CN1930150A - 作为ppar活化剂的吡唑基吲哚基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R6、R7或R8之一是(II)，并且R1到R15和n如说明书中所定义，以及其所有对映异构体及药用盐和/或酯。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，它们的制备方法以及用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。

Description

作为PPAR活化剂的吡唑基吲哚基衍生物
本发明涉及新型的式I的吲哚基衍生物：
以及其所有对映异构体及药用盐以及酯，其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地是氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6，R7，R8和R9彼此独立地是氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6，R7和R8中的一个是
Figure A20058000753100112
其中
R10是氢、C1-7烷-基、C3-7-环烷基，或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12或R13中的一个是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基，或氟代-C1-7-烷基；和另一个是孤电子对；
R14是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基，或氟代-C1-7-烷基；
R15是芳基或杂芳基；并且
n是1、2或3。
已经发现式I化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。特别地，式I化合物是PPAR活化剂。
过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数患有冠心病的患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反相胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham的研究数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发展中国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。
最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和抑制素，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(ActosTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARδ的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂、选择性PPARδ激动剂或者PPARα/δ激动剂可以在没有诸如在使用纯PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。
本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为它们结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ几乎没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合征合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。
本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及本文具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具体示例的基团。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是本文具体示例的低级烷氧基。
术语“低级氟代烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指被氟单-或多取代的如上所定义的低级烷氧基。低级氟代烷氧基的实例为，例如-OCF3和-OCH2CF3。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级氟代烷基、低级烷氧基、低级氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、OCF3、低级烷基和/或低级烷氧基。优选的是具体示例的芳基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，取代基优选为卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
“孤电子对”是在原子，特别是氮原子外壳中不用于结合的电子对。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
术语“药用盐”包括式(I)化合物和药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括药用溶剂化物。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20058000753100171
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8中的一个是
Figure A20058000753100172
其中
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12或R13中的一个是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；和另一个是孤电子对；
R14是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-
链烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；
R15是芳基或杂芳基；
n是1、2或3；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
优选的本发明的式I化合物是式I-A的化合物：
Figure A20058000753100181
其中
R1至R5、R10至R15和n如上所定义；
R6、R7和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
更优选的是根据本发明式I-A的那些化合物，其中R6、R7和R9是氢。
还优选的是式I化合物，其具有式I-B：
Figure A20058000753100182
其中
R1至R5、R10至R15和n如上所定义；
R6、R8和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
特别优选的是式I-B的化合物，其中R6、R8和R9是氢。
进一步优选的式I化合物具有式I-C，
Figure A20058000753100191
其中
R1至R5、R10至R15和n如上所定义；
R7、R8和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
更优选的是式I-C的那些化合物，其中R7、R8和R9是氢。
此外，优选式I化合物，其中R1是氢。
还优选式I化合物，其中R2和R3彼此独立地是氢或甲基。
还优选的是式I化合物，其中R2和R3中的至少一个甲基。
进一步优选的是式I化合物，其中R4是氢。
还优选式I化合物，其中R5是氢、C1-7-烷基或卤素。
整数n是1、2或3。优选的是式I化合物，其中n是1。进一步优选的是式I化合物，其中n是2。
还优选的是式I化合物，其中n是3。
进一步优选的化合物是式I的那些化合物，其中R6、R7和R8中的一个是
并且R10至R12，R14，R15和n如上所定义。
特别优选的是那些化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
还优选的是式I化合物，其中R6、R7和R8中的一个是
并且R10、R11、R13至R15和n如上所定义。
优选式I化合物，其中R15是芳基。更优选的是式I的那些化合物，其中R15是未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的一个至三个取代基所取代的苯基，其中特别优选那些化合物，其中R15是被卤素、氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
优选的式I化合物的实例是下列化合物：
{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯、
{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、
{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
本发明特别优选的式I化合物是下列化合物：
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
同样特别优选的是本发明的下列式I化合物：
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯也各自构成本发明的
优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)使式II的化合物
Figure A20058000753100231
其中R1是C1-7-烷基、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，并且R6、R7、R8和R9选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，条件是R6、R7或R8中的一个是-OH，
与式III的化合物反应，
其中X、Y、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n是如权利要求1所定义，并且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一离去基团，得到式I化合物：
Figure A20058000753100242
其中R1是C1-7-烷基和R2至R9是如权利要求1所定义，
并且任选地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氢；
或，备选地，
b)使式IV的化合物
其中R4至R9如权利要求1中所定义，
与式V的化合物反应
Figure A20058000753100251
其中R1是C1-7-烷基，R2和R3如权利要求1所定义，并且R17是卤素、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，
得到式I的化合物，
Figure A20058000753100252
其中R1是C1-7-烷基和R2至R9如权利要求1所定义，
并且任选地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氢。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulantstate)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平和代谢综合征(综合征X)的药物的用途是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HKL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
式(I)化合物(方案1中的化合物7和8)可以按照方案1中为R8等于如下基团所述的方法合成，
Figure A20058000753100271
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15和n具有如此前所定义的含义。
可以采用相同的反应顺序来合成式(I)化合物，其中R6或R7等于
Figure A20058000753100272
                          方案1
Figure A20058000753100281
6-羟基吲哚1和区域异构的4-和5-羟基吲哚是可商购的、已知的或者可以用本领域已知方法合成的。化合物1的羟基官能团可以用文献中所述的方法加以保护，例如在咪唑存在下，优选在室温下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，将它们用叔丁基二甲基甲硅烷基氯进行处理，获得相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚2(步骤a)。中间体2用羧酸酯3的N-烷基化，其中R17可以等于例如氯、溴、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，得到吲哚4，并且可以用标准技术：例如在K2CO3或Cs2CO3存在下，在如乙腈或丙酮的溶剂中，在10℃和溶剂回流温度之间的温度下，或者在氢化钠存在下，在-10℃和50℃之间的温度下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，进行所述的N-烷基化(步骤b)。酯衍生物3是可商购的或可以用本领域已知的方法合成。吲哚4的去保护方法是文献中所述的方法，例如倘若保护基是甲烷硅基醚，则在-15℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，用氟化四丁铵进行处理，得到羟基吲哚5(步骤c)。按照公知的程序，将吡唑化合物6(如方案3-6略述的制备)和羟基吲哚5缩合：如果R16表示羟基，例如通过Mitsunobu反应，用三苯膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂，或者通过使用三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；这步转换优选在如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在环境温度下进行。备选地，如果R16表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，则可以在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶剂中，在如碳酸铯或碳酸钾的弱碱存在下，在从室温至140℃的温度下，优选在约50℃下，将吡唑化合物6和羟基吲哚5反应，得到醚化合物7(步骤d)。可以将这些化合物任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合液中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸8(步骤e)。如果吡唑化合物6(如方案3-6所述制备)和/或羟基吲哚5含有手性中心，获得的酯化合物7和羧酸8是非对映异构体或对映异构体的混合物，该混合物可以用本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC色谱法或结晶法。
备选地，可以通过以下途径合成羧酸酯7：将吡唑6和羟基吲哚1在步骤d给出的条件下的区域选择性缩合(步骤f)，随后如步骤b中酯4的合成所述的，用烷基化试剂3将获得的醚9烷基化(步骤g)。
6-羟基吲哚1(方案1)和O-保护的6-羟基吲哚2(方案1)以及其区域异构的4-和5-羟基吲哚类似物是已知的或者可以用本领域已知的方法合成。对于I中R8等于羟基或保护羟基的情况，方案2中给出了这些关键中间体(方案2中的化合物6和7)可能的合成方法的实例。类似的关键中间体，其中R6或R7等于羟基或带有保护基的羟基，可以采用相同的反应顺序来合成。
                           方案2
Figure A20058000753100301
可以在标准条件下在吲哚1的氮原子处引入保护基，例如用如正丁基锂的碱，优选在-78℃下进行脱质子，随后在-78℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中加入例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(步骤a)。保护的吲哚2的卤化，例如通过在-78℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中和N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到3-卤代吲哚3(步骤b)。化合物3--在优选用叔丁基锂，在-78℃下，在如四氢呋喃的溶剂中进行卤素金属交换后--可以和烷基化试剂4，其中X是例如氯、溴或碘原子，优选和烷基碘，在-78℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，进行反应，形成在3位上带有取代基的吲哚5(步骤c)。化合物5的N-去保护或N-和O-同时去保护，得到结构单元6，该步反应可以用文献所述的方法进行，例如如果保护基是甲硅烷基醚和/或甲硅烷基化吲哚，在-15℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，用氟化四丁铵进行处理(步骤d)。
在3位上带有氯、溴或碘取代基的结构单元7可以通过在羟基官能团上任选带有保护基的吲哚1的卤化反应来合成，例如通过在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在-15℃和溶剂回流温度之间的温度下，和N-氯代琥珀酰亚胺反应(步骤e)。备选地，可以通过如步骤d所述的吲哚3的N-去保护或N-和O-去保护来获得相同的卤代吲哚7(步骤f)。
吡唑6(方案1)是可商购的，已知的或者可以用本领域已知的方法合成。方案3-6中给出了这些关键中间体的可能合成方法的代表性实例。
                         方案3
Figure A20058000753100321
取代的苯乙酮和杂芳基酮1是可商购的、已知的或者可以用本领域已知方法合成的。化合物1用草酸酯衍生物的酰化可以在标准条件下进行，例如，在碱如乙醇钠的存在下，在-78℃和50℃之间的温度下，在溶剂如乙醇中，用草酸二乙酯酰化，或在-78℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如醚中，用六甲基二硅叠氮化锂酰化，在随后的酸化后，生成游离的丙酮酸乙酯2(步骤a)。备选地，可以通过下面的方法合成丙酮酸酯2：i)将酮1转变成为相应的甲硅烷基烯醇醚，例如通过在碱如三乙胺的存在下，在0℃和40℃之间的温度下，在溶剂如乙腈中，用三甲基甲硅烷基氯处理(步骤b)；ii)原位生成金属烯醇醚，例如，在0℃和50℃之间的温度下，在溶剂如甲苯或二氯甲烷中，用氯化锌，接着用酰化剂试剂如乙基草酰氯的酰化(步骤c)。例如环境温度和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如乙醇中，可以通过与单取代的肼H2NNHR12/13的缩合而将丙酮酸酯2转变成为区域异构的吡唑4和5，所述的单取代的肼H2NNHR12/13是可商购的、已知的或者可以用本领域已知方法合成的(步骤d)。备选地，可以通过下面的方法合成吡唑4和5：i)使丙酮酸酯2与肼优选在回流温度下，在乙醇中反应(步骤e)；ii)在标准的条件下，例如在碱如氢氧化钾的存在下，在-78℃和溶剂如乙醇的回流温度之间的温度下，通过用烷基卤的烷基化，将得到的吡唑6转变成为区域异构体4和5(步骤f)。区域异构的吡唑4和5可以容易地通过本领域中公知的技术来分离，例如，通过硅胶柱色谱来分离。可以通过本领域中公知的方法来进行酯4和5的还原，例如，在0℃和溶剂如四氢呋喃或二乙醚的回流温度之间的温度下，用氢化铝锂来进行(步骤g)。
醇化合物7和8相当于或可以转变为通式6的化合物(方案1)，例如，在二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，通过用甲磺酰氯的处理，或例如，在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反应。
                         方案4
吡唑酯1(方案3中的化合物4、5和6)的还原，优选使用氢化铝锂，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，优选在0℃至室温下进行，得到伯醇2(步骤a)，醇2可以直接原样使用，或者可以通过以下方法转化成相应的卤代物3，例如在2，6-二甲基吡啶存在下，优选在-20℃至二氯甲烷回流温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理；在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，优选在-20℃和+50℃之间的温度下，用亚硫酰二氯进行处理；或者在如四氢呋喃的溶剂中，在0℃和四氢呋喃的回流温度之间的温度下，用四溴甲烷和三苯膦进行处理(步骤b)。还可以通过和烷基有机金属试剂反应将酯1进一步转化成R10＝R11的叔醇4：优选使用烷基格氏化合物，在如四氢呋喃或醚的溶液中，优选在-15℃和溶剂回流温度之间的温度下反应(步骤c)。R10不等于R11的醇4可以用顺序程序制备：i)皂化成酸；ii)任选在Cu(I)盐存在下，在醚或四氢呋喃中，用R10Li处理，得到烷基酮-COR10；iii)随后在醚或四氢呋喃中和R11Li或氢化铝锂反应(步骤c)。可以通过本领域已知的方法将伯醇2氧化成醛5，例如优选在室温和二氯甲烷回流温度之间的温度下，用氯铬酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如二氯甲烷的溶剂中，优选在室温下，用二氧化锰进行处理(步骤d)。可以优选在酯1向叔醇4的转化中给出的条件下，通过和烷基有机金属化合物的反应，将这些醛5转化成相应的仲醇6(步骤e)。可以用本领域已知的方法从仲醇6获得酮7，例如用如琼斯试剂的Cr(VI)试剂进行处理(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548.)(步骤f)。可以通过下面的处理将这些酮7还原回相应的对映选择形式的仲醇6，得到(R)-或(S)-醇6，例如按照Corey等的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度下，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)进行处理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)进行处理(步骤g)。可以优选在步骤c中酯1向叔醇4的转化中给出的条件下，通过和烷基有机金属化合物的反应，将这些酮7转化成相应的叔醇4(步骤h)。如果醇化合物2、4或6含有一个或多个手性中心并且不是光学纯的，则可以任选通过本领域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯，所述的酯可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇。
醇化合物2、4和6，以及卤代化合物3，相当于或者可以转化成通式6的化合物(方案1)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。
                          方案5
Figure A20058000753100361
可以用本领域公知的方法，将链长为n个碳原子的吡唑烷醇1转化成链长为n+1个碳原子的类似物：例如，将伯醇官能团转化成合适的离去基团，如卤代物(步骤a)，与氰化物离子反应(步骤b)，皂化(步骤c)，然后用例如二硼烷的四氢呋喃溶液将形成的酸(化合物4)还原成伯醇5(步骤d)。为了引入不同于氢的取代基R10和/或R11，可以将该延长反应过程中的氰基中间体3，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，在0℃和溶剂回流温度之间的温度下，与烷基格氏试剂R10MgX反应，形成相应的R10CO-烷基酮，该化合物在用烷基锂试剂R11Li或氢化铝锂在如醚或四氢呋喃的溶剂中处理后，得到醇5。R10CO-烷基酮可以通过以下方法还原：例如优选在-15℃至40℃的温度下，用硼氢化钠的醇溶液处理。该反应还可以以对映体选择性方式进行，得到(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等人的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度下，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行处理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)进行处理。备选地，对于含有一个或多个手性中心的醇化合物5，可以任选通过本领域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯，所述的酯可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇。醇化合物5相当于或者可以转化成通式6的化合物(方案1)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。
                           方案6
Figure A20058000753100371
醇1(方案1中R14＝H和R16＝OH的化合物6，方案3中R14＝H的化合物7和8，方案4中R14＝H的化合物2、4和6，方案5中R14＝H的化合物1和5)可以由文献中已知的方法进行保护，保护方法例如在咪唑的存在下，优选在室温下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理它们，得到相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚2(步骤a)。保护的吡唑2，优选在0℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如二氯甲烷中，与溴反应而卤化，得到4-卤代吡唑3(步骤b)。化合物3可以-在卤素金属交换之后，优选与叔丁基锂、在-78℃、在溶剂如四氢呋喃中进行卤素金属交换之后-在-78℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如四氢呋喃中，与烷基化试剂4反应，其中X是例如氯、溴或碘原子，优选与烷基碘反应，形成在4位带有取代基的吡唑5(步骤c)。备选地，可以用过渡金属催化反应将4-卤代吡唑3转变为化合物5，例如，转变方法包括：在Pd(0)催化剂如[Pd2(dba)3]和三苯基砷的存在下，在0℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如二噁烷中，用锡烷(X是三烷基甲锡烷基)进行处理。还可以通过下面的方法将残基R14引入：i)通过本领域公知的方法甲酰化吡唑2，例如优选在0℃和100℃之间的温度下，用氧氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺处理；ii)随后，在碘化锌的存在下，在-78℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如二乙醚中，通过用氰基硼氢化钠进行还原，将中间体甲酰基吡唑转变为4-取代的吡唑5(步骤d)。如果保护基团是甲硅烷基醚，可以通过文献中所述的方法进行化合物5的O-去保护，得到结构单元6，例如在-15℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如四氢呋喃中，用氟化四丁铵进行处理(步骤e)。醇化合物7和8相当于或可以转变为通式6的化合物(方案1)，例如，在二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，通过用甲磺酰氯的处理，或例如，在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反应。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Ga14 DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合分析
在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1小时，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1小时，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
荧光素酶转录受体基因分析
将新生仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O2∶5％CO2气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以105细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒进行批转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以104细胞/孔的密度接种到96孔板上。在让细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，弃去50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试化合物存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物(R1是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC50值为0.1nM到10μM，优选1nM到500nM，和/或对于PPARα，IC50值为1nM到10μM，优选10nM到5μM。其中R1不是氢的化合物在体内转化成R1是氢的化合物。
下表1显示了一些选出的本发明化合物的测量值。
                           表1
  PPARαIC50(μmol/l)   PPARγIC50(μmol/l)   PPARδIC50(μmol/l)
  实施例2   10   10   0.140
  实施例8   2.57   10   0.004
  实施例20   0.013   10   0.043
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂通常包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
缩写词：
AcOEt＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-密啶酮，LDA＝二异丙基氨基化锂，MeOH＝甲醇，quant.＝定量，RT＝室温，THF＝四氢呋喃。
实施例1
a][5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇
在氩气氛下，在环境温度下，5分钟内将5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(160mg，0.56mmol；PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785A2)的四氢呋喃(2.5ml)溶液加入到氢化铝锂(43mg，1.13mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的悬浮液中。将混合物加热回流12小时，冷却至0℃，并且小心地用水(2ml)和10％NaOH水溶液(0.5ml)处理。将反应混合物用硅藻土过滤，加入冰水/乙酸乙酯1/1，分层。将水层用乙酸乙酯萃取多于一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到81mg(0.33mmol，59％)的标题化合物，为白色固体。
MS：243.1(M+H)+。
b]3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
在0℃下，在氩气氛下，向[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(40mg，0.17mmol)的氯仿(4ml)溶液中，加入亚硫酰二氯(0.34ml，4.7mmol)。将溶液于40℃搅拌2小时，并且于60℃搅拌10分钟。将混合物倾倒至冰水/NaHCO3水溶液1/1上，用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的萃取物用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到43mg(0.165mmol，97％)的标题化合物，为白色晶体。
c][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
在氩气氛下，向6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(13g，52.5mmol)和碳酸铯(18.8g，57.8mmol)在DMF(130ml)中的冰冷却的溶液中，加入溴代-乙酸叔丁酯(8.5ml，57.8mmol)。将混合物自然地温热至室温，搅拌14小时，倾倒在2N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化剩余物，得到14.3g(39.6mmol，75％)的标题化合物，为黄色油。
MS：362.4(M+H)+。
d](6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
向[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(4.2g，11.6mmol)在THF(24ml)中的冰冷却的溶液中，于15分钟内加入1M氟化四丁铵的THF(11.6ml，11.6mmol)溶液。在环境温度下，将反应混合物搅拌1小时，倾倒至1N HCl/冰水1/1中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到3.4g(quant.)的标题化合物，为褐色油，其不进一步纯化而用于下一步骤。
MS：265.5(M+NH4)+，248.4(M+H)+。
e]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(37mg，0.15mmol)，3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(43mg，0.16mmol)、碳酸铯(54mg，0.16mmol)和痕量碘化钾的混合物悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。将悬浮液在环境温度下搅拌14小时，并且于80℃搅拌4小时。减压蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分层，并且用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到5mg(10μmol，7％)的标题化合物，为橙色油。
f]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
向{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(5mg，10μmol)的THF/甲醇2/1(750μl)溶液中，加入1N LiOH水溶液(600μl)。将反应混合物于环境温度搅拌14小时，并且减压浓缩。将剩余物溶解于1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分层，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发溶剂，得到标题化合物(3mg，7μmol，68％)，为褐色晶体。
MS：412.2(M-H)-。
实施例2
a]5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(58mg，0.22mmol；PCTInt.Appl.(1997)，WO 9721682A1)加入至KOH(15mg，0.27mmol)的无水酒精(1.6ml)溶液中。将溶液于环境温度搅拌15分钟。加入甲基碘(30μl，0.44mmol)，并且将反应溶液加热回流2小时。减压除去溶剂，并且将剩余物溶解于盐水/冰水1/1和乙酸乙酯中。分层，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到29mg(0.1mmol，47％)5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为无色晶体，和22mg(0.08mmol，36％)5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为无色晶体。
5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：279.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：279.0(M+H)+。
b][5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1a]所述的程序，将5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色晶体。
MS：236.9(M+H)+。
c]5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑
类似于对于实施例1b]所述的程序，使[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇与亚硫酰二氯在0℃反应20分钟，得到5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑，为黄色油。
MS：255.1(M+H)+。
d][6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
在氩气氛下，向6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(1g，4.04mmol)和碳酸铯(1.45g，4.45mmol)在DMF(10ml)中的冰冷却溶液中，加入溴代-乙酸乙酯(490μl，4.45mmol)。使混合物自然温热至室温，搅拌14小时，倾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且剩余物用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到1.2g(3.6mmol，89％)的标题化合物，为黄色油。
MS：334.3(M+H)+。
e](6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
向[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1.15g，3.45mmol)在THF(11.5ml)中的冰冷却溶液中，在15分钟内加入1M的氟化四丁铵的THF(3.45ml，3.45mmol)溶液。将反应混合物于环境温度搅拌1小时，倾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到590mg(2.7mmol，78％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：219.0(M)+，146.0。
f]{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1e]所述的程序，在丙酮中的碳酸铯和和碘化钾的存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4-二甲基-1H-吡唑反应，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为黄色晶体。
MS：438.1(M+H)+。
g]{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1f]所述的程序，将{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色晶体。
MS：410.3(M+H)+。
实施例3
a]2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例2a]所述的程序，在氢氧化钾存在下，5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)与甲基碘反应，得到2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，二者都为无色晶体。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：299.2(M+H)+。
1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：_MS：299.2(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1a]所述的程序，将2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色晶体。
MS：243.1(M+H)+。
c]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
向(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(35mg，160μmol；实施例2e])、[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(41mg，160μmol)和三丁基膦(50μl，19μmol)在四氢呋喃(3.5ml)中的冰冷却溶液中，加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(33mg，19μmol)。移走冷却浴，并且继续搅拌14小时。将剩余物用硅藻土过滤，并且减压除去溶剂，得到褐色油，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到22mg(50μmol，30％)的标题化合物，为无色油。
MS：458.3(M+H)+。
d]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1f]所述的程序，将{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为褐色晶体。
MS：428.5(M-H)-。
实施例4
a]3-(4-氯-苯甲酰基)-2-氧代-戊酸乙酯
在无水条件下，在氩气氛下，将叔丁醇钾(292mg，2.6mmol)的乙醚(100ml)溶液冷却至-78℃并且搅拌10分钟。通过注射器加入商购的2MLDA的庚烷/THF/乙基苯(13ml，26mmol)溶液，并且将混合物搅拌15分钟。搅拌下滴加4-氯丁酰苯(5g，26mmol)的乙醚(35ml)溶液，历时30分钟。在另一个30分钟之后，以一份加入草酸二乙酯(3.53ml，26mmol)。移走冷却浴，并且将反应物在达到环境温度后搅拌2.5小时。在放置3天后，过滤出沉淀的褐色固体。将固体在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的萃取液用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发固体得到740mg(4.6mmol，18％)的标题化合物，为橙色油。
b]5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在氩气氛下，将在环境温度下的一水合肼(0.13ml，3mmol)加入到3-(4-氯-苯甲酰基)-2-氧代-戊酸乙酯(740mg，3mmol)的乙醇(4ml)溶液中。将该溶液在回流温度下搅拌8小时，减压除去溶剂，并且使剩余物在1M HCl/冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的萃取液用盐水洗涤(3次)，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到橙色油，其经柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到355mg(1.27mmol，49％)的标题化合物，为黄色晶体。
MS：278.1(M+H)+。
c]5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例2a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯与甲基碘在氢氧化钾存在下反应，得到5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色晶体，和5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色油。
5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：293.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：332.3(M+K)+。
d][5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1a]所述的程序，将5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色晶体。
MS：251.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦的存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例1d])与[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色油。
MS：480.3(M+H)+。
f]{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1f]所述的程序，将{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为褐色晶体。
MS：422.1(M-H)-。
实施例5
a]5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例2a]所述的程序，使5-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(T.van Herk等，J.Med.Chem.2003，46，3945-3951)与甲基碘在氢氧化钾存在下反应，得到5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为无色晶体，和5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为无色油。
5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：265.0(M+H)+。
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：265.0(M+H)+。
b][5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色晶体。
MS：223.2(M+H)+。
c]{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例1d])与[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色油。
MS：452.3(M+H)+。
d]{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸类似于对于实施例1f]所述的程序，{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，得到{6-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色晶体。
MS：394.1(M-H)-。
实施例6
a][5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1a]所述的程序，5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色固体。
b]{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例1d])与[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色晶体。
MS：452.3(M+H)+。
c]{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1f]所述的程序，将{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，得到{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色晶体。
MS：396.1(M+H)+。
实施例7
a]2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例2a]所述的程序，5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)与乙基碘在氢氧化钾存在下反应，得到2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为无色晶体。
b][2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1a]所述的程序，将2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色晶体。
MS：271.1(M+H)+。
c]{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(实施例1d])与[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色油。
MS：500.4(M+H)+。
d]{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1f]所述的程序，将{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，得到{6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为黄色晶体。
MS：442.3(M-H)-。
实施例8
a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
在氩气氛下，将叔丁基氯二甲基硅烷(32mg，0.21mmol)加入到[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(50mg，0.2mmol；实施例3b])和咪唑(15mg，0.22mmol)在DMF(0.5ml)中的冰冷却的溶液中。在环境温度下搅拌14小时后，将混合物用冰水(5ml)淬灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用冰水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色晶体，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到55mg(0.15mmol，76％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：371.3(M+H)+。
b]4-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
于0℃，氩气氛下，在10分钟内，将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(162mg，437μmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液加入到溴(20μl，480μmol)和碳酸钠(93mg，880μmol)在二氯甲烷(4.3ml)中的混合物中。在0至5℃搅拌1小时，然后于环境温度搅拌1小时后，将混合物用水(5ml)淬灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用NaHSO3饱和水溶液和盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到灰白色晶体，其经柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到90mg(0.2mmol，46％)的标题化合物，为无色晶体。
c][4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例2e]所述的程序，4-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑用在THF中的氟化三丁铵处理，得到[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为黄色油。
MS：335.1(M+H)+。
d]{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2e])与[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为无色晶体。
MS：536.3(M+H)+。
e]{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1f]所述的程序，将{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色晶体。
MS：508.2(M-H)-。
实施例9
a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
类似于对于实施例1b]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例3b])与在氯仿中的亚硫酰二氯反应，得到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，为黄色油。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈
将氰化四丁铵(1.96g，7mmol)加入到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(1.54g，6mmol)的乙腈(35ml)溶液中。将溶液于环境温度搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，并且分层。将水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发溶剂，得到橙色油，其由柱色谱(硅胶，正庚烷/AcOEt)纯化，得到267mg(1mmol，18％)的标题化合物，为黄色晶体。
MS：266.0(M+H)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸
将[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈(267mg，1mmol)、氢氧化钠(403mg，10mmol)，水(4ml)和乙醇(4ml)的混合物于85℃强力搅拌14小时。将反应混合物倾倒在碎冰和HCl水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到286mg(1mmol，quant.)的标题化合物，为灰白色晶体。
MS：283.1(M-H)-。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇
于0℃，将[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸(286mg，1mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液用1M的BH3*THF的四氢呋喃(2.5ml，3mmol)溶液处理。移走冷却浴，并且将反应混合物于环境温度搅拌16小时。小心地用MeOH和冰水淬灭，用AcOEt进行两倍萃取，用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，得到粗产物，其在MeOH中回流30分钟，定量地释放出游离醇。真空蒸发溶剂，得到273mg(1mmol，quant.)的标题化合物，为无色晶体。
MS：271.1(M+H)+。
e](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2e])与2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反应，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为无色晶体。
MS：472.1(M+H)+。
f](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
类似于在实施例1 f]中所述的程序，将(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH处理，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为黄色晶体。
MS：442.4(M-H)-。
实施例10
a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
于-78℃，在氩气氛下，将1.5M叔丁基锂的戊烷(0.5ml，748μmol)溶液滴加到4-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(280mg，623μmol；实施例8b])的THF(2ml)溶液中。15分钟后，于-78℃加入甲基碘(177mg，1.2mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌另外的30分钟，然后于RT搅拌2小时。在用饱和NaHCO3水溶液淬灭后，将反应混合物在叔丁基甲基醚和水之间分配。将醚相用硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到240mg(620μmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，为黄色油，其没有经过进一步纯化而用于下一步骤。
b][2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例2e]所述的程序，将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1，4-二甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑用在THF中的氟化四丁铵处理，得到[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为黄色油。
MS：271.1(M+H)+。
c]{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2e])与[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯为黄色油。
d]{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为黄色固体。
MS：442.2(M-H)-。
实施例11
a](Z)-2-羟基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯
在氩气氛下，在20分钟内将1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(5g，24mmol)和草酸二乙酯(3.25ml，24mmol)的乙醇(5ml)溶液加入至金属钠(552mg，24mmol)在乙醇(15ml)中的冰冷却溶液中。移走冷却浴，并且在达到环境温度后，将反应搅拌30分钟。在放置14小时后，过滤沉淀的黄色固体。将该固体在1M HCl/冰水1/1和叔丁基甲基醚之间分配。将水层用叔丁基甲基醚萃取两次，将合并的萃取液用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发固体得到7.2g(23.8mmol，99％)的标题化合物，为橙色晶体。
MS：305.0(M+H)+。
b]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1N-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例4b]所述的程序，使(Z)-2-羟基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯与一水合肼在乙醇中于回流条件下反应，得到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色晶体。
MS：301.0(M+H)+。
c]2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例2 a]所述的程序，在氢氧化钾存在下，使5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯与甲基碘反应，得到为白色晶体的2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和为黄色油状物的1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：315.0(M+H)+。
d][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，用氢化铝锂还原2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色晶体。
MS：273.1(M+H)+。
e]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，将(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2e])与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为黄色晶体。
MS：474.0(M+H)+。
f]{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，用LiOH处理{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸为灰白色晶体。
MS：495.3(M+H)+。
实施例12
a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚
将5-羟基-吲哚(5g，38mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.13g，39.4mmol)和咪唑(5.37g，68.1mmol)在DMF(50ml)中的溶液在RT下搅拌20小时。加入乙醚，并且将混合物用1N HCl和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥和减压浓缩，得到9.4g(38mmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚。
MS：248.1(M+H)+。
b][5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚(9.2g，37.2mmol)、溴乙酸乙酯(4.79ml，40.9mmol)和碳酸铯(36.4g，111.5mmol)在DMF(140ml)中的悬浮液于RT搅拌3小时。加入乙醚，并且将混合物用1N HCl和水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将醚相减压浓缩，得到12.9g(quant.)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，其没有经过进一步纯化而用于下一步骤。
MS：334.1(M+H)+。
c](5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
向[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(12.9g，38.7mmol)在THF(130ml)中的冰冷却溶液中，加入氟化四丁铵水合物(12.5g，38.7mmol)。将反应混合物于RT搅拌1小时，用乙醚稀释，并且用1N HCl和水洗涤。减压蒸发溶剂，得到7.07g(32.2mmol，83％)(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。
MS：220.1(M+H)+。
d]{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为无色油。
MS：474.0(M+H)+。
e]{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为黄色泡沫。
MS：446.0(M+H)+。
实施例13
a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
在氩气氛下，将氢化钠(55％在矿物油中的分散液，203mg，5mmol)加入到5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g，4mmol；PCT Int.Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)在DMF(60ml)中的冰冷却的溶液中。将溶液于0℃搅拌10分钟，并且于环境温度搅拌40分钟。加入三氟甲磺酸三氟乙酯(1.07g，5mmol)，并且将混合物于环境温度搅拌3小时。将溶液冷却至0℃，加入1N HCl/冰水1/2和二氯甲烷。将水层用二氯甲烷萃取两次，并且合并的萃取液用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到黄色晶体，其由柱色谱(硅胶，正庚烷/AcOEt)纯化，得到833mg(2.27mmol，65％)的标题化合物，为无色晶体。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色晶体。
MS：324.0(M)+。
c]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为无色油。
MS：526.0(M+H)+。
d]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为灰白色晶体。
MS：498.3(M+H)+。
实施例14
a]6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
将2M的氢氧化钾的乙醇(0.48ml，0.97mmol)溶液加入至6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg，0.32mmol；PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001044186 A1)的乙醇(1ml)溶液中。将混合物加热回流1.5小时，用1N HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到90mg(0.32mmol，99％)的标题化合物，为黄色晶体。
b]6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚
将6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(28mg，0.95mmol)和亚铬酸铜(19mg，0.06mmol)在喹啉(1.4ml)中的悬浮液于230℃(浴温)加热1.5小时。将混合物倾倒在2N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到黑色油，其由柱色谱(硅胶，正庚烷/AcOEt)纯化，得到90mg(0.32mmol，34％)的标题化合物，为褐色油。
MS：252.4(M+H)+。
c](6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
类似于实施例1 c]中所述的程序，在DMF中的碳酸铯存在下，6-苄氧基-4-甲基-1H-吲哚与溴代-乙酸叔丁酯反应，得到(6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油。
MS：352.1(M+H)+。
d](6-羟基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
在环境温度下，将(6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(140mg，0.4mmol)的乙醇(14ml)溶液用10％钯/炭氢化3小时。过滤掉催化剂，减压蒸发溶剂，得到100mg(0.38mmol，96％)的标题化合物，为褐色油，其没有经过进一步纯化而用于下一步骤。
MS：279.3(M+NH4)+。
e]{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
类似于对于实施例3c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-4-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色液体。
MS：516.5(M+H)+。
f]{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯用LiOH处理，得到{4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色晶体。
MS：460.4(M+H)+。
实施例15
a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例13 a]所述的程序，5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(实施例11 b])与三氟甲磺酸三氟乙酯反应，得到2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为无色固体。
MS：382.1(M)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色固体。
MS：341.0(M+H)+。
c]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为黄色油。
MS：542.2(M+H)+。
d]{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为褐色油。
MS：514.2(M+H)+。
实施例16
a][1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(实施例11 c])用氢化铝锂还原，得到[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，为褐色固体。
MS：273.0(M+H)+。
b]{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为无色固体。
MS：474.4(M+H)+。
c]{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色固体。
MS：446.0(M+H)+。
实施例17
a](Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯
类似于对于实施例11 a]所述的程序，1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮与草酸二乙酯在金属钠存在下反应，得到(Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯，为灰白色固体。
MS：289.0(M+H)+。
b]5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例14 b]所述的程序，在回流条件下，(Z)-4-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯与在乙醇中的甲基肼反应，得到为无色晶体的5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，和为无色晶体的5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：299.1(M+H)+。
c][5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色固体。
MS：256.0(M)+。
d]{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为无色油。
MS：458.2(M+H)+。
e]{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为褐色晶体。
MS：430.4(M+H)+。
实施例18
a](Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯
类似于对于实施例11 a]所述的程序，1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-乙酮与草酸二乙酯在金属钠存在下反应，得到(Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯，为无色晶体。
MS：307.1(M+H)+。
b]5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
类似于对于实施例14 b]所述的程序，在回流条件下，(Z)-4-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯与在乙醇中的甲基肼反应，得到为无色晶体的5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，和为无色晶体的5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：317.0(M+H)+。
c][5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色固体。
MS：275.3(M+H)+。
d]{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为白色固体。
MS：476.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[5-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为褐色固体。
MS：448.1(M+H)+。
实施例19
a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑
类似于对于实施例1 b]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例11 d])与在氯仿中的亚硫酰二氯反应，得到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，为无色油。
MS：291.0(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈
类似于对于实施例9 b]所述的程序，5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑与乙腈中的氰化四丁铵反应，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，为黄色固体。
MS：300.4(M+NH4)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸
类似于对于实施例9 c]所述的程序，在85℃，将[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氢氧化钠处理，得到[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，为灰白色固体。
MS：301.0(M+H)+。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇
类似于对于实施例9 c]所述的程序，[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M的BH3*THF的四氢呋喃溶液还原，得到2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，为无色晶体。
MS：287.0(M+H)+。
e](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反应，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为无色晶体。
MS：488.1(M+H)+。
f](6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
类似于在实施例1 f]中所述的程序，将(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH处理，得到(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为无色晶体。
MS：460.4(M+H)+。
实施例20
a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑
在回流条件下，将5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(3.2g，11mmol；实施例19 a])和碘化钠(8.25g，55mmol)在丙酮(56ml)中的悬浮液加热30分钟。加入叔丁基甲基醚，过滤掉固体，并且在减压下使滤出液干燥。将剩余物溶解于叔丁基甲基醚中，用冰水/盐水1/1洗涤，并且用叔丁基甲基醚萃取水层两次。将合并的萃取液用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油，其没有经过进一步纯化而用于下一步骤。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯
将二异丙基氨基化锂(16.5ml的2M的在四氢呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液，33mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液冷却至-78℃。在30分钟内，加入乙酸乙酯(3.77ml，38mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将溶液于-78℃搅拌45分钟，在20分钟内加入DMPU(6.63ml，55mmol)，并且将混合物于-78℃保持另外30分钟。在20分钟内，加入5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(4.2g，11mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。将该溶液于-78℃搅拌40分钟，移走冷却浴，并且继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒在NH4Cl水溶液/冰水上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用冰水/盐水洗涤三次，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到橙色油，其经柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到1.5g(4.4mmol，40％)的标题化合物，为黄色油。
MS：343.1(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在乙醚中的氢化铝锂还原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，为黄色油。
MS：300.2(M)+。
d](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反应，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为无色油。
MS：502.5(M+H)+。
e](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH处理，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为黄色泡沫。
MS：472.1(M-H)-。
实施例21
a]5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑
类似于对于实施例1 b]所述的程序，[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例15 b])与在氯仿中的亚硫酰二氯反应，得到5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，为无色油。
MS：359.0(M+H)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈
类似于对于实施例9 b]所述的程序，5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑与在乙腈中的氰化四丁铵反应，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，为黄色油。
MS：350.3(M+NH4)+。
c][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸
类似于对于实施例9 c]所述的程序，在85℃，将[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氢氧化钠处理，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，为褐色晶体。
MS：369.1(M+H)+。
d]2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇
类似于对于实施例9 c]所述的程序，[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M的BH3*THF的四氢呋喃溶液还原，得到2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，为无色油。
MS：355.3(M+H)+。
e](6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反应，得到(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为无色油。
MS：556.3(M+H)+。
f](6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
类似于在实施例1 f]中所述的程序，将(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH处理，得到(6-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为灰白色固体。
MS：528.0(M+H)+。
实施例22
a][rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，[rac]-2-(6-羟基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(J.E.D.Barton，D.Cartwright，C.J.Mathews，Brit.UK Pat.Appl.(1992)，GB 2253848A1)与[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例15 b])反应，得到[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，为无色油。
MS：556.5(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸
类似于在实施例1 f]中所述的程序，将[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯用LiOH处理，得到[rac]-2-{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，为无色泡沫。
MS：528.3(M+H)+。
实施例23
a]2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在90℃，将氯二氟甲烷(28.6g，331mmol)引入到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol；实施例11 b])和无水碳酸钾(2.76g，20mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(120ml)的悬浮液中2小时。冷却后，将混合物倾倒在冰水(400ml)中，并且用二氯甲烷萃取四次。将合并的萃取液用冰水/盐水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色固体，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到281mg(0.8mmol，12％)2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为白色固体，和1.29g(3.7mmol，55％)1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为白色固体。
2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：351.3(M+H)+。
1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：351.3(M+H)+。
b][2-二氟甲基-5(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色固体。
MS：309.4(M+H)+。
c]{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，为白色固体。
MS：510.6(M+H)+。
d]{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于在实施例1 f]中所述的程序，将{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，为无色晶体。
MS：482.5(M+H)+。
实施例24
a][rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，[rac]-2-(6-羟基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(J.E.D.Barton，D.Cartwright，C.J.Mathews，Brit.UK Pat.Appl.(1992)，GB 2253848A1)与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例11 d])反应，得到[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，为无色油。
MS：488.5(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸
类似于在实施例1f]中所述的程序，将[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯用LiOH处理，得到[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-丙酸，为灰白色晶体。
MS：460.4(M+H)+。
实施例25
a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
类似于实施例20 a]中所述的程序，将5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(实施例9 a])用丙酮中的碘化钠处理，得到5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑，为黄色固体，其没有经过进一步纯化而用于下一步骤。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯
类似于实施例20 b]中所述的程序，在二异丙基氨基化锂和DMPU存在下，5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑与乙酸乙酯反应，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯，为黄色固体。
MS：327.3(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇
类似于对于实施例1 a]所述的程序，将3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在乙醚中的氢化铝锂还原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，为黄色油。
MS：285.1(M+H)+。
d](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似于对于实施例3 c]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例2 e])与3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反应，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为无色油。
MS：486.5(M+H)+。
e](6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
类似于对于实施例1 f]所述的程序，将(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯用LiOH处理，得到(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，为无色晶体。
MS：458.5(M+H)+。
                      实施例A
可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                                   每片
核：
式(I)化合物                            10.0mg    200.0mg
微晶纤维素                             23.5mg    43.5mg
含水乳糖                               60.0mg    70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30                    12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠                           12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁                               1.5mg     4.5mg
(核重)                                 120.0mg   350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                       3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000                           0.8mg     1.6mg
滑石                                   1.3mg     2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)                 0.8mg     1.6mg
二氧化钛                               0.8mg     1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
                         实施例B
可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                                     每个胶囊
式(I)化合物                              25.0mg
乳糖                                     150.0mg
玉米淀粉                                 20.0mg
滑石                                     5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
                         实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                              3.0mg
明胶                                     150.0mg
苯酚                                     4.7mg
碳酸钠                                   使最终pH为7.0
注射液用水                               补足1.0ml
                      实施例D
可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                                   5.0mg
黄蜡                                          8.0mg
氢化大豆油                                    8.0mg
部分氢化的植物油                              34.0mg
大豆油                                        110.0mg
胶囊内容物重量                                165.0mg
明胶胶囊
明胶                                          75.0mg
甘油85％                                      32.0mg
Karion 83                                     8.0mg(干物质)
二氧化钛                                      0.4mg
氧化铁黄                                      1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
                       实施例E
可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                                   50.0mg
乳糖，细粉                                    1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)                     1400.0mg
羧甲基纤维素钠                                14.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30                           10.0mg
硬脂酸镁                                      10.0mg
香味添加剂                                    1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (31)

1.式I的化合物：
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R6、R7和R8中的一个是
Figure A2005800075310002C2
其中
R10是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基或氟代-C1-7-烷基；
R11是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12或R13中的一个是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；和另一个是孤电子对；
R14是氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；
R15是芳基或杂芳基；并且
n是1、2或3；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
2.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-A：
Figure A2005800075310003C1
其中
R1至R5、R10至R15和n如权利要求1所定义；
R6、R7和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
3.根据权利要求2的式I-A化合物，其中R6、R7和R9是氢。
4.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-B：
其中
R1至R5、R10至R15和n如权利要求1所定义；
R6、R8和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
5.根据权利要求4的式I-B化合物，其中R6、R8和R9是氢。
6.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-C：
其中
R1至R5、R10至R15和n如权利要求1所定义；
R7、R8和R9彼此独立地是氢、C1-7-烷基、
C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基或氰基；和
其所有对映异构体及药用盐和/或酯。
7.根据权利要求6的式I-C化合物，其中R7、R8和R9是氢。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R1是氢。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R2和R3彼此独立地是氢或甲基。
10.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R4是氢。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中R5是氢、C1-7-烷基或卤素。
13.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中n是1或2。
14.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中n是3。
15.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中R6、R7和R8中的一个是
并且R10至R12、R14、R15和n如权利要求1所定义。
16.根据权利要求15的式I化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
17.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，其中R15是未取代的苯基或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的一个至三个基团所取代的苯基。
18.根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物，其中R15是被卤素、氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
19.根据权利要求1的式I化合物，该化合物选自：
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、(5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{6-[2，4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，
{6-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，和
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
20.根据权利要求1的式I化合物，该化合物选自：
{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
{6-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸，和
(6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸。
21.一种制备根据权利要求1至20中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
a)使式II的化合物
Figure A2005800075310007C1
其中R1是C1-7-烷基、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，和R6、R7、R8和R9选自氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氰基-C1-7-烷基和氰基，条件是R6、R7或R8中的一个是-OH、
与式III的化合物反应，
Figure A2005800075310008C1
其中X、Y、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n如权利要求1所定义，并且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一离去基团，得到式I的化合物：
其中R1是C1-7-烷基和R2至R9如权利要求1所定义，
并且任选地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氢；或，备选地，
b)使式IV的化合物
Figure A2005800075310008C3
其中R4至R9如权利要求1中所定义，
与式V的化合物反应，
Figure A2005800075310009C1
其中R1是C1-7-烷基、R2和R3如权利要求1所定义，并且R17是卤素、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，
得到式I的化合物
Figure A2005800075310009C2
其中R1是C1-7-烷基，并且R2至R9如权利要求1所定义，
并且任选地水解酯基，得到式I的化合物，其中R1是氢。
22.用根据权利要求21的方法制造的根据权利要求1至20中任何一项的化合物。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
24.用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的根据权利要求23的药物组合物。
25.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的化合物。
26.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。
27.一种治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1至20中任何一项的化合物给药到人或动物。
28.根据权利要求1至20中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物的用途。
29.根据权利要求28的用途，其用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平、动脉粥样硬化疾病、代谢综合征(综合征X)、肥胖、升高的血压、内皮功能紊乱、促凝血状态、脂血异常、多囊卵巢综合征、炎性疾病、以及增殖疾病。
30.根据权利要求29的用途，其用于治疗和/或预防低HDL胆甾醇水平，高LDL胆甾醇水平，高甘油三酯水平，以及代谢综合征(综合征X)。
31.基本上如上所述的新型化合物、过程和方法，以及这样的化合物的用途。
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