JPH02501224A

JPH02501224A - ブラジキニン　アンタゴニスト　ペプチド

Info

Publication number: JPH02501224A
Application number: JP63507742A
Authority: JP
Inventors: スチュワート、ジョン　エム; ヴァヴレック、レイモンド　ジェイ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-08-29
Publication date: 1990-04-26
Also published as: EP0332688A1; WO1989001780A1; EP0332688A4; AU2425388A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景１、旺μ榎本発明は、新規で有用なブラジキニンアンタゴニストペプチドに関し、併存する米国特許出願第０９１９９５号の主題に関連する。２、発明の分野本発明は、ブラジキニンの生理活性のアンタゴニストとして作用する新規な生理活性ペプチド類、それらの調剤的許容塩、及び治療剤としての利用に関する。さらに詳細には、本発明は、決定的な７位の置換を有し、かつα−アミノ基を欠くか、またはβ−ア・ミノ酸残基を単独または配列欠除と共に有し、９位に芳香族アミノ酸残基があってもよく無くてもよいブラジキニンアンタゴニスト類に関する。３、先行技術の記述強力なヒトの血管拡張ペプチドブラジキニンの配列が記載され合成されて（Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　１６：　３２６．１９６０）以来２５年を経て、数百の配列関連ペプチド類縁体が合成され、生理学系において検定された（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、　ｉｎ　Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉ＋ａｅｎｔａｌ　Ｐｈｉｒｍａｅｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　２５．　（Ｓｐｒ４ｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ）ｐｐ、　３２４−３５０．１９７０）（Ｓｔｅｖａｒｔ、　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　２５　（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ）　ｐｐ、　２２７−２７２．１９７９）。これらの研究における目的は、ブラジキニン、の種々の生理学的及び薬学的役割を検討するためであった。ブラジキニン及びその生理学的に重要な関連ペプチド類、カリジン（ｋａｌｌｉｄｉｎ：Ｌｙｓ　−ｂｒａｄｉｋｉｎｉｎ）及びｎｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニンは、炎症反応−高血圧症状及び疼痛の仲介者としてこれらを格付けする生理的作用を現す。ブラジキニンは病理学的症状、例えば腐敗熱性シ”２ツク（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｓ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　５９：６１、１９７５）及び大量出血症（Ｈｉｒｓｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｓｕｒｇ、　Ｒｅｓ、　１７：１４７、１９７４）過敏症（Ｃｏｌｌｉｅｒ　ａｎｄ　Ｊａｍｅｓ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１６０：１５Ｐ。１９６８）、関節炎（Ｊａｓａｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａａ＋、　Ｒｈｅｕｍ、　Ｄｉｇ、　２８：４９７．１９６９；）Ｉａｍｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ　８：５Ｇ、　１９７８；　５ｈａｒ＋ａａ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　２６２：２７９．１９８３）、鼻炎（Ｐｒｏｕｄ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　７２：１６７ｇ、　１９８３；　Ｎａｃｌｅｒｉｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ例えば急性膵臓炎、胃切除術後のダンピング・シンドローム、類癌性シンドローム、偏頭痛及び脈管神経性浮腫（ａｎｇｉｏｎｅｕｒｏｔｉｃ　ｅｄｅｍａ）（Ｌｅｍｅ、　Ｂａｎｄｂ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５０／Ｉ：４６４−５２２．１９７８）の際に過剰産生ずる。ブラジキニンの血漿からの産生は、病理症状の部位で疼痛をひきおこし、またその過剰産生は、疼痛を直接又は次のような刺激を介して間接に強める。すなわちより遠位にあるが事実上の炎症仲介体であるプロスタグランジン類及びリューコトリエス類を産生ずるアラキドン酸径路の活関連ペプチドのこれらの作用を記載する文献は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　、ｏｒＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、２５．　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　１９７０及びＶｏｌ、２５　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、　１９７９．である。論じられているようにブラジキニンは、平滑筋の収縮や体液及びイオンの分泌を引き起こす腸の炎症反応に際して産生ずることが見出されている。腸の粘膜及び腸の平滑筋内に特異のブラジキニン受容体が存在記載されており、体液及びイオン分泌に対する非常に低濃度のが研究され報告された（Ｋｉｓｕｒａ、　ｅｔ　ａｌ、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｅａｒｔ　Ｊｏｕｒｎ作用するプロスタグランジンの作用は、報告によれば、心筋貧血の疼痛を知らせるセンサー的受容体を興奮させるための自然の刺激である。ブラジキニン及びブラジキニン関連キニン類は、動物により産生されるばかりでなく、虫刺しや虫にかまれた結果として体内に注入されることもある。すずめばちやじがばちのような昆虫がブラジキニン関連ペプチドを注入し、疼痛、腫れ及び炎症を起こすことが知られている。ブラジキニンの作用法則を理解するための研究は、診断方法に有力な手段を開発するため、又ブラジキニンの産生及び過剰産生による激痛を緩和する為の治療剤の開発のため不可欠であるが、ブラジキニンの特別に配列的に競合するアンタゴニストがないことにより著しく阻害されている。ブラジキニンの生理活ｄの１または２以上の数種の非ペプチド、非特異性／非選択性のアンタゴニストが、鎮痛剤から抗炎物質までの種々の化合物中に記載されているが、それらの化合物はプロスタグランジン系を介して作用す・るものであって、ブラジキニンの生理的受容体に直接作用するものでない（Ｒｏｃｈａ　ｅＳｉｌｖｉａ、　Ｌｅｍｅ、　Ｍｅｄ、　Ｅｘｐ、　８：２８７．１９６３）。これらは抗ヒスタミン類（Ｇｅｃｓｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　２１：５４４．１９６９）、ブラジキニン抗体（Ｇｒｅｚ　ｅｔ　ａｌ、　Ｅｕ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２９：３５．１９７４）、ベンゾジアゼピン誘導体（Ｌｅａ＋ｅ、　Ｒｏｃｈａ　ｅ　５ｉｌｖｉａ、　Ｂｒ、　Ｊ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２５：５０．１９６５）、高分子量のエチレンオキシドポリｖ−（Ｔｉｌｋｅｎｓ、’Ｂａｃｋ、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔｌ、　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｄｙｎａｍ、　２０９：３Ｇ５゜１９７４）、没食子酸エステル（Ｐｏｓａｔｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ａｇｒｉ、　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ、　１８：６３２．１９７０）及びセロトニンインヒビタ（Ｇｏ＋５ａｚｋｏｎ、　５ｈｉａｋｏｖｉｃｈ、　Ｂｕｌｌ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　８０：６’、　１９７５）である。これらの化合物の個々及びクラスは特別にブラジキニンを阻害しない。例えば単一の塩基性アミノ酸（すなわちＡｒｇおよびＬｙｓ）（Ｇｅｃｓｅ。ムｄｖ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　７０：５．１９７６）やジペプチドＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｇｅａｓｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｉｎｔ、　Ａｅｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　４１：１７４．１９７１）のような種々のＣ−末端ペプチド断片の類縁体（すなわちＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）（Ｃ１ａｅｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｄｖ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、　１２０Ｂ：６９１％１９７９）のへブチルエステル類が、抗ブラジキニン物質として報告されている。ブラジキニン効力検定テストにかけると、これらの化合物は投与量によっては弱い部分的アゴニスト／アンタゴニストであることを示すが、ブラジキニン作用を阻害する特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）は殆どない。損傷された血管組織の標本は、Ｃ−末端Ａｒｇ残基を欠くブラジキニン類縁体に感応するが、ブラジキニンそれ自体に感応するものではないと報告されており、またこれらデスーＡｒｇ’−ブラジキニンの類縁体は、ブラジキニンの非生理的活性アンタゴニストとして開発されている。これらのアンタゴニストは、ブラジキニン的アゴニスト効果を何ら有せず、また生理的に意味あるキニン感応系のいかなるものにも何らアンタゴニスト効果を有するものではない。（Ｒｅｇｏｌｉ、　Ｂａｒａｂｅ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖｓ、　３２：１．１９８０）。５位及び／又は８位にＴｙｒ残基の０−メチルエーテルを含む数種のブラジキニン類縁体が、ガラクトース血症のラットの摘出子宮につき混合されたアゴニスト／アンタゴニスト活性を生ずるが、正常のラットについては活性かないことが報告されている。アンタゴニストはこれらの動物において信頼すべき再現性を有していなかった（Ｓｔｅｗａｒｔ、　Ｉｏｏｌｌｅｙ、　Ｂｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｙｅｒｌａｇ、　ｐｐ、　２３−３３．１９６６）。ブラジキニン分子中の他の変化は、生体中でブラジキニンの酵素分解速度に関係するＮ−末端の端部へのアミノ酸の付加であった。全身的循環におけるブラジキニンの半減期は３０秒より少ない（Ｓ、Ｈ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ、　Ｊ、Ｒ，Ｗａｎｅ、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ａａｃｏ１．　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ。３０：４１７．１９６７）。ブラジキニンは肺循環１回の通過で完全に（９８− ９９％）破壊さ゛れる（Ｊ、　Ｒｏｂｌｅｒｏ、　Ｊ、Ｙ、　Ｒｙａｎ、　Ｊ、Ｍ、　５ｔｅｖａｒｔ。Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　６：２Ｇ７．１９７３）、このことは麻酔をかけたラットで大動脈内（ＩＡ）　（原画１をバイパスすることにより）および静脈内（ＸＶ）への投与をした後のアゴニスト作用の降下を測定することで判明した。生体内での肺キニナーゼの破壊に対するブラジキニンアゴニストの抵抗は、ブラジキニン配列のＮ−末端に単一（即ちＤＡｒｇ−、ＤＬｙｓ−、Ｌｙｓ−）及び二重（ＤＬｙｓ−Ｌｙｓ−）の塩基性アミノ酸残基を付加することにより促進される。ジペプチドＬｙｓ−ＬｙｓのブラジキニンアゴニストのＮ−末端への付加は、肺循環における最初の経過での生体内破壊に対し完全な耐性を与える（Ｒｏｂｌｅｒｏ、　Ｒｙａｎ、　５ｔｅｖａｒｔ。Ｒｅｓ、Ｃｏｍｅ、Ｐａｔｈｏｌ、、Ｐｈａｒｉａｅｏｌ、６：２０７．　１９７３）。発明の概要本発明は哺乳動物のペプチドホルモンブラジキニンの配列（ムｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）上の変位物質及びその薬剤的受容塩に関する。修正は、ブラジキニンの生理活性の特異的競合的阻害物質として〆用する配列的に関連の類縁体を生産する７位のＰｒｏ残基について特殊な仕方で行われる。本発明は特に、７位のＬ−Ｐｒｏを置換もしくは非置換のＤ−配置芳香族アミノ酸でおきかえた置換物、ブラジキニンアゴニストを、アンタゴニストに変換する変化物、および増強されたアンタゴニスト効力やＤ−アミノ酸含有ブラジキニン配列上の酵素分解及び／又は組織特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）に対する耐性を与える７位修正ブラジキニンアンタゴニスト内の他の位置における付加的変位物質を含む。更に本発明は、必須である７位のＬ−Ｐｒ。の置換及び非置換のＤ配列アミノ酸の置換、それと共に１位及び９位のアルギニンをＤ−もしくはＬ−脂環式ペテロ環式又は脂環式）、脂肪族アミノ酸残基で置換することを包含する。本発明はまた、α−アミノ基を欠除しているかまたはβ −アミノ酸残基単独もしくは配列欠除又は末端拡張のあるものと共にブラジキニンアンタゴニストを提供するため、７位のＬ−Ｐｒｏを必須に置換することを包含する。更に詳細には、本発明は一般式式ＩＮ−Ａｌ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ９（０１２３４５６７８９）（位置番号）のペプチドに関し、式中Ｎは水素原子又は単一の酸性、塩基性、中性、又は芳香族のＤ−もしくはＬ−配置のアミノ酸残基（例えばＤ−Ａｒｇ、　Ｄ−Ｌ、ＶＢ又はＬ−Ｔｈｉ）　、アチル型保護基、ウレタン型保護基、アルキル型保護基を含む群からのＮ−末端酵素保護基であるか、それともＮは、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−ＬｙｓもしくはＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓのような、Ｄ−もしくはＬＬ配置のアミノ酸を含むジもしくはポリのペプチドである。ＡＩはα−アミノ基を欠くか、またはＡ１及びＡ９の何れか、もしくは両者がＡｒｇ残基であるかまたはその他の環式（ヘテロ環式もしくは指環式）アミノ酸残基であるか、脂肪族アミノ酸残基であるか、または芳香族もしくはＤ−配置またはＬ−配置の置換された芳香族アミノ酸残基であるかである。ＢはＤ−もしくはＬ−Ｐｒｏ残基又は他のＤ−もしくはＬ−脂環式ヘテロ環式もしくは脂環式）残基、またはＬ−ヒドロキシプロリンのような非環式脂肪族アミノ酸残基であるか、またはＤ−もしくはＬ−配置またはＤ−もしくはＬ−芳香族の置換もしくは非置換のβ−アミノ酸残基であるか、または置換された芳香族アミノ酸残基、もしくは式中Ｂは欠除しているかである。ＣはＤ−もしくはＬ−Ｐｒｏ残基、又はその他のＤ−もしくはＬ−配置の環式（ヘテロ環式もしくは脂環式）、脂肪族、芳香族または置換芳香族のアミノ酸残基であり、あるいは式中Ｃは欠除他の脂肪族、芳香族もしくは置換芳香族アミノ酸残基であり、あるいは式中りは欠如している。ＷはＬ−配置のＰｈｅ残基、又はＬ　ｅ　ｕ　ｓβ−２−チェニル−アラニン（ｒｈｉ）又は２−ピリジル−アラニン（Ｐａｌ）のようなり−もしくはＬ−配置の置換Ｐｈｅ又は他の脂肪族もしくは芳香族アミノ酸残基である。ＸはＤ−もしくはＬ−配置のＳｅｒ残基、Ｇｌｙ残基またはｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅのようなり一もしくはＬ−配置の他の脂肪族、環式、芳香族もしくは置換芳香族アミノ酸残基である。ＹはＤ−Ｐｈｅ、β−（２−チェニル）　−Ｄ−Ａｌａ（ＤＴｈｉ）、β−（２ −、ピリジル）　−Ｄ　−Ａｌａ（Ｄ−Ｐａｌ）、β−２−ナフチル−Ｄ　Ａｌａ（Ｄ−Ｎａｌ）、Ｄ）Ｉｉｓ、Ｄ−ホモ−Ｐｈｅ（ＤｈＰｈｅ）、０−メチル −ＤＴｙｒ（ＤＯＭＴ）、Ｄ−ａ−フェニル−Ｇａｙ（ＤＰｈｇ）、　ＤＴｒｐ、　ＤＴｙｒ又はｐｃｌ−ＤＰｈｅ（ＣＤＦ）のようなり一芳香族アミノ酸残基又は置換芳香族アミノ酸残基である。ＺはＬ−配置のＰｈｅ残基もしくは置換Ｐｈｅ又はＤ−もしくはＬ−配置の他の脂肪族又は芳香族アミノ酸残基で、Ｌｅｕ、　ＴｈｉもしくはＰａｌのようなものであり、あるいは環式アミノ酸（例、Ｄ−もしくはＬ−Ｐｒｏ　）である。式ｌの好ましい化合物において、置換基は次の特定を存する。すなわちＡ””　Ｈｓ　Ｂ　＝　Ｐ　ｒ　ｏ又はＨｙｐ％Ｃ＝ＰｒｏもしくはＨｙ　ｐ％Ｄ＝Ｇ　１　ｙ、Ｗ−Ｚ−Ｐｈ　ｅもしくはＴｈ　ｉ、Ｘ＝Ｓｅｔ、Ｙ＝Ｄ配置の芳香族アミノ酸である。一般式Ｉのペプチドの塩類は、ＨＣＩ、　ＴＦＡ、　Ａｃ０Ｂとの塩ならびに他の薬剤的に受容される塩類を含有する。次の表Ｉ及び■は、このブラジキニンポリペプチドで造ることができる置換物及びその作用を示す。０．１，２．３．５．７及び８位と指示されたアミノ酸残基のブラジキニン置換物は、好ましいブラジキニンアンタゴニストを生ずる。表１ブラジキニン　アンダゴニスト中の置換物ＣＬＦ−Ｐ−クロロ−し一フェニルアラニンＰＮＰ−Ｐ−ニトロフェニルアラニン ΔＰｒｏ＝２．３−デヒドロプロリンＰＢＡ歎４−フェニル酪酸Ｄｅｓ−ブラジキニンに通常存在する表■ ブラジキニン　アンダゴニストの特徴詳細な説明一般式ｌのペプチド類の合成は、誘導化、活性化及び保護したアミノ酸残基のカップリング、それらの精製同定及び純度を決定するための分析方法を包含し、溶液相合成としてＨｏ、ｕｂｅｎＷｅｙｌの’Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅａ＋ｉｅ　（有機化学の方法）″第１６巻第１及び■部（１９７４）に記述されているように、ペプチド化学の知識に関する一般的な記載に包含されており、ヌメリフィールドの固相方法による合成としてスチュワード及びヤングによる「固相ペプチド合成（１９８４）Ｊに記載されている。当業者化学者は標準的溶液方法または手動もしくは自動化した固相方法によって一般式Ｉのペプチドを合成することができる。アミノ酸、その誘導体や保護基及びペプチドやそれらの塩のために用いられるシンボルおよび略号は、ペプチド化学において通常使用されるものである（　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　１２６：７７３．１９７２、これについてはこの雑誌を引用することで本文に組み入れる）。便宜上若干の略号を以下の表■に再掲して定義しておく。本明細書に記載されているＧｌｙを除くすべてのアミノ酸残基は特記しない限りＬ−配置のものである。但し請求項においてはこの限りでなく、Ｄ−及びＬ−配置の化合物を包含するものである。［以下余白］表■ アミノ酸残基の略号Ａｉｂ　α−アミノイソ酪酸Ａｌａ　アラニンｂＡ１ａ　β−アラニンＡｚｔ　アゼチジン−２−カルボン酸ＣＤＦ　Ｐ−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンＣＬＦ　Ｐ−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンＤＨＰ　３．４−デヒドロプロリンＦＤＦ　Ｐ−フェニルアラニン−Ｄ−フェニルアラニンｈＰｈ　ｅ　ホモ−フェニルアラニンＨｉｓ　ヒスチヂンＨｙｐ　４−ヒドロキシ−プロリンｃｌｙ　グリシンｌｉｇ　イソロイシンＩｎ１ｐ　イソニペコチン酸Ｌｅｕ　ロイシンＭＤＹ　Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンＯＭＴ　Ｏ−メチル−チロシンＮａｌ　β−（２−ナフチル）−アラニンΔＰｒｏ　２．３−デヒドロプロリンＰλｌ　β−（３−ピリジル）−アラニンまたはＺビレジルＰｈｇ　α−フェニルグリシンＰｈｅ　フェニルアラニンＰＮＰ　Ｐ−二トローフェニルアラニンＳａｒ　ザルコシンＴｈｉ　β−（２−チェニル）−アラニンＴｈｚ　チアゾリジン−２−カルボン酸Ｔｙｒ　チロシン（他の略号はすべてＩＵＰＡＣアミノ酸残基標準に従う）以下の実施例は本発明の一般式Ｉの化合物の説明であって、限定的なものではない。すべてのパーセントは固体が関係する場合は重量により、溶体のみが関係する場合は容量による。実施例ＩＡ　ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（ＤＰｈｅ’−ＢＫ）の製造第３ブチルオキシカルボニル（ｇ−パラトルエンスルホニル）−Ａｒｇ　６．４９［Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］（１５ｘＭｏｌｅ）及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１８３ｍ９（１，５ｉＭｏｌｅ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｉ２及びジクロルメタン（ＤＣＭ）１２５＋ｏ１２の混合物中に溶解した。ヒドロキシメチル−ポリスチレン−ジビニルベンゼン（架橋度１％でレジン１ｇ当たり０．７４ｘ”ｊｏｌｅの遊離のヒドロキシ基を含む）１５ｇを加え、次いでＤＣＭ中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　０．２５Ｍ溶液６０ＩＩＩＱを室温で加える。当該懸濁液を室温でｌ夜かきまぜ、濾過し、レジンをＤＣＭ６０ｍＱで３回、メチルアルコール（ＭｅＯＨ）６Ｇ＋ｎｆｆ１で３回洗い、次いでＤＣＭ１２０ＩＩｌ１２中で再び膨化させた。Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）の別の部分のカップリングを上記レジン上で行った。レジンを濾過、洗浄後、ＤＣＭ１２ｏｍｆｆ中で再び膨化させ、塩化ベンゾイル２．１ｍｆｆ及びトリエチルアミン（Ｅｔｓｌｌ）　１．５ｍ１２を加えた。この懸濁液を室温で３０分間かきまぜた後、当該レジンを濾過し、６ｈ１２部のＤＣＭ、　ＭｅＯｆｌで室温で３回、　６０ａ＋Ｉ２のＭｅＯＢで３回、そして最後に６０−のＤＣＭで３回洗浄した。このレジンを恒量まで空気乾燥し、１８．５９＋ａのＢｏＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ヒドキシルメチル−レジンにし、レジン試料の６８　ＨＣＩ／プロピオン酸中の加水分解（４時間、１３０℃）によるアミノ酸定量分析により、レジン１ｇ当たりＡｒｇ　０．２７２ｚＭｏｌｅの実際上のアミノ酸含量を有していた。このレジン１．５９（全部で０．４％ＭｏｌｅのＡｒｇを含量する）を、自動固相合成器（ベックマンモデル９９０）の反応容器に入れ、次のようにＢｏａ−Ｐｈｅのカップリングのための付加１サイクル（ｏｎｅｃｙｃｌｓ　ｏｆ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）に付した。プログラムＡ、標準ＤＣＣカップリング：レジンをＤＣＭ　２０ｍｇ部で３回洗い、次いで０．１％のインドールを含有するＤＣＭ中の三フッ化酢酸（ＴＦＡ）の１＝３比の２０１１１２で１分３０秒間で平衡化した。この平衡化は次いで３０分間繰り返された。このレジンは次いでＤＣＭの２０１１１２部で６回洗われ、ＤＣＭ中の（Ｅｔ、Ｎ）１０％溶液による１分３０秒間の中和の後、この中和工程が繰り返された。このレジンをＤＣＭ２Ｇ＋ｓ２で６回洗い、次にＤＣＭ中のＢｏｃ−Ｐｈｅ　１．ＯｚＭｏ１ｅ溶液で１分３０秒間で平衡化した。次にＤＣＭ中の０．２５ＮＤＣＣ４ｔａ（ｌを加え、この混合物を２時間かきまぜた。次にレジンをＤＣＭ２０ｍＱ部で３回洗った。第２付加サイクル（ｓｅｃｏｎｄ　ｃｙｃｌｅ　ｏｆ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）を次のプログラムＢに従って行った。プログラムＢ、逆付加（ｒｅｖｅｒｓｅ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）　：中和と次の洗浄を通じてプログラムＡの手順を繰り返した。次にＤＣＭ４ｍ１２中のＤＣＣ１，ＯｉＭｏｌｅを加え、レジンと溶液を１分３０秒間混合した。次にＤＣＭ　１２ｍＱ中のＢｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ　１．ＯｉＭｏｌｅを加え、レジンと溶液を２時間混合した。レジンをＤＣＭ２ＯｍＱ部で６回洗浄した。次の順序でＮ−末端保護基を除去した。プログラムＣ９末端脱保護トリエチルアミンによる中和に至るまでプログラムＡの手順を繰り返した。レジンを次にエチルアルコール２０１部で６回洗浄し、ペプチド−レジンを空転し、ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−レジン（三フッ化酢酸塩として）　１．６６９を得た。合成をＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−レジンＴＦＡ塩４１０ｍ９を用いて続けた。次の残基はプログラムＤに従って付加した。プログラムＤ、リカツプル（ｒｅｃｏｕｐｌｅ）：ペプチド−レジン塩を先ずＤＣＭ２０＋ｏｆｆ部で３回洗い、次いで１０％Ｅｔ、Ｎ　ＤＣＭで１分３０秒間中和した。中和工程を繰り返し、ペプチド−レジン塩をＤＣＭ２ＯｍＲ部で６回洗った。次いでＤＭＦ中のＢｏｃ−３ｅｒ（ＯＢｚｌ）１．０＋ａＭｏｌｅの溶液で１分３０秒間で平衡化された。ＤＣＭ中の０．２ＳＮ　ＤＣＣの４ｖａＱを加え、２時間レジンと混合した。生成物をＤＣＭで３回洗浄した。以下に列挙するプログラムに従って、生長するペプチド鎖に次のアミノ酸誘導体を加えた。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（Ａ）　、Ｂｏａ−Ｇ　ｌｙ　（Ａ）、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（Ａ）、Ｂｏａ−Ｐｒｏ（Ａ）、次いでＢｏａ−Ｐｒｏ（Ｄ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、（２ｍ１２ＤＭＦ＋９ｍ１２ＤＣＭ中に溶解）、（Ａ）、プログラムＣを続行。これで５３０ｍ９の保護ノナペプチド−レジンをＴＦＡ塩として得た。上のペプチド−レジン５１０＋ａｇ部を、−７０℃においてアニソール１ｍ１２を含む液体無水ＨＦ１０＋ｉ（２中に懸濁し、４５分間０℃でかきまぜた。ＢＰとアニソールとを減圧除去（水流ポンプ１時間、真空ポンプ１時間）し、ペプチド＋レジンをエチルエーテル（ＥｔｔＯ）２０＋ａＱ護ペプチドを得た。ペプチドを、ｎＢｕＯＢ：Ｉｓ　ＴＦＡ　（１：１）の溶媒系で交流分配（ＣＣＤ）（Ｐｏｓｔ　ＣＣＤ装置中１００上相移動）により精製した。主たるペプチド含有ピーク（定量はサカグチ試薬により測定）を集め、溶媒を減圧で蒸去し、残渣を氷酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解、凍結乾燥して、ＣＣＤからの分配係数（Ｋ）５．７のペプチド１４０ｍ９を得た。ｎＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：１１ｔＯ（４：１：Ｓ）の溶媒系における交流分配を繰り返して、上記のように測定操作し、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−ＡｒｇをＴＦＡ塩（ｋ＝０．２）として７３ｔａ９を得た。ｎＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｂ。０（８：３：４）及びＥｔＯＡｃ：ピリジン：ＡｃＯＨ：Ｈ，Ｏ（５：５：１：３）の溶媒系におけるメルク（Ｍｅｒｃｋ）ガラス　プリコート　シリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）は、塩素トリディンペプチド同定噴霧により可視化させて、純ペプチドとして、Ｒ４（８３４）値０．１７及びＲｆ（５５１３）値０．３６を得た。アミノ酸定量分析（ヨツクマン　１２０型器）は、加水分解（ＮｍＦ、　ｎｏ℃、２−メルカプトエタノール　２滴及びフェノール４０μｇを含む２−の６Ｎ　ｌｌＣｌを用いるガラス封管内１７時間）の後、Ａｒｇ（２，１２）、Ｐｒｏ（１，９３）、Ｇｕｙ（１，０１）、Ｐ’ｈｅ（２，９８）、５ｅｔ（０，９６）のアミノ酸比を得た。実施例２−４ α−アミノ基を欠除するブラジキニンペプチドアンタゴニスト類実施例２−４は、ブラジキニン（ＢＫ）配列（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ −Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）において、ＢＫアンタゴニスト配列のＮ−末端を、α−アミノ基の除去により修正し、Ｄアミノ酸を７位に含ましめる、新規な修正に関する。このような修正ＢＫ類縁体類［これをデスアミノ（ｄｅｓａｍｉｎｏ）アンタゴニスト類と呼ぶ］はＢＫ誘発の薬理学的反応のアンタゴニストを現し、新クラスのＢｌ［関連アミノ酸アンタゴニストを提供する。文献はデスアミノ−ＢＫが平滑筋上のＢＫアゴニストの力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）の約２０％を有していると報告している。本発明者等の係属中の米国親特許出願第７４４，２０７号（１９８５年６月１３日出願）に記載したＢＫアンタゴニスト　アミノ酸類は、Ｎ−末端にアミノ酸又はペプチドの拡張（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を有し、アセチル閉鎖されたアンタゴニスト類縁体を除いて、すべてのケースにおいて遊離アミノ基を有している。ＢＫアンタゴニスト配列の、Ｎ−末端単独または実施例８−２４のデスアミノ　アンタゴニスト類と共にされた修正は、生理的及び療法的ポテンシャルを有する新規なりＫアンタゴニストを示している。実施例２−４は、実施例１に於いて記載された方法に類似の方法で製造されたブラジキニンアンタゴニストの７位以外の配列位置では欠除されている場合もあるが７位にはＤ−疎水性アミノ酸残基を有し、かつ、α−アミノ基を欠除するブラジキニンアンタゴニスト類を記載している。２、　Ｂｚ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−ＤＰｈａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（ＢｚＩＨｙｐ’ＤＰｈａフーＢＫ）＝ｋＳｅｒ　−０，９コｔ　’ＹＰ −，”９コ。コ、　ｐａ入−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−ＤＰｈｅ−？ｈｅ− λｒｇ　（Ｐａに１ＨＹＰコＤＰｈａ’−ＢＫ）：　ｋｓａｒ　−０，９９，ＨＹＰ　−０，８６゜実施例５−８実施例５−８は、実施例１に於いて記載された方法に類似の方法で製造されたブラジキニンアンタゴニストの７位以外の配列位置では欠除されている場合もあるが７位にはＤ−疎水性アミノ酸残基を有するβ−アミノ酸残基を包含するブラジキニンアンタゴニスト類を記載している。５、λヱーｇ−ｂλ１ａ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ　（ｂλ１ａ２Ｈｙｐ３ＤＰｈ＠フーＢＫ）：ＤＰｈａフーＢＫ）：　ｋ（４１５）　−０，１２４，Ａｒｇ　−２，１４，Ｇｌｙ　−１，ｏｏ、Ｐｈａ　−２，９ａ。Ｐｒｏコ゛）−ＤＰｈ＠’−ＢＸ）］：　ｋ（１，１）　−２，８４６，入ｒｇ　−３，０４，Ｇｌｙ　−１，ｏｓ、Ｐｈａ−２，９４，Ｓ＠ｒ　−０，９６，ｂ入１ａ　−１，９０＋実施例９−１９実施例９−１９はブラジキニンアンタゴニスト活性を有する、ブラジキニンアンタゴニスト　アミノ酸の欠除類縁体を開示するもので、その製造は実施例１に類似の方法による。 −ＢＩＫ）］：　ｋ（４１５）　−０，２３５，Ａｒｇ　−２，１３，Ｇｌｙ　 −１，０５，Ｐｈａ　７　３．０２゜−Ｈｙｐ３ＤＰｈ＠’−Ｂ）Ｃ）］：　ｋ（４１５）　ｍ　０−２６６、Ａｒｇ　−３，０９，Ｐｒｏ　−１，００，Ｇｌｙ　−１１、λｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（（ｄａｓ−Ｐｒｏ”コ）−ＤＰｈｅ　−ＢＸ）］：ｋ（１，１）　−５，２５０，Ａｒｇ　−２，１４，Ｇｌｙ　−１，００，Ｐｈａ　−２，９３，Ｓｅｒ　− ０，９１１２、ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ　［（ＤＡｒｇ　−（ｄａｓ−Ｐｒｏ　’　）−ＤＰｈａ　−ＢＫ）］＝　ｋ（１１）−３，７６２，Ａｒｇ　−３，１６，Ｇｌｙ　−０，Ｌ６．Ｐｈｅ　−２，８８，Ｓｅｒ　−０，９０゜１コ、　、入ｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　［（ｄｅｓ−Ｐｒｏ　）Ｈｙｐ　（ｄｅｓ−Ｇｌｙ　）−ＤＰｈｅ　−Ｂ）Ｃ）］：　ｋ（１，１）　−４，２６３，Ａｒｇ　−２，１２，Ｓｅｒ　−０，９７，Ｈｙｐ　−０，９２，Ｐｈｅ　−２，９９゜１４、　λｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　［（ｄｅｓ−Ｐｒｏコ）−Ｐｈｅ２ＤＰｈａ’−ＢＫ）コ、ｋ（４１５）　− ０，５１５，Ａｒｇ　−２，０９，Ｇｌｙ　７　１．０２．　Ｓｅｒ　−０，９９゜−ＢＫ）］：　ｋ（４１ｓ）　−０，Ｌ！コ５．　Ａｒｇ　−２，１４，Ｇｌｙ　−１，０１，Ｐｈａ　−２，９６，５ｅｒ−０，９０，ｂ入１ａ　−０，９９゜ＤＰｈａ　−ＢＸ）］＝　ｋ（４１５）　−０，２６６、Ａｒｇ　−２，１：３ ’、Ｇｉｙ　−１，０６，Ｐｈａ　−２，９９゜Ｓｅｒ　−０，９１，Ｈｙｐ　 −０，’９２゜実施例２０−２３アルギニンの代りに芳香族アミノ酸を９位に有し、配列欠除を伴なうブラジキニンペプチドアンタゴニスト類本発明の実施例２０−２３は、ブラジキニン（Ｂｌ［）配列（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ａ’ｒｇ）の特定７位置換を有する新した修正を開示する。このような修正ＢＫ類縁体はＢＫにより誘導された薬理的感応のアンタゴニストを具現し、新クラスのＢＫ関連アミノ酸アンタゴニスト類を開示する。本発明者等の係属中の米国親特許出願第７４４，２０７号（１９８５年６月１３日　出願）に記載されたＢＫアンタゴニスト　アミノ酸は、ノナアミノ酸のＢＫ配列のＣ−末端にＡｒｇ残基を有している。本発明のＢにアンタゴニスト配列の修正は、生理的、治療的な可能性を有する新規ＢＩ［アンタゴニスト　アミノ酸を提供するものである。実施例２０−２３はＣ−末端フェニルアラニン（Ｐｈｅ）を有するブラジキニンアンタゴニストペプチドを開示する。Ｃ−末端Ｐｈｅ残基を有するペプチド類縁体は、［ＤＰｈｅ’１−ＢＫの製造のための実施例１に記載された方法により製造される。但し出発原料のアミノ酸レジンは、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ヒドロキシメチル−レジン（Ｂ。ｃ−Ｐｈｅ”ＨＭＲ）とし、これは前記のＢｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＨＭＲと類似に製造する。Ｂｏａ−Ｐｈｅ　１．３２５９（５ｍＭｏｌｅ）とｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　６１ａｙ（０，５１ｏＭｏｌｅ）とを、ＤＣＭ８０ｍ１２中のヒドロキシメチルポリスチレン　ジビニルベンゼン（１％交交差台）５．０９に加える。ぜる。混合物を濾過し、アミノ酸レジンをＤＣＭ、　ＥｔＯＩＩ及びＤＣＭで次いで室温で５時間かきまぜる。レジンを濾過し゛、ＤＣＭで洗浄、空転するとアミノ酸定量分析により測定した時、レジン１ｇ当たり０．４８５ｍＭｏｌｅのＰｂｅを含むＢｏｃ−Ｐｈｅ−１１ＭＲ５，５９を得た。実施例２０−２３は、アルギニン及び配列欠除の代わりに、９位に芳香族アミノ酸残基を有するブラジキニンアンタゴニスト　ペプチド類を提供する。このブラジキニンアンタゴニストペプチドは実施例１月に記載された方法と類似の方法によって製造した。ＤＰｈａ’Ｐｈａ’−ＢＸ）］：　ｋ（４Ｌ５）　−１，５６４，入ｒｇ　−Ｌ、ＯＯ，Ｇａｙ　＝　１．０：Ｉ、Ｓｅｒ　−Ｐｒｏ２）−Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’ Ｐｈａ’−ＢＫ）］：　ｋ（４１５）　−０，５３８，入ｒｇ　−２，０ａ、Ｇｌｙ　−０，９４，Ｐｈｅ　−ｔ、０５．　Ｓａｒ　−０，９１，Ｈｙｐ　−１，０２゜ブラジキニン投与タゴニスト活性の実施例ブラジキニン・アンタゴニスト類を自然又は誘導刺激における摘出ラット子宮及び摘出ギニアピツク腸骨について、トラウトシジルド（ＴｒａｕＬｓｃｈｏｌｄ、　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｖｏ１２５、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、　ｐｐ、　５３−５５．１９７０）によるブラジキニンの筋組織趨向活性の抑制のための、ブラジキニン及び関連キニン類の通常受は入れられている検定方法によって検定した。生理活性化合物のアンタゴニスト用のシルト（Ｓｃｈｉｌｄ、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｂ’ａｒ■ａｃｏ１．２：１８９，１９４７）により記載され広く受け入れられた方法に従って定められる。上記抑制活性の力価を、摘出ラット子宮（ＲＬＩＴ）及び摘出ギニャピック腸骨（ＧＰＩ）について測定し、ｐＡｌとして表した。検定において、投与感応曲線を、参照物質ブラジキニンにたいして決定する。組織の半減最高収縮を生ずるブラジキニンの投与量をＥＤ、。投与量とする。ＥＤ、。の倍量に相当するブラジキニンの量を、アンタゴニストの投与と共に組織のインキュベージジンの開始後３０秒で組織に投与する。アンタゴニストの投与量は、この指針においてアンタゴニストの投与と一緒のあらかじめのインキュベーションが、２倍量ＥＤ、。のブラジキニンの投与に応する収縮をブラジキニンのＥＤｓ、倍量の感応に減少させるまで、増加させる。ｐＡｌ値は、倍量ＥＤ、。のブラジキニン投与の感応を１倍量ＥＤ、。投与のそれに減少するに要するアンタゴニストのモル濃度の負のロガリズムを表す。Ｉ）Ａｔ値の１単位は力価の非常に大きな変化を表す。比較すると、ＢＫの投与量の負のログ、組織の半減最高収縮をおこす投与量、は通常１）Ｄｔ値として知られている。ブラジキニンのｐＤ、値は、ラットの子宮につき７．９であり１．ギニャビッグの腸骨については７．４である。種々の実施例の化合物の値は第■表で報告する。［以下余白］表■ ブラジキニンアンタゴニストの力価コ、（ｐａ入ＩＨｙｐ３ＤＰｈａ’）−ＢＫ　０７Ｍ　、　０４’、　（ＰＥＡ ”−（（ｉｊｓ−ＰｒＯ２）７Ｍ”／ｐ３ＤＰｈａ了）−ＢＸ　ｏ　、　、、　、　、　−＝５、　（ｂ入１ａ２Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’）−ＢＥ　Ｏ’　０ｏ−ｏ９　５．４（コ）１　［（ｄｅｓ−ＰｒＯ２）−ＨｙｐコＤＰｈａフ］−ＢＫ’Ｏ’１０、ＤＡｒｇ−（（ｄｅｓ−ＰｒＯ２）−Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’３−ＢＫｕ（９）　’ １１、［（ｄａｓ−ＰｒＯ”コ）−ＤＰｈａ’］−ＢＸ　ＯＯフ１２、　ＤＡｒｇ−［（ｄｅｓ−Ｐｒｏ　）　−ＤＰｈａ　］　−ＢＫｏ、ｏａｚ　Ｌ１０１４、（（ｄａｓ−ＰｒＯコ）　−Ｐｈａ２ＤＰｈｅフ］−ＢＸ　Ｏ’１５、　ＤＡｒｇ−

【（ｄｏｓ−ＰｒＯコ）−Ｐｈｅ２ＤＰｈａフ）−ｎｉＬ玉（７）１６、（ｂ入１ａ２−（ｄｅｓ−Ｐｒｏ’）−ＤＰｈａ’］−ＢＫ　ＯＯ１７、［ＤＰｈａｌ−（ｄｅｓ−ＰｒＯ２）−Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’１−ＢＸｏ０１１ｉ＋、［ＤＮａｌｌ−（ｄｅｓ−ＰｒＯ２）−Ｈｙｐ’ＤＰｈａ’】−ＢＸｏ　０実施例番゛号　構造　ｐＡｚ／Ｒ１１Ｔ　ｐＡｔ／ＧＰ１１９、［ＤＡｒｇ　− （ｄａｓ−Ｐｒｏ　）−Ｈｙｐ　ＤＰｈａ　］−Ｂ）Ｃ２１、ＤＡｒｇ−［（ｄｅｓ−ＰｒＯ２）−Ｈｙｐ’ＤＰｈｅ’Ｐｈｅ’］−ＢＸ・　２２．　（Ｄ、八ｒｇ１−（ｄｅｓ−ＰｒＯ２）−Ｈｙｐ’ＤＰｈｅ７Ｐｈａ９］−ＢＸｂ。２コ、　ＤＡｒｇ”ｒＤλｒｇ１−（ｄａｓ−ＰｒＯ２）−ＨｙｐコＤＰｈｅ’ Ｐｈｅ’］−ＢＸつき類縁体に関して列挙する。アゴニスト力価はＢＫカ価のパーセントとして列記する。アンタゴニスト力価は、ｐＡｆ（＊として列記する。Ｉｌｏは類縁体が、篩分は試験で別々の組織について、アンタゴニストを示すものと効果のないものとの両者を示す。平滑層のキニン　アンタゴニズムの特異性の実施例本発明のブラジキニンアンタゴニストの特異性は、アンタゴニスト（ＬＫ）及び °２つの生理的に重要なりＫ関連キニン類、カリジン（ｋａｌｌｉｄｉｎ、　ＭＡＬ、　Ｌｙｓ−Ｂに）の筋刺激活性阻害能力により例示されるが、アンジオテンシン−ｎ　（ＡＮＧ、　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ＩＩ　）又はサブタンス− Ｐ（ＳＰ、　５ｕｂｓｔａｎｃｅ−Ｐ）のような非キニン関連ペプチドにより誘発される筋組織趨向活性を阻害しない。各々の場合、前記したように、ＢＫ関連アンタゴニスト類はＢＫ関連アゴニスト類により生じた収縮を阻害するのであるが、非キニン筋組織趨向ペプチド物質には作用しない。阻害力価はｐＡｔ値として表■に既に記されている。ラットの血圧のブラジキニンアンタゴニスト類のアンタゴニズムの実施例麻酔をかけたラットの血圧に及ぼすブラシ干ニンアンタゴニスト類の生体内効果を、ロブレロ、ライアン及びスチュアーンタゴニストの混合丸薬として、ｉａ又はｉｖの投与ルート何れかによりインジェクトする場合、ブラジキニン感応の阻害をおこす。種々の実施例中の化合物についての試験結果を表■に示す。表■ 血圧に及ぼすブ′ジキニンアンタゴニズム実ＰＪ番号　構　造　ＲＢＰ−ＩＡ　ＲＢＰ−ＩＶ４、　（ＰＢＡｌ−（ｄａｓ−Ｐｈａ２）−Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’１ −ＢＫ　、。６、　ＤＡｒｇ−（ｂλ１ａ２）］ｙｐ３ＤＰｈａフ）−Ｂ）Ｃユ」コ１１１０　、　二〇’９．　、　［（ｄｉｓ−Ｐｈａ２）−Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’］−ＢＸ　′　ＯＯｌｏ、　ｏ入ｒｑ−Ｃ（ｃｉｅｓ−Ｐｈａ２）−）１ｙｐ’ＤＰｈｅ ’】−ＢＫ　ＸＬｎ　工ｆｆ１２コ　７１１、　［（ｄｉｓ−Ｐｒｏ　’　）−ＤＰｈａ　］　−Ｂ）ＣＯＯ１２、ＤＡｉｇ−［（ｄｅｓ−Ｐｒｏ２′３）−ＤＰｈａ’］　−Ｂ）Ｃユニ１５、ＤＡｒｇ−［（ｄｅｓ−Ｐｒｏ３）−Ｐｈａ２ＤＰｈａ’１−Ｂ）Ｃ，、ＰＨ５ＰＲＳｉｇ、　（ｂ入１ａ　−（ｄｅｓ−Ｐｒｏ　）−ＤＰｈｅ　）−ＢＫ　ＯＯＬ７．　［ＤＰｈｅｌ−（ｄｅｓ−Ｐｈａ２）−１Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’１−ＢＫ　０　、　０２０、　（（ｄｅｓ−Ｐｈａ２）−ＨｙｐコＤＰｈｅ’Ｐｈｅ’１−ＢＥ　゛　ＯＯ２１、、ＤＡｒｇ−［（ｄｅｓ−Ｐｒｏ　）−Ｈｙｐ　ＤＰｈｅ　Ｐｈａ　、）　−ＢＫ　１口１　ニー表■の備考二　類縁体の整理活性を、大動脈内（ＩＡ）及び静脈内（！Ｖ）丸薬（ｂｏｌｕｓ）投与によりラットの血圧について列挙する。１（Ｐ）は部分的アンタゴニストを示し、Ｉｌｏは別々の動物アンタゴニストを示す゛ものと、効果がないものの両者を示す。！（Ｂ）はＢに誘発血圧降下効果についてのアンタゴニズムを示す。ＰＨ１は血圧増進効果を示す。［備考終了］新規ブラジキニンアンタゴニストの療法利用は、動物によるブラジキニン又は関連するキニン類の産生の処理のみならず、かまれたり刺されたりした動物にブラジキニン関連ペプチドを注入する処理をも包含する。局所適用単独でも、本発明のブラジキニンアンタゴニストの皮下適用との組合せでも、痛み、炎症及び腫れをおこすブラジキニン関連ペプチドの作用を処理するために用いることができる。他の損傷的、炎症的又は病理的症状であって、ブラジキニンにより仲立ちされた症状、又はブラジキニンの過剰産生により激化されることが知られている症状にも、本発明のブラジキニンアンタゴニストの療法利用が達成される。これらの症状は、傷、火傷、発疹、アンギ煽炎、ぜんそく、アレルギー、鼻炎、ショック、炎症性腸疾病、低血圧、疼痛及び炎症の全身的処理及び男性劣去を生ずる精子運動劣化を包含する。既に述べたように、本発明のブラジキニンアンタゴニスト類は、種々の方法で有利に投与され、その方法はニトログリセリンとともに舌下投与や、アンギナの処理のためのように、皮膚を通して呼吸を助長する剤を用いる貼薬投与を包含する。ｐＡ！及びＥＤ、。の本発明のデータ及びアゴニスト力価に関する従来技術におけるデータに基づき、本発明の新規ブラジキニンアンタゴニストの投与量を決定することは、当業者にとって可能である。それ故、傷の痛み、炎症、火傷、発疹のような症状における典型的適用のための投与量範囲は、０．１〜５ｍｇ／ｍ１２となるし、鼻炎、アレルギー、ぜんそくを処理するのに適する鼻孔噴霧処方には、０．１〜５ｍ９／ＩＩＩＱとなる。また全身的炎症、ショック、関節炎、アレルギー、ぜんそくの処理に適した静脈注射用配合、炎症性腸疾患又は一般疼痛及び炎症の処理に適する経口処方に適した投与量範囲は１０１０−１Ｏ０ハタとなろう。ブラジキニンアンタゴニストは、経膣、経直腸、経口腔的または他の許容される内服適用のいがなる経路によっても投与することができる。同業者に認識されるであろうように、本発明は疾病、損傷及びショックに際して生体により産生ずるブラジキニンの生理活性に対する競合インヒビタを提供するため、広い範囲の適用性を有する。７位のＬ−ＰｒｏをＤ−配置のアミノ酸で置換し、ブラジキニンアゴニストをアンタゴニストに変換する本発明の利点修正すると共に新規なブラジキニンアンタゴニストの他の部位の修正は、種々の有用な化合物を提供するものである。更に、本発明は、次に掲げる請求の範囲から離脱することなく、本発明のパラメータ内でこれら及び他の修正を受け入れるものであることを承知されたい。国際調査報告ｍｓ＋Ｐａ＋ｍ＊ａ＋＾”””””　ＰＣ？／１ｌｓ８１Ｑ２９ｓＱ■″″″″ １〜１＾ｓｓｍｕａｓｍ、ｐｃ丁／Ｕ５８８１０２９５９／Ｉ　Ｃ０７Ｋ　９９：１Ｂコロラド州８０２２０、デンバー　ポプラ−スト

Claims

【特許請求の範囲】

１．式：Ｎ−Ａ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ９の置換ブラジキニン型ペプチド及びその調剤的に受容できる塩類。ただし式中（イ）Ｎは水素、Ｄ−又はＬ−配置のアミノ酸、Ｎ−末端アチル型保護基、Ｎ− 末端芳香族ウレタン保護基、Ｎ−末端アルキル型保護基、又はＤ−又ほし−配置のアミノ酸を含むジ若しくはポリのペプチド、（ロ）Ａ１は、アルファ　アミノ基を欠くＬ−又はＤ−配置のアミノ酸、又はＤ −又はＬ−配置の脂肪族、環式または芳香族アミノ酸、（ハ）Ｂは、Ｄ−又はＬ−配置の、置換若しくは非置換のベータアミノ酸残基、または脂肪族、環式若しくは芳香族のＤ−又はＬ−配置のアミノ酸、または式中Ｂは欠除している（ニ）Ｃは、Ｄ−又はＬ−配置の脂肪族、環式もしくは芳香族アミノ酸、または式中Ｃは欠除している（ホ）Ｄは、Ｄ−もしくはし−配置の脂肪族、環式若しくは芳香族アミノ酸残基、または式中Ｄを欠除している（へ）Ｗは、Ｄ−若しくはＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族アミノ酸残基、（ト）Ｘは、Ｄ−若しくはＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族アミノ酸、（チ）Ｙは、Ｄ−芳香族アミノ酸残基又は置換Ｄ−芳香族アミノ酸残基、（リ）Ｚは、Ｄ−若しくはＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族アミノ酸残基、（ヌ）Ａ９は、Ｄ−若しくはＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族アミノ酸残基、である。
２．Ａ１、Ｃ、Ｄ及びＡ９がＤ−若しくはＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族アミノ酸残基である請求項１の置換ブラジキニン型ペプチド。
３．式：Ａｒｇ−ｂＡｌａ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項２の置換ブラジキニン型ペプチド。
４．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−ｂＡｌａ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項２の置換ブラジキニン型ペプチド。
５．位置Ｂ、Ｃ及びＤの１又は２以上が、デスアミノＢＫ位置である請求項２の置換ブラジキニン型ペプチド。
６．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−ｂＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項５の置換ブラジキニン型ペプチド。
７．Ａ９が芳香族アミノ酸残基であり、位置Ｂ、Ｃ及びＤの１または２以上がデスアミノＢＫの位置である請求項１の置換ブラジキニン型ペプチド。
８．式：ＤＡｒｇ−ＤＡｒｇ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅを有する請求項７の置換ブラジキニン型ペプチド。
９．式：Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅを有する請求項７の置換ブラジキニン型ペプチド。
１０．式：ＤＡｒｇ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅを有する請求項７の置換ブラジキニン型ペプチド。
１１．Ａ１がα−アミノ基を欠除する請求項１の置換ブラジキニン型ペプチド。
１２．式：Ｂｚ−Ｐｒｏ−ＨｙＰ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ −Ａｒｇを有する請求項１１の置換ブラジキニン型ペプチド。
１３．式：ＰＢＡ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項１１の置換ブラジキニン型ペプチド。
１４．式：ＰＢＡ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項１２の置換ブラジキニン型ペプチド。
１５．位置Ｂ、Ｃ及びＤの１又は２以上がデスアミノＢＫ位置である請求項９の置換ブラジキニン型ペプチド。
１６．Ａ１及びＡ９がＤ−又はＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族アミノ酸残基である請求項１の置換ブラジキニン型ペプチド。
１７．位置Ｂ、Ｃ及びＤの１又は２以上がデスアミノＢＫ位置である請求項１６の置換ブラジキニン型ペプチド。
１８．式：ＤＡｒｇ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項１７の置換ブラジキニン型ペプチド。
１９．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項１７の置換ブラジキニン型ペプチド。
２０．式：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項１７の置換ブラジキニン型ペプチド。
２１．式：ＤＡｒｇ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項１７の置換ブラジキニン型ペプチド。
２２．酵素分解に向上した耐性がＡ部分の修正により達成される請求項１に定義された通りの化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
２３．ＡがＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｔｈｉ、Ｍｅｔ−ＬｙｓまたはＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓである向上した酵素分解耐性を有する請求項２２に定義された通りの化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
２４．向上した組織選択性がＢ部分単独またはＣ部分の修正と組合せて修正することにより達成された請求項１に定義された通りの化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
２５．Ｂ単独、Ｃ単独又はそれらの組み合わせが、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｌ−ヒドロキシプロリン、ΔＰｒｏ、Ｄ−バリン、Ｌ−バリン、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｓａｒ、Ｄ−Ｇｌｙ、Ｌ−Ｇｌｙ及び薬剤的に受容されるキャリヤとの組合せにおいて薬剤的に受容されるそれらの塩類よりなる群から選ばれる、向上した組織選択性を有する請求項２４に定義された通りの化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
２６．部分Ｗ、ＸもしくはＺ単独又は組合せを修正することにより向上した力価が達成される請求項１に定義の化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
２７．Ｗ単独又はＺ単独あるいは組合せがＰｈｅ、０−メチル−ＴｙｒＯＭＴ），ｐ−クロロ−Ｐｈｅ（ＣＬＦ），ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ（ＰＮＦ），β−２−ナフチル−Ａｉａ（ＮＡＬ），Ｔｙｒ，Ｔｈｉ，Ｐａｌおよび薬剤的に受容されるキャリヤとの組合せにおいて薬剤的に受容されるそれらの塩よりなる群から選ばれた請求項２６に定義の、向上した力価を有する化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
２８．ブラジキニンに対し拮抗作用を示すに十分な有効量の請求項１の化合物及び適当な薬剤的なキャリヤを含む、火傷、創傷、切り傷、発疹及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生によっておこされた他のそのような創傷及び病理的症状からの局部的疼痛及び炎症を処理する医薬調剤。
２９．請求項２８の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む局所的疼痛及び炎症の処理方法。
３０．ブラジキニンに拮抗するに足る請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤的キャリヤを含む、かみ傷、刺傷、またはその他のブラジキニンもしくは関連キニン類の注入に起因する疼痛、炎症及び腫れの処理用医薬調剤。
３１．請求項３０の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む局所の疼痛、炎症及び腫れの処理方法。
３２．請求項１の化合物の有効量および適当な調剤キャリヤを含む、鼻炎及びその他の外傷及び病理症状の処理用医薬調剤。
３３．請求項３２の組成物の有効量を患者に投与することを包含する鼻炎の処理方法。
３４．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、低血圧症及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
３５．請求項３４の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む低血圧症の処理方法。
３６．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、ぜんそく及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
３７．請求項３６の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含むぜんそくの処理方法。
３８．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、関節炎及び動物によるブラジキニン若しくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
３９．請求項３８の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む関節炎の処理方法。
４０．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、下痢及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
４１．請求項４０の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む下痢の処理方法。
４２．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、感受性傷症候群、炎症性傷疾病及び動物によるブラジキニン若しくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
４３．請求項４２の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む感受性腸症候群および炎症性腸疾病の処理方法。
４４．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、類癌性症候群及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状の処理用医薬調剤。
４５．請求項４４の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む類癌性症候群の処理方法。
４６．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、アンギナ関連疼痛及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
４７．請求項４６の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む、アンギナ関連疼痛の処理方法。
４８．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリアを含む、動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因する疼痛及び炎症処理用医薬調剤。
４９．請求項４８の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む、疼痛及び炎症処理方法。
５０．請求項１の化合物の有効量と適当な調剤キャリヤとを含む、動物中のブラジキニン又はキニン類に起因ずるアナフィラキシショック及び腐敗熱性ショックの処理用医薬調剤。
５１．請求項５０の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含むアナフィラキシショック及び腐敗熱性ショックの処理方法。