圍第4 5個可任意選擇之氧々子環基為含] 3至15員單^ ^7、氬原子及硫原子的雜原巧 ,^ 、 又衣或二環之雜環、螺接之雔環 或父聯雙環雜環者。 又％亦隹 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中 5個可任意選擇之氧原子、 广 3至15員單環、雙環咬：環之关，原子的雜原— 又衣4 _娘之方族雜環 •如申請專利範圍第9項之化合物，复中，/ 異嚼。坐、噻吩、1，2,3-噻二唾、nftD各：/基為呋$ 口引口朵、二獅滿、㈣或”環者比唾、苯并噻巧 314734 281 200408393 I2.如申請專利範圍第10項之化合物，t 環者。 、中，壤基為吼咬 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其 G為化學鍵者c 4 ·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中 或-CO-者。 5 T4-choh· 為氮原子者。 為兔原子者。 κ為主鏈上原 1 5 ·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 子數1至4之調距分子者。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，装 、甲，κ為可取代 之Cl-4伸烷基者。 19·如申請專利範圍第18項之化合物，其φ 、一 I '、 ’ K為三伸甲 I或可由2個i素原子取代之三伸曱基者 2〇·如申請專利範圍第1項之化合物，其 m /、甲，B為c3 15單 裱、雙環或三環之碳環、螺接之雙環 環者。 灭J长或交聯雙環赛 21·如申請專利範圍第2〇項之化合物，夏 c 淨、錐：斗、 、 ’B 為 C3_15*^ % 雙裱或三環之芳族碳環者。 22·如申請專利範圍第2〇項之化合物，复 苯、茚滿、四氫化萘或萘環者。、，B為環己烷、 23·如申請專利範圍第以項之化合物，复 24·如申請專利範圍第1項之化合物政、，B為苯環者。 個選擇之氧原子、氮原子及/ :中，B為含i至彳 15員單環、雙環或三環之雜$ / 的雜原子之3至 衣、螺接之雙環雜環或交 314734 282 200408393 聯雙環雜環者。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中，B為含1至5 個選擇之氧原子、氮原子及/或硫原子的雜原子之3至 1 5員單環、雙環或三環之芳族雜環者。 26. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中，B為吡咯啶、 哌咬、暖嗪、嗎啉、吼咬、噻嗤、味嗤、哦洛、D比嗤、 吲哚或噻吩環者。 27. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中，B為噻吩環 者。 2 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Q為主鏈上原 子數1至4之調距分子者。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中，Q為可取代 之伸烷基者。 30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中，Q為伸甲基 者。 3 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環D為C3_15 員單環、雙環或三環碳環、螺接之雙環碳環或交聯雙環 碳環者。 32·如申請專利範圍第31項之化合物，其中，環D為C3_15 員單環、雙環或三環芳族碳環者。 33·如申請專利範圍第31項之化合物，其中，環D為環己 烷或苯環者。 34·如申請專利範圍第32項之化合物，其中，環D為苯環 者0 283 314734 35 Π;:?:圍第1項之化合物，其中，為含1 之3至丄5壬Λ選f之”子、氮原子及硫原子的雜原子 環或交俨雔貝：^、雙％或三環之雜環、螺接之雙環雜 衣遑又％雙J展雜環者。 36.如申請專利範圍第35項之化合物，其中，環 至5個可任意選擇之氧原子石：:&3 之3至15員單严錐 虱原子及&原子的雜原子 37如H 、雙環或三環之芳族雜環者。 •申明專利範圍第35項之化人铷甘 吼洛、吼唾、口比咬、13: D為，定、 嗪或呼哚環者。 ，—圭、11泰唑、二氫苯并噁 38_如申請專利範圍第刊 或吲哚環者。 之化口物，其中’環D為吡咯 3 9.如申請專利範圍第i項之化合物， 後如申請專利範圍第^ 為化子鍵者。 子數1至3之調距分=化合物’其中，，為主鍵上原 其中，L為-CH. 41·如申請專利範圍第40項之化合物 _〇…S-、_S〇-、-SCV 或._者。 其中，L為·〇«或 其中，環Ε為c: 42. 如申請專利範圍第4〇項之化合物 者。 43. 如申請專利範圍第丨項 單環、雙環或三環之碳产物，'T ”哀卢為匕 石炭環者。 展螺接之雙環碳環或交聯雙 44·如申凊專利範圍第 單環、雙環或三環之芳#化合物’其中，環五為C 7祆碳環者。 314734 284 200408393 45·如申請專利範圍第4 者。 之化合物’其中’環£為笨辱 46.:申請專利範圍第i項之化合物，其中，八 個可任意選擇之氧原子、氮原的：i 之3至15員罩p 棘 L京子的雜原子 . 衣、雙環或三環之雜環、螺接夕德 裱或交聯雙環雜環者。 ，、妾之又環雜 47. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中1 至5個可任意選擇之氧原子、 ς為各】 之3至15員單 雔浐 m '、及瓜原子的雜原子 48. 如申請專利範圍 / 異嚼唾、口比唾、吼。定、咳:口丄物其中，環E為哌口定、 烧環者。^ 各或㈣ Μ為化學鍵者。 ’ Μ為主鏈上原 49.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 50·如申晴專利範圍第1項之化合物，其中 子數1至4之調距分子者。 Μ為可取代 5 1 ·如申請專利範圍第5〇項之化合物，其中 之C]·4之伸烷基者。 其中，Μ為伸曱基 52·如申請專利範圍第51項之化合物 者0 5 认如:請專利範圍第i項之化合物，其中，z4_c〇〇r5(r 表氣原子、可取代之脂族煙基或可古 4 J有取代基之環基） 者。 54·如申請專利範圍第53項之化合物，其_，反5為氮原子 或c K4燒基者。 314734 285 200408393 如申請專利範圍第1項之化合物，尤 56·如申請專利範圍第丨項之化合物/、中，Z為四唑基者。 之取代基共同形成環而如式（Ij所=中，K為與R環基
    (式中之環A表R基中亦可人雨a甘 T刀可含取代基之環基，R1表R 衣基之取代基’其他之記號含意同中請專利範圍第 項）。 57·如申請專利範圍第56項之化合物，其中，該化合物」 如式（LJ-1)所示者， '
    •M — Z (式中之環A1表與申請專利範圍第56項中環a相同之 έ思·但為可有取代基之苯環，其他之記號含意同申^ 專利範圍第1項）。 @ 5 8·如申請專利範圍第57項之化合物，其中，該化合物為 如式（I-J-1-1)所示者， 、 314734 286 ο
    大中之K表與申請專利範 但為““ 号”巳图弟1項中Κ相同之含意， 、鏈上原子數1至7之調距分+ 同申过IU & 刀子，其他之記號含意 门申-專利範圍第i項或申請專 59·如申社直外 礼图弟57項)〇 甲明專利乾圍第1項之化合物，苴 環D或可盥戸# "宁’ K選擇自可與 式（I-N)者， | ’如式（I-K)或如 R~G
    一乂」興％ D之取代基共同形成严， 、 (I-K) R-G
    (I-N) 1項）。 ’遠化合物為 中之所有記號含意同申請專利餘向 6〇·如申& * 祀圍第 τ %專利範圍第59項之化合物， 其中 314734 287 200408393 選擇自如下述式（I-K-l)或如式（I-N-l)者
    (式中之環D1表與申請專利範圍第1項中環D相同之含 意，但為可有取代基之苯環，R3表環D之取代基，其 他之記號含意同申請專利範圍第1項及申請專利範圍 第58項）。 61.如申請專利範圍第60項之化合物，其中，該化合物為 選擇自如下述式（I-K-1-1)、式（I-K-1-2)或如式（I-N-1-1) 者， 288 314734 200408393
    (式中之所有記號含意同申請專利範圍第 利範圍第5 8項及申請專利範圍第60項 62.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 與R環基或可與R環基之取代基共同形 L)或如式（1-0)者， :1項、申請專 )。 ，Q為選擇自可 成環，如式（I- 289 314734 200408393
    (l-L) (i-o) (式中之所有記號含意同申請專利範圍第l項及申請專 利範圍第56項）。 63.如申請專利範圍第62項之化合物，其中，該化合物為 選擇自如下述式（Ι-L-l)或如式（1-0-1)者，
    290 314734
    200408393 (式中之所有記號含意同申請專利範圍第 利範圍第56項及申請專利範圍第57項） 64.如申請專利範圍第63項之化合物，其中 選擇自下述如式（I-L-l-1)、式（I-0-1-1)、 式（1-0-1-3)、式（1-0-1-4)或式（1-0-1-5)者 1項、申請專 〇 ，該化合物為 式（I-0-1-2)、 (卜 L-1-1) (I-0-1-1) (1-0-1-2) 0
    0
    29] 314734 200408393 ο
    號含意同申請專利範圍第1項及申請專: 項）。 65·如申請專利範圍第1項之化合物，其中， 形成環，如式（Ι-M)者， (1-0-1-3) (1-0-1-4) (1-0-1-5) 其他之所有記 J範圍第57 Q為與K共同 292 314734 200408393
    (式中之所有記號含意同申請專利範圍第1項）。 66.如申請專利範圍第65項之化合物，其中，該化合物為 如式（I-M-1)所示者， Κ1一 Β
    (式中之Q1表與申請專利範圍第1項中之Q相同含意， 但為主鏈上原子數1 -7之調距分子，其他之記號含意同 申請專利範圍第1項及申請專利範圍第58項）。 6 7.如申請專利範圍第66項之化合物，其中，該化合物為 選擇自下述式（I-M-1-1)、式（I-M-1-2)或式（Ι-Μ-1-3)者， 293 314734 200408393
    (式中之所有記號含意同申請專利範圍第1項及申請專 利範圍第5 8項）。 6 8.如申請專利範圍第1項之化合物化合物及其鹽，其中， 該化合物為選擇自下述式（Ι-Α)、式（Ι-Β)、式（I-C)、式 (Ι-D)、或式（Ι-E)者， 294 314734 200408393
    295 314734
    200408393 (2)C2_8烯基、（3)C2_8炔基、（4)鹵素原子、（5)三鹵化甲 基、（6)硝基、（7)氰基、（8)Cycl 基、（9)-OR6、（l〇)-SR7、 (11)-NR8R9 - (12)-CONR10Rn - (1 3)-NR]^OR13 - (14)-S02NR]4R15、（15)-NR16S02R17、（16)-S02R18、（17)-CO R19、（18)-COOR20、或（19)_OR6、-SR7、-NR8R9 或由 Cycl 所取代之烷基； R6 表（1)氫原子、（2)CV8 烷基、（3)C2_8 烯基、（4)C2_8 炔 基、（5)Cycl、（6)由1至3個鹵素原子所取代之甲基或 296 314734 200408393 (7)由Cycl所取代之Cl_8烷基； R7-R16及R2G各為獨立，表⑴氫原子、（2)CV8烷基、（3) C2-8 烯基、（4)c2_8 炔基、或（5)Cycl ; R17、R18及R19各為獨立，表⑴Ci 8烷基、⑺C2 8烯基、 (3)<^2_8炔基、或（4)Cycl ; Cycl表C3_1G單環或雙環碳環，或含1至5個可任意選 擇之氧原子及硫原子的雜原子之3至1 〇員單環或雙環 雜環； G、K及Μ各為獨立，表（1)化學鍵、（2)(：：18伸烷基、（3)C2_ 伸烯基、或（4)(：2_8伸炔基； J表氮原子或碳原子； L表化學鍵、氧原子或硫原子； :A、％ B及環〇各為獨立，表c“。單環或雙環碳塌 :含1至5個可任，選擇之氧原子、氮原子及硫原子以 亦原子之3至1 0員單環或雙環雜環·， 環E表C3 _7卓ί展碳環，或令1牵 ..飞3 1至5個可任意選擇之氧眉 鼠原子及&原子的雜原子之 環； 王/貝早％或雙裱菊 卜R士…▲ 1 土、但在p為2 上日^，複數之R1可各相回1 之口… 同或不冋；q為2以上時，名 之R可各相同或不同；r為 卡- 上日$，複數 p 3 w 相同或不同；s為2以卜斤〜 灵数之&了 X上時，複數夕P 4 1 ^ 同）； 可各相同或 t表0或1 ; 314734 297 200408393 R5表（1)氫原子 炔基]。 (2)C1-8 燒基 (3)C2·8 烯基、或（4)C2 69· 一種醫藥組成物，其中含如申 物吱如由&宙 專利乾圍弟1項之化名 物戍如申睛專利範圍第2項之前驅藥物者。 70.如申請專利範圍第69項之醫藥組 拮抗劑者。 ，、馮LPA文選 其中，LPA受 71·如申請專利範圍第7〇項之醫藥組成物 體為EDG-2受體者。 物’…… 73.二申請專利範圍第”項之醫藥組成物，其為癌症關聯 么病、產出性疾病、炎症·免疫系疾病、分泌失調導劳 之疾病、腦關聯疾病之預防及/或治療劑者。 74·—種預防及/或治療哺乳動物 edG-2所導耖夕广产 1净蚁之疾病的 方法，其特徵為以有效量之申請專利範圍第〗項之化合 物及其鹽投藥於哺乳動物者。 75·如申請專利範圍第74項之預防及/或治療方法，其中， 因EDG-2所導致之疾病為泌尿系器官疾病者。 76.如申請專利範圍第74項之預防及/或治療方法，其中， 口 EDG 2所^致之疾病為癌症相關疾病、產出性疾病、 炎症•免疫系疾病、分泌失調導致之疾病、腦關聯疾病 者。 & 77·如申請專利範圍第1項中之化合物及其鹽之使用，其 中’係以製造因E D G - 2所導致之疾病的預防及/或治療 314734 298 200408393 劑者。 7 8.如申吻專利範圍第77項之化合物之使用’其中，因 EDG-2所導致之疾病為泌尿系器官疾病者。 79. 如申請專利範圍第77項之化合物之使用，其中，因 EDG-2所導致之疾病為癌症相關疾病、產出性疾病、炎 症·免疫系疾病、分泌失調導致之疾病、腦關聯疾病者。 80. -種泌尿系器官疾病之預防及/或治療劑，為由其有效 成份為如申請專利範圍第】項之化合物及其前驅藥物 之LPA受體拮抗劑與1種或2種以上選擇之其他LPa 受體拮抗劑、α 1抑制劑、技瞒认十 J彳几膽鹼劑、5α _還原酶抑制 劑、及/或抗雄性激素劑之藥劑所組合者。 314734 299 200408393 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無圖式。 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    6 314734
TW092114339A 2002-10-03 2003-05-28 Antagonist of lysophosphatidine acid receptor TW200408393A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002291137 2002-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200408393A true TW200408393A (en) 2004-06-01

Family

ID=32063836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092114339A TW200408393A (en) 2002-10-03 2003-05-28 Antagonist of lysophosphatidine acid receptor

Country Status (6)

Country Link
US (3) US7820682B2 (zh)
EP (2) EP2565178A1 (zh)
JP (1) JP4691988B2 (zh)
AU (1) AU2003241836A1 (zh)
TW (1) TW200408393A (zh)
WO (1) WO2004031118A1 (zh)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094105A1 (en) 1998-04-24 2006-05-04 University Hospitals Of Cleveland Mixed cell diagnostic systems for detection of respiratory, herpes and enteric viruses
JPWO2004002530A1 (ja) * 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 慢性疾患治療剤
AU2003241836A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
DE10308352A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4728962B2 (ja) * 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
EP1695955B1 (en) * 2003-12-19 2011-10-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
JP4793692B2 (ja) * 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
CA2568622C (en) * 2004-06-01 2016-01-26 University Of Virginia Patent Foundation Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
WO2006009092A1 (ja) * 2004-07-16 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
EP1806338B1 (en) 2004-10-12 2016-01-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof. and intermediates the production thereof
CN101277687B (zh) * 2005-10-07 2012-07-18 杏林制药株式会社 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法
WO2007061458A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2007109334A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
EP2010524A2 (en) 2006-03-21 2009-01-07 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
GB0613518D0 (en) * 2006-07-06 2006-08-16 Phytopharm Plc Chemical compounds
MX2009001457A (es) * 2006-08-08 2009-02-19 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de aminoalcohol e inmunosupresores que contienen lo mismo como ingrediente activo.
SG174028A1 (en) * 2006-08-08 2011-09-29 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient
TWI409247B (zh) * 2006-08-21 2013-09-21 Array Biopharma Inc ４-取代之苯氧基苯基乙酸衍生物
JP5278318B2 (ja) 2006-12-14 2013-09-04 アステラス製薬株式会社 Ｃｒｔｈ２拮抗剤および抗アレルギー剤として有用な多環酸化合物
JP2010513430A (ja) * 2006-12-18 2010-04-30 カルドズ・アーベー 炎症障害の治療において使用するための新たな併用
WO2008075028A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
AU2007344274A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2008112201A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 The General Hospital Corporation Lysophosphatidic acid receptor targeting for lung disease
US20100056552A1 (en) * 2007-03-30 2010-03-04 Johan Raud Combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2009007680A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combinations comprising a mast cell inhibitor and a statin for use in the treatment of inflammatory disorders
CN104130247B (zh) * 2007-08-21 2018-06-01 塞诺米克斯公司 人t2r苦味受体及其用途
AU2008302746B2 (en) 2007-09-20 2014-07-03 Amgen Inc. 1-(4-(benzylbenzamid0) -benzyl) azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as SlP receptor modulators for the treatment of immune disorders
AU2008324243B2 (en) * 2007-11-05 2012-03-08 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2404901B1 (en) * 2007-12-03 2013-05-22 Novartis AG 1,2-Disubstituted 4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
CN101952244B (zh) * 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
JP2011512359A (ja) * 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
US8426449B2 (en) * 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2303251B1 (en) * 2008-04-07 2012-05-16 Cardoz AB New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
CN101628913B (zh) * 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011037192A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 アステラス製薬株式会社 置換アミド化合物
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011049433A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Diagnosis and treatment of pruritis
WO2011091167A2 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 The General Hospital Corporation Lysophosphatidic acid receptor targeting for scleroderma and other fibrotic diseases
USD661900S1 (en) 2010-02-22 2012-06-19 Bajer Design & Marketing, Inc. Collapsible structure
WO2011159632A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye
JP5776695B2 (ja) * 2010-09-24 2015-09-09 アステラス製薬株式会社 置換アミド化合物
KR101769654B1 (ko) * 2010-09-24 2017-08-18 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 치환 아미드 화합물
US8541587B2 (en) 2011-04-05 2013-09-24 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
EP2744807A4 (en) 2011-08-15 2015-03-04 Intermune Inc COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2013070879A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
US20140329871A1 (en) * 2011-12-04 2014-11-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof
WO2014165827A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
EP3089986B1 (en) * 2013-12-30 2019-06-26 Rxbio Inc. Crystalline salts of (z)-o-octadec-9-en-1-yl o,o-dihydrogen phosphorothioate
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
PT3359528T (pt) 2015-10-07 2022-04-07 Salk Inst Biological Studies Agonistas de ppar, compostos, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102430906B1 (ko) 2016-04-13 2022-08-10 미토브리지, 인크. Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
US11339144B2 (en) * 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
TWI683808B (zh) * 2017-07-18 2020-02-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有胺或(硫)醯胺之lxr調節劑
US20230097871A1 (en) * 2019-07-30 2023-03-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Urea compound for antagonizing lpa1 receptor
CA3181537A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
US20240150294A1 (en) * 2021-02-19 2024-05-09 The University Of Chicago Estrogen receptor alpha antagonists and uses thereof
WO2023066359A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Lhotse Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
TW202342017A (zh) 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB112166A (en) 1916-12-28 1917-12-28 William Jones Crawford A Process for the Purification of Crude Alcohols.
BE555319A (zh) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
JPS51125078A (en) 1974-07-01 1976-11-01 Lilly Co Eli Production of substituted 11sulphonylbenzimidazole
JPS6041064B2 (ja) 1979-12-21 1985-09-13 北陸製薬株式会社 新規複素環置換フェニル酢酸誘導体
ZA869613B (en) 1985-12-23 1987-08-26 Ciba Geigy Ag Aromatic thioethers
US4663473A (en) * 1986-08-25 1987-05-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Isocyanates from oxalyl chloride and amines
IL89713A0 (en) 1988-03-29 1989-09-28 Ciba Geigy Ag Novel alkanophenones
JPH02209861A (ja) * 1988-05-06 1990-08-21 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
US5153203A (en) 1989-03-30 1992-10-06 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
JPH02258783A (ja) * 1989-03-30 1990-10-19 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノロン誘導体及びその塩
JPH037260A (ja) * 1989-03-31 1991-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
EP0443983B1 (de) 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
BR9107042A (pt) * 1990-11-19 1993-08-31 Du Pont Aminoprimidinas inseticidas,acarcidas e fungicidas
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5401851A (en) 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE69417012T2 (de) * 1993-11-04 1999-10-07 Abbott Lab Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen-synthetase und der protein-farnesyltransferase
EP0869121B1 (de) 1997-04-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
JPH11158144A (ja) 1997-09-19 1999-06-15 Ss Pharmaceut Co Ltd α−置換フェニルプロピオン酸誘導体及びこれを含有する医薬
DE69828445D1 (de) * 1998-04-23 2005-02-03 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5009459B2 (ja) 1999-12-06 2012-08-22 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
WO2001060819A1 (fr) 2000-02-18 2001-08-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments
US6608059B1 (en) 2000-06-27 2003-08-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002029001A2 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 University Of Virginian Patent Foundation Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists
JP2002293764A (ja) 2001-01-26 2002-10-09 Takeda Chem Ind Ltd アミノエタノール誘導体
EP1363913A2 (en) 2001-02-05 2003-11-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Salts of pyrimidine derivatives for use against coronary heart disease and atherosclerose
ATE447970T1 (de) * 2001-02-08 2009-11-15 Ono Pharmaceutical Co Mittel zur behandlung von harnwegserkrankungen, umfassend mittel zur kontrolle des lpa-rezeptors
CA2446593A1 (en) * 2001-05-10 2002-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as an active ingredient
US20040171582A1 (en) 2001-07-17 2004-09-02 Shinji Nakade Pancreatic juice secretion regulators comprising lpa receptor controller
JPWO2004002530A1 (ja) 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 慢性疾患治療剤
AU2003241836A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
EP1695955B1 (en) * 2003-12-19 2011-10-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2565178A1 (en) 2013-03-06
AU2003241836A1 (en) 2004-04-23
EP1553075A1 (en) 2005-07-13
EP1553075A4 (en) 2009-11-04
US8124645B2 (en) 2012-02-28
US7820682B2 (en) 2010-10-26
US20120088782A1 (en) 2012-04-12
US20100249157A2 (en) 2010-09-30
US20080293764A1 (en) 2008-11-27
US20060148830A1 (en) 2006-07-06
WO2004031118A1 (ja) 2004-04-15
EP1553075B1 (en) 2013-08-14
JPWO2004031118A1 (ja) 2006-02-09
JP4691988B2 (ja) 2011-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200408393A (en) Antagonist of lysophosphatidine acid receptor
JP4766384B2 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
JP5024039B2 (ja) インドール化合物およびその用途
US7300917B2 (en) Remedy for chronic disease
EP1447401A1 (en) Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP4792974B2 (ja) アゼチジン環化合物およびその医薬
JPWO2005012221A1 (ja) ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
JPWO2004007472A1 (ja) Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
JPWO2006025324A1 (ja) トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
JPWO2004080947A1 (ja) イミノエーテル誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
NZ541603A (en) Carbonyl phenyl propanoic acid derivative compounds
JP2007001946A (ja) ピロリジン誘導体
CA3108046A1 (en) Benzene derivative
JP2005097196A (ja) Ｎ型カルシウムチャンネル阻害剤