HU200481B - Process for producing new peptides having natural lh-rh antagonistic activity and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new peptides having natural lh-rh antagonistic activity and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU200481B
HU200481B HU843097A HU309784A HU200481B HU 200481 B HU200481 B HU 200481B HU 843097 A HU843097 A HU 843097A HU 309784 A HU309784 A HU 309784A HU 200481 B HU200481 B HU 200481B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bal
phe
arg
ser
formula
Prior art date
Application number
HU843097A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34766A (en
Inventor
Hubert Jan Jozef Loozen
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of HUT34766A publication Critical patent/HUT34766A/hu
Publication of HU200481B publication Critical patent/HU200481B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, természetes LH-RH (luteinizáló hormon felszabadító hormon) antagonista hatású peptidek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az utóbbi években számos kísérlet történt szelektív és nagyon hatékony LH-RH antagonista vegyületek előállítására. Az új vegyületeket az eredeti LH-RH molekula módosításával hozták létre. Az ilyen típusú antagonisták iránti érdeklődést az magyarázza, hogy az LH-RH antagonisták nemcsak az endokrin szektor, hanem különböző rákfajták kezelésére is alkalmazhatók.
Különlegesen aktív LH-RH antagonista vegyületeket ismertet a 8.877 számú európai közzétett szabadalmi bejelentés.
A találmány szerinti peptidek legalább akkora aktivitással rendelkeznek, mint a korábban ismert peptidek, de könnyebben és olcsóbban előállíthatók, és nem rendelkeznek a korábban ismert peptidek bizonyos mellékhatásaival.
Az új, (I) általános képletű peptidek képletében X-R1-R--R3-Ser-Tyr-R4-R5-L-Arg-L-Pro-D-Ala-NH2 (I)
X jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
R1 jelentése D-Bal(2), D-Bal(3), D-Nal(2), D-Phe vagy D-pCl-Phe,
R2 jelentése D-Phe vagy D-pCl-Phe,
R3 jelentése D-Trp, D-Bal(2) vagy D-Bal(3), azzal a feltétellel, hogy az R1 és R3 csoport közül legalább az egyik D-Bal(2) vagy D-Bal(3) csoportot jelent,
R4 jelentése D-Arg, D-Lys vagy D-(l-4 szénatomos dialkil)-homo Arg csoport,
R5 jelentése L-Leu, L-Met, vagy L-Ser 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy L-Cys 1-4 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoporttal képzett étere.
A találmány szerinti (I) általános képletű peptidek a peptidszintézisben szokásos módon állíthatók elő. Általános módszer a találmány szerinti vegyületek előállítására a kívánt aminosavak homogénfázisú vagy például úgynevezett szilárdfázisú kondenzációval való kapcsolása, mely után az így kapott peptidet védőcsoportjaitól megszabadítjuk és/vagy a szilárd fázisról felszabadítjuk.
A homogén fázisú kondenzáció a következő módon hajtható végre:
a) egy szabad karboxil-csoportot és védett egyéb csoportokat tartalmazó vegyületet (aminosav vagy peptid) egy szabad aminocsoportot és egyéb védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyülettel (peptiddel vagy aminnal) reagáltatjuk egy kondenzáló ágens jelenlétében,
b) egy aktivált karboxil-csoportot és adott esetben más védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyületet (aminosavat vagy peptidet) egy szabad aminocsoportot és adott esetben más reaktív csoportokat tartalmazó vegyülettel (aminosav, peptid vagy amin) kondenzáljuk, és
c) egy szabad karboxil-csoportot tartalmazó és más védett csoportokat tartalmazó vegyületet (aminosavat vagy peptidet) egy aktivált aminocsoportot és adott esetben más, védett reaktív csoportokat tartalmazó vegyülettel (aminosavval, peptiddel vagy aminnal) kondenzáljuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A karboxilcsoport aktiválása inter alia is lejátszódhat a karboxilcsoportnak savhalogeniddé, aziddá, anhidriddé, imidazoliddá vagy aktivált észterré, mint N-hidroxi-szukcinimiddé, N-hidroxi-benztriazollá, p-benztriazollá vagy p-nitrofenil-észterré való átalakításával.
Az aminocsoportot foszfit-amiddá való átalakítással vagy a „foszforazo” módszer segítségével aktiválhatjuk.
A legáltalánosabban használt módszerek a fenti kondenzációs módszerek végrehajtására a karbodiimid-módszer, az azid-módszer, a vegyes anhidrides módszer és az aktivált észterek módszere, mint ezt „The Peptides” c. könyv 1. kötete Schröder, E., Lübke, K. (1965, Academic Press) leírja.
Az (I) általános képletű vegyületek Merrifield „szilárd fázisú” módszerével [J. Am. Chem. Soc., 85, 2149 (1963)] is előállíthatók. A peptidek aminosavainak kapcsolása a karboxil-terminális oldalról kezdődik. Ezért egy szilárd hordozó alkalmazása szükséges, amelyen a reaktív csoportok jelen vannak, vagy amelyhez ezek a csoportok kapcsolhatók. Ilyen hordozó lehet például a reaktív klór-metilcsoportokat tartalmazó sztirol- vagy divinil-benzol- vagy hidroxi-metil- vagy benzil-amincsoportok révén reaktívvá tett polimer hordozó.
Ha például klór-metilcsoportokat tartalmazó hordozót alkalmazunk, az első alfa-amino-védett aminosav hordozóhoz való kapcsolása egy észter kötésen keresztül valósul meg. Az alfa-aminocsoportján védett aminosav a jelen esetben D-Ala vagy Gly. Jelen esetben a hordozóhoz való kötés a következő anyag kialakulását eredményezi:
R-NH-A-C-O-CH2-polimer
II o
aminosav szilárd hordozó ahol R jelentése alfa-amino-védőcsoport.
Ha benzilamin csoportokat tartalmazó hordozót használunk, a kapcsolás egy amin-kötésen keresztül valósul meg, és a következő szerkezetű anyag jön létre:
R-NH-A-C(O)-NH-CH2-Phe-polimer aminosav szilárd hordozó
Az R csoport eltávolítása után a következő alfa-amino-védett aminosav (jelen esetben L-Pro vagy L-tiaprolil-csoport) kapcsolható, majd ehhez a következő aminosav kapcsolható az alfa-aminocsoport védőcsoportjának eltávolítása után, stb.
A kívánt aminosav-szekvencia szintézise után a teljes peptidet felszabadítjuk a hordozóról. A hordozó és a kívánt peptid-származék természetétől és típusától függően ezt a lehasítást hidrolízissel, alkoholízissel, aminolízissel vagy hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
A találmány szerinti peptid esetén, melyben a C-terminális csoport egy karboxamidcsoportot tartalmaz (-D-Ala-NH2 vagy -Gly-NH2) olyan hordozók és eltávolítást módszerek előnyösek, amelyek közvetlenül ilyen amincsoportot eredményeznek.
HU 200481 Β
A kondenzációs reakcióban részt nem vevő csoportok hatékonyan védhetők olyan csoportokkal, melyek a reakció befejeztével könnyen eltávolíthatók, például hidrolízissel vagy redukcióval. így például egy karboxilcsoportot hatékonyan védhetünk például metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzil-alkohollal vagy p-nitrobenzil-alkohollal való észteiezéssel.
Az aminocsoport védőcsoportjaiként általában savcsoportokat alkalmazhatunk, például egy alifás, aromás, aralifás vagy heterociklikus karbonsavból, mint például ecetsavból, benzoesavból vagy piridin-karbonsavből származó savcsoportot, vagy egy szénsavból származó savcsoportot, mint például etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil- vagy p-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport vagy szulfonsavból származó csoportot, mint például benzolszulfonil- vagy p-toluol-szulfonilcsoportot, de más csoportot is, például szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoportot, például benzil- és trifenil-metilcsoportot vagy olyan csoportokat, mint például az ortonitrofenil-szulfenil- és 2-benzoil-l-metil-vinilcsoport.
Ajánlatos a lizin amino- és az arginin guanidincsoportját védeni. Általánosan használt védőcsoportok a lizin számára a terc-butoxi-karbonil- vagy a tozilcsoport, az arginin számára a nitro- vagy 4-metoxi-benzol-szulfonilcsoport. Ha szilárd fázisú módszert alkalmazunk, ajánlatos a szerin és a tirozin (extra) hidroxilcsoportját is védeni.
A találmány szerinti (I) általános képletú peptidek általános szintézise tehát tartalmaz egy olyan lépést, mely során egy vagy több védőcsoportot eltávolítunk a pepiidről és/vagy a (Q) általános képletú peptidet a szilárd hordozóról lehasítjuk:
X1-Rl-R2-R3-Ser(R9)-Tyr(R10)-R4<I’-R5-R6(i)-L-Pro-D-Ala-Y (U) mely képletben
R1, R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben megadott,
X1 jelentése X-ével megegyezik, de egy N-védőcsoportot is képviselhet,
R4(1' jelentése R4-vel azonos, de egy N-védett D-lizil-, egy N°-védett D-arginil- vagy egy N°-védett dialkil-homoarginil-csoportot is jelenthet, r6(1) jelentése L-Arg-csoport vagy egy NG-védett arginilcsoportot is jelenthet,
R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport,
Y jelentése NHa-csoport vagy olyan szilárd hordozó, amelyről való lehasítás után NH2-csoport alakul ki, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése NH2-csoport, az X*, R4^1), R6^), R9 és R'° csoportok legalább egyike védőcsoport vagy védőcsoportot tartalmaz, majd kívánt esetben a kapott peptidet savaddíciós sójává alakítjuk.
A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a peptidet a kívánt savas közegből közvetlenül nyerjük ki, vagy a kapott peptidet egy savval, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, poliglutamilsavval reagáltatjuk.
Az N-terminális 2-5 szénatomos alkanoil-részt tartalmazó acil-származékokat (lásd X definícióját) előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a peptid szintézis folyamán egy olyan aminosavat használunk, amelyben a megfelelő N-alkanoilcsoport már jelen van. Ez az acilcsoport a peptid-szintézis folyamán védőcsoportként is szolgál. Ily módon a kívánt N-alkanoil-származékot közvetlen úton állítjuk elő. Azonban lehetséges a kívánt acilcsoportot a későbbiek folyamán is rávinni a peptidre szokásos módszerekkel való acilezés révén.
N-alkanoilcsoportként például acetil- vagy propanoilcsoportot használunk.
A találmány szerinti peptidek LH-RH antagonista tulajdonsággal rendelkeznek, ezért az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. Az (I) általános képletű peptidek az LH-RH nemkívánatos hatásának ellensúlyozására adhatók. Az LH-RH ilyen nemkívánatos mellékhatása hormonfüggő tumorokban inter alia léphet fel, például jó- és rosszindulatú prosztata, emlő, petefészek és here tumorokban. Akne és amenorrhoea megjelenése szintén egy nemkívánatos LH-RH hatás következménye lehet.
A találmány szerinti peptidek az ovuláció szabályozására is használhatók, ennek következtében a fertilizáció szabályozására például pre-koitális vagy posztkoitális fogamzásgátlóként és állatok ösztruszának szinkronizálására alkalmazhatók.
A találmány szerinti peptideket parenterálisan (szubkután vagy intramuszkulárisan), szublinguálisan, intranazálisan, rektálisan, vaginálisan vagy orálisan adagolhatjuk Ezek közül a parenteráíis és intranazális kezelés a legelőnyösebb. Ezért a peptideket előnyösen gyógyászatilag alkalmas, a peptid parenteráíis vagy intranazális adagolását lehetővé tevő segédanyagokkal keverjük össze, így oldatokat, szuszpenziókat (melyeket mikrokapszulázás után is nyerhetünk), emulziókat, spray-ket kapunk.
Megfelelő töltő- és segédanyagokkal összekeverve a találmány szerinti peptidek olyan formában is alkalmazhatók, amely alkalmas szublinguális vagy orális kezelésre, mint például tabletták, drazsék. A találmány szerinti peptidek rektálisan és vaginálisan kúpkészítményekben is alkalmazhatók.
A találmány szerinti peptideket vagy peptid-származékokat előnyösen 1 gg-l mg/testsúly kg napi mennyiségben adagolhatjuk parenteráíis kezelés esetén. Intranazális kezelés esetén előnyösen 5 gg-10 mg/testsúly kg, még előnyösebben 10 gg-l mg/testsúly kg dózist alkalmazhatunk. Humán kezelésre az ajánlott parenteráíis vagy intranazális dózis 0,1-100 mg/nap; orális, rektális és vaginális adagolás esetén a dózis általában 10-1000-szeres nagyságú.
A találmány szerinti peptidekben akár egyedül, akár más előnyös csoportokkal együttesen jelenlévő előnyös csoportok a következők:
a) R2 helyén D-para-halogén-Phe,
b) R3 helyén D-Bal(3),
c) R4 helyén D-Arg vagy D-(l-4 szénatomos dialkil)homo-Arg,
d) X helyén az N-acetilcsoport előnyösek.
A molekula 1-es vagy 2-es helyzetében lévő D-Bal csoport előnyösen D-Bal(2) csoport, míg a 3-as helyzetben lévő D-Bal csoport - mint azt már a fentiekben említettük - előnyösen D-Bal(3) csoport.
A következő példákban, a leírásban és az igénypontokban a következő rövidítéseket alkalmaztuk az aminosavcsoportok jelölésére:
HU 200481 Β
p-Glu piroglutamil,
Lys lizil,
His hisztidil,
Arg arginil,
Gly glicil,
Pro prolii,
Met metionil,
Ser szeril,
Leu leucil,
Tyr tirozil,
Phe fenilalanil,
Alá alanil,
Trp triptofil,
Bal(2) 3-[benzo(B)tién-2-il]-alanil,
Bal(3) 3-[benzo(B)tién-3-il]-alanil,
Nal(2) 3-(2-naftil)-alanil,
Har(Et)2 N’ ,N”-dietil-homoarginil,
Thz tiaprolil,
Cys(Bzl) ciszteinil-benziléter
Cys(CH3) ciszteinil-metiléter,
Cys ciszteinil.
A találmányt a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Amennyiben ezt másképp nem jelöljük, az aminosav L-formáját értjük.
1. példa
Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg· -Leu-Arg-Pro-D-Ala-NHi-acetát előállítása
621 mg (1 mmól) Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl-Phe-D-Tip-OH és 1 g (~1 mmól) H-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 10 ml dimetil-formamidban oldott elegyéhez annyi N-etil-morfolint adunk, amennyi az oldat pH-jának 7-re való beállításához szükséges. Ezután az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és 200 mg (1,5 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 230 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá egymás után keverés közben.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 5 ’C-on és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a kapott diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajat 25 ml etil-acetáttal keverjük és így a kiváló nyersterméket leszűrjük. Az anyagot 25 ml terc-butanol/víz 1:1 arányú elegyében oldjuk és 10 ml acetát-formában lévő (Dowex) ioncserélő gyantát adunk hozzá a dekapeptid acetát sójának előállítása céljából. Miután az ioncserélő gyantát leszűrjük, a szűrletet liofilizáljuk és az így kapott terméket tovább tisztítjuk oszlopkromatográfiás módszerrel. (Oszlop: szilícium-dioxid; eluens: butanol/piridin/ecetsav/víz 8:0,75:0,25:1).
A cím szerinti anyagot tartalmazó frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk. 650 mg terméket kapunk.
Rf=O,53, butanol/piridin/ecetsav/víz 4:0,75:0,25:1 arányú elegyében (szilícium-dioxidon).
[a]D=-3,7 ’C (c=0,5; dimetil-formamidban).
2. példa
A következő vegyületeket az 1. példával analóg módon állítjuk elő:
1. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-T\r-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
2. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
3. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
4. H-D-Bal(3)-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
5. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ála-NH2;
6. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-Nífe;
7. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(2)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
8. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
9. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-iyr-D-Har(Et)2-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
10. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
A fentiekben felsorolt vegyületek fizikai állandói a következők (a forgatóképességi értékeket dimetil-formamidban 1 t%-os koncentráció mellett mértük, míg az Rf-értékek meghatározásához futtatószeiként butanol, piridin, ecetsav és víz 4:0,75:0,25:1 térfogatarányú elegyét használtuk).
Vegyület Md Rf
1. -3,3 0,52
2. -6,7 0,48
3. -2,3 0,52
4. -2,5 0,47
5. -5,7 0,42
6. -4,9 0,30
7. -4,4 0,46
8. -2,5 0,39
9. -3,2 0,39
10. -2,7 0,36
3. példa
Ac-D-Nal(2)-D-p.CI Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg~ Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2-acetát előállítása
642 mg (1 mmól) Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-OH és 1 g (~1 mmól) H-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (melyet a Boc-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2 szegmensről az N-védőcsoportnak trifluor-ecetsawal való eltávolítása révén nyerünk) 10 ml dimetil-formamidos oldatához annyi N-etil-morfolint adunk, amennyi az oldat pH-jának
7-re való beállításához elegendő. Ezt az oldatot 5 ’C-ra hűtjük és 200 mg (1,5 mmól) hidroxi-benzotriazolt és 230 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 5 ’C-on és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a kapott diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajat 25 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, így a nyerstermék kiválik. Az így kapott anyagot 25 ml terc-butanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és 10 ml acetát formában lévő (Dowex) ioncserélő gyantát adunk hozzá, hogy a dekapeptid acetát sóját kapjuk. Miután az ioncserélő gyantát leszűrjük, a szűrletet liofilizáljuk és tovább tisztítjuk oszlopkromatográfiás módszemel (Oszlop: szilícium-dioxid, eluens: butanol/piridin/ecetsav/víz 8:0,75:0,25:1 térfogatarányú elegye).
HU 200481 Β
Az acetátsó terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és Iiofilizáljuk. 720 mg terméket kaptunk ilyen módon.
Rf=0,47 butanol/piridin/ecetsav/víz 4:0,75:0,25:1 térfogatarányú elegyében (szilícium-dioxidon).
[a]D= -6,5 °C (c=l,0, dimetil-formamidban).
4. példa
A következő dekapeptideket állítjuk elő analóg módon:
1. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
2. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3)-AÍg-Pro-D-Ala-NH2;
3. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3)-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
4. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu)-Árg-Pro-D-Ala-NH2;
5. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu)-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
6. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-iyr-D-Arg-Cys(Bzl)-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
7. Ac-D-Phe-D-Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
8. Ac-D-p.Q Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(2)-Ser-iyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
9. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ála-NH2;
10. Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
11. Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
A felsorolt vegyületek fizikai állandói a következők (a módszereket lásd a 2. példában):
Vegyület [a]D Rf
1. -6,2 0,48
2. -4,8 0,34
3. -5,7 0,34
4. -1,6 0,44
5. -2,3 0,45
6. -9,2 0,59
7. -3,1 0,42
8. -4,4 0,46
9. -6,5 0,47
10. -6,4 0,51
11. -3,5 0,53
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű
X-R‘-R2-R3-Ser-Tyr-R4-R5-L-Arg-L-Pro-D-Ala-NHÍ2 (I) peptidek és savaddíciós sóik előállítására, mely képletben
X jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
R1 jelentése D-Bal(2), D-Bal(3), D-Nal(2), D-Phe vagy D-pCl-Phe,
R2 jelentése D-Phe vagy D-pCl-Phe,
R3 jelentése D-Trp, D-Bal(2) vagy D-Bal(3), azzal a feltétellel, hogy az R1 és R3 csoport közül legalább az egyik D-Bal(2) vagy D-Bal(3) csoportot jelent,
R4 jelentése D-Arg, D-Lys vagy D-(l-4 szénatomos dialkil)-homo Arg csoport,
R5 jelentése L-Leu, L-Met, vagy L-Ser 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy L-Cys 1-4 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoporttal képzett étere, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletnek megfelelő, kívánt esetben védett fragmenseket vagy aminosavakat kondenzálunk egymással, vagy a peptidkémiában szokásosan használt szilárd hordozóhoz kapcsolunk, majd a szilárd hordozót és adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű pepiidet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk savas kezelés útján.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 15.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű peptidek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
X, R*, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése D-PCl-Phe,
R5 jelentése L-Met, vagy L-Ser 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy L-Cys 1-4 szénatomos alkilvagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoporttal képzett étere, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1984. 01. 18.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű peptidek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
X, R1, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése D-pCl-Phe és R5 jelentése L-Leu, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1983. 08. 16.)
4. Eljárás LH-RH antagonista gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű - mely képletben X, R*, R2, R3, R4 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott az 1. igénypont szerinti módon előállított pepiidet vagy annak gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos egy vagy több hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 15.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű peptidet — a képletben X, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savvadíciós sóját használjuk.
(Elsőbbsége: 1984. 01. 18.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pepiidet - a képletben X, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
HU843097A 1983-08-16 1984-08-15 Process for producing new peptides having natural lh-rh antagonistic activity and pharmaceutical compositions comprising same HU200481B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8302875 1983-08-16
NL8400153 1984-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34766A HUT34766A (en) 1985-04-28
HU200481B true HU200481B (en) 1990-06-28

Family

ID=26645882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843097A HU200481B (en) 1983-08-16 1984-08-15 Process for producing new peptides having natural lh-rh antagonistic activity and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4628044A (hu)
EP (1) EP0145032B1 (hu)
KR (1) KR920004824B1 (hu)
AU (1) AU566672B2 (hu)
CA (1) CA1244009A (hu)
DE (1) DE3467173D1 (hu)
DK (1) DK164109C (hu)
ES (1) ES8602617A1 (hu)
FI (1) FI89174C (hu)
GR (1) GR80108B (hu)
HU (1) HU200481B (hu)
IE (1) IE57717B1 (hu)
PT (1) PT79074B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL70888A0 (en) * 1983-03-10 1984-05-31 Salk Inst For Biological Studi Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them
US4565804A (en) * 1984-09-07 1986-01-21 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists VI
US4690916A (en) * 1984-11-13 1987-09-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
HU194280B (en) * 1985-10-22 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them
DE3634435A1 (de) * 1986-10-09 1988-04-14 Hoechst Ag Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4801577A (en) * 1987-02-05 1989-01-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US5064939A (en) * 1990-02-06 1991-11-12 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic gnrh antagonists
US5502035A (en) * 1993-08-06 1996-03-26 Tap Holdings Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
US5843901A (en) * 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
EP2161037A3 (en) 2003-04-22 2010-05-26 Ipsen Pharma Camptothecin-Somatostatin conjugates
JP5926876B2 (ja) * 2013-12-25 2016-05-25 本田技研工業株式会社 潤滑油の熱交換装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3165535D1 (en) * 1980-06-02 1984-09-20 Andrew Victor Schally Lh-rh antagonists
AU9102582A (en) * 1981-12-10 1983-06-16 David Howard Coy Lh-rh antagonists
FI832053L (fi) * 1982-06-10 1983-12-11 Syntex Inc Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande
US4444759A (en) * 1982-07-26 1984-04-24 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists II

Also Published As

Publication number Publication date
EP0145032B1 (en) 1987-11-04
GR80108B (en) 1984-12-14
ES535120A0 (es) 1985-12-01
IE842031L (en) 1985-02-16
DK392284D0 (da) 1984-08-15
PT79074B (en) 1986-08-14
FI89174C (fi) 1993-08-25
ES8602617A1 (es) 1985-12-01
FI843221A (fi) 1985-02-17
DE3467173D1 (en) 1987-12-10
KR850001774A (ko) 1985-04-01
DK164109B (da) 1992-05-11
AU566672B2 (en) 1987-10-29
DK392284A (da) 1985-02-17
FI89174B (fi) 1993-05-14
AU3174784A (en) 1985-02-21
PT79074A (en) 1984-09-01
EP0145032A1 (en) 1985-06-19
FI843221A0 (fi) 1984-08-15
IE57717B1 (en) 1993-03-10
KR920004824B1 (ko) 1992-06-18
DK164109C (da) 1992-10-12
HUT34766A (en) 1985-04-28
CA1244009A (en) 1988-11-01
US4628044A (en) 1986-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4249806B2 (ja) ５位および６位で修飾されているＧｎＲＨ拮抗物質
US5470947A (en) CHRH antagonists with low histamine release
US5506207A (en) GNRH antagonists XIII
US7732412B2 (en) Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties
US3992365A (en) Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone
JP4191259B2 (ja) ＧｎＲＨ拮抗物質
CS199673B2 (en) Method of producing polypeptides
JPH05505630A (ja) Ｌｈｒｈ拮抗薬
HU200481B (en) Process for producing new peptides having natural lh-rh antagonistic activity and pharmaceutical compositions comprising same
US5413990A (en) N-terminus modified analogs of LHRH
US5502035A (en) N-terminus modified analogs of LHRH
EP0201260A2 (en) GnRH antagonists
WO1994013313A1 (en) 6-position modified decapeptide lhrh antagonists
US4083967A (en) Nona- and decapeptides
HU185427B (en) Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone
US5516759A (en) LHRH antagonists having lactam groups at the N-terminus
GB2185025A (en) Gonadoliberin derivatives containing an aromatic aminocarboxylic acid in the 6-position, pharmaceutical and veterinary compositions containing them and process for preparing same
JPH03503165A (ja) 小さいサイズのｌｈｒｈ類似体
US5508383A (en) Cyclic peptide LHRH antagonists
US6297354B1 (en) Pentapeptide LHRH antagonists
WO2000009545A1 (en) Pentapeptide lhrh analogs
WO2000009544A1 (en) Heptapeptide lhrh analogs
HU195234B (en) Process for production of nonapeptide and dekapeptide hormone-analogs freeing lutheining hormones with antagonizing hormone effect and medical preparatives containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee