DK164109B - Lh-rh-antagonister og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse - Google Patents
Lh-rh-antagonister og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK164109B DK164109B DK392284A DK392284A DK164109B DK 164109 B DK164109 B DK 164109B DK 392284 A DK392284 A DK 392284A DK 392284 A DK392284 A DK 392284A DK 164109 B DK164109 B DK 164109B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alanyl
- arg
- group
- protected
- ala
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 164109 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte LHRH-peptidderivater, der virker som antagonister over for naturligt LH-RH (lute i ni serende hormonfri gørende hormon, som har følgende aminosyrese- kvens: 5 p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N^).
Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte peptider og angår et farmaceutisk middel, 10 der indeholder disse stoffer som den aktive bestanddel.
I en række år er der allerede blevet gjort forsøg på at fremstille selektive og meget kraftigt virkende antagonister over for LH-RH ved modifikation af det originale LH-RH-molekyle.
15 Interessen for denne type antagonist forklares ved den kends gerning, at LH-RH-antagonisterne kan anvendes ikke kun i den endocrine sektor, men også ved behandling af forskellige former for cancer.
20 Sarligt aktive LH-RH-antagonister kendes og er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 81.877, men har nogle bivirkninger.
De kendte peptider, der bl.a. er beskrevet i nævnte europæiske patentskrift, udviser således en kraftig, men forbigående ødemfremkaldende virkning i ansigt og på arme og ben ved sub-25 kutan administration, således som vist i den nedenståenae ta be 1 .
Der er nu blevet fundet frem til hidtil ukendte peptider med en interessant LH-RH-antagonistisk virkning, hvilke peptider 30 er mindst lige så aktive som de tidligere beskrevne kendte peptider. De er ofte nemmere og billigere at fremstille og mangler visse bivirkninger , der følger med de kendte peptider.
Peptiderne ifolge opfindelsen er karakteriseret ved den almene 35 formel I: X_R1_R2-R3_ser-Tyr-R4-R5-R6-R7-R8-NH2 (I)
DK 164109 B
2 hvori X betegner hydrogen eller en lavere acy1(1-6C)-gruppe,
Ri og R 2 betegner enten de samme eller forskellige grupper valgt blandt D-3-(benzothien-2~yl)-alanyl, D-3-(benzothien- 3-yl)-alanyl, D-3-(1-naphthyl)-alanyl, D-3-(2-naphthyl)-alanyl, 5 D-Phe eller D-Phef der er substitueret ved phenyldelen med en eller flere halogen-, alkyl(l-4 C)-, alkoxy(l-4 C)- eller nitrogrupper, R betegner D-Trp, D-3-(benzothien-2-yl)-alanyl, D-3-(benzo- thien-3-yl)-alanyl, D-3-(1-naphthyl)-alanyl, D-3-(2-naphthyl)- 10 alanyl eller D-pyridyl-alanyl, forudsat at mindst ét af sym- 1 3 bolerne R eller R betegner en D-3-(benzothien-2- eller -3-yl)-alanyl-gruppe, R^ betegner D-Arg, D-Lys, D-homo-Arg eller D-dialkyl(1-4 C)-homo-Arg, *5 R^ betegner L-Leu, L-Met, L-cystein-alkyl (1-4 C)- eller L- cystein-phenylalkyl(7-10 C)-ether, L-serin-alkyl(1-4 C)- eller L-serin-phenylalkyl(7-10 C)-ether eller L-homoserinalkyl(1-4 C)- eller L-homoserin-phenylalkyl(7-10 C)-ether,
C
R betegner L-Lys eller L-Arg, •i 20 R' betegner L-Pro eller L-thiaprolyl, og r8 betegner D-Ala eller Gly.
Opfindelsen omfatter også farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de ovenfor definerede peptider.
25
Tabellen nedenfor viser forskellene mellem nogle peptider ifølge opfindelsen og nogle kendte peptider, som bl.a. er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 81.877, i henseende til de ovenfor omtalte bivirkninger ved anvendelse af de kendte 30 peptider.
Peptiderne blev undersøgt ved den velkendte rottepote-ødem-test. Peptiderne blev efter opløsning i gelatine/mannitol administreret subkutant på dagene 1, 2, og 3. Netop før behand-35 lingens begyndelse på dag 1 og 1 time efter hver behandling måltes tykkelsen af den venstre pote. Angivelsen "3/6” betyder, at tre rotter ud af de ialt seks rotter viste en ødematøs opsvulmning efter den tre dages behandling.
DK 164109 B
3
Foruden disse data vedrorende den ødemf reinka 1 dende virkning viser tabellen også den ovulations i nhi berende virkning af peptiderne, idet den ovu1 at i ons inhi berende virkning af et af de mest aktive peptider omhandlet i europæisk patentskrift nr.
5 81.877, nemlig forbindelse nr. 1 i nedenstående tabel, blev tildelt værdien "1". Den ovulations i nhi berende virkning af alle andre peptider er i tabellen sammenlignet med standardaktiviteten af det kendte peptid nr. 1.
10 15 20 25 30 35
DK 164109 B
4
Tabel I
Peptid, LH/RH-ana 1 og Dosis, Ovula- _ mg/kg Rotter tions- subku- med inhi bekendte sammenligningspeptider tant ødem ring 1. D-pClPhel/2iø_jrp3/g_Arg6, D-Ala-NH21 2 5/6 4 6/6 1 8 6/6 2. D-Nal(2)l,D-pClPhe2,D-Trp3- D-Arg3-D-Ala-NH21 8 6/6 1
Peptider ifølge opfindelsen 3. D-pClPhel»2fo-Bal(3)3, D-Arg6,D-Ala-NH210 2 0/6 2 4 0/6 8 0/6 4. D-Nal (2)1,D-pClPhe2,D-Bal (3)3,D-Arg6,D-Ala-NH210 1 0/3 1 5. D-Nal(2)1,D-pClPhe2,D-Bal (3)3,D-Arg6,Ser(tbu)7, D-Ala-NH210 1 0/3 0,5 6. D-pClPhel»2,D-Bal(3)3, D-Arg6,Ser(tbu)7,D-Ala- NH21° 4 0/6 1 7. D-pClPhel/2<D_Bai(3)3/ D-Arg6,Cys(CH3)7,D-Ala- NH21° 8 0/6 1 8. D-Nal (2)1,D-pClPhe2,D-Bal (3)3,D-Har(Et)26,D-Ala- NH210 1 0/3 0,5 9. D-pClPhel»2,D-Bal(3)3,D-
Har(Et)26,D-Ala-NH210 8 0/6 0,5 D-pClPhel'2iD-Bal(3)3,D-
Lys6,D-Ala-MH210 8 0/6 8
DK 164109 B
5
Peptiderne og peptidderivaterne ifølge formel I og syreadditionssaltene deraf fremstilles på en måde, der sædvanligvis anvendes til syntese af peptider. En konventionel fremgangsmåde til fremstilling af de foreliggende forbindelse består 5 i at koble de krævede aminosyrer ved kondensation enten i en homogen fase eller f.eks. ved hjælp af en såkaldt fast fase,'hvorefter det således opnåede peptid befries for dets beskyttelsesgrupper og/eller faste fase.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at peptidet fremstilles ved fjernelse af en eller flere beskyttelsesgrupper og/eller den faste bærer fra et peptid med den almene formel II: 15 X1-R1-R2-R3-Ser(R1)-Tyr(R2)-R4(1)-R5-R6(1 ^R^R^Y, (II) hvori 1 2 3 5 7 8 R , R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, X^ har samme betydning som X, men desuden kan betegne en N-20 beskyttelsesgruppe, R4^^ har samme betydning som R4, men desuden kan betegne
ε G
en N -beskyttet D-lysylgruppe, en N -beskyttet D-arginyl-,
G G
en N -beskyttet D-homo-arginyl- eller en N -beskyttet dial- kyl-hcmoarginylgruppe, 2 5 R^ ^ har samme betydning som R^, men desuden kan betegne
ε G
en N -beskyttet lysyl- eller en N -beskyttet arginylgruppe, 10 2 R og R hver kan betegne hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og Y betegner en NH_-gruppe eller en fast bærer, der ved fjer- 3 0 nelse kan omdannes til en NH2~gruppe, forudsat at når Y betegner en NHL-gruppe, er eller omfatter mindst én af grupperne X1, R4'1^, R6^,’ r1 eller R2 en beskyttelsesgruppe , hvorefter, om ønsket, det opnåede peptid, hvori X betegner hydrogen, acyleres, og/eller det opnåede peptid omdannes til 3 5 et syreadditionssalt.
DK 164109 B
6
Kondensationen i den homogene fase kan udføres som følger: a) kondensation af en aminosyre eller et peptid, der har en fri carboxylgruppe og andre beskyttede reaktive grupper, med 5 en aminosyre eller et peptid, der har en fri aminogruppe og andre beskyttede reaktive grupper, i nærværelse af et kondensationsmiddel , b) kondensation af en aminosyre eller et peptid, der har en
Ih aktiveret carboxylgruppe og andre eventuelt beskyttede reak tive grupper, med en aminosyre eller et peptid, der har en fri aminogruppe og andre eventuelt beskyttede reaktive grupper, eller c) kondensation af en aminosyre eller et peptid, der har en fri carboxylgruppe og andre eventuelt beskyttede reaktive grupper, med en aminosyre eller et peptid, der har en aktiveret aminogruppe og andre eventuelt beskyttede reaktive grupper.
20
Aktiveringen af carboxylgruppen kan blandt andet udføres ved at omdanne carboxylgruppen til et syrehalogenid, et azid, et anhydrid, et imidazolid eller en aktiveret ester, såsom N-hydroxy-succinimid, N-hydroxy-benztriazol- eller p-nitro-25 phenylesteren.
Aminogruppen kan aktiveres ved at omdanne denne til et phos-phitamid eller ved at anvende "phosphorazo"-metoden.
30 De foretrukne metoder til de ovennævnte kondensationsreak tioner er: Carbodiimidmetoden, azidmetoden, den blandede anhydrid- og aktiverede estermetode, som beskrevet i "The Peptides", bind I, 1965 (Academic Press) af E. Schroder og K. Lubke.
3 5
Forbindelserne ifølge formel I kan dog også fremstilles ved fastfasemetoder (Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149
DK 164109 B
7 (1963)). Koblingen af det peptids aminosyrer, der skal fremstilles, starter fra den side, der har den terminale carboxyl-gruppe. Til denne fremgangsmåde kræves en fast bærer, hvorpå reaktive grupper er til stede, eller hvortil sådanne grup-5 per kan knyttes. Bæreren kan f.eks. være en copolymer af styren og divinylbenzen, der har reaktive chlormethylgrupper, eller en polymer bærer, der er blevet gjort reaktiv med hydroxymethyl- eller benzylamingrupper.
Såfremt der f.eks. anvendes en bærer, der besidder chlormethylgrupper, finder koblingen af den første a-aminobeskyttede aminosyre (i dette tilfælde D-Ala eller Gly) til bæreren sted via en esterbinding, hvilket resulterer i: 15 R-y-A-C-O-CKL,- polymer
H O
amin'osyre fast' bærer 20 hvori R er en a-aminobeskyttelsesgruppe.
Såfremt der anvendes en bærer indeholdende benzylamingrupper, finder koblingen sted via en amidbinding og giver: 25 R-N-A-C-N-CH -Phe- polymer I Η ( 2 —
HOB
30 aminosyre fast* bærer
Efter fjernelse af gruppen R kan den næste a-aminobeskyttede aminosyre (i dette tilfælde L-Pro eller L-thiaprclyl) kobles, og efter fjernelse af beskyttelsesgruppen af a-aminogruppen kan den næste aminosyre kobles, etc.
Efter syntesen af den ønskede aminosyresekvens frigøres det komplette peptid fra bæreren. Afhængig af typen og naturen 35
DK 164109 B
8 af bæreren og det ønskede peptidderivat kan denne fjernelse udføres ved hjælp af hydrolyse, alkoholyse, aminolyse eller hydrogenering.
5 I det foreliggende peptid, hvor den terminale C-del indbe fatter en carboxamidgruppe (jf. -D-Ala-NH2- eller -Gly-NH2), foretrækkes det til fjernelse at anvende bærere og fremgangsmåder, der direkte giver en sådan amidgruppe.
10 De reaktive grupper, der ikke må tage del i kondensationsreaktionen, beskyttes af grupper, der igen kan fjernes meget bekvemt, f.eks. ved hydrolyse eller reduktion. Således kan en carboxylgruppe beskyttes effektivt ved f.eks. esterifi-cering med methanol, ethanol, tert.-butanol, benzylalkohol 15 eller p-nitrobenzylalkohol.
Grupper, der effektivt kan beskytte en aminogruppe, er sædvanligvis acylgrupper, f.eks. en acylgruppe hidrørende fra en alifatisk, aromatisk, aralifatisk eller heterocyklisk carb-20 oxylsyre, såsom acetyl, benzoyl eller pyridincarboxyl, eller en acylgruppe hidrørende fra carbonsyre, såsom ethoxycarbo-nyl-, benzyloxycarbonyl-, t-butyloxycarbonyl- eller p-methyl-oxybenzyloxycarbonylgruppen, eller en syregruppe hidrørende fra en sulfonsyre, såsom benzensulfonylgruppen eller p-toluen-25 sulfonyigruppen. Andre grupper kan imidlertid også anvendes, såsom substituerede eller usubstituerede aryl- eller aralkyl-grupper, f.eks. benzyl og triphenylmethyl, eller grupper, såsom ortho-nitro-phenylsulfenyl og 2-benzoyl-l-methylvinyl.
30 ε-aminogruppen af lysin og guanidingruppen af arginin kan også beskyttes. Sædvanlige beskyttelsesgrupper er i denne forbindelse en tert.-butyloxycarbonyl- eller tosylgruppe for lysin og en nitro- eller MBS-gruppe for arginin. Såfremt fast-fasesyntesen anvendes, er det også tilrådeligt at beskytte 35 den (ekstra) hydroxylgruppe af serin og tyrosin.
En almen syntese til fremstilling af de foreliggende peptider med den almene formel I omfatter derfor fjernelse af en eller
DK 164109 B
9 flere beskyttelsesgrupper og/eller den faste bærer fra et peptid med den almene formel II: X1-R1-R2-R3-Ser(R9)-Tyr(R10)-R4(1)-R5-R6(1)-R7-R8-Y, 5 hvori 1 2 3 5 7 8 R , R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, X har samme betydning som X, men desuden kan betegne en N- 10 beskyttelsesgruppe, 4(1) . 4 R har samme betydning som R , men desuden kan betegne
ε G
en N -beskyttet D-lysylgruppe, en N -beskyttet D-arginyl-, G C: en N -beskyttet D-homoarginyl- eller en N^-beskyttet dialkyl- homoarginylgruppe, I5 R8^ har samme betydning som R^, men desuden kan betegne
ε G
en N -beskyttet lysyl- eller en N -beskvttet arginylgruppe, 9 10 R og R betegner hver hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og Y betegner en Ni^-gruppe eller en fast brarer, der ved fjernelse kan omdannes til en Nl^-gruppe, forudsat at når Y beteg-20 ner en NH^-gruppe, er eller omfatter mindst én af grupper ne X"*·, R4 ^, R8^, R9 eller R10 en beskyttelsesgruppe, hvorefter, om ønsket, det opnåede peptid, hvori X betegner hydrogen, acyleres, og/eller det opnåede peptid omdannes til et syreadditionssalt.
25
Syreadditionssaltene-kan opnås direkte ved at isolere pepti-det fra det ønskede sure medium- Alternativt kan det opnåede peptid derefter omdannes til et syreadditionssalt ved at omsætte peptidet med en syre, såsom HC1, HBr, phosphorsyre, 30 svovlsyre, eddikesyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre eller polyglutaminsyre.
N-acylderivater, hvorved menes de N-terminale lavere acyl(l-6 O-derivater (se definitionen af X), fremstilles fortrins-35 vis ved i peptidsyntesen at anvende en aminosyre, der allere de har den relevante acylgruppe. Denne acylgruppe virker således også som en beskyttelsesgruppe i peptidsyntesen. På denne
DK 164109 B
10 måde fremstilles det ønskede acylderivat direkte. Det er imidlertid også muligt derefter at indføre den ønskede acyl-gruppe ved at acylere peptidet på den konventionelle måde.
5 Den fortrinsvis anvendte N-acylgruppe er en alkanoyl- eller alkenoylgruppe med 1-4 C-atomer, såsom en acetyl-, propanoyl-eller acrylylgruppe.
Peptiderne ifølge opfindelsen har som allerede anført LH-RH-10 antagoniserende egenskaber, og som resultat heraf kan de anven des både i human og veterinær medicin. Peptiderne ifølge formel I kan anvendes til at modvirke en uønsket virkning af LH-RH. En sådan uønsket virkning af LH-RH kan blandt andet være opstået i hormonafhængige tumorer, såsom godartede eller 15 ondartede prostatatumorer og tumorer i bryst, æggestokke og testikler. Forekomsten af acne og amenorrhoe kan også skyldes en uønsket LH-RH-virkning.
Peptiderne ifølge opfindelsen kan desuden anvendes til at 20 regulere ægløsning, hvorfor de kan anvendes til frugtbarheds- kontrol, f.eks. til præcoital eller postcoital svangerskabsforebyggelse og til synkronisering af østrus hos dyr.
Peptiderne ifølge opfindelsen giver ingen allergiske bivirk-25 ninger og ødemdannelse, hvilket ofte er en ulempe ved anven delsen af meget aktive peptider fra den kendte teknik.
Peptiderne ifølge opfindelsen kan administreres oralt, paren-teralt (subkutant eller intramuskulært), sublingualt, intra-30 nasalt, rektalt eller vaginalt. Parenterale og intranasale administrationer foretrækkes. Til dette formål blandes peptiderne fortrinsvis med farmaceutisk acceptable hjælpestoffer (der gør peptiderne egnede til parenteral eller intra-nasal administration), hvilket resulterer i opløsninger, sus-35 pensioner (valgtfrit via mikroindkapsling), emulsioner og spraypræparater.
DK 164109 B
11
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at det indeholder det omhandlede peptid i blanding med en farmaceutisk bærer.
5 Blandet med egnede hjælpestoffer eller fyldstoffer kan de foreliggende peptider også anvendes i en form, der er egnet til oral eller sublingual administration, såsom piller, tabletter og drageer. De foreliggende peptider kan desuden administreres rektalt eller vaginalt i form af stikpiller.
10
Peptiderne eller peptidderivaterne ifølge opfindelsen administreres fortrinsvis i en dosis på 1 pg til 1 mg pr. kg legemsvægt pr. dag ved parenteral administration. Ved intranasal administration er en foretrukket daglig dosis på 5 pg til 15 10 mg eller mere, især fra 10 pg til 1 mg pr. kg legemsvægt.
Den anbefalede dosis til human administration (parenteral eller intranasal) ligger mellem 0,1 og 100 mg pr. dag. Til oral, rektal og vaginal administration er dosen sædvanligvis 10-1000 gange højere.
20
Molekyldele, der fortrinsvis anvendes i peptiderne ifølge opfindelsen, enten alene eller i kombination med andre foretrukne molekyldele, er 2 25 (a) for R molekyldelen D-para-halo-Phe, hvori yderligere halogen- eller alkylgrupper kan være til stede i ortho-og/eller meta-stilling til phenylgruppen, (b) for molekyldelen D-Bal(3), 30 4 (c) for R molekyldelene D-Arg, D-homo-Arg eller D-dialkyl-(1-4 C)-homo-Arg, β (d) for R molekyldelen L-Arg, 35 7 (e) for R molekyldelen L-Pro,
DK 164109 B
12 (f) for molekyldelen D-Ala og (g) for X molekyldelen N-acyl, hvorhos N-alkanoylgruppen -især N-acetyl - foretrækkes.
5
En D-Bal-molekyldel, der er til stede i molekylets 1- eller 2-stilling , er fortrinsvis en D-Bal(2)-molekyldel, mens en D-Bal-molekyldel i stilling 3, som allerede anført, fortrinsvis er en D-Bal(3)-molekyIdel.
10 I de efterfølgende eksempler og i beskrivelsen og kravene anvendes følgende forkortelser for aminosyregrupperne: p-Glu = pyroglutamyl 15 Lys = lysyl
His = histidyl
Arg = arginyl
Gly = glycyl
Pro = prolyl 2 0 Met = methionyl
Ser = seryl
Leu = leucyl
Tyr = tyrosyl ?he = phenylalanyl 25 Ala = alanyl
Trp = tryptophyl
Bal(2) = 3-(ben20thien-2-yl)-alanyl
Bal(3) = 3-(ben2othien-3-yl)-alanyl
Pal = 3-(pyridyl)-alanyl 30 Pal(3) = 3-(3-pyridyl)-alanyl
Nal(l) = 3-(1-naphthyl)-alanyl
Nal(2) = 3-(2-naphthyl)-alanyl
Har(Et)2 = Ν',N"-diethylhomoarginyl
Th2 = thiaprolyl 35 Cys(B2l) = cysteinyl-benzylether
CysiCH^) = cysteinyl-methylether
Cys = cysteinyl d.Cj. = psra-ciiioi
Eksempler
DK 164109 B
13
Hvor der ikke er anført nogen konfiguration for aminosyren, menes L-formen.
5
Eksempel 1
Ac-D-Bal (3 )-D-p. Cl-’Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH^ Tilstrækkelig N-ethylmorpholin til opnåelse af en opløsnings-10 pH-værdi på 7 sættes til en opløsning af 621 mg (1 mmol)
Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl-Phe-D-Trp-OH og 1 g (~1 mmol) H-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-N^ i 10 ml DMF. Derefter afkøles blandingen til 0°C, og 200 mg 1-hydroxybenzotriazol (1,5 mmol) og 230 mg (1,1 mmol) dicyklohexylcarbodiimid tilsæt-15 tes successivt under omrøring.
Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 5°C og i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter fjernes det dannede dicyklohe-xylurinstof ved filtrering, og filtratet inddampes. Den såle-20 des opnåede olie omrøres med 25 ml ethylacetat, hvorefter råproduktet udfælder og filtreres fra. Det således opnåede materiale opløses i 25 ml t.BuOH/^O (1/1) og behandles med 10 ml ionbytter i acetatform ("Dowex") for at omdanne deca-peptidet ti 1 sc etatsaltformen. Efter at ionbytteren er ble-25 vet frafiltreret, frysetørres filtratet, og det således op nåede produkt renses yderligere ved søjlekromatografi (SiC^, elueringsmiddel: butanol-pyridin-eddikesyre-vand 8:0,75:0,25:1).
De fraktioner, der indeholder det ønskede materiale, inddampes 30 og frysetørres derefter. Der opnås således 650 mg produkt.
Rf i butanol/pyridin/eddikesyre/vand (4/0,75/0,25/1) = 0,53 (på SiC^), αβ (c = 0,5 i dimethylformamid) = -3,7.0 .
35
Eksempel 2
DK 164109 B
14
De følgende blev fremstillet på analog måde: 5 1. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro- D-Ala-NH2, 2. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 3. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro- 10 D-Ala-NH2, 4. H-D-Bal(3)-D-p, Cl-?he-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 5. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl*~Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 15 6. Ac-D-p.tert.buty1-Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-
Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 1. Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-homo-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2# 8. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Har(Et)2~Leu-Arg- 20 Pro-D-Ala-NH2, 9. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl-Phe- D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Pro-D-Ala-NH2, 10. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl—Phe-D-Bal(2)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Pro-D-Ala-NH-j, 25 11. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2~Leu-
Pro-D-Ala-NH2, 12. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2-Leu-Pro-D-Ala-NH2, 13. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2~Leu- 30 Pro-D-Ala-NH2.
35
DK 164109B
Eksempel 3 15
Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arq-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2 5 Til en opløsning af 642 mg (1 mmol) Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal (3)-0H og 1 g (^1 mmol) H-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (opnået ved fjernelse af N-beskyttelsesgruppen fra Boc-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2-fragmentet ved hjælp af trifluoreddikesyre) i 10 ml DMF sættes tilstrækkeligt 10 N-ethylmorpholin til opnåelse af en pH-værdi på 7 i opløsningen. Denne blanding afkøles til 5°C, og derefter tilsættes 200 mg hydroxybenzotriazol (^1,5 mmol) og 230 mg dicyklo-hexylcarbodiiraid (^1,1 mmol).
15 Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 5°C og 16 timer ved stuetemperatur. Derefter fjernes det dannede dicyklohexyl-urinstof ved filtrering, og filtratet koncentreres ved ind-dampning. Den således opnåede olie omrøres med 25 ml ethyl-acetat, hvorefter råproduktet udfælder og frafiltreres. Det 20 således opnåede materiale opløses i 25 ni t.Bu0H/H20 (1/1) og behandles med 10 ml ionbytter i acetatform ("Dowex") for at omdanne decapeptidet til acetatsaltformen. Efter at ionbytteren er blevet filtreret fra, frysetørres filtratet, og dat således opnåede produkt renses yderligere ved søjlekro-2 5 matografi (Si02, elueringsraiddel: butanol/pyridin/eddikesy- re/vand (Bu/Py/Ac/Wa) 8:0,75:0,25:1).
De fraktioner, der indeholder det ønskede materiale, koncentreres ved inddampning og frysetørres derefter. Der opnås 30 således 720 mg produkt. Rf i Bu/Py/Ac/Wa (4/0,75:0,25/1) = 0,47 (på SiC>2), ctp (c = 1,0, dimethylf ormamid) = -6,5°.
35
Eksempel 4
DK 164109 B
16
De følgende decapeptider fremstilles analogt.
5 1. Ac-D-p.Cl-Phe-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-
Pro-D-Ala-NH2, 2 . Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3)-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 3. Ac-D-p.Cl-Phe-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3)- 10 Arg-Pro-D-Ala-NH2, 4. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 5 . Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2~Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 15 6. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Thz- D-Ala-NH2, 7 . Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu)-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 8. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro- 20 D-Ala-NELj, 9. Ac-D-p.Cl -Phe-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu)-Arg-Pro-D-Ala-NH2, 10. Ac-D.p.Cl-Phe-D-p.Cl-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(Bzl)-
Arg-Pro-D-Ala-NH^.
2 δ 30 35
Claims (6)
1. Peptider , kendetegnet ved den almene formel: 5 X-R1-R2-R3-Ser-Tyr-R4-R5-R6-R7-R8-NH2 _ (I) hvori 10. betegner hydrogen eller en lavere acyl(l-6 C)-gruppe, 1 2 R og R betegner enten de samme eller forskellige grupper valgt blandt D-3-(benzothien-2-yl)-alanyl, D-3-(benzothien- 3-yl)-alanyl, D-3-(1-naphthyl)-alanyl, D-3-(2-naphthyl)-alanyl, D-Phe eller D-Phe, der er substitueret ved phenyIdelen med en eller 15 flere halogen-, alkyl(l-4 C)-f alkoxy(l-4 C)- eller nitro grupper, 3 R betegner D-Trp, D-3-(benzothien-2-yl)-alanyl, D-3-(benzo-thien-3-yl)-alanyl, D-3-(1-naphthyl)-alanyl, D-3-(2-naphthyl)- alanyl eller D-pyridyl-alanyl, forudsat at mindst ét af syra- 1 3 20 bolerne R eller R betegner en D-3-(benzothien-2- eller -3-yl)-alanyl-gruppe, R4 betegner D-Arg, D-Lys, D-homo-Arg eller D-dialkyl(1-4 C)~ homo-Arg, 5 R betegner L-Leu, L-Met, L-cystein-alkyl(1-4 C)- eller L- 25 cystein-phenylalkyl(7-10 C)-ether, L-serin-alkyl(1-4 C)- eller L-serin-phenylalkyl(7-10 C)-ether eller L-homoserinalkyl(1-4 C)- eller L-homoserin-phenylalkyl(7-10 O-ether, £ R betegner L-Lys eller L-Arg, 7 R betegner L-Pro eller L-thiaprolyl, og O 30. betegner D-Ala eller Gly, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. g
2. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner aminosyreresten D-Ala. 35 DK 164109 B 3
3. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner aminosyreresten D-3-(benzothien-3-yl)-alanyl.
4. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det 5 indeholder ét peptid ifølge krav 1 i blanding med en farmaceutisk bærer.
5. Frémgangsmåde til fremstilling af et peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte peptid fremstilles ved fjernelse af en eller flere beskyttelsesgrupper og/eller 10 den faste bærer fra et peptid med den almene formel II: X1-R1-R2-R3-Ser(R9)-Tyr(R10)-R4(1}-R5-R6(1}-R7-R8-Y, (II) hvori 1 2 3 5 7 8
15 R , R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, X^ har samme betydning som X, men desuden kan betegne en ll-beskyttelsesgruppe, R4^ har samme betydning som R4, men desuden kan betegne ε G en N -beskyttet D-lysylgruppe, en N -beskyttet D-arginyl-, G G 20 en N -beskyttet D-homo-arginyl- eller en N -beskyttet dial- kyl-homoarginylgruppe, R8^ har samme betydning som R8, men desuden kan betegne ε G en N -beskyttet lysyl- eller en N -beskyttet arginylgruppe, 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8302875 | 1983-08-16 | ||
| NL8302875 | 1983-08-16 | ||
| NL8400153 | 1984-01-18 | ||
| NL8400153 | 1984-01-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK392284D0 DK392284D0 (da) | 1984-08-15 |
| DK392284A DK392284A (da) | 1985-02-17 |
| DK164109B true DK164109B (da) | 1992-05-11 |
| DK164109C DK164109C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=26645882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK392284A DK164109C (da) | 1983-08-16 | 1984-08-15 | Lh-rh-antagonister og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4628044A (da) |
| EP (1) | EP0145032B1 (da) |
| KR (1) | KR920004824B1 (da) |
| AU (1) | AU566672B2 (da) |
| CA (1) | CA1244009A (da) |
| DE (1) | DE3467173D1 (da) |
| DK (1) | DK164109C (da) |
| ES (1) | ES8602617A1 (da) |
| FI (1) | FI89174C (da) |
| GR (1) | GR80108B (da) |
| HU (1) | HU200481B (da) |
| IE (1) | IE57717B1 (da) |
| PT (1) | PT79074B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70888A0 (en) * | 1983-03-10 | 1984-05-31 | Salk Inst For Biological Studi | Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4565804A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists VI |
| US4690916A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| HU194280B (en) * | 1985-10-22 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3634435A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US5064939A (en) * | 1990-02-06 | 1991-11-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Cyclic gnrh antagonists |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| EP2662087A1 (en) | 2003-04-22 | 2013-11-13 | Ipsen Pharma | Somatostatin vectors |
| JP5926876B2 (ja) * | 2013-12-25 | 2016-05-25 | 本田技研工業株式会社 | 潤滑油の熱交換装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0041286B1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-08-15 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
| AU9102582A (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-16 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
| FI832053L (fi) * | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
-
1984
- 1984-08-06 DE DE8484201146T patent/DE3467173D1/de not_active Expired
- 1984-08-06 EP EP84201146A patent/EP0145032B1/en not_active Expired
- 1984-08-07 IE IE2031/84A patent/IE57717B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 AU AU31747/84A patent/AU566672B2/en not_active Ceased
- 1984-08-13 PT PT79074A patent/PT79074B/pt unknown
- 1984-08-13 GR GR80108A patent/GR80108B/el unknown
- 1984-08-13 ES ES535120A patent/ES8602617A1/es not_active Expired
- 1984-08-14 KR KR1019840004885A patent/KR920004824B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-14 CA CA000460953A patent/CA1244009A/en not_active Expired
- 1984-08-15 HU HU843097A patent/HU200481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-15 FI FI843221A patent/FI89174C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-15 DK DK392284A patent/DK164109C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 US US06/641,194 patent/US4628044A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU566672B2 (en) | 1987-10-29 |
| KR920004824B1 (ko) | 1992-06-18 |
| DK392284A (da) | 1985-02-17 |
| FI843221A (fi) | 1985-02-17 |
| IE57717B1 (en) | 1993-03-10 |
| DE3467173D1 (en) | 1987-12-10 |
| CA1244009A (en) | 1988-11-01 |
| US4628044A (en) | 1986-12-09 |
| AU3174784A (en) | 1985-02-21 |
| IE842031L (en) | 1985-02-16 |
| EP0145032A1 (en) | 1985-06-19 |
| FI843221A0 (fi) | 1984-08-15 |
| PT79074A (en) | 1984-09-01 |
| HU200481B (en) | 1990-06-28 |
| FI89174B (fi) | 1993-05-14 |
| DK392284D0 (da) | 1984-08-15 |
| ES535120A0 (es) | 1985-12-01 |
| EP0145032B1 (en) | 1987-11-04 |
| DK164109C (da) | 1992-10-12 |
| PT79074B (en) | 1986-08-14 |
| GR80108B (en) | 1984-12-14 |
| FI89174C (fi) | 1993-08-25 |
| ES8602617A1 (es) | 1985-12-01 |
| HUT34766A (en) | 1985-04-28 |
| KR850001774A (ko) | 1985-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470947A (en) | CHRH antagonists with low histamine release | |
| US4667014A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| AU675274B2 (en) | Reduced size LHRH analogs | |
| US4481190A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| JP3645255B1 (ja) | ５位および６位で修飾されているＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| AU613878B2 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| US20060281685A1 (en) | Methods of treatment using novel lhrh antagonists having improved solubility properties | |
| HU217552B (hu) | GnRH-antagonista peptidek | |
| JPH0791314B2 (ja) | Ｌｈｒｈ拮抗体として有用なｌｈｒｈのノナペプチドおよびデカペプチド類似体 | |
| EP0175506A2 (en) | GnRH antagonists | |
| JPH0689037B2 (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| DK164109B (da) | Lh-rh-antagonister og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| US4661472A (en) | GnRH antagonists IX | |
| EP0162575B1 (en) | Gnrh antagonists vii | |
| US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
| US4581169A (en) | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| US4443368A (en) | Peptides affecting gonadal function | |
| HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
| US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| EP0328089A2 (en) | Reduced size LHRH analogs | |
| WO1995004541A1 (en) | N-terminus modified analogs of lhrh | |
| EP0301850A2 (en) | LHRH antagonist analogs and 19-nor-progestational steroids for therapy | |
| WO1982000004A1 (en) | Contraceptive treatment of male mammals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |