JP4166289B2 - 環式ｃｒｆアゴニスト - Google Patents

Description

本発明は一般には、ペプチドと、このようなペプチドを用いた哺乳類の薬剤治療とに関する。本発明はより具体的には、ＣＲＦの薬理学特性に類似し、少なくともある面ではそれよりも優れているヘンテトラコンタペプチド（ｈｅｎｔｅｔｒａｃｏｎｔａｐｅｐｕｔｉｄｅ）ＣＲＦ環式アゴニストと、このような環式ＣＲＦアゴニストを含む医薬組成物と、このような環式ＣＲＦアゴニストを用いた哺乳類の治療方法と、このようなペプチドを用いる新たな薬物のスクリーニング方法に関する。
生理学的な副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は最初、１９８１年にヒツジ種（ｏＣＲＦ）から特性決定された。米国特許第４，４１５，５５８号で開示されている通り、ｏＣＲＦ（配列番号：１）は、抹消的に注射したときに哺乳類での血圧を下げ、かつＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激する４１残基のアミド化ペプチドであることが判明した。
１９８１年頃には、４０残基のアミド化ペプチドが、南アメリカガエル・フィロメデューサ・サウバゲイ（Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ ｓａｕｖａｇｅｉ）の皮膚から単離され、サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）と呼ばれた。サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）（配列番号：３）は、ヒツジＣＲＦと相同なアミノ酸配列を有しており、Ｅｒｓｐａｍｅｒらによって特性決定がなされ、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，第２巻，１〜１３頁（１９８１年）に記述されている。静脈内（ｉ．ｖ．）投与したとき、サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）とｏＣＲＦは、腸間膜動脈の血管拡張を引き起こして哺乳類の血圧を下げ、さらにＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激する。しかしながら、脳室内（ｉｃｖ）投与したときには、交感神経系の活性化に従属的して、心拍数および平均動脈血圧が上昇する。
ラットＣＲＦ（ｒＣＲＦ）（配列番号：２）がその後、単離され、精製され、特性決定されたが、米国特許第４，４８９，１６３号に記載されている通り、このラットＣＲＦは、ｏＣＲＦと７つのアミノ酸が異なり、相同であると判明した。ヒトＣＲＦのアミノ酸配列は、ｒＣＲＦのアミノ酸配列と同じであると決定された。ｒＣＲＦおよびｈＣＲＦは互換的に用いられるが、しばしばｒ／ｈＣＲＦという表示が用いられる。
概ねｏＣＲＦと相同なペプチド、すなわち約５４％の相同性を有するペプチドが、いくつかの異なる種の魚の尾部下垂体から単離され、ウロテンシンＩ（ＵＩ）と命名されている。あるものは、コバンザメ（ｓｆ）ウロテンシンと呼ばれ、Ｌｅｄｅｒｉｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２１８巻，４５６８号，１６２〜１６４頁（１９８２年１０月８日）による論文に記述されている。ホモログであるコイウロテンシンは、米国特許第４，５３３，６５４号に記述されている。
その後、別のウロテンシンがコチ科（マギー）ウシノシタ（Ｆｌａｔｈｅａｄ（Ｍａｇｇｙ）Ｓｏｌｅ）の尾部下垂体から単離された。このウロテンシンは、マギー（Ｍａｇｇｙ）ウロテンシンと呼ばれることがあり、米国特許第４，９０８，３５２号に記述されている。合成したＵＩも、ＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの活性を刺激することが判明している。
哺乳類中のＣＲＦおよび魚中のウロテンシンの最初の発見以来、今やＣＲＦはその他の動物種に存在していることが示されている。例えば、魚ＣＲＦは、ｒ／ｈＣＲＦと相同性が高い、４１個の残基のペプチドであることが判明しており、Ｆｉｓｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｆａｒｒｅｌｌ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社，サンディエゴ，１９９４年の６７〜１００頁に示されるＬｅｄｅｒｉｓらの論文に記述されている。合成した魚ＣＲＦ（ｆＣＲＦ）は、ｉｎ ｖｉｔｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの活性を刺激し、哺乳類のＣＲＦと類似した生物学的な活性を有する。これらの種々のＣＲＦおよびウロテンシンは、サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）ともに、ＣＲＦ様ペプチドおよびアナログのより大きなファミリーを形成していると考えられる。
高アルファヘリックス形成能を有するＣＲＦアナログが１９８４年始め頃に開発された。この４１残基のアミド化ペプチドは、ＡＨＣ（アルファ−ヘリックスＣＲＦ）（配列番号：４）と呼ばれ、米国特許第４，５９４，３２９号に記述されている。Ｄ−異性体のα−アミノ酸を含むその他のＣＲＦアナログが開発され、米国特許第５，２７８，１４６号などに記述されている。合成したｒ／ｈＣＲＦ、ｏＣＲＦ、およびＡＨＣはすべて、ｉｎ ｖｉｔｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィン様活性物質（β−ＥＮＤ−Ｌｉ）を刺激し、抹消的に投与したときには著しく血圧を下げる。生物学的効力のある（ｂｉｏｐｏｔｅｎｔ）環式ＣＲＦアナログは、米国特許第５，４９３，００６号（１９９６年２月２０日）と、３０位と３３位の残基の側鎖間でアミド結合を形成することにより分子を環化することを開示しているＷＯ９６／１８６４９に開示されている。改善されたＣＲＦアナログを探している際に、もとのＣＲＦ分子のＮ−末端における最初の３つの残基、すなわちＮ−末端に位置するＰｒｏ−Ｐｒｏジペプチド残基を、ＣＲＦアゴニストとしての分子の効力を有意に変化させることなく欠失させることができると判断された。このようなアナログは一般に、略記の命名を用いてＣＲＦ（４〜４１）と呼ばれる。それ以後、このようなＮ−末端が短くなったアナログはしばしば、実験室合成を短縮するために用いられた。さらに、上記の米国特許第４，５９４，３２９号には、このようなアナログは、たとえプロリン残基の１つまたは双方をも欠失したとしても、ＣＲＦアゴニストとしての実質的な生物学的効力を保持することが示されているが、比較されるＣＲＦ（４〜４１）アナログの該効力が有意に減少することとなろう。同じ頃に、米国特許第４，６０５，６４２号において、Ｎ−末端の最初の８つまたは９つの残基を欠失することより効力のあるＣＲＦアンタゴニストすなわちＣＲＦ（９〜４１）およびＣＲＦ（１０〜４１）が生成し、さらにＮ−末端の最初の７つの残基のみが欠失したときに生じるＣＲＦ（８〜４１）があるアンタゴニスト活性を示すことも開示されている。
本出願の全体にわたって用いられる各残基の番号付けは、もとのペプチドの構造に基づいている（問題とする化合物はこのペプチドのアナログである）。例えば４１残基のペプチドであるラット／ヒトＣＲＦのアナログに関しては、もとのペプチド内の特定のアミノ酸残基の番号は、たとえＣＲＦアナログのＮ−末端がある残基配列を取り除くにより短くなったとしても、保持される。
前述の発見以来、改善したＣＲＦアゴニストの探索が続いている。
より持続しかつ改善した生物学的活性を示す本ＣＲＦペプチドファミリー環式アナログが今や発見されている。ＣＲＦ様ペプチドのファミリーの構成員はいずれも、既知のＣＲＦ受容体に強く結合してＣＲＦ受容体を活性化する生物学的効力の高いＣＲＦアゴニストを生ずるように、改変することができる。ＣＲＦファミリーは、ＣＲＦ受容体に結合するペプチドであって、単離されて特性決定された最初の哺乳類ＣＲＦであるヒツジＣＲＦと少なくとも約４５％アミノ酸構造上の相同性を有するペプチドを包含すると考えられている。ＣＲＦファミリーには、以下の既知のペプチド：ヒツジＣＲＦ（配列番号：１）、ラット／ヒトＣＲＦ（配列番号：２）、ブタＣＲＦ（配列番号：５）、ウシＣＲＦ（配列番号：６）、魚ＣＲＦ（配列番号：３）、α−ヘリックスＣＲＦ（ＡＨＣ）（配列番号：４）、コイウロテンシン（配列番号：８）、サッカーウロテンシン（配列番号：９）、マギ（ｍａｇｇｙ）ウロテンシン（配列番号：１０）、フラウンダーウロテンシン（配列番号：１１）、およびサウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）（配列番号：４）が含まれるが、これらに限られない。好ましくはラクタムである環化結合を導入してＣ末端の残基から８番目と１１番目の残基として位置する残基の側鎖を結合してこれらの分子を改変したもの、例えば（シクロ３０〜３３）［Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦや、好ましくは塩基性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基のＤ−異性体をＣ末端残基から９番目の残基としてさらに任意選択で導入してこれらの分子を改変したもの、例えば（シクロ３０〜３３）［Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦでは、生物学的効力が増加することが知られている。
今驚くべきことに、ＣＲＦファミリーのそれぞれの構成員と比較して最初の６つの残基だけ少ない、Ｎ−末端が短くなった形のそのような環式ＣＲＦアナログ（またはその等価体）を合成すると、すなわちＣＲＦ（７〜４１）分子などを生成すると、このような短くなったＮ−末端をＮ−アシル化したときに、予期しない効力を有するＣＲＦアンタゴニストが生ずることが判明した。驚くべきことに、ほとんどのＣＲＦファミリー構成員の７位の残基が占めるそのような短縮されたＮ−末端におけるα−アミノ基のこのようなアシル化により、３０位と３３位の残基の側鎖間の環化結合と組み合わせて、予期しない生物学的効力のあるＣＲＦアゴニストが生じ、該ＣＲＦアゴニストは比較される４１残基の環式アナログよりもより効力を有する。このことは、単に非常に効力の弱いアゴニストである比較される直鎖ＣＲＦ（６〜４１）アナログ、および効力の弱いアンタゴニストである比較される直鎖ＣＲＦ（８〜４１）アナログとは極めて対照的である。
基本的には、１つの好ましい分類のＣＲＦアゴニストペプチドは、次の一般式：Ｙ₁−Ｙ₂−Ａ−Ｄ−Ｘａａ−Ｂ−Ｘａａ_c−Ｘａａ_a−Ｘａａ_b−Ｘａａ_c−Ｃ−ＮＨ₂により同定される。上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり、ＡはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＴｈｒまたはＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＳｅｒまたはＳｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒであり；Ｄ−ＸａａはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｂはｒ／ｈＣＲＦの１２位のＰｈｅおよび３０位のＧｌｎの間に見られる１７個のアミノ酸残基の配列、または別のＣＲＦファミリーペプチドの対応する配列であり；Ｘａａ_cは側鎖が環化結合で結合している１組のアミノ酸残基を表し；Ｘａａ_aはＣｙｓ以外の天然α−アミノ酸残基であり；Ｘａａ_bは（ａ）Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体α−アミノ酸と、非天然の芳香族Ｄ−異性体アミノ酸とから成る群に由来するＤ−異性体アミノ酸、または（ｂ）天然のＬ−異性体アミノ酸のいずれかの残基であり；そしてＣはＣＲＦファミリーペプチドのＣ−末端部分の最後の８個のアミノ酸残基の配列である。ただし、Ｂ中およびＣ中のＭｅｔをＮｌｅまたはＬｅｕに置換してもよい。ＣＲＦアゴニストの技術分野で現在周知である別の置換、例えばＮｌｅまたはＬｅｕによるＭｅｔの置換を、これらの改変した環式ペプチドに施してもよい。
これらのＣＲＦアゴニストは、３０位と３３位の残基の間に環化結合を有し、２０位と２３位の残基の間に別のこのような結合を任意選択で有していてもよい。これらの結合はそれぞれ、側鎖のカルボンキシル基とアミノ基との間のアミド結合（すなわち、ラクタム架橋）であることが好ましい。３０位の残基（好ましくはＧｌｕ）上の側鎖カルボキシル基と、３３位の残基（好ましくはＬｙｓまたはＯｒｎ）上の側鎖アミノ基との間にラクタム架橋があることが最も好ましい。３２位にＤ−異性体が存在していてもよいが、ＣＲＦ様ファミリーの天然に存在する残基の１つ、すなわちＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、ＧｌｎおよびＡｌａも、その位置（ＣＲＦの３２位に対応する位置）に存在していてもよい。さらに、いずれのα−アミノ酸もここでは許容される。このラクタム架橋により結合された残基間領域中にあるこの位置での塩基性および／または芳香族のＤ−異性体残基またはその等価体は、例えば、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）またはｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉｓであることが好ましい。（上で言及したものに加えて）適切な残基の具体例には、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、Ｐａｌ、Ｎａｌ、ＰｈｅおよびＴｙｒが含まれる。ある場合では、３２位において、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ａｐｈ、またはＤ−２Ｎａｌのいずれかであることが特に好ましい。別の環化結合オプションが導入される場合、２０位のＧｌｕと２３位のＬｙｓとの間でのラクタム架橋が最も好ましく、さらにＤ−異性体が２２位に任意選択で含まれていてもよい。別のラクタム架橋を含まない場合、Ｄ−Ｇｌｕが２０位で置換されていてもよい。
これらのＣＲＦアゴニストは、１２位にＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−２ＮａｌもしくはＤ−Ｌｅｕ、または等価なＤ−異性体、例えばＤ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｙｒ、またはＤ−３Ｐａｌを有していることが好ましく、天然に存在する任意のＭｅｔを例えば２１位や３８位においてノルロイシンまたはＬｅｕに置換することが好ましい。Ａｃ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｄ−ＴｙｒまたはＩｌｅがＮ−末端で付加されていてもよい。チロシンの存在により、放射性ヨウ素化（ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ）による標識が容易になる。放射性ヨウ素化が完了したとき、Ｈｉｓ³²またはＤ−Ｈｉｓ³²のいずれかをＡｓｎ、Ｄ−ＡｓｎまたはＤ−Ａｌａに置換することが好ましく、そしてＬｙｓ³⁶をＡｒｇに置換することが好ましい。それらは一般的に、より安定なものとすることができる構造的な等価体と考えられている。その他の任意選択による置換を前述の分子全体に行ってもよく、その置換により本明細書で後述する特異的なペプチドの機能的な等価体を生ずると考えられる。
環式アゴニストの１つの好ましい下位類（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）において、２７位のＬｅｕ残基をそのα−炭素原子上でメチル基に、すなわちＣＭＬで置換する。好ましいＣＭＬ²⁷に加え、例えば、１０位、１４位、１５位、１７位、１８位、１９位、２１位、２４位、３６位、３７位、３８位、４０位および４１位の１つまたは複数の位置で、少なくとも１つの他のＣＭＬ残基もＣＲＦアナログに含まれていることが好ましい。これらのうちＣＭＬ¹⁴、ＣＭＬ¹⁸、ＣＭＬ³⁷およびＣＭＬ⁴⁰がより好ましく、ＣＭＬ^27、40を有するアゴニストが最も好ましい。他に代替される下位類では、ＣＭＬ²⁷に加えて、Ａｉｂが２２位、２４位、２８位、２９位、３１位、３２位、３４位、３９位、４０位、および４１位の少なくとも１つに含まれていることが好ましい。このような他の置換は、生物学的効力をさらに高めおよび／または作用の持続時間を増加させることができるが、それらの効果は、３０〜３３位の側鎖架橋と、４１残基のペプチドのうちの最初の６つの残基の欠失およびＮ−末端のアセチル化との組み合わせの効果より少ない。
本発明の医薬組成物には、このようなＣＲＦアゴニスト、または薬剤学的に許容可能な液体または固体の担体中に分散された無毒性のその付加塩が含まれる。本発明のこのようなペプチドまたは薬剤学的に許容可能なその付加塩を哺乳類、特にヒトへ投与することは、ＡＣＴＨ、β−エンドルフィン、β−リポトロピン、コルチコステロン、その他のプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子産物、およびコルチコステロンの分泌制御のため、および／または血圧の低下または冠状流の増加のため、および／または腫脹および炎症の軽減のため、および／または学習、気分、行動、食欲、胃腸と腸の機能、および自律神経系の活性に作用をもたらすために行われる。
本ペプチドは、ＣＲＦ受容体に結合してこれを活性化するさらにより効力のあるＣＲＦアンタゴニストのドラッグスクリーニングにも用いることができる。
本ペプチドを定義するために用いる命名法は、Ｓｃｈｒｏｄｅｒ＆Ｌｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ ｐｅｐｕｔｉｄｅｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社（１９６５年）により詳述されている命名法であり、ここでは、慣用的な表示に従って、アミノ酸基が左に、カルボキシル基が右に現れる。標準的な３文字略記を用いてアルファ−アミノ酸残基を同定し、アミノ酸残基が異性体を有する場合には、他に特に示されない限りＬ体のアミノ酸を表し、例えばＳｅｒ＝Ｌ−セリンとなる。さらに、以下の略記を用いる：Ｏｒｎ＝オルニチン、Ｎｌｅ＝ノルロイシン、Ｎｖａ＝ノルバリン、Ａｇｌ＝アミノグリシン、Ａｂｕ＝２−アミノ酪酸、Ｄｂｕ＝２、４−ジアミノ酪酸、Ｄｐｒ＝２、３−ジアミノプロパン酸、Ｈｌｙ＝ホモリシン、Ｈａｒ＝ホモアルギニン、ＣＭＬ＝Ｃ^αＣＨ₃−ロイシン；Ａｉｂ＝Ｃ^αＣＨ₃−Ｌ−アラニンまたは２−アミノ酪酸；Ｎａｌ＝Ｌ−β−（１−または２−ナフチル）アラニン；Ｐａｌ＝Ｌ−β−（２−、３−または４−ピリジル）アラニン；ＣＰａ＝Ｌ−（２−、３−、または４−クロロ）フェニルアラニン；Ａｐｈ＝Ｌ−（２−、３−または４−アミノ）フェニルアラニン；Ａｍｐ＝（２−、３−または４−アミノメチル）フェニルアラニン；Ｉａｍｐ＝イソプロピルＡｍｐ；ｉｍＢｚｌＨｉｓ＝イミダゾールベンジルヒスチジン；Ｎｉｃ＝３−カルボキシピリジニル（またはニコチニル）；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｉｐｒ＝イソプロピル；Ｎｐｈ＝ナフトイル、およびＦｌｕ＝フルオレノイル。
１つの広範な群のＣＲＦアゴニストは、以下のアミノ酸配列（この群は、等価な無毒性のその塩を含むと理解する）により定義され、ＣＲＦの生物学的効力を減じることなくＣＲＦファミリー配列中に許容されることが示されている特定の位置における残基の置換に基づいている：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は、１５以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂は、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈は、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₀は、ＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₁は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃は、Ｈｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄は、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₅は、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₇は、Ｇｌｕ、ＣＭＬ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₁₈は、Ｖａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉は、ＣＭＬ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₀は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓであり；Ｒ₂₁は、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂は、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆は、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇は、ＣＭＬ、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり；Ｒ₂₈は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉は、Ｇｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁は、ＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₂は、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃は、ＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄は、ＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇は、ＣＭＬ、Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈は、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉は、Ｇｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；およびＲ₄₁は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌまたは別のＤ−異性体α−アミノ酸により置換されていてもよい。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結合が存在していてもよい。Ｎ−末端におけるアシル化の代わりに、スルホンアミドが形成されていてもよいし、あるいは糖または脂質を付加して作用および可溶性の保持時間を調節することができる。より前に示した通り、３２位の残基の選択の許容度は広く、Ｒ₃₂に適当な別の残基の具体例には、Ａｓｎ、Ｈａｒ、Ａｒｇ、Ｎａｌ、ｉｍＢｚｌＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｐａ、Ｐａｌ、Ｌｙｓ、ＰｈｅおよびＧｌｎのＤ−異性体およびＬ−異性体と、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−ＤｐｒおよびＤ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）とが含まれる。
別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。
さらなる態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；ＹはＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂、または
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＴｙｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−ＨｉｓまたはＤ−異性体またはＬ−異性体のα−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＩｌｅである。上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐａｌにより置換されてもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−ＮａｌまたはＣｙｓ以外の別の天然のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａｌに置換してもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。
上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓまたはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＩｌｅ、ＣＭＬ、ＡｉｂまたはＡｌａである。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ₁₂−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｇｌｕ−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₂はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＬｙｓまたはＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、ＣＭＬ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、ＡｌａＤ−Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ａｒｇ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ｔｈｒ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＶａｌである。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｈｉｓ−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｉｌｅ−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｒ₁₈はＶａｌまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₀はＧｌｕ、Ｄ−ＧｌｕまたはＣｙｓであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｉｂまたはＡｓｎであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；およびＲ₄₁はＡｌａまたはＩｌｅである。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結合が存在していてもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａＤ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは別のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は最高で７の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎである。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎである。Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｙ₂−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁はＡｃであり；Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上式で、Ｈｉｓ³²は任意選択で、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉｃ）、ｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−ＤｐｒまたはＤ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）により置換されてもよく、これらにより置換されていることが好ましい。ただし、別の環化結合がＧｌｕ²⁰およびＲ₂₃の間に存在していてもよい。血圧を低下させるという観点から特に生物学的効力があると考えられるこの群の特異的なアナログは、
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，またはｎ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−２Ｎａｌ³²，またはｎ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｖａｌ−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₉、Ｒ₂₇およびＲ₃₇は独立して、ＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌまたは別のＤ−異性体の塩基性および／または芳香族α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上式で、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉、Ｒ₂₇およひＲ₃₇の少なくとも１つはＣＭＬである。血圧を低下させるという観点から特に生物学的効力があると考えられるこの群の特異的なアナログは、
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁴，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ³⁷］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁷，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｒｏ⁵，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁹，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｙ₂−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₂はＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、ＩｌｅまたはｄｅｓＹ₂であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅにより置換されてもよく、そして上式でＨｉｓ³²は任意選択でＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−ＮａｌまたはＣｙｓ以外の別のＤ−異性体天然アミノ酸により置換されてもよく、これらで置換されることが好ましい。血圧を低下させるという観点から特に生物学的効力があると考えられるこの群の特異的なアナログは、シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｏｒｎ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−３Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。
ＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒを延長したＮ−末端に付加する場合、該ペプチドを、¹²⁵Ｉを用いて好都合に放射性標識することができるし、あるいは当該技術分野で周知であるような別のやり方で標識することができる。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニストを提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｒ₇−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は最高で１５の炭素原子を有するアシル基であるが最高で７の炭素原子を有するアシル基であることが好ましく、例えばＡｃ、Ｆｒ、Ａｃｒ、Ｂｚ、ＮｐｈまたはＦｌｕであり；Ｒ₇はＳｅｒ（Ｚ₁）、Ａｌａ、Ａｇｌ（Ｚ₂）（Ｚ₃）、またはＭｅＡｇｌ（Ｚ₂）（Ｚ₃）であり；Ｚ₁はＨまたはＯＣＨ₃であり；Ｚ₂はＨまたは低級アルキルであり；Ｚ₃はＨまたは最高で７の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₀はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₅はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＣＭＬ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₀はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓであり；Ｒ₂₁はＮｌｅ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＣＭＬ、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは以下に説明するＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅ、Ｍｅｔ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎであり；上式で、Ａｃ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｄ−ＴｙｒまたはＡｃ−Ｉｌｅは、Ｎ−末端でＹ₁の代わりに任意選択で含まれていてもよく；そして上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、またはＤ−Ｐａｌなどの別のＤ−異性体α−アミノ酸により、あるいはＰｈｅ、ＬｅｕまたはＴｙｒにより置換されてもよい。ただし、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結合が存在していてもよい。Ｎ−末端でのアセチル化の代わりに、スルホンアミドが形成されていてもよいし、あるいは糖または脂質を付加して作用および可溶性の保持時間を調節することができる。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｒ₇−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、７以下の炭素ア原子を有するアシル基であり；Ｒ₇はＳｅｒ（Ｚ₁）、Ａｌａ、Ａｇｌ（Ｚ₂）（Ｚ₃）、またはＭｅＡｇｌ（Ｚ₂）（Ｚ₃）であり；Ｚ₁はＨまたはＯＣＨ₃であり；Ｚ₂はＨまたは低級アルキルであり；Ｚ₃はＨまたは最高で７の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｌａ、等価な他のＤ−アミノ酸またはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａである。上式で、Ｄ−ＰｈｅをＰｈｅに置換してもよい。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＴｙｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−ＨｉｓまたはＤ−異性体またはＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、ＣＭＬまたはＩｌｅであり；そして上式で、Ｄ−Ｐｈｅは、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−ＮａｌまたはＤ−Ｐａｌにより置換されてもよい。
さらに別の１つの態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−ＮａｌまたはＣｙｓ以外の別の天然のＤ−異性体またはＬ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａｌに置換してもよい。
さらに１つの別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｒ₂₇−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、ＡｉｂまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓまたはＡｌａであり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＩｌｅ、ＣＭＬ、ＡｉｂまたはＡｌａである。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは別のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。ＣＭＬ²⁷に加え、Ｒ₁₄、Ｒ₁₈、Ｒ₃₇、およびＲ₄₀の少なくとも１つがＣＭＬであることが好ましい。血圧を低下させるという観点から特に生物学的効力があると考えられるこの群の特異的なアナログは、シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^18,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^14,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^14,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,37，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および
シクロ（３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）である。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ₁₂−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｇｌｕ−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｇｌｕ−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₂はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｒ₁₃はＨｉｓまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＬｙｓまたはＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬまたはＮｌｅであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₁はＮｌｅまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ａｓｎ、ＧｌｎまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕ、ＣＭＬ、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓまたは別のＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ａｒｇ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕ、ＣＭＬまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀ｉｓＩｌｅ、Ｔｈｒ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；およびＲ₄₁はＡｌａ、Ｉｌｅ、ＣＭＬまたはＶａｌである。
さらに別の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を有するＣＲＦアゴニスト（無毒性のその塩を含む）を提供する：
（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂。上式で、Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；上式で、Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａまたは別の芳香族Ｄ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎであり；上式で、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕに置換してもよい。
本ペプチドを、排他的（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ）固相技術、部分的（ｐａｒｔｉａｌ）固相技術、フラグメント縮合、または慣用的な溶液付加（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ）によるなどして、適当な方法で合成する。
適当な保護基を有する種々のアミノ酸部分の不安定な側鎖基の保護は、ペプチドの化学合成には一般的であり、該保護基は、この基が取り除かれるまで、その部位で化学反応が起こらないようにする。アミノ酸またはフラグメント上のアルファ−アミノ基の保護も通常は一般的である一方、その実体はカルボキシル基で反応し、続いてアルファ−アミノ保護基を取り除いて次の反応がその位置で起こるようにする。したがって、合成での工程として、側鎖保護基を有する種々のこれらの残基がペプチド鎖中の所望の配列に位置する各アミノ酸残基を含む中間体化合物を形成するのが一般的である。
例えば、１つの好ましい群に由来するペプチドアナログの化学合成には、以下のアミノ酸配列で表される中間体を最初に形成することが含まれる：
Ｘ¹−Ｓｅｒ（Ｘ²）−Ｒ₈−Ａｓｐ（Ｘ⁵）−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁（Ｘ²）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ₁₃（Ｘ⁷またはＸ⁵）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ³）−Ｒ₁₇（Ｘ⁵）−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀（Ｘ⁵またはＸ⁸）−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂（Ｘ²またはＸ⁵）−Ｒ₂₃（Ｘ³、Ｘ⁶またはＸ⁸）−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅（Ｘ⁵）−Ｒ₂₆（Ｘ⁴またはＸ⁶）−Ｌｅｕ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉（Ｘ⁴またはＸ⁵）−Ｒ₃₀（Ｘ⁵またはＸ⁸）−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂（Ｘ³またはＸ⁷）−Ｒ₃₃（Ｘ⁶またはＸ⁸）−Ｒ₃₄（Ｘ⁴）−Ａｒｇ（Ｘ³）−Ｒ₃₆（Ｘ³またはＸ⁶）−Ｒ₃₇（Ｘ⁷）−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉（Ｘ⁵）−Ｒ₄₀（Ｘ²、Ｘ⁴またはＸ⁵）−Ｒ₄₁（Ｘ⁴）−Ｘ⁹。式中、Ｒ基は、前述の定義通りである。
Ｘ¹は、水素またはアルファ−アミノ保護基のいずれかである。Ｘ¹により企図されるアルファ−アミノ保護基は、ポリペプチドの逐次合成における技術分野で有用であると知られているアルファ−アミノ保護基である。Ｘ¹により包含されるアルファ−アミノ保護基の分類には、（ｌ）、Ｎ−末端でのみ用いられることが好ましいホルミル（Ｆｒ）、アクリリル（Ａｃｒ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、およびアセチル（Ａｃ）などのアシル型保護基；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ならびにｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどの置換されたＺなどの芳香族ウレタン型保護基；（３）ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族ウレタン保護基；（４）フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシ−カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、およびシクロヘキシルオキシ−カルボニルなどのシクロアルキルウレタン型保護基；そして（５）フェニルチオカルボニルなどのチオウレタン型保護基がある。２つの好ましいアルファ−アミノ保護基は、ＢＯＣとＦｍｏｃである。
Ｘ²は、ＴｈｒおよびＳｅｒのヒドロキシル基用の保護基であり、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルエーテル（Ｂｚｌ）、および２、６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）から成る分類から選択されることが好ましい。最も好ましい保護基はＢｚｌである。Ｘ²は水素であってもよく、このことはヒドロキシル基上に保護基がないことを意味している。
Ｘ³は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル、およびＢＯＣから成る分類から選択されることが好ましいＡｒｇまたはＨａｒのグアニジノ用の保護基であるか、水素である。Ｔｏｓが最も好ましい。
Ｘ⁴は、水素であるか、好ましくはキサンチル（Ｘａｎ）であるＡｓｎまたはＧｌｎのアミド基用の保護基である。ＡｓｎまたはＧｌｎはしばしば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で側鎖を保護せずにカップリングされる。
Ｘ⁵は、水素であるか、シクロヘキシル（ＯＣｈｘ）、ベンジル（ＯＢｚｌ）、２，６−ジクロロベンジル、メチル、エチル、およびｔ−ブチル（Ｏｔ−Ｂｕ）のエステルから選択されるのが好ましい、ＡｓｐまたはＧｌｕのβ−またはγ−カルボキシル基用のエステル形成保護基である。ＯＣｈｘがＢＯＣストラテジーに好ましい。
Ｘ⁶は、水素であるか、ＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖アミノ置換基用の保護基である。適当な側鎖アミノ保護基の具体例は、Ｚ、２−クロロベンジルオキシカルボニル（２Ｃｌ−Ｚ）、Ｔｏｓ、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、ＢＯＣ、および上で詳述した芳香族または脂肪族ウレタン型保護基である。２Ｃｌ−ＺがＢＯＣストラテジーに好ましい。
Ｈｉｓが存在する場合、Ｘ⁷は水素であるか、Ｔｏｓまたは２、４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）などのイミダゾール窒素用の保護基であり、Ｔｙｒが存在する場合、Ｘ⁷は水素であるか、ＤＣＢなどのヒドロキシル基の保護基である。Ｍｅｔが存在する場合、所望するならば硫黄を酸素で保護してもよい。
Ｘ⁸は、好ましくはｐ−メトキシベンジル（ＭｅＯＢｚｌ）、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、トリチルまたはＢｚｌである、Ｃｙｓのスルフヒドリル基用の保護基であるか；保護基Ｘ⁶を同時に除去せずに除去可能なアミノ酸側鎖用の適当な保護基、例えばＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基であるか；保護基Ｘ⁵を同時に除去せずに除去可能なカルボキシル側鎖用の適当な不安定な保護基、例えばＯＦｍ（フルオレニルメチルエステル）などの塩基に不安定な基である。
側鎖アミノ保護基の選択は、該保護基が合成の際のアルファ−アミノ基の脱保護中に除去されないものでなければならないことを除いて、厳密ではない。したがって、アルファ−アミノ保護基および側鎖アミノ保護基は同じものにはならない。
Ｘ⁹は、ＮＨ₂であるか、固体樹脂支持体への結合のために固相合成で用いられるエステル結合または固着（ａｎｃｈｏｒｉｎｇ）結合などの保護基であり、好ましくは次の−ＮＨ−ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂支持体、および−ＮＨ−パラメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂支持体の１つである。ＢＨＡ樹脂またはＭＢＨＡ樹脂から開裂することにより、ＣＲＦアナログアミドが直接得られる。このような樹脂のメチル誘導体を用いることにより、その等価体であると考えられるメチル置換アミドを生成することができる。
中間体のアミノ酸配列において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷およびＸ⁸の少なくとも１つが保護基であるか、あるいはＸ⁹に樹脂支持体が含まれる。それぞれのＲ基に対して選ばれた特定のアミノ酸によって、前で詳述したおよび当該技術分野で一般的に知られている保護基を付加することが必要かどうかが決定される。
ペプチドの合成で使用するための特定の側鎖保護基の選択では、以下の規則に従う：（ａ）保護基は、試薬に安定であって、かつ合成の各工程においてアルファ−アミノ保護基を除去するために選択される反応条件下で安定でなくてはならない、（ｂ）保護基は、保護の特性を保持し、カップリング条件下で分離されてはならない、および（ｃ）側鎖保護基は、所望のアミノ酸配列を含む合成の終了の際に、ペプチド鎖を変化させない反応条件下で、除去可能でなければならない。
Ｎ−末端に修飾を施すならば、Ｙ₁で表されるようなアシル基が存在していることが好ましく、アセチル（Ａｃ）、ホルミル（Ｆｒ）、アクリリル（Ａｃｒ）、およびベンゾイル（Ｂｚ）が好ましいアシル基であり、ＮｐｈおよびＦｌｕを代替してもよい。ペプチドを標識することを所望するならば、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸（ｄｅｓＮＨ₂−Ｔｙｒ）または４−ヒドロキシフェニル酢酸などのヒドロキシアリール部分を含むアシル化剤を用いることができる。あるいはＹ₁は、適当な糖または脂質であってもよく、これらは親水性を調節するために用いることができる等価体であると一般的に考えられている。
したがって、さらに別の態様において、化合物の製造手順も提供し、該手順は、（ａ）少なくとも１つの保護基を有する上記で定義したペプチド中間体を形成すること（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷およびＸ⁸はそれぞれ、水素または保護基であり、Ｘ⁹は保護基または樹脂支持体もしくはＮＨ₂への固着結合のいずれかである）（ｂ）特にまだ形成されてないならば、環化結合を形成すること、（ｃ）１つもしくは複数の保護基または固着結合を上記のペプチド中間体から分離すること、（ｄ）このとき環化結合を任意選択で形成すること、および（ｅ）所望ならば、生じたペプチドを無毒性のその付加塩に変換することとから成る。
本発明のペプチドは、古典的なペプチド溶液合成により合成してもよく、このような合成は、大量用に好ましい。制限的な量（例えば１ｋｇより少ない量）を得るためには、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８５巻、２１４９頁（１９６４年）により示された固相合成などの固相合成を用いて本発明のペプチドを調製することが好ましく、これにより面倒でない様式でＣＲＦアゴニストペプチドを容易に調製し、次いで素早く検査して生物学的効力を容易に測定することができる。これにより、ＣＲＦアゴニストペプチドの迅速な調製および評価が容易になる。
ＣＲＦペプチドアナログ用の環化工程は、正確な結合タイプに当然に依存し、この結合タイプは、３０位と３３位の残基の間であることが望ましい。アミド環化結合（ラクタム架橋）を形成するために、米国特許第５、０６４、９３９号および５、０４３、３２２号に記載されているようにして、部分的に保護されたペプチドを樹脂に結合したまま環化を行うことができる。ペプチド中間体中のＡｓｐ、Ｇｌｕおよび／またはＬｙｓなどの他の残基はその側鎖の保護を保持したまま、この手順により２つの望ましい側鎖間でアミド環化結合が効果的に生成される。
３０位の残基の側鎖カルボキシル基と３３位の残基の側鎖アミノ基との間のアミド結合を介して環化する場合、あるいは等価な結合であると一般的に考えられるその逆の結合を介して環化する場合、保護されたペプチドをＭＢＨＡ樹脂上またはＢＨＡ樹脂上で合成し、かつ特定のカルボン酸側鎖のベンジルエステルをヒドラジドに変性させることが好ましく、この間、ペプチドは樹脂になおも結合されており、次いでそれと選択的に脱保護されたアミノ側鎖とを反応させるが、米国特許番号第５，０４３，３２２号に説明されている通りである。塩基に不安定な保護基、例えばＯＦｍをアミド結合架橋に関与する残基のカルボキシル側鎖に最初に結合し、関与することとなる他の残基上のアミノ側鎖にＦｍｏｃを結合するストラテジーを用いて、環化を行うことが好ましい。１位の残基上のα−アミノ保護基がアシル化されているか否かに関わらず、他の側鎖保護基はその位置で残留する一方で、塩基に不安定な２つの基をピペリジンなどを用いて取り除く。この選択的な除去の後、ＢＯＰで処理することにより環化を完了する反応を行い、これによりアミド結合が実質的に完全に生成する。２つのラクタム架橋が分子中に導入される場合、２３位の残基を結合する前に合成のある時点で３０〜３３を架橋することが好ましく、あるいは米国特許番号第５，０６４，９３９号に述べられている合成プロトコールを用いる。環化の後、ペプチドを完全に脱保護し、ＨＦなどの試薬を用いて樹脂から該ペプチドを開裂する。任意選択で、ＴＦＡを用いてＮ−末端からＢＯＣ保護基を最初に除去してもよく、任意選択でアシル化を行ってもよい。
単一層培養基中のラット下垂体前葉細胞を用いて簡便なアッセイを行い、候補のペプチドがどのようなＣＲＦ活性を示すかを測定することができる。この方法は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９１巻，５６２頁（１９７２年）に概要が説明されている。この細胞上のＣＲＦ受容体を活性化してＡＣＴＨの分泌を刺激することにより、候補のペプチドがＣＲＦアゴニストとしてのある活性を示すかどうかを見るためにこのアッセイを用いる。このペプチドのアンタゴニスト特性は、この目的のための実験室「標準」として用いられる対応する用量のｏＣＲＦから得られる結果と比較することにより決められる。
候補のＣＲＦアゴニストペプチドを、既知のＣＲＦ受容体を用いた結合アッセイ、例えばＰｅｒｒｉｎ，Ｍ．ら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１８巻，１１７１〜１１７９頁（１９８６年）に記述されているアッセイで容易に評価することもできる。ＣＲＦ−ＲＡ受容体を利用した代表的な結合アッセイは、Ｃｈｅｎら、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，９０巻，８９６７〜８９７１頁（１９９３年１０月）に記述されている。これらの環式ペプチド、特に３２位にＤ−アミノ酸残基を有する環式ペプチドは、ＣＲＦ−ＲＡなどのＣＲＦ受容体に高い結合親和性を示す。このように、標識した環式ＣＲＦアゴニストを用いることにより、さらに親和性の高い潜在的なＣＲＦアゴニストをスクリーニングするために、それらを用いることができる。
前述の通り、６残基の配列の欠失によりＮ−末端が短くしたこのようなＣＲＦファミリーアナログのＮ−末端アシル化により、３０〜３３のラクタム架橋と組み合わせることで、特に生物学的効力のあるＣＲＦアゴニストが生成し、このＣＲＦアゴニストは３２位にＤ−異性体アミノ酸の置換を含んでいてもよい。以下の実施例は、固相技術によるＣＲＦアゴニストの好ましい合成方法を説明したものである。
実施例１
置換範囲が樹脂グラムあたり約０．１から０．５ｍｍｏｌｅｓであるＢａｃｈｅ社などから入手可能な約３グラムのＭＢＨＡ塩化水素樹脂上で、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を逐次方法で行う。適当な実行計画を用いて、好ましくは以下のようにして、Ｂｅｃｋｍａｎ９９０Ｂペプチド自動合成装置で合成を行う。

ＢＯＣ−Ｉｌｅのカップリングでは、樹脂グラムあたり約０．３５ｍｍｏｌのＩｌｅの置換となる。
脱保護および中和の後、ペプチド鎖を樹脂上で逐次的に形成する。一般に、樹脂グラムあたり、塩化メチレン中のＢＯＣ保護アミノ酸１／２ｍｍｏｌ（例えば２〜５倍の過剰量、樹脂の置換に依存する）と、塩化メチレン中の１当量の２モルＤＣＣとを２時間用いる。ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）をカップリングする場合、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物を用いる。ＳｅｒおよびＴｈｒのヒドロキシル側鎖の保護基としてＢｚｌを用いる。Ｐ−ニトロフェニルエステル（ＯＮｐ）を用いてＡｓｎまたはＧｌｎのカルボキシル末端を活性化することができ、例えば、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物中で１当量のＨＯＢｔを用いて、一晩でＢＯＣ−Ａｓｎ（ＯＮｐ）をカップリングすることができる。Ｄｃｃカップリングを活性なエステル法の代わりに用いる場合、ＡｓｎまたはＧｌｎのアミド基をＸａｎによって保護する。Ｆｍｏｃが用いられる場合のラクタム架橋にＬｙｓ残基が携わらない限り、Ｌｙｓ側鎖の保護基として２−Ｃｌ−Ｚを用いる。Ａｒｇのグアジニノ基およびＨｉｓのイミダゾール基を保護するためにＴｏｓを用い、ＯＦｍにより保護されるＧｌｕ³⁰を除いて、ＧｌｕまたはＡｓｐの側鎖カルボキシル基をＯＢｚｌにより保護する。合成の終了の際に、以下の組成物が得られる：ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｎ（Ｘａｎ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｘａｎ）−Ｇｌｕ（ＯＦｍ）−Ａｌａ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（２Ｃｌ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−樹脂支持体。アルファ−アミノ保護基を脱保護するのに用いられるＴＦＡの処理により、部分的にまたは完全にＸａｎを除去することができる。
次に、前で言及した方法およびより充分に記述した以下の方法により、３０位と３３位の残基の環化（ラクタム化）を行う。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２×）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２×）で洗浄した後、Ｇｌｕ³⁰およびＬｙｓ³³のＯＦｍ／Ｆｍｏｃ基をそれぞれＤＭＦ中の２０％ピペリジンにより除去し（１×１分および２×１０分）、続いてＤＭＦ（２×）、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＥＴ₃Ｎ（１×）、メタノール（ＭｅＯＨ）（２×）、およびＤＣＭ（２×）で洗浄する。例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の過剰なジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、３倍過剰のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）と室温で４時間反応させることにより、適当なカップリング試薬を用いてペプチド−樹脂を環化する。その他の適当な試薬も周知であり、それらを用いることができる。洗浄後、所望ならば完了を確実にするために環化を繰り返してもよい。周知であるカイザーニンヒドリン試験により、反応が完了したのを確認する。
環化に続いて、ペプチド−樹脂をＴＦＡで処理してＮ−末端におけるＢＯＣ保護基を除去する。次いで、これを酢酸無水物と反応させてプロリン残基をアセチル化する。ペプチド−樹脂グラムあたりアニソール１．５ｍｌ、メチルエチルスルフィド０．５ｍｌ、およびフッ化水素（ＨＦ）１５ｍｌでまず−２０℃で２０分、次いで０℃で３０分処理することにより、生じたペプチド残基を切断し脱保護する。高真空下でＨＦを除去した後、樹脂−ペプチドを乾燥ジエチルエーテルおよびクロロホルムで交互して洗浄し、次いで該ペプチドを脱気した２Ｎの酢酸水溶液で抽出し、濾過により樹脂から分離させる。
Ｍａｒｋｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３巻，３１７８頁（１９８１年）；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２８８巻，３０３〜３２８頁（１９８４年）；およびＨｏｅｇｅｒら，ＢｉｏＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２巻，３号，１３４〜１４２頁（１９８７年）に記載されている通り、このペプチドをゲル透過により精製し、続いて分取ＨＰＬＣを行う。クロマトグラフィー画分を注意深くＨＰＬＣによりモニターし、実質的に純粋であることを示す画分のみをプールする。
正しい配列が得られたかどうかを確認するため、一定で沸騰したＨＣｌ、チオグリコール３μｌ／ｍｌ、および１ｎｍｏｌのＮｌｅ（内標準として）を含む密閉した排気試験管中で１４０℃において９時間、ｒ／ｈＣＲＦアナログを加水分解する。Ｂｅｃｋｍａｎ１２１ＭＢアミノ酸分析装置を用いた加水分解物のアミノ酸分析により、３５残基のペプチド構造が得られたことを確証するアミノ酸比が示される。
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて、該ペプチドが均一であると判断する。細孔サイズ３０ｎｍの５μｍＣ₁₈シリカおよび異なるｐＨのＴＥＡＰバッファーがパッケージされている０．４６×２５ｃｍカラムを備えるウォーターＨＰＬＣシステムを用いて特にＲＰ−ＨＰＬＣを行う。溶液１０００ｍｌあたりＴＦＡ１．０ｍｌからなる０．１％トリフルオロ酢酸水溶液であるバッファーＡと、１００％アセトニトリルであるバッファーＢとを用いて、精製ペプチドの脱塩を行う。キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）により測定すると、その純度は約９８％である。液体二次イオン質量分析計（ＬＳＩＭＳ）による質量スペクトルを、Ｃｓ⁺銃を備えるＪＥＯＬモデルＪＭＳ−ＨＸ１１０２重焦点質量分析計で測定する。１０ｋＶの加速電圧と、２５ｋＶおよび３０ｋＶ間のＣｓ⁺銃電圧とを用いた。ＬＳＩＭＳを用いて得られた測定値４１３３．４４は、計算値４１３３．３４と合致している。
合成を２回繰り返すが、１つは３２位にＨｉｓの代わりにＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドを生成し、もう１つは環化反応を省くことによってＨｉｓ³²を有する比較される直鎖ペプチドを形成する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏさらにｉｎ ｖｉｖｏでのＡＴＣＨおよびβ−エンドルフィンの分泌への効果について、該環式ＣＲＦアゴニストを調べる。培養されたラット下垂体細胞によるＡＴＣＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激するｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力を、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９１巻，５６２頁（１９７２年）で概述された方法を用いて測定し、実験室標準である合成したｏＣＲＦ、またはｒ／ｈＣＲＦ（代替可能な標準）のいずれかと比較する。Ｃ．Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１８巻，３７７頁（１９８２年）で説明されている一般方法を用いてＩｎ ｖｉｔｒｏ試験を行う。環式Ｈｉｓ³²ペプチドのＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、標準（ｏＣＲＦ）の効力の５．５２倍（１．４４〜２１．６９）の効力が示される一方、この直鎖ペプチドは標準の効力の約１％の効力しかない。Ｄ−Ｈｉｓ³²アナログは、環式Ｈｉｓ³²アナログとほぼ同様である。環式ペプチドでは、抹消的に投与した場合に血圧が有意に低下することが示される。
比較される実施例Ａ
Ｎ−末端をアセチル化せずに実施例１の合成を繰り返すことにより、以下のペプチドを生成する：（シクロ３０〜３３）［Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ｈ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。
この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４０９１．３６であり、この値は計算値４０９１．３２と合致する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌の刺激において標準の１．３５倍（０．７４〜２．５９）の効力しか示さないが、同じペプチドアナログをアセチル化した形のものではｒＣＲＦ標準の５．５倍を上回るの効力を示す。
実施例１Ａ
Ｎ−末端が１残基延長されていることを除き、実施例１の記述に従い、（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドはＣＺＥによる測定では純度が約９８％であり、ＬＳＩＭＳ値４２４６．４４は計算値４２４６．４２に合致する。このペプチドのＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激することにおいて、もとのｒＣＲＦ標準の効力の約７．２４倍（１．９３〜２４．３２）の効力を示す。
実施例１Ｂ
３３位の残基がＬｙｓの代わりにＯｒｎであることを除き、実施例１の記述に従い、（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｏｒｎ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｏｒｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激される。
実施例１Ｃ
Ｎ−末端における単なるアセチルの代わりにＡｃ−Ｄ−Ｔｙｒを付加して実施例１Ｂの合成を繰り返すことにより、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｏｒｎ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）を生成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｏｒｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。
このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激される。次いで、このペプチドの一部を¹²⁵Ｉでヨウ素化し、競合ドラッグスクリーニングアッセイで使用するリガンドを得る。
実施例２
３２位のＨｉｓをＡｌａに置換して再度実施例１の合成を繰り返し、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。
３２位にＡｌａを有する直鎖ペプチドを生成するために、環化の前に、ペプチド−樹脂の一部を取り除く。
このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激される。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、同様にＡｌａ³²が置換されている比較される直鎖ペプチドが、該環式化合物よりも著しく低い、アゴニストとしてのｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物学的効力を有することが示される。
実施例３
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｏＣＲＦ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂を有する。環化前にペプチド−樹脂の一部を取り除き、これを切断して脱保護することにより対応する直鎖ペプチドを得る。この環式ペプチドはＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を強力に刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。直鎖ペプチドの生物学的効力は非常に有意により低い。
実施例３Ａ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³］−ＡＨＣ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂を有する。ペプチド−樹脂の一部を環化前に除去し、これを切断して脱保護することにより対応する直鎖ペプチドを得る。この環式ペプチドはＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を強力に刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。直鎖ペプチドの生物学的効力は非常に有意により低い。
上記の合成を２回繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓ有する環式ペプチドとＡｌａを有する環式ペプチドを生成する。このＤ−Ｈｉｓ³²環式アナログとＡｌａ³²環式アナログも、標準ペプチドよりも大きな生物学的効力を示す。
実施例３Ｂ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−サッカーウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂を有する。
合成を２回繰り返して、３２位にそれぞれＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドとＡｌａを有する環式ペプチドを生成する。
３つの環式ペプチドはすべて、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。
実施例３Ｃ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ２９〜３２）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁶，Ｄ−Ｌｅｕ¹¹，Ｎｌｅ¹⁷，Ｇｌｕ²⁹，Ｌｙｓ³²］−サウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）（６〜４０）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。ペプチド−樹脂の一部を環化前に除去し、これを切断して脱保護することにより対応する直鎖ペプチドを得る。
この環式ペプチドはＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。直鎖ペプチドのアゴニストとしての生物学的効力は非常に有意により低い。
この合成を繰り返して、３１位にＤ−Ａｌａを有する環式ペプチドを生成する。Ｄ−Ａｌａ³¹で置換された環式ペプチドは生物学的効力を示す。
実施例３Ｄ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,37,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−魚ＣＲＦ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。
実施例３Ｅ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^14,18,24，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｌｅｕ³²，Ｌｙｓ³³］−マギ（ｍａｇｇｙ）ウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。
実施例３Ｆ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³］−ｃａｒｐウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する比較される環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。
実施例３Ｇ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^14,18,24，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｇｌｎ³²，Ｌｙｓ³³］−フラウンダーウロテンシン（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−ｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する比較される環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。
実施例３Ｈ
実施例１で概説した方法を用いて、ペプチド（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ブタＣＲＦ（７〜４１）を合成する。このペプチドは、アミノ酸配列：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂を有する。この合成を繰り返して、３２位にＤ−Ｈｉｓを有する環式ペプチドを生成する。双方のペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、抹消的に投与した場合に血圧を非常に有意に低下させる。
実施例４
３０位と３３位の残基の間のラクタム架橋を完了した後に２３位の残基をペプチド−樹脂に結合することを除き、上記実施例１の概説に従い、（ビシクロ２０〜２３，３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｌｙｓ^23,33，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（ビシクロ２０〜２３，３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例５
２０位のＧｌｕをＤ−Ｇｌｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。
この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４１３３．３８であり、この値は計算値４１３３．３３と合致する。ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌の刺激に対するこの環式ペプチドのＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ＣＲＦ標準の効力の約５．４９倍（３．２９〜９．４３）の効力を示す。比較される直鎖ペプチドは、標準の約１％の生物学的効力しか有しない。
実施例５Ａ
Ｎ−末端におけるＳｅｒをＤ−Ｓｅｒに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。
この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４１３３．４であり、この値は計算値４１３３．３４と合致する。ＡＣＴＨ分泌の刺激に対するＩｎ ｖｉｔｒｏ試験では、標準と比較して３．０８倍（１．８５〜５．１７）の効力を示す。この環式ペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激される。
実施例５Ｂ
Ｎ−末端におけるＳｅｒをＡｌａに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ａｌａ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。
この環式ペプチドでは、ＬＳＩＭＳにより測定した場合の値が４１１７．３であり、この値は計算値４１１７．３４と合致する。この環式ペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では標準の分泌の約４．３倍（２．０６９〜９．５１６）のＡＣＴＨ分泌が示される。
実施例６Ａ
３２位のＨｉｓをＡｉｂに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、抹消的に投与により血圧が有意に低下する。
実施例６Ｂ
Ｈｉｓ³²をＤ−Ｌｙｓに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｌｙｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例６Ｃ
Ｈｉｓ³²をＤ−２Ｎａｌに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例７
上述の実施例４の概説に従い、（ビシクロ２０〜２３，３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｌｙｓ^23,33，Ｇｌｕ³⁰］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（ビシクロ２０−２３，３０−３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例８
Ｌｅｕ¹⁵をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＣＭＬ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例８Ａ
Ｌｅｕ¹⁴をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁴，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例８Ｂ
Ｌｅｕ¹⁹をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁹，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＣＭＬ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例８Ｃ
Ｌｅｕ²⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例８Ｄ
Ｌｅｕ³⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ³⁷］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例８Ｅ
Ｇｌｕ¹⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁷，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＭＬ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ａ
Ｌｅｕ²⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例１の合成を行い、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｂ
実施例９Ａの合成を繰り返すが、このときＬｅｕ¹⁴をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｃ−ＭＬ^14,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｃ
実施例９Ａの合成を繰り返すが、このときＶａｌ¹⁸をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^18,27，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｄ
Ｌｙｓ³⁶をＣ^αＭｅＬｅｕにさらに置換して実施例９Ａの合成をもう１回繰り返して以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,36，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
Ｈｉｓ³²をＤ−Ｈｉｓに置換して上記の合成を概して繰り返し以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,36，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｅ
Ｌｅｕ³⁷をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して実施例９Ａの合成を繰り返し、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,37，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）の合成を行う。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。このペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｆ
実施例９Ａの合成を繰り返すがこのときＩｌｅ⁴⁰をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ７〜４１）を生成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−ＣＭＬ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂を有する。上記の合成を２回繰り返すが、１つはＨｉｓ³²をＤ−Ｈｉｓに置換し、もう１つはＨｉｓ³²をＡｉｂに置換して、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,40，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成する。
これらのペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｇ
実施例９Ａの合成を再度繰り返すがこのときＩｌｅ⁴¹をＣ^αＭｅＬｅｕに置換して、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,41，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成する。このペプチドは、アミノ酸配列：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＣＭＬ−ＮＨ₂を有する。Ｈｉｓ³²をＤ−Ｈｉｓに置換して上記の合成を繰り返し、以下のペプチド：（シクロ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ^27,41，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）を生成する。
これらのペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例９Ｈ
実施例９Ａの合成を数多く繰り返し、それぞれの場合、異なる残基をＡｉｂにさらに置換する。結果として、以下の（３０〜３３）環式ペプチドを生成する：
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²²，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ａｉｂ²⁸，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ａｉｂ²⁹，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³¹，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁴］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁹］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴⁰］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴¹］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）；および
［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）。
これらのペプチドを投与するとＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌が刺激され、静脈内注射により血圧が低下する。
実施例１０
実施例１で概説した方法を用いてさらに、以下のＣＲＦアゴニストペプチドを調製する：
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ＡＨＣ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³］−ｏＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，ＣＭＬ¹⁴，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｔｙｒ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−２Ｎａｌ¹²，ＣＭＬ¹⁴，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³］−ｏＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁷，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｒｇ³²，Ｌｙｓ³³］−ＡＨＣ（７〜４１）
（ｃ３０−３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｌｅｕ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ^17,37，Ｎｌｅ²¹，Ｇｌｕ³⁰，Ｔｙｒ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴¹］−ｏＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−４Ｃｐａ¹²，Ｇｌｕ³⁰，Ａｒｇ³²，Ｌｙｓ³³］−ＡＨＣ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｔｙｒ¹²，ＣＭＬ¹⁵，Ｎｌｅ^21,38，−Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｖａｌ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴⁰］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｓｅｒ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｌｅｕ¹²，ＣＭＬ^17,37，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｓｎ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁹］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｎｌｅ^18,21，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−４Ｃｐａ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ^34,40］−ＡＨＣ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，ＣＭＬ¹⁷，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−３Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁴］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，ＣＭＬ^17,37，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，ＣＭＬ¹⁹，Ｇｌｕ³⁰，２Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐａｌ¹²，Ｎｌｅ²¹，Ａｉｂ²²，ＣＭＬ^27,37，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｐｈｅ³²，Ｌｙｓ³³］−ｏＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｇｌｎ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴¹］−ＡＨＣ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃｒ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ³⁹］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｏｒｎ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｄｂｕ³²，Ｌｙｓ³³，Ａｉｂ⁴⁰］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｌｙｓ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁸，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｐｈ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ａｉｂ³¹，Ｄ−１Ｎａｌ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ｎｐｈ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｄｐｒ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁹，Ｇｌｕ³⁰，Ｐｈｅ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²²，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｔｙｒ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉｃ）³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ａｐｈ（ｍｅｔｈｙｌ）³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ｆｌｕ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁸，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｇｌｕ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，Ｇｌｕ³⁰，Ａｓｎ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ³⁷］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｉｌｅ⁶，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²²，Ｇｌｕ³⁰，３Ｐａｌ³²，Ｌｙｓ³³，ＣＭＬ⁴⁰］−ｒ／ｈＣＲＦ（６〜４１）
（ｃ３０〜３３）［Ａｃ−Ｓｅｒ⁷−Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｎｌｅ^21,38，Ａｉｂ²⁴，ＣＭＬ²⁷，Ｇｌｕ³⁰，Ｄ−Ｔｈｒ³²，Ｌｙｓ³³］−ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）
これらのペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、静脈内注射した場合に全身の血圧を低下させる生物学的効力を有する。
ＣＲＦは下垂体−副腎皮質軸を大いに刺激し、脳内で広範なストレス応答を仲介する働きをする。ＣＲＦアゴニストは、内因性グルココルチコイド産生が低いある種の患者において、この軸の機能を刺激するのに有用であるだろう。例えば、ＣＲＦアゴニストは、下垂体−副腎皮質機能が抑制された状態のままの外因性グルココルチコイド治療を受けている患者で、下垂体−副腎機能を回復するのに有用であろう。
本発明のＣＲＦアゴニストペプチドはさらに、非常に種々の血管床、特に所望の組織および器官での血流を調節するのに治療上有用である。ＣＲＦアナログは、腸間膜の血管床を拡張させることが示されていることから、動物、特にヒトおよびその他の哺乳類の胃腸管への血流を増加するのに有用である。ＣＲＦは、血管透過性を調節することが示されており（Ｗｅｉ Ｅ．Ｔ．ら，「副腎皮質刺激ホルモン放出因子の末梢性抗炎症作用」（“Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ”），２５８〜２７６頁，Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ（Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ １７２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９３年）、これらのＣＲＦアゴニストはさらに、血管の漏出を低下させ、傷害で誘導されるまたは手術で誘導される組織腫脹および炎症に有益な効果を与えるであろう。したがって、ＣＲＦアゴニストを非経口的に投与して、炎症、腫脹、および水腫を軽減させ、熱傷害に伴う体液の損失を減少させることができる。
ｏＣＲＦ、ｒ／ｈＣＲＦ、ウロテンシンＩおよびサウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）は、胃酸の産生を阻害することが示されており、本発明のＣＲＦアゴニストは、哺乳類での胃酸の産生を減少させおよび／またはある胃腸の機能を阻害することにより、胃潰瘍の治療に有効でもあると考えられる。ＣＲＦアゴニストは、腸内移動速度を増加させるのに有効であり、急性の便秘の治療に有用であろう。本発明のＣＲＦアゴニストペプチドは、過敏性腸症候群などの腸障害および胃腸障害の治療にも有効であると考えられる。
これらのＣＲＦアゴニストは、適当な投与を行い続いて身体機能をモニターすることにより、疑いのある内分泌神経系または中枢神経系の病理学を用いて、哺乳類での視床下部の下垂体副腎機能を評価するのに用いることもできる。例えば、クッシング病や、憂鬱病などの感情障害を評価する診断ツールとして投与を用いることができる。
ＣＲＦアゴニストまたは無毒性のその付加塩を薬剤学的または獣医学的に許容される担体と併用して、ヒトを含む哺乳類に、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、肺内投与、経皮投与、鼻内投与、脳室内投与、または経口投与することができる。ペプチドは少なくとも約９０％の純度であるべきで、少なくとも約９８％の純度であることが好ましい。必要とされる用量は、治療する特定の状態、その状態の重度、および所望する治療の保持時間により変動するものであり、１日に多数回薬投与してもよい。親投与では、ラッカセイ油中、プロピレングリコール水溶液中、または無菌水溶液中の液剤を用いることができる。適当にバッファー調節されたこのような水性液剤は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与（ｓ．ｃ．）および腹膜内投与に特に適している。無菌水性媒体は容易に入手でき、ｓ．ｃ．投与にはコーン油または３〜６％マンニトール溶液が好ましい。このようなペプチドは、酸付加塩または金属錯体などの薬剤学的に許容可能な無毒性の塩の形態で投与することができる。トリフルオロ酢酸およびパム酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）の塩が好ましいであろう。
医者の指示に従って本ペプチドを１回で投与してもよいし多数回で投与してもよく、医薬組成物には通常、慣用的な薬剤学的に許容可能な担体と組み合わせて本ペプチドが含まれる。有効な用量は一般に、意図される投与経路と、患者の年齢および体重などの医者に一般的に知られているその他の要因とに依存し、さらに治療する病気にも依存する。通常、薬用量は、１日につき宿主の体重キログラムあたり本ペプチドが約０．０１ミリグラムから約１０ミリグラムである。ある適応症の治療には、１日に最高で約１００ｍｇ／ｋｇの用量を用いてもよい。１日の用量を１回の投与で与えてもよいし、最高で３回の投与に分けて与えてもよい。
前述した通り、ＣＲＦ受容体は今やクローニングされており、ＷＯ９６／１８６４９に記載されている通り、このようなペプチドが有効なＣＲＦアゴニストであるかどうかを測定するために、最初に同定されたペプチドまたは合成されたペプチドを用いて、ＣＲＦ受容体を利用した結合親和性試験および結合アッセイを容易に行う。このような受容体アッセイは、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体と相互作用する潜在的な薬物のスクリーニングに用いることができる。
本明細書中で用いる温度はすべて℃であり、比はすべて体積によるものである。液体材料の百分率も体積によるものである。
本発明は、現在発明者の知る最良の形態を構成する本発明の好ましい実施態様を記述したものであるが、本明細書に付属する請求の範囲において説明される本発明の範囲から逸脱することなく、当業者には明らかであろう種々の変更や改変をしてもよいことを理解しておくべきである。ＣＲＦアゴニストの効力を減じることなくＣＲＦペプチド鎖中の他の位置で既知の置換および改変をさらにすることができ、たとえ多数のこのような置換が導入されたとしても、３０〜３３ラクタム結合を有するｒ／ｈＣＲＦアゴニストは改善された生物学的効力を保持していることが本日時までの開発で示されている。例えば、もとの配列の生物学的効力を非常に上回る生物学的効力を保持しながら、Ａｌａ³¹の代わりにＤ−Ａｌａ³¹に置換することでき、したがってＤ−Ａｌａ³¹は等価体であると考えられる。１２位のＤ−Ｐｈｅの代わりに、Ｌ−Ｐｈｅ、または前で言及したＤ−異性体と一般に類似している別の適当なＤ−異性体、例えばＤ−Ｃｐａが存在していてもよい。これらは等価であると考えられるが、Ｄ−異性体が好ましい。等価なＣＲＦアゴニストを生成する目的のために、ｒ／ｈＣＲＦ（７〜４１）のＮ−末端をＩｌｅ、Ｔｙ、またはＤ−Ｔｙｒで延長することができ、１５以下の炭素原子好ましくは７以下の炭素原子を有するアシル基、例えばアセチルでアシル化することができ、あるものはスクリーニングアッセイにおける放射性ヨウ素化および使用に適している。さらに、Ｃ−末端における単なるアミドの代わりに、低級（例えば、１〜４の炭素原子）アルキル置換アミド、すなわちメチルアミドやエチルアミドなどを導入することができる。反応して３０〜３３ラクタム環化結合を形成するアミノ基、または３０位から３３位までの残基のうちの１つのα−アミノ基を、メチル基を付加するなどしてアルキル化してもよく、このような変更は、等価な環式ペプチドを生ずると考えられる。前述した通り、３０位と３３位の残基の側鎖間でのラクタム結合が好ましい。しかしながら、分子のこの同じ領域ににおける代替的な環化結合により生物学的効力も増加するが、その程度はいくらか低くなる。例えば、Ｇｌｕ²⁸またはＧｌｕ²⁹の側鎖をそれぞれＬｙｓ³¹またはＬｙｓ³²に結合することができるし、その代わりにそれぞれＬｙｓ³²またはＬｙｓ³³に結合することができる。いくらか生物学的効力のより低いこれらの代替物は、３０〜３３環化結合に対し等価であると考えられる。同様に、Ａｐｈ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、Ａｒｇ、またはＡｇｌのＤ−異性体またはＬ−異性体が３２位に存在する場合、その側鎖アミノ基をメチルまたはエチルにより任意選択でアルキル化してもよい。このような前述の等価体はすべて、本発明の範囲内にあると考える。
配列リストの概要
配列番号：１は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ヒツジＣＲＦのアミノ酸配列である。
配列番号：２は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ラット／ヒトＣＲＦのアミノ酸配列である。
配列番号：３は、ｐＧｌｕがＮ−末端であってＣ−末端がアミド化している場合、カエルサウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）のアミノ酸配列である。
配列番号：４は、Ｃ−末端がアミド化している場合、「ＡＨＣ」と称するα−ヘリックスＣＲＦのアミノ酸配列である。
配列番号：５は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ブタＣＲＦのアミノ酸配列である。
配列番号：６は、Ｃ−末端がアミド化している場合、ウシＣＲＦのアミノ酸配列である。
配列番号：７は、Ｃ−末端がアミド化している場合、魚ＣＲＦのアミノ酸配列である。
配列番号：８は、Ｃ−末端がアミド化している場合、コイウロテンシンのアミノ酸配列である。
配列番号：９は、Ｃ−末端がアミド化している場合、コバンザメウロテンシンのアミノ酸配列である。
配列番号：１０は、Ｃ−末端がアミド化している場合、コチ科（マギー）ウシノシタウロテンシンのアミノ酸配列である。
配列番号：１１は、Ｃ−末端がアミド化している場合、フラウンダーウロテンシンのアミノ酸配列である。

Claims (10)

1. 式：（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｒ₁₀−Ｒ₁₁−Ｒ ₁₂ −Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｒ₂₁−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−Ｒ₂₇−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｒ₃₈−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂ からなる３５残基の環状ＣＲＦアゴニストペプチドであって、
   Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₀はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₅はＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₁₇はＧｌｕ、ＣＭＬ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＣＭＬ、ＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₂₀はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ＣｙｓまたはＨｉｓであり；Ｒ₂₁はＮｌｅ、Ｌｅｕ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇ、Ｃｙｓ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、ＣＭＬまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₇はＣＭＬ、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＬｅｕであり；Ｒ₂₈はＡｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＡｉｂまたはＣｙｓ以外の天然のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＣＭＬ、Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはＴｙｒであり；Ｒ₃₈はＮｌｅ、Ｍｅｔ、ＣＭＬまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、Ａｉｂ、ＣＭＬ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎであり、Ｒ₂₀およびＲ₂₃の間に別の環化結合が存在してもよいという条件であり、Ｒ ₁₂ は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌまたは別のＤ−異性体α−アミノ酸により置換されていてもよいことを特徴とするＣＲＦアゴニストペプチド。
2. 式：（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ ₁₂ −Ｈｉｓ−Ｒ₁₄−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ₁₈−Ｌｅｕ−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｒ₂₅−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−Ｒ₃₇−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂ からなる請求項１に記載のＣＲＦアゴニストペプチドであって、
   Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、Ｎｌｅ、ＣＭＬまたはＭｅｔであり；Ｒ₂₀はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₉はＧｌｎまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｃｙｓ以外の天然のＤ−異性体アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｎまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ₃₇はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₃₉はＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬまたはＧｌｕであり；そしてＲ₄₁はＩｌｅ、ＡｉｂまたはＡｌａであり、Ｒ ₁₂ はＤ−ＰｈｅまたはＰｈｅであることを特徴とするＣＲＦアゴニストペプチド。
3. 式：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂
   からなることを特徴とする請求項１に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。
4. 式：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂；または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂；
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂；
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂；または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂
   からなることを特徴とする請求項１に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。
5. 式：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ₂、または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂、または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ₂、または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ₂
   からなることを特徴とする請求項１に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。
6. 式：（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ₂₃−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂ からなることを特徴とする請求項１に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその塩であって、
   Ｙ₁は１５以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、またはＣｙｓ以外の別の天然のＤ−異性体またはＬ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり、Ｄ−ＰｈｅをＤ−ＬｅｕまたはＤ−２Ｎａｌに置換してもよいことを特徴とするアゴニストＣＲＦペプチドまたは無毒性のその塩。
7. 式：（シクロ３０〜３３）Ｙ₁−Ｓｅｒ−Ｒ₈−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ₁₁−Ｒ ₁₂ −Ｒ₁₃−Ｒ₁₄−Ｒ₁₅−Ａｒｇ−Ｒ₁₇−Ｒ₁₈−Ｒ₁₉−Ｒ₂₀−Ｎｌｅ−Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−Ｒ₂₄−Ｒ₂₅−Ｒ₂₆−ＣＭＬ−Ｒ₂₈−Ｒ₂₉−Ｇｌｕ−Ｒ₃₁−Ｒ₃₂−Ｒ₃₃−Ｒ₃₄−Ａｒｇ−Ｒ₃₆−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｒ₃₉−Ｒ₄₀−Ｒ₄₁−ＮＨ₂ からなることを特徴とする請求項１に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその塩であって、
   Ｙ₁は７以下の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ₈はＬｅｕまたはＩｌｅであり；Ｒ₁₁はＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ₁₃はＨｉｓ、ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ₁₄はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₅はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₁₇はＧｌｕまたはＡｓｎであり；Ｒ₁₈はＶａｌ、ＣＭＬ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；Ｒ₁₉はＬｅｕまたはＣＭＬであり；Ｒ₂₀はＤ−ＧｌｕまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₂はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり；Ｒ₂₃はＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₄はＡｌａ、ＣＭＬ、またはＡｉｂであり；Ｒ₂₅はＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ₂₆はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ₂₈はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₂₉はＧｌｎ、ＡｉｂまたはＧｌｕであり；Ｒ₃₁はＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₂はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂまたは別のＬ−異性体またはＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｒ₃₃はＬｙｓまたはＯｒｎであり；Ｒ₃₄はＡｓｐまたはＡｉｂであり；Ｒ₃₆はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ、ＣＭＬまたはＬｅｕ；Ｒ₃₉はＧｌｕ、ＡｉｂまたはＡｓｐであり；Ｒ₄₀はＩｌｅ、ＣＭＬ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；そしてＲ₄₁はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、ＣＭＬ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、ＮｖａまたはＧｌｎであり、Ｒ ₁₂ は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、ＰｈｅまたはＬｅｕであることを特徴とするＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその塩。
8. 式：（シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂；または
   （シクロ３０〜３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ₂
   からなることを特徴とする請求項７に記載のＣＲＦアゴニストペプチド。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の有効量のＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその付加塩と、薬剤学的または獣医学的に許容される液体または固体のそれらのための担体とを含むことを特徴とする、哺乳類でのＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激するための組成物。
10. 薬剤の調製に請求項１〜８のいずれか１項に記載のＣＲＦアゴニストペプチドまたは無毒性のその塩を使用する方法。