JPH05505630A

JPH05505630A - Ｌｈｒｈ拮抗薬

Info

Publication number: JPH05505630A
Application number: JP92506287A
Authority: JP
Inventors: ジャナキー，タマス; ジュハツ，アティラ; シャリー，アンドリュー　ブイ
Original assignee: ジアドミニストレイターズオブザチューレンエデュケイショナルファンド
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1993-08-19
Also published as: HU9202778D0; HUT63635A; FI924405A0; CA2079461A1; ZA92600B; US5171835A; LV5806B4; FI924405A; WO1992013883A1; PT100077A; MX9200342A; PT100077B; LV5806A4; IE920287A1; TW304198B; EP0522152A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＬＨＲＨ拮抗薬本発明は、Ｎ、Ｃ，１，（ＮＩＨ）によって認められた、付与番号４０００３および４０００４で政府の支持の元で作成されたものである。アメリカ合衆国政府は、本出願に特定の権利を有している。

本発明の背景本発明は、ヒト等の哺乳類の下垂体による性腺刺激ホルモンの放出に関する阻害効果を有し、ヒトにおける癌性の腫瘍の成長に影響を及ぼしている新規なペプチドに関するものである。さらに詳しくは、本発明は、以下の構造を有する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の拮抗薬の類似体、およびそれらの塩、およびこれらの類似体に関する薬剤組成物および使用方法に関するものである。

視床下部の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、生殖腺における性ステロイドの合成の制御に必須である性腺刺激ホルモン（ＬＨおよびＦＳＨ）の下垂体の合成および分泌を制御している。

２５００以上の新規なＬＨＲＨの合成類似体（作用薬および拮抗薬の類似体）が、期待される医薬の使用の見地においてＬＨＲＨが発見され、構造が解明されてから（ニーブイ　シャリ−（Ａ、　Ｖ、　５ｃｈａｌ　Ｉｙ）　ら、ファーティル　ステリル（Ｆｅｒｔｉｌ、　Ｓｔｅ＋ｉ１．）　、第２２巻、ページ７０３〜７２Ｌ　１９７１年）報告されてきた（エム　ジエー　カーテン（Ｍ、Ｊ、Ｋａ＋ｔｅｎ）およびジエー　イー　リヴイエル（Ｊ、Ｅ。

Ｒｉ　ｙ　ｉ　ｅ　ｒ）、エンドクライン　レヴイ（Ｅｎｄｃｒｉｎｅ　Ｒｅｖ、）　、第７巻、ページ４４〜６６．１９８６年；ニー　デュッタ（Ａ、ＤｕＮａ）、ドラッグス　オブ　ザ　ツユ−チャー　（Ｄｒｕｇｓ　。

ｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）　、第１３巻、ページ７６１〜７８７．１９８８年）。ＬＨＲＨ拮抗薬は、下垂体の受容体で内因性のＬＨＲＨと競合し、性腺刺激ホルモンの分泌を直接阻害する。また、ＬＨＲＨ拮抗薬は、ＬＨＲＨ作用薬作用機である性腺刺激ホルモンにおける初期上昇を誘導せずに性腺刺激ホルモンの分泌を即座に阻害する点で、作用薬より優れた治療上の長所を有する。ＬＨＲＨの拮抗薬は、女性においては排卵を遮断し、男性においては精子形成を抑制するため、受胎能を制御する内分泌学および婦人科学および性的早熟の治療において使用されてきた。ホルモン感受性の腫瘍の治療のための腫瘍学における拮抗薬の使用は非常に最近のことであるが、このことは最も将来有望である（ニー　ブイ　シャリ−（Ａ、　Ｖ、　５ｃｈａｌｌｙ）　ら、ジーエヌアールエッチ　アナログス　イン　カンサー　アンド　イン　ヒユーマン　レプロダクション（ＧｎＲＨａｎａｌｏｇｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）において：ベーシック　アスペツク（Ｂａｇｉｃ　Ａｓｐｅｃ＋ｓ）　、（ビー　エッチ　ヴイッカリ−（Ｂ、１１、　Ｖｉｃｋｅｒ７）およびブイ　ルーネンフェルド（Ｖ、　Ｌｕｎｅｎｌｅｌｄ）著）、クルワー　アカデミツク　パブリッシャーズ（Ｋｌｕｗｅｒ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ドルドレクト／ボストン／ロンドン（Ｄｏｒｄｒｅｃｈｊ／Ｂｏｓｔｏｎ／Ｌｏｎｄｏｎ）　、第１巻、ページ５〜３１．１９８９年）。

今日までで最も有効な拮抗薬は、構造がＬＨＲＨの構造の改変である化合物である。分子の機構の改変によって、個々のアミノ酸および側鎖の生物学的活性に対する寄与が分かった。初期の最も効果のある拮抗薬は、しばしば、Ｎ末端の疎水性のＤ−アミノ酸残基および６及び／又は８番目の位置の塩基性の強い親水性のＤ−アミノ酸のクラスターを有していた（ディ　エッチ　コイ（Ｄ、Ｈ，Ｃｏｙ）　ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　、１００巻、ページ１４４５〜１４４７．１９８２年；ニー　ホーパス（Ａ、　Ｈｏｒｙａｊｈ）ら、ペブチズ（ＰｅｐｔｉｄｅＳ）、３巻、ページ９６９〜９７１．１９８２年；ジエー　リヴイエル（Ｊ、　ＲｉｖｉｅｒＪ　ら、ジ工−　メト　ケム（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、２９巻、ページ１８４６〜１８５１．１９８６年）。しかしながら、これらの効果のある親水性の拮抗薬は、１．２５または１．　５ｍｇ／ｋｇ体重でラットの皮内に注入すると、顔及び体肢全体の一過性の水腫の原因および注′入部位に炎症を起こす原因となる。これらの拮抗薬は、肥満細胞の分泌促進物質であるが、ヒスタミンを放出し、１．２５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量でラットの静脈内に与えると、チアノーゼおよび呼吸の低下の原因にもなり、細胞の死につながる（スミス（Ｓｍｉ＋ｈ）ら、コントラセプション（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）　、２９巻、ページ２８３〜２８９．１９８４年；モルガン（Ｍｏｒｇａｎ）ら、インド　アーチ　アレルギー　アブル　イムノロジー（Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、１ｍｍｕｎｏｌｏｇ７）　、８０巻、ページ７０〜７５．１９８６年）。これらの副作用はなくすが拮抗薬の高い抗排卵能力は維持するために、５から８番目のアミノ酸領域の側鎖の塩基度を変化させることに関して研究を行った。ホカート（１１ｏｃａｒ４）ら（ジエー　メト　ケム（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、３０巻、ページ１９１０〜１９１４．１９８７年）は、６番目の位置でアルキル化されたりシンの誘導体に置き換えても類似体のヒスタミンの放出活性に重大な変化は起こらないが、８番目の位置で同様の置換を行うとヒスタミンの放出が１０倍低下することを発見した。デタイアリックス（ＤＮｉｒｅｌｉｘ）　［Ａｃ　−Ｄ−Ｎａ　１　（２）　１゜Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　２．Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅ　ｔ）　、　Ｄ−Ａ　１　ａ１０］は、強力な拮抗薬テアルコとが証明された（エル　ニー　アダムス（Ｊ、　Ａｄａｍｓ）ら、ジ工−クリニ　エンドクリノル　メタブ（Ｊ、Ｃｒ１ｎ、Ｅｏｄｏｃｒｉｎｏｌ、　ＭＮａｂ、）　ｓ　６２巻、ページ５８．１９８６年）が、降圧および徐脈の副作用がある（シー　エッチ　シー（Ｃ。

Ｈ，Ｌｅｅ）　ら、ライフ　サイエンス（Ｌｉｆｚ　Ｓｃｉ、）　、４５巻、ページ６７．１９８９年）　。Ｎａ　１−Ｇ　１　ｕ−ＧｎＲＨａｎｔと称される拮抗薬は、排卵の阻害能力を維持しつつ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでは顕著にヒスタミン放出活性を減少させる（ジェー　イー　リヴイエル（Ｊ、Ｅ、ＲｉｖｉｅｒＪら、ジ工−メト　ケム（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、２９巻、ページ１８４６〜１８５１．１９８６年）が、ヒトの被験者では局所のアレルギー反応が関与していることもある。Ｎ　−コチノイルーリシンを５および６番目の位置に導入し、さらにＮｇ−イソプロピル−リシンを８番目の位置に導入することによって、抗排卵活性は高いがヒスタミンの放出活性はほとんどない化合物が得られる（ジュングヴイスト（Ｌｉｕｎｇｑｖｉｓｔ）ら、プロン　ナショル　アカデ　サイ　アメリカ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｊｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、８５巻、ページ８２３６〜８２４０．１９８８年）。バジュツ（Ｂａｉｕｓｚ）ら（イントジェー　ベプト　プロト　レス（Ｉｎｊ、Ｊ、　ＰｅｐＬ　ＰｒｏＬ　Ｒｅｓ、）、３２巻、ページ４２５〜４３５．１９８８年）による改変、つまり、６番目の位置にシトルリン及びホモシトルリンを結合させることによって、Ａｃ　−Ｄ−Ｎａ　１　（２）−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　−Ｄ−Ｐａ　１　（３）　−５ｅ　ｔ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｃｉ　ｔ−Ｌｅ　ｕ　−Ａ　ｒ　ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ、−Ｄ−Ａ　１　ａ−ＮＨ２に例示されるように、水腫形成およびアナフィラキシ一様の副作用がなく、阻害効果の高いペプチドが生成する。これらの化合物のいくつかは、ｉｎ　ｖｉｖｏで様々な動物の腫瘍モデルの成長を阻害する効果を有し、さらに、異なるヒトの癌細胞系の成長を抑制することが知られており（ニー　ブイ　シャリ−（Ａ、　Ｖ、　５ｃｈａｌ１７）　、ジェネラル　シネコロジー（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｇ７ｎｅｃｏｌｏｇ７）において、６巻、パルテノン　プレス（Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）　、カーンフォース（Ｃａｒｎｆｏｒｔｈ）　、英国、１９８９年、ページ１〜２０；チェンジ（Ｓｕｎｄｅ）ら、ジエー　ナショル　カンサー　インスト（Ｊ、　Ｎａｐ、　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓ（）　、８２巻、ページ５１３〜５１７．１９９０年；チェンジ（Ｓｘｅｎｄｅ）ら、カンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、５０巻、ページ３７１６〜３７２１．１９９０年；イー　コークット（Ｅ、にｏｒｋｌ）　ら、プロン　ナショル　アカデ　サイ　ＵＳ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｊｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳ）　、発表用に受けいられた）、このようにして、様々な癌（前立腺癌、胸部癌、子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌）の治療において効果的な治療剤になる可能性がある。

多くのヒトの腫瘍はホルモン依存性またはホルモン応答性であり、ホルモン受容体を有している；例えば、乳癌はエストロゲン、プロゲステロン、グルココルチコイド、ＬＨＲＨ，ＥＧＦ、ＩＧＦ−Ｉおよびソマトスタチンの受容体を有している。ペプチドホルモン受容体は、また、急性白血病性貧血、前立腺癌、胸部癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸癌及び脳腫瘍において発見されている（エムエフ　ボラック（Ｍ、　Ｎ、Ｐｏ１ｌｉｋ）ら、カンサー　レト（（：ａｎｃｅｒ　ｔ、！＋＋、）、３８巻、ページ２２３〜２３０．１９８７年；エフ　ベコネン（Ｆ、　Ｐｅｋｏｎｅｎ）ら、カンサー　レス（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、）　、４８巻、ページ１３４３〜１３４７．１９８８年：エム　フエケテ（Ｍ、ＦｅｋＮｅＪら、ジエー　クリニ　ラボアナル（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｌａｂ、　Ａｎａｌ、）　、３巻、ページ１３７〜１４７．１９８９年；ジー　エモンズ（Ｇ、　Ｅｍｏｎｓ）ら、ヨウロジエー　カンサー　オンコｏ（Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　０ｎｃｏ１．）、２５巻、ページ２１５〜２２１．１９８９年）。我々の最近の発見（エム　フエケテ（Ｍ、Ｆｅｋｅｊｅ）　ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　、１２４巻、ページ９４６〜９５５．１９８９年；エム　フエケテ（Ｍ、　Ｆｅｋｅ＋ｅＪ　ら、パンフレアズ（Ｐａｎｃｒｅａｓ）、４巻、ページ５２１〜５２８．１９８９年）によって、ＬＨＲＨの作用薬及び拮抗薬の類似体は両方ともヒトの胸部癌細胞膜および膵臓癌の細胞膜にも結合することが明らかになったが、後者の腫瘍はホルモン非依存性であると考えられている。メラノトロピン（ＭＳＨ）、表皮成長因子、インシュリン及びＬＨＲＨの作用薬及び拮抗薬の類似体（エル　ジェネス（Ｌ、Ｊｅｌｌｌｎｅｓ）　ら、ペプチズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、５巻、ページ２１５〜２２０．１９８４年）等の生物学的に活性なペプチドは、エンドサイト−シスによって標的細胞によって内部移行されることが示された。

本発明の要約本発明は、高い抗排卵および抗腫瘍活性を有し、アナフィラキシ一様の副作用がなく、エンデマトジエニックな（ｅｎｄｅｍａｊｏｇｅｎｉｃ）効果がないと考えられている視床下部のＬＨＲＨの新規な拮抗薬のデカペプチドの類似体に関するものである。

本発明の化合物は以下の式１に示されるものである。

但し、Ｒ１はＤ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）、Ｄ−Ｎａ　ｌ　（１）またはＤ−Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ　（４Ｈ１）であり、Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｈ１）、Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（１）、Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）またはＤ−Ｐａ　Ｉ　Ｄ）であり、Ｒ５はＴｙｔまたはＡｒｇであり、Ｒ６はＤ−ＬｙｓまたはＤ−Ｏｒｎであり、ＩＩはフルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｘは炭素原子数が２から５の低級アルカノイル基であり、Ａは以下の式を有するジアミノアシル残基であり、Ｃｌ２−（Ｃ１１２）。−Ｃ１ｌ−（Ｃ１１２）。−ＣＯ−１１但し、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、Ｙは水素またはＹｌまたはＲ２であり、Ｙｌは３から１２の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族または脂環式カルボン酸または６から１０環の炭素原子を有する芳香族カルボン酸由来のアシル基であり、Ｒ２はカルバモイル基または以下の式を有するＣ１からＣ５のアルキルカルバモイル基であり、Ｈ−（ＣＨ２１ｌｌ−Ｎ１１−ＣＯ−ＩＩ＋但し、ｎは０から３である。

式Ｉの化合物の治療上使用できる塩は本発明の概念において含まれる。

式■のペプチドは、古典（ｃｌａｓｓｉｃａｔ）溶液ペプチド合成または好ましくは、メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）　、ベンジルヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂または２−メトキン−４−アルコキシベンジルアルコール（サスリン（Ｓａｓｒｉｎ））樹脂を適当なアミドリンカ−と共に用いた固相法によって合成することができる。

このような方法によって、以下の式ＩＶの中間のペプチドおよび／または中間のペプチド樹脂が調製される。

Ｘｌ−Ｒｌ−Ｒ２−Ｒ３−５ｅｒ（Ｒ４）−Ｒ５（Ｒ５）−Ｒ６（Ｒ６）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｘ”’　）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌ１４１０１Ｖ但し、ＲＳＲ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記した通りであり、Ｘｌは炭素原子数が２から５の低級アルカノイル基であり、Ｒ４は水素またはＳｅｔのヒドロキシル基の保護基であり、Ｒ５は水素またはＴｙｒのフェノール性ヒドロキシル基の保護基、またはＡｒｇのグアニジノ基の保護基であり、Ｒ６は水素またはＬｙｓ　、Ｏｒｎの保護基であり、Ｒ８は水素またはＡｒｇのグアニジノ基の保護基であり、ｘｌｏは水素または樹脂中に導入されるリンキング（スペーサー）基（ｌ　ｉｎｋｉｎｇ　（ｌｐａｃｅｒ）　ｇｒｏｕｐ）である。

式■のペプチドを得るためのＲ６のジアミノ−アルカノイルの側鎖上の目的とする反応を確実にするために、以下の式Ｖの中間ペプチドを、適当に保護されたＲ６［Ａ（Ｘ”）２１を６番目の部位にＲ６（Ｒ６）の代わりに導入する以外式Ｉのペプチドと同様の固相法によって調製するニーＬｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ”　）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎｉｌ−Ｘ１０Ｖした通りであり、Ｘ、Ｘ、Ｘ　およびＲ８は上記した通りであるが、水素ではなく、Ｘ６′は水素またはジアミノ側鎖の保護基であり、Ｘ１０は樹脂中に導入された結合基である。

ＱがＡ（Ｙｌ）　またはＡ（Ｒ２）２である式Ｉの化合物を調製するために、４つの異なる反応計画を用いた。“ａ）式１ｖの中間ペプチド（Ｒ、ＲＳＲＳＲ、Ｒ６およびＸ　は上記した通りであり、Ｘ、Ｘ、！　、ｂ）または、式Ｖの化合物（ＲＳＲ″、ＲＳ　Ｒ，ＲおよびＸ　は上記した通りであり、Ｘ、Ｘ　は側鎖の保護基であり、Ｘ　は水素であり、ｘｌｏは樹脂の結合基６′ である）を中間ペプチドとして用いる。式Ｖの中間ペプチドをアシル−ハロゲン化物またはアシル−無水物で直接アシル化し、さらにペプチドを樹脂から分離し、１段階で保護基を除去することによって、ＹがＹｌである式■の化合物を製造する。

Ｃ）他の方法によると、Ｒ６［Ａ（Ｙ２）］を、適当に保護されたＲ　をＡさらにＹと、または予め形成されたＡ　（Ｙ）　２と反応し、さらに、固相ペプチド合成の間にペプチドに導入することによって前もって調製する。

１’）３５ｄ）式Ｖの中間ペプチド（ＲＳ　Ｒ−１Ｒ，Ｒ，Ｒ）基をアシル−イミダゾールでアシル化する。

本発明は、また、塩が出発化合物の目的とする生物学的活性を維持している際に、合成されたペプチドを精製し、毒性のない薬剤上使用できる塩にペプチドを転化するために、１つまたはそれ以上の保護基を分離するおよび／または樹脂支持体からペプチドを切り離す方法をも提供するものである。

本発明のペプチドは、発情前期の日の正午くらいに皮下に投与されると、０．１５〜１．０Ｒｇ／ｋｇ体重より少ない投与量でメスのラットの排卵を阻害する。

これらのペプチドは、去勢されたオスのラットに０．５〜２．０Ｒｇ／　ｋ　ｇ体重の投与量で注入されると、ＬＨ，ＦＳＨおよびテストステロン量の抑制に関して長期の作用効果を有する。

ペプチド７および８は、２４時間以上ＬＨ量をかなり減少させるように誘導した（ｐ＜０．０１）。注入してから４８時間後、両方の拮抗薬は５μｇの投与量で顕著な阻害（ｐ＜０．０５）を示した。その際、ペプチド８は１．２５μｇの投与量でも活性があった（ｐ＜０．０５）。大部分の式Ｉの化合物は、ラットの下垂体およびヒトの胸部病の膜の受容体に対して高い親和性を示す。毒性試験では、ヒトの胸部および前立腺癌細胞系の培養において、いくつかの類似体が３Ｈ− チミジンの導入を強力に阻害する。

ダニング（Ｄｕｎｎｉｎｇ）のＲ３３２７Ｈの前立腺癌の成長の阻害が、ラットをペプチド８で処理した後爪された。腫瘍の倍加時間は、コントロール群が１２日であるのに対して、４２日まで増加した。体重は処理中変化しなかったが、精巣、精嚢および腹側の前立腺の重量がペプチド８を与えた群ではかなり減少した。この結果によって、生命を維持する分娩機構から放出されるペプチド８は前立腺癌の成長を効果的に抑制することが分かった。

薬剤組成物は、式Ｉの化合物を、生命を維持する分娩用のポリ（ＤＬ−ラクチドーコーグリコライド）　（ｐｏｌｙ（ＤＬ−１ａｃｊｉｄｅ−ｃｏ−ｇ１７ｃｏｌｉｄｅ））より処方されたマイクロカプセル（微小球）または微顆粒（微粒子）等の薬剤上使用できる担体と混合することによって提供される。

好ましい実施態様の説明本発明を記載する際に、便宜上、アミノ酸、ペプチドおよびこれらの誘導体の既知の略称を、通常ペプチドの分野において用いられているように、また、バイオケミカルノーメンクラチャー　（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａ＋ｕｒｅ）のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ：］ミッション（Ｉ［ＩＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｉｓｉｏｎｌ　［ヨーロピアン　ジェー　バイオケム（Ｅｕｒｏｐｅａｎ、Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１３８巻、ページ９〜３７　（１９８４年）］によって推奨されているように使用する。

個々のアミノ酸残基の略称は、アミノ酸の普通名称、例えば、ｐＧｔｕはピログルタミン酸、１ｌｉｓはヒスチジン、Ｔｒｐはトリプトファン、Ｓｅｒはセリン、Ｔ７ｒはチロシン、Ｌ７ｓはりシン、Ｏｒｎはオルニチン、Ｌｅｕはロイシン、Ａｒｇはアルギニン、Ｐｒｏはプロリン、Ｇｌｙはグリシン、Ａｌａはアラニン、およびＰｈｅはフェニルアラニンをもとにしている。

アミノ酸残基が同質異性体である際には、特に記載のない限りＬ一体のアミノ酸を表している。

本発明において通常使用されないアミノ酸の略称は以下の通りである：Ａ２ｐｒは、２，３−ジアミノプロピオン酸（２ｊ−ｄｉａｍｉｎａｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、Ａ２　ｂｕは、２，４−ジアミノ酪酸（２ｊ−ｄｉａｍｉｎｏｂｕ＋７ｒｉｃ　ｘｃｉｄ）　、Ｄ−Ｎａ　１　（２）は、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンＤ−（２−ｎａｐｈ＋ｈｙｌ）−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ）、Ｄ− Ｐａｌ（３）は、３−（３−ピリジル）アラニンＤ−Ｄ−［ｒｉｄｙｌ）ａｌａｎｉｎｅ）　、Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）は、４−クロｏフェニルアラニン（４− ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎ７１ａｌｘｎｉｎｅ）である。

ペプチド配列は、Ｎ−末のアミノ酸が左側にあり、Ｃ−末のアミノ酸が右側にあるという従来に方法によって記載されている。

他の省略事項に関しては、以下の通りである：ＡｃＯＨ酢酸Ａ　Ｃ２０無水酢酸Ｂｏｃ　ｔ−ブトキシカルボニル（＋ｅＮ、　ｂｌｏＩｙｃａｔｂｏｎｙｌ）Ｂｚ　ベンゾイル（ｂｓｎｘｏ７１）Ｂｚｌ　ベンジル（ｂｅｎｘ７１）Ｃａｒ　カルバモイル（Ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ＣＨＣシクロヘキサノイル（Ｃ７ｃｌｏｈｅｘａｎｏ７１）ＤＣＢ　２．６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙＩ）ＤＣＣＮ、Ｎ＝−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｎ、Ｎ、　−ｄｉｃ７ｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）ＤＣＭ　ジクロロメタンＤＩＣＮ、Ｎ−−ジイソブロピル力ルボジイミ　ド（Ｎ、Ｎ、−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌＣａｔｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）ＤＭＦ　ジメチルホルムアミドＥｔＣａｒ　エチルカルバモイル（Ｅｊｈｙｌ　Ｃａｒｂｘｍｏｒｌ）ＦＭＯＣフルオロエニルメチルオキシカルボニル（Ｆ　ｌｕｏｒｅｎｙ１ｍｅ＋ｈｙｌｏＢｃａｒｂｏｎ７１）ＨＯＢｔ　１−ヒドロキシベン゛ノドＩノア・ノール（１−ｈ７ｄｒｏｘ７ｂｅｎｘｏｕｉａｘｏｌｅ）ＨＯＰＣＰ　ペンタクロロフェノールＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー１ＰｒＯＨイソプロピルアルコール（ｉｓｏ−ｐｒｏｐ７１ａｌｃｏｈｏｌ）ＬＡＵ　ラウリルＭｅ　ＣＮ　アセトニトリルＭ　ｅ　ＯＨメタノールＯ５ｕ　Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（Ｎ−ｈ７ｄｒｏｘ７　ｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ　ｅｓｔｅ「）ＰＲＬ　プロピオニル（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）ＴＥＡ　トリエチルアミンＴＦＡ　トリフルオロ酢酸Ｔｏｓ　４−トルエンスルフォニル（４−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｚ（２−ＣＩ）　２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルＺ　ベンジルオキシカルボニル本発明の特に好ましい実施態様である化合物Ｃマ以下の構造を有する：Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ）　１但し、Ｒ１はＤ−Ｎａ　ｌ　（２）であり、Ｒ２はＤ−Ｐｈｅ　（４Ｃ　Ｉ）であり、Ｒ３はＤ−ＴｒｐまたはＤ−Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５はτｙ【または人ｒｇであり、Ｒ６はＤ−Ｌ７ｓまたはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘはアセチルであり、ＡはＡ２　ｐｒまたはＤＬ−Ａ２　ｂｕであり、ＹはＹｌまたはＹ“であり、但し、Ｙ　はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ−ブチリル、シクロヘキサノイルまたはベンゾイルであり、Ｙ２はカルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルである。

特に最も好ましい実施態様は以下の通りである：１、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２） −Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（Ｃａｒ）２］−Ｌｅ普|Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ，。

２、　Ａｃ−Ｃ）−Ｎａｌ（２）−０−Ｐｈａ（４ＣＩ）−０−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ（Ａｃ）２１−Ｌｅ普|Ａｒｇ−ｒｏ− Ｄ−Ａｌａ− ＮＨ２。

３、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３１−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ（Ｆｏｒ）２］−Ｌｅ普|Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２。

４、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃ：）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−０−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ（ＥｔＣａｒ）２１−kｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

５、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ’（３）− Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ（ＣＨＣ）２］−Ｌ■普|Ａｒｇ−Ｐｒｏ− Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

６、　Ａｃ・Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｉ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（Ｂｚ）２］−Ｌｅｕ|Ａｒｇ−Ｐｒｏ− Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２。

７、　Ａｃ−口）−Ｎａｔ（２）−Ｄ−Ｐｉｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｔ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ（Ｃａｒ）　２１−kｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２。

８、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｃｌ−Ｌｙｓ［１６Ｖ２ｐｒ（Ａｃ）２］−kｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２。

９、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈａ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（ＥｔＣａｒ）２］−kｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ− Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

１０、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（Ｆｏｒ）２１−Ｌ■普|Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２。

１１、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ［４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３１− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ（Ｐ日し）２］−Ｌ■普|Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２。

１２、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３１− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ，ｐｒ（ＣＨＣ）２］−Ｌ■普|Ａｒｇ−Ｐｒｏ− Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

１３、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅ「−Ｔｙｒ−０−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（巳ｚ）、］−］Ｌ≠普[ＡｒｇーＰｒｏーＤーＡｌａＮｔ−１２。

１’４．　Ａｃ・Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃ：）−Ｄ−Ｐａｌ（３］ −Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−０−Ｌｙｓ（○Ｌ−Ａ２ｂｕ（Ａｃ）２n−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｐｒｏ− Ｃ）−Ａｌａ−ＮＨ２。

１５、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｃｌ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３） −Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−０−Ｌｙｓ［ＯＬ−Ａ２ｂｕ（Ｆｏｒ）Q］−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

１７、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＤＬ−Ａ２ｂｕ（ＥｔＣａｒj２］−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

１Ｂ．　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ２ｂｕ（ＰＲＬ）２n−Ｌｅｕ−Ａｒｇ − Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

１９、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ，ｂｕ（ＬＡＵ）２P−Ｌｅｕ−Ａｒｇ − Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

２０、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ２ｂｕ（日ｚ）２１|Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ− Ｄ−、６Ｊａ−ＮＨ２。

２１、　ＡＣ・Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓａｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＤＬ−Ａ２ｂｕ（ＣＨＣ）２n−Ｌｅｕ−Ａｒｇ − Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２。

２２、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−０−Ｐｉａ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ −Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（Ｃａｒ）２］−Ｌｅｕ−`ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ − ＮＨ２。

２４Ａｃ−０−Ｎａｌ（２）−Ｃ）−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ− Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２ｐｒ（Ｆｏｒ）２］−Ｌｅｕ−Ａ窒■|Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−Ｎｌ−１２。

２５、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２１−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−０−Ｐａｌ（３）− Ｓａｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ|Ｐｒｏ−０−Ａｌａ− Ｎ）１２。

２６、　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−０−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）− Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ２ｂｕｌ−Ｌｅｕ−`ｒｇ−Ｐｒｏ−０ − Ａｌａ−ＮＨ２。

本発明の化合物のＬＨＲＨ拮抗特性によって、本化合物はヒトおよび獣医の診療において有用である。例えば、式Ｉの化合物は、哺乳類において下垂体の性腺刺激ホルモンの望ましくない生理的効力による合併症を避ける薬として使用される。このような合併症としては性的早熟；悪性および良性の前立腺腫瘍、続発性無月経等のホルモン依存性腫瘍；動物およびヒトの両方における子宮内膜症および卵巣及び乳房嚢胞病が挙げられる。また、式Ｉの化合物は、排卵を調節するのに有用であるため、性交前または性交後の避妊薬等の妊娠を調節する薬、家畜が同時に発情する薬および「リズム」法を改善する薬として有用である。また、本化合物は、ヒトの閉経期の性腺刺激ホルモン、女性の閉経期あたり及び閉経期後の期間中の小胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）を調節するのに有、用である。上記化合物は男性の精子形成およびテストステロン量を抑制するので、男性の避妊に対して効果的に有益である。

本発明のペプチドは、酸を添加した塩等の薬学上使用でき、毒性のない塩の形態でしばしば投与される。このような酸を添加した塩の例としては、塩酸塩、ハイドロブロマイド、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、パーモエート（ｐａｍｏｒａ＋ｅ）、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。

ポリ（ＤＬ−ラクチドーコーグリコライド）　（ｐｏ１７　（ＤＬ−１ａｃｆｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））より処方されるこれらのペプチドのマイクロカプセルまたは微粒子は、好ましくは、長期配合システムである。また、等張生理食塩水、リン酸バッファー溶液等の形で血管内に投与することによっても使用できる。

薬剤組成物は、通常、公知の薬剤上使用できる担体と結合したペプチドを含むものである。また、大抵、投与量は、血管内投与の場合、患者の体重１ｋｇ当たり約１〜１００μｇである。全体的に、これらのペプチドを用いた被験者の治療は、通常、ＬＨＲＨの他の作用薬および拮抗薬を用いた臨床上の治療方法と同様にして行われる。

これらのペプチドは、ＬＨＲＨの拮抗および抗腫瘍効果を得るために、血管内に、皮下に、筋肉内に、鼻腔内に哺乳類に投与できる。効果的な投与量は、投与形態および特に治療する哺乳類の種類によって変化する。典型的な投与形態の一例として、ペプチドを含んだ生理食塩水を体重１ｋｇ当たり約０，０１〜０．０５ｍｇの投与量で毎日投与することが挙げられる。

本発明は好ましい実施態様について記載されているが、本明細書に添付した請求の範囲に記載した本発明の概念を損なわない限り、当業者にとって明白である変更や修飾を防ぐものではないと解する。効果を余り損なわないような公知の置換もまた、本発明において用いることができる。

アッセイ方法本発明の化合物は、下垂体からの性腺刺激ホルモンの放出について強い効果を示し、腫瘍細胞膜に結合し、細胞培養において［３ＨコチミジンのＤＮＡへの取り込みを阻害する。

（ａ）ＬＨ−ＲＨ−阻害活性化合物のインビトロ　（ｉｎ　ｖ口ｒａ）のＬＨ放出能は、組織の表面を液で洗い流した（ｓｕｐｅｒｆｕｓｅｄ）ラットの下垂体細胞システムを用いることによってアッセイされる［ニス　ヴアイ（Ｓ、Ｖｉｇｈ）およびニー　ブイ　シ＋　ＩＪ　−（Ａ、　Ｖ、　５ｃｈａｌ　ｌｙ）、ベブチズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、第５版、第１巻、ページ２４１〜２４７　（１９８４年）；ブイ　サーナム（Ｖ、　Ｃ５ｅｒｎｕｓ）およびニー　ブイ　シャリ−（Ａ、ｖ、Ｓｃｈｇｌ１７）　、インニューロエンドクライン　リサーチ　メソッズ（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、ビー　グリーンスタイン（Ｂ、　Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ）著、バーウッド　アカデミツク　パブリシャーズ（Ｈａｒｗｏｏｄ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　、ｏンドン（１９９０年）］。

ペプチドのＬＨＲＨ阻害効果は以下のようにして測定される二それぞれのペプチドをｉｎＭ濃度で９分間（３ｍｌ潅流液）、細胞を通して組織の表面を洗浄する。その直後に、同濃度のペプチドおよび３ｎＭのＬＨＲＨを含んでいる混合物を３分間投与する。次に、３０分間隔で（３０，６０，９０，１２０分）３分間（１ｍｌ潅流液）、３ｎＭのＬＨＲＨを４回連続して注入する。１ｍｌの収集した両分中のＬＨの含量をラジオイムノアッセイＣＲＩ　Ａ）によって測定する。

（ｂ）インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の抗排卵活性ペプチドのインビボ（ｉｎ　ｙｉｖｏ）の抗排卵活性を、［ニーコルビン（Ａ、Ｃｏｒｂｉｎ）およびシー　ダブル　ビーティー（ＣＪ、Ｂｅａｆｊｉｅ）　、エンドクル　リス　コム−（Ｅｎｄｏｃｒ、Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　）、第２巻、ページ１〜２３　（１９７５年）］に記載されているようにして、４日周期のラットで測定した。

（ｃ）レセプター結合性ペプチドのラットの下垂体およびヒトの胸部癌細胞膜に対する親和性を、標識されたＬＨＲＨおよび［Ｄ−Ｔｒｐ６］　ＬＨＲＨを用いて測定する。アッセイは、ティー　カダー（Ｔ、Ｋａｄａｒ）　ら、プロシーディング　オブ　ナショナル　アカデミ−オブ　サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｊｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）’　アメリカ合衆国、第８５巻、ページ８９０〜８９４　（１９８８年）およびエム　フエケテ（Ｍ、Ｆｅｋｅｔｅ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ７）　、第１２４巻、ページ９４６〜９５５　（１９８９年）に記載されているのと同様にして行う。

（ｄ）ＬＨおよびＦＳＨ量に関するインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の効果ＬＨおよびＦＳＨ量に関するインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の効果をエル　ボクサー（Ｌ、　Ｂｏｋｓｅｒ）ら（プロシーディング　オブ　ナショナル　アカデミ −オブ　サイエンス　ユーエス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａ１１．　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳ）　、公表するために受け入られた）に記載されているのと同様にして測定する。ウレタンで麻酔された体重３４０〜４１０ｇの去勢されたオスのラットに、ペプチド７および８を１．２５μｇおよび５゜０μｇの投与量で皮下注射した。血液サンプルを、投与前及びペプチド投与後１．２．３．４．６．２４及び４８時間後に頚静脈から採取した。コントロール動物には、生理食塩水のみを注射した。ＬＨおよびＦＳＨＩＩを特殊なＲＩＡによって測定した。

（ｅ）細胞毒性テスト式■のペプチドの［３Ｈ］チミジンの単層の培養物であるヒトの乳腺腫瘍細胞株ＭＣＦ−７のＤＮＡへの取り込みの阻害能を、［ブイ　ケー　ソンダック（Ｌ　Ｋ、　５ｏｎｄａｋＪら、カンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、第４４巻、ページ１７２５〜１７２８　（１９８４年）；エフ　ホルチェル（Ｆ、　Ｈｏ１ｚｅｌ）　ら、ファー　カンサー　リス　クリニ　オンコル（Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　ＲｅＳ、　Ｃｌ１ｎ、　０ｎｃｏｌ、）、第１０９巻、ページ２１７〜２２６　（１９８５年）；エム　アルバー）　（Ｍ、ＡＩｂｅｒｆ）ら、ファー　カンサー　リス　クリニ　オンコル（Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　Ｃｌ１ｎ、　０ｎｃｏ１．）　、第１０９巻、ページ２１０〜２１６　（１９８５年）］に記載されているようにして、測定する。

（ｆ）インビボ（ｉｎ　ｖｉｙｏ）の抗腫瘍効果式Ｉの化合物によるラットにおける癌性腫瘍の生育阻害を、チェンデ（Ｓｚｅｎｄｅｌら（ファー　ナンヨル　カンサーインスト（Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｕ　Ｉｎ５Ｌ）　、　８２巻、ページ５１３〜５１７．１９９０年：チェンデ（Ｓｚｅｎｄｅ）ら、カンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、５０巻、ページ３７１６〜３７２１．１９９０年）、ニー　ブイ　シャリ−（Ａ、ｖ、５ｃｈａｌ１７）及びティ　レッティング（Ｔ、　Ｒｅｄｄｉｎｇ）　（プロシナショル　アカデ　サイ　Ｕ　Ｓ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ。

ＵＳ）　、８４巻、ページ７２７９〜７２８２．１９８７年）、およびイー　コークット（Ｅ、　Ｋｏｒｋｕｔ）　ら（プロン　ナショル　アカデ　サイ　Ｕ　Ｓ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｊｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｔｌｓ）、発表用に受けいられた）によって記載されているようにして、試験した。ペプチド８を４５％のプロピレングリコール水溶液に溶解し、これをアンドロゲン依存性でよく分化しているダニング（Ｄｕｎｎｉｎｇｌ　Ｒ３３２７のラット前立腺癌を有するオスのラットにアルゼット（ＡＬＸＥＴ）のミニポンプ。

より２５μｇ７日の投与量で投与した。腫瘍をミクロカリバー（ｍｉｃｒｏｃａｌｉｐｅｒ）で毎週測定し、腫瘍容積を計算した。

処理している間は８週間であり、４週間目の終りにミニポ本発明のペプチドは、ペプチドの分野における当業者に公知の方法によって調製できる。よく利用される技術の要旨は、エム　ボダンスキー（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｘｋｙ）　、プリンシプルオブ　ペプチド　シンテシス（ＰｒｉｎＣｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓ７ｎ＋ｈｅｓｉｓ）　、スブリンガーーバーラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ− Ｖｅｒｌａｇ）、ハイデルベルグ、１９８４年に記載されている。古典（ｃｌａｓｓｉｃａｌ）溶液合成は、論文「メソチン　デル　オルガニシュ　ケミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ）Ｊ　（ホウベン−ウニイル（ＨｏｕｂｅｎＪｅｙｌ）　）第１５巻、シンテス　フォノ　ベブチデン（Ｓｙｎ＋Ｌｅ＋ｅ　ｗｏｏ　Ｐｅｐ＋１ｄｅｎ）　、第１および第２部、ジョージ　ティエメ　ファーラグ（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｃ　Ｖｅｒｌａｇ）　、シュットガルト（Ｓｆｕ＋＋ｇａｒｔ）　、１９７４年に詳細に記載されている。その他の固相合成技術は、ファー　エム　スチュワード（Ｊ、　Ｍ、　Ｓ　＋ｅｗａ　ｒ　ｔ）およびファー　ディーヤング（Ｊ、　Ｄ、　Ｙｏｕｎｇ）　、ソリッド　フェイズ　ペプチド　シンテシス（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、ピアス　ケム　コーポレーション（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏ、）　、ロックフォード、アイエル（ＩＬ）、１９８４年（２版）の本およびジ−バラニー（Ｇ、　ＢａｒａＢＪら、インド　ファー　ペプチド　プロティン　レス（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、）、第３０巻、ページ７０５〜７３９．１９８７年の雑誌に記載されている。

本発明の基礎的なペプチドは、固相法によって合成されるが、６番目の部位の側鎖は「古典（ｃｌａｓｓｉｃａｌ）　Ｊ方法によって構築された。面相合成において、Ｃ末のアミノ酸を不活性固体支持体（樹脂）におおよそ接触（連結）させた後、適当な保護アミノ酸（または時には保護ペプチド）を段階的にＣ−−＞Ｎ方向に添加する。カップリング工程が終了した後、Ｎ末の保護基を新たに添加されたアミノ酸残基より取り除き、さらに、次の新しいアミノ酸（適当に保護されている）を添加していく。これらすべての目的とするアミノ酸が適当な配列に連結された後、ペプチドを支持体より切断し、配列中の残基をなるべく壊さないようにして、残りの保護基より取り外していく。さらに、注意深く精製し、目的とする構造が本当に目的とするものなのかを確認するために、合成生成物の特性を調べなければならない。

合成の好ましい実施態様本発明の式■の化合物を調製する特に好ましい方法は、固相合成であるが、固相および「古典（ｃｌａｓｓｉｃａｌ）　ｊ　（溶液）方法を組み合わせることによっても合成できる。特に好ましい方法においては、アミノ酸のα−アミノ基を酸性または塩基性に感受性のある基で保護する。このような保護基は、ペプチドの結合形成の条件に対して安定であるが、成長したペプチド鎖を破壊またはこれに含まれるキラルセンター（ｃｈｉｒａｌ　５ｅｎｊｅｒｓ）をラセミ化せずに容易に除去できるという特性を有する。

式Ｉのペプチドは、好ましくは以下の式ＩＶの中間ペプチドから調製される：Ｘ　−Ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＨＩ）−Ｒ３−５ｅｒ（Ｘ４）−Ｒ５（Ｘ５ｉＲ６（Ｘ６）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｘ８）Ｊ’ｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＵ−Ｘ１０１Ｖ但し、Ｒ１、Ｒ，Ｒ，Ｒ，１１１１およびＸｌは上記した通りであり、ｘ４はベンジル（Ｂｚｌ）または２．６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）等の、セリンのヒドロキシル基の保護基であり、好ましい保護基はＢｚｌであり、Ｘ５はＲ５がＴｙｒである場合にはフェノール性ヒドロキシル基を保護するベンジル、２−Ｂｒ−ベンジルオキシカルボニルまたはＤＣＢ　（好ましい）であり、Ｒ５がＡｒｇである場合にはグアニジノ基を保護するＴｏｓ（好ましい）、ニトロまたはメチル−（ｔ−ブチルベンゼン）−スルホニルであり、ｘ６はＺ、Ｚ（２−ＣＩ）（好ましい）またはＦＭＯＣ等のＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖のアミノ基の保護基であり、ｘ８はＡｒｇの保護基であり、ニトロ、メチル−（ｔ−ブチルベンゼン）−スルホニルまたはＴｏｓ　（好ましい）であり、Ｘ１０は樹脂支持体中に導入されるベンズヒドリルまたはメチルベンズヒドリル基を保護するアミドであり；ペプチドアミドを合成するために、市販のベンズヒドリルアミノ−ポリスチレン−２％ジビニルベンゼンの共重合体（ｂ　ｅ　ｎ　ｚ　ｈ７ｄｒｙｌａｍｉｎｏ−ｐｏｌｙｓｔ７ｒｅｎｅ−２％ｄｉｖｉｎ７１ｂｅｎｘｅｎｅ　ｃｏｐｏ１７ｍｅｒ）が好ましい。

式ＩＶのペプチドの固相台或は、Ｂｏｃ−保護Ｄ−Ａ　ｌ　ａをＣＨ２ＣＩ　２中のベンズヒドリルアミン樹脂に接触することによって行われる。カップリングは、ＤＩＣまたはＤ　Ｉ　Ｃ／ＨＯＢｔを室温で用いて行われる。Ｂｏｃ基を除去した後、連続した保護されたアミノ酸（それぞれ３モル以上添加）のカップリングをＣＨ２Ｃｌ、中であるいはＢｏｃ−アミノ酸の溶解度に依存したＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ１゜の混合液中で行われる。各合成段階での連続したカップリング反応は、カイザー（Ｋｉｓｅｒ）　ら［アナル　バイオケム（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、第３４巻、ページ５９５　（１９７０）］に記載されたニンヒドリンテストによって検出するのが好ましい。カップリングが不完全な場合、カップリング工程は次のアミノ酸との反応の前のアルファーアミノ保護基を除去する前に繰り返す。

式ＩＶの中間ペプチドの目的とするアミノ酸配列が得られた後、Ｎ−末のアセチル化をＡ　Ｃ２０／　Ｔ　Ｅ　Ａを用いて行い、次に、ペプチド−樹脂をアニソールの存在下で液状ＨＦで処理し、ｘ４、ｘ　Ｓ　ｘ　１　ｘ　およびＸ１０が水素である式１ｖのペプチドを産生ずる。

これらのペプチドは、予め形成された２、３−ビス−ベンゾイル−ジアミノプロピオン酸（２，３−ｂｉｓ−ｂｅｎｚｏｙｌ−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、２．　３−ビス−シクロヘキサノイル−ジアミノプロピオン酸（２，３−ｂｉｓ−ｃ７ｃｌｏｈｅｘａｎｏｙｌ−ｄｉａｍｉｎ。

ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、２．　３−ビス−ラウロイル−ジアミノプロピオン酸（２，３−ｂｉｇ−１ａｕｒｏｙｌ−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、２．４−ビス−ベンゾイル−ジアミノ酪酸（２，４−ｂｉｓ −ｂｅｎｘ。

ｙＩ−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）　、２．　４−ビス−シクロへキサノイル−ジアミノ酪酸（２，４−ｂｉｓ−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｙｌ− ｄｉａｍｉｎｏｂｕｆ７ｒｉｃ　ａｃｉｄ）　、２．４−ビス−ラウロイル−ジアミノ酪酸（２，４−ｂｉｓ−１ａｕｒｏｙｌ−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｆｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）　とのカルボジイミドカップリング方法（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　ｃｏｕｐＨｎｇ　ｍＮｈｏｄ）によって式Ｉのペプチド（ＹがＹｌである）に転化される。

Ｙｌが低級アルカノイルであり、Ｙ−が低級カルバモイルである式Ｉの化合物を製造するためには、６番目のりシン（ｌｙｓｉｎｅ６）　（Ｄ側鎖の置換基、つまり、例えば、２．３−ビス−ホルミル−ジアミノプロピオン酸（２，３−ｂｉｓ−ｆｏｒｍｙｌ−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）の高い親水性のために、第二の合成方法が好ましい。これらの種類のペプチドは式Ｖの化合物より調製される：Ｘ　−Ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｈｌ）　−Ｒ−５ｅｒ（Ｘ４）　−Ｒ５（Ｘ５）但し、Ｒ１、Ｒ，Ｒ，Ｒ、旧およびＸｌは上記した通りであり、Ｘ４はベンジル（Ｂｚｌ）または２．６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）等の、セリンのヒドロキシル基の保護基であり、好ましい保護基はＢｚｌであり、Ｘ５はＲ５がＴｙｒである場合にはフェノール性ヒドロキシル基を保護するベンジル、２−Ｂｒ−ベンジルオキシカルボニルまたはＤＣＢ　（好ましい）であり；またはＲ５がＡｒｇである場合にはグアニジノ基を保護するＴ。

Ｓ（好ましい）、ニトロまたはメチル−（ｔ−ブチルベンゼン）−スルホニルであり、Ｘ”はＺ、Ｚ　（２−ＣＩ）（好ましい）＊た１、ｔＦＭＯＣ等のＬｙｓのジアミノアシル側鎖のアミノ基の保護基であり、ｘ８はＡｒｇの基を保護するのに適当であり；ニトロ、メチル−（ｔ−ブチルベンゼン）−スルホニルまたはＴｏｓ（好ましい）であり、Ｘ１０は樹脂支持体中に導入されるベンズヒドリルまたはメチルベンズヒドリル基を保護するアミドであり；市販のベンズヒドリルアミノ−ポリスチレン−２％ジビニルベンゼンの共重合体（ｂｅｎｚｈｙｄ　ｒｙ　ｌ　ａｍｉｎｏ−ｐｏ　Ｉ　ｙｓ　ｔｌ　ｒｅｎｅ−２％ｄｉｖｉｎ７１ｂｅｎｘｅｎｅ　ｃｏｐｏ１７ｍｅｒ）が好ましい。

すべての保護された式Ｖの中間ペプチドの調製は、適当に保護されたＲ６（Ａ）残基、好ましくはＢｏｃ−Ｒ６［Ａ（ＦＭＯＣ）外は式ＩＶを有するペプチドで記載したのと同様にした固相ペプチド合成によって行われる。への保護基は選択的に除去されるが、他の保護基は２つのｘ６′が除去されてもそのまま残っているように選ばれる。この段階は、例えば、ＦＭＯＣのブロッキング基をピペリジンで切断し、樹脂上に以下の式ｖ２のペプチドを供給することによって解決できる：Ｘ１−Ｒ”−１２−Ｒ３−５ｅｔ（Ｘ４）−Ｒ５（Ｘ５）−Ｒ６（Ａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ　）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−Ｘ　１０ｖ１ではない。

混合物、または酢酸、プロピオン酸又はピバル酸のノーロゲン化物又は無水物でアシル化し、脱保護後ＹがＹｌである式Ｉの化合物が生じる。

Ｒ６の側鎖を形成した後、保護基を分離し、樹脂よりペプチドを切断する。

他の合成では、十分脱保護した以下の式ｖｂのペプチドは、好マシ＜ハＢＯＣ− Ｒ６［Ａ（ｚ）］］ヲ６番目ノ位置ニＢＯＣ−ＲＡ　（ＦＭＯＣ）　２ｆ　の代わりに導入した式Ｖの中間ペプチドを脱保護することによって得られる：Ｘ’−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−５ｅｒ−Ｒ５−Ｒ６（Ａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ −Ｄ−Ａｌａ−Ｎ）Ｉ２Ｖｂ但し、Ｘ、Ｒ，Ｒ，ＲＳ　Ｒ，ＲおよびＡは上記した通りである。

法は、式ｖｂのペプチドを適当なシアネート、シアン化カリウム等の適当なメタルーンアネートまたはＮ−エチル−イソシアネート等のＮ−アルキルイソシアネートの源（ｓｏｕｒｃｅ）と反応させることからなる。

ＹがＹｌである式Ｉの化合物を製造する簡単な方法は、当量のアシル−ハロゲン化物で、Ａｃ０９／ｌＩｃ０ＯＨの混合物で、アセチル−又はプロピオニル−イミダジルで式ｖｂのペプチドの６番目の位置のジアミノ残基を直接アシル化することである。これらの反応によって、直接、４番目のセリン　（ｓｅｒｉｎｅ４）の遊離ＯＨ基が存在するにもかかわらず、単一化合物が生じる。

式Ｉのペプチドを調製する他の合成方法は、保護されたＲ６の代わりに適当な保護されたビス−置換−ジアミノアシル−Ｒ６（ｂｉｓ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ −ｄｉａｍｉｎｏａｃｙｌ−Ｒ６）を導入すルコトテアル。合成ハ、Ｂｏｃ−Ｒ６（ＡＹ２　）　ヲＢｏｃ−Ｒ６（Ｘ６）の代わりに合成の第五段階でペプチド中に導入すること以外は上記と同様にすることによって行われる。

ペプチドの精製未精製の合成生成物（＞５００ｍｇ）を、球状のＣ１８シリカゲル（ボアサイズ二３００オングストローム、粒子サイズ：１２μｍ）（ライニン　インク　コーポレーション（ＲＡＩＮＩＮ　Ｉｎｃ、、　Ｃｏ、、）社製、ウオバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）、ＭＡ）が充填されたダイナマックス　マクロ（ＤＹＮＡＭＡＸＭＡＣＲＯ）カラム（４１，４Ｘ２５０ｍｍ）（カラムＡ）を備えたベックマン（ＢＥＣＫＭＡＮ）　Ｐｒｅｐ−３５０の予備ＨＰＬＣシステムによって精製した。

少量（＜２５０ｍｇ）のペプチドの精製は、上記と同様の媒体を充填したダイナマックス　マクロ（ＤＹＮＡＭＡＸ　ＭＡＣＲＯ）カラム（２１，２ｘ２５０ｍｍ）（カラムＢ）を用いたベックマン（ＢＥＣＫＭＡＮ）ＨＰＬＣシステム（モデル１４２）によって行った。５０ｍｇ未満のペプチドを精製するためには、逆相、１０１０Ｘ２５０バイダ・ツク　プロティン　アンド　ペプチド（ＶＹＤＡＣＰｒｏｔｅｉｎ　＆　Ｐｅｐｔｉｄｅ）Ｃ１８カラム（ボアサイズ二３００オングストローム、粒子サイズ＝５μｍ）（アルチック（ＡＬＴＥＣ旧社製、ディーフィールド（Ｄｅｅｆｉｅｌｄ）、ＩＬ）（カラムＣ）または１０１０Ｘ２５Ｑダブルーボレツクス（Ｗ−ＰＯＲＥＸ）　ＣＩ８カラム（ボアサイズ二３００オングストローム、粒子サイズ：μｍ）（フエノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）社製、ランチョ　ノ々ロス　ヴアーデス（Ｒａｎｃｈｏ　Ｐａ１ｏｓ　Ｖｅｒｄｅｓ）　、ＣＡ）　（カラムＤ）を用いた。これらのカラムは、（Ａ）　０．　１％ＴＦＡ水溶液および（Ｂ）７０％アセトニトリル水溶液の０．１％ＴＦＡからなる溶媒システムｉに通常濃度勾配をつけて溶出した。

カラムの溶出部分は２３０または２８０ｎｍでのＵＶ検出器によって検出した。

クロマトグラフィーは、適当な温度で行った。

ＨＰＬＣ分析未精製および精製したペプチドの分析は、２２０および２８０ｎｍにセットされたダイオード捕獲検出器および逆相４．６Ｘ２５０ｍｍダブルーボレ・ンクス（Ｗ−ＰＯＲＥＸ）　Ｃ１８カラム（ポアサイズ：３００オングストローム、粒子サイズ＝５μｍ）（カラムＥ）を備えたヒニーレ・ノド−ツク・ンカード（ＨｅｗｌＣｊｊ−Ｐｃｋａｒｄ）　モデル１０９０液体クロマトグラフを用いて行った。溶媒システムｉまたはｐＨが７．０の０．０５Ｍの酢酸アンモニウム（Ａ）および６５％のアセトニトリル水溶液の０．０５Ｍの酢酸アンモニウム（Ｂ）からなる溶媒システムｉｉの流速を１．２ｍｌ／分に維持し、室温で分離を行った。

アミノ酸分析ペプチドサンプルを、４Ｍメタン−硫酸を含んだ真空密閉チューブ中で１１０℃ 、２０時間、加水分解する。ベックマン（ＢＥＣＫＭＡＮ）６３００アミノ酸分析器で分析を行った。

調製　１ビス−ベンゾイル−２，４−ジアミノブａピオンｌ　Ｉａ（ｂｉｓ−ｂｅｎｘｏ７１−２．４−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）ビス−ベンゾイル−２，４−ＤＬ−シア；ノ酪１　１ｂ（ｂｉｓ−ｂｅｎｚｏｙｌ−２，４−ＤＬ−ｄｉａｍｉｎｏｂ１７ｔｉｃ　ａｃｉｄ）２ｍｌの１０％水酸化ナトリウムにおける１４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＤＬ４２ｐｒ溶液に、１．５ｍｌのジオキサンにおける２５％塩化ベンゾイルを４℃で滴下しながら加えた。この反応混合物を４℃で２４時間混合した後、表題の化合物を酢酸エチルで抽出し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶することによって精製した。Ａ２　ｐｔの代わりにＤＬ−Ａ２ｂｕを用いる以外は同様にして、（Ｉｈ）　２−ＤＬ　−Ａ２　ｂｕを調製した。酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水が６０　：　２０　：６：１１の溶媒システムのシリカゲルＴＬＣ板における、保持因子はそれぞれ０６６０および０．６９である。

調製２ビス−シクロへ牛すノイルー２．３−ジアミノプロピオン駿　Ｉ１１（ｂｉｓ− ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｙｌ−２，３−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）ビスーンクロヘキサノイル−２，３−ＤＬ−ノア；ノ酪酸　１１ｂ（ｂｉｇ−ｃｙｃ１ｏｈｅｘｘｎｏ７１−２．３−ＤＬ−ｄｉｉｍｉｎｏｂ＋ｒｆｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）２ｍｌの１０％水酸化ナトリウムにおける１４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＤＬ−Ａ２ｐｒ塩酸塩を、ジオキサンにおける１、６ｍｌ　（３ｍｍｏ　１）の２５％シクロヘキサンカルボニルクロライドを滴下しながら加え、室温で２４時間攪拌した。表題の化合物を溶媒抽出によって精製し、ベンゼン−ヘキサンから再結晶化した。

２．３−ジアミノプロピオン酸の代わりに１９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＤＬ−２，４−ジアミノ酪酸２塩酸塩を用いた以外は同様にして、調製物１１ｂを作製した。調製１に記載したのと同様の溶媒システムにおけるシリカゲルＴＬＣでクロマトグラフィーを行う際の、保持因子はそれぞれ０．６９および０．７９である。

調製３Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ２　ｐｒ）−ＯＨＩｌｌａ２ｇ）およびクロロ蟻酸エチルから調製した混合無水物のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に、０．５ｇのＮａ−Ｂｏｃ −Ｄ−Ｌｙｓを含む４ｍｌのＤＭＦおよび０．３ｍｌのＴＥＡを０℃で攪拌しながら加えた。２時間後、この反応混合物を減圧下でオイル状に濃縮し、水および酢酸エチルに溶解し、１ＭのＫＨＳＯ３で酸性化した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。０．５ｇのこの保護されたジペプチドを２５ｍ１の５０％酢酸水溶液に溶解し、０．１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で室温で２時間水素添加した。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させた。このようにして得られた白色の生成物をジエチルエーテルでこすり、瀘過し、乾燥した。

Ｚ２−Ａ２　ｐｒに代わりにＺ、　−ＤＬ−Ａ２ｂｕでアシル化する以外は同様にして、調製物１１１ｂを調製した。

調製４（Ｆ　ＭＯＣ）　２　Ａ２　ｐ　ｒ　ＯＨｏ、５ｇ　（３，５５ｍ−ｍｏｌ）の２．３−ジアミノプロピオン酸を７．１ｍ１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、室温で混合物を攪拌しながら２５ｍ１のアセトンにおける２、７５ｇ　（１５％以上）のＦＭＯＣ−Ｏ８ｕを滴下して加えた。４時間攪拌後、３．５５ｍ１Ｎの硫酸を加え、この反応混合物を瀘過し、１０ｍ１の水で３回洗浄し、漏斗上で空気乾燥した。この生成物を酢酸エチル−石油エーテルで再結晶化した。この白色の沈殿物（１，９ｇ重量）の精製度を以下の溶媒システムを用いたシリカゲルＴＬＣで調べた：酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水＝１２０　：　２０：６：１１（保持因子Ｒｆ＝０．６２〜０．６６）。

調製５０．７３ｇ　（３ｍｍｏ　１）のＮ　−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−ＯＨを３ｍｌの５０％ＤＭＦ水溶液における０、４２ｍ１　（３ｍｍｏ　１）のＴＥＡに懸濁した。次に、１．８ｇ（３，２ｍｍｏ　１）の（ＦＭＯＣ）　っＡ？　ｐ　ｒ　Ｃｉ製８）および０．３７ｇのＨＯＢｔを３ｍｌのＤ　Ｍ　Ｆ　＋、：溶解し、０℃ で０．５ｍｌのＤＩＣと混合した。１０分後、この溶液をＢｏ　ｃ−Ｄ−Ｌｙ　５−ＯＨ懸濁液に加えた。室温で攪拌すると、この反応混合物は１時間で透明になってきた。

３０ｍ１の水にこの混合物を注入すると、ジエチルエーテルでこすることによって結晶化し、Ｍ　ｅ　ＯＨ−Ｄ　ＣＭ−ヘキサン溶液で再結晶化した黄色の溶接の大きい沈殿物（１゜２ｇ）が生成した。表題の化合物は、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水＝９６０：２０：６：１１の溶媒システムで展開したシリカゲルＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６８〜０．７２）で均質であることが分かった。

調製６Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　（３）　−Ｓｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ９ＶｌａＡｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　− Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−５ｓ　ｒ−Ａｔ　ｇ−Ｄ−Ｌｙ　ｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，ＶｌｂＡｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙ　ｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，ＶｌｃＮ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ　Ｉ　Ｃ）　／１−ヒト０キシベンズトリアゾル（ＨＯＢｔ）を媒介にしてジクロロメタンまたはＤＭＦ中で室温で約２時間カンブリングすることによって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａを１ｍｇ当量のＮＨっを含むＩｇ（約１ｍｍｏｌ）の中和されたベンズヒドリルアミン樹脂（アドバンスト　ケムテック（Ａ　ｄ　Ｖ　！　ｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｆｅｃｈ）社製、ルイスビル、ケーワイ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ。

ＫＹ））に接着させた。以下の計画に従って２．５〜３．０モル以上の保護されたアミノ酸を用いた手動の固相合成用の反応容器内で、連続して保護されたアミノ酸をカップリングした：ステップ　試薬及び操作　混合時間（分）１　カップリング：　Ｂｏｃ−アミノ酸を　６０〜９０粒子状の保護されたアミノ酸の溶解度に依存するＤＣＭまたはＤＭＦ、およびＤＩＣにおいて２　１ＰｒＯＨ（またはＤＭＦ次に１ＰＯＨ）　２洗浄３　ＤＣＭ洗浄　２４　１ＰｒＯＨ洗浄　２５　ＤＣＭ洗浄（３回）　２７　ＤＣＭ洗浄　２８ｉＰｒＯＨ洗浄　１９　中和：　ＤＣＭ中の１０％ＴＥＡ　２１　Ｑ　ｉＰ＋ＯＨ洗浄　１１１　中和：　ＤＣＭ中の１０％ＴＥＡ　２１２　１Ｐｒ０１１洗浄　１１３　ＤＣＭ洗浄（３回）　２Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａを樹脂に接着させた後、以下のアミノ酸を同様のサイクルによって連続してカップリングさせた：　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｌｅｕ　５Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌ７ｓ［２（２−ＣＩ）］、Ｂ。

ｃ−Ｔ７ｒ　（ＢＺＩ）、Ｂｏｃ−５ｅ　ｔ　（Ｂｚ　Ｉ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐａ　ｌ　（３）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）、およびＢｏｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）。

Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（８２１）に代わりにＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）を用いることによって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　−Ｄ− Ｐａ　ｌ　（３）　−５ｅ　ｔ　（ＢＺ　ｌ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−Ｄ −Ｌｙｓ　［７：ｌ　（２−ＣＩ）　］　−Ｌｅ　ｕ−Ａｒ　ｇ　（Ｔｏｓ）　 −Ｐ　Ｉｏ−Ｄ−Ａ　１ａ−ＮＵ−樹脂の構造を有するペプチド樹脂を製造した。同様にして、３番目の位置のＢｏｃ−Ｄ−Ｐａ　ｌ　（３）をＤ−Ｔｒｐに変更することによって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｔｒｐ−３ｅ　ｒ　（Ｂ２１）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｄ−Ｌｙ　ｓ　（ｌ　Ｉ−（２−ＣＩ）　］　−Ｌｅｕ−Ａ　ｒｇ　（Ｔｏｎ　−Ｐｒｏ −Ｄ−Ａ　１ａ−ＮＨ−樹脂のペプチド−樹脂を製造した。

遊離Ｎ末端アミノ基を有するデカペプチド−樹脂（３〜３．５ｇ）を３０ｍ１のＤＭＦにおける５０倍以上ノ酢酸無水物及びＴＥＡで３０分間、処理した。次に、アセチル化ペプチド−樹脂をＤＭＦ　（３回）　、１ＰｒＯＨ（３回）およびＤＣＭ　（３回）で洗浄し、バキュオ（ｖａｃｕｏ）内で乾燥した。１．５〜２ｇの材料を液状ＨＦ　（３０ｍｌ）　、アミソール（３ｍｌ）で０℃、４５分処理することによって、保護基を除去し、デカペプチドを樹脂から分離した。弗化水素を水蒸気または窒素ガス下で除去し、ペプチドをジエチルエーテルを添加することによって沈殿した。さらに、このペプチドを５０％の酢酸水溶液で抽出（３回）し、濾過によって樹脂から分離し、水で希釈し、親液化した。

未精製のペプチドを、調製物Ｖｌａについては６０分間で４０〜７０％溶媒Ｂの直線的な濃度勾配および調製物Ｖｌｂ及びＶｌｃについては８０分間で２０〜６０％溶媒Ｂの直線的な濃度勾配を用いた溶媒システムｉを用いてカラムＡで精製した。調製物Ｖｉａ　（’８３７　ｍ　ｇ）、Ｖｌｂ　（５４０ｍｇ）及びＶｌｃ（５２１ｍｇ）のＨＰＬＣ保持時間は、直線的な濃度勾配モード（３０分間で３０〜６０％溶媒Ｂ）で溶媒システムｉを用いた場合、それぞれ２５．５分、１１．４分および１８．８分であった。アミノ酸分析は予想された結果であった。

調製７Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　（３）　−５ｅｒ　（ａｘ　ｌ）　−Ｔｒｒ　（Ｂｘ　Ｉ）　|Ｄ −Ｌ７ｓ　（Ａｇ　ｐｒ）　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−樹脂　ＶｌｌａＡｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−Ｓｅ　ｒ　（Ｂｘ　ｌ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−c Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ　ｆＢｘ　ｌ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｄ−ＬＶｌｌａの調製を、調製６のスケジュールに記載した方法にしたがって固相ペプチド合成によって行った。まず、１ｇのベンズヒドリルアミン（ｂｅｎｘｈ７ｄｒｙｌａｍｉｎｅ）樹脂にＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａをカップリングし、さらに、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　、　Ｂｏｃ −Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｎａ１（２）を用いて１０回連続してカップリングを行うことによって、デカペプチドを構築した。Ｎ−末のアセチル化は、３０分間、ＤＭＦにおいて容積５０倍以上の無水酢酸を用いて行った。ペプチド樹脂を２０ｍ１のＤＭＦの５０％ピペリジンで１８時間処理することによって、Ａ２ｐｒ上のＦＭＯＣ保護基を除去し、さらに、ＤＭＦ　（３回）、ｆＰｒＯＨ（３回）およびＤＣＭ　（３回）で洗浄し、次の反応までデシケータ−内で保存した。

５番目の位置のＢｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）を導入する以外は同様の方法で行うことによって、Ａｅ−Ｄ−Ｎａ１　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１１−Ｄ−Ｐａ　ｌ　（３）　−３ｅ　ｒ　（Ｂｘ　ｌ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｄ−Ｌｙｓ　（ＡQ ｐｒ）　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌｌ−樹脂（調製物Ｖｌｌｂ）を調製した。３番目の位置のＢｏｃ−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　Ｄ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐを用い、５番目の位置のＢｏｃ−Ｔ７ｒ　（ＢＺｌ）の代わりにＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）を用いることによって、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅｒ　（ＩＩ！　Ｉ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓｌ　−Ｄ−Ｌｙｓ　（Ａ２　ｐｒ）　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ−樹脂（調製物ＶＩ　Ｉｃ）を製造した。

調製８Ａｃ−Ｄ−Ｈａ　ｌ　（２）−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　（３） −５ｅｔ−丁Ｈ−Ｄ−Ｌ７ｓ（Ａ２　ｐｒ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｔｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２ＶｌｌｌａＡｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−Ｓｅｔ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌ７ｓ（Ａ２　ｐｒ）−Ｌｃｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２ｖｌｌｌｂＡｃ−Ｎａ　ｌ　（２） −Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃ１）−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ａｔｇ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ａ、）　ｐｒ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌｌ２　ＶｌｌｌｃＶｌｉｌａ　５Ｖｌｌｌｂ　オヨＵ　Ｖｌｌｌｃ（７）ペプチドを、調製６のスケジュールに記載した方法にしたがって固相法によってベンズヒドリルアミン（ｂｅｎｘｈｙｄｒ７１ａｍｉｎｅ）　ＨＣＩ樹脂上に調製した。

このようにして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ　、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓｌ、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　Ｓ　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ［Ａ、、ｐｔ　（１）、）　ｉ　、　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｘｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ −Ｐａ　ｌ　（３）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１１およびＢｏｃ−Ｄ−Ｈａｌ（２）を用いて１０回連続してカップリングサイクルを行うことによって、樹脂（約０．５ミリモルのＮＨっを含む０゜５ｇ）を処理し、最終的にＡ　Ｃ２０／イミダシルで処理することによって、ペプチド−樹脂を産生させ、さらに、ＨＦおよびアニソールで処理することによって、Ｖｌｌｌａの遊離Ｄ−Ｌｙｇ　（Ａ、ｐｒ）　−含有ペプチドを得た。

３番目の位置のＢｏｃ−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐを導入する以外は同様の方法で行うことによって、Ｖｌｌｌｃの遊離Ｄ−Ｌ７ｓ（Ａ、　ｐｒ）含有ペプチドを調製した（５００ｍｇ）。

または、調製物ＶｉｌｌａＳＶｌｌｌｂ　オよびＶｌｌｌｃハ、ＨＯＢｔの存在下でカルボジイミド反応においてＢｏｃ７−Ａ、　ｐｒを用いたアシル化によって調製物Ｖｌａ　、　ＶｌｂおよびＶｌｃより得てもよい。次に、ＤＣＭの５０％ＴＦＡで処理することによって、Ｂｏｃ基を除去し、ジエチルエーテルでペプチドを沈殿させ、濾過し、バキュオ（ｖａｃｕｏｌ内で乾燥した。

未精製のペプチドを、溶媒システムｉの濃度勾配（８０分間で２０〜６０％溶媒Ｂ）を用いてカラムＡで精製した。

調製物Ｖｉｌｌａ、　Ｖｌｌｌｂ及びＶＩＩＩＣ（７）ＨＰ　Ｌ　Ｃ保持時間は、直線的な濃度勾配モード（分間で３０〜５０％溶媒Ｂ）で溶媒システムｉを用いた場合、それぞれ１５，１分、１０゜１分および１７．５分である。

調製９Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ　（３）　 −５ｅｔ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ　（ＤＬ−Ａ７　ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌ７ｓ［Ａ２ｐｒ　（ｚ）２　）の代わりに６番目の位置のペプチド鎖中にＢｏｃ−Ｄ−Ｌｙｉ［ＤＬ−Ａ　ｂｕ　（Ｘ）２１　を構築する以外は調製８Ａで記載したのと同様にして、面相ペプチド合成によって、調製物ＩＫを調製した。調製物ＩＸのＨＰＬＣ保持時間は、直線的な濃度勾配モード（１５分間で３５〜５０％溶媒Ｂ）で溶媒システムｉを用いた場合、１０．４分である。

実施例１調製物Ｖｌ！　（０，３ｇ）のＡ、ｐｒ置換Ｌ７ｓの側鎖上の遊離アミノ基を７００μｍのＴＥＡの存在下で４７０μｍのアセチル−イミダゾールでアセチル化することによって、ペプチド　Ａｃ−Ｄ−Ｍａｌ　（２１−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）−Ｄ−ｐＨＤ）−５ｕ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ　［Ａ、ｐｒ　（Ａｃ）　２　ｊ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎｉｌ、）　（８）を固相で調製した。さらに、このペプチドを脱保護し、調製６に記載したのと同様にして液状ＨＦを用いて１段階で樹脂から分離した。未精製のペプチドを直線的な濃度勾配（４５分間で２５〜５０％溶媒Ｂ）を用いた溶媒システムｉを用いてカラムＢのＨＰＨＣで精製した。

実施例２調製物Ｖｌｂおよび２，３−ビス−ベンゾイル−ジアミノプロピオン酸（調製物１ａ）をカルボジイミドと共にカップリングすることによって、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｓ　ｔ４ｃｉ）　−Ｄ−Ｐａ成した。７ｍｇの調製物１ａおよび３．１ｍｇのＨＯＢｔの溶液（２００μｍのＤＭＦ）を０℃まで冷却し、３．５μｍのＤＩＣと１５分間反応させた。３６．３ｍｇの調製物ｖ＋ｂを２００ｕ　１のＤＭＦに溶解Ｌ、ＴＥＡで中和し、さらに、上記の調製された活性化エステル溶液と混合し、０℃で１８時間放置した。この反応混合物を直接カラムＣ上に注入し、溶媒システムｉで溶出することによって精製し、化合物よユ（１７，６ｍｇ）および旦（１８ｍｇ）をそれ外は同様の方法にしたがって、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　Ｊ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−調製物ＶｌｂおよびＶｌａを２．３−ビスーンクロヘキサノイルージアミノブロピオン酸（調製物１ｉａ）でアシル化することによッテ、１４．８ｍｇのＡｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｆｉｌ（３）−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２ｐｒ　（ＣＩＩＣ）ッ’、−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−調製物Ｖｌａを２．４−ビス−ベンゾイル−ジアミノ酪酸（調製物１ｂ）　、２．４−ビス−シクロヘキサノイル−ジアミノ酪酸（調製物１１ｂ）または２．４−ビス−ラウロイル−ジアミノ酪酸と反応させることによって、それぞれペプチド　Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　（３）　−５ｅ　ｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌ７ｇ［ＤＬ−Ａ２ｂｕ（Ｂｚ）２ｊ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌｉ−ＮＨ２（２０）　（１６゜６ｍｇ）、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）−Ｄ−ｐＨＤ）　−５ｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌ７ｇ［ＤＬ−Ａ、ｂｕ　（ＣＨＣ））　ニーＬｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ −Ｎ１１２　（２１）（１４，７ｍｇ）およびＡｃ−Ｄ−Ｎｉｌ　（２）　−Ｄ −Ｐｈｅ　（４Ｃ１）−Ｄ−ｐＨ（３）−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌ７ｓ［ＤＬ− Ａッｂｕ　（ＬＡＵ）、）　；’−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩ！−Ｎｉｌ２　（１９）　（８ｍ　ｇ　）を得た。

実施例３Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐ！ｌ　Ｄ）−５ｅｒ−丁７ｒ−Ｄ−Ｌ７ｓ［ＤＬ−Ａ）　ｂｕ　（Ｃａｒ）７　ニーＬｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌｘ−ＮＨ，（１６）の合成を、中間ペプチド（調製９）を含む２つの遊離アミノ基をカルバミル化することによって行った。３７ｍｇの調製物１ｘを１００μｍのＤＭＦに溶解し、この溶液を１５μｍのＴＥＡ及び３０ μｍの酢酸を加えることによって緩衝液化した。

この混合物に、１００μｍの水における４８ｍｇのシアン化カリウムの溶液を加え、さらに、この反応液を室温で４８時間放置した。表題のペプチド（１５，８ｍｇ）を溶媒システムｉを用いたカラムＣでＨＰＬＣ精製することによって単離した。

調製物Ｖｌｌｌａ、ＶｌｌｌｂおよびＶｌｌｌｃを先駆物質として用いる以外は同様の方法にしたがって、以下のペプチドを調製した：　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−５ｅｒ−Ｔｙｔ−Ｄ−Ｌｒｓ（Ａ、　ｐｔ　（Ｃａｒ）２　］−］Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨッ（７）　（１２゜２ｍｇ）、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）、−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃり−Ｄ−Ｐａｌ　（３）−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌ７ｓ［Ａ２　ｐｒ　（Ｃａｒ）、］−］Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ７（１）　（１４゜７ｍｇ）およびＡｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌ７ｓ［Ａ２ｐｒ　（Ｃａｒ）、］−］Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２（２２）（１１，２ｍｇ）。

実施例４調製物１ｘの置換Ｌ７ｇの側鎖上の２個の遊離アミノ基をプロピオニル化することによって、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）−Ｄ−ＰａｌＤ）−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ２ｂｕ　（ＰＲＬ）２　ｉ− Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（１８）を調製した。３７ｍｇの中間ペプチドを１００μｍのＤＭＦに溶解し、７μｍのＴＥＡで中和し、さらに、５０μｍの予め形成されたプロピオニル−イミダゾール試薬と共に室温で２４時間反応させた。この反応混合物を溶媒システムｉで溶出させたカラムＣのＨＰＬＣにかけた。精製ペプチドを有する親液性画分に１３ｍｇの表題のペプチドが産生じていた。

出発化合物としてそれぞれ調製物Ｖｌｌｌａ及びＩＫを、また、アシル化剤としてアセチル−イミダゾールを用いる以外は本実施例に記載された方法と同様にして、化合物Ａｃ−Ｄ−Ｈａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃ１）−Ｄ−ＰａｌＤ）− ５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ　［Ａ２ｐｒ（Ａｃ）２ｂｕ（Ａｃ）２１−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（１４）　（１２，８ｍｇ）を調製した。

実施例５調製６に記載したのと同様にして、固相ペプチド合成によってベンズヒドリルアミン樹脂（Ｉｇ、１ミリモル）上に、ペプチドＡｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　− Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　（３）　−５ｅ　ｒ−Ｔ７　ｒ−Ｄ −Ｌｙｓ（Ａ、ｐｒ　（ＰＲＬ）７　ｉ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ −ＮＨ７（１１）を合成した。以下の保護アミノ酸（または誘導体）を連続してカップリングすることによって、デカペプチドを構築した：　Ｂｏｃ−Ａｌｉ　、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　、　Ｒｏｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　、　Ｒｏｅ−Ｄ−Ｌｙｇ［Ａ２ｐｒ　（ＰＲＬ）２　］　、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　（Ｂ！　＋）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）、Ｂｏｃ−Ｄ− Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ｈａ　Ｉ　（２）　ｏ　Ｎ末端のアミノ基をアセチル化した後、調製６に記載したのと同様にして、保護基を除去し、デカペプチドを樹脂から切断した。未精製の親液性のペプチドをカラムＣで精製した。

実施例６中間ペプチド　（Ｖｌｌｌａ）の遊離アミノ基を予め形成された蟻酸の無水物及び無水酢酸の混合物でホルミル化（ｆｏｒｍ７１ａ＋１ｏｎ）することによって、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｐａ９６０μｍ　（１０ミリモル）の無水酢酸を３９０μｍ（１０ミリモル）の蟻酸と０℃で３０分間反応させる。３７ｍｇの調製物Ｖｉｌｌａを１００μｌのＤＭＦに溶解し、７μｌのＴＥＡおよび６，７μｍ（５０マイクロモル）の上記調製された試薬を加え、この混合物を０℃で１時間放置した。

ペプチド３の精製を溶媒システムｉで溶出したカラムＣのＨＰＬＣで行い、２２．８ｍｇを得た。

Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｌｙｓ　（Ａ２ｐｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（ｇ型物ｖｌｌｌａ）、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ１　（２）　− Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）−Ｄ−Ｐａｌ　Ｄ）−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ　（ＤＬ−Ａ２ｂｕ）　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ９（Ｘｌｉ製物ＩＸ）およびＡｃ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｔｒｐ −Ｓｅｒ−Ａｒｇ　−Ｄ−Ｌ７ｓ（Ａ２　ｐｒ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ −Ａｌａ−ＮＨ２（ｇ型物Ｖｌｌｌｃ）を出発化合物として用いる以外は同様にして、ペプチドＡｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ −Ｐａ　Ｉ　（３）−５ｕ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌ７ｓ［Ａ、　ｐ「（Ｆｏｒ）、］− ］Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮｕ、）（１０）、　ＡＣ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ２　ｂｕ　（Ｆｏｒ）２　］−］Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮｕ、）　（１５）およびＡｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　Ｊ −Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ　［Ａ２ｐｒ　（Ｆｏｒ）２ｉ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，）　（２４）を合成した。

実施例７中間ペプチドＡｃ−Ｄ−Ｈａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ− Ｐａ　ｌ　Ｄ）−５ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌ７ｓ　（Ａ、ｐｒ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ４ｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＭＬ）　（ｇ型物Ｖｌｌｌｂ）をＮ−エチルイソシアネートと反応させることによって、ペプチドＡｃ−Ｄ−！Ｌａ　ｌ　（２）　−Ｄ− Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ２　ｐｒ　（ＥｔＣａｒ）２　］−］Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮｌｌ）の合成を行った。３６ｍｇ　（２０マイクロモル）の中間ペプチドを１００μｍのＤＭＦに溶解し、ｐＨを１４μｍ　（１００マイクロモル）のＴＥＡで調整し、このペプチドを３．５μｍのＮ−エチルイソシアネートと０℃で１０時間反応させた。

この反応混合物をカラムＣに注入し、溶媒システムｉで溶出させ、目的とするペプチド（２１，８ｍｇ）を得た。

Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃｌ）　−Ｄ−Ｐａ　ｌ　Ｄ）　−Ｓ　ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｌｙｓ　（Ａ２ｐｒ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ）１２　（調製物Ｖｌｌｌａ）およびＡｃ−Ｄ−Ｎｌｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４Ｃ１）　−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　Ｄ）−５ｅｒ−Ｔｙｒ− Ｄ−Ｌｙｓ　（ＯＬ−Ａ２ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−’Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（調製物ＩＸ）をそれぞれ用いる以外は同様にして、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）　−〇−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　Ｄ）　−３ｅｒ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ｌ７ｓ［Ａ２ｐｒ　（ＥｔＣａｔ）２１−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ− Ａｌａ−ＮＨ２（９）およびＡｃ−Ｄ−Ｈａ　ｌ　（２）　−Ｄ−Ｐｈｅ　（４ＣＩ）　−Ｄ−Ｐａ　Ｉ　Ｄ）　−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ［ＤＬ−Ａ２ｂｕ　（ＥｔＣａｒ）２　ｉ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（１７）の合成を行った。

表１゜ＬＨ−ＲＨ拮抗薬の調製およびＨＰＬＣ精製方法ペプチド　合成　濃度勾配（％溶媒Ｂ１分）　保持時間釜４　方法　精製用　分析用　分１、　３　２５−５０／４０　３０−４５／１５　１２．５２、　２　３０−４５７４５　３５−５０／１５　１０．０３、　６　２０−５０１５０　３５−５０／１５　８．７４、　７　２５−４５１５０　３５−５０／１５　１１．０５、　２　３０−５５１５０　４５−６０／１５　１２．０６、　２　３５−５５７６０　４５−６０７１５　９．５７、　３　３０−６０７６０　３５−５０／１５　８．２８、　１＆４　２５−５０１５０　３５−５０／１５　１２．５９、　７　２５−４５７５０　４０−５５／１５　１０．６１０、　６　３０−４５７４５　３５−５０／１５　１０．３１１、　４　３０−５５１５０　３５− ５０／１５　１４゜８１２、　２　２５−４５１５０　５５−７０／１５　１１．９１３、　２　２５−４５１５０　３５−５０／１５　１２．３１４、　４　２５−４５７５０　３５−５０／１５　１２．８１５、　６　２５−４０７４５　３５−５０／１５　１２．３１６、　３　３５−５０／４５　３５−５０／１５　１１．８１７、　７　２５−５０１５０　３５−５０／１５　１３．９１８、　４　３０−５０７４０　３５−６５／１５　１４．７１９、　２　５０−９０／６０　８０−９５／１５　１２．０２０、　２　３５−５０／４５　４５− ６０／１５　８．０２１、　２　５０−８０／６０　５０−６５／１５　１０．９２２、　３　３０−５０／４０　４５−６０／１５　８．０２３、　２　３５ −５５／４０　４５−６０／１５　９．３２４、　６　３５−５５／４０　４０ −５５／１５　１２．０２５、調製物■ａ　２０−５０／６０　３５−５０／１５　９．３２６、　１ｍ製物ｒｘ　２０−５０／６０　３５−５０／１５　９．１表２゜ペプチド　ペプチド　排卵の遮断％　親和定数番号　Ｋａｌ　Ｋａ２Ｒ’　Ｙ　Ｏ，７５μｇ　１．５Ｉｇ　ｎＭ−１ｕＭ−１１Ｄ−Ｐａｌ（３）　Ｃａｒ　７．０７　３．１５２　Ｄ−Ｐａｌ（３）　Ａｃ　１６．３５　０．３２３　Ｄ−Ｐａｌ（３）　Ｆｏｒ　ＮＢ４　Ｄ−Ｐａｌ（３）　ＥｔＣａｒ　９．７１　０．０５５　Ｄ−Ｐａｌ（３）　ＣＨＣ４０ＮＢ６　Ｄ−Ｐａｌ（３）　ＢＺ　１０　２０　ＮＢ２２　Ｄ−Ｔｒｐ　Ｃａｒ　４．０９　２．６７２３　Ｄ−Ｔｒｐ　Ａｃ　６．８７　０．１４２４　Ｄ−Ｔｒｐ　Ｆｏｒ　５０　ＮＢ＄１２５Ｉ−［Ｄ−Ｔｒｐ］’ＩＢλ ■を標識されたリガンドとして用いたＮＢ：　結合せずＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４ＣＩ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−８ｅｒ− Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ［Ａ（Ｙ）２１−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ潤|Ｄ−Ａｌｔペプチド　ペプチド　排卵の遮断偽　親和定数番号　Ｋ１１Ｉ　Ｋａ２Ａ　Ｙ　Ｏ，７５Ｉｇ　１５Ｉｇ　ｎＭ−１ｕＭ−１７Ａ２ｐｒ　Ｃａｒ　６．２７　５．７２８　Ａ２ｐｒ　Ａｃ　１．５７　６．１６９　Ａ２ｐｒ　ＥｔＣａｒ　２０　５０　３０．９２　８．５７１０Ａ２ｐｒ　Ｆｏｒ　６７　１００　４８．２９　２．１１１２　Ａ２ｐｒ　ＣＨＣ１，６８３，５７１４ＤＩ、− Ａ２ｂｕ　Ａｃ　２０　４．８３　０．２６１５　ＤＬ−Ａ２ｂｕ　Ｆｏｒ　（２５傘＊）　１００　ＮＢ１６　ＤＩ、−Ａ２ｂｕ　Ｃａｒ　３３　ＮＢ１８　ＤＬ−Ａ２ｂｕ　ＰＲＬ　７５　２１．１８　６．１７１９　ＤＬ−Ａ２ｂｕ　ＬＡＵ　０　０２１　ＤＬ−Ａ２ｂｕ　ＣＨＣＮＢ２５　Ａ２ｐｒ−３，４９１，２９２６ＤＬ−Ａ２ｂｕ−ＮＢ申＋２ｓＩ−（Ｂ−Ｔｌｒｐ］’ＬＨＲＨを標識されたリガンドとして用いた林投与量は０．３７５μｇであるＮ］３＝　結合せず表４゜ＬＨ−ＲＨｌ：２１する拮抗薬の様々なモル比での融合したラットの下垂体細胞シＬＨ−ＲＥＬ比に対する様々な拮抗薬でのＬＨ反応の阻害率％１：１　３：１ペプチド　０分　３０分　６０分　９０分　０分　３０分　６０分　９０分番号３　９３　４３　２６　ｕ２２　ｇ４　２２　２４２３　５２　２２　２１　ｇ２表５゜ＬＨ−ＲＨ比に対する様々な拮抗薬でのＬＨ反応の阻害率悟１：１　３：１ペプチド　０分　３０分　６０分　９０分　０分　３０分　６０分　９０分番号表６゜ラットにおけるダニング　Ｒ３１２７（Ｄｕｎｎｉｎｇ　Ｒ３３２７）の前立腺癌の成長に関する２５μβ日の投与量のペプチド８の効果時間　腫瘍の大きさくｍｍ３）゛　コントロール詳　理詳０　４３２６±１８９１　＄　４００１±ｌ６１７１　６９０１±２９６８　５４５９±１８６３２　９１７４±４５０７　５８９２±１９３８３　９４６５± ４３４９　８３５７±２３２７４　１２５８２±６６５９　６２３７±２９７４　＊牟５　１２２３０　±４８４８　７４４７　±３４８１傘串６　１４７３２ ±６５９７　８０３８±４３７４嘲傘７　１７７９６　±８６０２　８１２９　 ±３５２５傘傘傘軸　ｐ（０，０５傘傘申　ｐ（０，０１要約本明細書では、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）の効果のある拮抗薬である、ＬＨ−ＲＨの類似体を開示している。これらのペプチドは、ヒト等の哺乳類の下垂体からの性腺刺激ホルモンの放出を阻害し、抗腫瘍活性を有する。

式Ｉは、本発明の概念に含まれるペプチドを表およびこれらの薬剤上使用できる塩であり、但し、Ｒ１はＤ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃ１）、Ｄ−Ｎａ　ｌ　（１）またはＤ−Ｎａ１（２）であり、Ｒ２はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ　（４１１）であり、Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｈ１）、Ｄ−Ｎａ　ｌ　（１）、Ｄ−Ｎａ　Ｉ　（２）またはＤ−Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５は丁ｙｒまたはＡｒｇであり、Ｒ６はＤ−ＬｙｓまたはＤ−Ｏｔｎであり、Ｈｌはフルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｘは炭素原子数が２から５の低級アルカノイル基であり、Ａは以下の式を有するジアミノアシル残基であり、ＣＤ　−（Ｃ１ｌｌ　）　−Ｃト（ＣＢ２）　、　−ＣＯ−１１２ｍＮＨ２Ｎｉｌ　２但し、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、Ｙは水素またはＹｌまたはＹｌであり、Ｙｌは３から１２炭素原子を有する直鎖又は枝分がれ鎖の脂肪族または脂環式カルボン酸または６から１０環の炭素原子を有する芳香族カルボン酸由来のアシル基であり、Ｙｌはカルバモイル基または以下の式を有するアルキル置換カルバモイル基であり、ト（ＣＨ２）　ｌｌ−Ｎ１１−ＣＯ−ＩＩ＋但し、ｎはＯから３である。

国際謂査愉牛、　、　ＰＣＴＡＩＳ　９２１００７７６

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下の式の化合物および該化合物の薬剤上使用できる塩；Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｓｅｒ−Ｒ５−Ｒ６　（ＡＹ２）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２但し、Ｒ１はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）、Ｄ−Ｎａｌ（１）またはＤ− Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ（４Ｈｌ）であり、Ｒ３はＤ−Ｔｒｐ、Ｄ− Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｈｌ）、Ｄ−Ｎａｌ（１）、Ｄ−Ｎａｌ（２）またはＤ −Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５はＴｙｒまたはＡｒ９であり、Ｒ６はＤ−ＬｙｓまたはＤ−Ｏｒｎであり、Ｈｌはフルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｘは炭素原子数が２から５の低級アルカノイル基であり、Ａは以下の式を有するジアミノアシル残基であり、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ但し、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり、１は水素またはＹ１またはＹ２であり、Ｙ１は３から１２炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族または脂環式カルボン酸または６から１０環の炭素原子を有する芳香族カルボン酸由来のアシル基であり、Ｙ２は直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族または脂環式アルキル基であり、Ｙ３はカルバモイル基または以下の式を有するアルキル置換カルバモイル基であり、Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−　ＩＩＩ但し、ｎは０から３である。
２．ＹがＹ１であり、Ｙ１がホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ−ブチリル、シクロヘキサノイルまたはベンゾイルである請求の範囲１に記載のペプチド。
３．Ｒ１がＤ−Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２がＤ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）であり、Ｒ３がＤ−Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５がＴｙｒであり、Ｒ６がＤ−Ｌｙｓであり、Ｘがアセチルであり、Ａが２，３−ジアミノプロピオン酸である請求の範囲２に記載のペプチド。
４．Ｙ１がホルミルである請求の範囲３に記載のペプチド。
５．Ｙ１がアセチルである請求の範囲３に記載のペプチド。
６．Ｙ１がプロピオニルである請求の範囲３に記載のペプチド。
７．Ｒ１がＤ−Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２がＤ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）であり、Ｒ３がＤ−Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５がＴｙｒであり、Ｒ６がＤ−Ｌｙｓであり、Ｘがアセチルであり、Ａが２，４−ジアミノ酪酸である請求の範囲２に記載のペプチド。
８．Ｙ１がホルミルである請求の範囲７に記載のペプチド。
９．Ｙ１がアセチルである請求の範囲７に記載のペプチド。
１０．Ｙ１がプロピオニルである請求の範囲７に記載のペプチド。
１１．Ｒ１がＤ−Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２がＤ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）であり、Ｒ３がＤ−Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５がＡｒｇであり、Ｒ６がＤ−Ｌｙｓであり、Ｘがアセチルであり、Ａが２，３−ジアミノプロピオン酸である請求の範囲２に記載のペプチド。
１２．Ｙ１がホルミルである請求の範囲１１に記載のペプチド。
１３．Ｙ１がアセチルである請求の範囲１１に記載のペプチド。
１４．Ｙ１がプロピオニルである請求の範囲１１に記載のペプチド。
１５．Ｒ１がＤ−Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２がＤ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）であり、Ｒ３がＤ−Ｔｒｐであり、Ｒ５がＡｒｇであり、Ｒ６がＤ−Ｌｙｓであり、Ｘがアセチルであり、Ａが２，３−ジアミノプロピオン酸である請求の範囲２に記載のペプチド。
１６．Ｙ１がホルミルである請求の範囲１５に記載のペプチド。
１７．Ｙ１がアセチルである請求の範囲１５に記載のペプチド。
１８．ＹがＹ２であり、Ｙ２がカルバモイル、Ｎ−メチルーカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルである請求の範囲１に記載のペプチド。
１９．Ｒ１がＤ−Ｎａｌ（２）であり、Ｒ２がＤ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）であり、Ｒ３がＤ−Ｐａｌ（３）であり、Ｒ５がＴｙｒまたはＡｒｇであり、Ｒ６がＤ−Ｌｙｓであり、Ｘがアセチルであり、Ａが２，３−ジアミノプロピオン酸または２，４−ジアミノ酪酸である請求の範囲１８に記載のペプチド。
２０．Ｙ２がＣａｒである請求の範囲１９に記載のペプチド。
２１．Ｙ２がＥｔＣａｒである請求の範囲１９に記載のペプチド。