JPH02501222A

JPH02501222A - ブラジキニン　アンタゴニスト　ペプチド

Info

Publication number: JPH02501222A
Application number: JP63507513A
Authority: JP
Inventors: スチュワート、ジョン　エム; ヴァヴレック、レイモンド　ジェイ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-09-02
Filing date: 1988-08-29
Publication date: 1990-04-26
Also published as: EP0347436A4; US4923963A; EP0347436A1; AU2383188A; WO1989001781A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景チドに関し、併存する米国特許出願第０９１９９５号の主題に関連する。

２、発明の分野本発明は、ブラジキニンの生理活性のアンタゴニストとして作用する新規な生理活性ペプチド類、それらの調剤的許容塩、及び治療剤としての利用に関する。さらに詳細は、本発明は、７位のＬ−ｐｒｏを置換してブラジキニンアゴニストをアンタゴニストに変換すると共に、この新規なブラジキニンアンタゴニストの他の位置における他の修正及び置換、Ｃ及びＮ−末端の拡張、修正、アミノ酸欠除並びに１位及び９位のアルギニンの置換を包含する修正、置換物に関する。

３、先行技術の記述強力なヒトの血管拡張ペプチドブラジキニンの配列が記載され合成されてＣＢｏｉｓｓｏｎｎａｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　１６：　３２６．１９６０）以来２５年を経て、数百の配列関連ペプチド類縁体が合成され１．生理学系において検定された（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、　ｉｎ　Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　２５．　（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ）Ｐ＋）、　３２４＝３５０．１９７０）（Ｓｔｅｖａｒｔ、　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉ＋５ｅｎＬａｌ　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　２５　（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ）　ｐｐ、　２３７−２７２．１９７９）。これらの研究における目的は、ブラジキニンの種々の生理学的及び薬学的役割を検討するためであった。

ブラジキニン及びその生理学的に重要な関連ペプチド類、カリジン（ｋａｌｌｉｄｉｎ：Ｌｙｓ　−ｂｒａｄｉｋｉｎｉｎ）及びＮｅｔ　−Ｌｙｓ−ブラジキニンは、・炎症反応、高血圧症状及び疼痛の仲介者としてこれらを格付けする生理的作用を現す。ブラジキニンは病理学的症状、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、７９：１８８−１９７．１９８７）、炎症性腸疾患（Ｚｅｉｔｌｉｎａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｇｕｔ　１４：１３３−１３８．１９７３）、及び種の他の症状、例えば急性膵臓炎、胃切除術後のダンピング・シンドローム、類癌性シンドローム、偏頭痛及び脈管神経性浮腫（ａｎｇｉｏｎｅｕｒｏｔｉｃ　ｅｄｅａ＋ａ）（Ｌｅ＋ｓｅ、　Ｂａｎｄｂ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ１．５０／Ｉ：４６４−５２２．１９７８）の際に過剰産生ずる。ブラジキニンの血漿からの産生は、病理症状の部位で疼痛をひきおこし、またその過剰産生は、疼痛を直接又は次のような刺激を介して間接に強める。すなわちより遠位にあるが事実上の炎症仲介体であるプロスタグランジン類及びリューコトリエス類を産生、するアラキドン酸径路の活関連ペプチドのこれらの作用を記載する文献は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒＥｘｐｅｒｉａ＋ｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒ＋ｅａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、２５．　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　１９７０及びＶｏｌ、２５　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、　１９７９．である。論じられティるようにブラジキニンは、平滑筋の収縮や体液及びイオンの分泌を引き起こす腸の炎症反応に際して産生ずることが見出されている。

腸の粘膜及び腸の平滑筋内に特異のブラジキニン受容体が存在することが、（Ｎａｔｕｒｅ　２２９：２５６−２５９．１９８２に）Ｍａｎｎｉｎｇ等により記載されており、体液及びイオン分泌に対する非常に低濃度のａｌ、　８５：６３５−６４７．１９７３）；Ｓｔａｓｚｅｗｓｋａ−Ｂａｒｃｚａｋ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１０：３１４−３２７．１９７６）。ブラジキニン及び協同作用するプロスタグランジンの作用は、報告によれば、心筋貧血の疼痛を知らせるセンサー的受容体を興奮させるための自然の刺激である。

ブラジキニン及びブラジキニン関連キニン類は、動物により産生されるばかりでなく、虫刺しや虫にかまれた結果として体内に注入されることもある。すずめばちやじ力でばちのような昆虫がブラジキニン関連ペプチドを注入し、疼痛、腫れ及び炎症を起こすことが知られている。

ブラジキニンの作用法則を理解するための研究は、診断方法産生による激痛を緩和する為め治療剤の開発のため不可欠であるが、ブラジキニンの特別に配列的に競合するアンタゴニストがないことにより著しく阻害されている。

ブラジキニンの生理活性のｌまたは２以上の数種の非ペプチド、非特異性／非選択性のアンタゴニストが、鎮痛剤から抗炎物質までの種々の化合物中に記載されているが、それらの化合物はプロスタグランジン系を介して作用するものであって、ブラジキニンの生理的受容体に直接作用するものでない（Ｒｏｃｈａ　ｅＳｉｌｖｉａ、　Ｌｅｍｅ、　Ｍｅｄ、　Ｅｘｐ、　８：２８７．１９６３）。これらは抗ヒスタミ　ン類（Ｇｅｃｓｅ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１：５４４．　１９６９）、ブラジキニン抗体（Ｇｒｅｚ　ｅｔ　ａｌ、　Ｅｕ、　Ｊ、Ｐｈａｒ＋ａａｃｏ１．２９：３５．１９７４）、ベンゾジアゼピン誘導体（Ｌｅｓｅ、　Ｒｏｃｈａ　ｅ　５ｉｌｖｉａ、　Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２５：５０．１９６５）、高分子量のエチレンオキシドポリマー（Ｙｉｌｋｅｎｓ、　Ｂａｃｋ、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔｌ、　Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏｄｙｎａｍ、　２０９：３Ｇ５゜１９７４）、没食子酸エステル（’ Ｐｏ５ａｔｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ａｇｒｉ、　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｒｎ、　１８：６３２．１９７０）及びセロトニンインヒビタ（Ｇｏｉａｚｋｏｎ、　５ｈｉＩＩらの化合物の個々及びクラスは特別にブラジキニンを阻害しない。

例えば単一の塩基性アミノ酸（すなわちＡｒｇおよびＬｙｓ）（Ｇｅｅｓｅ。

Ａｄｖ、　ｊｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　７０：５．１９７６）やジペプチドＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｇｅａｓｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｉｎｔ、　Ａｅｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　４１：１７４．１９７１）のような種々のアミノ酸含有物質のヘプチルエステル類、及びブラジキニンのＣ−末端ペプチド断片の類縁体（すなわちＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）（Ｃ１ａｅｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｄｖ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、　１２０Ｂ：６９１．１９７９）のヘプチルエステル類が、抗ブラジキニン物質として報告されている。ブラジキニン効力検定テストにかけると、これらの化合物は投与量によっては弱い部分的アゴニスト／アンタゴニストであることを示すが、ブラジキニン作用を阻害する特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）は殆どない。

損傷された血管組織の標本は、Ｃ−末端Ａｒｇ残基を欠くブラジキニン類縁体に感応するが、ブラジキニンそれ自体に感応するものではないと報告されており、またこれらデス−Ａｒｇ”−ブラジキニンの類縁体は、ブラジキニンの非生理的活性アンタゴニストとして開発されている。これらのアンタゴニストは、ブラジキニン的アゴニスト効果を何ら有せず、また生理的に意味あるキニン感応系のいかなるものにも何らアンタゴニスト効果を有するものではない。（Ｒｅｇｏｌｉ、　Ｂａｒａｂｅ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖｓ、　３２：１．１９８０）。

５位及び／又は８位にＴｙｒ残基の０−メチルエーテルを含む数種のブラジキニン類縁体が、ガラクトース血症のラットの摘出子宮につき混合されたアゴニスト／アンタゴニスト活性を生ずるが、正常のラットについては活性がないことが報告されている。アンタゴニストはこれらの動物において信頼すべき再現性を有していなかった（Ｓｔｅｗａｒｔ、　Ｔｏｏｌｌｅｙ、　Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ＋　ｐｐ、　２３−３３．１９６６）。

ブラジキニン分子中の他の変化は、生体中でブラジキニンの酵素分解速度に関係するＮ−末端の端部へのアミノ酸の付加であった。

全身的循環におけるブラジキニンの半減期は３０秒より少ない（Ｓ、Ｂ、　Ｆｅｒｒｅｉｒａ、　Ｊ、Ｒ，Ｗａｎｅ、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ。

３０：４１７．１９６７）。ブラジキニンは肺循環１回の通過で完全に（９８− ９９％）破壊される（Ｊ、　Ｒｏｂｌｅｒｏ、　Ｊ、１１．　Ｒｙａｎ、　Ｊ、Ｍ、　５ｔｅｖａｒｔ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋ｎｍｕｎ、　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１．６：２０７．１９７３）。このことは麻酔をかけたラットで大動脈内（ＩＡ）　（肺循環をバイパスすることにより）および静脈内（ｍへの投与をした後のアゴニスト作用の降下を測定することで判明した。生体内での肺キニナーゼの破壊に対するブラジキニンアゴニストの抵抗は、ブラジキニン配列のＮ−末端に単一（即ちＤＡｒｇ−、ＤＬｙｓ−、Ｌｙｓ−）及び二重（ＤＬｙｓ−Ｌｙｓ−）の塩基性アミノ酸残基を付加することにより促進される。ジペプチドＬｙｓ−ＬｙｓのブラジキニンアゴニストのＮ−末端への付加は、肺循環における最初の経過での生体内破壊に対し完全な耐性を与える（　Ｒｏｂｌｅｒｏ、　Ｒｙａｎ、　Ｓｔｅｗａｒｔ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍａ、　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　６：２０？、 ’１９７３）。

発明の概要本発明は哺乳動物のペプチドホルモンブラジキニンの配列（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）上の変位物質及びその薬剤的受容塩に関する。修正は、ブラジキニンの生理活性の特異的競合的阻害物質として作用する配列的に関連の類縁体を生産する７位のＰｒｏ残基について特殊な仕方で行われる。本発明は特に、７位のＬ−Ｐｒｏを置換もしくは非置換のＤ−配置芳香アンタゴニストに変換する変化物、および増強されたアンタゴニスト効力やＤ−アミノ酸含有ブラジキニン配列上の酵素分解及び／又は組織特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）に対する耐性を与える７位修正ブラジキニンアンタゴニスト内の他の位置における付加的変位物質を含む。更に本発明は、必須である７位のＬ−Ｐｒ。

の置換及び非置換のＤ配列アミノ酸の置換、それと共に１位及び９位のアルギニンをＤ−もしくはＬ−脂環式ヘテロ環式又は脂環式）、アミノ酸残基、Ｄ−もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基またはＤもしくはＬ置換もしくは非置換の芳香族アミノ酸残基で置換することを包含する。本発明はまた、Ｃ−末端修正及び拡張をも包含する。更に詳細には、本発明は一般式、式■：Ｎ−Ａｌ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｗ　＝Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ９−Ｏｎ（０１２３４５６７８９１０）（位置番号）のペプチドに関するもので、式中Ｎは、水素原子又は単一の酸性、塩基性、又は中性のＤ−もしくはＬ−配置の芳香族アミノ酸残基（例えばＤ−Ａｒｇ、　Ｄ−Ｌｙｓ又はＬ−Ｔｈｉ）である・か、アチル型保護基、芳香族ウレタン型保護基、アルキル型保護基を含む群から選択されるＮ−末端酵素保護基であるか、それともＬｙｓ−Ｌｙｓ、　Ｍｅｔ−ＬｙｓもしくはＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓのような、Ｄ−もしくはＬ−配置のアミノ酸を含むジもしくはポリのペプチドかである。

Ａ１及びＡ９はその□何れかもしくは両者とも、Ａｒｇ残基であるかその他の環式（ヘテロ環式もしくは脂環式）アミノ酸残基であるか、脂肪族アミノ酸残基であるか、または芳香族もしくはＤ−配置またはし＝配置の置換された芳香族アミノ酸残基であるかである。

Ｂは、Ｄ−もしくはＬ−Ｐｒｏ残基であるか、Ｌ−ヒドロキシプロリンのような他のＤ−もしくはＬ−脂環式ヘテロ環式もしくは脂環式）あるいは非環式の脂肪族アミノ酸残基であるか、又はＤ−もしくはＬ−芳香族もしくは置換芳香族のアミノ酸残基である。

ＣはＤ−もしくはＬ−Ｐｒｏ残基であるか、又はその他のＤ−もしくはＬ−配置の環式（ヘテロ環式もしくは脂環式）、脂肪族、芳香族または置換芳香族のアミノ酸残基である。

Ｄはａｌｙ残基であるか、Ａｌａのようなり一装置もしくはＬ−配置の他の脂肪族、環式芳香族もしくは置換芳香族のアミノ酸残基であり、あるいは式中りは欠除している。

ＷはＤ−もしくはＬ−配置のＰｈｅ残基、又はＬｅｕ、β−２−チェニル−アラニン（Ｔｈｉ）又は２−ピリジル−アラニン（Ｐａｌ）のようなり一もしくはＬ −配置の置換Ｐｈｅ又は他の脂肪族もしくは芳香族のアミノ酸残基、またはＤ− もしくはＬ−Ｐｒｏ残基のような環式アミノ酸残基である。

ＸはＤ−もしくはＬ−配置のＳｅｒ残基であるか、Ｇｌ、残基またはｐｃｌ−Ｄ −Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅのような他のＤもしくはしｍｍ肪族、環式、芳香族もしくは置換芳香族のアミノ酸残基である。

ＹはＤ−Ｐｈｅ、β−（２−チェニル）　−Ｄ−Ａｌａ（ＤＴｈｉ）、β−（２ −ピリジル）　−Ｄ　−Ａｌａ（Ｄ−Ｐａｌ）、β−２−ナフチル−Ｄ　Ａｌａ（Ｄ−Ｎａｌ）１、ＤＨｉｓ　ｓ　Ｄ−ホモ−Ｐｈｅ（ＤｈＰｈｅ）、０−メチル−ＤＴｙｒ（ＤＯＭＴ）、Ｄ−ａ−フェニル−Ｇａｙ（ＤＰｈｇ）、　ＤＴｒｐ、　ＤＴｙｒ又はｐｃｌ−ＤＰｈｅ（ＣＤＦ）のようなり一芳香族アミノ酸残基又は置換芳香族アミノ酸残基である。

Ｚは、ＤもしくはＬ−配置のＰｈｅ残基もしくは置換Ｐｈｅ又はＤもしくはＬ− 配置の他の脂肪族又は芳香族アミノ酸残基で、Ｌｅｕ、　ＴｈｉもしくはＰａｌのようなものであり、あるいは環式アミノ酸（例、Ｄ−もしくはＬ−Ｐｒｏ　）である。

Ｃｎは、ヒドロキシ基であるか、アミド、アルコキシ基、酸性、塩基性もしくは中性の脂肪族芳香族のようなＣ−末端拡張物、又はＤもしくはＬ−配置のアミノ酸残基あるいはＤもしくはＬ−アミノ酸により構成されたペプチド拡張物である。

一般式１の好ましい化合物において、置換基は次の特定を有する。すなわちＡ＝ＨＳＢ雪Ｐｒ　ｏ又はＨｙｐｓ　Ｃ冨Ｐ　ｒ□もしく！ｔＨｙｐＳＤ−Ｇｌｙ、ＷｘＺ＝ＰｈｅもしくはＴｈ　ｉ。

Ｘ　ａ＝　Ｓ６　ｒ％Ｙ＝Ｄ配置の芳香族アミノ酸である。

一般式Ｉのペプチドの塩類は、ＨＣｌ、　ＴＦＡ、　Ａｃ０Ｂとの塩ならびに他の薬剤的に受容される塩類を含有する。

次の表１及び■は、このブラジキニンポリペプチドで造ることができる置換物及びその作用を示す。０．Ｉ、２．３．５．７及び８位と指示されたアミノ酸残基のブラジキニン置換物は、好ましいブラジキニンアンタゴニストを生ずる。

表Ｉブラジキニン　アンダゴニスト中の置換物表■ ブラジキニンアンクゴニストの特徴詳細な説明一般式Ｉのペプチド類の合成は、誘導化、活性化及び保護し決定するための仝析方法を包含し、溶液相合成どしてＨｏｕｂｅｎｌｅｙｌの°Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅ＋＊ｉｅ　（有機化学の方法）。

第１６巻第１及び■部（１９７４）に記述されているように、ペプチド化学の知識に関する一般的な記載に包含されており、ヌメリフィールドの固相方法による合成としてスチェワート及びヤングによるｒ固相ペプチド合成（１９８４）Ｊに記載されている。当業者化学者は標準的溶液方法または手動もしくは自動化した固相方法によって一慇式■のペプチドを合成することができる。

アミノ酸、その誘導体や保護基及びペプチドやそれらの塩のために用いられるシンボルおよび略号は、ペプチド化学において通常使用されるものである（　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　７．１２６：７７３．１９７２、これについてはこの雑誌を引用することで本文に組み入れる）。

便宜上若干の略号を以下の表■に再掲して定義しておく。

本明細書に記載されているＯｌｙを除くすべてのアミノ酸残基は特記しない限りＬ−配置のものである。但し請求項においてはこの限りでなく、Ｄ−及びＬ−配置の化合物を包含するものである。

表ｍアミノ酸残基の略号Ａｉｂ　α−アミノイソ酪酸Ａｌλ　アラニンＡｚｔ　アゼチジン−２−カルボン酸ＣＤＦ　Ｐ−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンＣＬＦ　Ｐ−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンＤＨＰ　３．４−デヒドロプロリンＦＤＰ　り一フェニルアラニンーＤ−フェニルアラニンｈＰｈ　ｅ　ホモ−フェニルアラニンＨｉｓ　ヒスチヂンＨｙｐ　４−ヒドロキシ−プロリンＩｎ１ｐ　イソニペコチン酸Ｌｅｕ　ロイシンＭＤＹ　Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンＯＭＴ　Ｏ−メチル−チロシンＮユ１　β−（２−ナフチル）−アラニンΔＰｒｏ　２．３−デヒドロプロリンＰａｌ　β−（３−ピリジル）−アラニンまたはＺビレジルＰｈｇ　α−フェニルグリシンＰｈｅ　フェニルアラニンＰＮＰ　Ｐ−二トローフェニルアラニンＳａｒ　ザルコシンＴｈｉ　β−（２−チェニル）−アラニンＴｈｚ　チアゾリジン−２−カルボン酸以下の実施例は本発明の一般式Ｉの化合物の説明であって、限定的なものではない。すべてのパーセントは固体が関係する場合は重量により、溶体レノみが関係する場合は容量による。

実施例ＩＡ　ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａ　ｒｇ　（ＤＰｈｅ　’−ＢＫ　）の製造第３ブチルオキシカルボニル（ｇ−パラトルエンスルホニル）−Ａｒｇ　６．４９　［Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］（１５ｉＭｏｌｅ）及びＮ、Ｎ−ジメチ）レアミノピリジン１８３ｍ９（１，５％Ｍｏｌｅ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ！及びジクロルメタン（ＤＣＭ）１２５ａ＋Ｑの混合物中に溶解した。

ヒドロキシメチル−ポリスチレン−ジビニルベンゼン（架橋度１％でレジン１ｇ当たり０．７４ｇＭｏｌｅの遊離のヒドロキシ基を含む）１５ｇを加え、次いでＤＣＭ中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　０．２５Ｍ溶液６０ａ＋１２を室温で加える。当該懸濁液を室温で１夜かきまぜ、濾過し、レジンをＤＣＭ６０−で３回、メチルアルコール（ＭｅＯＨ）６０−で３回洗い、次いでＤＣＭ１２０ｄ中で再び膨化させた。Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）の別の部分のカップリングを上記レジン上で行った。レジンを濾過、洗浄後、ＤＣＭ１２０ｔｅ中で再び膨化させ、塩化ベンゾイル２．１ｍ１２及びトリエチルアミン（ＥｔｓＮ）　１．５ｍ１２を加えた。この懸濁液を室温で３０分間かきまぜた後、当該レジンを濾過し、６０ｄ部のＤＣＭ、　ＭｅＯＢテ室温で３回、　６０ｍｆｆのＮｅｏｎで３回、ンにし、レジン試料の６Ｎ　ＨｃＩ／プロピオン酸中の加水分解（４時間、１３０℃）によるアミノ酸定食分析により、レジン１ｇ当たりＡｒｇＯ，２７２ｘＭｏｌｅの実際上のアミノ酸＝ｍを有していた。

このレジン１．５９（全部で０．４ｙＭｏｌｅのＡｒｇを含量する）を、自動固相合成器（ベックマンモデル９９０）の反応容器に入れ、次のようにＢｏａ−Ｐｈｅのカップリングのための付加ｌサイクル（ｏｎｅ　ｅｙｅｌｅ　ｏｆ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）に付した。

プログラムＡ、標準ＤＣＣカップリング：レジンをＤＣＭ　２０ｒｇ（１部で３回洗い、次いで０．１％のインドールを含有するＤＣＭ中の三フッ化酢酸（ＴＦＡ）のｌ：３比の２０ｍ＋２で１分３０秒間で平衡化した。この平衡化は次いで３０分間繰り返された。

このレジンは次いでＤＣＭの２０一部で６回洗われ、ＤＣＭ中の（ＥｔＪ）１０％溶液による１分３０秒間の中和の後、この中和工程が繰り返された。このレジンをＤＣＭ２０ａ＋１２で６回洗い、次にＤＣＭ中のＢｏｃ−Ｐｈｅｌ、ＯｘＭｏ１ｅ溶液で１分３０秒間で平衡化した。次にＤＣ１ｉ中の０．２５１１ＤＣＣ４−を加え、この混合物を２時間かきまぜた。次にレジンをＤＣＭ２０一部で３回゛洗った。

第２付加サイクル（ｓｅｃｏｎｄ　ｃｙｃｌｅ　ｏｒ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）を次のプログラムＢに従って行った。

プログラムＢ、逆付加（ｒｅｖｅｒｓｅ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）　：中和と次の洗浄を通じてプログラムＡの手順を繰り返した。

次にＤＣＭＪｍＱ中のＤＣＣ１，ＯｘＭｏ１ｅを加え、レジンと溶液を１分３０秒間混合した。次にＤＣＭ　１２ｍ１２中のＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　１．ＯｘＭｏ１ｅを加え、浸した。

次の順序でＮ−末端保護基を除去した。

プログラムＣ０末端脱保護トリエチルアミンによる中和に至るまでプログラムＡの手順を繰り返した。レジンを次にエチルアルコール２０ｍ１２部で６回洗浄し、ペプチド−レジンを空転し、ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−レジン（三フッ化酢酸塩として）　１．６６９を得た。

合成をＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−レジンＴＦＡ塩４１０ｍ９を用いて続けた。

次の残基はプログラムＤに従って付加した。

プログラムＤ、リカツブル（ｒｅｃｏｕｐｌｅ）　：ペプチド−レジン塩を先ずＤＣＭ２０１部で３回洗い、次いで１０％Ｅｔ、Ｎ　ＤＣＭで１分３０秒間中和した。中和工程を繰り返し、ペプチド−レジン塩をＤＣＭ２０一部で６回洗った。次いでＤＭＦ中のＢｏｃ−３ｅｔ（ＯＢｚｌ）１．０ｍＭｏｌｅの溶液で１分３０秒間で平衡化された。ＤＣＭ中の０．２５）Ｉ　ＤＣＣの４ｔａＱを加え、２時間レジンと混合した。生成物をＤＣＭで３回洗浄した。

以下に列挙するプログラムに従って、生長するペプチド鎖に次のアミノ酸誘導体を加えた。

Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（Ａ）　、Ｂｏｃ−（ｌｉ　１　ｙ　（Ａ）、Ｂｏａ−Ｐｒｏ（Ａ）、Ｂｏａ−Ｐｒｏ　（Ａ）、次いでＢｏａ−Ｐｒｏ（Ｄ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、（２ｍ１２ＤＭＦ＋９ｍｉ２ＤＣＭ中に溶解）、（Ａ）、プログラムＣを続行。これで５３０ｍ９の保護ノナペプチド−レジンをＴＦＡ塩として得た。

上のペプチド−レジン５１０＋ａ９部を、−７０℃においてアニソールた。ＨＦとアニソールとを減圧除去（水流ポンプ１時間、真空ポンプ１時間）シ、ペプチド＋レジンをエチルエーテル（ＨｔＯ０）２０ａ＋Ｑ護ペプチドを得た。

ペプチドを、ｎＢｕＯＨ：１％　ＴＦＡ　（１：１）の溶媒系で交流分配（ＣＣＤ）（Ｐｏｓｔ　ＣＣＤ装置中１００上相移動）により精製した。主たるペプチド含有ピーク（定量はサカグチ試薬により測定）を集め、溶媒を減圧で蒸去し、残渣を氷酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解、凍結乾燥して、ＣＣＤからの分配係数（Ｋ）５．７のペプチド１４０ａ＋９を得た。

ｎＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：ＨｔＯ（４：１：５）の溶媒系における交流分配を繰り返して、上記のように測定操作し、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｙ−Ｐｈｅ −Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−ＡｒｇをＴＦＡ塩（ｋ＝０．２）として７３＋ａ９を得た。ｎＢｕＯＨ：ＡｅＯＩｌ：ＨａＯ（８：３：４）及びＥｔＯＡｃ：ピリジン：ＡｃＯＨ：ＨａＯ（５：５：１：３）の溶媒系におけるメルク（Ｍｅｒｅｋ）ガラス　プリコート　シリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）は、塩素トリディンペプチド同定噴霧により可視化させて、純ペプチドとして、Ｒｆ（８３４）値０．１７及びＲｆ（５５１３）値０．３６を得た。アミノ酸定量分析（ベックマン　１２０型ｌ器）は、加水分解（Ｎ、Ｆ、１１０℃、２ −メルカプトエタノール　２滴及びフェノール４０μＱを含む２＠１２のａｌｌ　ＨＣＩを用いるガラス封管内１７時間）の後、Ａｒｇ（２，１２）、Ｐｒｏ（１，９３）、Ｇｌｙ（１，０１）、Ｐｈｅ（２，９８）、５ｅｔ（０，９６）のアミノ酸比を得た。

実施例２−４０る。

ｋ（４１５）　−１，９４７Ａｒｇ　−１，０５，Ｐｒｏ　−１，００，Ｇｌｙ　−０，９６，Ｐｈａ　−コ、０２゜−Ωｐｈ・−ＢＫ）：　ｋ（４１５）−〇、７５４゜ｃｌｙ　−１，０５，Ｐｈ＠−：１．０４．Ｓａｒ　−０，９５，Ｐ＋Ｊ　−Ｌ、ｏＯ，Ｈｙｐ　−１，００゜６、　ＣＤＦ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ａｒ−ｔ）’ｒｈｉ−Ｐｈａ−λｒｇ　ＣｃＤＦＩＤτｈｉ’− ＢＸ）：　ｋ（４１５j −０，４６０Ａｒｇ　−１，０ａ、Ｐｒｏ　−２，０１，Ｇｌｙ　−１，０３，Ｐｈａ−２，００，Ｓａｒ　−ＤＴｈｉ’−ＢＫ）：　ｋ（４１５）　＝　０．７５４　人ｒｇ　−’　２．０９．　Ｐｒｏ　−１９２，Ｇａｙ　−Ｌ、ＯコＩＰｈａ　−２，１０，Ｓ＠ｚ−−０，９２，Ｔｈｉ　−０，９１，ＰＣＦ　−１＝０９゜１．０３．　Ｐｈａ　−ＬＤ、Ｓａｒ　−０，７５，Ｈｙｐ　−１，，５５，Ｔｈｉ　−１，９０゜Ｔ’／ｒ　−１，０１，Ｓａｒ　−０，９４，！（ｙｐ　−０，９６゜Ｓａｒ　−０，９３，ＦＤＰ　−０，９５，Ｈｙｐ　−１：０５゜ｕ、ＤＡｒｇ−ＦＤＦ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５＠ｒ−ＤＰｈａ−Ｐｈａ−Ａｒｇ　（ＤＡｒｇｏＦＤＦ１１！ｙｐ’ＤＰｈ＠フーＢＸ）：　ｋ（４１５）　−０，５３１１Ａｒｇ　−２，１１，Ｐｒｏ　−１，０２，Ｇｌｙ　−０Ｐｈａ　−ＢＸ）：　ｋ（４１５）　ｍ　ａ、０９工。

１４、　ＤＡｒｇ−ＤＴ７−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ｅｒ−ＤＰｈａ−？ｈｅ−Ａｒｇ　（ＤＡｒｇ’ＤＴｒｐ”Ｈｙｐ’ＤＰｈａ’−ＢＸ）：　ｋ（４１５）　−７，コココ、　１５、　ＤＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｐｈａ−人−；ｑ　（ＤＶａｌＩＨＹＰコＤＰｈｅ　−ＢＫ）：　ｋ（４１５）　−’Ｏ，フ５４　Ａｒｇ　−１，０２，Ｐｒｏ　 −０，９５，Ｇｌｙ　−１，０６゜１！ｙｐ３ＤＰｈａフーＢＸ）＝　Ｊ４１５）　−Ｑ、３７０　人ｒｇ　−２，０６，Ｐｒｏ　−０，９４，Ｇｌｙ　−０，９９，Ｐｈａ　−３，ＯＬ、５ｅｒ　−０，９５，Ｈｙｐ　−１，０２，Ｖａｌ　−Ｌ、Ｏｌ。

エフ、　Ｄｘｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈａ−Ａｒｇ　（、Ｄ工１＠ＩＨＹ？コＨＹｐ３ＤＰｈａ’−ＢＫ）＝　ｋ（４１５）−０，６３９Ａｒｇ　−２，Ｏｏ、Ｐｒｏ　−０，９２，Ｇｌｙ　一実施例１９−４０実施例１９−４０は、１位及び７位に疎水性アミノ酸残基を含むブラジキニンアンタゴニストを開示するもので、限定的いる。

１９、　ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−人ｒｇ　（ＤＰｈａＩＴ’ｈｉ５′８ＤＰｈａ’−Ｂ）Ｃ）＝　ｋ（４１５）　−１，７０３Ａｒｇ　−１，０５，Ｐｒｏ　−２，００，Ｇｌｙ　−１，０４゜ＤＰｈａ’−ＢＸ）＝　ｋ（４１５）　−１，３２６Ａｒｇ　−１，０！ｌ、Ｐｒｏ　−２，０４，Ｇｌｙ　−１，０２゜Ｓ＠ｒ　−０，９８，Ｐｈａ　− ｉ、ＯＬ、　Ｔｈｉ　−２Ｊａ。

２Ｌ　ＤＰａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇａｙ−τｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−τｈｉ −人ｒｇ　（ＤＰａｌＩＴｈｉ””ＤＰｈａフーＢＫ）：　ｋ（Ｌ工）　−２，ココ３　Ａｒｇ　−１，０６，Ｐｒｏ　−２，０１，Ｇｌｙ　−１，０５゜Ｐｈａ　−１，０２，Ｓａｒ　−０，９６，Ｔｈｉ　−１，９６，Ｐａｌ　−０，９９゜２２、ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−τｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−τ ｈｉ−Ａｒｇ　（ＤＮａｌ”Ｔｈ１５′”ＤＰｈａフーＢＫ）：　ｋ（４１５）　−コ、１６フ　Ａｒｇ　−０，９７，Ｐｒｏ　−２，０９，Ｇａｙ　−Ｌ、ＯＬ。

１．０５．　Ｐｈａ　−１，０１，Ｔｈｉ　−１，８８，Ｍａｌ　−０，９５，５ａｒ　−０，９４゜２４、　Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＤＮａ１７Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−τｈｉ−人ｒｇ　（ＬＹＩ！−ＬＹＳ−ＤＮａｌＩＴ：ｈｉ’”ＤＰｈａＰｈミツ−）：　ｋ（、ｕｓ）　ｗ　６．１９ｏ　Ａｒｇ　−Ｊ、０５．　Ｌｙｓ　−２・エコ、Ｘ）ｒｏ　−Ｌり７．　Ｐｈａ　 −０，９ＪＩ、Ｓａｒ　−Ｑ、Ｂ６．　Ｇｌｙ　−１，０１，’！’ｈｉ　−１，９！Ｉ、　Ｍａｌ　−１，００゜Ｓａｒ　−０，９９，Ｐｈａ　−Ｌ、０４．　Ｔｈｉ　−Ｌ９９．　Ｈｙｐ　− １，８９，Ｍａｌ　−１，０２゜２Ｂ、　Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、−ＤＮａｌ−Ｈｙｐ −Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｗ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇ　（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＤＮａｌｌＨｙｐ”’Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ’−ＢＸ）＝　ｋ（４１５）　＝　０．５Ｅ１７λｒｇ　−１，９９，Ｇｌｙ　−１，０１１，Ｓａｒ　−０，９９，Ｐｈｅ　−１，０４，Ｔｈｉ　−１９９，１（ｙｐ　−Ｌ８９．　Ｎａｌ　−２９、ＤＮａｌ−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ−Ｇｌ’ｙ”Ｐｈｅ−５ａｒ−ＤＰｈｅ −Ｐｈａ−Ａｒｇ　（ＤＮａｌＩＤＰｈｅ’−Ｂ）Ｃ）：ｋ（４１５）　−３，ｏｏｏ　Ａｒｇ　−１，００，Ｍａｌ　−ａ、８６．　Ｐｒｏ　−１，９３，Ｇｌｙ　−１，１４゜Ｐｈａ　−３，１コ、Ｓａｒ　−０，９５゜ｋ（４１５）　 −２，４４８Ａｒｇ　−１，０７，Ｐｒｏ　−１，０２，Ｇｌｙ　−１−０７，Ｐｈａ　−３，ＯＬ。

Ｓａｒ　−０，９５，Ｍａｌ　−０，９コ。

Ｐｈａ　−３，０１，Ｓａｒ　−０，９２，Ｍａｌ　−０，９６゜コ２．　ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ　（ＤＡｒｇ’ＤＮａｌ”Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’−ＢＫ）：　ｋ（４１５）　−０，７８６Ａｒｇ　−２，０１１’、Ｍａｌ　−。、５１９．　Ｐｒｏ　 −ｏ、ｓフ、ｃｌｙ　−１，０２，Ｐｈｅ　−：ｌ、１６，５ｅｘ−１）、９２．）ｌｙｐ　−０，９６゜コ３．　ＤＴｈｉ−Ｐ’ｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −５ａｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈａ−Ａｒｇ　（ＤＴｈｉ”’−ＢＸ）：　ｋ（４１５）Ｑ、９４．Ｔｋｔｉ　−１，８４゜コ４．　ＤＴｈｉ−Ｐｒｏ−）！ｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈｅ−λｘｑ　（Ｄτｈｉ１′’Ｈｙｐ’−ＢＸ）：ｋ（４１５）　−１，２２人ｒｇ　−０，９７，Ｐｒｏ　−！、０７．　Ｇｌｙ　−ｏ、り５．　Ｐｈａ　 −２，０７゜Ｓａｒ　−０，’ｌ、　Ｔｈｉ　−１，８５，Ｈ：　Ｊ−１，１Ｌ −ＢＸ）：　ｋ（４１５）　−０，４４９Ａｒｇ　−Ｌｊｌフ、Ｐｒｏ　−１，８７，Ｇｌｙ　−０，９８，Ｐｈａ　−２，１９，Ｓｅｒ　−０，８９，Ｔｈｉ　−１，８９゜コロ、Ｄａｒｇ−ＤＴｈｉ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− ５ａｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｄ入、、、ｏ、τｈ工１′）Ｈｙｐ　− ＢＫ）：　ｋ（４１５）　−０，４４９Ａｒｇ　−１，９９，Ｐｒｏ　−１，０６，Ｇｌｙ　−１，０７゜Ｐｈａ　−２，０３，Ｓａｒ　−０，９５，Ｔｈｉ　 −１，８２，Ｈｙｐ　−１，０７゜コツ、ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−？ｒローＧｌｙ− Ｐｈａ−５ａｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈｅ−λｘｑ　（ＤＮａｌＩＤＴｈｉＮａｌＩＤＴｈミツ−（４１５）−コ、ｏｏ　λｘｑ　−ＯＪ２．Ｐｒｏ　−２，０８，Ｇｌｙ　−１，０６，Ｐｈａ　−２，０５゜５＠ｒ　−０，９１，Ｔｈｉ　−１，ｏｏ、　Ｎａｌ　−ｏ、９２゜コａ、ＤＮａＬ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ａｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈｅ−人”ｉ　（ＤＮａｉＩＨｙｐコＤＴｈｉフーＢＫ）：ＤＴｈｉフーＢＫ）＝　ｋ（４ユｓ）　−ｏ：ｓａｙ　Ａｒｇ　−２，１５，Ｎａｌ　−０，９６，Ｐｒｏ　−２，００゜Ｇｌｙ　−１，０２，Ｐｈｅ　 −，２，０４，Ｓａｒ　−０，９３，Ｔｈｉ　−，０，９０，。

４０、Ｄｋｘｑ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ａｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈｅ−人ｒｇ　（Ｄλｒｇ’ＤＮａｌＩＨｙｐコＤＴｈｉ　−Ｂ）Ｃ）＝　１ｃ（４Ｌ５）　−１，２７２Ａｒｇ−２，１６，Ｍａｌ　−ｚ、ｏ２．　Ｐｒｏ　−０，９４゜Ｇｌｙ　−１，０６，Ｐｈａ　−Ｌ９９．　Ｓｅｒ　−０，９１，Ｔｈｉ　−１＝ＯＬ。

実施例４１−７９実施例４１−７９は、９位のアルギニンを置換し、又はＣ−末端部に拡張を行ったＣ−末端修正と拡張を有するブラジキニンアンタゴニストペプチドを記載する。実施例４１−７９の化合物は、特記しない限り実施例１の記載に類似の方法により製造したが限定するものではない。

４１、　入ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ７Ｔｈｉ−５ａ１ニーＤＰｈａ−Ｔｈｉ−Ｄｋｘｑ　（Ｔｈｉ””ＤＰｈａ’Ｄλ；９９−ＢＸ）＝　１ｃ（４１５）　−０，２６６１ｒｇ　−２，０ａ、　Ｐｒｏ　−２，００，Ｇｌｙ　−Ｌ＋０１．　Ｐｈ＠−ＤＰｈａ　Ｄｋｘｑ　−ＢＫ）：　ｋ（４１５）　−０，７５４Ａｒｇ　−２，０９，Ｐｒｏ　−２，０３，ｃｘｙ　−ｎＰｈ＠’Ｄ入ｚｇ’− ＢＸ）：　ｋ（１，１）　−２，２２６人ｒｑ　−３，０５，’　Ｐｒｏ　−２，０１，Ｇａｙ　−Ｉｏｌｌ、Ｐｈａ”　０．９４．　Ｓａｒ　−１，００，Ｔｈｉ　−１＋９３゜４４、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−人ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ− Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ｄｋｘｑ　（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｉ”” ＤＰｈａ’Ｄ入ｒｇ’−ＢＫ）＝　ｋ（ＬＬ）　＝　０．２８２　Ａｒｇ　−２，００，Ｌｙｓ　−２，０ｏ１１’ｒｏ　−Ｌ、９Ｂ、Ｇｌｙ　−１，０７，Ｐｈｅ　−１，０３，Ｓａｒ　−１，ＯＬ、’ｒａｉ　−Ｌ９２゜実施例４５−５１はＣ−末端フェニルアラニン（Ｐｈｅ）を有するブラジキニンアンタゴニストペプチドを開示する。Ｃ−末端Ｐｈｅ残基を有するペプチド類縁体は、［Ｄｐｂｅ’］　−Ｂ　Ｋの製造のため実施例１で記載した方法によって製造され条が、但し出Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ヒドロキシメチル−レジン（Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＨＭＲ）である。Ｂｏｃ−Ｐｈｅｌ　、　３２５９（５ｍＭｏｌｅ）とｐ−ジメチルアミノ　ピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇ　（０，５ａ＋Ｍｏ１ｅ）とを、８ｈ１２のＤＣＭ中のヒドロキシメチル−ポリスチレン−ジビニルベンゼン（交差結合２％）　Ｓ、Ｏｙに加える。これにＣＨＣ１ａ中の１．ＯＭ　ＤＣＣ５ｍｌ！を加え、該混合物を３時間半かきまぜる。混合物を濾過し、アミノ酸レジンをＤＣＭ、　ＥｔＯＩＩ　ＤＣＭで十分に洗い、０℃でＤＣＭ８０ａ＋Ｉ２に懸濁し、塩化ベンゾイル（３７，５＋ａＭ）４．４＋ａ１２とピリジン（４７ｍＭ）３．８ａ＋（！との混合物で処理し、次いで室温で５時間かきまぜる。レジンを濾過しＤＣＭで洗浄、空転し゛て、アミノ酸定量分析測定でレジン１ｇ当り０．４８５　ｍＭｏ１ｅのＰｈｅを含有するＢｏｃ−Ｐｈａ−ＨＭＲ５，５ｇを得る。

ｎＰｈａ）Ｐｈｅ’−ＢＸ）：　ｋ（４１５）　−０，４２９Ａｒｇ　−２，０１，Ｐｒｏ　−０，９９，Ｇａｙ　−ｐｈ・−ＢＫ）　：凪。

１Ｅｙｐ３ＤＰｈ＠フＰｈａ’−ＢＸ）’：　ｋ（４１５）　ｍ　Ｏ，４９コ　Ａｒｇ　−２，０７，Ｐｒｏ　−０，９５，Ｇｌｙ　−１，０１，Ｐｈｅ　−４，０２，Ｓａｒ　−０，９０，Ｈｙｐ　＋。

実施例５１−５８のＣ−末端ペプチドアミド類を次の手順で、又は手動固相法により、市販のｐ−メチル−ベンジドリルアミン−ポリスチレン−ジビニルベンゼン　レジン（ＭＢＨＡ−Ｒｅｓｉｎ）５゜０９、交差結合１％、をジクロルメタン（ＤＣＭ）での洗浄に３×１分３０秒かけ、ＤＣＭ中の１０％Ｅｔａｌｌでの処理に２×１分３０秒、次いでＤＣＭでの洗浄６×１分３０秒にかける。レジンをＤＣＭ中の市販のＢｏｃ−Ａｒｔ（Ｔｏｓ）−ＯＨ２，１５ｆ（５ｍＭｏｌｅ）溶液で１５分間平衡化し、ＤＣＭ中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　０．２５Ｍ　２ｈｉ２を加え、この混合物を室温で２時間かきまぜる。このアミノ酸−レジンをＤＣＭで６Ｘ１分３０秒洗い、無水酢酸０．９４ｔａＱとＤＭＦ中のＥｔｓＮ　１．４０ｓＱとの混合物と共に２時間かきまぜる。該混合物を濾過し、ＤＣＭで３×１分３０秒洗浄、空転して、試料のアミノ酸定量分析測定で、１ｇのレジン当りムｒｇ　００４０４＋ｍＭｏ１を食材するＢｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＭＢＢＡ−Ｒｅｓｉｎ　６．６８Ｗを得る。

このＢｏａ−ムｒｇ（Ｔｏｓ）−ＭＢＨＡ−Ｒｅｓ　ｉ　ｎを、実施例１に記載した標準固相法により、種々の保護ア°ミノ酸を用いるアミノ酸付加のすイ、クル処理し、所望のペプチドアミド　レジンを製造する。所望のペプチドアミドは、レジンからのペプチドのフッ化水索卵割（ｃｌｅａｖａ話）およびその後の実施例１に記載の精製工程を経て獲得される。

５１、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ｅｒ−ＤＰｈｅ−τｈｉ− Ａｒｑ−ＮＨ２（（：ｈｉ”ｏｐｈａ’−ＢＸ）−ＮＨ２］：　ｋ（４１５）　７．０７１４９　Ａｒｇ　−２，１０，“−Ｐｒｏ　−１，９１，ＧＩＹ　−Ｌ、０４゜Ｐｈａ　−１，０４，Ｓａｒ　−ＯＪ７．　Ｔｈｉ　−１，９４゜１．００．　Ｐｈａ　−ｉ、０２．　Ｓａｒ　−０，９７，Ｔｈｉ　−２，００゜５４、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−λｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｔｈｉ−λｒｇ−ＮＨ２ＤＰｈａ　ＤＡｒｇ　−ＢＫ）−）ｆＨ２］＝　ｋ（４Ｌ５）　−０，１９１人ｒｇ　−２，０５，Ｐｒｏ　−１，９５，Ｇｌｙ　。

ＬｙＩ！−２，００，Ｐｒｏ　−２，ＱＱ、　Ｇｌｙ　−１，０４，Ｐｈａ−１，０１，Ｓｅｒ　−１，０５，τ凪実施例５９−７８はＣ−末端アミノ酸及びペプチド拡張を有するブラジキニンアンタゴニストペプチドを８己゛載する。

５９、　λ＝ｑ−？＝ローｐｒローＧｌｙ−？ｈｅ−５ａニー？＝ｏ−？ｈｅ− λ：９−工１ａ−Ｔｙ＝　［（ＢＫ）−工１ａ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（４１５）　− ０，４９３Ａｒｇ　−１，８２，Ｐｒｏ　−３，１コ、Ｇｌｙ　−：Ｌ、Ｌ５．　ｔｈｅ　−一工１ａ−’Ｔ’７ｒｌ：　ｋ（４１５）　−０，１７６Ａｒｇ　 −２−１１７，Ｐｒｏ　−コ、０６．　Ｇｌｙ　−Ｌ工２１Ｐｈａ　−Ｃ９７，Ｓｉｒ　−１，０１１，工１ｅ　−２，８４，’！’７ｒ　−ｏ、ｓｏ。

６１、ＬＹＳ−Ｌｙｓ−λごｇ−ＰｒローＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−？ｒｏ−Ｐｈｅ−λｒｇ−エエａ−Ｔｙｒ［（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＢＸ）−工１ｅ− Ｔｙｒｌ：　ｋ（ＬＬ）　−Ｌ４コ９　Ａｒｇ　−１，９６，Ｌｙｓ　、＋　２．２４゜Ｐｒｏ　−コ、ＯＬ、Ｐｈａ　−２，０４，Ｇｌｙ　−１，０１，Ｓａｒ　−０，’９６．　工１ａ　−０，８５，ＴＹｒ６２、ＤＬｙｓ−Ｌｙｓ−λ ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ａｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−λ１″ｑ− 工１ａ−’Ｘ’ｆτ（（ＤＬｙｓ−Ｌｙｓ−ＢＸ）−工１ｅ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（Ｌｌ）　−Ｌ４コ９　、コー、コニｇ　−２，０４，Ｌｙｓ　−２，０５゜Ｐｒｏ　−３，０６，Ｐｈａ　−２，０８，Ｓｅｒ　−０−９２，Ｇｌｙ　−１，ｏｓ、工１ｅ　−Ｏ４０，Ｔｙｒ−０，９５゜６コ、　λｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｐｈｅ −λｒｇ−工１ａ−Ｔｙｒ　（（ＤＰｈａ６４、ＤＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｉｒ−ＤＰｈａ−Ｐｈａ−λｒｇ−１１ａ−Ｔｙｒ　［（Ｄλ 、。

コｈｅ　−ＢＸ）−工１ａ−’！’／ｒｌ：　ｋ（４１５）　−０，２２０λｒｇ　−２，１１０，Ｐｒｏ　−２，０９，Ｇｌｙ−ＬＬ７．Ｐｈａ　−３，１５，Ｓａｒ　−０，９６，Ｉｌａ　−−０，８８，Ｔｙｒ　−０，９５゜６５、　、　Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｔｈｉ−λ ｒｇ−工１ｅ−Ｔｙｒ　（（Ｔｈ土′０Ｐｈａ　−Ｂ）Ｃ）−工１ａ−Ｔｙｒｌ：　ｋ（４１５）　−０，６１コ　入ｒｇ　−２，０６，Ｐｒｏ　−２，０４，Ｇｌｙτ五ｉ”　８ＤＰｈａフーＢＫ）−工１ａ−Ｔｙｒｌ：　ｋ（４１５）　＝　０．２３５　λｒｇ’−３，１０，Ｐｒｏ　−Ｌ９ａ、Ｇｌｙ　−１，１０，Ｔｈｉ　−１，８７，Ｓａｒ　−１，、ｏｏ、工ｍｅ　−０，８８，Ｔｙｒ　 −’ａｉ”８０Ｐｈａ７−ＢＫ）−ｎａ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（４１５）　−０，４９３Ｍｑ　−２，０５，Ｐｒｏ　−１Ｌ２．　Ｇｌｙ−１，０８，Ｐｈｅ　Ｐ　Ｏ，Ｔｈｉ　−１，８６，Ｓｅｘ　−１，０５，Ｈｙｐ−０，９９゜エエａ　− Ｏ４０，Ｔｙｒ　−ｏ、ｓフ。

６ａ：　ｏλｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｔｈｉ−λｒ７−エ１ｅ−’ｒｙｒ　［（ＤλｒｑＯＨｙｐ’Ｔｈ１５′８ＤＰｈａフーＢＸ）−工１ｅ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（４１５）　−Ｌコ、２３６　Ａｒｇ　− ３，０７，Ｐｒｏ　−Ｌ、０５．　Ｃ１ｙ　−１，０７，Ｐｈａ　−０，９９，５ａｒ−０，９６，Ｔｈｉ　−Ｃ９６，Ｈｙｐ　−０，９ｇ、Ｉｌａ　−０，９６，Ｔｙｚ”　−０，５７゜６９、　λｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ −５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｐｈａ−人ｒｇ−ロエ１ａ−Ｔｙｒ　［（口ｐｈ・〕−Ｂ）Ｃ）−０１１ｍ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（４１５）　−０，６コ９　Ａｒｇ　−２，Ｌ２．　Ｐｒｏ　−２，１３，ＧＩＹ　″０．９４．　Ｐｈａ　−コ、１５．　５ａｒ　−Ｌ、ＯＯ，工１＠　−０，７７、ＴＹτ　−ｏ、ａａ。

７０、ＤＡｒｇ−Ｐｒｏ−？＝ｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈａ−５ｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈａ −λｒｇ−Ｄ工１ｅ−’ｒｙｒ　（（ＤλｚｇＯＤＰｈａフーＢｘ）Ｌｏ工１ａ −Ｔｙｒ］＝　ｋ（４１５）　−，０，２０Ａｒｇ　−２Ｊ６．　Ｐｒｏ　−１，８７，Ｇｌｙ−１，０１，Ｐｈａ　−コ、４２．Ｓａｒ　−０−７１，工１ａ　−０，６０，Ｔｙｒ　−１，０７゜−１，Ｏフ、Ｐｈａ　−１，０７，Ｓａｒ　−０，８８，Ｔｈｉ　−１，９１，Ｉｌａ　−０，８４，Ｔｙｒ　−Ｔｈｉ” ８ＤＰｈａ’−ＢＸ）−ＤＩｌａ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（４１５）−０，２０５λ；ｑ−コ、１５、Ｐｒｏ　−２，１７，Ｇｌｙ　−０，９９，Ｐｈａ　−１，０２，Ｓａｒ　−Ｌ、ＯＯ，τｈｉ−１，１１６，ｍｉｓ’７コ、　λｒｇ−Ｐｒｏ −Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ７ＤＰｈａ−Ｔｈｉ−λｒｇ−Ｄ工１ａ−Ｔｙｒ　［（ＨｙｐコＴｈｉ””ＤＰｈｅ’二ＢＫ）−ｏ工１ｓ−Ｔｙｒｌ：　ｋ（４１５）　−’　０．４２９　Ａｒｑ　−２，０６，Ｐｒｏ　−Ｃ１３，Ｇｌｙ　−１，０１，Ｐｈａ　Ｌ、０７．　Ｓｅｒ　−０，９０，Ｔｈｉ　−２，００，工１ａ　−Ｏ４０゜’！’ｙｒ　−１，０３゜ハ、　ＤＡｒｇ−Ｐｒｏ−２ｄｙｐ−Ｇｌｙ−τｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−λｒｇ−Ｄ工１ｅ−Ｔｙｒ　［（ＤＡｒｇ。

Ｈｙｐ３Ｔｈｉ””ＤＰｈａ’−ＢＫ）二り工１＠−Ｔｙｒ］：　ｋ（４１５）　−０，７コ５　Ａｒｇ　７　コ、２ｇ、Ｐｒｏ　−１、ｌｌ、　Ｇｌｙ　−ｉ、ｉｏ、　Ｐｈａ　−１，０７，ｓａｒ　−０，９０，ＨＹＰ　−０，１１０＃ τｈｉ　−Ｃ７８，工１ａ　−Ｏ４０，Ｔｙｒ　−１，ＬＬ７５、ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−τｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈｅ−τｈｉ−人ｒｇ−Ｄ工１ｅ −Ｔｙｒ　［（ＤＮａエエＴｈ１５′８ＤＰｈａ’−ＢＸ）−ＤＩｌａ−Ｔｙｒｅ：　ｋ（４１５）　−１０，ｌｌｉ　入ｒｇ　−１，２１，Ｐｒｏ　７１．７５．　Ｇｌｙ　−Ｃ１３，Ｐｈａ　−１，１９，Ｓａｒ　−０，９７，τｈｉ− Ｃ７９，Ｍａｌ　−０，７５，Ｉｌａ　−０，９０，Ｔｙｒ　−１，３゜７６、ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−Ｔｈｉ−λｒｇ−Ｄ１１針Ｔｙｒ（（ＤＡｒｇ’ＤＮａｌＩＴｈｉ”　８ＤＰｈａ ’−ＢＫ）−ＤＩｌａ−Ｔｙｒｌ：　ｋ（４１５）　−’２．コココ　入；９− ２．０７．　Ｐｒｏ　−２，０７，Ｇｌｙ　−１，０４，Ｐｈｅ　−１，０５，Ｓｅｒ　−Ｏ４０，Ｔ’７ｒ　−０，９６，Ｉｌａ　−１，０７，Ｍａｌ　−１，０２，Ｔｈ１−１．９９゜フ７．　ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ＜１ｙ−Ｔｈｉ −５ｅｒ−ＤＰｈａ−τｈｉ−λ；９−Ｄ工１ｅ−Ｔｙ＝　（（ＤＮａｌＩＭｙｐ”Ｔｈｉ”８０ＰｈａフーＢＫ）−Ｄ工１ａ−Ｔｙｒｅ：　ｋ　−Ａｒｇ　− Ｌｏ４．　Ｐ：ｏ　−１，ＯＬ、ＰｈａＯ，ｓａ、Ｔｙｒ　−１，０６゜７８、ＤＡｒｇ−ＤＮａニーＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−？ｈｉ−５ａｒ−ＤＰｈａ−τｈｉ−λｒｇ−Ｄ工１ａ−’ｒｙｒ（（Ｄ入ｒｇ’ＤＮａｌＩＭｙｐ３τ ｈｉ””ＤＰｈａ’−Ｂ３Ｃ）−Ｄｘｌｅ−Ｔｙｒｅ：’　ｋ（４１５）　＝　 λｘｑ　−２，１ｉ、　Ｐｒｏ　−０，９５，Ｇｌｙ　−１，００，Ｐｈ＠−１，０ａ、　Ｓａｒ　−０，９９，Ｈｙｐ　−工、ｏ１．　Ｔｈｉ　−工、タコ、Ｔｙｒ　−０，９４，工１ａ　−０，９５゜ブラジキニンアンタゴニスト活性の実施例る摘出ラット子宮及び摘出ギニアピック腸骨について、トラ・ウトシジルド（Ｔｒａｕｔｓｃｈｏｌｄ、　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｅｘｐｔ、　Ｐｈａｒ＋ａａｃｏ１．　’１０１２５、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、　ｐｐ、５３−５５．１９７０）によるブラジキニンの筋組織趨向活性の抑制のための、ブラジキニン及び関連キニン類の通常光は入れられている検定方法によって検定した。生理活性化合物のアンタゴニスト用のシルト（Ｓｃｈｉｌｄ、　Ｂｒ、　Ｊ、　、Ｐｈに従って定められる。上記抑制活性の力価を、摘出ラット子宮（ＲＯＴ）及び摘出ギニャビック腸骨（ＧＰＩ）について測定し、ｐＡ２として表した。検定において、投与感応曲線を、参照物質ブラジキニンにたいして決定する。組織の半減最高収縮を生ずるブラブラジキニンの量を、アンタゴニストの投与と共に組織のインキユベーションの開始後３０秒で組織に投与する。アンタゴニストの投与量は、この指針においてアンタゴニストの投与と一緒のあらかじめのインキ二ベーションが、２倍量ＥＤｓ。のブラジキニンの投与に応する収縮をブラジキニンのＥＤ、。倍量の感応に減少させるまで、増加させる。ｐＡｔ値は、倍量ＥＤｓ。のブラジキニン投与の感応を１ｅ量ＥＤ、。投与のそれに減少するに要するアンタゴニストのモル濃度の負のロガリズムを表す。ｐＡ、値の１単位は力価の非常に大きな変化を表す。比較すると、ＢＫの投与量の負のログ、組織の半減最高収縮をおこす投与量、は通常ＦＤＰ値として知られている。ブラジキニンのＦＤＰ値は、ラットの子宮につき７．９であり、ギニャビッグの腸骨については７．４である。種々の実施例の化合物の値は第■表で報告する。

表■ 平滑筋に及ぼすブラジキニン　アンタゴニズム実施例番号　構　ａ　ｐＡ　ｔ／　ＲＵ　Ｔ　ｐＡ　ｘ／　Ｇ　Ｐ　１１、　ＤＰｈａフーＢＫ　ニーΩ ２、　（ＣコＦ１ＤＰｈａ７）−ＢＫ　二、ΩＬ五Ｌ　Ｏコ、（ＣコＦＩＨｙｐ３ＤＰｈａ’）−ＢＸ　’　−Ｍ工Ｘ：コ　ＯＬ２．　ＤＡｒｇ−（ＦＤＰ”ａｙｐ’ＤＰｈａ））−””　Ｗｌ　℃１コ、（ＤＴｑ”Ｈｙｐ３ＤＰｈａ’）− ＢＸユ４．　−−（ＤＴｑ”Ｍｙｐ’ＤＰｈａ’）−Ｂ）Ｃ１５、（ＤＶａｌ” ｄｙｐ３ＤＰｈａ’）−：５Ｋ　Ｏｉ。

工６．　ＤＡｒｇ　−（ＤＶａｌｌ）！ｙｐ：１ＤＰｈａフ）−Ｂ）Ｃｒｔｃｌ　気口！？、（Ｄｎａ’！ｙｐ３ＤＰ！＝ａ））−ＢＸ　ｘ　、。

１、ｎλ：ｇ−（Ｍ１ａＩＨｙｐ’ＤＰｈａ））−ＢＫ　工　。

１９、（ＤＰｈａＩＴｈｉ５・”ＤＰｈａ））−３、。　ロ２４、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（ＤＮａｌｌＴｈｉ””ＤＰＴｈａ））−ＢＥ　：ｌ二】シー　・０２５、ｍａミニ−ＤＮａｌｌＴｈｉ”’ＤＰｈｅ））−ＢＸ　ｚ４」Ｌ（ｉＬ２６、（ＤＮａｌＬ！ｙｐ２′３Ｔｈｉ””ＤＰｈｅ’）−Ｂｋ　Ｏ”実施例番号　構　造　ｐＡｔ／ＲＬＴＴ　ｐＡＤ／ＧＰ１２７、　ＤＡｒｇ−（ＤＮａｉｌ）！ｙｐ２’コτｈｉ５′８ＤＰｈａ７）−ＢＫＬユ」１　０２Ｂ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（ＤＮａｌＩＭｙｐ”コＴｈｉ”８ＤＰｈｅ７）−ＢＫ２９、　（ＤＮａ１１ＤＰｈｅ７）−Ｂｋ　足工ＯコＯ，（ＤＮａｌ”１ｙｐ３ＤＰｈａ７）−Ｂｋ　０　．０−１をニー　ＤＡｒｇ−（ＤＮａ工１ＤＰｈｅ’ ）−ＢＸ　５．６（５）　０工Ｚ−ＤＡｒｇ−（ＤＮａｌ”（ｙｐ３ＤＰｈａ７）−Ｂに　５．９（６）　０ゴズー　（ｐτｈｉｌＤτｈｉ’）−ＢＫ　ＯＯコツ、（ＤＮａｌ”Ｄτｐ、Ｌ　）−ＢＸ　ＯＯ３！、　（ＤＮａｌ”ｄｙｐ”ＤＴｈｉ’）−Ｂ）ＣＯＯ４２、入ｃ−（Ｔｈ工５Ｉ８ＤＰｈａ）ＤＡｒｇ’）− Ｂ）ＣＯＯ４コ、ＤＡｒｇ−（Ｔｈｉ””ＤＰｈａ′１ＤＡｒ；’）−ＢＫ　。

　０４４、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ）Ｄλ＝ｇ’）−ＢＫ　ＯＯ４５、（Ｈｙｐ’ＤＰｈａ）Ｐｈ、ａ’）−ＢＫ実施例番号　構　造　ｐＡｚ／ＲＵＴ　ｐＡ！／ＧＰＩ５５．　（Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ’ＤＡｒｇ’）−Ｂ３Ｃ −冊２０’、ＯＩＪ　Ｏ５６、入ｃ（Ｔｈｉ５′８ＤＰｈａ’ＤＡｒｇ９）−ＢＸ−Ｎ’Ｈ２０、０５７、Ｄλ二；−（τＦｉｉ”８０Ｐ論’ＤＡｒｇ９）−ＢＸ−Ｎ’Ｈ２０，００コｚ　。

５ｇ、ＬｙＳ−Ｌ：／５（Ｔｈｉ”８ＤＰ？、ａ７ＤＡｒｇ’）−ＢＫ−Ｎ）！２０．０２ｔ　Ｏ５９、ＢＸ−工１ａ−Ｔｙｒ　２６４　、　２１１６０．０λｒｑ−ＢＸ−エユｅ−Ｔｙｒ　２５ｔ　コ４ｔ６１、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＢＸ−工１ａ−Ｔｊ７ｒ　１ａｔ　２１ｚ６２、ＤＬＹＳ−Ｌｙｓ−Ｂに一工１ａ−Ｔｙ＝　５ｔ　−ｉｔ６コ、（ＤＰｈａ　）−ＢＸ−工Ｌａ−’Ｐｌｘ　０．６＠　Ｍ工χ：フ６４、Ｄ、ｌｚｇ−（ＤＰｈａ　）　−ＢＸ−工１ｅ−Ｔｙ＝　ａ、７ｔ　ｆＬユ」ユ６５、（Ｔ′０．ｉ”８ＤＰｈａ’）−Ｂ）Ｃ−工Ｌａ−Ｔｙ＝　Ｏ，’５’ｔ　と工Ｘ＝フロロ、Ｄλご５−（τｈ１５Ｉ８ＤＰｈａ））−ＢＸ−工１ａ−Ｔｙｒ　Ｏ，コｚ　二、」Ｌ（ｉと６７、（Ｈｙｐ３Ｔｈｉ５Ｉ８ＤＰｈｅ’）− ＢＫ−工１ａ−Ｔｙｒ’　０．０６ｔ　Ｏ１２，ＤＡｒｇ−（Ｈｙｐ３Ｔｈ工” ８ＤＰｈ＠７）−ＢＸ−工ｍｅ−Ｔｙｒ０．０２ｔ　五ｆｕ玉工゛　７ ’　６９．（ＤＰ’、ｅ　）−ＢＸ−Ｄエユｅ−”ｙｒ　ｏ　’７０、ＤＡｒｇ −（ＤＰｈｓ　）　−ＢＫ−Ｄ工１ａ−？７ｒ　工１００実施例番号　構　造　ｐＡ＊／Ｒ１ＪＴ　ｐＡｔ／ＧＰ１゛′”、（ＤＮａｌ”！”°“°”””Ｄ？ ’Ｑ＊”）−ＢＫ−Ｄ“ｍｅ−’ｒｙｒ　。

７８、ＤＡｒｇ−（ＤＮａ上Ｌ！しｐ’Ｔｈｉ”’ＤＰｈａ７）−ＢＸ−Ｄ工１ａ−’ｒ”７ｒ生理活性を、ラット子宮（ＲＵＴ）及びギニャピッグ腸骨（Ω− ＰＩ）について類縁体に関して列挙する。アゴニスト力価はＢに力価のパーセントとして列挙する。アンタゴニズムカ価はＦＡ。

値として列記し、アングラインを付し、カッコ内に測定における組織の数を付記する。Ｉ（＃）は非常量測定＃におけるアンタゴニズムを示す、Ｉｌｏは類縁体が、篩分は試験で別々の組織についてアンタゴニズムを示すものと効果のないものとの両者を示す。

ＭＩＸＥＤはアゴニスト／アンタゴニスト類縁体混合を示す。

ラットの血圧のブラジキニンアンタゴニスト類のアンタゴニズムの実施例麻酔をかけたラットの血圧に及ぼすブラジキニンアンタゴニスト類の生体内効果を、ロブレロ、ライアン及びスチュアー）　（Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　６：２Ｇ７．１９７３）記載のアッセイに従って検定する。アンタゴニストは、ブラジキニンアンタゴニスト類によりインジェクトする場合、ブラジキニン感応の阻害をおこす。種々の実施例中の化合物についての試験結果を表■に示す。

表Ｖ血圧に及ぼすブラジキニン　アンタゴニズムｚ施例番号　構　ａｉ　ＲＢＰ−ＩＡ　ＲＢＰ−ＩＴ　Ｓ　ＤＥＳＴＲフ１、ＤＰｈａ　−ＢＸ２−（ＣＤＦ’ＤＰｈｅ”）−ＢＸＬｔ３１　Ｘ１５Ｌ　−３、（ＣＤＦｌ）！ｙｐ’ＤＰｈａ’）−ＢＫ　工ｍ　エヱＥｌ　−４、ＤＡｒｇ−（ＣＤＦ１ＤＰｈ＊））−ＢＫ　エエＰ１　工ｍ−５、ＤＡｒｇ−（ＣＤＦ工Ｈｙｐ’ＤＰｈａ７）−ＢＸ　ｘ（ｐ）　ユ旦−８、（Ｄ社ｇ〜ｙｐ’Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ’）− 甚　ニ　ュ　−タ−（Ｄ？′！／ｒ１ＨＹＰ３ＤＰｈｅ’）−ＢＸ　ニ　エ」Ｊ、−１０、ＤＡｒｇ−（ひｒｙｒ１Ｈｙｐ’ＤＰｈｅ’）−ＢＫ　エエ旦エ　エヱ旦エ　−ｌＬ、（ＦＤＦ１Ｈｙｐ’ＤＰｈａ’）−ＢＫ　ＬＩＬ　Ｘ１ｊＪＬ　−１２、ＤＡｒｇ−（ＦＤＦＩＨｙｐ’ＤＰｈａ’）−ヨＫ　二Ｘ１１　−１コ、　（’ＴτＰＩＢＩｙｐ３ＤＰｈａ））　−Ｂ）ＣＬ４．　ＤＡｒｇ−（ＤＴ７１Ｈｙｐ’ＤＰｈｅ’）　−ＢＥｌｌ　（ＤＶａｌ″１（ｙｐ３ＤＰｈａ’ ）−ＢＸ　ＯＯ−Ｌ６．　Ｄｌｒｇ−（ＤＶａｌＩＨｙｐコＤＰｈｅ’）−ＢＸ　ＯＯ−１７、（Ｄ工１ａＩＨｙｐ’ＤＰｈｅ））−ＢＫ　ＯＯ−２０、（Ｉｌｌｌ’ｒｈｉＩＴｈｉ””ＤＰｈａ））−ＢＸ　ＯＯ−２１、（ＤＰａｌｌ、Ｔｈ１５′”ＤＰｈａ’）−ＢＸ　ＯＯ、−Ｘ　施例番号　構　ａ　ＲＢＰ−ＩＡ　ＲＢＰ−１ｖｇ　ＤＥＳＴＲ２７，ＤＡｒｇ−（ＤＮａ工ＩＨＹＰ”コＴｈ１５′８ＤＰｈａ’）−ＢＫＬα１　工」Ｕ−一２Ｂ、Ｌｙｇ−Ｌｙｓ−（ＤＮａｌＩＨｙｐ２”Ｔｈ１５”ＤＰｈａ’）−ＢＫコＯ，（ＤＮａｌＩＨｙｐ：ＩＤＰｈｅ））−ＢＸ　ＯＯ、−コＬ　ＤＡｒｇ− （ＤＮａ１１ＤＰｈａ’）−ＢＸ　工ｍ　工ｍ−コ２．　ＤＡｒｇ−（ＤＮａｌＩＨｙｐ’ＤＰｈｅ’）−ＢＫ　工り旦１　工ｍ−３３、（ｔｙｒｈｉ１ＤＩｒｈｉ７）−Ｂｘ　ｏ　ｏ　−コ４．　（ＤＴｈｉ１Ｈｙｐ’ＤＴｈｉ’）−ＢＫ　エヱ旦１　エエ旦エ　−、コ５．　ＤＡｒｇ−（ＤＴｈｉ１ＤＴｈｉ’）−Ｂに　ｏ　ｏ　−コロ、ＤＡｒｇ−（ＤＴｈｉｌ）！ｙｐ’ＤＴｈｉフ）−ＢＸ：　エエ旦１　工ｍ−３７、（ＤＮａ１１ＤＴｈｉ’）−ＢＫ　工工旦上　工り旦Ｌ　−コ８．　（ＤＮａｌλＨｙｐ３ＤＴｈｉ’）−ＢＫ　工り旦１　工１−４Ｌ　（Ｔｈｉ５′８ＤＰｈａ’Ｄλｒｇ９）、−ＢＫＯ，１ｋ　０．６ｔ　７７１４２、λｃ−（Ｔミｉ５Ｉ”ＤＰｈａ）ＤＡｒｇ’）−Ｂに　Ｑ　Ｏ−４３、ＤＡｒｇ−（Ｔｈｉ”８ＤＰｈ＠’ＤＡｒｇ’）−ＢＫ　工り旦１　二　−４４、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（Ｔｈ工　’　ＤＰｈａ　ＤＡｒｇ　）−ＢＫ　０．２ｔ　ｒ４ｔ　Ｏ４７、（ＤＮａｌ　−Ｈｙｐ　−ＤＰｈａ　−Ｐｈａ　）−ＢＫ４８．０Ａｒｇ−（ＤＨａｌｌｌ（ｙｐ’ＤＰｈａ〕Ｐｈａ’）−ＢＫ４９、（Ｄ入ｒ９１ＨＹＰ″ＪＤＰｈａ）Ｐｈａ’）−Ｂ）ＣＯ’　Ｏ’　−ｍ施例番号ｊｉＲａ　ＲＢＰ−ＩＡ　ＲＢＰ−ＩＶ　ｚＤＥＳＴＲ’５４、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（Ｔｈｉ５′”ＤＰｈａ’）−ＢＫ−Ｎｌ２　（ｌｏｎｇ　１ｉｕｒａｔｉｏｎｄｅｐｒａｓｓｏｒ）５フ、ＤＡｒｇ−（Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ’ＤＡｒｇ９）−ＢＫ−Ｎｌ２　工ｍ　ｍ　−５８、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ’Ｄ入ｒｇ９）−ＢＫ−Ｎｌ２　０．２ｔ　３ｔ　６０ｔ５９、ＢＫ−工１ｅ−Ｔｙｒ　６’４　１０３４　６１ｔ６０、ＤＡｒｇ−ＢＫ−工１ｅ−’！’ｙｒ　１ｚｔ　１ａｓｔ　４７ｔ６１、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＢＫ−工１ｅ−Ｔｙｒ　９＊　４９７ｔ　Ｏ６２、ＤＬｙｓ−Ｌｙｓ−ＢＸ−工１ａ−Ｔｙｒ　５ｋ　１６５１　０ｇ５．（Ｔｈｉ５′ ８ＤＰｈａ’）−Ｂ）Ｃ−工１ｅ−Ｔｙｒ　０．０６ｔ　６１　０６ｇ、ＤＡｒｇ−（Ｔｈｉ５′”ＤＰｈａ））−ＢＸ−工Ｌａ−Ｔｙｒ　ユコ１３１　工ｆＢｌ　−６７、（Ｈｙｐ：ｌτｈｉ””ＤＰｈａ’）二ＢＫ−工１ｅ−ＴｙｒＱ　Ｏ− ６８、ＤＡｒｇ−（１（ｙｐ３Ｔｈｉ５Ｉ”ＤＰｈａ’）−ＢＫ−工１ｅ−ＴｙｒフＯ−、Ｄ入ｒｇ−（ＤＰｈｅ　）−ＢＫ−Ｄ工１ｅ−↑ｙｒ　ｌ　ｏ　−フ１．（Ｔｈｉ”′８ＤＰｈａ’）−ＢＸ−Ｄ工１ｅ−Ｔ’／ｒ　０．９　２ｔ　５５ｇ実ｍ　例番号　構　造　ＲＢＰ−ＩＡ　ＲＢＰ−ＩＴ　Ｍ　ＤＥＳＴＲ１ αユ　Ｌは江　− フ５．（ＤＮａｌＩＴｈｉ５′８ＤＰｈｅ’）−ＢＫ−Ｄ工１ａ−’ｒｙｒフロ、ＤＡｒｇ−（ＤＮａｌＩＴｈｉ５′８ＤＰｈａ’）−ＢＫ−Ｄ工１ｅ−ＴｙｒＱ　Ｏ− フッ、（ＤＮａｌＩＨｙｐ３Ｔｈｉ５Ｉ８ＤＰｈａ７）−ＢＫ−Ｄ工１ｅ−’ｒｙｒ７ａ、Ｄ、八ｘｑ−（ＤＮａｌＩＨｙｐ’Ｔｈｉ”８ＤＰｈａ’）−ＢＫ− Ｄ工１ａ−ＴｙｒＬσ１　Ｌα１　− 類縁体の生理活性を、ラットの血圧（ＲＢＰ）につき大動脈ＣＩＡ）及び静脈（ …）内丸薬投与に従って列挙する０％坦ＳＴＲはＢＫ＝１００％に対してＲＢＰ検定におけるＢＫ様のアンタゴニストの代謝降下を示す。アゴニスト力価はＢＫ力価のパーセントとして列記し、　ｒ　（Ｂ）はＢＫ誘導血圧降下効果につい・てのアンタゴニストを示す。ＭＩＸＥＤはアゴニスト／アンタゴニスト類縁体混合を示す、ＡＣはアゴニスト活性を、Ｉ　（Ｐ）はＢＫアンタゴニスト活性並びに血圧増進活性を示す。

新規ブラジキニンアンタゴニストの療法利用は、動物によるブラジキニン又は関連するキニン類の産生の処理のみならず、かまれたり刺されたりした動物にブラジキニン関連ペプチドを注入する処理をも包含する。局所適用単独でも、本発明のブラジキニンアンタゴニストの皮下適用との組合せでも、痛み、炎症及び腫れをおこすブラジキニン関連ペプチドの作用を処理するために用いることができる。

他の損傷的、炎症的又は病理的症状であって、ブラジキニンにより仲立ちされた症状、又はブラジキニンの過剰産生により激化されることが知られている症状にも、本発明のブラジキニンアンタゴニストの療法利用が達成される。これらの症状は、傷、火傷、発疹、アンギナ、関節炎、ぜんそく、アレルギー、鼻炎、シジック、炎症性腸疾病、低血圧、疼痛及び炎症の全身的処理及び男性劣去を生ずる精子運動劣化を包含する。既に述べたように、本発明のブラジキニンアンタゴニスト類は、種々の方法で有利に投与され、その方法はニトログリセリンとともに舌下投与や、アンギナの処理のためのように、皮膚を通して呼吸を助長する剤を用いる貼薬投与を包含する。ｐＡ、及びＥＤ。

。の本発明のデータ及びアゴニスト力価に関する従来技術におけるデータに基づき、本発明の新規ブラジキニンアンタゴニストの投与量を決定するこ・とは、当業者にとって可能である。

それ故、傷の痛み、炎症、火傷、発疹のような症状における典型的適用のための投与量範囲は、０．１〜５ｍ９／ｓｆとなるし、鼻炎、アレルギー、ぜんそくを処理するのに適する鼻孔噴霧処方には、０．１〜５ｍ９／ｄとなる。また全身的炎症、ショック、関節炎、アレルギー、ぜんそくの処理に適した静脈注射用配合、炎症性腸疾患又は一般疼痛及び炎症の処理に適する経口処方に適した投与量範囲は１Ｏ−１００ａ＋９／に９となろう。ブラジキニンアンタゴニストは、経膣、経直腸、経口腔的または他の許容される内服適用のいかなる経路によっても投与することができる。

同業者に認識されるであろうように、本発明は疾病、損傷及びショックに際して生体により産生ずるブラジキニンの生理活を有する。７位のＬ−ＰｒｏをＤ−配置のアミノ酸で置換し、ブラジキニンアゴニストをアンタゴニストに変換する本発明の利点は、ブラジキニンの公知の作用を減少するための広い種類の特異的かつ競合的アンタゴニスト類を提供する。７位のＬ−Ｐｒｏを修正すると共に新規なブラジキニンアンタゴニストの他の部位の修正は、種々の有用な化合物を提供するものである。更に、本発明は、次に掲げる請求の範囲から離脱することなく、零発゛明のパラメータ内でこれら及び他の修正を受け入れるものであることを承知されたい。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式：Ｎ−Ａ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ９−Ｃｎの修正ブラジキニン型ペプチド及びその調剤的に受容できる塩類。ただし式中（イ）Ｎは水素、Ｄ−もしくはし−配置のアミノ酸残基、Ｎ−末端アチル型保護基、Ｎ−末端芳香族もしくは脂肪族ウレタン保護基、Ｎ−末端アルキル型保護基、またはＤ−又はＬ−配置のアミノ酸を含むジもしくはポリのペプチド、（ロ）Ａ１およびＡ９は、そのいずれかまたは両者ともＬ−又はＤ−配置のアミノ酸、またはＤ−もしくはＬ−配置の脂肪族、環式または芳香族アミノ酸残基、（ハ）Ｂは、Ｄ−もしくはＬ−配置の、脂肪族、環式または芳香族のアミノ酸残基、（ニ）Ｃは、Ｄ−もしくはＬ−配置の脂肪族、環式または芳香族のアミノ酸、（ホ）Ｄは、Ｄ−もしくはし−配置の脂肪族、環式または芳香族のアミノ酸残基、（へ）Ｗは、Ｄ−もしくはし−配置の脂肪族、環式または芳香族のアミノ酸残基、（ト）Ｘは、Ｄ−若しくはＬ−配置の脂肪族、環式又は芳香族のアミノ酸残基、（チ）Ｙは、Ｄ−芳香族アミノ酸残基または置換Ｄ−芳香族アミノ酸残基、（リ）Ｚは、Ｄ−もしくはし−配置の脂肪族、環式又は芳香族のアミノ酸残基、（ヌ）Ｃｎは、ヒドロキシ基、またはＤ−もしくはし−配置のアミド、アルコキシ基、酸性、塩基性もしくは中性の脂肪族、環式もしくは芳香族のアミノ酸残基のようなＣ−末端拡張、または酸性、塩基性もしくは中性のＤ−もしくはし−配置の脂肪族、環式もしくは芳香族のアミノ酸残基よりなるペプチド、である。
２．ＹがＤ−疎水性アミノ酸残基である請求項１の修正ブラジキニン型ペプチド。
３．Ａ１がＤ−疎水性アミノ酸残基である請求項２の修正ブラジキニン型ペプチド。
４．ＹおよびＡ１がＤＰｈｅ，ＤＴｈｉ，ＤＰａｌ，ＤＮａｌ，ＣＤＦ，ＤＡｒｇ，ＦＤＦ，ＤＴｒｐ，ＤＶａｌお上びＤＩＩｅより不可欠的になる群から選ばれる請求項３の修正ブラジキニン型ペプチド。
５．Ｂ、Ｃ及びＤが、Ｄ−もしくはＬ−配置の脂肪族、環式もしくは芳香族のアミノ酸残基である請求項４の修正ブラジキニン型ペプチド。
６．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−ＢＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項５の置換ブラジキニン型ペプチド。
７．式：ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
８．式：ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
９．式：Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ −ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１０．式：ＤＮａｌ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１１．式：ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１２．式：ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１３．式：ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＴｈｉ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１４．式：ＣＤＦ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１５．式：ＤＡｒｇ−ＣＤＦ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１６．式：ＤＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１７．式：ＤＡｒｇ−ＦＤＦ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを有する請求項６の修正ブラジキニン型ペプチド。
１８．ＢまたはＣのいずれかもしくはそれら両者が組織選択性を持つように変化させる請求項１または５に記載された式のブラジキニン型ペプチドの修正方法。
１９．ＣｎがＮＨ２およびｌｌｅ−Ｔｙｒより不可欠的になる群から選ばれる請求項１の修正ブラジキニン型ペプチド。
２０．ＮがＨ、Ａｃ、Ｌｙｓ−ＬｙｓおよびＡｒｇより不可欠的になる群から選ばれる請求項１９の修正ブラジキニン型ペプチド。
２１．ＹがＤ−疎水性アミノ酸残基である請求項２０の修正ブラジキニン型ペプチド。
２２．式：Ａｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ −Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
２３．式：Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ１ｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ −ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
２４．式：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｌｌｅ−Ｔｙｒを有する請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
２５．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ１ｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇ−ｌｌｅ−Ｔｙｒを存する請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
２６．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇ−ｌｌｅ−Ｔｙｒを有する請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
２７．Ａ９がＤ脂肪族のアミノ酸残基である請求項２１の修正プラジキニン型ペプチド。
２８．式：ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｃｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項２７の修正ブラジキニン型ペプチド。
２９．式：Ａｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ −Ｔｈｉ−Ａｒｇを有する請求項２７の修正ブラジキニン型ペプチド。
３０．Ａ１がＮａｌである請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
３１．式：ＤＡｒｇ−ＤＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ１ｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇ−Ｄｌｌｅ−Ｔｙｒを有する請求項３０の修正ブラジキニン型ペプチド。
３２．Ａ１およびＡ９がＡｒｇ，ＮａｌおよびＰｈｅから不可欠的になる群がら選ばれる請求項２１の修正ブラジキニン型ペプチド。
３３．式：ＤＮａ１−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅを有する請求項３２の修正ブラジキニン型ペプチド。
３４．式：ＤＡｒｇ−Ｄａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＰｈｅ−Ｒｈｅ−Ｐｈｅを有する請求項３２の修正ブラジキニン型ペプチド。
３５．Ａ部分を修正することにより達成された酵素分解に対する向上した耐性を有する請求項１に記載の化合物より不可欠的になる医薬組成物。
３６．Ａが、Ｄ−Ａｒｇ，Ｄ−Ｌｙｓ，Ｌｙｓ−Ｌｙｓ，Ｌ−Ｔｈｉ，Ｍｅｔ− ＬｙｓもしくはＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓである酵素分解に対する向上した耐性を有する請求項３５に記載の化合物および調剤上受容されるキャリアとの組合せである調剤上受容される塩とから不可欠的になる医薬組成物。
３７．Ｂ部分単独、またはＣ部分の修正との組合せに係るＢ部分を修正することにより向上した組織選択性を有する請求項１に記載の化合物より不可欠的になる医薬組成物。
３８．Ｂ単独、Ｃ単独又はそれらの組合せが、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｌ−ヒドロキシプロリン、ΔＰｒｏ、Ｄ−バリン、Ｌ−バリン、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｌ −Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｓａｒ、Ｄ−Ｇｌｙ、Ｌ−Ｇｌｙを含む群から選ばれた、向上した組織選択性を有する請求項３７に定義の化合物および調剤上受容されるキャリアとの組合せにおける調剤上受容される塩とから不可欠的になる医薬組成物。
３９．向上した力価がＷ、ＸまたはＺ部分の単独もしくは組合せを修正することにより達成されている請求項１に記載の化合物を不可欠的に含む医薬組成物。
４０．Ｗ単独もしくはＺ単独または組合せがＰｈｅ、０−メチル−Ｔｙｒ（ＯＭＴ），ｐ−クロロ−Ｐｈｅ（ＣＬＦ），ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ（ＰＮＦ），β−２ −ナフチル−ＡＩａ（ＮＡＬ），Ｔｙｒ，Ｔｈｉ，Ｐａｌを含む群から選択される、向上した力価を有する請求項３９定義の化合物および調剤上受容できるキャリアとの組合せにおける調剤受容塩より不可欠的になる医薬組成物。
４１．請求項１の化合物の、ブラジキニンに拮抗作用を示す（ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）に足る有効量および適当な薬剤的なキャリヤを含む、火傷、創傷、切傷、発疹及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生によっておこされた他のその上うな損傷及び病理的症状からの局部的疼痛及び炎症を処理するための医薬調剤。
４２．請求項４１の医薬調剤の有効量患者に投与することを含む局所的疼痛及び炎症の処理方法。
４３．請求項１の化合物のブラジキニンに拮抗するに足る有効量及び適当な調剤的キャリヤを含む、かみ傷、刺傷、またはその他のブラジキニンもしくは関連キニン類の注入に起因する疼痛、炎症及び腫れの処理用医薬調剤。
４４．請求項４３の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む局所の疼痛、炎症及び腫れの処理方法。
４５．請求項１の化合物の有効量および適当な調剤キャリヤを含む、鼻炎及びその他の外傷及び病理症状の処理用医薬調剤。
４６．請求項４５の組成物の有効量を患者に投与することを包含する鼻炎の処理方法。
４７．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、低血圧症及び動物によるラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するためい医薬調剤。
４８．請求項４７の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む低血圧症の処理方法。
４９．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、ぜんそく及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
５０．請求項４９の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含むぜんそくの処理方法。
５１．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、関節炎及び動物によるブラジキニン若しくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
５２．請求項５１の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む関節炎の処理方法。
５３．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、下痢及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
５４．請求項５３の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む下痢の処理方法。
５５．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、感受性腸症候群、炎症性傷疾病及び動物によるブラジキニン若しくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
５６．請求項５５の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む感受性腸症候群お上び炎症性腸疾病の処理方法。
５７．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、類癌性症候群及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状の処理用医薬調剤。
５８．請求項５７の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む類癌性症候群の処理方法。
５９．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリヤを含む、アンギナ関連疼痛及び動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因するその他の損傷及び病理的症状を処理するための医薬調剤。
６０．請求項５９の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む、アンギナ関連疼痛の処理方法。
６１．請求項１の化合物の有効量及び適当な調剤キャリアを含む、動物によるブラジキニンもしくは関連キニン類の産生に起因する疼痛及び炎症処理用医薬調剤。
６２．請求項５９の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含む、疼痛及び炎症処理方法。
６３．請求項１の化合物の有効量と適当な調剤キャリヤとを含む、動物中のブラジキニン又はキニン類に起因するアナフィラキシショック及び腐敗熱性ショックの処理用医薬調剤。
６４．請求項６３の医薬調剤の有効量を患者に投与することを含むアナフィラキシショック及び腐敗熱性ショックの処理方法。