JP3148739B2

JP3148739B2 - プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤

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Publication number: JP3148739B2
Application number: JP13879199A
Authority: JP
Inventors: 紘茅原; 菊一塚原; 毅稲垣
Original assignee: ドーマー株式会社
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 1999-05-19
Publication date: 2001-03-26
Anticipated expiration: 2019-05-19
Also published as: AU4433700A; JP2000325042A; WO2000071144A1; CN1361698A; KR20020019442A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、穀類の抽出物を有
効成分として含むプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、
該プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の製造方法、穀類
から抽出・精製されたプロリルエンドペプチダーゼ阻害
活性を有する化合物、該化合物の製造方法、該化合物を
含むプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、該化合物を含
む脳機能障害予防用及び／又は改善用食品、プロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害活性を有する脳機能障害予防用及
び／又は改善用発芽玄米、及び該発芽玄米を含む脳機能
障害予防用及び／又は改善用食品に関する。

【０００２】

【従来の技術】高齢化社会の到来に伴い、老人性痴呆症
は社会的に、深刻な問題となっている。老人性痴呆症
は、主に脳神経細胞自体の変調が原因で起こる痴呆症
(神経細胞疾患性痴呆症)と、脳血管に血栓が生じるなど
脳神経細胞以外の脳組織の変調が原因で起こる痴呆症
(非神経細胞疾患性痴呆症)とに分けられる。神経細胞疾
患性痴呆症の一つに、アルツハイマー症(AD)がある。AD
患者は、徐々に脳を蝕まれ、徘徊、失禁、錯覚、妄想、
記憶障害、人格崩壊などの症状が現れ、個人差があるも
のの発病後２年から15年で死に至る。AD患者は、運動能
力にはあまり障害が現れないため徘徊などを繰り返す場
合があり、介護者には重い負担となっている。ADの原因
は、完全には解明されていないものの、幾つかの病理学
的所見が認められている。例えば、ADの患者の脳には、
著しい脳の萎縮とともに、脳内の生理活性物質の量的
異常、神経細胞外に沈着するβアミロイドペプチドを
主成分とした老人斑、神経細胞内に蓄積する高度にリ
ン酸化されたタウタンパク質を主成分とした神経原繊維
変化が見られる。

【０００３】の脳内の生理活性物質の量的異常の原因
として、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP)による脳機
能関連ペプチド分解の亢進が考えられている。PEPは、
ペプチド鎖中のプロリンに特異性を有し、図1のように
プロリンのカルボキシル基側でペプチド鎖を切断するセ
リンプロテアーゼである。PEPは神経伝達物質であるサ
ブスタンスＰ、ニューロテンシン、記憶に関係するバソ
プレッシンそしてオキシトシンなど、脳を正常に保たせ
る働きのあるプロリンを含む脳機能関連ペプチドを切断
して不活性化することにより、脳機能関連ペプチドを減
少させ、脳機能を撹乱し、ADを引き起こすと推定されて
いる。実際に、痴呆症患者のバソプレッシン量は、正常
人よりも少ないことが明らかとなっている[BIOINDUSTRY
4：788-796(1987)]。

【０００４】従って、PEPを特異的に阻害する物質は、A
Dを初めとして、PEPに起因する様々な障害(例えば健忘
症)の予防や治療に応用できる可能性が期待され、既
に、N-アシルピロリジン誘導体(特開昭61-37764、特開
昭61-183297、特開昭61-238775)、ピロリジンアミド誘
導体[特公平7-64834]などの合成阻害剤や、酒粕由来のP
EP阻害ペプチド[特開平10-77300]が報告されている。し
かし、安全性などの面から天然素材由来のPEP阻害物質
が求められている。

【０００５】ところで、慢性疾患の増加や高齢化社会の
到来から、日常的な食生活を通じて、成人病や老年病を
予防することに関する意識が高まっている。現在まで
に、高血圧や便秘など特定の疾患を有する患者に適した
食品がいくつか上市されている。しかし、老人性痴呆症
や健忘症の患者に適した食品は知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、穀類の抽出
物を有効成分として含むプロリルエンドペプチダーゼ阻
害剤、該プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の製造方
法、穀類から抽出・精製されたプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害活性を有する化合物、該化合物の製造方法、該
化合物を含むプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、該化
合物を含む脳機能障害予防用及び／又は改善用食品、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する脳機能障害
予防用及び／又は改善用発芽玄米、及び該発芽玄米を含
む脳機能障害予防用及び／又は改善用食品を提供するこ
とを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、米中にPEPを特
異的に阻害する成分を見出し、該成分を発芽玄米から単
離精製することに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、穀類の抽出物を有効成分として含
有するプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤である。ここ
で、穀類としては、米、麦、トウモロコシ、大豆、マイ
ロ、そば、あわ、ひえ、きび、ごまなどが挙げられる。
さらに、米としては発芽させたもの(例えば、発芽玄米)
を用いることができる。

【０００８】さらに、本発明は、穀類から水及び／又は
有機溶媒(例えば、ヘキサンなど)で抽出することを特徴
とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の製造方法で
ある。ここで、穀類としては、米、麦、トウモロコシ、
大豆、マイロ、そば、あわ、ひえ、きび、ごまなどが挙
げられる。さらに、米としては発芽させたもの(例え
ば、発芽玄米)を用いることができる。さらに、本発明
は、次式（II）：

【０００９】

【化３】

【００１０】で示される化合物である。さらに、本発明
は、穀類より抽出・精製することを特徴とする次式（I
I）：

【００１１】

【化４】

【００１２】で示される化合物の製造方法である。ここ
で、穀類としては、米、麦、トウモロコシ、大豆、マイ
ロ、そば、あわ、ひえ、きび、ごまなどが挙げられる。
さらに、米としては発芽させたもの(例えば、発芽玄米)
を用いることができる。さらに、本発明は、上記化合物
を有効成分として含有するプロリルエンドペプチダーゼ
阻害剤である。

【００１３】さらに、本発明は、上記化合物を有効成分
として含有する脳機能障害予防用及び／又は改善用食品
である。さらに、本発明は、プロリルエンドペプチダー
ゼ阻害活性を有する脳機能障害予防用及び／又は改善用
発芽玄米である。さらに、本発明は、プロリルエンドペ
プチダーゼ阻害活性を有する発芽玄米を含む脳機能障害
予防用及び／又は改善用食品である。以下本発明を詳細
に説明する。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明のPEP阻害物質は、従来のP
EP阻害剤とは異なり米から単離精製されたケトン又はグ
リセリドである。この物質は以下のようにして単離精製
することができる。

【００１５】１．本発明のPEP阻害剤 (1)PEP阻害物質の採取源 PEP阻害物質の採取源としては、米、麦、トウモロコ
シ、大豆、マイロ、そば、あわ、ひえ、きび、ごまなど
の穀類、好ましくは玄米、最も好ましくは発芽玄米が挙
げられる。米糠、米胚芽、米糠油などの米由来のものも
用いることができる。例えば、米の銘柄としては、こし
ひかり、あきたこまち、中国137号などが挙げられる
が、本発明においてはこれらに限定されない。また、発
芽玄米は、原料の玄米を、５〜50℃(好ましくは30〜34
℃)の範囲の温度に調整した水又は温水に一定時間浸漬
させることにより調製することができる。具体的には、
まず玄米を温水中に浸し玄米粒が十分吸水したところで
水又は温水浴から取り出して、高湿度(例えば、相対湿
度100％)の雰囲気中に５時間〜５日間、好ましくは10〜
24時間放置して発芽させる。ここで、温水に殺菌効果を
有するオゾンを溶解させたものを用いることにより、浸
漬中の一般細菌や大腸菌、ウイルス等の増殖を抑えるこ
とができる。オゾン溶解水の玄米への供給方法として
は、オゾン発生器(例えばオゾン社製OZ-2-A100-30型オ
ゾン発生装置)によって発生したオゾンを含む空気を、
玄米を収納する温水浴中に直接曝気する方法やオゾンを
溶存する温水を貯留槽から循環させる方法などが挙げら
れる。

【００１６】発芽の程度は、胚の部分に１mm前後の膨ら
み又は突部が視認できる程度の状態が理想的である。発
芽が完成した時点で、玄米を、乾燥又は加熱処理する
か、あるいは６℃以下に冷蔵保存又は凍結保存する。

【００１７】(2)穀類成分のPEP阻害活性の測定穀類成分のPEP阻害活性は、分子内部にプロリン残基を
有する合成基質又は天然基質を阻害物質含有サンプルの
存在下又は非存在で分解した場合の、基質分解率の差を
調べることによって測定することができる。ここで、用
いることができる合成基質としては、Z-Gly-Pro-p-ニト
ロアニリド(Z-Gly-Pro-pNA)、Z-Gly-Pro-2-ナフチルア
ミド、Z-Gly-Pro-4-メチルクマリンアミドなどのC末端
に分解指示物質を結合したもの、天然基質としてはオキ
シトシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの天然
のペプチドを用いることができる。また、PEPはフラボ
バクテリウム・メニンゴセプティカム(Flavobacterium
meningosepticum)由来のもの(フナコシ社製)やラットや
マウスなど実験動物から単離精製したものなどを用いる
ことができる。

【００１８】(3)PEP阻害成分の単離精製上記(1)に記載の採取源からのPEP阻害成分の分離は以下
のようにして行うことができる。すなわち、まず採取源
をそのままあるいは乳鉢やボールミルなどを用いて粉砕
する。次いで、溶媒(例えば、蒸留水、メタノール、酢
酸エチル、n-ヘキサンなど)で浸透抽出する。そして、
得られた抽出液をエバポレーターなどを用いて濃縮乾固
した後、適当な溶媒に溶解する。次いで、溶解物をシリ
カゲルなどを担体とするクロマトグラフィーカラムにア
プライした後、適当な溶媒(例えば酢酸エチル／n-ヘキ
サン混合液など)を用いて溶出し、PEP阻害活性のある画
分を分取することにより粗精製する。さらに粗精製物を
薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー
などにかけることによってPEP阻害物質を単離すること
ができる。

【００１９】(4)構造決定上記(3)において単離された化合物は、IRスペクトル、
¹³C-NMR、¹H-NMR、相関二次元NMR(COSY；correlation s
pectroscopy)などを組み合わせた機器分析によって構造
を決定することができる。なお、一旦本発明の化学構造
が決定されると、その後は、化学合成によって本発明の
PEP阻害物質を得ることができる。

【００２０】２．本発明のPEP阻害物質の食品素材とし
ての利用本発明のPEP阻害物質は、PEPによる脳機能関連ペプチド
の分解に起因するアルツハイマー症や健忘症などの原因
となる脳機能障害の予防や改善に適した特定保健用食品
の製造に用いることができる。すなわち、本発明のPEP
阻害物質は、固体状食品、ゼリー状食品、液状食品など
様々な形態の食品に添加することができる。ここで、固
体状食品としては、パン生地；せんべい、ビスケット、
クッキー等の焼き菓子用生地；そば、うどん等の麺類；
かまぼこ、ちくわ等の魚肉製品；ハム、ソーセージ等の
畜肉製品；粉ミルクなどが挙げられる。また、ゼリー状
食品としては、フルーツゼリー；コーヒーゼリーなどが
挙げられる。さらに、液状食品としては、茶；コーヒ
ー；紅茶；発酵乳；乳酸菌飲料などが挙げられる。特に
玄米茶として、広く飲用に供されてきた茶は、米の特有
の風味を有し日常的に消費される茶の中でも、大きな部
分を占めている。玄米茶は、通常、蒸した玄米及び／又
は白米を乾燥し、そして焙煎することによって製造する
が、精白米の代わりに、発芽玄米を用いることによっ
て、痴呆予防効果のある玄米茶を製造することができ
る。

【００２１】本発明のPEP阻害物質を、上記食品に添加
する場合、単離精製した形態以外にも、PEP阻害物質を
含有する米、玄米又は発芽玄米の粗抽出物あるいは粉末
化物などの形態で使用することができる。ここで食品へ
の添加量としては、単離精製したものを用いる場合には
0.01〜１重量％、好ましくは0.1〜0.5重量％、粗抽出物
を用いる場合には0.001〜0.1重量％、好ましくは0.005
〜0.05重量％、粉末化物を用いる場合には１〜10重量
％、好ましくは２〜５重量％である。添加量は、食品の
種類、形状、食品対象者等により変化するため上記範囲
外で添加することもできる。

【００２２】また、発芽させた玄米は白米や発芽させる
前の玄米と比べて顕著にPEP阻害物質の含有量が上昇し
ているため、アルツハイマー症又は健忘症予防用に常食
として、発芽玄米そのものを白米の代わりに、餅や粥な
どの食品として用いることもできる。

【００２３】３．本発明のPEP阻害物質を有効成分とし
て含む医薬組成物本発明の化合物は、PEPを阻害する活性を有するため、
抗アルツハイマー症剤、抗健忘症剤などの医薬組成物と
して経口投与又は非経口投与により患者に適用すること
ができる。ここで、本発明の医薬組成物は、医薬的に許
容される担体又は添加物を共に含むものであってもよ
い。このような担体及び添加物の例としては、水、医薬
的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリ
マー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、、キサ
ンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒
天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコ
ール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトー
ル、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容
される界面活性剤などが挙げられる。使用される添加物
は、本発明の剤形に応じて上記の中から適宜又は組み合
わせて選択される。

【００２４】本発明の医薬組成物を経口投与する場合に
は、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、又は液
剤、シロップ剤などの液体製剤などの剤形で用いること
ができる。特に、顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として
単位量投与形態とすることができ、液体製剤の場合は、
使用する際に再溶解させる乾燥生成物にしてもよい。こ
れら剤形のうち、固形製剤は、通常それらの組成物中に
製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤
剤、滑沢剤などの添加物を含有する。また、液体製剤
は、通常それらの組成物中に製剤上一般に使用される安
定剤、緩衝剤、保存剤、芳香剤、着色剤、矯味剤などの
添加剤を含有する。

【００２５】また、本発明の医薬組成物を非経口投与す
る場合には、注射剤、座剤などの剤形で用いることがで
きる。特に、注射剤の場合は、通常単位投与量アンプル
又は多投与量容器の状態で提供され、使用する際には適
当な担体、例えば発熱物質不含の滅菌水で再溶解させる
粉体であってもよい。これらの剤形は、通常それらの組
成物中に製剤上一般に使用される乳化剤、懸濁剤などの
添加剤を含有する。注射手法としては、例えば点滴静脈
内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注
射、皮内注射などが挙げられる。

【００２６】投与量は、投与対象の年齢、投与経路、投
与回数により異なり広範囲に変えることができる。通常
成人一人当り、有効成分の量としては、経口投与の場
合、一回に１〜10mgの範囲で、非経口投与の場合、一回
に10〜50mgの範囲で投与することが望ましい。

【００２７】４．抗痴呆症効果の評価本発明の化合物による抗痴呆症効果は、従来から行なわ
れているラットの迷走試験やラットの受動的回避学習試
験[Int. Symp. On Pharmacology of Learningand Memor
y(1981)]により調べることができる。例えば、ラットの
受動的回避学習試験では、まず格子状電極床と非難台か
らなる受動的回避試験箱内の非難台の上に、本発明の
化合物を投与したラット、ネガティブコントロールと
して生理食塩水を投与したラット、ポジティブコント
ロールとしてPEP阻害活性を有することが公知のZ-プロ
リル-プロリナールを投与したラットを置き、ラットが
床に降りたとき電流を流し、避難台に上がるまで流し続
ける。そして、ラットが20秒以上台の上に留まっていた
場合には、ラットは学習したとみなし、箱から取り出
す。次いで、この学習ラットに健忘症誘発剤の臭化水素
酸スコポラミンを投与することにより人為的に健忘症を
起こさせる。次いで、再度、受動的回避試験箱内の避難
台の上にそれらのラットを置き、台の上に留まっている
時間を測定する。これにより、の本発明の化合物を投
与したラットの滞在時間が、のネガティブコントロー
ルラットの滞在時間に比べて有意に長い場合には、本発
明の化合物は、抗健忘症効果があると評価し、滞在時間
に有意差がない場合には、抗健忘症効果はないと評価す
る。また、抗健忘症効果があると評価した場合には、
のZ-プロリル-プロリナールを投与したラットの滞在時
間と比較し、よりも長ければZ-プロリル-プロリナー
ルよりも抗健忘症効果は高いと評価し、よりも短けれ
ば抗健忘症効果は低いと評価する。

【００２８】

【実施例】以下に、本発明を実施例を示して具体的に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。〔実施例１〕発芽玄米からのPEP阻害物質の抽出発芽玄米から、各種溶媒を用いてPEP阻害物質の抽出を
行った。すなわち、まず、長野県上田市の農家から入手
した玄米(銘柄：長野こしひかり)を水洗いし、マイコン
電気発芽器((株)竹越製作所製)を使用し、21時間で発芽
させた。得られた発芽玄米約450ｇに対して、蒸留水、
メタノール、酢酸エチル又はn-ヘキサン1200mlを添加
し、浸透抽出を行った。抽出開始後、５日間ごとに、各
抽出物を採取し、エバポレーターを用いて溶媒を蒸発さ
せることにより抽出物を得た。

【００２９】〔実施例２〕発芽玄米の各種溶媒抽出物中
のPEP阻害活性 PEP阻害活性は、Yoshimotoらの方法[T.Yoshimoto:Bioch
im.Biophys.Acta, 569:184-189(1979)]により測定し
た。すなわち、まず、実施例１において得られた各抽出
物0.1ｇを40％ジオキサン水溶液２mlに十分溶解しサン
プル溶液を調製した。また、40％ジオキサンに2mMにな
るようにZ-Gly-Pro-pNAを溶解することにより基質溶液
を調製した。さらに0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.
0)に0.175U/mlになるようにフラボバクテリウム・メニ
ンゴセプティカム由来PEP(フナコシ社製)を溶解するこ
とにより酵素溶液を調製した。さらに、10ｇのTritonX-
100を１M酢酸ナトリウム緩衝液95mlに溶解することによ
り酵素反応停止液を調製した。このようにして得られた
酵素活性測定用溶液を表１のような組成及び順番で反応
を行い、反応終了後、各反応混液のOD₄₁₀を測定した。

【００３０】

【表１】

【００３１】得られた各吸光度B、B'、S、S'を以下の式
に代入してPEP阻害活性を調べた。 PEP阻害活性(％)＝[(B−B')−(S−S')]÷(B−B')×100 図２に示したように、n-ヘキサン抽出物において、振盪
抽出を始めてから10日目以降から、50％以上の高い阻害
活性が確認された。他の溶媒抽出物は、20日間振盪抽出
を行っても、５日目と同程度である50％以下の阻害活性
を示した。この結果から、n-ヘキサン抽出物には、PEP
を阻害する成分が他の溶媒の抽出物に比べて多く存在し
ているか、又は高いPEP阻害能を有する成分がn-ヘキサ
ン抽出物にのみ含まれていると考えられた。また、蒸留
水抽出物からではなく、有機溶媒抽出物から高い阻害活
性が見られたことから、脂溶性物質がPEP阻害に関与し
ていると考えられる。

【００３２】〔実施例３〕n-ヘキサン抽出物からのPEP
阻害物質の単離精製抽出物(200mg)を少量のn-ヘキサンに溶解し、ガラスカ
ラム(500mm×50mm)に６割程度まで充填したシリカゲル6
0(70〜230メッシュ)の上部にアプライし、酢酸エチル／
n-ヘキサン混合溶液を10％(100ml)から70％(100ml)ま
で、10％ごとに濃度を上げて溶出した。この溶出液は、
薄層クロマトグラフィーを指標にC-1からC-6に分画した
(表２)。これらは、濃縮後、n-ヘキサンに溶解して保存
した。このうちC-2及びC-3を構造決定に供した。

【００３３】

【表２】

【００３４】〔実施例４〕PEP阻害物質の構造決定 (1) C-2化合物の構造 C-2化合物のIRスペクトルでは1740cm-1にカルボニル基
の特性吸収が認められた。また、13-NMRによる解析によ
り、表３のような35個の炭素シグナルが認められた。

【００３５】

【表３】

【００３６】HMBC、COSYより得られた相関シグナルを解
析することにより、C-2化合物は下記(III〜IV)のよう
な、部分構造を有するトリグリセリドであることが判明
した。

【００３７】

【化５】

【００３８】

【化６】

【００３９】

【化７】

【００４０】さらに、光学活性がないことから、グリセ
リンの１位と３位に結合する脂肪酸は同じであり、H-NM
Rの積分比と二次元NMRから１位と３位の脂肪酸にはオレ
イン酸、２位の脂肪酸にはリノール酸が結合している下
記(Ｉ)のような構造の1,3-ジオレオイル-2-リノレオイ
ルグリセロール(1,3-dioleoyl-2-linoleoyl glycerol)
であることが判明した。

【００４１】

【化８】

【００４２】(2) C-3化合物の構造 C-3化合物のIRスペクトルでは1700cm^-1にケトン基の特
性吸収を認めた。そして、¹³C-NMRにおいて、表４のよ
うな28個の炭素のシグナルを認めた。

【００４３】

【表４】

【００４４】¹³C-NMRのシグナルを低磁場から、1〜28と
番号を付け、HMBC、COSYより得られた相関シグナルを解
析することにより、下式(IV〜VII)のような部分構造を
推定した。

【００４５】

【化９】

【００４６】

【化１０】

【００４７】以上のことから、C-3は下記(II)のような
構造の7-オクタデセニル-7,10-ヘニコサジエニルケトン
(7-octadecenyl-7,10-henicosadienyl ketone)であるこ
とが判明した。

【００４８】

【化１１】

【００４９】〔実施例５〕白米、玄米、発芽玄米のn-ヘ
キサン抽出物のPEP阻害活性の比較発芽玄米において、n-ヘキサン抽出物から高いPEP阻害
能が認められたことから、白米、玄米についてもn-ヘキ
サン抽出を行い、発芽玄米抽出と比較した。21時間蒸留
水に浸漬した白米と玄米をn-ヘキサンでそれぞれ浸透抽
出を行った。発芽玄米と同様、白米、玄米約450ｇに対
して、抽出溶媒1200mlの割合とした。浸透抽出を始めて
から５日おきに、各抽出物のPEP阻害活性を測定した。
このときの溶解濃度は、抽出物0.1ｇに対して、40％ジ
オキサン水溶液２mlの割合とした。各溶媒抽出物による
PEP阻害活性の結果を図３に示した。

【００５０】10日目から５日おきのPEP阻害能の比較を
行った。白米と玄米には大きな差は認められなかった
が、発芽玄米は、白米と玄米に比べ高い阻害活性を示し
た。このことから、玄米が発芽する段階で、PEP阻害能
を有する物質が増加したか、又はPEP阻害能を有する物
質が新たに産生されたことが考えられる。また、玄米と
白米にはPEP阻害活性に差は認められなかったが、白米
からの抽出量は玄米と発芽玄米からの抽出量に比べ、50
％位であるため、PEP阻害能を有する物質は白米より玄
米に多く含まれていることがわかった。

【００５１】

【発明の効果】本発明により、穀類の抽出物を有効成分
として含むプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、該プロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤の製造方法、穀類から抽
出・精製されたプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を
有する化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含むプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、該化合物を含む脳機
能障害予防用及び／又は改善用食品、プロリルエンドペ
プチダーゼ阻害活性を有する脳機能障害予防用及び／又
は改善用発芽玄米、及び該発芽玄米を含む脳機能障害予
防用及び／又は改善用食品が提供される。本発明は、脳
機能障害(例えば、痴呆症、健忘症など)の患者の症状の
軽減に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】プロリルエンドペプチダーゼによる脳機能性ペ
プチドの分解点を示した図である。

【図２】発芽玄米の各種溶媒抽出物中のPEP阻害活性と
抽出時間との関係を示す図である。

【図３】白米、玄米及び発芽玄米のn-ヘキサン抽出物中
のPEP阻害活性と抽出時間との関係を示す図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (56)参考文献特開平３−7564（ＪＰ，Ａ) 「健康食品、自然食品ガイド’86」（昭61年４月30日）自由国民社69−70頁 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A23L 1/30 A61K 35/78 C07C 49/203 C12N 9/99 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】米の抽出物を有効成分として含有するプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害剤。
【請求項２】米が発芽玄米である請求項１記載のプロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤。
【請求項３】米から水及び／又は有機溶媒で抽出する
ことを特徴とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の
製造方法。
【請求項４】米が発芽玄米である請求項３記載のプロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤の製造方法。
【請求項５】有機溶媒がヘキサンである請求項３又は
４記載の製造方法。
【請求項６】次式（II）：【化１】で示される化合物。
【請求項７】米より抽出・精製することを特徴とする
次式（II）：【化２】で示される化合物の製造方法。
【請求項８】米が発芽玄米である請求項７記載の製造
方法。
【請求項９】請求項６記載の化合物を有効成分として
含有するプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤。