JP2002511067A - 環式ｃｒｆアゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な環式ＣＲＦアゴニストペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ２を有する。上式で、Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓまたは等価なα−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎである。ＴｈｅＮ−末端は、Ｔｙｒ、Ｄ−ＴｙｒまたはＩｌｅにより延長されていてもよい。Ａｒｇ²³はＬｙｓに置換されてもよく、Ｇｌｕ²⁰とのラクタム架橋によりその側鎖が結合されて二環式ペプチドを形成してもよい。ある開示したＣＲＦアゴニストには、（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)；(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)；(ビシクロ２０−２３，３０−３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｌｙｓ^23,33，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)；(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³］α−ヘリックスＣＲＦ(７〜４１)；および（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）が含まれる。（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉ¹²⁵Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＧＬｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）および（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉ¹²⁵Ｄ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38．Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）などの標識したアゴニストは、より効力のあるＣＲＦアゴニストのスクリーニングに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 環式ＣＲＦアゴニスト 本発明は一般には、ペプチドと、このようなペプチドを用いた哺乳類の薬剤治 療とに関する。本発明はより具体的には、ＣＲＦの薬理学特性に類似し、少なく ともある面ではそれよりも優れているヘンテトラコンタペプチド（ｈｅｎｔｅｔ ｒａｃｏｎｔａｐｅｐｕｔｉｄｅ）ＣＲＦ環式アゴニストと、このような環式Ｃ ＲＦアゴニストを含む医薬組成物と、このような環式ＣＲＦアゴニストを用いた 哺乳類の治療方法と、このようなペプチドを用いる新たな薬物のスクリーング方 法に関する。 生理学的な副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は最初、１９８１年にヒ ツジ種（ｏＣＲＦ）から特性決定された。米国特許第４，４１５，５５８号で開 示されている通り、ｏＣＲＦ（配列番号：１）は、抹消的に注射したときに哺乳 類での血圧を下げ、かつＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激する４ １残基のアミド化ペプチドであることが判明した。 １９８１年頃には、４０残基のアミド化ペプチドが、南アメリカガエル・フィ ロメデューサ・サウバゲイ（Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ｓａｕｖａｇｅｉ）の 皮膚から単離され、サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）と呼ばれた。サウバジン （ｓａｕｖａｇｉｎｅ）(配列番号：３)は、ヒツジＣＲＦと相同なアミノ酸配列 を有しており、Ｅｒｓｐａｍｅｒらによって特性決定がなされ、Ｒｅｇｕｌａｔ ｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，第２巻，１〜１３頁（１９８１年）に記述されてい る。静脈内（ｉ．ｖ.）投与したとき、サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）とｏ ＣＲＦは、腸間膜動脈の血管拡張を引き起こして哺乳類の血圧を下げ、さらにＡ ＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激する。しかしながら、脳室内（ｉ ｃｖ）投与したときには、交感神経系の活性化に従属的して、心拍数および平均 動脈血圧が上昇する。 ラットＣＲＦ（ｒＣＲＦ）(配列番号：２)がその後、単離され、精製され、特 性決定されたが、米国特許第４，４８９，１６３号に記載されている通り、この ラットＣＲＦは、ｏＣＲＦと７つのアミノ酸が異なり、相同であると判明した。 ヒトＣＲＦのアミノ酸配列は、ｒＣＲＦのアミノ酸配列と同じであると決定され た。ｒＣＲＦおよびｈＣＲＦは互換的に用いられるが、しばしばｒ／ｈＣＲＦと いう表示が用いられる。 概ねｏＣＲＦと相同なペプチド、すなわち約５４％の相同性を有するペプチド が、いくつかの異なる種の魚の尾部下垂体から単離され、ウロテンシンＩ（ＵＩ ）と命名されている。あるものは、コバンザメ（ｓｆ）ウロテンシンと呼ばれ、 Ｌｅｄｅｒｉｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２１８巻，４５６８号，１６２〜１６４ 頁（１９８２年１０月８日）による論文に記述されている。ホモログであるコイ ウロテンシンは、米国特許第４，５３３，６５４号に記述されている。 その後、別のウロテンシンがコチ科（マギー）ウシノシタ（Ｆｌａｔｈｅａｄ （Ｍａｇｇｙ）Ｓｏｌｅ）の尾部下垂体から単離された。このウロテンシンは、 マギー（Ｍａｇｇｙ）ウロテンシンと呼ばれることがあり、米国特許第４，９０ ８，３５２号に記述されている。合成したＵＩも、ＡＣＴＨおよびβ−エンドル フィンの活性を刺激することが判明している。 哺乳類中のＣＲＦおよび魚中のウロテンシンの最初の発見以来、今やＣＲＦは その他の動物種に存在していることが示されている。例えば、魚ＣＲＦは、ｒ／ ｈＣＲＦと相同性が高い、４１個の残基のペプチドであることが判明しており、 Ｆｉｓｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ(Ｆａｒｒｅｌｌ編)，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ ｅｓｓ社，サンディエゴ，１９９４年の６７〜１００頁に示されるＬｅｄｅｒｉ ｓらの論文に記述されている。合成した魚ＣＲＦ（ｆＣＲＦ）は、ｉｎ ｖｉｔ ｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの活性を刺激し、 哺乳類のＣＲＦと類似した生物学的な活性を有する。これらの種々のＣＲＦおよ びウロテンシンは、サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）ともに、ＣＲＦ様ペプチ ドおよびアナログのより大きなファミリーを形成していると考えられる。 高アルファヘリックス形成能を有するＣＲＦアナログが１９８４年始め頃に開 発された。この４１残基のアミド化ペプチドは、ＡＨＣ（アルファ−ヘリックス ＣＲＦ）(配列番号：４)と呼ばれ、米国特許第４，５９４，３２９号に記述され ている。Ｄ−異性体のα−アミノ酸を含むその他のＣＲＦアナログが開発され、 米国特許第５，２７８，１４６号などに記述されている。合成したｒ／ｈＣＲＦ 、 ｏＣＲＦ、およびＡＨＣはすべて、ｉｎ ｖｉｔｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＡＣ ＴＨおよびβ−エンドルフィン様活性物質（β−ＥＮＤ−Ｌｉ）を刺激し、抹消 的に投与したときには著しく血圧を下げる。生物学的効力のある（ｂｉｏｐｏｔ ｅｎｔ）環式ＣＲＦアナログは、米国特許第５，４９３，００６号（１９９６年 ２月２０日）と、３０位と３３位の残基の側鎖間でアミド結合を形成することに より分子を環化することを開示しているＷＯ９６／１８６４９に開示されている 。改善されたＣＲＦアナログを探している際に、もとのＣＲＦ分子のＮ−末端に おける最初の３つの残基、すなわちＮ−末端に位置するＰｒｏ−Ｐｒｏジペプチ ド残基を、ＣＲＦアゴニストとしての分子の効力を有意に変化させることなく欠 失させることができると判断された。このようなアナログは一般に、略記の命名 を用いてＣＲＦ（４〜４１）と呼ばれる。それ以後、このようなＮ−末端が短く なったアナログはしばしば、実験室合成を短縮するために用いられた。さらに、 上記の米国特許第４，５９４，３２９号には、このようなアナログは、たとえプ ロリン残基の１つまたは双方をも欠失したとしても、ＣＲＦアゴニストとしての 実質的な生物学的効力を保持することが示されているが、比較されるＣＲＦ（４ 〜４１）アナログの該効力が有意に減少することとなろう。同じ頃に、米国特許 第４，６０５，６４２号において、Ｎ−末端の最初の８つまたは９つの残基を欠 失することより効力のあるＣＲＦアンタゴニストすなわちＣＲＦ（９〜４１）お よびＣＲＦ（１０〜４１）が生成し、さらにＮ−末端の最初の７つの残基のみが 欠失したときに生じるＣＲＦ（８〜４１）があるアンタゴニスト活性を示すこと も開示されている。 本出願の全体にわたって用いられる各残基の番号付けは、もとのペプチドの構 造に基づいている(問題とする化合物はこのペプチドのアナログである)。例えば ４１残基のペプチドであるラット／ヒトＣＲＦのアナログに関しては、もとのペ プチド内の特定のアミノ酸残基の番号は、たとえＣＲＦアナログのＮ−末端があ る残基配列を取り除くにより短くなったとしても、保持される。 前述の発見以来、改善したＣＲＦアゴニストの探索が続いている。 より持続しかつ改善した生物学的活性を示す本ＣＲＦペプチドファミリー環式 アナログが今や発見されている。ＣＲＦ様ペプチドのファミリーの構成員はいず れも、既知のＣＲＦ受容体に強く結合してＣＲＦ受容体を活性化する生物学的効 力の高いＣＲＦアゴニストを生ずるように、改変することができる。ＣＲＦファ ミリーは、ＣＲＦ受容体に結合するペプチドであって、単離されて特性決定され た最初の哺乳類ＣＲＦであるヒツジＣＲＦと少なくとも約４５％アミノ酸構造上 の相同性を有するペプチドを包含すると考えられている。ＣＲＦファミリーには 、以下の既知のペプチド：ヒツジＣＲＦ(配列番号：１)、ラット／ヒトＣＲＦ( 配列番号：２)、ブタＣＲＦ(配列番号：５)、ウシＣＲＦ(配列番号：６)、魚Ｃ ＲＦ(配列番号：３)、α−ヘックスＣＲＦ（ＡＨＣ）(配列番号：４)、コイウロ テンシン(配列番号：８)、サッカーウロテンシン(配列番号：９)、マギ（ｍａｇ ｇｙ）ウロテンシン(配列番号：１０)、フラウンダーウロテンシン(配列番号： １１)、およびサウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）(配列番号：４)が含まれるが 、これらに限られない。好ましくはラクタムである環化結合を導入してＣ末端の 残基から８番目と１１番目の残基として位置する残基の側鎖を結合してこれらの 分子を改変したもの、例えば（シクロ３０〜３３）[Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈ ＣＲＦや、好ましくは塩基性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基のＤ−異性 体をＣ末端残基から９番目の残基としてさらに任意選択で導入してこれらの分子 を改変したもの、例えば（シクロ３０〜３３）[Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙ ｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦでは、生物学的効力が増加することが知られている。 今驚くべきことに、ＣＲＦファミリーのそれぞれの構成員と比較して最初の６ つの残基だけ少ない、Ｎ−末端が短くなった形のそのような環式ＣＲＦアナログ （またはその等価体）を合成すると、すなわちＣＲＦ（７〜４１）分子などを生 成すると、このような短くなったＮ−末端をＮ−アシル化したときに、予期しな い効力を有するＣＲＦアンタゴニストが生ずることが判明した。驚くべきことに 、ほとんどのＣＲＦファミリー構成員の７位の残基が占めるそのような短縮され たＮ−末端におけるα−アミノ基のこのようなアシル化により、３０位と３３位 の残基の側鎖間の環化結合と組み合わせて、予期しない生物学的効力のあるＣＲ Ｆアゴニストが生じ、該ＣＲＦアゴニストは比較される４１残基の環式アナログ よりもより効力を有する。このことは、単に非常に効力の弱いアゴニストである 比較される直鎖ＣＲＦ（６〜４１）アナログ、および効力の弱いアンタゴニスト で ある比較される直鎖ＣＲＦ（８〜４１）アナログとは極めて対照的である。 基本的には、１つの好ましい分類のＣＲＦアゴニストペプチドは、次の一般式 ：Ｙ₁−Ｙ₂−Ａ−Ｄ−Ｘａａ−Ｂ−Ｘａａ_c−Ｘａａ_a−Ｘａａ_b−Ｘａａ_c−Ｃ− ＮＨ₂により同定される。上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素を有するアシル基であり ；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり、ＡはＳｅｒ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＴｈｒまたはＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒま たはＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒであり；Ｄ−ＸａａはＤ−Ｐｈｅ 、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｂはｒ／ｈＣＲＦの１２位のＰｈｅお よび３０位のＧｌｎの間に見られる１７個のアミノ酸残基の配列、または別のＣ ＲＦファミリーペプチドの対応する配列であり；Ｘａａ_cは側鎖が環化結合で結 合している１組のアミノ酸残基を表し；Ｘａａ_aはＣｙｓ以外の天然α−アミノ 酸残基であり；Ｘａａ_bは（ａ）Ｃｙｓ以外の天然のD−異性体α−アミノ酸と、 非天然の芳香族Ｄ−異性体アミノ酸とから成る群に由来するＤ−異性体アミノ酸 、または（ｂ）天然のＬ−異性体アミノ酸のいずれかの残基であり；そしてＣは ＣＲＦファミリーペプチドのＣ−末端部分の最後の８個のアミノ酸残基の配列で ある。ただし、Ｂ中およびＣ中のＭｅｔをＮｌｅまたはＬｅｕに置換してもよい 。ＣＲＦアゴニストの技術分野で現在周知である別の置換、例えばＮｌｅまたは ＬｅｕによるＭｅｔの置換を、これらの改変した環式ペプチドに施してもよい。 これらのＣＲＦアゴニストは、３０位と３３位の残基の間に環化結合を有し、 ２０位と２３位の残基の間に別のこのような結合を任意選択で有していてもよい 。これらの結合はそれぞれ、側鎖のカルボンキシル基とアミノ基との間のアミド 結合（すなわち、ラクタム架橋）であることが好ましい。３０位の残基（好まし くはＧｌｕ）上の側鎖カルボキシル基と、３３位の残基（好ましくはＬｙｓまた はＯｒｎ）上の側鎖アミノ基との間にラクタム架橋があることが最も好ましい。 ３２位にＤ−異性体が存在していてもよいが、ＣＲＦ様ファミリーの天然に存在 する残基の１つ、すなわちＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、ＧｌｎおよびＡｌａも、そ の位置（ＣＲＦの３２位に対応する位置）に存在していてもよい。さらに、いず れのα−アミノ酸もここでは許容される。このラクタム架橋により結合された残 基間領域中にあるこの位置での塩基性および／または芳香族のＤ−異性体残基ま た はその等価体は、例えば、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ、 Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａｇｌ(Ｎｉｃ)、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ− Ｄｐｒ、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）またはｉｍＢｚ１Ｄ−Ｈｉｓであることが好まし い。（上で言及したものに加えて）適切な残基の具体例には、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ− Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、Ｐａｌ、Ｎａｌ、ＰｈｅおよびＴｙｒが 含まれる。ある場合では、３２位において、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａ ｌ、Ｄ−Ａｐｈ、またはＤ−２Ｎａｌのいずれかであることが特に好ましい。別 の環化結合オプションが導入される場合、２０位のＧｌｕと２３位のＬｙｓとの 間でのラクタム架橋が最も好ましく、さらにＤ−異性体が２２位に任意選択で含 まれていてもよい。別のラクタム架橋を含まない場合、Ｄ−Ｇｌｕが２０位で置 換されていてもよい。 これらのＣＲＦアゴニストは、１２位にＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−２ＮａｌもしくはＤ −Ｌｅｕ、または等価なＤ−異性体、例えばＤ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｙｒ、またはＤ −３Ｐａｌを有していることが好ましく、天然に存在する任意のＭｅｔを例えば ２１位や３８位においてノルロイシンまたはＬｅｕに置換することが好ましい。 Ａｃ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｄ−ＴｙｒまたはＩｌｅがＮ−末端で付加されていてもよ い。チロシンの存在により、放射性ヨウ素化（ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ ）による標識が容易になる。放射性ヨウ素化が完了したとき、Ｈｉｓ³²またはＤ −Ｈｉｓ³²のいずれかをＡｓｎ、Ｄ−ＡｓｎまたはＤ−Ａｌａに置換することが 好ましく、そしてＬｙｓ³⁶をＡｒｇに置換することが好ましい。それらは一般的 に、より安定なものとすることができる構造的な等価体と考えられている。その 他の任意選択による置換を前述の分子全体に行ってもよく、その置換により本明 細書で後述する特異的なペプチドの機能的な等価体を生ずると考えられる。 環式アゴニストの１つの好ましい下位類（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）において、２７ 位のＬｅｕ残基をそのα一炭素原子上でメチル基に、すなわちＣＭＬで置換する 。好ましいＣＭＬ²⁷に加え、例えば、１０位、１４位、１５位、１７位、１８位 、１９位、２１位、２４位、３６位、３７位、３８位、４０位および４１位の１ つまたは複数の位置で、少なくとも１つの他のＣＭＬ残基もＣＲＦアナログに含 まれていることが好ましい。これらのうちＣＭＬ¹⁴、ＣＭＬ¹⁸、ＣＭＬ³⁷および ＣＭＬ⁴⁰がより好ましく、ＣＭＬ^27、40を有するアゴニストが最も好ましい。他 に代替される下位類では、ＣＭＬ²⁷に加えて、Ａｉｂが２２位、２４位、２８位 、２９位、３１位、３２位、３４位、３９位、４０位、および４１位の少なくと も１つに含まれていることが好ましい。このような他の置換は、生物学的効力を さらに高めおよび／または作用の持続時間を増加させることができるが、それら の効果は、３０〜３３位の側鎖架橋と、４１残基のペプチドのうちの最初の６つ の残基の欠失およびＮ−末端のアセチル化との組み合わせの効果より少ない。 本発明の医薬組成物には、このようなＣＲＦアゴニスト、または薬剤学的に許 容可能な液体または固体の担体中に分散された無毒性のその付加塩が含まれる。 本発明のこのようなペプチドまたは薬剤学的に許容可能なその付加塩を哺乳類、 特にヒトへ投与することは、ＡＣＴＨ、β−エンドルフィン、β−リポトロピン 、コルチコステロン、その他のプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子産 物、およびコルチコステロンの分泌制御のため、および／または血圧の低下また は冠状流の増加のため、および／または腫脹および炎症の軽減のため、および／ または学習、気分、行動、食欲、胃腸と腸の機能、および自律神経系の活性に作 用をもたらすために行われる。 本ペプチドは、ＣＲＦ受容体に結合してこれを活性化するさらにより効力のあ るＣＲＦアンタゴニストのドラッグスクリーニングにも用いることができる。 本ペプチドを定義するために用いる命名法は、Ｓｃｈｒｏｄｅｒ＆Ｌｕｂｋｅ 、「Ｔｈｅ ｐｅｐｕｔｉｄｅｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社(１９６５ 年)により詳述されている命名法であり、ここでは、慣用的な表示に従って、ア ミノ酸基が左に、カルボキシル基が右に現れる。標準的な３文字略記を用いてア ルファ−アミノ酸残基を同定し、アミノ酸残基が異性体を有する場合には、他に 特に示されない限りＬ体のアミノ酸を表し、例えばＳｅｒ＝Ｌ−セリンとなる。 さらに、以下の略記を用いる：Ｏｒｎ＝オルニチン、Ｎｌｅ＝ノルロイシン、Ｎ ｖａ＝ノルバリン、Ａｇｌ＝アミノグリシン、Ａｂｕ＝２−アミノ酪酸、Ｄｂｕ ＝２、４−ジアミノ酪酸、Ｄｐｒ＝２、３−ジアミノプロパン酸、Ｈｌｙ＝ホモ リシン、Ｈａｒ＝ホモアルギニン、ＣＭＬ＝Ｃ^αＣＨ₃−ロイシン；Ａｉｂ＝Ｃ^α ＣＨ₃−Ｌ−アラニンまたは２−アミノ酪酸；Ｎａｌ＝Ｌ−β−（１−または ２−ナフチル） アラニン；Ｐａｌ＝Ｌ−β−（２−、３−または４−ピリジル）アラニン；Ｃｐ ａ＝Ｌ−（２−、３−、または４−クロロ）フエニルアラニン；Ａｐｈ＝Ｌ−（ ２−、３−または４−アミノ）フェニルアラニン；Ａｍｐ＝（２−、３−または ４−アミノメチル）フェニルアラニン；Ｉａｍｐ＝イソプロピルＡｍｐ；ｉｍＢ ｚｌＨｉｓ＝イミダゾールベンジルヒスチジン；Ｎｉｃ＝３−カルボキシピリジ ニル(またはニコチニル)；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｉｐｒ＝イソプロピル ；Ｎｐｈ＝ナフトイル、およびＦｌｕ＝フルオレノイル。 １つの広範な群のＣＲＦアゴニストは、以下のアミノ酸配列（この群は、等価 な無毒性のその塩を含むと理解する）により定義され、ＣＲＦの生物学的効力を 減じることなくＣＲＦファミリー配列中に許容されることが示されている特定の 位置における残基の置換に基づいている： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈ ｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃− Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒ ｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は、１５以下の 炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂は、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅまたは ｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₀は、ＬｅｕまたはＣ ＭＬであり；Ｒ₁₁は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃は、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまた はＧｌｕであり；Ｒ₁₄は、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₅は、ＣＭＬまたはＬ ｅｕであり；Ｒ₁₇は、Ｇｌｕ、ＣＭＬ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₁₈は、Ｖ ａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉は、ＣＭＬＬｅｕまたはＩｌｅ であり；Ｒ₂₀は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓであり；Ｒ₂₁は、Ｎ ｌｅ、Ｌｅｕ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂は、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉ ｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎまた はＬｙｓであり；Ｒ₂₄は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬまたはＡｉ ｂであり；Ｒ₂₅は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆は、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは Ｌｙｓであり；Ｒ₂₇は、ＣＭＬ、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり；Ｒ₂₈は、 Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉は、Ｇｌｎ、ＡｉｂまたはＧ ｌｕであり；Ｒ₃₁は、ＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体α− アミノ酸であり；Ｒ₃₂は、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然 のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃は、ＬｙｓまたはＯｒ ｎであり；Ｒ₃₄は、ＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ 、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇は、ＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅまたは Ｔｙｒであり；Ｒ₃₈は、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉は、 Ｇｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬ、Ｔｈｒ、 Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌ ｎであり；およびＲ₄₁は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、 Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、 Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌまたは別のＤ−異性体α−アミノ酸により置換されてい てもよい。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結合が存在していてもよい。 Ｎ−末端におけるアシル化の代わりに、スルホンアミドが形成されていてもよい し、あるいは糖または脂質を付加して作用および可溶性の保持時間を調節するこ とができる。より前に示した通り、３２位の残基の選択の許容度は広く、Ｒ₃₂に 適当な別の残基の具体例には、Ａｓｎ、Ｈａｒ、Ａｒｇ、Ｎａｌ、ｉｍＢｚｌＨ ｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｐａ、Ｐａｌ、Ｌ ｙｓ、ＰｈｅおよびＧｌｎのＤ−異性体およびＬ−異性体と、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、 Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａｇｌ(Ｎｉｃ)、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒおよび Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）とが含まれる。 別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト （無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ −Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂ 。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ− Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅＳＹ₂；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈ ｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、 Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂ はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓ ｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉ ｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｌａ またはＤ−Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたは Ｏｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕで あり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀ はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡ ｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。 さらなる態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニ スト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ −Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂ 。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；ＹはＴｙｒ、Ｄ− Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁ はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ 、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり； Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡ ｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａ ｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｌａまたは Ｄ−Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎ であり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであり； Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩ ｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａで ある。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎ Ｉｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ −Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌ ｅ −Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ −Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ− Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃ −Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、 Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅま たはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＴｙｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたは ＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、Ｎｌ ｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ａｉ ｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたは Ａｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、Ａｉｂまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｉ ｂ、Ｄ−ＨｉｓまたはＤ−異性体またはＬ−異性体のα−アミノ酸であり；Ｒ₃₃ はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ 、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ 、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＧｌｕであ り；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＩｌｅである。上式で、Ｄ−Ｐ ｈｅは、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐａｌにより 置換されてもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するアシル 基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｈｉ ｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−ＮａｌまたはＣｙｓ以外の別の天然のＤ−異 性体またはＬ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎである。上式 で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａｌに置換してもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ −Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌ ｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ −Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁− ＮＨ₂。上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ_{1 4} はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔで あり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈ ｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり ；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂は ＨｉｓまたはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎま たはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬま たはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬま たはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＩｌｅ、ＣＭＬ、ＡｉｂまたはＡｌａである。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ₁₂− Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃− Ｒ₂₄−Ｇｌｕ−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｌｙｓ−Ａｓ ｎ−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以 下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅまた はｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅ ｒであり；Ｒ₁₂はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ またはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、Ｌｙｓ またはＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＬｅｕ またはＩｌｅであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＧ ｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ またはＩｌｅであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ 、ＣＭＬ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｙｓであ り；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₆ はＬｙｓ、Ａｒｇ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＴ ｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであ り；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ｔｈｒ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、 Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＶａｌである。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂ −Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｈｉｓ− Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｉｌｅ−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。 上式で、Ｒ₁₈はＶａｌまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＩｌｅ であり；Ｒ₂₀はＧｌｕ、Ｄ−ＧｌｕまたはＣｙｓであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＭ ｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ 、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐ またはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡ ｉｂであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであ り；Ｒ₃₄はＡｉｂまたはＡｓｎであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；およ びＲ₄₁はＡｌａまたはＩｌｅである。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結 合が存在していてもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃ −Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄ −Ａｒｇ−Ｒ₃₆−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂゜上式で、Ｙ₁は７ 以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、 ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒ またはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕ またはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣ ＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕ またはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａＤ− Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙ ｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌ ｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉ ｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉ ｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは別のＬ−異性体またはＤ− 異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎま たはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅ ｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、Ａｉｂまた はＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖ ａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；およびＲ₄₁ はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈ ｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅまた はＬｅｕに置換してもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌ ｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ³³−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は最高で７の炭素原子を有するアシル基 であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎである。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂− Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄ −Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以 下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｉ ｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒま たはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕま たはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭ Ｌであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕま たはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ− Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙ ｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり ；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり ；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり ；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ，Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ− Ａｒｇ、Ｄ−２ＮａＬＤ−３Ｐａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ −Ａｌａまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたは Ｏｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒ ｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬＬｅｕまたはＴｙｒであ り；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ 、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ またはＧｌｎであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、 ＶａＬＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。Ｄ−ＰｈｅをＤ− Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁はＡｃ であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₂₃はＡｒ ｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上式で、Ｈｉｓ³²は 任意選択で、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａ１、 Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｇｌ( Ｎｉｃ)、ｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒまたは Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）により置換されてもよく、これらにより置換されているこ とが好ましい。ただし、別の環化結合がＧｌｕ²⁰およびＲ₂₃の間に存在していて もよい。血圧を低下させるという観点から特に生物学的効力があると考えられる この群の特異的なアナログは、 シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ^{3 0} ，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，またはｎ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌ ｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−２Ｎａｌ³²，またはｎ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｖａｌ−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ− Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌ ａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉ ｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₉、Ｒ₂₇およびＲ₃₇は独立して、Ｌｅｕ またはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬ ｙｓであり；Ｒ₃₂はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ− Ａｓｎ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌまたは別のＤ−異性体の塩基性お よび／または芳香族α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上 式で、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉、Ｒ₂₇およひＲ₃₇の少なくとも１つはＣＭＬであ る。血圧を低下させるという観点から特に生物学的効力があると考えられるこの 群の特異的なアナログは、 シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷ ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁴，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ³⁷］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁷，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｒｏ⁵，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁹ ，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） である。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅ またはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまた はＯｒｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅにより置換されてもよく、そして 上式でＨｉｓ³²は任意選択でＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒ ｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−ＮａｌまたはＣｙｓ以外の別のＤ−異性体天然アミノ酸に より置換されてもよく、これらで置換されることが好ましい。血圧を低下させる という観点から特に生物学的効力があると考えられるこの群の特異的なアナログ は、シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌ ｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｏｒｎ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ７，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−３Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。 ＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒを延長したＮ−末端に付加する場合、該ペプチドを、^{12 5} Ｉを用いて好都合に放射性標識することができるし、あるいは当該技術分野で 周知であるような別のやり方で標識することができる。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニストを提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｒ₇−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃ −Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅ −Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆ −Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は最高で１５の炭素原子 を有するアシル基であるが最高で７の炭素原子を有するアシル基であることが好 ましく、例えばＡｃ、Ｆｒ、Ａｃｒ、Ｂｚ、ＮｐｈまたはＦｌｕであり；Ｒ₇は Ｓｅｒ(Ｚ₁)、Ａｌａ、Ａｇｌ（Ｚ₂）(Ｚ₃)、またはＭｅＡｇｌ（Ｚ₂）（Ｚ₃） であり；Ｚ₁はＨまたはＯＣＨ₃であり；Ｚ₂はＨまたは低級アルキルであり；Ｚ₃ はＨまたは最高で７の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩ ｌｅであり；Ｒ₁₀はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであ り；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＣＭＬまたはＬｅｕであ り；Ｒ₁₅はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＣＭＬ．ＡｓｎまたはＬ ｙｓであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ 、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₀はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓ であり；Ｒ₂₁はＮｌｅ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ −Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ 、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬ またはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、Ａｓｎ またはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＣＭＬ．Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり； Ｒ₂₈はＡｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ．Ａｉｂまた はＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体α−アミノ 酸であり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは以下に説明するＬ−異性体 またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄ はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬ またはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈ はＮｌｅ、Ｍｅｔ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡ ｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ 、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁は Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、 ＮｖａまたはＧｌｎであり；上式で、Ａｃ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｄ−ＴｙｒまたはＡ ｃ−Ｉｌｅは、Ｎ−末端でＹ₁の代わりに任意選択で含まれていてもよく；そし て上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、 Ｄ−Ｎａｌ、またはＤ−Ｐａｌなどの別のＤ−異性体α−アミノ酸により、ある いはＰｈｅ、ＬｅｕまたはＴｙｒにより置換されてもよい。ただし、Ｒ₂₀および Ｒ₂₃の間に別の環化結合が存在していてもよい。Ｎ−末端でのアセチル化の代わ りに、スルホンアミドが形成されていてもよいし、あるいは糖または脂質を付加 して作用および可溶性の保持時間を調節することができる。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｒ₇−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉＳ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃ −Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃ −Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、 ７以下の炭素ア原子を有するアシル基であり；Ｒ₇はＳｅｒ(Ｚ₁)、Ａｌａ、Ａｇ ｌ（Ｚ₂）(Ｚ₃)、またはＭｅＡｇｌ（Ｚ₂）(Ｚ₃)であり；Ｚ₁はＨまたはＯＣＨ₃ であり；Ｚ₂はＨまたは低級アルキルであり；Ｚ₃はＨまたは最高で７の炭素原子 を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまた はＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、Ｃ Ｍ ＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａま たはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧ１ ｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｈｉ ｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｌａ、等価な他のＤ−アミ ノ酸またはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまた はＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬ であり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕ であり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａである。上式で、Ｄ−Ｐｈｅ をＰｈｅに置換してもよい。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂ −Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃− Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は ７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＴｙｒであり； Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶ ａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり； Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり； Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬ ｅｕ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧ ｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨ ｉｓ、Ａｌａ，Ａｉｂ、Ｄ−ＨｉｓまたはＤ−異性体またはＬ−異性体α−アミ ノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであ り；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであ り；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬ またはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＩｌｅであり ；そして上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｎａｌ またはＤ−Ｐａｌにより置換されてもよい。 さらに別の１つの態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲ Ｆアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌ ｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ− Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するアシル基で あり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒ ｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−ＮａｌまたはＣｙｓ以外の別の天然のＤ−異性体またはＬ −異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上式で、Ｄ−Ｐｈ ｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａｌに置換してもよい。 さらに１つの別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲ Ｆアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ− Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−Ｎ Ｈ₂。上式で、Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭ ＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、 ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐま たはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌ ｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓまたはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり ；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり ；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀は Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂまた はＡｌａである。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄ −Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆ −ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子 を有するアシル基であり；上式で、Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴ ｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬ ｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまた はＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬ ｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ 、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまた はＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまた はＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₈はＡｌａまた はＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまた はＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは別のＬ−異性体また はＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡ ｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまた はＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、Ａ ｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａ ｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり； そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ 、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、Ｐｈ ｅまたはＬｅｕに置換してもよい。ＣＭＬ²⁷に加え、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、Ｒ₃₇、および Ｒ₄₀の少なくとも１つがＣＭＬであることが好ましい。血圧を低下させるという 観点から特に生物学的効力があると考えられるこの群の特異的なアナログは、シ クロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^18,27，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^14,27，Ｎｌｅ^{21, 38} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^14,27，Ｎｌｅ^{21, 38} ，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^{27, 37} ，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^{27, 40} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）； シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^{27, 40} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および シクロ（３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^{27, 40} ，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³]ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ₁₂−Ｒ₁₃ −Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄ −Ｇｌｕ−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｌｙｓ−Ａｓｎ− Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の 炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴ ｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₂はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｒ₁₃はＨ ｉｓまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、Ｌ ｙｓまたはＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＬ ｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₂はＡｌａまた はＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇ ｌｎまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ，ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬ ｅｕ、ＣＭＬＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬ ｙｓであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ 、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓまたは別のＤ−異性体α−アミノ酸であり； Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ａｒｇ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕ、ＣＭＬまた はＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐ であり；Ｒ₄₀ｉｓＩｌｅ、Ｔｈｒ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＡ ｌａ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＶａｌである。 さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴ ニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する： （シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ −Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃− Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒ ｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭 素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ_{1 1} はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ_{1 4} はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌ ｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉ はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂は Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒ ｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたは ＣＭＬであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、Ａｉｂまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、 Ａｉｂ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙ ｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃ はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ 、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅｕ またはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ 、ＣＭＬ．Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ 、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉ ｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａまたは Ｇｌｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換し てもよい。 本ペプチドを、排他的（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ）固相技術、部分的（ｐａｒ ｔｉａｌ）固相技術、フラグメント縮合、または慣用的な溶液付加（ｓｏｌｕｔ ｉｏｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ）によるなどして、適当な方法で合成する。 適当な保護基を有する種々のアミノ酸部分の不安定な側鎖基の保護は、ペプチ ドの化学合成には一般的であり、該保護基は、この基が取り除かれるまで、その 部位で化学反応が起こらないようにする。アミノ酸またはフラグメント上のアル ファ−アミノ基の保護も通常は一般的である一方、その実体はカルボキシル基で 反応し、続いてアルファ−アミノ保護基を取り除いて次の反応がその位置で起こ るようにする。したがって、合成での工程として、側鎖保護基を有する種々のこ れらの残基がペプチド鎖中の所望の配列に位置する各アミノ酸残基を含む中間体 化合物を形成するのが一般的である。 例えば、１つの好ましい群に由来するペプチドアナログの化学合成には、以下 のアミノ酸配列で表される中間体を最初に形成することが含まれる： Ｘ¹−Ｓｅｒ（Ｘ²）−Ｒ₈−Ａｓｐ（Ｘ⁵）−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁（Ｘ²）−Ｄ−Ｐｈｅ −Ｒ₁₃（Ｘ⁷またはＸ⁵）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ³）−Ｒ₁₇（Ｘ⁵）−Ｒ₁₈ −Ｌｅｕ−Ｒ₂₀（Ｘ⁵またはＸ⁸）−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂（Ｘ²またはＸ⁵）−Ｒ₂₃（Ｘ³ 、Ｘ⁶またはＸ⁸）−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅（Ｘ⁵）−Ｒ₂₆（Ｘ⁴またはＸ⁶）−Ｌｅｕ−Ｒ₂₈ −Ｒ₂₉（Ｘ⁴またはＸ⁵）−Ｒ₃₀（Ｘ⁵またはＸ⁸）−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂（Ｘ³またはＸ⁷） −Ｒ₃₃（Ｘ⁶またはＸ⁸）−Ｒ₃₄（Ｘ⁴）−Ａｒｇ（Ｘ³）−Ｒ₃₆（Ｘ³またはＸ⁶） −Ｒ₃₇（Ｘ⁷）−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉（Ｘ⁵）−Ｒ₄₀（Ｘ²、Ｘ⁴またはＸ⁵）−Ｒ₄₁（Ｘ⁴ ）−Ｘ⁹。式中、Ｒ基は、前述の定義通りである。 Ｘ¹は、水素またはアルファ−アミノ保護基のいずれかである。Ｘ¹により企図 されるアルファ−アミノ保護基は、ポリペプチドの逐次合成における技術分野で 有用であると知られているアルファ−アミノ保護基である。Ｘ¹により包含され るアルファ−アミノ保護基の分類には、(１)、Ｎ−末端でのみ用いられることが 好ましいホルミル(Ｆｒ)、アクリリル(Ａｃｒ)、ベンゾイル(Ｂｚ)、およびア セチル（Ａｃ）などのアシル型保護基；(２)ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、な らびにｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、およびｐ−メトキシベンジルオキ シカルボニルなどの置換されたＺなどの芳香族ウレタン型保護基；(３)ｔ−ブチ ルオキシカルボニル(ＢＯＣ)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピ ルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなど の脂肪族ウレタン保護基；(４)フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ) 、シクロペンチルオキシ−カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、および シクロヘキシルオキシ−カルボニルなどのシクロアルキルウレタン型保護基；そ して（５）フェニルチオカルボニルなどのチオウレタン型保護基がある。２つの 好ましいアルファ−アミノ保護基は、ＢＯＣとＦｍｏｃである。 Ｘ²は、ＴｈｒおよびＳｅｒのヒドロキシル基用の保護基であり、アセチル(Ａ ｃ)、ベンゾイル(Ｂｚ)、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフェニルメチル(トリチル)、 テトラヒドロピラニル、ベンジルエーテル(Ｂｚｌ)、および２、６−ジクロロベ ンジル（ＤＣＢ）から成る分類から選択されることが好ましい。最も好ましい保 護基はＢｚｌである。Ｘ²は水素であってもよく、このことはヒドロキシル基上 に保護基がないことを意味している。 Ｘ³は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル(Ｔｏｓ)、Ｚ、アダマンチルオキシ カルボニル、およびＢＯＣから成る分類から選択されることが好ましいＡｒｇま たはＨａｒのグアニジノ用の保護基であるか、水素である。Ｔｏｓが最も好まし い。 Ｘ⁴は、水素であるか、好ましくはキサンチル（Ｘａｎ）であるＡｓｎまたは Ｇｌｎのアミド基用の保護基である。ＡｓｎまたはＧｌｎはしばしば、ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で側鎖を保護せずにカップリングさ れる。 Ｘ⁵は、水素であるか、シクロヘキシル(ＯＣｈｘ)、ベンジル(ＯＢｚｌ)、２ ，６−ジクロロベンジル、メチル、エチル、およびｔ−ブチル（ｏｔ−Ｂｕ）の エステルから選択されるのが好ましい、ＡｓｐまたはＧｌｕのβ−またはγ−カ ルボキシル基用のエステル形成保護基である。ＯＣｈｘがＢＯＣストラテジーに 好ましい。 Ｘ⁶は、水素であるか、ＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖アミノ置換基用の保護基で ある。適当な側鎖アミノ保護基の具体例は、Ｚ、２−クロロベンジルオキシカル ボニル(２Ｃｌ−Ｚ)、Ｔｏｓ、ｔ−アミルオキシカルボニル(Ａｏｃ)、ＢＯＣ、 および上で詳述した芳香族または脂肪族ウレタン型保護基である。２Ｃｌ−Ｚが ＢＯＣストラテジーに好ましい。 Ｈｉｓが存在する場合、Ｘ⁷は水素であるか、Ｔｏｓまたは２、４−ジニトロ フェニル（ＤＮＰ）などのイミダゾール窒素用の保護基であり、Ｔｙｒが存在す る場合、Ｘ⁷は水素であるか、ＤＣＢなどのヒドロキシル基の保護基である。Ｍ ｅｔが存在する場合、所望するならば硫黄を酸素で保護してもよい。 Ｘ⁸は、好ましくはｐ−メトキシベンジル(ＭｅＯＢｚｌ)、ｐ−メチルベンジ ル、アセトアミドメチル、トリチルまたはＢｚｌである、Ｃｙｓのスルフヒドリ ル基用の保護基であるか；保護基Ｘ⁶を同時に除去せずに除去可能なアミノ酸側 鎖用の適当な保護基、例えばＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基であるか；保護基 Ｘ⁵を同時に除去せずに除去可能なカルボキシル側鎖用の適当な不安定な保護基 、例えばＯＦｍ（フルオレニルメチルエステル）などの塩基に不安定な基である 。 側鎖アミノ保護基の選択は、該保護基が合成の際のアルファ−アミノ基の脱保 護中に除去されないものでなければならないことを除いて、厳密ではない。した がって、アルファ−アミノ保護基および側鎖アミノ保護基は同じものにはならな い。 Ｘ⁹は、ＮＨ₂であるか、固体樹脂支持体への結合のために固相合成で用いられ るエステル結合または固着（ａｎｃｈｏｒｉｎｇ）結合などの保護基であり、好 ましくは次の−ＮＨ−ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂支持体、および−Ｎ Ｈ−パラメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂支持体の１つである。Ｂ ＨＡ樹脂またはＭＢＨＡ樹脂から開裂することにより、ＣＲＦアナログアミドが 直接得られる。このような樹脂のメチル誘導体を用いることにより、その等価体 であると考えられるメチル置換アミドを生成することができる。 中間体のアミノ酸配列において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷および Ｘ⁸の少なくとも１つが保護基であるか、あるいはＸ⁹に樹脂支持体が含まれる。 それぞれのＲ基に対して選ばれた特定のアミノ酸によって、前で詳述したおよび 当該技術分野で一般的に知られている保護基を付加することが必要かどうかが決 定される。 ペプチドの合成で使用するための特定の側鎖保護基の選択では、以下の規則に 従う：(ａ)保護基は、試薬に安定であって、かつ合成の各工程においてアルファ −アミノ保護基を除去するために選択される反応条件下で安定でなくてはならな い、（ｂ）保護基は、保護の特性を保持し、カップリング条件下で分離されては ならない、および（ｃ）側鎖保護基は、所望のアミノ酸配列を含む合成の終了の 際に、ペプチド鎖を変化させない反応条件下で、除去可能でなければならない。 Ｎ−末端に修飾を施すならば、Ｙ₁で表されるようなアシル基が存在している ことが好ましく、アセチル(Ａｃ)、ホルミル(Ｆｒ)、アクリリル(Ａｃｒ)、およ びベンゾイル（Ｂｚ）が好ましいアシル基であり、ＮｐｈおよびＦｌｕを代替し てもよい。ペプチドを標識することを所望するならば、４−ヒドロキシフェニル プロパン酸（ｄｅｓＮＨ₂−Ｔｙｒ）または４−ヒドロキシフェニル酢酸などの ヒドロキシアリール部分を含むアシル化剤を用いることができる。あるいはＹ₁ は、適当な糖または脂質であってもよく、これらは親水性を調節するために用い ることができる等価体であると一般的に考えられている。 したがって、さらに別の態様において、化合物の製造手順も提供し、該手順は 、（ａ）少なくとも１つの保護基を有する上記で定義したペプチド中間体を形成 すること（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷およびＸ⁸はそれぞれ、水 素または保護基であり、Ｘ⁹は保護基または樹脂支持体もしくはＮＨ₂への固着結 合のいずれかである）(ｂ)特にまだ形成されてないならば、環化結合を形成する こと、（ｃ）１つもしくは複数の保護基または固着結合を上記のペプチド中間体 から分離すること、（ｄ）このとき環化結合を任意選択で形成すること、および (ｅ)所望ならば、生じたペプチドを無毒性のその付加塩に変換することとから成 る。 本発明のペプチドは、古典的なペプチド溶液合成により合成してもよく、この ような合成は、大量用に好ましい。制限的な量（例えば１ｋｇより少ない量）を 得るためには、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、８５巻 、２１４９頁（１９６４年）により示された固相合成などの固相合成を用いて本 発明のペプチドを調製することが好ましく、これにより面倒でない様式でＣＲＦ アゴニストペプチドを容易に調製し、次いで素早く検査して生物学的効力を容易 に測定することができる。これにより、ＣＲＦアゴニストペプチドの迅速な調製 および評価が容易になる。 ＣＲＦペプチドアナログ用の環化工程は、正確な結合タイプに当然に依存し、 この結合タイプは、３０位と３３位の残基の間であることが望ましい。アミド環 化結合（ラクタム架橋）を形成するために、米国特許第５、０６４、９３９号お よび５、０４３、３２２号に記載されているようにして、部分的に保護されたペ プチドを樹脂に結合したまま環化を行うことができる。ペプチド中間体中のＡｓ ｐ、Ｇｌｕおよび／またはＬｙｓなどの他の残基はその側鎖の保護を保持したま ま、この手順により２つの望ましい側鎖間でアミド環化結合が効果的に生成され る。 ３０位の残基の側鎖カルボキシル基と３３位の残基の側鎖アミノ基との間のア ミド結合を介して環化する場合、あるいは等価な結合であると一般的に考えられ るその逆の結合を介して環化する場合、保護されたペプチドをＭＢＨＡ樹脂上ま たはＢＨＡ樹脂上で合成し、かつ特定のカルボン酸側鎖のベンジルエステルをヒ ドラジドに変性させることが好ましく、この間、ペプチドは樹脂になおも結合さ れており、次いでそれと選択的に脱保護されたアミノ側鎖とを反応させるが、米 国特許番号第５，０４３，３２２号に説明されている通りである。塩基に不安定 な保護基、例えばＯＦｍをアミド結合架橋に関与する残基のカルボキシル側鎖に 最初に結合し、関与することとなる他の残基上のアミノ側鎖にＦｍｏｃを結合す るストラテジーを用いて、環化を行うことが好ましい。１位の残基上のα−アミ ノ保護基がアシル化されているか否かに関わらず、他の側鎖保護基はその位置で 残留する一方で、塩基に不安定な２つの基をピペリジンなどを用いて取り除く。 この選択的な除去の後、ＢＯＰで処理することにより環化を完了する反応を行い 、これによりアミド結合が実質的に完全に生成する。２つのラクタム架橋が分子 中に導入される場合、２３位の残基を結合する前に合成のある時点で３０〜３３ を 架橋することが好ましく、あるいは米国特許番号第５，０６４，９３９号に述べ られている合成プロトコールを用いる。環化の後、ペプチドを完全に脱保護し、 ＨＦなどの試薬を用いて樹脂から該ペプチドを開裂する。任意選択で、ＴＦＡを 用いてＮ−末端からＢＯＣ保護基を最初に除去してもよく、任意選択でアシル化 を行ってもよい。 単一層培養基中のラット下垂体前葉細胞を用いて簡便なアッセイを行い、候補 のペプチドがどのようなＣＲＦ活性を示すかを測定することができる。この方法 は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９１巻，５６２頁（１９７２年）に概要が説 明されている。この細胞上のＣＲＦ受容体を活性化してＡＣＴＨの分泌を刺激す ることにより、候補のペプチドがＣＲＦアゴニストとしてのある活性を示すかど うかを見るためにこのアッセイを用いる。このペプチドのアンタゴニスト特性は 、この目的のための実験室「標準」として用いられる対応する用量のｏＣＲＦか ら得られる結果と比較することにより決められる。 候補のＣＲＦアゴニストペプチドを、既知のＣＲＦ受容体を用いた結合アッセ イ、例えばＰｅｒｒｉｎ，Ｍ．ら.，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１８巻， １１７１〜１１７９頁（１９８６年）に記述されているアッセイで容易に評価す ることもできる。ＣＲＦ−ＲＡ受容体を利用した代表的な結合アッセイは、Ｃｈ ｅｎら、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ.，９０巻，８９６７〜８９７１頁（１９９３年１０月 ）に記述されている。これらの環式ペプチド、特に３２位にＤ−アミノ酸残基を 有する環式ペプチドは、ＣＲＦ−ＲＡなどのＣＲＦ受容体に高い結合親和性を示 す。このように、標識した環式ＣＲＦアゴニストを用いることにより、さらに親 和性の高い潜在的なＣＲＦアゴニストをスクリーニングするために、それらを用 いることができる。 前述の通り、６残基の配列の欠失によりＮ−末端が短くしたこのようなＣＲＦ ファミリーアナログのＮ−末端アシル化により、３０〜３３のラクタム架橋と組 み合わせることで、特に生物学的効力のあるＣＲＦアゴニストが生成し、このＣ ＲＦアゴニストは３２位にＤ−異性体アミノ酸の置換を含んでいてもよい。以下 の実施例は、固相技術によるＣＲＦアゴニストの好ましい合成方法を説明したも のである。実施例１ 置換範囲が樹脂グラムあたり約０．１から０．５ｍｍｏｌｅｓであるＢａｃｈ ｅ社などから入手可能な約３グラムのＭＢＨＡ塩化水素樹脂上で、アミノ酸配列 ：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅ ｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒ ｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉ ｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌ ｅ−ＮＨ₂を有する（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌ ｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を逐次方法で 行う。適当な実行計画を用いて、好ましくは以下のようにして、Ｂｅｃｋｍａｎ ９９０Ｂペプチド自動合成装置で合成を行う。ＢＯＣ−Ｉｌｅのカップリングでは、樹脂グラムあたり約０．３５ｍｍｏｌのＩ ｌｅの置換となる。 脱保護および中和の後、ペプチド鎖を樹脂上で逐次的に形成する。一般に、樹 脂グラムあたり、塩化メチレン中のＢＯＣ保護アミノ酸１／２ｍｍｏｌ（例えば ２〜５倍の過剰量、樹脂の置換に依存する）と、塩化メチレン中の１当量の２モ ルＤＣＣとを２時間用いる。ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）をカップリングする場合 、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物を用いる。ＳｅｒおよびＴｈｒのヒドロ キシル側鎖の保護基としてＢｚｌを用いる。Ｐ−ニトロフェニルエステル(ＯＮ ｐ)を用いてＡｓｎまたはＧｌｎのカルボキシル末端を活性化することができ、 例えば、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物中で１当量のＨＯＢｔを用いて、 一晩でＢＯＣ−Ａｓｎ（ＯＮｐ）をカップリングすることができる。Ｄｃｃカッ プリングを活性なエステル法の代わりに用いる場合、ＡｓｎまたはＧｌｎのアミ ド基をＸａｎによって保護する。Ｆｍｏｃが用いられる場合のラクタム架橋にＬ ｙｓ残基が携わらない限り、Ｌｙｓ側鎖の保護基として２−Ｃｌ−Ｚを用いる。 Ａｒｇのグアジニノ基およびＨｉｓのイミダゾール基を保護するためにＴｏｓを 用い、ＯＦｍにより保護されるＧｌｕ³⁰を除いて、ＧｌｕまたはＡｓｐの側鎖カ ルボキシル基をＯＢｚｌにより保護する。合成の終了の際に、以下の組成物が得 られる：ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｔ ｈｒ（Ｂｚ１）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔ ｏｓ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ１）−Ｎｌｅ− Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｎ（Ｘａｎ）− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｘａｎ）−Ｇｌｕ（ＯＦｍ）−Ａｌａ−Ｈｉｓ（Ｔｏ ｓ）−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（２ Ｃｌ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−樹脂支持 体。アルファ−アミノ保護基を脱保護するのに用いられるＴＦＡの処理により、 部分的にまたは完全にＸａｎを除去することができる。 次に、前で言及した方法およびより充分に記述した以下の方法により、３０位 と３３位の残基の環化（ラクタム化）を行う。ジクロロメタン（ＤＣＭ）(２×) およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(２×)で洗浄した後、Ｇｌｕ³⁰および Ｌｙｓ³³のＯＦｍ／Ｆｍｏｃ基をそれぞれＤＭＦ中の２０％ピペリジンにより除 去し(１×１分および２×１０分)、続いてＤＭＦ(２×)、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＥＴ₃ Ｎ(１×)、メタノール（ＭｅＯＨ）(２×)、およびＤＣＭ（２×）で洗浄する。 例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の過剰なジイソプロピルエチルアミ ン（ＤＩＥＡ）の存在下で、３倍過剰のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ −トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ ）と室温で４時間反応させることにより、適当なカップリング試薬を用いてペプ チド一樹脂を環化する。その他の適当な試薬も周知であり、それらを用いること ができる。洗浄後、所望ならば完了を確実にするために環化を繰り返してもよい 。周知であるカイザーニンヒドリン試験により、反応が完了したのを確認する。 環化に続いて、ペプチド−樹脂をＴＦＡで処理してＮ−末端におけるＢＯＣ保 護基を除去する。次いで、これを酢酸無水物と反応させてプロリン残基をアセチ ル化する。ペプチド−樹脂グラムあたりアニソール１．５ｍｌ、メチルエチルス ルフィド０．５ｍｌ、およびフッ化水素（ＨＦ）１５ｍｌでまず−２０℃で２０ 分、次いで０℃で３０分処理することにより、生じたペプチド残基を切断し脱保 護する。高真空下でＨＦを除去した後、樹脂−ペプチドを乾燥ジエチルエーテル およびクロロホルムで交互して洗浄し、次いで該ペプチドを脱気した２Ｎの酢酸 水溶液で抽出し、濾過により樹脂から分離させる。 Ｍａｒｋｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１０３巻，３１７８頁(１９８ １年)；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２８８巻，３０ ３〜３２８頁(１９８４年)；およびＨｏｅｇｅｒら，ＢｉｏＣｈｒｏｍａｔｏｇ ｒａｐｈｙ，２巻，３号，１３４〜１４２頁（１９８７年）に記載されている通 り、このペプチドをゲル透過により精製し、続いて分取ＨＰＬＣを行う。クロマ トグラフィー画分を注意深くＨＰＬＣによりモニターし、実質的に純粋であるこ とを示す画分のみをプールする。 正しい配列が得られたかどうかを確認するため、一定で沸騰したＨＣｌ、チオ グリコール３μｌ／ｍｌ、およびｌｎｍｏｌのＮｌｅ（内標準として）を含む密 閉した排気試験管中で１４０℃において９時間、ｒ／ｈＣＲＦアナログを加水分 解する。Ｂｅｃｋｍａｎ１２１ＭＢアミノ酸分析装置を用いた加水分解物のアミ ノ酸分析により、３５残基のペプチド構造が得られたことを確証するアミノ酸比 が示される。 逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて、該ペプチドが 均一であると判断する。細孔サイズ３０ｎｍの５μｍＣ₁₈シリカおよび異なるｐ ＨのＴＥＡＰバッファーがパッケージされている０．４６×２５ｃｍカラムを備 えるウォーターＨＰＬＣシステムを用いて特にＲＰ−ＨＰＬＣを行う。溶液１０ ００ｍｌあたりＴＦＡ１．０ｍｌからなる０．１％トリフルオロ酢酸水溶液であ るバッファーＡと、１００％アセトニトリルであるバッファーＢとを用いて、精 製ペプチドの脱塩を行う。キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）により測定す ると、その純度は約９８％である。液体二次イオン質量分析計（ＬＳＩＭＳ）に よる質量スペクトルを、Ｃｓ⁺銃を備えるＪＥＯＬモデルＪＭＳ−ＨＸ１１０２ 重焦点質量分析計で測定する。１０ｋＶの加速電圧と、２５ｋＶおよび３０ｋＶ 間のＣｓ⁺銃電圧とを用いた。ＬＳＩＭＳを用いて得られた測定値４１３３．４ ４は、計算値４１３３．３４と合致している。 合成を２回繰り返すが、１つは３２位にＨｉｓの代わりにＤ−Ｈｉｓを有する 環式ペプチドを生成し、もう１つは環化反応を省くことによってＨｉｓ³²を有す る比較される直鎖ペプチドを形成する。 ｉｎ ｖｉｔｒｏさらにｉｎ ｖｉｖｏでのＡＴＣＨおよびβ−エンドルフィ ンの分泌への効果について、該環式ＣＲＦアゴニストを調べる。培養されたラッ ト下垂体細胞によるＡＴＣＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激するｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力を、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９１巻，５６２頁（１９ ７２年）で概述された方法を用いて測定し、実験室標準である合成したｏＣＲＦ 、またはｒ／ｈＣＲＦ（代替可能な標準）のいずれかと比較する。Ｃ．Ｒｉｖｉ ｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１８巻，３７７頁（１９８２年）で説明されている 一般方法を用いてＩｎ ｖｉｔｒｏ試験を行う。環式Ｈｉｓ³²ペプチドのＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、標準（ｏＣＲＦ）の効力の５．５２倍（１．４４〜２１． ６９）の効力が示される一方、この直鎖ペプチドは標準の効力の約１％の効力し か ない。Ｄ−Ｈｉｓ³²アナログは、環式Ｈｉｓ³²アナログとほぼ同様である。環式 ペプチドでは、抹消的に投与した場合に血圧が有意に低下することが示される。 比較される実施例Ａ Ｎ−末端をアセチル化せずに実施例１の合成を繰り返すことにより、以下のペ プチドを生成する：（シクロ３０〜３３）[Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)。このペプチドは、アミノ酸配列：(シ クロ３０〜３３)Ｈ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ− Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ− Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ− Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４０９１．３６ であり、この値は計算値４０９１．３２と合致する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では 、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌の刺激において標準の１．３５倍（０ ．７４〜２．５９）の効力しか示さないが、同じペプチドアナログをアセチル化 した形のものではｒＣＲＦ標準の５．５倍を上回るの効力を示す。 実施例１Ａ Ｎ−末端が１残基延長されていることを除き、実施例１の記述に従い、（シク ロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙ ｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列 ：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈ ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ− Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドはＣＺＥによ る測定では純度が約９８％であり、ＬＳＩＭＳ値４２４６．４４は計算値４２４ ６．４２に合致する。このペプチドのＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ＡＣＴＨおよ びβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激することにおいて、もとのｒＣＲＦ標準の効力 の約７．２４倍（１．９３〜２４．３２）の効力を示す。実施例１Ｂ ３３位の残基がＬｙｓの代わりにＯｒｎであることを除き、実施例１の記述に 従い、（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｏｒｎ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を合成する。こ のペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｏｒｎ−Ａｓｎ−Ａｒ ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。この ペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激される。 実施例１Ｃ Ｎ−末端における単なるアセチルの代わりにＡｃ−Ｄ−Ｔｙｒを付加して実施 例１Ｂの合成を繰り返すことにより、以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａ ｃ−Ｄ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｏｒｎ³³ ］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）を生成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（ シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈ ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ− Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｏｒｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され る。次いで、このペプチドの一部を¹²⁵Ｉでヨウ素化し、競合ドラッグスクリー ニングアッセイで使用するリガンドを得る。 実施例２ ３２位のＨｉｓをＡｌａに置換して再度実施例１の合成を繰り返し、以下のペ プチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇ ｌｕ³⁰，Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成する。このペ プチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ− Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 ３２位にＡｌａを有する直鎖ペプチドを生成するために、環化の前に、ペプチ ド−樹脂の一部を取り除く。 このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、同様にＡｌａ³²が置換されている比較される直 鎖ペプチドが、該環式化合物よりも著しく低い、アゴニストとしてのｉｎ ｖｉ ｔｒｏでの生物学的効力を有することが示される。 実施例３ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｏ ＣＲＦ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａ ｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂ を有する。環化前にペプチド一樹脂の一部を取り除き、これを切断して脱保護す ることにより対応する直鎖ペプチドを得る。この環式ペプチドはＡＣＴＨおよび β−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を強力に刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に 有意に低下させる。直鎖ペプチドの生物学的効力は非常に有意により低い。 実施例３Ａ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³]−Ａ ＨＣ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂を 有する。ペプチド−樹脂の一部を環化前に除去し、これを切断して脱保護するこ とにより対応する直鎖ペプチドを得る。この環式ペプチドはＡＣＴＨおよびβ− ＥＮＤ−ＬＩの分泌を強力に刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意 に低下させる。直鎖ペプチドの生物学的効力は非常に有意により低い。 上記の合成を２回繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓ有する環式ペプチドとＡｌ ａを有する環式ペプチドを生成する。このＤ−Ｈｉｓ³²環式アナログとＡｌａ³² 環式アナログも、標準ペプチドよりも大きな生物学的効力を示す。 実施例３Ｂ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]−サッカーウロテン シン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ− Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌ ｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓ ｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂を有す る。 合成を２回繰り返して、３２位にそれぞれＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドと Ａｌａを有する環式ペプチドを生成する。 ３つの環式ペプチドはすべて、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激 し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。 実施例３Ｃ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ２９〜３２）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁶，Ｄ−Ｌｅｕ¹¹，Ｎｌｅ¹⁷，Ｇｌｕ²⁹，Ｌｙｓ³²]−サウバジン（ｓａｕｖ ａｇｉｎｅ）(６〜４０)を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓ ｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ −Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有する。ペプチド一樹脂の一部を環化前に除去し、これを切断して脱保護する ことにより対応する直鎖ペプチドを得る。 この環式ペプチドはＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的 に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。直鎖ペプチドのアゴニストと しての生物学的効力は非常に有意により低い。 この合成を繰り返して、３１位にＤ−Ａｌａを有する環式ペプチドを生成する 。Ｄ−Ａｌａ³¹で置換された環式ペプチドは生物学的効力を示す。 実施例３Ｄ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,37,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]−魚ＣＲＦ（７〜 ４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂を有する。この合 成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドを生成する。双方の ペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与し た場合に血圧を非常に有意に低下させる。 実施例３Ｅ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^14,18,24，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｌｅｕ³²，Ｌｙｓ³³]− マギ（ｍａｇｇｙ）ウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、ア ミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉｓ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａ ｌａ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａ ｌａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉ ｓを有する環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ− ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下 させる。 実施例３Ｆ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³]−ｃ ａｒｐウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列： Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ −Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａ ｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖ ａｌ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する比 較される環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮ Ｄ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させ る。 実施例３Ｇ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^14,18,24，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｇｌｎ³²，Ｌｙｓ³³]− フラウンダーウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸 配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ− Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−ｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌ ｙｓ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ −Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有す る比較される環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ− ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下 させる。 実施例３Ｈ 実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓ ｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³]−ブタＣＲＦ（７〜 ４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂を有する。この合 成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドを生成する。双方の ペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与し た場合に血圧を非常に有意に低下させる。実施例４ ３０位と３３位の残基の間のラクタム架橋を完了した後に２３位の残基をペプ チド−樹脂に結合することを除き、上記実施例１の概説に従い、（ビシクロ２０ 〜２３，３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｌｙｓ^{23, 33} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。この ペプチドは、アミノ酸配列：(ビシクロ２０〜２３，３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を 有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺 激され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例５ ２０位のＧｌｕをＤ−Ｇｌｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチ ド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌ ｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。こ のペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌ ｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒ ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４１３３．３８ であり、この値は計算値４１３３．３３と合致する。ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ −ＬＩの分泌の刺激に対するこの環式ペプチドのＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、Ｃ ＲＦ標準の効力の約５．４９倍（３．２９〜９．４３）の効力を示す。比較され る直鎖ペプチドは、標準の約１％の生物学的効力しか有しない。 実施例５Ａ Ｎ−末端におけるＳｅｒをＤ−Ｓｅｒに置換して実施例１の合成を行い、以下 のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^{2 1,38} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペ プチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ１ｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４１３３．４で あり、この値は計算値４１３３．３４と合致する。ＡＣＴＨ分泌の刺激に対する Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、標準と比較して３．０８倍（１．８５〜５．１７） の効力を示す。この環式ペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩ の分泌が刺激される。 実施例５Ｂ Ｎ−末端におけるＳｅｒをＡｌａに置換して実施例１の合成を行い、以下のペ プチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ａｌａ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38,Ｇ １ｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは 、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ− Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅ ｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌ ａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅ ｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４１１７．３で あり、この値は計算値４１１７．３４と合致する。この環式ペプチドを投与する とＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で は標準の分泌の約４．３倍（２．０６９〜９．５１６）のＡＣＴＨ分泌が示され る。 実施例６Ａ ３２位のＨｉｓをＡｉｂに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド： （シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチ ドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅ ｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ− Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投 与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、抹消的に投与によ り血圧が有意に低下する。 実施例６Ｂ Ｈｉｓ³²をＤ−Ｌｙｓに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：( シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ^30,Ｄ −Ｌｙｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチ ドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅ ｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ− Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙ ｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチド を投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射に より血圧が低下する。 実施例６Ｃ Ｈｉｓ³²をＤ−２Ｎａｌに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド： （シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。この ペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖ ａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌ ｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒ ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。この ペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈 内注射により血圧が低下する。 実施例７ 上述の実施例４の概説に従い、（ビシクロ２０〜２３，３０〜３３）[Ａｃ− Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｌｙｓ^23,33，Ｇｌｕ³⁰]−ｒ／ｈＣＲＦ （７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：(ビシクロ２０− ２３，３０−３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈ ｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌ ｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌ ｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌ ｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよ びβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例８ Ｌｅｕ¹⁵をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行 う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＣＭＬ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有 する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例８Ａ Ｌｅｕ¹⁴をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁴，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行 う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する 。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され 、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例８Ｂ Ｌｅｕ¹⁹をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：シクロ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁹，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰,Ｄ− Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチド は、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ −Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｃ ＭＬ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ ｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ −Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを 投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射によ り血圧が低下する。 実施例８Ｃ Ｌｅｕ²⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷ ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行 う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を 有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺 激され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例８Ｄ Ｌｅｕ³⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ³⁷］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行 う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する 。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され 、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例８Ｅ Ｇｌｕ¹⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁷，Ｎｌｅ^21,38 ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行 う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｃ ＭＬ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する 。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され 、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例９Ａ Ｌｅｕ²⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷ ，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチ ドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅ ｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ− Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投 与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により 血圧が低下する。 実施例９Ｂ 実施例９Ａの合成を繰り返すが、このときＬｅｕ¹⁴をＣ^αＭｅＬｅｕに置換し て、以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｃ ＭＬ^14,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³³，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の 合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有 する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例９Ｃ 実施例９Ａの合成を繰り返すが、このときＶａｌ¹⁸をＣ^αＭｅＬｅｕに置換し て、以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｃ ＭＬ^18,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の 合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を 有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺 激され、静脈内注射により血圧が低下する。実施例９Ｄ Ｌｙｓ³⁶をＣ^αＭｅＬｅｕにさらに置換して実施例９Ａの合成をもう１回繰り 返して以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²,Ｎ ｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,36，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の 合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有 する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 Ｈｉｓ³²をＤ−Ｈｉｓに置換して上記の合成を概して繰り返し以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^{27 ,36} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成 を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有 する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例９Ｅ Ｌｅｕ³⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例９Ａの合成を繰り返し、以下のペ プチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ７，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38,Ｃ ＭＬ^27,37，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。 このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペ プチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内 注射により血圧が低下する。 実施例９Ｆ 実施例９Ａの合成を繰り返すがこのときＩｌｅ⁴⁰をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して 、以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌ ｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ７〜４１）を生成 する。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ− Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ− Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。 上記の合成を２回繰り返すが、１つはＨｉｓ³²をＤ−Ｈｉｓに置換し、もう１つ はＨｉｓ³²をＡｉｂに置換して、以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ− Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌ ｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成する。 これらのペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例９Ｇ 実施例９Ａの合成を再度繰り返すがこのときＩｌｅ⁴¹をＣ^αＭｅＬｅｕに置換 して、以下のペプチド：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²， Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,41，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） を生成する。このペプチドは、アミノ酸配列：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＣＭＬ−ＮＨ₂を有 する。Ｈｉｓ³²をＤ−Ｈｉｓに置換して上記の合成を繰り返し、以下のペプチド ：(シクロ３０〜３３)［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^{27 ,41} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成 する。 これらのペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例９Ｈ 実施例９Ａの合成を数多く繰り返し、それぞれの場合、異なる残基をＡｉｂに さらに置換する。結果として、以下の（３０〜３３）環式ペプチドを生成する： ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²²，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ａｉｂ²⁸，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ａｉｂ²⁹，Ｇｌｕ³⁰ ，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³¹ ，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³ ，Ａｉｂ³⁴］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³ ，Ａｉｂ³⁹］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³ ，Ａｉｂ⁴⁰］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)； ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³ ，Ａｉｂ⁴¹］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)；および ［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³² ，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ(７〜４１)。 これらのペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激 され、静脈内注射により血圧が低下する。 実施例１０ 実施例１で概説した方法を用いてさらに、以下のＣＲＦアゴニストペプチドを 調製する： （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³]−ＡＨ Ｃ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³ ]−ｏＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，ＣＭＬ¹⁴，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^21,38，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｄ−Ｔｙｒ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−２Ｎａｌ¹²，ＣＭＬ¹⁴，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ− ２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³]−ｏＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁷，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａ ｒｇ³²，Ｌｙｓ³³]−ＡＨＣ（７〜４１） （ｃ３０−３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｌｅｕ³²，Ｌ ｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^17,37，Ｎｌｅ²¹，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｔｙｒ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴¹]−ｏＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−４Ｃｐａ¹²，Ｇｌｕ³⁰，Ａｒｇ³²，Ｌｙ ｓ³³]−ＡＨＣ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｔｙｒ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｄ−Ｖａｌ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴⁰]−r/hＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ −Ｓｅｒ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｌｅｕ¹²，ＣＭＬ^17,37，Ｎｌｅ^21,38， Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｓｎ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁹]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−４Ｃｐａ³²， Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ^34,40]−ＡＨＣ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁷，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−３ Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁴]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，ＣＭＬ^17,37，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉ ｂ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁹，Ｇｌｕ³⁰，２Ｎａ ｌ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐaｌ¹²，Ｎｌｅ²¹，Ａｉｂ²²，ＣＭＬ^{2 7,37} ，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｐｈｅ³²，Ｌｙｓ³³]−ｏＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｇ ｌｎ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴¹]−ＡＨＣ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃｒ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰， Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁹]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ −Ｏｒｎ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ −Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ −Ｄｂｕ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴⁰]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ −Ｌｙｓ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁸，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｐｈ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａ ｉｂ³¹，Ｄ−ｌＮａｌ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ｎｐｈ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰， Ｄ−Ｄｐｒ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁹，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｐｈｅ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²²，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｄ−Ｔｙｒ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ −Ａｇｌ（Ｎｉｃ）³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ７，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，Ｇ ｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｐｈ（ｍｅｔｈｙｌ）³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１ ） （ｃ３０〜３３）[Ｆｌｕ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁸， Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｇｌｕ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，Ｇ ｌｕ³⁰，Ａｓｎ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ³⁷]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²²，Ｇ ｌｕ³⁰，３Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ⁴⁰]−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１） （ｃ３０〜３３）[Ａｃ−Ｓｅｒ⁷−Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，Ｃ ＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｔｈｒ³²，Ｌｙｓ³³]−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１） これらのペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、静脈 内注射した場合に全身の血圧を低下させる生物学的効力を有する。 ＣＲＦは下垂体−副腎皮質軸を大いに刺激し、脳内で広範なストレス応答を仲 介する働きをする。ＣＲＦアゴニストは、内因性グルココルチコイド産生が低い ある種の患者において、この軸の機能を刺激するのに有用であるだろう。例えば 、ＣＲＦアゴニストは、下垂体−副腎皮質機能が抑制された状態のままの外因性 グルココルチコイド治療を受けている患者で、下垂体−副腎機能を回復するのに 有用であろう。 本発明のＣＲＦアゴニストペプチドはさらに、非常に種々の血管床、特に所望 の組織および器官での血流を調節するのに治療上有用である。ＣＲＦアナログは 、腸間膜の血管床を拡張させることが示されていることから、動物、特にヒトお よびその他の哺乳類の胃腸管への血流を増加するのに有用である。ＣＲＦは、血 管透過性を調節することが示されており（Ｗｅｉ Ｅ．Ｔ．ら，「副腎皮質刺激 ホルモン放出因子の末梢性抗炎症作用」（“Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｔｉ− ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉ ｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ”），２５８〜２７６頁，Ｃｏｒｔｉｃ ｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ(Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａ ｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ １７２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１ ９９３年)、これらのＣＲＦアゴニストはさらに、血管の漏出を低下させ、傷害 で誘導されるまたは手術で誘導される組織腫脹および炎症に有益な効果を与える であろう。したがって、ＣＲＦアゴニストを非経口的に投与して、炎症、腫脹、 および水腫を軽減させ、熱傷害に伴う体液の損失を減少させることができる。 ｏＣＲＦ、ｒ／ｈＣＲＦ、ウロテンシンＩおよびサウバジン（ｓａｕｖａｇｉ ｎｅ）は、胃酸の産生を阻害することが示されており、本発明のＣＲＦアゴニス トは、哺乳類での胃酸の産生を減少させおよび／またはある胃腸の機能を阻害す ることにより、胃潰瘍の治療に有効でもあると考えられる。ＣＲＦアゴニストは 、腸内移動速度を増加させるのに有効であり、急性の便秘の治療に有用であろう 。 本発明のＣＲＦアゴニストペプチドは、過敏性腸症候群などの腸障害および胃腸 障害の治療にも有効であると考えられる。 これらのＣＲＦアゴニストは、適当な投与を行い続いて身体機能をモニターす ることにより、疑いのある内分泌神経系または中枢神経系の病理学を用いて、哺 乳類での視床下部の下垂体副腎機能を評価するのに用いることもできる。例えば 、クッシング病や、憂鬱病などの感情障害を評価する診断ツールとして投与を用 いることができる。 ＣＲＦアゴニストまたは無毒性のその付加塩を薬剤学的または獣医学的に許容 される担体と併用して、ヒトを含む哺乳類に、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投 与、肺内投与、経皮投与、鼻内投与、脳室内投与、または経口投与することがで きる。ペプチドは少なくとも約９０％の純度であるべきで、少なくとも約９８％ の純度であることが好ましい。必要とされる用量は、治療する特定の状態、その 状態の重度、および所望する治療の保持時間により変動するものであり、１日に 多数回薬投与してもよい。親投与では、ラッカセイ油中、プロピレングリコール 水溶液中、または無菌水溶液中の液剤を用いることができる。適当にバッファー 調節されたこのような水性液剤は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与（ｓ．ｃ ．）および腹膜内投与に特に適している。無菌水性媒体は容易に入手でき、ｓ． ｃ．投与にはコーン油または３〜６％マンニトール溶液が好ましい。このような ペプチドは、酸付加塩または金属錯体などの薬剤学的に許容可能な無毒性の塩の 形態で投与することができる。トリフルオロ酢酸およびパム酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）の塩が好ましいであろう。 医者の指示に従って本ペプチドを１回で投与してもよいし多数回で投与しても よく、医薬組成物には通常、慣用的な薬剤学的に許容可能な担体と組み合わせて 本ペプチドが含まれる。有効な用量は一般に、意図される投与経路と、患者の年 齢および体重などの医者に一般的に知られているその他の要因とに依存し、さら に治療する病気にも依存する。通常、薬用量は、１日につき宿主の体重キログラ ムあたり本ペプチドが約０．０１ミリグラムから約１０ミリグラムである。ある 適応症の治療には、１日に最高で約１００ｍｇ／ｋｇの用量を用いてもよい。１ 日の用量を１回の投与で与えてもよいし、最高で３回の投与に分けて与えてもよ い。 前述した通り、ＣＲＦ受容体は今やクローニングされており、ＷＯ９６／１８ ６４９に記載されている通り、このようなペプチドが有効なＣＲＦアゴニストで あるかどうかを測定するために、最初に同定されたペプチドまたは合成されたペ プチドを用いて、ＣＲＦ受容体を利用した結合親和性試験および結合アッセイを 容易に行う。このような受容体アッセイは、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体 と相互作用する潜在的な薬物のスクリーニングに用いることができる。 本明細書中で用いる温度はすべて℃であり、比はすべて体積によるものである 。液体材料の百分率も体積によるものである。 本発明は、現在発明者の知る最良の形態を構成する本発明の好ましい実施態様 を記述したものであるが、本明細書に付属する請求の範囲において説明される本 発明の範囲から逸脱することなく、当業者には明らかであろう種々の変更や改変 をしてもよいことを理解しておくべきである。ＣＲＦアゴニストの効力を減じる ことなくＣＲＦペプチド鎖中の他の位置で既知の置換および改変をさらにするこ とができ、たとえ多数のこのような置換が導入されたとしても、３０〜３３ラク タム結合を有するｒ／ｈＣＲＦアゴニストは改善された生物学的効力を保持して いることが本日時までの開発で示されている。例えば、もとの配列の生物学的効 力を非常に上回る生物学的効力を保持しながら、Ａｌａ³¹の代わりにＤ−Ａｌａ³¹ に置換することでき、したがってＤ−Ａｌａ³¹は等価体であると考えられる。 １２位のＤ−Ｐｈｅの代わりに、Ｌ−Ｐｈｅ、または前で言及したＤ−異性体と 一般に類似している別の適当なＤ−異性体、例えばＤ−Ｃｐａが存在していても よい。これらは等価であると考えられるが、Ｄ−異性体が好ましい。等価なCRＦ アゴニストを生成する目的のために、ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）のＮ−末端をＩ ｌｅ、Ｔｙ、またはＤ−Ｔｙｒで延長することができ、１５以下の炭素原子好ま しくは７以下の炭素原子を有するアシル基、例えばアセチルでアシル化すること ができ、あるものはスクリーニングアッセイにおける放射性ヨウ素化および使用 に適している。さらに、Ｃ−末端における単なるアミドの代わりに、低級（例え ば、１〜４の炭素原子）アルキル置換アミド、すなわちメチルアミドやエチル アミドなどを導入することができる。反応して３０〜３３ラクタム環化結合を形 成するアミノ基、または３０位から３３位までの残基のうちの１つのα−アミノ 基を、メチル基を付加するなどしてアルキル化してもよく、このような変更は、 等価な環式ペプチドを生ずると考えられる。前述した通り、３０位と３３位の残 基の側鎖間でのラクタム結合が好ましい。しかしながら、分子のこの同じ領域に における代替的な環化結合により生物学的効力も増加するが、その程度はいくら か低くなる。例えば、Ｇｌｕ²⁸またはＧｌｕ²⁹の側鎖をそれぞれＬｙｓ³¹または Ｌｙｓ³²に結合することができるし、その代わりにそれぞれＬｙｓ³²またはＬｙ ｓ³³に結合することができる。いくらか生物学的効力のより低いこれらの代替物 は、３０〜３３環化結合に対し等価であると考えられる。同様に、Ａｐｈ、Ｌｙ ｓ．Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、Ａｒｇ、またはＡｇｌのＤ−異性体またはＬ−異 性体が３２位に存在する場合、その側鎖アミノ基をメチルまたはエチルにより任 意選択でアルキル化してもよい。このような前述の等価体はすべて、本発明の範 囲内にあると考える。 配列リストの概要 配列番号：１は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ヒツジＣＲＦのアミノ酸 配列である。 配列番号：２は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ラット／ヒトＣＲＦのア ミノ酸配列である。 配列番号：３は、ｐＧｌｕがＮ−末端であってＣ−末端がアミド化している場 合、カエルサウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）のアミノ酸配列である。 配列番号：４は、Ｃ−末端がアミド化している場合、「ＡＨＣ」と称するα− ヘリックスＣＲＦのアミノ酸配列である。 配列番号：５は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ブタＣＲＦのアミノ酸配 列である。 配列番号：６は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ウシ ＣＲＦのアミノ酸 配列である。 配列番号：７は、Ｃ−末端がアミド化している場合、魚ＣＲＦのアミノ酸配列 である。 配列番号：８は、Ｃ−末端がアミド化している場合、コイウロテンシンのアミ ノ酸配列である。 配列番号：９は、Ｃ−末端がアミド化している場合、コバンザメウロテンシン のアミノ酸配列である。 配列番号：１０は、Ｃ−末端がアミド化している場合、コチ科（マギー）ウシ ノシタウロテンシンのアミノ酸配列である。 配列番号：１１は、Ｃ−末端がアミド化している場合、フラウンダーウロテン シンのアミノ酸配列である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年５月２５日（１９９９．５．２５） 【補正内容】 請求の範囲 １．ｒ／ｈＣＲＦの親和力よりも大きな親和力でＣＲＦ受容体と結合する３５残 基の環式ＣＲＦアゴニストペプチドであって、式Ｙ₁−Ａ−Ｄ−Ｘａａ−Ｂ−Ｘ ａａ_c−Ｘａａ_a−Ｘａａ_b−Ｘａａ_c−Ｃ−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素 原子を有するアシル基であり;ＡはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ、 Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＳｅｒまたはＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅ ｕ−Ｔｈｒであり；Ｄ−ＸａａはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｌｅｕで あり；Ｂはｒ／ｈＣＲＦの１２位のＰｈｅおよび３０位のＧｌｎの間に見られる １７個のアミノ酸残基の配列、または別のＣＲＦファミリーペプチドの対応する 配列であり；Ｘａａ_cは側鎖がアミド環化結合で結合している１組のアミノ酸残 基を表し；Ｘａａ_aはＣｙｓ以外の天然α−アミノ酸残基であり；Ｘａａ_bは(ａ) Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体α−アミノ酸と、非天然の芳香族Ｄ−異性体アミ ノ酸とから成る群に由来するＤ−異性体アミノ酸、または（ｂ）天然のＬ−異性 体アミノ酸のいずれかの残基であり；そしてＣはＣＲＦファミリーペプチドのＣ −末端部分の最後の８個のアミノ酸残基の配列である。ただし、ＢおよびＣにお いてＭｅｔをＮｌｅまたはＬｅｕに置換してもよい。)を有することを特徴とす るペプチド。 ２．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈ ｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃− Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒ ｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁は１５以下の炭 素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₀はＬｅ ｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、Ｔｙ ｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₅はＣＭＬまたは Ｌｅｕであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＣＭＬＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₁₈はＶａｌ 、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＩｌｅであ り;Ｒ₂₀はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓであり； Ｒ₂₁はＮｌｅ、Ｌｅｕ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ 、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ またはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬまたはＡ ｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ，ＡｓｎまたはＬ ｙｓであり；Ｒ₂₇はＣＭＬＧｌｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、 Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂであり;Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり ；Ｒ₃₁はＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₂ はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体またはＤ− 異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎま たはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ，Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅ ｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅ、 Ｍｅｔ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり ；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、 Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａ ｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａまた はＧｌｎである。上式で、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｅｕ、 Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌまたは別のＤ− 異性体α−アミノ酸により置換されていてもよい。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間 に別の環化結合が存在していてもよい。)を有することを特徴とするＣＲＦアゴ ニストペプチド。 ３．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ− Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ− Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上 式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌ ｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり ；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ− Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇま たはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌ ｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎ ａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｌａまたはＣｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸で あり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆ はＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌ ｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁ はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換して もよい。)を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチ ド。 ４．式：(シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌ ｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ −Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ −Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａ１ａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ５．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ− Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ-Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌ ｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉ ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ６．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ− Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ− Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂（ 上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩ ｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであ り；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ −Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓ であり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり； Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、 Ｄ−ＡｌａまたはＣｙｓ以外の天然のＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬ ｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまた はＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐ であり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、Ａｉ ｂまたはＡｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。） を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ７．式中、Ｒ₁₈はＶａｌであり、Ｒ₂₂はＡｌａであり、Ｒ₂₃はＡｒｇであり、Ｒ₂₄ はＡｌａであり、Ｒ₂₅はＧｌｕであり、Ｒ₂₈はＡｌａであり、Ｒ₃₉はＧｌｕで あり、そしてＲ₄₁はＩｌｅであることを特徴とする、請求項２に記載のＣＲＦア ゴニストペプチド。 ８．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ −Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌ ｅ −Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ９．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂− Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、 Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＴｙｒで あり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈ はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬで あり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓで あり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇ はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉ はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂ はＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−ＨｉｓまたはＤ−異性体またはＬ−異性体の α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡ ｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬ ｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ 、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＩｌ ｅである。上式で、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｎａｌ またはＤ−Ｐａｌにより置換されていてもよい。)を有することを特徴とする請 求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 １０．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂（上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するア シル基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、 Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＰａＬＤ−Ｎａｌ、またはＣｙｓ以外の別の天然 のＤ−異性体またはＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎ である。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａｌに置換してもよい 。)を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまた は無毒性のその塩。 １１．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀− Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａ ｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁ −ＮＨ₂(上式で、Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａ１、Ｎｌｅ、 ＣＭＬまたはＭｅｔであり;Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌ ａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓ ｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓまたはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎで あり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕで あり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀ はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ またはＡｌａである。)を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴ ニストペプチドまたは無毒性のその塩。 １２．式中、Ｒ₃₃はＬｙｓであり、式中、Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｄ− Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−３ＰａｌまたはＤ−２Ｎａ ｌであることを特徴とする、請求項２、請求項３、請求項６、請求項９、請求項 １０または請求項１１のいずれか１項に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 １３．式：(シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ_{1 2} −Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ_{2 3} −Ｒ₂₄−Ｇｌｕ−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂− ＬｙＳ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂（上式 で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ。はＬｅｕまたは11ｅ であり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₂はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｌｅｕ であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり； Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＬｙｓまたはＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬまたはＮｌｅ であり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＩｌｅであり； Ｒ₂₂はＡｌａまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡ ｌａ、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓ であり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、ＣＭＬ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、Ａ ｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｇ ｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓまたは別の芳香族Ｄ−異性体α −アミノ酸であり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ａｒｇ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇は Ｌｅｕ、ＣＭＬまたはＴｙｒであり：Ｒ₃₈はＮｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉は ＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ｔｈｒ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり ；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＶａｌである。）を有することを 特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその塩。 １４．請求項２〜１３のいずれか１項に記載の有効量のペプチドまたは無毒性の その付加塩と、それらのための薬剤学的または獣医学的に許容される液体または 固体の担体とを含むことを特徴とする、哺乳類でのＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ− ＬＩの分泌を刺激するための組成物。 １５．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂− Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄ −Ａｒｇ−Ｒ₃₆−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂（上式で、Ｙ₁は ７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ8はＬｅｕまたはＩｌｅであり； Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、Ｔｙｒまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり：Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬで あり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、Ｎｌｅまたは Ｍｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌ ｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕで あり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬまたはＡｉｂで あり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓで あり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕで あり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂま たは別のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたは Ｏｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒ ｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり：Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒで あり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉ ｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌ ｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ 、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ− ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。）を有することを 特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその塩。 １６．式中、Ｒ₃₃はＬｙｓであり、式中、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、Ｒ₃₇、およびＲ₄₀の少な くとも１つがＣＭＬであることを特徴とする、請求項１５に記載のＣＲＦアゴニ ストペプチド。 １７．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇ ｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａ１ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ１ｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項１５に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 １８．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂− Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄ −Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁は７以 下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたは１１ｅであり：Ｒ₁₁ はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄ はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ またはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉ はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡ ｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ またはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧ ｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣ ＭＬであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧ ｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａ ｉｂ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ 、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃は ＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、 Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬＬｅｕまた はＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐで あり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅ ｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ 、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ またはＧｌｎである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに 置換してもよい。)を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニス トペプチド。 １９．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇ ｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ ｌｅ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ-Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−ＣＭＬ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａ ｉｂ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａ１ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項１８に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 25/24 25/24 29/00 29/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ｒ／ｈＣＲＦの親和力よりも大きな親和力でＣＲＦ受容体と結合する環式Ｃ ＲＦアゴニストペプチドであって、式Ｙ₁−Ｙ₂−Ａ−Ｄ−Ｘａａ−Ｂ−Ｘａａ_c −Ｘａａ_a−ｘａａ_b−Ｘａａ_c−Ｃ−ＮＨ₂（上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子 を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂で あり；ＡはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ、Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−ＳｅｒまたはＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒであり；Ｄ− ＸａａはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｂはｒ／ｈＣＲＦ の１２位のＰｈｅおよび３０位のＧｌｎの間に見られる１７個のアミノ酸残基の 配列、または別のＣＲＦファミリーペプチドの対応する配列であり；Ｘａａ_cは 側鎖が環化結合で結合している１組のアミノ酸残基を表し；Ｘａａ_aはＣｙｓ以 外の天然α−アミノ酸残基であり；Ｘａａ_bは（ａ）Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異 性体α−アミノ酸と、非天然の芳香族Ｄ−異性体アミノ酸とから成る群に由来す るＤ−異性体アミノ酸、または（ｂ）天然のＬ−異性体アミノ酸のいずれかの残 基であり；そしてＣはＣＲＦファミリーペプチドのＣ−末端部分の最後の８個の アミノ酸残基の配列である。ただし、ＢおよびＣにおいてＭｅｔをＮｌｅまたは Ｌｅｕに置換してもよい。）を有することを特徴とするペプチド。 ２．式：（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−ＡＳＰ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂ −Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−ＧＩｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄ −Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁は１５ 以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅま たはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₀はＬｅｕまたはＣ ＭＬであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧ ｌｕであり；Ｒ₁₄はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₅はＣＭＬまたはＬｅｕであ り；Ｒ₁₇ はＧｌｕ、ＣＭＬ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、Ｎｌ ｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ，ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₀はＧｌ ｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓであり；Ｒ₂₁はＮｌｅ、Ｌｅｕ、ＣＭＬま たはＭｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌ ａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたは Ｇｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＣＭＬ、Ｇｌ ｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂで あり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｉｂまたはＣｙｓ以 外の天然のＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂ またはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃ はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙ ｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅ ｕ、ＮｌｅまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅ、ＭｅＴ、ＣＭＬまたはＬｅｕで あり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭ Ｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌ ｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ 、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ− ＰｈｅはＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ− Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌまたは別のＤ−異性体α−アミノ酸により置換 されていてもよい。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結合が存在してもよ い。)を有することを特徴とするＣＲＦアゴニストペプチド。 ３．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎ ｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａ ｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−Ｎ Ｈ₂（上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、 Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり； Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶ ａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであ り；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅ はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ ，Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ− ＡｌａまたはＣｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまた はＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕ であり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり； Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、Ａｉｂまたは Ａｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。）を有すること を特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ４．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌ ｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌ ｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｎ−Ｇｌ ｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌ ｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ５．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎ１ｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌ ｅｕ−Ｇ１ｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉ ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａ１ａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ− Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌ ｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉ ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ６．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎ ｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａ ｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−Ｎ Ｈ₂（上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、 Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり； Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶ ａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであ り；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅ はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ 、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｌａま たはＣｙｓ以外の天然のＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯ ｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであ り；Ｒ₃₇はＬｅｕ またはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ またはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａである。上式で 、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。） を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 ７．式中、Ｒ₁₈はＶａｌであり、Ｒ₂₂はＡｌａであり、Ｒ₂₃はＡｒｇであり、Ｒ₂₄ はＡｌａであり、Ｒ₂₅はＧｌｕであり、Ｒ₂₈はＡｌａであり、Ｒ₃₉はＧｌｕで あり、そしてＲ₄₁はＩｌｅであることを特徴とする、請求項２に記載のペプチド 。 ８．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌ ｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ −Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ− Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌ ｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦ環式アゴニストペプチド。 ９．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈ ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂ −Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂（上 式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙ ｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＴｙｒであり；Ｒ₁₄は ＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、 ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₂は Ａｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄は ＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、 ＣＭＬまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、 ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、 Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−ＨｉｓまたはＤ−異性体またはＬ−異性体α−アミノ酸で あり；Ｒ₃₃はＬ ｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｃ ＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、Ａ ｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり； そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＩｌｅである。上式で、Ｄ−Ｐｈｅ はＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐａｌにより置換さ れていてもよい。）を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニス トペプチド １０．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ ｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するア シル基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ− Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、またはＣｙｓ以外の別の天然の Ｄ−異性体またはＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎで ある。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａ１に置換してもよい。 )を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦペプチドまたは無毒性のそ の塩。 １１．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔ ｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀ −Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄ ０−Ｒ₄₁−ＮＨ₂（上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂ であり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまた はＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ａｉｂ またはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧ ｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであ り；Ｒ₃₂ はＨｉｓまたはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎ またはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ またはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ またはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＣＭＬ、ＡｉｂまたはＡｌａである 。）を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまた は無毒性のその塩。 １２．式中、Ｒ₃₃はＬｙｓであり、式中、Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｄ− Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−３ＰａｌまたはＤ−２Ｎａ ｌであることを特徴とする請求項２、３、６、９、１０または１１のいずれか１ 項に記載のペプチド。 １３．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁ −Ｒ₁₂−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂ −Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｇｌｕ−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｌｙ ｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁ は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、１１ ｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまた はＳｅｒであり；Ｒ₁₂はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｒ₁₃はＨｉｓまた はＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、Ｌｙｓまた はＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまた はＩｌｅであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＧｌｕ であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｎまた はＩｌｅであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、Ｃ ＭＬ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり； Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ −Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₆は Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ＣＭ ＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌ ｅまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ｔｈ ｒ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＶ ａｌである。)を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペ プチドまたは無毒性のその塩。 １４．請求項２〜１３のいずれか１項に記載の有効量のペプチドまたは無毒性の その付加塩と、薬剤学的または獣医学的に許容される液体または固体のそれらの ための担体とを含むことを特徴とする、哺乳類でのＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ− ＬＩの分泌を刺激するための組成物。 １５．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ− Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃ −Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、 Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔ ｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁は ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄は ＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕま たはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉は ＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌ ａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇま たはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐま たはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₈はＡｌａま たはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａま たはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは別のＬ−異性体ま たはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄は ＡｓｎまたはＡｉ ｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり ；Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓ ｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ．Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡ ｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ．Ｇｌｙ，Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎ ｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＰｈｅまたは Ｌｅｕに置換してもよい。)を有することを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦ アゴニストペプチドまたは無毒性のその塩。 １６．式中、Ｒ₃₃はＬｙｓであり、式中、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、Ｒ₃₇、およびＲ₄₀の少な くとも１つがＣＭＬであることを特徴とする、請求項１５に記載のペプチド。 １７．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇ ｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項１５に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 １８．式：(シクロ３０〜３３)Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ− Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃ −Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂(上式で、Ｙ₁ は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙ ｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴ ｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬ ｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまた はＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬ ｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ 、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまた はＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕ であり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬ であり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕ であり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂ 、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ａ ｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙ ｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒ ｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅｕまたは Ｔｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭ Ｌ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖ ａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ 、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式 で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。)を有す ることを特徴とする請求項２に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。 １９．式：(シクロ３０〜３３)Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇ ｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ ｌｅ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−ＣＭＬ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−ＣＭＬ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｉｂ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ１ｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ −Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｉｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａ ｉｂ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂； （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ１ｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ を有することを特徴とする請求項１８に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。