CN117430574A - 一种苯并呋喃衍生物及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苯并呋喃衍生物及其制备方法、用途，涉及FXR激动剂技术领域。具体地，本发明涉及一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，该化合物用于制备FXR激动剂，可用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗，其FXR受体结合活性达到甚至优于现有药物奥贝胆酸，EC50值低至100nM以下，有助于降低病人的给药剂量，以降低不良反应的发生率和程度，从而在一定程度上改善奥贝胆酸等现有药物副作用严重、给药剂量大的缺陷。(Ⅰ)。
Description
技术领域
本发明属于FXR激动剂技术领域，具体涉及一种苯并呋喃衍生物及其制备方法、用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种以肝细胞脂肪变、气球样变、炎症和纤维化为特征的慢性、进行性肝病。该疾病可以导致肝细胞的死亡和肝纤维化，如果不及时治疗，可以进一步发展为肝硬化和肝癌。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征患病率的上升，NASH已成为全球慢性肝炎和终末期肝病的最常见病因。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱中病情恶化的关键环节，25%左右的非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者可进展为NASH，30%以上的NASH患者有发展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）的可能。
NASH通常影响那些患有肥胖症、高胆固醇、糖尿病及高血压等代谢综合征的人。此外，遗传、药物、感染和其他因素都可能导致NASH的发病。研究还显示，NASH的患病率随着年龄的增加而增加，特别是在40岁以上的人中更为常见。
治疗NASH通常涉及综合干预，包括减轻体重、改变饮食结构、增加体力活动、控制血糖和胆固醇水平。药物治疗也可以是一个选择，许多药物可以用于减轻炎症和改善代谢功能。然而，现有的治疗方法仍存在限制和挑战，至今尚无特效药物获批用于NASH的治疗。对于肝功能受损的患者，肝移植可能是唯一的治疗选择。
FXR（farnesoid X受体）激动剂是一种新型药物，它是以FXR激动为作用机制的药物。FXR是一种内源性受体，在肝脏、肠道和胆囊中表达较为广泛，它调节了许多代谢和免疫反应。最新研究表明，FXR激动剂可显著降低NASH相关并发症的发生。FXR激活后可降低肝硬化门静脉高压，修复肠道屏障减少肠道细菌移位，因此对于肝硬化前期或肝硬化患者，FXR激动剂的应用都将带来获益。FXR激动剂通过激活FXR，在肝脏中起到了调节胆酸代谢和合成、降低血糖和甘油三酯水平等多个作用。此外，FXR激动剂在肝脏中还可以减少脂肪的积累和纤维化反应，因此被广泛认为有望用于治疗NASH等肝炎。
到目前为止，已经有多项基于FXR激动剂的临床试验已经进行，显示它们可以对NASH的治疗产生一定的正面作用。特别是，最近的一项针对奥卡西布肝素（obeticholicacid, OCA）的临床试验结果表明，OCA在治疗NASH的有效性得到了显著体现。
奥卡西布肝素（obeticholic acid，简称OCA），是一种胆汁酸类药物，通过调节肝脏的胆汁酸合成和胆酸代谢途径，来减轻肝脏对脂肪的过度积累。它的分子结构与天然胆汁酸类似，但具有强大的活性。OCA可以抑制肝脏脂肪的滞留和消除脂肪肝。此外，它还可以改善肝细胞的数量和功能、减轻肝脏的炎症和纤维化等。OCA已经被FDA批准用于治疗晚期原发性胆汁性胆管炎（PBC）。一些临床试验研究也证实了OCA在治疗NASH上的有效性。例如，一项临床试验显示，患有中度至重度NASH的病人接受OCA治疗后，肝脏炎症和纤维化程度有所减轻。
然而，OCA也存在一些不良反应，包括腹泻、恶心、食欲不振等。此外，OCA使用过程中还需遵循一定的监测程序，因为它可能增加肝胆管炎的风险。患者在接受OCA治疗前，需要经过全面评估以判断其是否适合接受治疗。此外，该药物的临床中低剂量组未能达到统计显著区分，且另一个终点缓解脂肪肝两个剂量都没有达到，安全性更是一直备受关注的问题，高剂量组有51%的患者出现皮肤瘙痒、9%患者因此退出试验，之前还有升高LDL和心血管事件不平衡等不良反应曝光。
EYP001是一种新型的治疗NAFLD和NASH的药物，它是一种类似于胆汁酸的分子，在体内作用于TGR5（TakedaGprotein-coupledreceptor5）受体。研究表明，EYP001能够通过激活TGR5受体的信号通路，促进肝脏的葡萄糖代谢和脂质代谢，并具有改善肝脏炎症和纤维化的作用。研究还发现，EYP001治疗NAFLD和NASH的疗效显著，但安全性、药物代谢和剂量等问题仍需进一步研究。
EYP001已经进行了一些早期临床试验，但目前尚无关于其安全性和有效性的充分临床数据。未来更多的临床试验是必要的，以确定这种新型药物在NAFLD和NASH治疗中的地位和作用机理，从而为患者带来更好的治疗选择。
总之，FXR激动剂是一种有潜力的药物，有望成为未来NASH治疗中的重要成分。但是，FXR激动剂目前仍存在一些争议，可能对肝功能产生不良影响，因此在使用这些药物前需要对患者进行评估和监测。此外，FXR激动剂使用不当也可能导致一些负面影响，如腹泻和胆汁淤积等。
因此，有必要针对现有的FXR激动剂的不足，开发一种新型的FXR激动剂，以在降低用药剂量的同时表现出较好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并呋喃衍生物，用于制备非酒精性脂肪性肝炎的治疗药物，具有用药剂量低、与FXR受体结合活性高的优点，以解决目前的FXR激动剂存在的问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)
其中，R1、R2各自独立地选自苯基、氮杂苯基、烷基、环烷基、烷氧基、氧杂环烷基、被一个或多个取代基取代的苯基、被一个或多个取代基取代的氮杂苯基，所述的取代基分别独立地选自卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、酯基、烷氧基、氟代烷氧基、腈基；
L1为氮杂环，L2选自磺酰基或烷氧基。
优选的，所述氮杂苯基包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和均三嗪基。
优选的，R1选自苯基、环烷基、烷氧基、氧杂环烷基、被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基分别独立地选自卤素、烷基、环烷基、氟烷基、酯基、烷氧基、氟代烷氧基、腈基。
优选的，R2选自苯基、被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基分别独立地选自卤素。
优选的，L1选自如下结构：
。
优选的，所述化合物的结构式如下式(Ⅱ)所示：
(Ⅱ)
其中，R2代表被一个或多个取代基取代的苯基。
优选的，所述化合物选自：
。
优选的，所述苯并呋喃衍生物选自以下化合物中的一种：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1S,4S)-5-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
4-((1R,5S)-8-((3-氯-2-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
本发明还提供化合物(Ⅱ)的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将2-溴-6-羟基苯甲醛和K2CO3置于反应管中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺，随后加入溴乙酸乙酯，在常温下反应，点板检测至2-溴-6-羟基苯甲醛消失，然后140℃加热反应3小时，反应液置-4℃下使固体析出，过滤，滤渣用水洗涤并干燥，制得4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
步骤二、在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯和氢氧化钠溶于甲醇中，常温搅拌反应1小时，加入与甲醇等量的水，然后调节pH至1~2，抽滤，滤渣用水洗涤并干燥，制得4-溴苯并呋喃-2-甲酸；
步骤三、在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-甲酸、4-氯-3-三氟甲基苯胺、HATU、N,N-二异丙基乙胺置于四氢呋喃中，常温反应12小时，反应完全后以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，经柱层析，制得4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
步骤四：
在室温下，将4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺与化合物(Ⅲ)、Pd(OAc)2、BINAP、CS2CO3和适量1,4-二氧六环置于反应管中，120℃油浴加热反应，点板检测，至4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯消失后，将反应液过硅藻土，滤液经柱层析干法上样得到化合物(Ⅳ)；
步骤五：
在室温下，将化合物(Ⅳ)置于反应管中，加入二氯甲烷，再加入氯化氢-二氧六环溶液，常温搅拌，待反应完全后，调节pH至8~10，过滤，滤渣干燥后制得化合物(Ⅴ)；
步骤六：
在室温下，将化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、超干二氯甲烷、三乙胺置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得到化合物(Ⅱ)。
本发明还提供任一上述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的应用，用于制备FXR激动剂。
有益效果：
本发明提供的一种苯并呋喃衍生物，对于FXR受体的结合活性较好，EC50值与奥贝胆酸相当或更优，最低值可低于100nM，能够以较低的给药剂量表现出对FXR的激动作用。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。其中：
图1为本发明实施例1提供的苯并呋喃衍生物的制备路线图。
图2为本发明实施例7提供的苯并呋喃衍生物的制备路线图。
图3为本发明提供的苯并呋喃衍生物的化学式通式。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明针对目前FXR激动剂存在的用药剂量大、副作用发生率高、低剂量时无明显治疗效果的问题，提供一种苯并呋喃衍生物，该苯并呋喃衍生物的结构如图3、下式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)
其中，R1、R2分别独立地选自苯基、氮杂苯基、烷基、环烷基、烷氧基、氧杂环烷基、被一个或多个取代基取代的苯基、被一个或多个取代基取代的氮杂苯基，的取代基分别独立地选自卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、酯基、烷氧基、氟代烷氧基、腈基；
L1为氮杂环，L2选自磺酰基或烷氧基。
本发明优选实施例中，上述的氮杂苯基包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和均三嗪基。
本发明优选实施例中，R1选自苯基、环烷基、烷氧基、氧杂环烷基、被一个或多个取代基取代的苯基，上述的取代基分别独立地选自卤素、烷基、环烷基、氟烷基、酯基、烷氧基、氟代烷氧基、腈基。
本发明优选实施例中，R2选自苯基、被一个或多个取代基取代的苯基，上述的取代基分别独立地选自卤素。本发明优选实施例中，L1选自如下结构：
。
下面通过具体实施例对本发明一种苯并呋喃衍生物及其制备方法、用途进行详细说明。
实施例1
4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线见图1，具体为：
步骤一、4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成：
在室温下，将2-溴-6-羟基苯甲醛(1eq)和K2CO3(4eq)置于反应管中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺，随后加入溴乙酸乙酯(4eq)、常温反应，点板检测至2-溴-6-羟基苯甲醛消失，后140℃加热反应3小时，反应液置-4℃冰箱后有固体析出，过滤收集固体，然后用水洗涤并干燥，得到目标产物，呈白色固体，产率67.8%，纯度89.6%，MS m/z(ESI):270.09[M+1]。
步骤二、4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1eq)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2eq)、Pd(OAc)2(0.1eq)、BINAP(0.1eq)、CS2CO3(2eq)和适量1,4-二氧六环置于反应管中，120℃油浴加热反应，点板检测，至4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯消失，将反应液过硅藻土，得滤液，柱层析干法上样得白色固体，产率52.9%，纯度87.3%，MSm/z(ESI):375.44[M+1]。
步骤三、4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成：
在室温下，将4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯置于反应管中，随后，加入二氯甲烷，再加入4mol/L氯化氢-二氧六环溶液，常温搅拌，待反应完全后，滴加氢氧化钠至pH=8~10，过滤固体，干燥，得到目标产物，呈白色固体，产率81.6%，纯度89.6%，MSm/z(ESI):275.32[M+1]。
步骤四、4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成：
在室温下，将4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯1eq）和2,6-二氯苯磺酰氯(1.5eq)、适量超干二氯甲烷，三乙胺(5eq)置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得白色固体，产率72.1%，纯度92.1%，MSm/z(ESI):484.36[M+1]。
步骤五、4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1eq)和氢氧化钠(4eq)溶于甲醇中，常温搅拌反应1小时，加入与甲醇等量水，后滴加入31%浓度盐酸溶液至pH至1-2，抽滤固体，水洗得到产物，产率56.9%，纯度91.5%，MSm/z(ESI):456.31[M+1]。
步骤六、4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、3-甲氧基苯胺(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率61.8%，纯度94.8%，MSm/z(ESI):561.45[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.26(d，J=25.5Hz，1H)，7.52(dd，J=19.1，11.3Hz，4H)，7.40-7.27(m，3H)，7.19(dd，J=15.9，8.2Hz，2H)，6.73(d，J=7.8Hz，2H)，3.84(d，J=9.6Hz，3H)，3.65(s，4H)，3.30(s，4H)。
实施例2
N-(3-氰基苯基)-4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二、同实施例一中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三、同实施例一中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四、同实施例一中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五、同实施例一中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六、N-(3-氰基苯基)-4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、3-氨基苯甲腈(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率62.8%，纯度95.3%，MSm/z(ESI):556.43[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.39(s，1H)，8.12(d，J=15.7Hz，1H)，7.91(d，J=7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55~7.43(m，4H)，7.38(q，J=7.4Hz，2H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，6.73(t，J=11.4Hz，1H)，3.60(d，J=46.5Hz，4H)，3.31(s，4H)。
实施例3
4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-(1,1-二氟乙氧基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例一中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例一中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例一中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：同实施例一中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五：同实施例一中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六：4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-(1,1-二氟乙氧基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、3-三氟甲氧基苯胺(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率65.8%，纯度96.4%，MSm/z(ESI):615.42[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.35(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J=15.6Hz，2H)，7.52(d，J=7.9Hz，2H)，7.44~7.32(m，3H)，7.22(d，J=8.3Hz，1H)，7.03(t，J=10.0Hz，1H)，6.74(d，J=7.8Hz，1H)，3.69(d，J=24.7Hz，4H)，3.31(s，4H)。
实施例4
4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例一中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例一中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例一中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：同实施例一中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五：同实施例一中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六：4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、3,5-二甲基苯胺(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率61.2%，纯度94.1%，MSm/z(ESI):559.47[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.22(s，1H)，7.57~7.44(m，3H)，7.40~7.30(m，4H)，7.23~7.14(m，1H)，6.82(s，1H)，6.73(d，J=7.8Hz，1H)，3.61(t，J=23.2Hz，4H)，3.30(s，4H)，2.34(s，6H)。
实施例5
4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例一中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例一中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例一中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：同实施例一中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五：同实施例一中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六：4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、4-甲氧基-3-甲基苯胺(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率64.2%，纯度94.9%，MSm/z(ESI):575.47[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.26(d，J=25.5Hz，1H)，7.52(dd，J=19.1，11.3Hz，4H)，7.40–7.27(m，3H)，7.19(dd，J=15.9，8.2Hz，2H)，6.73(d，J=7.8Hz，2H)，3.84(d，J=9.6Hz，3H)，3.65(s，4H)，3.30(s，4H)，2.25(s，3H)。
实施例6
4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例一中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例一中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例一中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：同实施例一中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五：同实施例一中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六：4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、4-甲氧基-3-甲基苯胺(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率61.3%，纯度92.7%，MSm/z(ESI):561.45[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.23(s，1H)，7.60(t，J=11.8Hz，2H)，7.56–7.47(m，3H)，7.35(dd，J=14.3，7.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，6.93(d，J=8.1Hz，2H)，6.72(d，J=7.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.65(s，4H)，3.30(s，4H)。
实施例7
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例一中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：4-溴苯并呋喃-2-甲酸的合成：
在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1eq)和氢氧化钠(4eq)溶于甲醇中，常温搅拌反应1小时，加入与甲醇等量水，后滴加入31%浓度盐酸溶液至pH至1-2，抽滤固体，水洗得到产物，产率80.4%，纯度91.5%，MSm/z(ESI):242.04[M+1]。
步骤三：4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-甲酸(1eq)、4-氯-3-三氟甲基苯胺(1.2eq)、HATU(2eq)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,3eq)置于四氢呋喃中，常温反应12小时。待反应完全后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，最终经柱层析得目标化合物，呈白色固体，产率59.4%，纯度92.4%，MSm/z(ESI):419.59[M+1]。
步骤四：(1R,5S)-3-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯并呋喃-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成：
在室温下，将4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1eq)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.2eq)、Pd(OAc)2(0.1eq)、BINAP(0.1eq)、CS2CO3(2eq)和适量1,4-二氧六环置于反应管中，120℃油浴加热反应，点板检测，至4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯消失。将反应液过硅藻土，得滤液。柱层析干法上样得到白色固体，产率52.9%，纯度87.3%。MSm/z(ESI):550.98[M+1]。
步骤五：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将(1R,5S)-3-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯并呋喃-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯置于反应管中，随后，加入二氯甲烷，再加入4mol/L氯化氢-二氧六环溶液，常温搅拌，待反应完全后，滴加氢氧化钠至pH=8~10，过滤固体，干燥，得到目标产物，呈白色固体，产率85.1%，纯度87.7%，MSm/z(ESI):450.86[M+1]。
步骤六：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1eq)和2,6-二氯苯磺酰氯(1.5eq)、适量超干二氯甲烷，三乙胺(5eq)置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得白色固体，产率72.1%，纯度92.1%，MSm/z(ESI):659.90[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.53–8.32(m，1H)，8.01(d，J=17.2Hz，1H)，7.93(t，J=11.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54–7.44(m，3H)，7.34(t，J=8.1Hz，2H)，7.12(t，J=12.5Hz，1H)，6.65(d，J=7.9Hz，1H)，4.51(d，J=36.5Hz，2H)，3.47(d，J=11.2Hz，2H)，3.19(t，J=17.7Hz，2H)，2.17–1.92(m，4H)。
实施例8
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1S,4S)-5-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例七中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例七中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例七中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：(1R,4R)-5-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯并呋喃-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成：
在室温下，将4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1eq)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.2eq)、Pd(OAc)2(0.1eq)、BINAP(0.1eq)、CS2CO3(2eq)和适量1,4-二氧六环置于反应管中，120℃油浴加热反应，点板检测，至4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯消失。将反应液过硅藻土，得滤液。柱层析干法上样得到白色固体，产率53.8%，纯度82.6%，MSm/z(ESI):535.96[M+1]。
步骤五：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将(1R,4R)-5-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯并呋喃-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯置于反应管中，随后，加入二氯甲烷，再加入4mol/L氯化氢-二氧六环溶液，常温搅拌，待反应完全后，滴加氢氧化钠至pH=8-10，过滤固体，干燥，得到目标产物，呈白色固体，产率82.5%，纯度87.1%，MSm/z(ESI):435.83[M+1]。
步骤六：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1S,4S)-5-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1eq)、2,6-二氯苯磺酰氯(1.5eq)、适量超干二氯甲烷和三乙胺(5eq)置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得白色固体，产率72.1%，纯度92.1%，MSm/z(ESI):645.87[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J=8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.51(t，J=8.2Hz，1H)，7.43(d，J=7.9Hz，2H)，7.29(dd，J=14.8，6.7Hz，2H)，6.94(d，J=8.2Hz，1H)，6.35(d，J=7.9Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.65(d，J=12.8Hz，1H)，3.95(d，J=8.9Hz，1H)，3.79(t，J=9.3Hz，1H)，3.70(t，J=11.3Hz，1H)，3.65(d，J=9.1Hz，1H)，2.16(t，J=11.1Hz，1H)，2.09–1.98(m，1H)。
实施例9
4-((1R,5S)-8-((3-氯-2-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
制备路线：
步骤一：同实施例七中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例七中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例七中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：同实施例七中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五：同实施例七中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六：4-((1R,5S)-8-((3-氯-2-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1eq)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(1.5eq)、适量超干二氯甲烷，三乙胺(5eq)置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得白色固体，产率78.5%，纯度93.1%，MSm/z(ESI):643.45[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.40(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(d，J=8.7Hz，1H)，7.85(t，J=6.9Hz，1H)，7.63(dd，J=13.8，6.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J=8.6Hz，1H)，7.36(t，J=7.8Hz，1H)，7.25~7.18(m，1H)，7.17(d，J=8.4Hz，1H)，6.71(t，J=15.8Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.49(d，J=11.3Hz，2H)，3.22(d，J=11.2Hz，2H)，2.03(t，J=26.3Hz，2H)，1.90(s，2H)。
实施例10
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备：
步骤一：同实施例七中步骤一，完成4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成；
步骤二：同实施例七中步骤二，完成4-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成；
步骤三：同实施例七中步骤三，完成4-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤四：同实施例七中步骤四，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成；
步骤五：同实施例七中步骤五，完成4-(4-((2,6-二氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成；
步骤六：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成：
在室温下，将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1eq)、3-氯-4-氟苯磺酰氯(1.5eq)、适量超干二氯甲烷和三乙胺(5eq)置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得白色固体，产率77.3%，纯度94.5%，MSm/z(ESI):643.45[M+1]，NMR表征结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.40(s，1H)，8.01(d，J=11.5Hz，2H)，7.95(d，J=8.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，J=11.3Hz，1H)，7.53(d，J=8.7Hz，1H)，7.33(dt，J=22.7，8.3Hz，2H)，7.17(d，J=8.3Hz，1H)，6.70(t，J=15.2Hz，1H)，4.31(d，J=39.5Hz，2H)，3.47(d，J=11.2Hz，2H)，3.21(d，J=11.2Hz，2H)，1.97(t，J=29.2Hz，2H)，1.68(d，J=44.8Hz，2H)。
FXR受体结合活性测试：
实验步骤：
（1）准备2xGST标签的FXR-LBD/抗GST的Eu混合液至所需体积，GST-FXR-LBD的浓度为6nM，Eu为50nl/孔；
（2）准备2x生物素标记的SRC1/链霉素-别藻蓝素(SA-APC)混合液至所需体积，SRC1浓度为1000nM，链霉素-别藻蓝素为50nl/孔；
（3）将2xGST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC两种混合液1:1混合；
（4）将20μlGST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC混合液加到含有待测化合物的384孔板；
（5）1000rpm离心1min，室温孵育180min；
（6）时间分辨荧光检测：EnVision读板器读板；
（7）结果分析：a、665nm处数值除以615nm处数值；激动率＝(X-Min)/(Max-Min)×100％，X代表每个浓度的665/615值；Min代表未加化合物的665/615值；Max代表参照化合物的665/615值。
+:EC50:500-1000nM，++:EC50:100-500nM，+++:EC50:<100nM。
可见，实施例8~10制备的化合物EC50值与奥贝胆酸相当，而实施例7制备的化合物的EC50值优于奥贝胆酸，使用该化合物制备FXR激动剂时，将有望降低患者的给药剂量，从而起到降低不良反应发生率以及严重程度的效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述苯并呋喃衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)，
其中，R1、R2各自独立地选自苯基、氮杂苯基、烷基、环烷基、烷氧基、氧杂环烷基、被一个或多个取代基取代的苯基、被一个或多个取代基取代的氮杂苯基，所述的取代基分别独立地选自卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、酯基、烷氧基、氟代烷氧基、腈基；
L1为氮杂环，L2选自磺酰基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述氮杂苯基包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和均三嗪基。
3.如权利要求1所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，R1选自苯基、环烷基、烷氧基、氧杂环烷基、被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基分别独立地选自卤素、烷基、环烷基、氟烷基、酯基、烷氧基、氟代烷氧基、腈基。
4.如权利要求1所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，R2选自苯基、被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基分别独立地选自卤素。
5.如权利要求1~4任一所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，L1选自如下结构：
。
6.如权利要求5所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述苯并呋喃衍生物的结构式如下式(Ⅱ)所示：
(Ⅱ)，
其中，R2代表被一个或多个取代基取代的苯基。
7.如权利要求1~4任一所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述苯并呋喃衍生物选自：
。
8.如权利要求6所述的一种苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述苯并呋喃衍生物选自以下化合物中的一种：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1S,4S)-5-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
4-((1R,5S)-8-((3-氯-2-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-((1R,5S)-8-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
9.如权利要求6所述的苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、将2-溴-6-羟基苯甲醛和K2CO3置于反应管中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺，随后加入溴乙酸乙酯，在常温下反应，点板检测至2-溴-6-羟基苯甲醛消失，然后140℃加热反应3小时，反应液置-4℃下使固体析出，过滤，滤渣用水洗涤并干燥，制得4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯；
步骤二、在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯和氢氧化钠溶于甲醇中，常温搅拌反应1小时，加入与甲醇等量的水，然后调节pH至1~2，抽滤，滤渣用水洗涤并干燥，制得4-溴苯并呋喃-2-甲酸；
步骤三、在室温下，将4-溴苯并呋喃-2-甲酸、4-氯-3-三氟甲基苯胺、HATU、N,N-二异丙基乙胺置于四氢呋喃中，常温反应12小时，反应完全后以二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，经柱层析，制得4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
步骤四：
，
在室温下，将4-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺与化合物(Ⅲ)、Pd(OAc)2、BINAP、CS2CO3和适量1,4-二氧六环置于反应管中，120℃油浴加热反应，点板检测，至4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯消失后，将反应液过硅藻土，滤液经柱层析干法上样得到化合物(Ⅳ)；
步骤五：
，
在室温下，将化合物(Ⅳ)置于反应管中，加入二氯甲烷，再加入氯化氢-二氧六环溶液，常温搅拌，待反应完全后，调节pH至8~10，过滤，滤渣干燥后制得化合物(Ⅴ)；
步骤六：
，
在室温下，将化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)、超干二氯甲烷、三乙胺置于反应管中，常温反应3小时，柱层析得到化合物(Ⅱ)。
10.如权利要求1~8任一所述苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的应用，其特征在于，用于制备FXR激动剂。
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