CN113480522A - 新型苯基吡唑类衍生物及其在降血糖药物中的应用 - Google Patents

新型苯基吡唑类衍生物及其在降血糖药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，尤其涉及苯基吡唑类衍生物和制备方法，及其在降血糖药物中的应用。本发明提供一种新型苯基吡唑类衍生物，通式为：

Description

新型苯基吡唑类衍生物及其在降血糖药物中的应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及苯基吡唑类衍生物和制备方法，及其通过激活GPR119在降血糖药物中的应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种慢性代谢性疾病，常由胰岛细胞分泌胰岛素不足引起。国际糖尿病联盟(IDF)的最新数据显示，2019年全球糖尿病患者已达4.63亿人，预计到2030年患病人数接近5.78亿，到2045年这一数字将跃升至7亿。我国成人糖尿病患病率也显著增加，从1980年0.67％的患病率增加到了2013年的10.4％，而未诊断糖尿病比例高达63％。糖尿病患者由于能量转化过程存在障碍，在进食和/或禁食状态下无法使血糖维持在正常范围内，长期的高血糖水平会对血管、神经和肾脏等其他器官产生极其不利的影响，增加诱发并发症的风险，所以糖尿病患者常伴有溃疡、周围神经病变、肾病等严重的疾病。另外，糖尿病还能促进其他疾病如肿瘤的发生发展，增加其发病风险和死亡率。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中，以2型糖尿病患者居多，约占患病总数的90％。传统抗糖尿病药物种类较少，包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素等，这些药物具有较好的临床疗效，但也会带来体重增加、低血糖、心力衰竭等不良反应。
近年来，基于糖尿病的新靶点药物开发成为研究的热点。GPR119是一种G蛋白偶联受体，也被命名为“葡萄糖依赖性促胰岛素受体”，主要在胰岛β细胞、胃肠道的L细胞和K细胞中表达。GPR119激动剂通过增加细胞内环磷酸腺苷的水平刺激葡萄糖依赖性的胰岛素和胰高血糖素样肽-1的释放，降低血糖水平和保护胰岛β细胞活力，能够有效地改善患者体内的葡萄糖平衡。G蛋白偶联受体119激动GPRll9既能够增强胰岛B细胞分泌胰岛素，又能够增加肠道激素的释放，具有双重作用机制，GPR119激动剂在糖和脂代谢中起着重要的作用，被认为是预防或治疗2型糖尿病和肥胖潜在的口服药物。随着对GPR119激动剂的深入研究，人们发现它不仅能预防或治疗其他代谢性疾病，如高胆固醇血症、血脂异常、脂肪肝、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化等，而且能影响破骨细胞的分化和融合，是骨吸收相关疾病的潜在治疗药物。有研究报道GPR119激动剂还能增强酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗癌作用，也许可以参与癌症化疗的治疗。由此可见，GPR119激动剂极具发展潜力，若能应用于临床治疗将会产生重要的价值。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种新型苯基吡唑类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其在降血糖药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的新型苯基吡唑类衍生物
Figure BDA0003219857990000021
所述R1或R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、烯烃基或炔烃基。
本发明通式(I)所示的4,5-二氢萘并异噁唑类衍生物，选自：
Figure BDA0003219857990000031
按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法进行合成，以取代苯肼为起始原料，与乙酰丙酮酸乙酯反应制备中间体2，再经过还原反应、氯代反应制备中间体3，然后与N-Boc-4-羟基哌啶在氢钠作用下发生亲核取代反应得到中间体4，再在盐酸-乙酸乙酯中脱Boc得到中间体5，最后与不同取代的2-氯嘧啶进行取代反应得到目标化合物。
Figure BDA0003219857990000032
合成路线1试剂和条件：(a)Ethyl acetopyruvate,EtOH,reflux,43.6％；(b)(i)NaBH4,THF,rt,(ii)SOCl2,DMF,rt,75.9％～80.5％；(c)NaH,DMF,rt.(d)2.5M HCl inMeOH,1,4-dioxane,0℃；(e)2-Chloro-5-ethylpyrimidine,K2CO3,DMF,90℃.
本发明所述的新型苯基吡唑类衍生物可以作为在降血糖药物中的应用。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1
Figure BDA0003219857990000041
步骤1N-苯基-5-甲基-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体2)的合成
将苯肼(1.50g,13.87mmol)和乙酰丙酮酸乙酯(2.85g,18.03mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，加热升温至回流反应2h。停止加热，将反应液温度降至室温，浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体1.76g，收率55.11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.59～7.52(m,5H),6.74(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2N-苯基-3-氯甲基-5-甲基-吡唑(中间体3)的合成
将中间体2(1.40,6.08mmol)溶于30mL无水乙醇中，冰浴条件下加入硼氢化钠(0.35g,9.12mmol)，逐渐将反应温度升至室温，继续反应2h后，将反应液缓慢倾入水中，然后加入50mL乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩。残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，冰浴下加入二氯亚砜(1.77mL,24.32mmol)，继续升至室温反应2h后，反应液缓慢倾入水中，然后加入50mL乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体1.04g，收率82.77％。
步骤3中间体4的合成
将N-Boc-4-羟基哌啶(1.00g，4.84mmol)溶于DMF中，在冰浴条件下降至0℃，然后分批加入氢钠(60％,0.39g,9.68mmol)，加毕升至室温继续反应2h，然后缓慢滴加N-苯基-3-氯甲基-5-甲基-吡唑(1.07g,5.32mmol)的DMF溶液，室温下搅拌6h后，TLC检测反应完成，将反应液倒入冰水中，然后加入50mL乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得白色固体1.26g，收率70.1％。
步骤4中间体5的合成
将中间体3(1.00g,2.69mmol)溶于20mL甲醇中，冰浴冷却至0℃，然后加入2.5N的盐酸甲醇溶液20mL，继续冰浴反应4h后，减压浓缩除去溶剂，不经处理直接进行下一步反应。
步骤5实施例1的合成
将中间体5(0.40g,1.47mmol)、2-氯-5-甲基嘧啶(0.21g,1.62mmol)和碳酸钾(0.61g,4.42mmol)溶于DMF中，油浴升温至90℃，反应24h反应完成，将反应液倒入冰水中，然后加入50mL乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得0.31g白色固体，收率57.86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(s,2H),7.61-7.52(m,5H),6.74(s,1H),4.51(s,2H),3.83–3.76(m,2H),3.57(t,J＝6.5Hz,1H),3.14-3.09(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.92-1.85(m,2H),1.60–1.53(m,2H).ESI-MS m/z:364.2[M+H]+.
实施例2
Figure BDA0003219857990000051
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,2H),7.60-7.52(m,5H),6.68(s,1H),4.52(s,2H),3.84–3.78(m,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,1H),3.12-3.08(m,2H),2.48(q,J＝7.8Hz,2H),2.12(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS m/z:378.2[M+H]+.
实施例3
Figure BDA0003219857990000061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(s,2H),7.60-7.51(m,5H),6.69(s,1H),4.54(s,2H),3.83–3.76(m,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,1H),3.15-3.09(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.15(s,3H),1.92-1.84(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.20(s,6H).ESI-MS m/z:392.2[M+H]+.
实施例4
Figure BDA0003219857990000062
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(s,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(s,1H),4.54(s,2H),3.82–3.75(m,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,1H),3.14-3.07(m,2H),2.48(q,J＝7.4Hz,2H),2.11(s,3H),1.90-1.85(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS m/z:396.2[M+H]+.
实施例5。
Figure BDA0003219857990000063
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(s,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(s,1H),4.51(s,2H),3.83–3.76(m,2H),3.56(t,J＝6.2Hz,1H),3.14-3.08(m,2H),2.51(q,J＝7.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.90-1.85(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS m/z:412.1[M+H]+.
实施例6。
Figure BDA0003219857990000071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(s,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(s,1H),4.52(s,2H),3.81–3.75(m,2H),3.55(t,J＝6.2Hz,1H),3.12-3.08(m,2H),2.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.12(s,3H),1.91-1.85(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS m/z:456.1[M+H]+.
实施例7。
Figure BDA0003219857990000072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(s,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(s,1H),4.52(s,2H),3.83–3.76(m,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,1H),3.14-3.08(m,2H),2.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.91-1.85(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS m/z:392.2[M+H]+.
实施例8。
Figure BDA0003219857990000073
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(s,2H),7.62-7.57(m,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.53(s,2H),3.83–3.77(m,2H),3.59(t,J＝6.3Hz,1H),3.12-3.07(m,2H),2.49(q,J＝7.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.60–1.54(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS m/z:396.2[M+H]+.
实施例9。
Figure BDA0003219857990000081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,2H),7.52-7.44(m,3H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.50(s,2H),3.84–3.78(m,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,1H),3.12-3.08(m,2H),2.48(q,J＝7.8Hz,2H),2.13(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.61–1.54(m,2H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z:412.2[M+H]+.
一、本发明部分产物的药理研究。
GPR119激动活性测试-HTRF均相时间分辨荧光技术：利用慢病毒质粒构建稳定表达人源GPR119的HEK293T细胞，在稳定表达GPR119的细胞株中加入IBMX，按8×103个细胞/孔/5μL细胞密度接种至384孔板，然后加入5μL含不同浓度(0-100μM)的待测化合物，混合均匀，室温下避光孵育30min。然后分别加入稀释好的5μLcAMP-D2和5μLanti-cAMP-Cryptate，离心混合均匀。室温避光孵化1小时，最后在多功能酶标仪((BMG LABTECH))中进行读数。
表1 GPR119酶抑制实验结果。
Figure BDA0003219857990000082
Figure BDA0003219857990000091

Claims (4)

1.苯基吡唑类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：
Figure FDA0003219857980000011
其中，所述R1或R2选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、烯烃基或炔烃基。
2.如权利要求1所述的苯基吡唑类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：
Figure FDA0003219857980000012
3.如权利要求1-3任一所述的苯基吡唑类衍生物的制备方法，具体为：以取代苯肼为起始原料，与乙酰丙酮酸乙酯反应制备中间体2，再经过还原反应、氯代反应制备中间体3，然后与N-Boc-4-羟基哌啶在氢钠作用下发生亲核取代反应得到中间体4，再在盐酸-乙酸乙酯中脱Boc得到中间体4，最后与不同取代的2-氯嘧啶进行取代反应得到目标化合物。
4.如权利要求1-3任一所述的苯基吡唑类衍生物可以作为在降血糖药物中的应用。
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