TW200540153A - Pyrazolyl indolyl derivatives as PPAR activators - Google Patents

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200540153 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式之新穎吲哚衍生物

及其對映異構物及醫藥上可容許鹽類及酯類， 其中 R1為氫或cle7-烷基； R2及R3各自獨立為氫、Cl_7_烷基或cN7_烷氧基； R4及R5各自獨立為氫、Cu-烷基、C3_7-環烷基、鹵素、 Ci-7-燒氧基-Cw烷基、C2-7-烯基、C2_7-炔基、氟-Cw烷 基、氰基-Cw烷基或氰基； R6、R7、R8及R9各自獨立為氫、Cu-烧基、C3_7-環烧 基 _素、Ci.7 -烧氧基-Ci-7-烧基、C2-7-稀基、C2-7*"快 基、氟-Ci-7-烷基、氰基-Cb?-烷基或氰基； 且R6、R7及R8之一者為

其中 R為氫、Ci_7-烧基、C3-7-環烧基或氟-Ci_7_烧基； R為氫、Ci_7-烧基或Ci_7-烧氧基-Ci_7_烧基； 99203.doc 200540153 R12或R13之一者為氫、Cw烷基、C3•厂環烷基、c27-烷 氧基烷基、Cw烯基、Cy炔基或氟_Ci 7-烷基；且 另一者為孤對； R14為氫、Cw烷基、c3-7-環烷基、鹵素、Ci 7-烷氧基_ Ci-7-烧基、C2-7·烯基、C2.7-炔基或l-Cw烧基； R15為芳基或雜芳基；且 η為卜2或3 ° 已發現式I化合物有用於作為脂質調節劑及胰島素敏化 劑，尤其，式I化合物為PPAR活化劑。 【先前技術】 過氧化物酶體增生劑活化之受體（PPARs)為核荷爾蒙受 體超家族之成員’ PPARs為調節基因表現及控制多重代謝 路徑之經配位體活化的轉錄因子。其已描述3種亞型，為 PPARa、PPAR5(亦公認為 PPARp)及 ρρΑΚγ , ppAR§ 到處皆 會表現，而PPARct主要表現於肝臟、腎臟及心臟中， PPARy有至少兩種主要異型，ΡΡΑΚγ1於大部份組織中表 現，而較長之異型，PPARY2則幾乎僅於脂肪組織中表 現。PPARs調節各種生理反應，包括調節葡萄糖-及脂肪_ 恆定及代謝、能量平衡、細胞分化、炎症與心血管事件。 約一半之所有具冠狀動脈疾病的病患具低濃度之血漿 HDL膽固醇，HDL之動脈保護功能於幾乎25年前最先受到 矚目，並激起景> 響HDL量之基因及環境因子之探討。 保護功能來自其於反轉膽固醇運送過程中扮演之角色。 HDL媒介膽固醇自於周圍組織的細胞之移除，包括彼等於 99203.doc 200540153 動脈壁之動脈硬化損傷區之細胞，然後HDL遞送其膽固醇 至肝臟及固醇-代謝器官以轉化成膽汁及排除。來自 Framingham研究之資料顯示HDL_C之量為冠狀動脈疾病風 險之前兆，與LDL-C之量無關。於HDL_C少於35 mg/dl之 20歲及較年老的美國人間之評估調整年齡流行率為16%(男 性）及5.7%(女性）。目前經由以於各種調配物中之菸鹼素 (niacin)治療可達成HDL_C之實質增加，然而，相當多的副 作用限制此方法之潛力。 於美國中1千4百萬位診斷為第2型糖尿病病患中有多至 90%的病患為過重或肥胖，且高比例之第2型糖尿病病患 具有不正常濃度之脂蛋白，於糖尿病男性中總膽固醇>24〇 mg/dl之流行率為37%且於女性為44% LDL-C〉160 mg/dl之 個別比例分別為31%及44%，HDL_C<35 mg/dl分別為28% 及11 %。糖尿病為一種病患控制血液葡萄糖的量之能力降 低之疾病，由於對於胰島素作用反應之部分損傷所致。第 II型糖尿病（T2D)亦稱為非胰島素依賴性糖尿病（niddm)且 使發展中國家80_90%之所有糖尿病病患受苦。於T2d中， 胰臟蘭氏小島持續生產胰島素，然而，胰島素作用之目標 裔g ’主要為肌肉、肝臟及脂肪組織，則呈現對胰島素刺 激之極度的抵抗力，經由產生非生理學上高量之胰〜素， 身體持續補償，於疾病較後階段由於胰臟胰島素生產能力 之消耗殆盡及疲乏，胰島素最終會降低。因此，T2d為一 種與多重共病率（comorbidities)(包括胰島素抗性、血脂障 礙、高血壓、内皮機能障礙及炎症性動脈硬化）有關之心 99203.doc 200540153 血管-代謝徵候群。 “血知p早礙及糖尿病之第一線治療一般涉及低-脂肪及低_ 萄糖飲食、運動及減重。《而，順應性可能為中等的， 且隨著疾病進展，各種代謝缺乏症之治療會成為必要的， 例如以血脂障礙用之脂質-調節劑如斯它》、丁類（咖_和貝 特類（fibrates)，及胰島素抗性用之低血糖劑，例如磺醯脲 或二甲雙脈（metformin)。最近已介紹一種有前景之新類藥 劑，其再敏感化病患對於其自身的胰島素（胰島素敏化 劑），因而重建血液葡萄糖及三酸甘油酯之量至正常量， 且於許多情形，避免或減少外源性胰島素之需求。匹格列 綱（Pi〇glitazone)(ActosTM)及羅格列酮㈣ig出犯_) (Avandia，屬於PPAR7_激動劑之噻唑烷二酮（tzd)類，為 該類中首先為許多國家允許NIDDM用者。然而，此等化合 物蒙受副作用，包括罕見但嚴重之肝毒性（見於曲格列= (troglitazone)) ’其亦會增加病患之體重。因此，具更大安 全性及較低副作用之新的、更有效的藥劑為急迫需求。最 近的研究提供ΡΡΑΙΙδ之激動作用可造成具增進治療潛力化 合物之證據，即，此等化合物應改良脂質輪廓，以在 HDL-C上產生之優異效果，與目前治療者比較，且於胰島 素量之正常化上具額外建設性的效果（〇liver et al. ;

Nat· Acad· Sci. USA 2001 ; 98·· 5306-1 1)。最近觀察亦提議 除了其在降低三酸甘油酯上之已知角色外，在胰島素敏化 上有一種獨立的 PPARo^ 介效果（Guerre-Millo et al. ; J.

Biol· Chem· 2000 ; 275 ·· 16638-16642)。因此，選擇性 99203.doc 200540153 PPARa激動劑、選擇性pparS激動劑或PPARa/δ激動劑可 顯示無副作用（如於純ΡΡΑΙΙγ激動劑所見之體重增加）之優 異治療效果。 【發明内容】 本發明之新穎化合物優於此項技藝中已知化合物，因為 其會結合並選擇性活化PPARo：或同時共活化PPAR3及 PPARa且極為有效地，具有極為改良之醫藥動力性質。因 此，此等化合物組合PPARa及PPAR5活化之抗血脂障礙及 抗血糖效果，於PPAR7上絲毫無效果。因此，增加hdl膽 固醇，降低三酸甘油酯（=改良脂質輪廓）及血漿葡萄糖及 胰島素減少（=胰島素敏化）。此外，此等化合物亦可降低 LDL膽固醇，降低血壓及抗炎症性動脈硬化。再者，此化 合物亦可有肖於治療炎症性疾病如類風濕性關節炎、骨關 節炎及骨質疏鬆症。由於組合血脂障礙之多面向及 選擇性激動劑與PPARS&a共激動劑針對之丁2〇疾病徵候 群，預期其與此項技藝已知化合物相比較下具有增進治療 之潛力。 μ 本發明之化合物與已知化合物相比較另顯示出改良之藥 用於描述本 除非另有指明，下列所示定義係說明及界定 發明使用之各種名詞之涵義及範疇。 ’係指1至20個 較佳為1至16個 ”烷基”一詞，單獨或與其它基團組合時 碳原子之分支或直鏈單價飽和脂族烴基， 碳原子，更佳為1至1〇個碳原子。 99203.doc -10- 200540153 ”低級烧基”或”C!—7-烷基"，單獨或與其它其團組合時， 係指1至7個碳原子之分支或直鏈單價烷基，較佳為1至*個 碳原子。此詞進一步示例此詞為如甲基、乙基、丙基、 異丙基、η- 丁基、s_ 丁基、t_ 丁基及本文特別示例之基 團。 π鹵素” 一詞係指氟、氣、溴及碘。 π氣-低級烷基，，或，，氟-Cw-烷基，，係指低級烷基，其為以 氟之單或多取代。氟低級烷基之例為_CF3、_CH2CF3、_ch(cf^ 及本文中特別示例之基團。 ’’烷氧基”一詞係指R，-〇-基，其中R，為烷基。”低級_烷氧 基’，或’’Cw-烷氧基，，一詞係指R，_〇_基，其中R，為低級-烷 基。低級-烷氧基之例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、異丁氧基及己氧基。本文中特別示例之較 佳基為低級烷氧基。 低級氟烷氧基Π或’’氟烷氧基”係指經氟單或多取代 之如上述定義之低級烷氧基。低級氟烷氧基之例為_〇^匕 及·〇(：Η2〇Ρ3。 3 ’’低級烯基”或”Cw-烯基”之詞，單獨或組合時，係代表 含烯烴鍵之直鏈或分支烴基，且多至7個，較佳為多至6 個，特佳為多至4個碳原子。烯基之例為乙烯基、丨f丙烯 基、2_丙烯基、異丙烯基、丨_丁烯基、 坪暴、3-丁稀 基及異丁烯基，較佳例為2-丙烯基。 ’’低級炔基”或”C2_7-炔基，，一詞，單獨或組合時，代表含 一個二鍵之直鏈或分支烴基，且多至7個， ^ -至 ^ 99203.doc -11 - 200540153 個’特佳為多至4個碳原子。炔基之例為乙炔基、1-丙炔 基或2-丙炔基。 ”環烧基’’或”Cy環烧基”代表含3至7個碳原子之飽和碳 環基’如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 π芳基’’一詞係關於苯基或萘基，較佳為苯基，其可選擇 為單或多取代，特別是經鹵素、羥基、CN、CF3、Ν〇2、 簡2、Ν(Η ’低級燒基）、Ν(低級_烧基）2、羧基、胺基羰 基、低級—烷基、低級氟-烷基、低級-烷氧基、低級氟·烷 氧基、芳基及/或芳氧基之單或二取代，較佳取代基為鹵 素 CF3 OCF3、低級-烧基及/或低級烧氧基。較佳者為 特別示例之芳基。 ”雜芳基，’一詞係指芳族5-或6-員環，其可含1、2或3個選 自氮、氧及/或硫之原子，如呋喃基、吡啶基、丨，2_、丨，3_ 及1 ’4 一井基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吨

咯基。雜芳基’，一詞另係指含兩個5-或6-員環之雙環芳族 基’其中-或兩環可含有選自氮、氧或硫之1、2或3個原 子’如°引°朵或喧琳’或部分氫化之雙環芳族基，如《弓卜朵琳 基雜方基可具有如先前描述與"芳基"-詞有關之取代樣 式’較佳雜芳基例如為噻吩基及呋喃基，其如上述可選擇 經取代，較佳為以南素、CF3、低級_烧基及/或低級_ 基取代。 a 之一對電子，特別是氮原子，其未 孤對π為原子最外層 用於結合。 保護基”係指如下示之基團 例如醯基、烷氧基羰基、 99203.doc -12- 200540153 芳氧基幾基、矽烷基或亞胺衍生物， 初其用於暫時阻斷官能 土之反應性。熟知之保護基例如為t_丁氧基幾基、节氧基 幾基、苐基甲氧基㈣或二苯基亞甲基，其可用於胺基之 保護，或低級-烷基—、甲某 ρ 一 τ暴矽烷基乙基-及卜三氣乙基- 酯’其可用於羧基之保護。

"異構物"為具有相同分子式純質或其原子結合序列或 其原子於空間之排列上不同之化合物。原子在空間上排列 不同之異構物稱為’，立體異構物"，非另—者之鏡像之立體 異構物稱為"非對映立體異構物,，，而非重疊鏡像之立體異 構物稱為"對映異構物"’或有時稱為光學異構物。^個碳 原子鍵結至4個不同取代基稱為，，對掌中心，，。 ’’醫藥上可接受之鹽類”一詞包含具醫藥上可接受的鹼之 式（I)化合物之鹽類，如鹼鹽，例如Na-及κ—鹽，鹼土金屬 鹽，例如Ca-及Mg-鹽，及銨或經取代銨鹽，例如三甲基銨 鹽。”醫藥上可接受之鹽類”一詞亦係關於此等鹽類。 式（I)化合物亦可為溶劑化物，例如經水合，此溶劑化作 用於製造方法之歷程中可被作用或可發生例如初始式⑴無 水化合物之溼度性質之結果（水合作用）。醫藥上可接受之 鹽類一詞亦可包括醫藥上可接受之溶劑化物。 ”醫藥上可接受之酯類"一詞包含式⑴化合物之衍生物， 其中敌基已被轉化成酯。低級-烷基、羥基_低級_烷基、低 級-烷氧基-低級-烷基、胺基-低級-烷基、單_或二_低級-烷 基-胺基-低級-烷基、嗎啉-低級-烷基、吡咯啶-低級_烷 基、哌啶-低級-烷基、哌畊-低級-烷基、低級_烷基_哌畊· 99203.doc 200540153 低級-烷基及芳烷基酯為適當酯類之示例。甲基、乙基、 丙基、丁基及苄基酯為較佳酯類，甲基及乙基酯為特佳醋 類。π醫藥上可接受之酯類，，另包含式⑴化合物，其中羥基 已被轉化成具無機或有機酸之對應酯類，如硝酸、硫酸、 磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石 酸、甲烧石黃酸、Ρ-甲苯磺酸等，其對活有機體為無毒的。 詳言之，本發明係關於式⑴化合物

其中 R1為氫或Cw燒基； R2及R3各自獨立為氫、Ci7_烷基或Ci7·烷氧基； R4及R5各自獨立為氫、Cl-7•烷基、C3 7_環烷基、鹵素、 Φ Cl·7-烷氧基-Ci-7-烷基、C2.7-烯基、C2-7-炔基、氟-Cw烷 基、氰基-Ci-7·烷基或氰基； R R、R及R9各自獨立為氫、Ci_7-烧基、C3-7-環烧 基、_素、Cw烷氧基_Ci ”烷基、c2-7_烯基、c2_7-炔 基、氟烧基、氰基_Ci_7_烷基或氰基； 且R6、R7及R8之一者為 99203.doc -14- 200540153

R15 其中 \為氫、C"_垸基、環烷基或氟-Cl_7-燒基；

Ri2為氧、Cl·7·烷基或烷氧基-Cw烷基； 或R之一者為氫、Ci 7_烧基、c^_環烧 氧基-cU7-烷A、Γ . 2-7 況

基C2_7-烯基、hi炔基或氟_CN7-烷基；且 另一者為孤對； R為氫、Ci-7-烷基、C3-7_環烷基、鹵素、Cw烷氧基 基、C2-7-稀基、（：2个炔基或氟·Ci 7-炫基；

Rl5為芳基或雜芳基； η為1、2或3 ;及 所有對映異構物及其醫藥上可接受之鹽類及/或酯類。 本發明之較佳式1化合物為式！-Α化合物

其中 R,R I SR15及11如本文前述定義； R6、R7及R9各自獨立為氫、Cl_7_烷基、cp-環烷基、函 素、C”-烷氧基々7_烷基、C2十浠基、c”_快基、w 99203.doc -15- 200540153 烷基、氰基烷基或氰基；及 所有對映異構物及其醫藥上可接受之鹽類及/或酯類。 更較佳者為如本發明之彼等式Ι-A化合物中R6、R7及R9 為氯者。 亦車乂佳者為具有下式I-B之式I化合物

R 13

其中 R:至…、以至…^如本文前述定義； R、R8及R9各自獨立為氫、Cw烷基、Cw環烷基、 素Ci-7-院氧基-Ci_7-烧基、烯基、c27·炔基 鹵 烷基、氰基-Cw烷基或氰基；及 -μ

α有對映異構物及其醫 藥上可接受之鹽類及/或5旨類。 寺別較仏者為式1_；0化合物中R6、R8及R9為氫者、

更車Λ佳之式1化合物具有下式I-C 99203.doc •16- 200540153 其中

R至R R至汉15及n如本文前述定義； RAR各自獨立為氫、Cw烧基、C3.7-環烧基、 素"烧氧基-cn燒基、c2卞烯基、C2 炔基、氟 烷基、氰基<ι·7_烷基或氰基；及 1 所有對映異構物及其醫藥上可接受之鹽類及/或酯類 更較佳者為式^化合物中以7、R8&R9為氫者。 再者，式I化合物，其中…為氫者為較佳。 式I化合物 佳0 其中R2及R3各自獨立為氫 或曱基者亦為車交 佳 亦較佳之式I化合物，其中R2及R3 〃甲K 至少-者為甲基。 較k之其他式I化合物，其中R4為氫。 式I化合物，其中R5為氫、c 。 况基或鹵素者亦為 整數η為1、2或3，較佳式I化合物中 式I化合物中η為2。 瞒1，此外，較佳 亦較佳之式I化合物中η為3。 99203.doc -17- 200540153 再較佳之化合物為彼等式[化合物中汉6、r7&r8之一者為 R1\ n

R15 Χκι-^Ν ^〇~(CRi〇RH)n" 且R1G至1112、1114、1115及11如本文先前定義。 特別較佳者為彼等化合物中R、C17_烧基或 基 亦較佳之式I化合物中R6、以及汉8之一者為 -N 、〇—(CRi〇R”〉n

R 15 且R1G、R11、R13至1^5及11如本文先前定義。 式！化合物中W較佳為芳基，更較佳為彼等式恤合物中 R15為未經取代苯基或經丨至3個選自下列基取代之苯基， 此基為Cw烧基、‘烧氧基、齒素、氟_Ci7_统基、氣_ C!-7-烷氧基及氰基，於彼等化合物中Rls為經齒素、氟Τι· 7_烷基或氟-Cm-烷氧基取代之苯基為特佳者。 1 較佳式I化合物如下： {6-[5-(4-三氣甲基-苯基）_1H_n比唑_3_基甲氧基] 基} 乙酸， 氯-苯基）-μ-二甲基-訊“比唾·3·基甲氧基]_〇引嗓_ 1 -基}-乙酸， 师-甲基-5_(4_三氟甲基.苯基）_2Η_Π比唾_3_基甲氧基]」引 99203.doc -18- 200540153 σ朵-1 -基}乙酸， {6-[5-(4-氯-苯基）-4-乙基-2-曱基-2H-u比唑-3-基甲氧基]-吲 °朵-1 -基}乙酸， {6-[5-(4-氣-苯基）-2-甲基-2H-吨唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸， {5-[5-(4-氣-苯基）-1-甲基-lH-α比唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸， {6-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-α比唑-3-基曱氧基]-吲 σ朵-1 -基}-乙酸’ {6-[4->臭-2-甲基- 5_(4-二氣甲基-苯基）-2Η - σ比。坐-3 -基甲氣 基]-°弓| 11朵-1 -基}-乙酸’ (5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吼唑-3-基]-乙氧 基}-吲哚-1-基）乙酸， {6-[2,4-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吼唑-3-基甲氧 基]-σ弓丨嗓-1 -基）乙酸， {6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-α比唑-3-基甲氧基]-σ弓111朵-1 -基}乙酸， {5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-吼唑-3-基甲氧基]-引哮-1 -基}乙酸， {6-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吼唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸， {4-甲基-6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-吼唑-3-基甲 氧基]引17朵- i-基} -乙酸第二-丁基s旨’ {6·[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-211*-比唑- 99203.doc -19- 200540153 3 -基甲氧基]-σ引u朵- l-基}-乙酸’ {6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-吼唑-3-基甲氧基]-叫| σ朵-1 -基}乙酸， {6-[5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基-2Η-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}-乙酸， {6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-2-甲基-2H-n比唑-3-基甲氧 基]-σ弓| π朵-1 -基}-乙酸’ (6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-α比唑-3-基]-乙氧 .基} _σ引ϋ朵-1 -基）乙酸’ (6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η_吼唑-3-基]-丙氧 基} -σ弓| σ朵-1 -基）-乙酸’ (6·{2-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5_(4·三氟曱氧基-苯基）-2Η-^ σ坐-3_基]-乙氧基} - σ引嗓-1 -基）-乙酸’ [rac]-2-{6-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5_(4-三氟甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜丙酸， {6-[2-二氟曱基-5-(4-三氟曱氧基-苯基）-2H ^比唑-3-基曱氧 ® 基]-吲哚小基}•乙酸， [rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2H-吼唑-3-基甲 氧基]-σ弓111朵-1-基}-丙酸’ (6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_2H-u比唑-3-基]-丙氧 基}-吲哚-1-基）乙酸。 本發明之特佳式I化合物如下： {6-[2-曱基-5·(4_三氟甲基-苯基）-2Η-α比唑-3-基曱氧基]-吲 哚-l-基}乙酸， 99203.doc -20- 200540153 (5-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-n比唑-3-基]-乙氧 基卜吲哚-1-基）乙酸， {6-[2,4·二甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H_吡唑-3-基甲氧 基]-ϋ引β朵_ 1 -基}乙酸， {6-[2-甲基-5_(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-η比唑-3-基曱氧基]- °引σ朵-1 -基}乙酸’ {6-[2_(2,2,2·三氟-乙基）-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-α比唑-3-基甲氧基]-吲哚-l-基}-乙酸， (6-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-吼唑-3-基]-乙氧 基} - σ弓丨u木1 _基）—乙酸， (6·{3_[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）·2Η-α比唑_3_基]•丙氧 基} - °引嗓-1 -基）-乙酸， {6_[2-二氟甲基·5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-吼唑-3-基甲氧 基]-°引12木-1 -基} •乙酸， (6-{3-[2-甲基_5气4-三氟曱基-苯基）-2Η〆比唑-3-基]-丙氧 基卜吲哚-1-基）乙酸。 尤佳者為下列本發明式I化合物： {6-[2-曱基_5_(4_三氟甲氧基-苯基）-2Η_σ比唑-3-基甲氧基]_ 吲哚_1_基}乙酸， {6_[2_(2,2,2_三氟-乙基）-5-(4-三氟曱基-苯基）-2Η-吡唑-3-基甲氧基l·吲哚·1-基卜乙酸， (6_{3_[2_甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-α比唑-3-基]-丙氧 基卜吲哚-1-基）_乙酸， (6-{3-[2-甲基_5_(4-三氟曱基-苯基比唑-3_基]•丙氧 99203.doc -21 - 200540153 基卜吲哚-1-基）乙酸。 再者，式I化合物之醫藥上可接受鹽類及式工化合物之醫 藥上可接受酯類個別構成本發明之較佳具體實施例。 式I化合物可具有一或多個非對稱碳原子且可存有光學 純對映異構物、對映異構物之混合物，例如消旋物、光學 上純非對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映異構 性消旋物或非對映異構性消旋物之混合物。光學上活性型 式可例如經由消旋物解析、非對稱合成或非對稱色層分析 (以對掌吸附劑或洗析液之色層分析）而獲得，本發明包含 所有此等型式。 應了解本發明之通式工化合物可於官能基上衍生而提供 於活體内能夠轉化回母化合物之衍生物，本發明範嘴中亦 包含生理學上可接受及代謝上不穩定的衍生物，其能夠於 活體内產生通式〖之母化合物。 、本發明之另一方面為如上定義式⑴化合物之製法，此製 a)將下式II化合物

99203.doc -22- 200540153 基、氟-Cw院基、亂基-Cy烧基及氰基，其但書為汉 R7或R8之一者為-OH， 與下式III化合物反應

其中 X、Y、R10、R11、R12、Ri3、R14、R15 芬 士 K R及η如申請專利 範圍第1項之定義，及R16為-〇H、-C卜_Br、q或另一脫離 基，以獲得式I化合物，

R7 R8 其中rUc”·炫基，mR9係如請求項i所定義，可選 擇水解Sl基以獲得式1化合物，其中R、氫； 或，或者以 b)將下式化舍物 其中R4至R9係如

99203.doc -23- V200540153

R 其中MCl.7-烧基，R2及R3係如請求項w定義而Rl7為函 素、三氟甲烧石黃酸根（triflate)或另一脫離美， 以獲得下式化合物

其中…為^·7·烷基且R2至R9係如請求項丨所定義，且可選 擇水解酯基以獲得式I化合物，其中R1為氣。

如上定義，本發明式⑴化合物可用於作為治療及/或預 防經PPARS及/或PPARa激動劑調節之疾病之藥劑，此等疾 病之例為糖尿病，特別是非胰島素依賴糖尿病，增加脂質 及膽固醇里，特別是低HDL-膽固醇、高-膽固醇或高 一 &L甘油知里，動脈硬化疾病，代謝徵候群（X徵候群）， 提升血壓，内皮失能，前凝血狀態，血脂障礙，多囊性卵 巢徵候群，炎症性疾病（如克隆（Cr〇hn)氏症、炎症性腸 病、結腸炎、胰臟炎、膽固醇沉著症/肝纖維化、類風濕 關節炎、_炎、乾癖及其他皮膚疾病，及具有炎症性 組分之疾病，如阿茲海默氏症或受損/可改良的認知功能） 及增生性疾病（癌症如脂肉瘤、結腸癌、前列腺癌、胰臟 癌及礼癌）。較佳為作為治療低11]〇乙膽固醇量、高LDL膽固 醇里、南二酸甘油酯量及代謝徵候群（X徵候群）之藥劑的 99203.doc •24- 200540153 用遝 因此本發明亦係關於含有如上定義之化合物與醫藥上可 接文之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 物：外用本發明係關於如上定義之化合物作為治療上活性 物貝之用途，特別是作為治療及/或預防㈣細及/或 PPAR峨動劑調節之疾病之治療上活性物質的料。此等 疾病之例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，增加 脂質及膽固醇量，牲κ，丨s & TTn 一一 里特別疋低HDL_膽固醇、高LDL-膽固醇 或愚二酸甘油酉旨量，動脈麻/μ产― v、 u 勖脈硬化疾病，代謝徵候群（徵候群 X)，徒升血廢，内古生_ 鬥皮失此，則凝血狀態，血脂障礙，多 性卵巢徵候群，炎症性疾病如類風濕關節炎、骨關節炎、 乾癖及其他皮膚疾病，及增生性疾病 於另一具體實施例，本發明係關於一種治療及/或預防 ㈣侧及/紐心激動劑調節之疾病的方法，此方法包 ^投與式⑴化合物與人類或動物。此等疾病之較佳例為糖 ^病，特別是非姨島素依賴性糖尿病、增加脂質及膽固醇 篁旦特別是低HDL-膽固醇、高膽固醇或高三酸甘油 醋篁，動脈硬化㈣，代謝徵候群（徵候群X)，提升血 [内皮失月b ’刖凝血狀態，血脂障礙，多囊性印巢徵候 群’炎症性疾病如類風濕關節炎、骨關節炎、乾癬及其他 皮膚疾病，及增生性疾病。 本發明另係關於如上定義化合物之用途，其係用於治療 及7或預防及/或PPAR續動劑調節之疾病，此等 疾病之較佳例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病、 99203.doc •25- 200540153 增加脂質及膽固醇量，特別是低HDL_膽固醇，高咖_膽 固醇或高三酸甘油酯量’動脈硬化疾病，代謝徵候群(徵 候群X)，提升血壓，内皮失能，前凝血狀態，血脂障礙， 多囊性印巢徵候群，炎症性疾病如類風濕關節炎、骨關節 炎、乾癣及其他皮膚疾病，及增生性疾病。 此外，本發明係關於如上定義化合物用於製備藥劑之用 途，此藥劑係用於治療及/或預防經ppARS&/或ppARa激 動劑調節之疾病，此等疾病之較佳例為糖尿病，特別是非 春胰島素依賴性糖尿病、增加脂質及膽固醇量，特別是低 HDL·膽固醇、高LDL-膽固醇或高三酸甘油酯量，動脈硬 化疾病，代謝徵候群（徵候群X)，提升血壓，内皮失能， 前凝血狀態，血脂障礙，多囊性卵巢徵候群，炎症性疾病 如類風濕關節炎、骨關節炎、乾癬及其他皮膚疾病，及增 生性疾病。該等藥劑包括前文定義之化合物。 式（I)化合物可經由下列提供之方法而製備，以實施例所 提供之方法或類似方法，個別反應步驟之適當反應條件為 ® 熟習此項技藝之人士所知。起始材料為商業上可取得或可 經由下列提供之類似方法、本文或實施例中所引用參考文 獻之所述方法、或此項技藝中已知方法製備。 式（I)化合物（圖解1中之化合物7及8)可依據圖解1中R8等 於下式之所述方法合成

99203.doc -26- 200540153 其R1G、R11、R12、R13、R14、R15及η具有本文前述定義之 意義。 可應用相同反應次序合成式（I)化合物，其中R6或R7等於

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6-羥基吲哚1及區域異構物4-及5-羥基吲哚為商業上可取 得、已知或可以此項技藝已知方法合成。化合物1之羥基 S此可以文獻中所述方法保護，例如於味唾存在下以第三 丁基二甲基矽烷基氣處理，較佳於室溫之溶劑中如Ν,Ν-二 甲基甲醯胺，以獲得對應之第三丁基二甲基矽烷基醚2(步 驟a)。中間物2以羧酸酯3Ν_烷基化，其Rn可例如等於氯、 99203.doc -28- 200540153 、氟甲烷“夂根或另-脫離基’遞送吲哚4且可以桿 準技術進行，·例如，於二 至迴流溫度間之溶劍中，如乙腈或丙酮，或於氨化納存在 下，二C至5〇C溫度間之溶劑如n，n_二？基尹醯胺(步驟 b)KT生物3為商業上可取得的或可以此項技藝已知之 方法“M4之去保護可以文獻中所述方法合成，例如於· 15C至周溫中於溶劑（如四氫咬喃）經氟化四丁基錄處理， 惟，此保護基為石夕院基料，得到羥基十朵Μ步驟〇。以 經基t朵5依據熟知步驟進行D比哇化合物6(如圖解^摘述 者製備）··若R16代表經基，例如，經由勘以滅·反應， 三苯基膦及二-第三丁基、二異丙基或二乙基-氮二缓酸 酯作為試劑，或經使用三丁基膦及Ν，Ν，Ν，，Ν,.四甲基氮二 :醯胺：此轉形較佳於溶劑中進行，溶劑如於周溫；之7 苯：二氣甲烷或四氫呋喃中。或者’若Rl6代表函化物、 甲績Si基或甲笨確醯基部份比哇化合物6可於溶劑中與 羥基吲哚5反應，如於N，N_二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮或 甲基乙基_存在之弱驗中如碳酸链或碳酸卸於室溫至 C之度幸乂佳為約5 0 C，產生化合物7(步驟d)。彼等 可依據標準步驟選擇經水解’例如經由以於極性溶劑混合 物之氫氧化鈉如U0H或NaOH處理，如四氫呋喃/乙醇/水 導致羧酸8(步驟e)。若°比嗤化合物6(如圖解3·6所述製備） 及/或羥基吲哚5含對掌中心，獲得呈非對映異構物或對映 異構物混合物之酯化合物7及羧酸，其可以此項技藝已知 方法分離，例如，（對掌）11]?1^或結晶作用。 99203.doc -29- 200540153 或者羧酸酯7可經由吡唑6與羥基吲哚1之區娀$ ★域擇性紹 合而合成，於步驟d(步驟f)所給條件，如酯4於步驟b(牛轉 g)之合成將獲得之醚9以烷化劑3隨後烷化。 6-羥基。引嗓1(圖解1)及〇_經保護6_羥基吲哚2(圖解^以 及其區域異構物4-及5-羥基吲哚類似物為已知或可以此項 技藝已知方法合成。於圖解2提供等於羥基或經保護 羥基之此等帶有保護基之關鍵中間物（圖解2之化合物6及7) 可旎合成之例。帶有保護基之類似關鍵中間產物，其R6或 • R7等於經基或帶有保護基之經基，可利用相同反應順序合 成0

99203.doc -30- 200540153 圖解2

於吲哚1之氮原子上保護基之導入可於標準條件下進 行，例如，以鹼如η-丁基鋰脫保護，較佳於_78它，隨後 籲於-78 C至周溫之溫度間於溶劑如四氫呋喃中添加例如第 三丁基二甲基矽烷基氯（步驟a)。經保護吲哚2之_化，例 如透過與N-溴琥拍醯亞胺於-78它至周溫之溫度間於溶劑 如四氫呋喃中遞送3-鹵吲哚3(步驟b)。化合物3可-於南素 金屬交換後，較佳與第三丁基鋰於_78°C之溶劑如四氣咬 喃中-以烧化劑4與X反應，X例如氯、溴或峨原子，較佳為 烷基碘，於-78°C至周溫之溫度間於溶劑如四氫吱喃中， 形成於位置3帶有取代基之吲哚5(步驟c)。化合物52N•脫 99203.doc -31 - 200540153 保護或N-及〇-同時脫保護導致建構團塊可以文獻所述方法 進行，例如，以氟化四丁基銨於溫度·irc至周溫之溫度 間，於溶劑如四氫呋喃中反應，若保護基為矽烷基醚及/ 或矽燒基化吲哚（步驟d)。 於位置3上帶有氯、溴或碘取代基之建構團塊7可經吲哚 1之齒化而合成，於羥基官能上可選擇帶有保護基，例 如，經N-氯琥珀醯亞胺於_15。〇至迴流溫度間之溶劑中如 二氣甲烷或氣仿中反應（步驟e)。或者，相同__吲哚7可經 由如步驟d(步驟f)所述α弓卜朵•脫保護或义及〇_脫保護而 吡唑6(圖解1}為商業上可取得、已知或可經由此項已知 方法合成’此等關鍵中間產物之可能合成的代表示例提供 於圖解3-6中。

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圖解3

經取代乙 v α示丄3取得、P左 經此項技藝已知方法製備。化人 G知或可 化可於標準條件下進行 D物1與草酸酯衍生物之酿 例如，以曾於 Λ皁酸二乙酯於鹼存在 99203.doc * 33 - 200540153 下，如乙醇鈉，於介於_78。(：至50。(：之溫度間，於溶劑如乙 醇中，或與六甲基二矽胺鋰，於介於-78。〇至周溫之溶劑 中如醚，形成隨後酸化任意的丙_酸乙酯2(步驟a)，或 者，丙酮酸酯2可經由下列合成·· 轉形酮丨成對應的矽烷 基烯醇醚3，例如透過以三甲基矽烷基氯於鹼如三乙基胺 存在下，於Ot：至40。(：之温度間，於溶劑如乙腈中（步驟 b); ii)金屬烯醇醚之原位形成，例如以氯化鋅及隨後以醯 化劑如乙基草醯基氯醯化，於〇。〇至5〇。〇之間的溫度之溶 劑如甲苯或二氣甲烷（步驟c)。透過與商業上可取得、已知 或可由此項技藝已知方法製備之單取代之 縮合可將丙酮酸酯2轉化成區域異構性吡唑4及5，例如於 周溫至迴流溫度之間的溶劑中如乙醇（步驟d)。或者，吡唑 4及5可經由下列合成：〇將丙酮酸酯2與肼反應，較佳於迴 流溫度下之乙醇中（步驟e);⑴獲得之σ比唑6轉化成區域異 構物4及5，於標準條件下，例如，透過與烷基鹵化物之烷 化，於鹼存在下，如氫氧化鉀，於_78它至迴流溫度之間 的/谷％彳中，如乙醇（步驟f)。區域異構性^比唾4及$可輕易以 此項技藝已知技術分離，例如，透過矽膠管柱色層分析。 酉曰4及5之還原可以此項技藝熟知方法進行，例如，與氫化 鋰鋁於介於0°C至迴流之溫度間的溶劑中，如四氫呋喃或 二乙基醚（步驟g)。 醇化合物7及8對應於或可轉化成通式6化合物（圖解丨）， 例如，經由以於二氯甲烷中之甲烷磺醯氣處理，於鹼存在 下，如三乙基胺，較佳於-2(rc至室溫間，或例如，與四 99203.doc -34- 200540153 中（如四氫呋喃）反 氯化碳或四溴化碳及三苯基膦於溶劑 應，車父佳於室溫至迴流間之溶劑中。 圖解4

吖G ! Sg 1 (圖解 〜外，衩佳於溶劑 如醚或四氫呋喃中使用氫化鋰鋁，較佳 於〇 C至室溫之 間，得到初級醇2(步驟a)，其可如此使用或可缝 啤化成對應 99203.doc -35- 200540153 鹵化物3 ’例如以二氯甲燒中之甲糾醯氣處理，於^_二 甲基口比咬存在下，較佳於抓至二氣甲燒迴流溫度之 間，以亞硫醯氣之溶劑如二氣甲烧或氣仿處③，較佳於 20°C至+5G°C之溫度間’或以四演甲燒及三苯基膦之溶劑 如四氫咬喃處理，於（TC至四氫吱喃之迴流溫度間（步驟 b)。於全部反應期間，可以烷基有機金屬試劑將酯}進一 步轉化成具R、11之三級醇4 ’較佳使用燒基格雷尼亞 (Grignard)化合物之溶劑如四氩呋喃或鱗，較佳於]代至 _ 溶劑之迴流溫度間（步驟c)。具Ri〇不等於Rll之醇4可經由 連續步驟製備：i)皂化成酸；處理，可選擇於 Cu⑴鹽存在下，於醚或四氫呋喃中，生產烷基酮_ COR10 ; iii)隨後與與醚或四氫呋喃之RuLi或氫化鋰鋁反應 (步驟c)。以此項技藝已知方法，初級醇2可被氧化成醛$， 例如以於二氣甲烧之氣化路酸0比唆鑌處理，較佳於室溫至 一氣曱烧之迴流溫度間，或以於溶劑如二氣甲烧之二氧化 猛處理，較佳於室溫（步驟d)，經由與烷基有機金屬化合物 ® 反應可將此等醛5轉化成對應的二級醇6，較佳於所提供酯 1轉形成三級醇4之條件下（步驟e)。以此項技藝已知方法由 二級醇6可獲得酮7，例如經由以Cr(VI)試劑如Jones試劑處 理（Jones et al·，J. Chem· Soc· 1953, 2548)(步驟 f)。於導致 (R)-或（s)·醇6之鏡像選擇樣式可還原此等酮7回到對應的 對應二級醇6，例如以於四氫呋喃之硼烧-二甲基硫化物複 • 合物及（S)-或（R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作為對掌催化劑處 理，較佳於-78°C至周溫之溫度間，依據Corey等人之方法 99203.doc -36- 200540153 (Ε· J· Corey，R· K. Bakshi，S· Shibata，J· Am· Chem· Soc· 1987，109, 5551-5553)，或以（+)-或㈠-B-氯二異松莰烷基甲硼烷（DIP-C1) 處理，依據Brown等人之方法（P. V. Ramachandran，Β· Gong，A. V. Teodorovic，H. C. Brown，Tetrahedron:Asymmetry 1994, 5，1061-1074)(步驟g)。透過烷基有機金屬化合物可另 轉化酮7至對應的三級醇4，較佳於步驟c所提供之酯1轉化 成三級醇4之條件下（步驟h)。若醇化合物2、4或6含一或多 個對掌中心且非光學上純的，以此項技藝熟知之方法可選 擇將其分離成光學上純的正反體（antipodes)，例如以於對 掌HPLC管柱上之色層分析法，或以光學上純的酸形成酯 之衍生法，然後其可經習用HPLC色層分析法分離並轉化 回至原始醇。 此醇化合物2、4及6，及鹵化物化合物3，對應或可轉化 成通式6化合物（圖解1)，例如於鹼（如三乙基胺）存在下以 於二氣曱烷之甲烷磺醯氣處理，較佳於-20°C至室溫之 間，或例如以四氣化碳或四溴化碳及三苯基膦於溶劑如四 氫呋喃反應，較佳於室溫至此溶劑之迴流溫度之間。 99203.doc 37- 200540153 圖解5

以此項技藝熟知之方法可將吡唑烷醇1與η個碳原子之鍵 長轉化成具η+1個碳原子鏈長之類似物，例如經初級醇官 能至適當脫離基之轉化，例如鹵化物（步驟a)，與氰化物離 • 子反應（步驟b)，於酸形成之還原後皂化（步驟c)(化合物4) 至初級醇5，例如經使用二领烧於四氫咬喃（步驟d)。為了 導入不同於氫之取代基R10及/或R11，此延長過程之氰基中 間物3可與烷基格雷尼亞試劑R1GMgX於溶劑如醚或四氫呋 喃反應，介於0°C至溶劑之迴流溫度間，形成對應的 R1GCO-烷基酮，其與烷基鋰試劑RuLi或氫化鋰鋁於溶劑 如醚或四氫呋喃處理得到醇5。R1GCO-烷基酮亦可被還 原，例如以於醇之硼氫化鈉處理，較佳於_15°C至4〇°C之溫 99203.doc -38- 200540153 度間。此反應亦可於導致（R)-或（S)=醇5之鏡像選擇樣式中 進行，例如以硼烷-二甲基硫化物複合物處理並以（S)-或 (R)-2-曱基-CBS-噁唑硼烷作為對掌催化劑於四氫呋喃中較 佳於-78°C至周溫之溫度間，依據Corey等人之方法（E. J· Corey，R. K. Bakshi，S. Shibata，J· Am. Chem. Soc. 1987，109, 5551-5553)，或以（+)-或㈠-B-氣二異松莰烷基甲硼烷（DIP-C1)處理，依據 Brown 等人之方法（Ρ· V. Ramachandran，B. Gong， A. V. Teodorovic，Η· C· Brown，Tetrahedron: Asymmetry 1994，5, • 1061 -1074)。或者’以此項技藝熟知之方法將含一或多個對 掌中心之醇化合物5選擇分離至光學上純的正反體，例如 於對掌HPLC管柱上之色層分析法，或以光學上純的酸形 成酯之衍生法，然後其可經習用的HPLC分離並轉化回至 原始醇。醇化合物5對應或可被轉形至通式6化合物（圖解 1)，例如以甲烷磺醯氯之二氣甲烷處理，於鹼如三乙基胺 存在下，較佳於-20°C至室溫之溫度範圍間，或例如以四 氣化叾反或四/臭化碳及二本基膦於溶劑如四氫吱喃處理，較 ® 佳於室溫至溶劑之迴流溫度間。 99203.doc 39- 200540153

圖解6

醇1(圖解1之化合物6具R14=H及R16=0H，圖解3之化合物 7及8具R14=H，圖解4之化合物2、4及6具R14=h，圖解5之 化合物1及5具R14=h)可經文獻已知方法保護，例如經以第 二丁基一甲基石夕烧基氣處理，於味唾存在下，較佳於室 溫，於溶劑如N，N-二甲基甲醯胺，以獲得對應的第三丁基 二曱基矽烷基醚2(步驟a)。經保護吡唑2之_化，例如透過 與漠之反應，較佳於〇。(：至周溫之溫度間，於溶劑如二氣 甲烷中遞送4-鹵吡唑3(步驟b)。化合物3可·隨_素金屬交 換，較佳與第三丁基鋰於_781之溶劑如四氫呋喃與具X 之烷化劑4反應，X例如為氣、溴或碘原子，較佳具产'某 埃，於-78 C至周溫之間，於溶劑如四氫。央 天南中，形成於 位置4上帶有1個取代基之吡唑5(步驟。式 、 /考’過渡金屬 催化反應可用於轉形4-鹵吡唑3至化合物5，如1 例如經由以錫 99203.doc -40- 200540153 烧（X為三烧基甲錫烧基）處理，於Pd(〇)催化劑存在下如 [PKdba)3]及三苯基胂，於〇°C至溶劑（如二喔炫）迴流溫度 間，殘基R14可進一步被導入，經由i)透過此項技藝熟知的 方法將σ比嗤2曱酸化，例如以氧氯化填及n，N-二甲基曱醯 胺處理，較佳於0°C至100°C之間；ii)中間物甲醢峨吐隨後 轉形至4-經取代°比σ坐5，例如經由與氰基侧氫化鈉於破化 鋅之存在下，於-78°C至溶劑（如二乙基驗）之迴流溫度間 (步驟d)。以文獻所述方法可進行導致建立團塊6之化合物5 φ 之0-脫保護，例如若保護基團為矽烧基醚（步驟e)，經由以 氟化四丁基敍處理，於· 15 °C至周溫之溫度間，於如四氫 吱喃之溶劑中。此醇化合物6對應或可被轉形至通式6化合 物（圖解1)，例如，經由以甲烷磺醯氣之二氯甲烷處理，於 鹼如三乙基胺中，較佳於-20°C至室溫之溫度範圍間，或 例如以四氯化碳或四溴化碳及三苯基膦於溶劑如四氫呋喃 中處理，較佳於室溫至溶劑迴流溫度間。 進行下列試驗以便測定式⑴化合物之活性。 ® 進行試驗之背景資料可見於：Nichols JS等人之 ’’Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain，，，（1998) Anal· Biochem. 257: 112-119 ° 人類PPAR3及PPARa及鼠PPAR/y之全長cDNA選殖株分別 • 經來自人類脂肪組織及鼠肝臟cRNA之RT-PCR而獲得，選 - 殖入質體載體並經DNA定序確認。建構細菌及哺乳動物表 現載體以生產谷胱甘肽-s-轉移酶（GST)及Gal4 DNA結合主 99203.doc -41 - 200540153 體蛋白質融合至PPARS(aa 139至442)、PPAR?(aa 174至 476)及PPARa(aa 167至469)之配位體結合主體（LBD)。為 完成此，由全長選殖株經PCR放大編碼LBDs之選殖序列部 分，然後次選殖入質體載體。最終選殖株經DNA定序分析 確認。 GST-LBD融合蛋白質之誘導、表現及純化以標準方法於 E. coli BL21 株（pLysS)細胞中進行（Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al_)。 放射性配位體結合試驗 於 HNM10 中試驗 ΡΡΑίΙδ 受體結合（50 mM Hepes，pH 7.4, 10 mM NaCl，5 mM MgCl2，0.15 mg/ml無脂肪酸BSA及 15 mM DTT)。於每一 96孔反應 500 ng等量 GST-PPARS-LBD融 合蛋白質及放射性配位體，例如20000 dpm {2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基塞σ坐-5-基-二氣甲基魏基]-苯氧 基}-乙酸，經搖晃將其結合至於50 μΐ最終量之10 pg SPA 小珠（PharmaciaAmersham)，於RT培育生成之漿液1 h，並 於1300 g離心2 min。移除含未結合蛋白質之上清液並將含 受體塗覆小珠之半乾小團塊再懸浮於50 μΐ之HNM，添加 放射性配位體並於RT培育反應1 h，測定試驗化合物存在 下進行之閃爍趨近計數。所有結合試驗於96孔平盤中進 行，使用 OptiPlates(Packard)於Packard TopCount上測量結 合配位體之量，於10_1GM至1〇-4Μ之濃度範圍内進行3次劑 量反應曲線。 99203.doc -42- 200540153 PPARa 受體結合於 TKE50 之試驗（50 mM Tris-HCl，pH 8, 50 mM KC1，2 mM EDTA，0.1 mg/ml無脂肪酸BSA及 10 mM DTT)。每一 96孔反應140 ng等量之GST-PPARa-LBD融合蛋 白質經搖晃而結合至於50 μΐ最終量之10 /xg SPA小珠 (PharmaciaAmersham)。將生成之聚液於RT培育1 h並於 1300 g離心2 min。移除含未結合蛋白質之上清液並將含受 體塗覆小珠之半乾燥小團塊再溶解於50 μΐ之TKE。於放射 性配位體結合，例如添加10000 dpm之2(S)-(2_苄醯基-苯 基胺基）-3-{4-[1，1-二;-甲基-2-苯基-°惡°坐-4 -基）-乙氧 基]-苯基卜丙酸或2,3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸於50/xl， 於RT培育此反應1 h，並進行閃爍趨近計數。所有結合試 驗於96孔平盤中進行，使用OptiPlates(Packard)於Packard TopCount上測量結合配位體之量，於1〇_4Μ未標示化合物 存在下測定非特異性結合，於10_1()M至10_4M之濃度範圍内 進行3次劑量反應曲線。 PPAR/y受體結合於 TKE50 之試驗（50mM Tris-HCl，pH 8, 50 mM KC1，2 mM EDTA，0·1 mg/ml無脂肪酸BSA及 10 mM DTT)。每一 96孔反應140 ng等量之GST-PPAR/y-LBD融合蛋 白質經搖晃而結合至於50 μΐ最終量之10 gg SPA小珠 (PharmaciaAmersham)。將生成之漿液於RT培育1 h並於 1300 g離心2 min。移除含未結合蛋白質之上清液並將含受 體塗覆小珠之半乾燥小團塊再溶解於50 μ1之TKE。於放射 性配位體結合，例如添加10000 dpm之2(S)_(2-苄醯基-苯 99203.doc -43- 200540153 基胺基）-3-{4-[l，l -二旅^-2-(5 -甲基-2 -苯基-。惡11坐-4 -基）-乙乳 基]-苯基卜丙酸於50 μΐ，於RT培育此反應1 h，並進行閃燦 趨近計數。所有結合試驗於96孔平盤中進行，使用 Op tiP late s (Packard)於 Packard Top Count上測量結合配位體 之量，於10_4M未標示化合物存在下測定非特異性結合， 於ΙΟ’Μ至1(Τ4Μ之濃度範圍内進行3次劑量反應曲線。 螢光酶轉錄受體基因試驗 將幼倉鼠腎臟細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)生長於DMEM 培養基，含10% FBS，於37°C之95%02:5%C02氣氛下。以 1〇5細胞/孔，將細胞繼代至6孔平盤，然後以pFA-PPAR3-LBD、pFA-PPARY-LBD 或 pFA-PPARa_LBD表現質體加上受 體質體分組轉染，轉染以Fugene 6試劑完成（Roche Molecular Biochemicals)，依據建議之步驟。轉染6小時後， 經胰蛋白酶化收集細胞並繼代至96孔平盤，以104細胞/孔 之密度。24小時後使細胞附著，移除培養基並替換以含試 驗受質或對照配位體之1〇〇 μΐ無酚紅培養基（最終DMSO濃 度：0.1%)。以受質培育細胞24小時後，倒棄50 μΐ之上清 液，然後添加50 μΐ之螢光酶固定-光試劑（Roche Molecular Biochemicals)溶解細胞而起始螢光酶反應。螢光酶之螢光 於Packard TopCount中測量。試驗受質存在下之轉錄活化 於缺乏此受質之細胞培育時呈倍數活化表現。使用XLfit 程式（ID Business Solutions Ltd. UK)計算 EC5。值。 本發明之化合物（R1為氫）之自由酸展現0·1 nM至10 μΜ 之IC5G值，較佳ΡΡΑΙΙδ為1 ηΜ至500 ηΜ及/或1 ηΜ至10 μΜ 99203.doc -44- 200540153 之IC50值，ppARa較佳為1〇 至5 。化合物中，其中 R1不為氫者於活體内被轉化成Rl為氫之化合物。下表1顯 不本發明一些經選擇的化合物之測量值。 表1

可使用式（I)化合物及其醫藥上可接受鹽類及酯類作為藥

物，例如，以醫藥製劑型式於經腸、腸胃外或局步給藥。 /、了以下列方式投與，例如經口，例如以鍵劑、塗覆鍵 劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液型 式；經直腸，例如以栓劑型式；非腸胃，例如以注射溶液 或灌注/谷液之型式；或局部，例如，以膏劑、霜劑或油劑 型式。 可以任何熟習此項技藝之人士精通之方法完成此醫藥製 劑之生產，經由產生所述式⑴化合物及其醫藥上可接受 者’至一種草本投與形式與適當之無毒、惰性、治療上可 相容固體或液體載劑材料組合，視所欲，使用通常的醫藥 佐劑。 適當載劑材料不僅有無機載劑材料，且有有機載劑材 料。如此，例如，錠劑、塗覆錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊 用之載劑材料可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、 硬月曰酸或其鹽。適於軟明膠膠囊用之載劑材料例如為植物 油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（依據活性成分而非 載劑之性質，然而，於軟明膠膠囊時所要求）。適於溶液 99203.doc -45- 200540153 及糖漿液生產用之戴劑材料例如為水、… 化糖等。適於注射用之載 夕_、庶糖、轉 甘油及植物油。適於 # ^兀私 、i ^ Rt ^ 戰^材枓例如為自然或硬化 =:1半液體或液體多元醇。適於局部製劑用之 為甘油醋、半合成及合成甘油酿、氫化油、液體 、1 m W醇'@醇、聚乙二醇及纖維素衍 生物。 通常的安定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、增稠劑、增 味劑、變化滲透壓之gg <现力員緩衝物質、助溶劑、色素及掩 蔽劑及抗氧化劑成為作為醫藥佐劑之考量。 式⑴化合物之劑量可於廣範圍限值内作變化，依據欲控 制之疾病、病患年齡及個體情況及投藥模式而定，當然， 於每一特別情形中適合於個體要求。於成人病患每曰劑量 約1 mg至約1000 mg，尤其是約工mg至約1〇〇 mg，成為考 里。依據劑1其為於數劑量單元中方便投與之每曰劑量。 此醫藥製劑適宜含約〇· 1_5〇〇 mg之式（I)化合物，較佳為 0.5-100 mg 〇 【實施方式】 下列實施例係為詳細說明本發明，然而其無意以任何方 式限制其範疇。 實施例 縮寫

AcOEt:乙酸乙酯、DMF=N，N-二甲基甲醯胺、 〇]\^11:=1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-口密17定酮、1^八=二異 99203.doc -46- 200540153 丙基醯胺鋰、MeOH=甲醇、quant.=定量的、RT=室溫、 THE:四氫口夫喃。 實施例1 a] [5-(4·三氟曱基-苯基）-1Η-η比唑_3_基】甲醇 於氬氣之周溫下5分鐘内將5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡 唑-3·羧酸乙酯（160 mg，0.56 mmol ; PCT Int· Αρρ1·(2003)， WO 200400078 5 Α2)於四氫呋喃（2.5 ml)之溶液加至氫化鋰 I呂（43 mg，1.13 mmol)於四氫咬喊（2.5 ml)之懸浮液中，將 此混合物加熱至迴流12 h，冷卻至0°C並小心以水（2 ml)及 10%水性NaOH(0.5 ml)處理。於塞利特（celite)上過濾反應 混合物，加入冰水/乙酸乙酯1 /1，分離各層，水層以乙酸 乙酯提取超過1次，組合之有機層以冰水/鹽水1/1洗滌並於 硫酸鈉上乾燥。於減壓下移除溶劑得到81 mg(0.33 mmol， 59 %)呈白色固體之標題化合物。 MS: 243·1(Μ+Η)+。 b】3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）唑 於〇°C氬氣下，[5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-β比唑-3·基]-甲 醇（40 mg，0.17 mmol)之氣仿（4 ml)溶液中加入亞硫醢氣 (0_34 ml，4.7 mmol)。於 40°C攪拌此溶液2 h，並於60°C攪 拌10 min。將混合物傾倒至冰水/水性NaHC03 1/1，以二氣 曱烷提取2次，並於硫酸鈉上乾燥組合之提取物。於減壓 下蒸發溶劑得到43 mg(0· 165 mmol，97%)呈白色結晶之標 題化合物。 c] [6-(第二丁基-二甲基-梦烧氧基）-β弓丨崎-1_基]-乙酸第二 99203.doc -47- 200540153 丁基酯 於氬氣下之6-(第二-丁基·二甲基·石夕燒氧基）_ιΗ_σ弓卜朵⑴ g，52.5 纖〇1)及碳酸鏠 〇8.8 g，57·8 随〇1)於 dmf(i3〇 ⑽之 /合液中加入溪-乙酸第三丁基_(8·5 ml，57·8匪。〇。此混 合物自然回暖至室溫，授拌14 h，將其傾注至2 N HC1/冰 水1/1並以乙酸乙S旨提取2次。組合之有機層以水洗蘇並於 硫酸鈉上乾燥，於減壓下移除溶劑並以管柱色層分析純化 殘餘物（矽膠，庚烷/Ac〇Et)得到14.3 g(39.6 mmol，75%)呈 黃色油狀物之標題化合物。 MS: 362·4(Μ+Η)+。 d】（6-羥基·吲哚[-基乙睃第三丁基酯 於15分鐘内將氟化四丁基銨於THF(U 6以，u 6 之1 Μ溶液加至[6-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基 基]_ 乙酸第二 丁基酯（4.2 g，11.6 mmol)於 THF(24 ml)之溶 液中。於周溫下攪拌此反應混合物丨h，將其傾注至丨N Hci/ 冰水1/1並以乙酸乙酯提取2次。組合之有機層以鹽水/冰水 1/1洗滌並於硫酸鈉上乾燥。於減壓下移除溶劑得到呈棕 色油之3·4 g(quant·)之標題化合物，其用於下一步驟不需 進一步純化。 MS: 265·5(Μ+ΝΗ4)+，248·4(Μ+Η)+。 e】{6_[5-(4•三氟甲基-苯基）_1Η_吡唑-3·基甲氧基】·吲哚 基}_乙酸第三丁基酯 將（6-經基-吲哚_：μ基）_乙酸第三丁基酯（37 mg，〇15 mmol)、3-氣甲基_5-(4_三氟甲基苯基）_1H•吡唑（μ 99203.doc -48- 200540153 0·16 mmol)、碳酸鉋（54 mg，〇·16 mm〇1)及微量碘化鈉之混 合物懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（4 ml)。於周溫攪拌懸浮液 14 h及80 C攪拌4 h，於減壓下蒸發溶劑並將殘餘物溶解於 1 N HC1/冰水1/1及乙酸乙酯，分離此層，以乙酸乙酯提 取水層2次，組合之有機層以鹽水洗滌並於硫酸鈉上乾 燥，於減壓下移除溶劑並以管柱色層分析純化殘餘物（矽 勝，庚烧/AcOEt)得到呈橘色油之5 mg(i〇 μιη〇ι，7%)標題 化合物。 f] {6-[5-(4•三氟甲基-苯基）_ιη_吡唑_3_基甲氧基卜吲味 基}-乙酸 於{6_[5-(4-二乱甲基-苯基比嗤-3·基甲氧基]-0引σ朵_ 1-基}乙酸第三-丁基 g旨（5 mg，10 μιηοΐ)之 THF/ 甲醇 2/1(750 μΐ)之溶液中加入1 N LiOH水溶液（600 μΐ)。於周溫攪拌反 應混合物14 h，並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1 ν HC1/ 冰水1/1及乙酸乙酯，分離此層，以乙酸乙酯提取水層， 以冰水/鹽水1/1洗滌組合之有機層，於硫酸鈉上乾燥並於 真工中洛發》谷劑付到呈標色結晶之標題化合物（3 mg，7 μηιοί，68 %)。 MS: 412·2(Μ-Η；Γ。 實施例2 a】5_(4_氣-苯基）-2,4-二甲基-2Η-吡唑-3-羧酸乙酯及5_(4_ 氣-苯基）-1，4_二甲基_ιη·吡唑·3_羧酸乙酯 將5-(4-氣-苯基）-4-甲基-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯（58 mg， 0.22 mmol ; PCT Int. Appl.(1997)，WO 9721682 A1)加至 99203.doc -49- 200540153 Κ〇Η(15 mg，0.27 mmo丨）於無水乙醇（1 6 mi)之溶液，於周 溫攪拌此溶液min，加入甲基碘（3〇 μ1，〇44 mm〇i)，於 迴流下加熱此反應溶液2 h ’於減壓下移除溶劑並將殘餘 物溶解於鹽水/冰水m及乙酸乙醋，分離此層並以乙酸乙 酯提取水層2次，組合之有機層以鹽水洗滌並於硫酸鈉上 乾燥’於減壓下移除溶劑並經管柱色層分析純化殘餘物 (石夕膠，庚烷/AcOEt)得到呈無色結晶之29 mg(〇」mm〇i， 47/〇)5-(4-氯-笨基）-2,4-二甲基·2Η-η比唾_3_叛酸乙酯及呈無 色結晶之22 mg(0.08 mmol，36 %) 5_(4_氯_苯基）_14_二甲 基-1Η - °比σ坐-3 -竣酸乙g旨。 5-(4-氣-苯基）_2,4-二甲基_2H-口比嗤-3-竣酸乙酯：MS: 279·0(Μ+Η)、 5-(4-氣-苯基）-1，4-二甲基_1Η•吡唑I羧酸乙酯：MS·· 279·0(Μ+Η)+。 b] [5_(4·氣-苯基）_2,4_二甲基·2Η-«比唑_3_基卜甲醇 以貫施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原5_(4_氣-苯 基）·2,4-二甲基-2H-吡唑_3_羧酸乙酯得到呈無色結晶之[5_ (4-氣·本基）-2,4-一甲基比嗤-3-基]-甲醇。 MS: 236·9(Μ+Η)+。 c】5-氯甲基-3-(4-氣-苯基）ι，4-二曱基比吐 以實施例1 b]所述類似步驟，於下將[5_(4_氣·苯基）_ 2,4-二甲基-2H_n比唾_3_基曱醇與亞硫醯氣反應2()㈤以寻 到呈黃色油之5-氣甲基-3_(4_氣_笨基）“，心二曱基-丨&吡 Ο坐 Ο 99203.doc -50· 200540153 MS: 255·1(Μ+Η)+。 d] [6-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）_吲哚小基卜乙酸乙酯 於氫氣下之6-(第三丁基-二甲基·石夕烧氧基）_ΐΗ-σ弓卜朵（1 g， 4.04 mmol)及碳酸铯（i_45 g，4.45 mmol)之 DMF(10 ml)冰冷 溶液中加入漠-乙酸乙g旨（490 μΐ，4.45 mmol)。使此混合物 自然回溫至室溫，攪拌14 h，傾注至1 N HC1/冰水1/1並 以乙乙S曰取2次’以水洗務組合之有機層，並硫酸納 上乾燥，於減壓下移除溶劑並經管柱色層分析純化殘餘物 > (矽膠，庚烷/AcOEt)得到呈黃色油之1.2 g (3.6 mmol，89 %)標題化合物。 MS: 334·3(Μ+Η)+。 e] (6-羥基-吲哚_1_基）·乙酸乙酯 於15分鐘間將氟化四丁基銨於THF(3.45 ml，3.45 mmol) 之1 Μ溶液加入[6-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·吲哚-基]•乙酸乙酯（1.15 g，3.45 mmol)之THF(11.5 ml)冰冷溶液 中，於周溫攪拌此反應混合物1 h，傾注至1 N HC1/冰水 _ 1/1並以乙酸乙酯提取2次，以鹽水/冰水1/1洗滌組合之有 機層，於硫酸鈉上乾燥，於減壓下移除溶劑並經管柱色層 分析純化殘餘物（矽膠，庚烷/AcOEt)得到呈無色結晶之 590 mg(2.7 mmol，78 %)標題化合物。 MS: 219·0(Μ)+，146.0。 f】{6-[5-(4_氣-苯基）-2,4-二甲基-2Η_吡唑-3-基甲氧基】引 哚-1-基卜乙酸乙酯 以實施例1 e]所述類似步驟，於碳酸鉋及碘化鉀之丙酮 99203.doc -51 - 200540153 存在下將（6-經基-叫丨π朵· 氯-苯基）-1，4-二甲基 1-基）-乙酸乙酯與5-氯甲基-3-(4- ^比嗤反應得到呈黃色結晶之{6_ [5-(4 -氯-苯基）-2,4 -二 基}-乙酸乙醋。 甲基_2Η·吡唑-3-基甲氧基]•吲哚·ι· MS: 438·1(Μ+Η)+。 g】{6 [5 (4氣$基）二甲基_2Η-σ比嗤_3基甲氧基卜喷 嗓-1 -基}乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，將{6-[5-(4-氯-苯基）-2,4_二 _ 甲基_2H“比唾I基甲氧基]“弓卜朵-l-基}-乙酸乙醋與LiOH反 應獲得呈無色結晶之{6-[5-(4-氯-苯基）_2,4-二甲基-211_吼 唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸。 MS: 410·3(Μ+Η)+。 實施例3 a] 2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_2Η-吡唑·3_羧酸乙酯及1-甲基-5·(4_三氟甲基苯基）-ιη-吡唑-3-羧酸乙酯 以實施例2 a]所述類似步驟，於氫氧化鉀存在下將5-(4-_ 三氟甲基-笨基）-1Η_吡唑-3_羧酸乙酯（PCT Int· Αρρ1·(2003)，WO 2004000785 A2)與甲基碘反應得到 2-甲 基-5-(4-三氟曱基-苯基）-211-°比唾-3-叛酸乙醋及1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯，兩者皆呈無色結 2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-羧酸乙酯： MS: 299·2(Μ+Η)+。 1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吡唑-3-魏酸乙S旨： 99203.doc -52- 200540153 MS: 299·2(Μ+Η)、 b】[2_甲基-5·(4_三氟甲基·苯基）-2H-吼唑-3_基】-甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原2-甲基-5-(4-5三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-羧酸乙酯得到呈白色結晶 之[2 -甲基-5-(4-三氣甲基-苯基）-2Η-σΛσ坐_3_基]·甲醇。 MS: 243·1(Μ+Η)+。 c】{6-[2_甲基-5_(4_三氟甲基苯基）-2Η-吡唑_3_基甲氧基卜 吲哚-1-基}乙酸乙酯

於（6-經基·σ弓卜朵-1-基）_乙酸乙酯（35 mg，160 μιηοΐ ;實施 例2 e])、[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吡唑—3_基]_甲 醇（41 mg，160 μιηοΐ)及三丁基膦（50 μ1，19 μηι〇1)於四氫呋 喃（3.5 ml)之冰冷溶液中加入Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲基氮二羧醯胺 (33 mg，19 μπιοί)，移除冰浴並連續攪拌14 h。於塞利特上 過濾混合物並於減壓下移除溶劑得到棕色油，其經管柱色 層分析純化（矽膠，庚烷/Ac0Et)獲得呈無色油之22 mg (5〇 μιηοΐ，30 %)標題化合物 。 MS: 458·3(Μ+Η)+ 〇 d】{6-[2·甲基-5-(4-三I甲基_苯基）2Η吼峻_3基甲氧基卜 吲哚-l-基}乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟 將{6-[2-甲基-5_(4-三氟曱 基-苯基)-2H-吡唑·3·基甲氧基]_吲哚小基}乙酸乙醋以 UOH獲得呈棕色結晶之{6♦甲基_5_(4三氟甲基-苯基 2Η-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚^-基卜乙酸。 MS: 428·5(Μ-Η)、 99203.doc -53 - 200540153 實施例4 a】 3-(4•氣-苄醯基）-2•酮基-戊酸乙酯 於無水條件下，將t-丁醇舒（292 mg，2.6 mmol)於二乙基 醚（100 ml)之溶液冷卻至-78°C並於氬氣下攪拌10 min，以 注射器加入市售2 M LDA於庚烷/THF/乙基苯（13 ml，26 mmol)，授拌此混合物15 min，於攪拌下將4-氯苯丁酮（5 g，26 mmol)之二乙基醚（35 ml)逐滴以於30 min之時間内加 入，再30 min後，加入一部份之草酸二乙酯（3.53 ml, 26 | mmol)，移除冰浴，到達周溫後攪拌此反應2.5 h，持續3曰 後，過濾沉澱的棕色固體，此固體分層於1 M HC1及乙酸 乙酯間，以乙酸乙酯提取水層2次，組合之提取物以鹽水 洗滌並於硫酸鈉上乾燥。蒸發固體得到呈橘色油之740 mg(4.6 mmol，18%)標題化合物。 b】5-(4-氣·苯基）_4_乙基_1H-吡唑-3-羧酸乙酯 於周溫氣氣下下將肼單水合物（0· 13 ml，3 mmol)加至3-(4-氣-苄醯基）-2·酮基-戊酸乙酯（740 mg，3 mmol)於乙醇（4 ml) ® 之溶液，於迴流溫度下攪拌此溶液8 h，於減壓下移除溶 劑並將殘餘物分層於1 M HC1/冰水及乙酸乙酯之間，以乙 酸乙酯提取水層2次，組合之提取物以鹽水洗滌（3次）並於 硫酸鈉上乾燥，於減壓下移除溶劑留下橘色油，其經管柱 色層分析純化（矽膠，庚烷/AcOEt)得到呈黃色結晶之355 mg (1.27 mmol，49 %)之標題化合物。 MS: 278·1(Μ+Η)+。 e] 5_(4-氣_苯基）-4-乙基-2_甲基-2Η-吡唑-3-羧酸乙酯及5- 99203.doc -54- 200540153 (4-氣·苯基）-4-乙基_1_甲基-1H_吡唑_3-羧後乙g旨 以實施例2 a]所述類似步驟，以甲基碘處理5_(4_氣-苯 基）-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，於氫氧化鉀存在下，得 到呈育色結晶5-(4-氯-苯基）-4-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸乙酯及呈黃色油之5-(4-氣-苯基）-4-乙基-丨·甲基_1H•吡 唑-3-羧酸乙酯。 5-(4-氟-本基）-4_乙基-2-甲基-211-°比唾-3-致酸乙|旨： MS: 293·0(Μ+Η)+ 〇 5-(4-氣-苯基）-4-乙基_1_甲基·1Η-吡唑·3-羧酸乙酯： MS: 332·3(Μ+Κ)+。 d】【5-(4-氣-苯基）-4-乙基_2_甲基-2Η_»比嗤-3·基】-甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，將5·(4·氣·苯基）_4_乙基·2_ 甲基-2Η-吡唑-3-羧酸乙酷以氫化鋰鋁還原得到呈無色結晶 之[5-(4-氣-苯基）-4·乙基-2-甲基·2Η-吼唑_3_基]-甲醇。 MS: 251·0(Μ+Η)+。 氣苯基)·4_乙基_2,基_211_咬唾_3基甲氧基】_ 吲哚-1-基}乙酸第三-丁基醋 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_經基令朵小基）乙酸 第三-丁基酯（實施例1 d])與[5·(4·氣·苯基）·4乙基·2_甲基_ W坐-3-基]•甲醇反應，於ν，ν，ν，，ν,_四甲基氣二叛酿胺 及三丁基膦存在下，得到呈無色油之师-(4-氣-苯基）_4_ 乙基-2-甲基-2Η-吡唑-3_基甲氧基]_吲哚」·基卜乙酸第三丁 基S旨。 MS: 480·3(Μ+Η)+。 99203.doc -55- 200540153 f】{6-【5-(4-氣-苯基）_4_乙基·2_甲基-2Η-β比唑基甲氧基卜 吲哚-1_基}乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，將{6_[5-(4_氣_苯基）_4_乙 基-2-曱基-2H-吡唑-3-基甲氧基]_吲哚_丨_基卜乙酸第三_丁 基酯與LiOH反應獲得呈棕色結晶之{6_[5_(心氣-苯基）_4_乙 基-2-曱基-2H-吡唑-3-基甲氧基]_吲哚_丨_基卜乙酸。 MS: 422·1(Μ-Η)_。 實施例5 a] 5_(4_氣-苯基）_2_甲基-2!1_吼唑-3-叛酸乙酯及5-(4-氣-苯 基）-1-甲基-1H-吡唑-3-綾酸乙酯 以實施例2 a]所述類似步驟，將5-(4_氣_苯基>1Η_吡唑_ 3-羧酸乙酯（Τ· van Herk et al·，j· Med· Chem· 2〇〇3,紙 3945-3951)與甲基碘反應，於氫氧化钟存在，得到呈無色 結晶之5-(4-氯-本基）-2 -甲基- - 3-緩酸乙酯及呈無色 油之5-(4 -氣-苯基）-1 -甲基-1H-吼唾-3-緩酸乙g旨。 5-(4-氣-苯基）-2-甲基-211-11比唾—3-致酸乙酉旨： MS: 265·0(Μ+Η)、 5-(4 -氣-苯基）-1-甲基-1Η-σ比唾-3-幾酸乙酯： MS: 265·0(Μ+Η)、 b】[5_(4_氣-苯基）_2_甲基-2Η-吼唑·3_基】甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，將5-(4-氣-苯基）2甲芙 2H-吡唑-3-羧酸乙酯以氫化經鋁還原得到呈無色結晶之[5_ (4-氣-苯基）-2-甲基-2H-吼唑-3-基]-甲醇。 MS: 223·2(Μ+Η)+。 99203.doc -56- 200540153 cl {6_[5_(4_氣-苯基）_2_甲基_2Η^比唑_3-基甲氧基】吲哚·^ 基卜乙酸第三丁基酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6-羥基哚4_基）_乙酸 第三-丁基酯（實施例1 (^與^兴乒氯-苯基卜孓甲基^仏啦 唑·3-基]•甲醇反應，於Ν，Ν，Ν，，Ν，·四甲基氮二羧醯胺及三 丁基膦存在下，得到呈無色油之{6-[5-(4_氣-苯基）_2_甲基- 2Η·吡唑基甲氧基]-吲哚-l-基}-乙酸第三丁基酯。 MS: 452·3(Μ+Η)+。 • d】{6-[5-(4•氣-苯基）-2-甲基-2Η_吡唑-3·基甲氧基】_吲哚_Ιβ 基}-乙睃 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li0H處理{6_[5气4•氯·苯 基）-2-甲基-2H-吡唑_3_基甲氧基]-吲哚基卜乙酸第三_ 丁基酯，獲得呈灰白色結晶之{6-[5_(4_氣_苯基）_2-甲基_ 2H-n比唾-3-基甲氧基]•吲哚小基卜乙酸。 MS: 394·1(Μ-Η)-。 實施例6 a】[5-(4-氯-苯基）小甲基基卜甲酵 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原5兴4•氣-苯 基）-1-甲基-1H-吡唑—3-羧酸乙酯，得到呈白色固體之[5_(4-氯-苯基）-1•甲基_1^1-°比唾-3-基]-甲醇。 b] {5_[5-(4-氣·苯基）β1-甲基比唑-3_基甲氧基卜吲哚-：1-基}•乙酸第三-丁基酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_羥基_吲哚_丨_基）_乙酸 第二丁基醋（實施例1 d])與[5-(4-氣-苯基）-1_曱基-iH-吡唑- 99203.doc -57- 200540153 3-基]-甲醇反應，抑灿，|四甲基氮二_胺及三丁基 膦存在下，得到呈無色固體之{5_[5_(4_氣·苯基）小甲基_ 1H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚小基卜乙豸第三丁基酯。 MS: 452·3(Μ+Η)、 c】{5·[5·(4·氣-苯基以甲基仙哺峻冬基甲氧基】-㈣小 基}-乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li0H處理{5_[5_(4_氣-笨 基）-1-甲基-lH-α比唾-3_基甲氧基]_。引哚·丨_基卜乙酸第三丁 • 基酯獲得呈無色固體之{5_[5-(4-氣-苯基）-1-甲基_1H_W比唑_ 3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸。 MS: 396·1(Μ+Η)+。 實施例7 aj 2_乙基-5_(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吡唑羧酸乙酯 以實施例2 a]所述類似步驟，以乙基硖與5_(4_三氟甲基― 苯基）-1Η-吼唑_3·羧酸乙酯反應（pct Int. Appl.(2003)，WO 2004000785 A2)，於氫氧化鉀存在下，得到呈無色結晶之 2 -乙基- 5-(4-三敦甲基-苯基）-211-°比唾-3-敌酸乙g旨。 b】[2-乙基_5-(4-三氟甲基-苯基）-2H_”比唑_3_基】·甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η·吡唑-3-羧酸乙酯得到呈無色結晶之 [2-乙基-5-(4-三氟曱基-苯基）-2Η-吡唑-3-基]-甲醇。 MS: 271·1(Μ+Η)+。 c] {6_[2_乙基-5_(4_三氟甲基·苯基）-2Η-吡唑-3-基甲氧基]· 吲哚-1-基}乙酸第三丁基酯 99203.doc -58- 200540153 以實施例3 c]所述類似步驟，將（卜羥基、丨哚_丨_基）_乙酸 第三-丁基酯（實施例1 d])與[2_乙基-5_(4_三氟甲基-苯基）_ 2H-吡唑-3·基]-甲醇反應，於N，N，N，，N，_四甲基氮二羧醯胺 及二丁基膦存在下，得到呈無色油之{6_[2_乙基-5_(4•三氟 曱基-苯基）韻“比唾i基甲氧基哚」基}乙酸第三 丁基酯。 MS: 500·4(Μ+Η)+。 d] {6_[2_乙基_S_(4-三氟甲基_苯基）_2Η_0比唑％基甲氧基】· > 吲哚-l-基}乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理{6_[2_乙基_5_ (4-三氟甲基·苯基）-2Η^比唑-3-基甲氧基卜吲哚基卜乙酸 第二· 丁基酯，獲得呈黃色結晶之（6_[2•乙基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-2H-n比唑_3_基甲氧基卜吲哚β1_基卜乙酸。 MS: 442.3(M-H)· 〇 實施例8 a】5·(第三丁基·二甲基-矽烷氧基甲基）甲基_3(4三氟甲 ® 基苯基）-1Η_吡唑 於氬氣下，將第三_ 丁基氣二甲基矽烷（32 mg，〇 21 mmol)加至[2-甲基-5-(4•三氟甲基·苯基）-2Η-吡唑-3-基卜甲 醇（50 mg，0.2 mmol，·實施例 3 b])及咪唑（15 mg，〇 22 mmol)於DMF(0.5 ml)之冰冷溶液，於周溫授拌14 h，以冰 水（5 ml)終止混合物並以乙酸乙酯提取2次，組合之提取物 以冰水及鹽水洗滌並於硫酸鈉上乾燥。於減壓下移除溶劑 剩餘黃色結晶，其經管柱色層分析純化（矽膠，庚燒 99203.doc -59- 200540153 /八〇0£1:)得到呈無色結晶之55 11^(0.15 111111〇1，76%)標題化 合物。 MS: 371·3(Μ+Η)+。 b] 4_溴-5-(第三-丁基·二甲基·矽烷氧基甲基）甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）_1Η-«比唑 於〇°C氬氣下，將5-(第三-丁基-二甲基_矽烷氧基甲基 1-甲基-3-(4-二乳甲基-苯基）]H-口比嗤（162 mg，437 μιηοΐ)於 二氣甲烷（1·7 ml)之溶液於1〇 min内加至溴（20 μΐ，480 μηιοί)及碳酸鈉（93 mg，880 μηιοί)於二氣甲烷（4·3 ml)之混 合物中。於0至5°C攪拌1 h，然後於周溫1 h，以水（5 ml)終 止混合物並以二氣甲烧提取2次，組合之提取物以飽合 NaHS〇3溶液及鹽水/冰水ιη洗滌並於硫酸鈉上乾燥。於減 壓下移除溶劑剩下灰白色結晶，其經管柱色層分析純化 (石夕膠’庚烧/AcOEt)得到呈無色結晶之90 mg(0.2 mmol，46 %)標題化合物。 c] [4-溴-2_甲基-5-(4-三氟甲基·苯基）_2H-«比唑-3-基】-甲酵 以實施例2 e]所述類似步驟，以氟化四丁基銨之thf處 理4·溴-5-(第三-丁基·二甲基·矽烷氧基甲基兴卜甲基·3_(4-二I甲基-苯基）-1Η-β比唑獲得呈黃色油之[4-溴-2_曱基 (4-二亂甲基苯基）_2Η_°比唾-3·基]·甲醇。 MS: 335·1(Μ+Η)+。 d] {6_[4_溴-2_甲基_5-(4-三氟甲基·苯基兴2Η-,比唑-3-基甲 氧基]-吲蜂-1-基卜乙酸乙輯 以實施例3 c]所述類似步驟，以[4•溴•曱基-5-(4_三氟 99203.doc -60- 200540153 甲基苯基）-2H-口比峻-3-基]•甲醇處理（6_經基_σ弓卜朵小基）乙 酸乙酯（實施例2 e])，於N，N，N，，N，-四甲基氮二羧醯胺及三 丁基脚存在下，得到呈無色結晶之{6_[4_溴_2_甲基_5_(4一 二默甲基-苯基）_2H」比唾_3_基甲氧基η哚-卜基》乙酸乙 酯。 MS: 536·3(Μ+Η)+ 〇 el 甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）比唑小基甲 氧基】-11弓丨鳴- l-基}-乙酸 _ 以實施例1 f]所述類似步驟，以LiOH處理{6-[4-溴-2-甲 基-5-(4-二氟曱基苯基）_211_吡唑·3_基甲氧基η卜朵小基卜 乙酸乙酯獲知呈無色結晶之{6吖4_溴甲基·5_(4_三氟甲 基-苯基）-2Η-吡唑-3_基甲氧基]_吲哚-卜基卜乙酸。 MS: 508·2(Μ-Η)-。 實施例9 a】5_氣甲基_1_曱基_3·(4-三氟甲基_苯基）-1Η-ΙΙ比唑 以實施例1 b]所述類似步驟，將[2_甲基_5_(仁三氟甲基_ • 苯基）-2Η_σΛσ坐-3·基l·甲醇（實施例3 b])與氣化亞硫醯之氣 仿反應獲得呈黃色油之5-氣甲基-丨-甲基-3-(4-三氟曱基-苯 基）-1Η-吡唑。 b] [2-甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）-2Η_Π比唑基卜乙腈 將四丁基銨氰（1·96 g，7 mmol)加至5-氯曱基-1-甲基-3-(4-二氟甲基-本基(1.54 g，6 mmol)於乙腈（35 ml) ‘ 之溶液’於周溫攪拌溶液16 h，將飽和碳酸氫鈉水溶液/冰 水1/1及乙酸乙酯加入並分離此層。以乙酸乙酯提取水溶 99203.doc -61 - 200540153 映層，組合之有機層以冰水/鹽水1/1洗滌，於硫酸鈉上乾 燥並於真空中蒸發溶劑得到橘色油，其經管柱色層分析純 化（矽膠，η-庚烷/AcOEt)獲得呈黃色結晶之267 mg(l mmol，18 %)標題化合物。 MS: 266.0(M+H)、 c] [2-甲基·5-(4-三氟甲基·苯基）_2Η_»比唑基】-乙酸 於85°C劇烈攪拌[2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑·3· 基]-乙腈（267 mg，1 mmol)、氫氧化納（403 mg，10 mmol)、 I 水（4 ml)及乙醇（4 ml)之混合物14 h，將反應混合物傾注至 碎冰及水性HC1上，並以乙酸乙酯提取3次，組合之提取物 以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，於減壓下蒸發溶 劑得到呈灰白色結晶之286 mg(l mmol, quant.)標題化合 物。 MS: 283·1(Μ-Η)-。 d] 2_[2_甲基-5-(4•三氟甲基-苯基）_2Η-«比唑-3_基】·乙醇 於0°C以BH3*THF於四氫呋喃（2.5 ml，3 mmol)之1 Μ溶液 • 處理[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-吡唑-3-基]-乙酸（286 mg，1 mmol)於四氫吱味（4 ml)之溶液。移除冰浴並於周溫 下攪拌此反應混合物16 h，以MeOH及冰水小心終止，以 AcOEt兩倍提取，以冰水/鹽水 1/1洗滌，於硫酸鎂上乾 燥，溶劑蒸發留下粗產物，將其於MeOH中迴流30 min以 釋出定量的自由醇，於真空中蒸發溶劑獲得呈無色結晶之 273 mg(l mmol，quant.)標題化合物。 MS: 271·1(Μ+Η)+。 99203.doc -62- 200540153 eK6-{2-[2-甲基-5_(4_三氟甲基-苯基）2Hn3基】乙氧 基}-吲味-1-基）·乙酸乙酯 以貝把例3 C]所述類似步驟，將（6_羥基_σ引哚_1_基）_乙酸 乙酯（實施例2 e])與2_[2_甲基_5_(4_三氟甲基-苯基）_2η_吡 唑-3-基]-乙醇反應，於氮二羧酸二_第三丁基酯及三苯基 膦反應，得到呈無色結晶之（6_{2-[2_甲基_5_(4_三氟甲基_ 苯基）-2Η·口比唾-3-基]-乙氧基卜„引味小基）_乙酸乙醋。 MS: 472·1(Μ+Η)+ 〇 ® f】（6-{2-[2-甲基·5_(4-三氟甲基_苯基）_2ΙΙ_ιι比唑-3_基】·乙氧 基}-11弓丨_-1-基）乙酸 以貫施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理（6-{2-[2-甲基· 5-(4-三氟甲基-苯基比唑-3-基]_乙氧基卜吲哚_1-基）-乙酸乙酯獲得呈黃色結晶之（6-{2_[2_甲基_5气4_三氟曱基_ 苯基）·2 Η吡唑-3-基]-乙氧基卜吲哚-卜基）·乙酸。 MS: 442·4(Μ_Η)-。 實施例10 a】5-(第三-丁基-二甲基_矽烷氧基甲基）4,4-二甲基(‘ 氣甲基-本基）-1H -11比 於-78°C氬氣下，將第三丁基鋰於戊烷（〇·5 ml，748 μιηοΐ) 之1·5 Μ溶液逐滴加至4-溴-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基 甲基甲基-3-(4·三氟甲基-苯基）_ih-吡唑（280 mg，623 μιηοΐ ;實施例 8 b])於 THF(2 ml)之溶液。15 min 後於-78°C 將甲基峨（177 mg，1 ·2 mmol)加入，於-78°C另授拌此反應 混合物30 min，然後於RT攪拌2 h。以飽和NaHC03水溶液 99203.doc -63- 200540153 終止，此反應被分層於第三丁基甲基醚與水之間，醚相於 硫酸鈉上乾燥並於真空中濃縮得到呈黃色油之24〇 mg(62〇 μιηοΐ，qUant.)之5_(第三丁基_二甲基_矽烷氧基甲基卜丨/-二 曱基-3-(4-三氟甲基-苯吡唑，其用於下一步驟不需 進一步純化。 b】[2,4-二曱基-5-(4-三氟甲基_苯基）_2Η_β比唑_3·基】甲酵 以實施例2 e]所述類似步驟，以氟化四丁基銨之thf處 理5-(第三-丁基-二甲基_矽烷氧基甲基卜丨，‘二甲基_3-(4·三 氟甲基-苯基）-1H-吼唑獲得呈黃色油之[2,4_二甲基·5_(4_三 氣甲基苯基）-2Η-σ比嗤-3-基]-甲醇。 MS: 271·1(Μ+Η)+。 C】{6-【2,4_二甲基-5-(4-三氟甲基苯基）_2Η吡唑_3基甲氧 基】-吲哚-l-基}-乙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_羥基_吲哚_丨_基）·乙酸 乙酯（實施例2 e])與[2,4-二甲基_5_(4_三氟甲基苯基）_2Η_ 吡唑_3-基]-甲醇反應，於ν，ν，ν，，ν^四甲基氮二羧醯胺及 三丁基鱗存在下，得到呈黃色油之{6_[2，各二甲基_5_(4_三 氟甲基·苯基）-2H-吼唑-3-基甲氧基[吲哚]_基}乙酸乙 酯。 d】{6-[2,4-二甲基-5_(4_三氟甲基·苯基比唑_3_基甲氧 基】-吲哚-l-基}-乙酸 以實施例1 f]所述類似步騾，以Li〇H處理{6_[2,4•二甲 基-5-(4-二氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚基卜 乙酸乙酯獲得呈黃色固體之{6_[2,心二甲基_5气‘三氟甲基_ 99203.doc -64- 200540153 苯基）-2H-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚_1_基卜乙酸。 MS: 442·2(Μ-Η)、 實施例11 a】（Z)-2-羥基-4-酮-4-(4-三氟甲氧基-苯基）-丁-2-烯酸乙酯 於氬氣下20 min内將1-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙酮（5g，24 mmol)及草酸二乙酯（3.25 ml, 24 mmol)於乙醇（5 ml)之溶 液加至金屬鈉（552 mg，24 mmol)於乙醇（15 ml)之冰冷溶液 中，移除冰浴並於到達周溫後攪拌此反應30 min，靜置14 h後’過濾沉澱之黃色固體，將此固體分層於丨μ HC1/冰 水1/1及第三丁基甲基醚之間，以第三丁基甲基醚提取水 溶液層2次，組合之提取物以鹽水/冰水ι/丨洗滌並於硫酸 納上乾燥，蒸發此固體得到呈橘色結晶之7 2 g(23.8 mm〇1， 99 %)標題化合物。 MS: 305·0(Μ+Η)+。 b】5-(4•三氟甲氧基-苯基）_1Η-吡唑羧酸乙酯 以實施例4 b]所述類似步驟，於迴流條件下將〇_2_羥 基-4-酮基-4-(4-三氟甲氧基-苯基）_丁_2_烯酸乙酯與肼單水 合物於乙醇反應，得到呈黃色結晶之5-(4-三氟甲氧基·苯 基）-1Η_σ比嗤-3-叛酸乙g旨。 MS: 301·0(Μ+Η)+。 C】2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_2Hm叛酸乙輯及卜 甲基-5-(4-二氟甲氧基-苯基）_1H_吡唑_3_羧酸乙酯 以實施例2 a]所述類似步驟，將5-(4_三氣甲氧基-笨 mm叛酸乙醋與甲基蛾反應，於氫氧化卸存在下土， 99203.doc -65- 200540153 得到呈白色結晶之2_甲基-5-(4-三氟甲氧基·苯基）_2H-吡 唑-3-羧酸乙酯及呈黃色油之丨_甲基_5_(4_三氟甲氧基_苯 基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯。 2_甲基二氟甲氧基-苯基）-2Η-σ比唾-3-緩酸乙酯： MS: 315·0(Μ+Η)+。 d】[2_甲基_5-(4-二氟甲氧基苯基比嗤j基卜甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原2_甲基_5_ (4-二氟甲氧基-苯基）-2H-吼η坐-3-緩酸乙酯得到呈白色結晶 之[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_2Η-吡唑基]_甲醇。 MS: 273·1(Μ+Η)+。 e】{6-[2-甲基_5_(4_三氟甲氧基_苯基）-2Η_β比唑基甲氧 基】-吲哚-1-基}乙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6-羥基-吲哚-^基卜乙酸 乙酯（實施例2 e])與[2·甲基_5-(4-三氟曱氧基·苯基）_211-吡 唑-3-基]-甲醇反應，於N，N，N，，N，_W甲基氮二羧醯胺及三 丁基膦存在下，得到呈黃色結晶之{6_[2-甲基_5兴4_三氟甲 氧基-苯基）-2Η-α比唑-3-基甲氧基]•吲哚4 _基卜乙酸乙酯。 MS: 474·0(Μ+Η)、 f] {6-[2-Μ乙基-5-(4_三氟甲氧基·苯基卜2Η-吡唑基甲氧 基】-11弓丨嗓- l- 基}乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理{6·[2_甲基-5_ (4-三氟甲氧基-苯基）_2Η-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙 酸乙酯，獲得呈輝白色固體之{6_[2_曱基_5-(4_三氟曱氧 基-苯基）-2Η-吼唑-3-基甲氧基]_吲哚基卜乙酸。 99203.doc -66 - 200540153 MS: 495·3(Μ+Η)+。 實施例12 a】5-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-1Η-吲哚 將5-羥基-吲哚（5 g，38 mmol)、第三丁基二甲基矽烷基 氯（6.13 g，39.4 mmol)及咪唑（5.37 g，68·1 mmol)於 DMF(50 ml)之溶液於RT下攪拌20 h，加入二乙基醚並以1 N HC1及 水洗滌此混合物，有機層於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮 得到9.4 g(3 8 mmol，quant·)之5-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧 | 基）-1Η_吲哚。 MS: 248·1(Μ+Η)+。 b】[5-(第三丁基·二甲基·矽烷氧基）-吲哚-1-基】-乙酸乙酯 於RT下攪拌5-(第三-丁基-二甲基·矽烷氧基）-1Η-吲哚 (9.2 g，37.2 mmol)、漠乙酸乙醋（4.79 ml, 40.9 mmol)及石炭 酸铯（36.4 g，111.5 mmol)於 DMF( 140 ml)之懸浮液 3 h，加 入二乙基醚並以1 N HC1及水洗滌混合物，於硫酸鈉上乾 燥，減壓下濃縮醚相得到12.9 g之（quant.)[5-(第三丁基-二 • 甲基-矽烷氧基）-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，其於下一步驟使用 不需純化。 MS: 334·1(Μ+Η)+。 c】（5-羥基-吲哚-1-基）-乙睃乙酯 於[5-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）·吲哚·1-基]-乙酸乙酯 (12.9 g，38.7 mmol)於THF(130 ml)之冰冷溶液中加入氟化 四丁基銨水合物（12.5 g，38.7 mmol)，於RT攪拌此反應混 合物1 h，以二乙基醚稀釋並以1 N HC1及水洗條，減壓下 99203.doc -67- 200540153 瘵發浴劑得到7.07g(32.2 mmol, 83 %)之（5-羥基引哚 基）-乙酸乙S旨。 MS: 220·1(Μ+Η)+ 〇 dl {5-[2-曱基-5-(4•三氟甲氧基·笨基比唑-3_基甲氧 基卜吲哚-1-基}乙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（5_羥基_吲哚4_基）_乙酸 乙酯與[2-甲基-5-(4_三氟甲氧基_笨基）2Η_σ比唑_3•基]•甲醇 反應，於Ν，Ν，Ν’，Ν’_四甲基氮二羧醯胺及三丁基膦存在 | 下，得到呈無色油之{5_[2·甲基_5_(4_三氟甲氧基_笨基卜 211-°比嗤-3-基甲氧基]-吲哚_1_基卜乙酸乙酯。 MS: 474·0(Μ+Η)、 e】{5-[2-甲基-5-(4•三氟甲氧基-苯基）-2Η-0比唑基甲氧 基】-吲哚-l-基}乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理{5-[2-甲基_5_ (4-三氟甲氧基-苯基）-2H-u比唑-3-基甲氧基]-吲哚]_基}•乙 酸乙酯獲得呈黃色泡沫之{5-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯 鲁 基）-2H-吡唑冬基甲氧基]•吲哚-1-基卜乙酸。 MS: 446.0(M+H)+ ° 實施例13 a] 2-(2,2,2-三襄-乙基）-5·(4·三I甲基-苯基）-2H-口比唑·3-敌 睃乙酯 於鼠氣下將乳化納（55 %分散於礦物油，203 mg，5 mmol) 加至5-(4-三氟曱基-苯基）-1 Η- σ比唾-3 -叛酸乙酯（1 g, 4 mmol ; PCT Int· Αρρ1·(2003)，WO 2004000785 A2)於 99203.doc -68 - 200540153 DMF(60 ml)之冰冷溶液，於(TC攪拌此溶液1〇 min並於周 溫攪拌40 min ’加入三氟乙基三氟甲烷磺酸（1〇7 g，5 mmol)並於周溫攪拌此混合物3 h，將溶液冷卻至〇t;，加 入1 N HC1/冰水1/2及二氣甲烷。以二氯甲烷提取水溶液 層2次，組合之提取物以鹽水/冰水丨"洗滌並於硫酸鈉上 乾燥’於減壓下蒸發溶劑得到黃色結晶，其經管柱色層分 析純化（矽膠，η-庚烷/AcOEt)獲得呈無色結晶之833 mg(2.27 mmol，65 %)標題化合物。 • b】[2·(2,2,2-三氟-乙基）_5_(4_三氟甲基·苯基）-2Η-吡唑 基】-甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原2_(2,2,2· 三氟·乙基）·5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑_3_羧酸乙酯，得 到呈無色結晶之[2-(2,2,2-三氟-乙基）·5·(4_三氟甲基-苯 基）-2Η-°比唑-3-基]-甲醇 MS: 324·0(Μ)+。 c】{6-[2_(2,2,2_三氟_乙基)_5-(4·三氟甲基-笨基）_2Η||比唑_ • 3-基甲氧基卜吲哚-1-基}_乙酸乙g旨 以實施例3 c]所述類似步驟，將（卜羥基_吲哚_丨_基）_乙酸 乙酯（實施例2 e])與[2-(2,2,2-三氟_乙基）-5-5(4-三氟曱基· 苯基）-2H-吡唑-3-基]•甲醇處理，於N，N，N，，N、四甲基氮二 羧醯胺及二丁基膦存在下，得到呈無色油之{6_[2_(2,2,2_ • 三氟-乙基三氟曱基-苯基比唑-3-基甲氧基卜吲 • 0朵-1-基}-乙酸乙自旨。 MS: 526·0(Μ+Η)+ 〇 99203.doc -69- 200540153 廿】{6_[2-(2,2,2-三1-乙基）-5-(4-三氟甲基-苯基）-211-*比唾-3-基甲氧基】-ϋ弓丨噪-l-基}-乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以LiOH處理{6-[2-(2,2,2-三 氟-乙基）-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-α比唑-3-基甲氧基]•吲哚-1-基}-乙酸乙酯，獲得呈灰白色結晶之{6-[2-(2,2,2-三氟_ 乙基）-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η-α比唑-3-基甲氧基]-吲哚q-基}-乙酸。 MS: 498.3(M+H)+。 • 實施例14 a】6-苄氧基-4-甲基-1H·吲哚_2_羧酸 將氫氧化鉀於乙醇（0.48 ml，0.97 mmol)之2 Μ溶液加至 6-苄氧基-4-甲基-1 Η-吲哚-2-羧酸乙酯（1〇〇 mg，0.32 mmol ; PCT Int· Αρρ1·(2001)，WO 2001044186 A1)於乙醇（1 ml)之溶液，於迴流下加熱此混合物1 ·5 h，以1 n HC1酸化 並以乙酸乙酯提取2次，組合之提取物以鹽水洗滌並於硫 酸納上乾燥，減壓下蒸發溶劑得到呈黃色結晶之9〇 _ mg(0_32 mmol，99 %)標題化合物。 b】6-苄氧基-4-甲基·1Η_吲哚 將6-苄氧基-4-甲基-1Η-吲哚-2-羧酸（28 mg，0.95 mmol) 及銅鉻鐵礦（19 mg，0·06 mmol)於喹啉（ι·4 ml)之懸浮液於 230 C (/谷飢）加熱1 ·5 h，將此混合物傾注至2 n HC1/冰水 • 1/1上亚以乙酸乙酯提取3次，將組合之提取物以飽和 u NaHC〇3 /谷液及鹽水洗條並於硫酸納上乾燥。於減壓下蒸 發溶劑剩下黑色油，其經管柱色層分析純化（矽膠，n_庚烷 99203.doc -70- 200540153 /AcOEt)獲得呈棕色油之90 mg(〇.32 mm〇i, 34❶/。）標題化合 物。 MS: 252·4(Μ+Η)+。 e] (6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基）_乙酸第三丁基酯 以實施例1 c]所述之類似步驟，將6_苄氧基-4_甲基·1H_ 叫1 11木與漠·乙酸第二-丁基醋反應，於碳酸絶之dmf存在 下，獲得呈黃色油之（6-苄氧基-4-甲基-吲哚-1-基）_乙酸第 三丁基酯。 MS: 352.1(M+H)+。 d】（6_羥基甲基·吲哚-1-基）_乙酸第三丁基酯 於周溫之10 °/❶木炭上之鈀（14 mg)上氫化（6-苄氧基-4_甲 基·β弓丨β朵-1-基）-乙酸第三丁基酯（14〇 mg, 0·4 mmol)於乙醇 (14 ml)之溶液3 h，濾除結晶，於減壓下蒸發溶劑，得到 呈棕色油之100 mg(〇.3 8 mmol, 96 %)標題化合物，其用於 下一步驟不需進一步純化。 MS: 279·3(Μ+ΝΗ4)+。 e] {4_甲基甲基-5气4_三氟甲氧基_苯基）_2Η_吡唑_3_ 基甲氡基]•吲哚-1·基卜乙酸第三丁基酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6-羥基-4·曱基-吲哚-基）·乙酸第三丁基酯與[2-甲基·5·(4-三氟曱氧基-苯基）_ 2Η-吡唑_3_基]-甲醇反應，於N，N，N，，N，_W甲基氮二羧醯 胺及三丁基膦存在下，得到呈無色液體之{4-甲基-6-[2·甲 基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η_π比唑基甲氧基卜吲哚^ 基卜乙酸第三丁基酯。 99203.doc -71- 200540153 MS: 516·5(Μ+Η)+。 f] {4_甲基_6_[2_甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2H-峨唑_3_基 甲氧基]-吲哚-l-基}•乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以LiOH處理{4-甲基-6-[2-甲基-5 - ( 4 -二氣甲氧基-苯基）· 2 Η - °比σ坐-3 -基甲氧基]-σ弓| α朵· 1-基}-乙酸第三丁基酯，獲得呈無色固體之{4-甲基_6·[2_ 曱基-5-(4-三氟甲氧基_苯基）-211-吼唾-3-基甲氧基]-,嗓· 1-基}_乙酸。 MS: 460·4(Μ+Η)+ 〇 實施例15 a] 2·(2,2,2-二·氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）jH·11比峻-3· 羧酸乙酯 以實施例13 a]所述類似步驟，將5_(4-三氟甲氧基·笨 基）·1Η-α比唑-3-羧酸乙酯（實施例U b])與三氟乙基三氟甲 烷磺酸反應，得到呈無色固體之2-(2,2,2-三氟_乙基 三氟甲氧基苯基）-2H-吡唑-3-羧酸乙酯。 MS: 382·1(Μ)+。 b】[2-(2,2,2_三氟_乙基）_5-(‘三氟甲氧基·笨基）_2η_吡唑· 3-基】-甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原2 2 三复-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_2H_吡唑綾酸乙醋得 到呈無色固體之[2-(2，2,2-三氟-乙基）-5_ (4-三氟甲氧基-苯 基）·2Η_σ比吐_3_基]-曱醇。 MS: 341·0(Μ+Η)+。 99203.doc -72- 200540153 C] {6-[2-(2,2,2-三氟乙基）_5♦三氟f氧基苯基比 唑-3_基甲氧基卜吲哚-1-基卜乙酸乙酯 以貫施例3 c]所述類似步驟，將（6_羥基、丨哚_丨_基乙酸 乙酯（實施例2 e])與[2_(2,2,2_三氟-乙基）_5·(4_三氟甲氧基_ 苯基）-2Η-吡唑_3_基]-曱醇反應，於Ν，Ν，Ν，，Ν，四甲基氮二 羧醯胺及二丁基膦存在下，得到呈黃色油之{6_[2_(2,2,2_ 二氟乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η_σ比唑_3•基甲氧基卜 ϋ弓卜朵-1 ·基}-乙酸乙g旨。 MS: 542·2(Μ+Η)+ 〇 d] {6-[2_(2,2,2_三氟_乙基）-5-(4-三氟甲氧基·苯基）_211-|1比 唑-3·基甲氧基】-吲哚基卜乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，將{6·[2气2,2,2-三氟-乙基> 5-(4三氟甲氧基_苯基比唑小基甲氧基]“弓卜朵小基卜 乙酸乙醋與UOH反應獲得呈棕色油之{6-[2_(2,2,2_三氟-乙 基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基比唑-3-基曱氧基]-吲哚-1-基}-乙酸。 MS: 514·2(Μ+Η)、 實施例16 a】【1_甲基_5-(4-三氟甲氧基-苯基）-ΐυ-βΛ峻_3_基】-甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原曱基-5-(4-二氟甲氧基·苯基）-1Η-σ比唾-3-緩酸乙醋（實施例11 c])， 得到呈棕色油之[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基）-1Η-。比唑-3-基]-甲醇。 MS: 273·0(Μ+Η)、 99203.doc -73- 200540153 b】{6-[l-甲基_5_(4_三氟甲氧基·苯基）1Η-σ比唑_3基甲氧 基】-吲哚_1-基}乙酸乙酯 以實施例3 C]所述類似步驟，將（心羥基_吲哚基）_乙酸 乙酯（實施例2 e])與Π-甲基·5-(4_三氟甲氧基-苯基）·1Η_吡 唑-3-基]-甲醇反應，於Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基氮二羧醯胺及三 丁基膦存在下，得到呈無色固體之{6吖卜甲基乃气4_三氟甲 氧基-苯基）-1Η-吼唑-3-基甲氧基]_吲哚-丨_基卜乙酸乙酯。 MS: 474·4(Μ+Η)+。 _ c】{6-[1-甲基_5-(4_三氟甲氧基·苯基）_1Η•吡唑基甲氧 基】-11 弓丨嗓- l- 基}乙酸 以貫施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理{6-[1·甲基-5-(4-三氟甲氧基·苯基）_1H_吼唑_3_基甲氧基]•吲哚基卜乙 酸乙酯，獲得呈無色固體之《6_[卜甲基-5兴仁三氟甲氧基· 苯基）-1Η-吼唑-3-基甲氧基]•吲哚_；μ基卜乙酸。 MS: 446·0(Μ+Η)、 實施例17 a】（Z)-4_(3,4_二氣-苯基）-2·經基嗣基_丁 _2_烯酸乙酯 以實施例11 a]所述類似步驟，將ι-(3,4·二氣-苯基）_乙酮 與草酸二乙醋反應，於金屬鈉存在下，得到呈灰白色固體 之（Ζ)_4-(3,4·二氣-苯基）-2·經基-4-酮基_丁 _2-浠酸乙酯。 MS: 289·0(Μ+Η)+。 b】5·(3,4_二氣-苯基）-2_甲基_2Η-σ比峻-3-叛酸乙醋及5·(3,4-二氣-苯基）-1-甲基-1Η_β比唾-3 _叛酸乙S旨 以實施例4 b]所述類似步驟，將（ζ)_4-(3,4-二氣-苯基）-2- 99203.doc -74- 200540153 羥基-4-酮基-丁 -2-烯酸乙酯與甲基肼於乙醇之迴流條件下 反應，得到呈無色結晶之5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基-2H-吡 嗤-3-羧酸乙酯及呈無色結晶之5-(3,4_二氯-苯基）β1_甲基· ΙΗ-邛匕唑-3-竣酸乙酯。 5-(3,4-一氯-本基）-2 -甲基_211-°比°坐-3-鼓酸乙酉旨： MS: 299·1(Μ+Η)+。 c】丨5-(3,4-二氣-苯基）·2_甲基_2Η_σ比嗅_3_基】·甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原5-(3,4_二 氣-苯基）-2·甲基-2H-吡唑_3_羧酸乙酯，得到呈白色固體之 [5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基_2Η_σ比唑_3-基]·甲醇。 MS: 256_0(Μ)+。 d】{6-[5-(3,4-二氣·苯基甲基-2Η_β比唑_3_基甲氧基卜吲 哚-l-基}•乙酸乙酯

MS: 458·2(Μ+Η)+ 〇

哚_1-基}•乙睃乙酯

酯，獲得呈棕色結晶 ‘哪以步驟，以LiOH處理{6-[5-(3,4_二 上· 3 -基甲氧基]-ϋ引π朵_ 1 _基卜乙酸乙 晶之{6-[5-(3,4·二氯-苯基）-2·甲基-2Η_ 99203.doc -75- 200540153 吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜乙酸乙酯。 MS: 430·4(Μ+Η)+。 實施例18 a】（Z)_4_(4_氟_3_三氟甲基-苯基）_2_窥基-4_網基-丁 -2_稀酸 乙酯 以實施例11 a]所述類似步驟，將1_(4_氟_3_三氟甲基·笨 基）-乙酮與草酸二乙酯反應，於金屬鈉存在下，得到呈無 色固體之（Z)-4-(4-氟-3-三氟甲基·苯基）-2-經基-4-酮基-丁_ 2-烯酸乙酯。 MS: 307·1(Μ+Η)+。 b】5-(4-氟-3_三氟甲基_苯基卜2-甲基-2Η_吡唑-3-羧酸乙酯 及5_(4_氟_3_三氟甲基-苯基甲基-1Η•吡唑綾睃乙酯 以實施例4 b]所述類似步驟，將（2)-4-(4_氟_3_三氟甲基_ 苯基）-2-經基-4-_基-丁 _2·烯酸乙酯與甲基肼於乙醇之迴 流條件下反應’得到呈無色結晶之(‘氟·3_三氟甲基-苯 基）-2-甲基-2Η-吡唑·3_羧酸乙酯及呈無色結晶之5_(4•氟_3- 二氟曱基-苯基）-1-甲基-1Η_σ比唑％羧酸乙酯。 5-(4-氣-3-二氣甲基_笨基）_2_甲基_2Η_吡唑_3_羧酸乙酯： MS: 317·0(Μ+Η)+。 c] [5-(4-氟-3-二氣甲基.笨基卜心甲基_2Η_β比唑|基卜甲醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以氮化心呂還原5_(4n 三氟曱基-苯基）-2-曱基，，嗤小竣酸乙酯，得到呈白色 固體之[5-(4-氟_3_二氟甲基·笨基）_2_曱基-2]^比唑基卜 甲醇。 99203.doc 76- 200540153 MS: 275.3(M+H)+。 d] {6-[5-(4-氟_3-二氟甲基-苯基卜甲基比嗤-3_基甲 氧基】-吲哚-l-基}-乙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_羥基-吲哚_^基）_乙酸 乙酯（實施例2 e])與[5-(4-氟-3-三氟甲基_苯基分2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應，於n，N，N，，N，-四甲基氮二羧醯胺及 三丁基膦存在下，得到呈白色固體之{6_[5_(‘氟三氟甲 基-苯基）·2-甲基-2H-吡唑-3_基甲氧基]_吲哚-卜基分乙酸乙 ，酯。 MS: 476·0(Μ+Η)、 e】{6-丨5_(4_氟-3_三氟甲基·苯基甲基-2Η-β比唑_3-基甲 氧基】-α弓丨喝- l-基}-乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，將{6_[5-(仁氟·3_三氟甲基-苯基）-2-甲基-2Η-吡唑-3-基甲氧基]-吲哚-丨_基卜乙酸乙酯 與LiOH反應獲得呈棕色油之{6_[5-(4-氟三氟甲基-苯 基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基曱氧基]_吲哚_；[_基卜乙酸。 鲁 MS: 448·1(Μ+Η)+。 實施例19 a】5_氣甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基）_111-«比唑 以實施例1 b]所述類似步驟，將[2-甲基_5-(4-三氟曱氧 基-苯基）-2mt唾-3-基]-甲醇（實施例11 d])與氯化亞硫醯 之氣仿處理，獲得呈無色油之5·氯甲基-1-甲基·3_(4-三氟 曱氧基-苯基）-1Η-α比唑。 MS: 291·0(Μ+Η)+。 99203.doc -77- 200540153 b】[2_甲基_5_(4-二氟甲氧基_笨基)_2H-吡唑_3_基卜乙腈 以貫鈀例9 b]所述類似步驟，將5_氣甲基_丨_甲基_3·(4_ 三氟甲氧基苯基）_1Η_ 口比唾與四丁基銨氰之乙腈反應，得 到呈育色固體之[2-甲基⑷三象甲氧基_苯基）_21^比唾· 3-基]-乙猜。 MS: 300·4(Μ+ΝΗ4)+ 〇 c] [2-甲基-5-(4-三氟甲氧基·苯基）2Η_β比唑_3基】乙酸 以貫施例9 c]所述類似步驟，於85它以氫氧化鈉於水/乙 _ 醇1/1處理[2-甲基_5-(4_三氟甲氧基-苯基）_2Η-口比唑-3-基]-乙腈，得到呈灰白色固體之[2_甲基_5_(4_三氟甲氧基-苯 基）_2Η·σΛ°^-3 -基]·乙酸。 MS: 301·0(Μ+Η)、 d】2-[2-曱基-5-(4_三氟甲氧基·苯基）·2Η-ιι比唑_3_基】_乙醇 以貫施例9 c]所述類似步驟，以BHs*THF於四氫呋喃之i Μ 溶液還原[2·甲基-5-(4•三氟甲氧基-苯基）_2Η·σ比唑_3-基]_ 乙酸，付到呈無色結晶之2-[2-甲基-5-(4-三氟曱氧基-苯 ® 基）-2H-口比唾-3-基]·乙醇。 MS: 287·0(Μ+Η)+ 〇 小6_{2_【2_甲基·5-(4_三氟甲氧基苯基）-2Η·β比峻j基】·乙 氧基}-”弓丨嗓-1-基）-乙酸乙酉旨 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_羥基_吲哚_i_基）_乙酸 . 乙醋（實施例2 e])與2♦甲基-5_(4.三氟曱氧基.苯基）_2H_ 比嗤-3基]-乙醇反應，於氮二竣酸二-第三丁酉旨及三苯基 科存在下’得到呈無色結晶之（6_{2_[2-甲基_5_(4_三氣甲 99203.doc -78· 200540153 氧基-苯基）·2Η- °比σ坐_3_基]-乙氧基} - ϋ引嗓-1 _基）_乙酸乙 SI ° MS: 488·1(Μ+Η)+。 f】（6-{2-[2-甲基_5-(4_三氟甲氧基-苯基）_2Η-ϋ比唑基卜乙 氧基}-σ弓丨鳴-1•基）-乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以LiOH處理（6-{2-[2-甲基-5-(4-二氣甲氧基-本基）-2 Η - 0比嗤-3 -基]-乙氧基卜u引a朵_ 1 _ 基）-乙酸乙S旨，獲得呈無色結晶之（6-{2-[2-甲基-5·(4-三氟 φ 甲氧基-苯基）-2Η-ϋ比唑_3_基]乙氧基卜吲哚小基）-乙酸。 MS: 460·4(Μ+Η)+。 實施例20 a】5-蛾甲基-1-甲基-3_(4-三氟甲氧基·苯基）_1Η-β比唑 5-氣甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-ΪΙ比唑（32 g， 11 mmol ;實施例19 a])及碘化鈉（8·25 g, 55 mmol)於丙酮 (56 ml)之懸浮液於迴流條件下加熱3〇 mim ,加入第三丁基 曱基醚’濾除固體’使渡液於減壓下乾燥，將殘餘物溶解 • 於第三丁基甲基醚，以冰水/鹽水1/1洗滌並以第三丁基甲 基醚提取水層2次，組合之提取物以水性硫代硫酸鈉及鹽 水洗滌並於硫酸鈉上乾燥，於減壓下移除溶劑，得到呈黃 色油之標題化合物，其用於下一步驟不需進一步純化。 b】3-[2_甲基-5-(4-三氟甲氧基·苯基卜2Η-吡唑基卜丙酸 乙酯 ‘ 將鋰二異丙基醯胺（16·5 ml之於四氫呋喃/庚烷/乙基苄醇 之2 Μ溶液，33 mmol)於四氫呋喃（25 ml)之溶液冷卻 99203.doc -79- 200540153 至-78°C，於30 min内加入乙酸乙酯（3·77 mi，％ mm〇1)K 四氫呋喃（1〇1111)之溶液，於-78。(：攪拌此溶液45111111，於2〇 min間加入DMPU(6.63 ml，55 mmol)並於_78^維持此混合 物再30 min，於20 min内加入5-碘甲基q•甲基_3_(4-三氟甲 氧基-苯基）_1Η-吼唑（4·2 g，11 mm〇l)於四氫呋喃（25爪”之 溶液。於-78°C攪拌此溶液40 min，移除冰浴並連續攪拌j h ,將反應混合物傾注至水性NH4C1溶液/冰水上並以乙酸 乙酯提取2次，組合之有機層以冰水/鹽水洗滌3次，並於 • 硫酸鈉上乾燥，於減壓下移除溶劑，得到橘色油，其經管 柱色層分析純化（矽膠，庚烷/Ac〇Et)得到呈黃色油之15 g(4.4 mmol，40 %)標題化合物。 MS: 343.1(M+H)+。 C】3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)_2Hn3基】·丙小酵 以實施例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁於二乙基醚還 原3-[2-甲基-5-(4·三氣甲氧基.苯基）_2H♦坐_3•基]•丙酸乙 醋’得到呈黃色油之3-[2_甲基·5-(4·三氟甲氧基-苯基）_2H-β比σ圭-3 基]-丙-1-醇。 MS: 300·2(Μ)+ 〇 軋Τ軋基-苯基）-2Η_ d】（6-{3-[2-甲基-5-(4_ 氧基弓丨•基）·乙酸乙酉旨 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_經基m·基）_乙趣 乙醋（實施例2 e])與3_[2·甲基_5·(4_三氟甲氧基.苯基㈣ 吼吐-3·基].丙小醇反應，於Ν，Ν，Ν,，Ν，•四甲基氮二㈣思 及三丁基膦存在下，得到呈無色油之（6·{3·[2-甲基_5_(4 99203.doc -80 - 200540153 三氟甲氧基-苯基）-2Η-σ比哇-3-基]-丙氧基}-α引σ朵-1-基）乙酸 乙酯。 MS: 502·5(Μ+Η)+。 e】（6_{3-[2_甲基·5_(4·三氟甲氧基-苯基）_2Η-σ比嗅_3_基卜丙 氧基弓丨鳴-1-基）-乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以LiOH處理（6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-211-11比嗤-3_基]-丙氧基}-°弓|。朵-1-基）-乙酸乙酯’獲得呈黃色泡沫之（6-{3-[2 -甲基-5-(4-三氣 甲乳基-苯基）-2Η-σΛσ坐-3 -基]-丙氧基}-σ引u朵-1·基）_乙酸乙 酯。 MS: 472·1(Μ-Η)、 實施例21 a】5-氣甲基-1·(2,2,2-三氟-乙基）-3-(4-三氟甲氧基-苯基）-1H-1吡唑 以實施例1 b]所述類似步驟，將[2·(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2H-吼唑-3-基]-甲醇（實施例15 b])與 _ 氣化亞硫酿於氣仿反應’獲得呈無色油之5 -氣甲基-1_ (2，2,2-三氣-乙基）-3-(4-三氟甲氧基-苯基比嗤。 MS: 359·0(Μ+Η)+。 b] [2-(2,2,2-三氟-乙基）-5_(4-三氟甲氧基·苯基）-2Η-吡唑-3-基卜乙腈 • 以實施例9 b]所述類似步驟，將5-氣甲基-1-(2,2,2_三氣· - 乙基）-3-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η·ϋΛ唾與四丁基銨氰於乙 腈反應’得到呈黃色油之[2-(2,2,2-三I -乙基）_5_(4_二氣 -81 - 99203.doc 200540153 甲氧基-苯基）-2Η-σΛ^-3-基]-乙腈。 MS: 350·3(Μ+ΝΗ4)、 c】[2_(2,2,2-三氟-乙基）-5_(4-三氟甲氧基·苯基）-2Η_吡唑一 3-基】·乙酸 以實施例9 c]所述類似步驟，於85。〇以氫氧化鈉於水/乙 醇I/1處理[2_(2,2,2-三氟_乙基•三氟甲氧基-苯基）· 2H-吡唑-3-基]-乙腈，得到呈棕色結晶之[2_(2,2,2_三氟-乙 基）-5-(4-二氟甲氧基-苯基）_2Η-σΛ嗤-3-基]·乙酸。 MS: 369·1(Μ+Η)+。 d] 2-[2_(2,2,2_三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基_苯基）比 峻-3-基】-乙醇 以實施例9 c]所述類似步驟，以bh3*THF於四氫呋喃之1 μ 溶液還原[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5_(4-三氟甲氧基·苯基）-2Η· 吡唑-3_基]•乙酸，得到呈無色油之2_[2_(2,2,2•三氟_乙基）_ 5-(4-三氟甲氧基-苯基）_211^比嗤-3_基]-乙醇。 MS: 355·3(Μ+Η)、 鲁e】（6-{2-[2-(2,2,2-三乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-吡唑-3·基】-乙氧基卜吲哚_1β基）_乙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6-羥基-吲哚-丨—基卜乙酸 乙酯（實施例2 e])與2·[2-(2,2,2-三氟_乙基）-5_(4-三氟曱氧 基-苯基）-2Η-吡唑-3·基]-乙醇反應，於氮二羧酸二-第三丁 酯與二苯基膦存在下，得到呈無色油之（6_{2_[2_(2,2,2-三 氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基_笨基）-2Η_σ比唑_3-基]-乙氧基}_ σ引11朵-1 -基）-乙酸乙g旨。 99203.doc -82- 200540153 MS: 556·3(Μ+Η)、 1^](6-{2-[2_(2,2,2_三氟-乙基）_5-(4-三氟甲氧基-苯基）-211-11比 峻-3_基】-25乙氧基}-吲嗓基）_乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理（6·{2-[2· (2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）·2Η-°比唑-3-基]-乙氧基}-吲哚-1-基）-乙酸乙酯，獲得呈灰白色固體之（6-{2-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-211^比唑-3 -基]-乙氧基}_σ弓丨°朵-1-基）_乙酸。 | MS: 528·0(Μ+Η)、 實施例2 2 a] [rac]-2-{6-[2_(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4三氟甲氧基·苯基）-2H_吡唑-3-基甲氧基】吲哚小基}•丙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將[rac]-2-(6·羥基-吲哚-1-基）丙酸乙酯（J· E· D· Barton，D. Cartwright，C· J· Mathews， Brit. UKPat· Αρρ1·(1992)，GB 2253848 A1)與[2-(2,2,2-三氟-乙 基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2H-吼唑-3-基]-甲醇（實施例15 ® b])反應，於N，N，N，，N，_四曱基氮二羧醯胺及三丁基膦存 在下，得到呈無色油之[1^(：]-2-{6_[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基比唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基卜丙 酸乙酯。 MS: 556·5(Μ+Η)+ 〇 b] [ι·μ】-2_{6·[2_(2,2,2_三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η_β比峻-3-基甲氧基】弓丨嗓小基}丙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以LiOH處理[rac]-2-{6_[2- 99203.doc -83- 200540153 (2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_2H·。比唑-3-基甲 氧基]-吲哚-1-基}丙酸乙酯，獲得呈無色泡沫之[rac]-2-{6-[2-(2,2,2-三氟-乙基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_211-°比唾·3-基 曱氧基]-吲哚-1-基}丙酸。 MS: 528·3(Μ+Η)、 實施例23 a] 2-二氟甲基_5·(4·三氟甲氧基-苯基）_2Η_吡唑-3-羧酸乙 酯及1-二氟甲基·5-(4-三氟甲氧基-苯基峻-3-叛酸 _ 乙酯 於90C 2 h中’將氣二氟甲烧（28.6 g，331 mmol)導入5_ (4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-吡唑-3_羧酸乙酯（2 g，7 mmol; 實施例11 b])及無水碳酸鉀（2·76 g，20 mmol)於乾Ν，Ν·二甲 基甲醯胺（120 ml)之懸浮液，冷卻後，將混合物傾注至冰 水（40 0 ml)並以一氣甲烧提取4次。組合之提取物以冰水/ 鹽水提取2次並於硫酸鈉上乾燥，於減壓下移除溶劑得到 黃色固體，其經管柱色層分析純化（石夕膠，庚烷/Ac〇Et)得 • 到呈白色固體之281 mg(0.8 mmol, 12%)2-二氟甲基_5_(4- 二氟甲氧基·本基）-2H- °比唾-3 -竣酸乙g旨及呈白色固體之 1·29 g(3.7 mmol，55%) 1-二氟甲基-5-(4_三氟甲氧基-苯 基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯。 2-—氟曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-211“比唾-3_缓酸乙 酯：MS: 351·3(Μ+Η)+。 1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-p henyl)_lH-a比唑_3-叛酸 20乙酯：MS: 351·3(Μ+Η)+。 99203.doc -84- 200540153 b】[2·一氟甲基-5-(4-三氣甲氧基，苯基)-2Η·β比嗤基卜甲醇 以貝W例1 a]所述類似步驟，以氫化鋰鋁還原2_二氟曱 基-5-(4_二氟甲氧基-苯基）_2H_吡唑_3_羧酸乙酯，得到呈 白色固體之[2-二氟甲基_5气心三氟甲氧基_苯基）_2Η_σ比唑· 3-基]-甲醇。 MS: 309·4(Μ+Η)+ 〇 c】{6·[2_一氟甲基_5_(4•三氟甲氧基苯基）-2Η ϋ比唑·3-基甲 氧基】·吲哚-1_基卜乙酸乙醋 以實施例3 c]所述類似步驟，將（6_羥基4丨哚―卜基）·乙酸 乙酯（實施例2 e])與[2_二氟曱基_5_(心三氟曱氧基_苯基）· 2H-吼唑-3-基]-甲醇反應，於N，N，N，，N，-四甲基氮二羧醯 胺及三丁基膦存在下，得到呈白色固體之{6_[2_二氟甲基_ 5-(4-三氟甲氧基苯基）_2H_吡唑基甲氧基]_十朵小基} 乙酸乙酯。 MS: 510·6(Μ+Η)+。 d】{6-[2-二氟甲基-5-(4晒三故甲氧基-苯基）·2Η•”比〇基甲 氧基】-吲哚-l-基}-乙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理{6-[2·二氟曱 基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_2H_吡唑_3_基甲氧基]-吲哚·卜 基卜乙酸乙酯，獲得呈無色結晶之{6·[2·二氟甲基·5_(4_三 氟甲氧基-苯基）-2HH3-基甲氧基]_十朵+基}_乙酸。 MS: 482·5(Μ+Η)+。 實施例24 a] [rac】-2-{6-[2-M乙基_5.⑷三氟甲氧基苯基卜2Η||比嗤· 99203.doc -85- 200540153 3-基甲氧基】-吲哚-1-基卜丙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將[rac]_2-(6-·基-吲哚-^ 基）-丙酉夂乙酉日（J. Ε· D· Barton, D· Cartwright，C· J·

Mathews，Brit. UK Pat· Appl.(1992)，GB 2253848 A1)與 〇 甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_2H_吡唑_3_基> 甲醇（實施例 11 d])反應’於N，N，N’，N’-四甲基氮二羧醯胺及三丁基膦 存在下，得到呈無色油之[rac>2_《6_[2_甲基-5彳4-三氟甲 氧基-苯基）-2H-n比唑_3-基甲氧基p吲哚-^基卜丙酸乙酯。 MS: 488·5(Μ+Η)+ 〇 b】[rac】-2-{6-[2-甲基-5·(4-三故甲氧基苯基）_2Η“比唑-3· 基甲氧基】-吲哚-1_基}-丙酸 以實施例1 f]所述類似步驟，以Li〇H處理[rac]-2-{6-[2-甲基-5-(4-二氣甲氧基-本基-基甲氧基]弓| σ朵_ 1-基卜丙酸乙酯，獲得呈灰白色結晶之[rac>2-{6-[2·曱基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）·2ΗΜ唑-3-基甲氧基]-吲哚-1-基}- 丙酸。 MS: 460·4(Μ+Η)+。 實施例25 a] 5_碘甲基_1_甲基-3_(4-三氟甲基·苯基卜1Η-吡唑 以實施例20 a]所述類似步驟，以於丙酮之碟化鈉處理5-氣甲基-1-甲基-3-(4·•三氟甲基-苯基）-ih-吡唑（實施例9 a] )，獲得呈黃色固體之5-碘甲基―丨-甲基_3-(4-三氟甲基-苯 基）-1Η-吡唑，其用於下一步驟不需進一步純化。 b] 3_[2_甲基·5_(4_三氟甲基-苯基)_2H_0比唑-3-基卜丙酸乙酯 99203.doc -86 - 200540153 以實施例20 b]所述類似步驟，將5·峨甲基q-甲基3-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑與乙酸乙酯反應，於鋰二異丙基 醯胺及DMPU存在下，獲得呈黃色固體之3_[2_甲基_5-(4_ 三氟曱基-苯基比唾-3_基]-丙酸乙酯。 MS: 327·3(Μ+Η)+ 〇 c] 3_[2_甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）_2Η_β比吐_3_基】丙-1-醇 以實施例1 a]所述類似步驟，以於二乙基醚之氫化裡鋁 還原3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_2H-吡唑-3·基]-丙酸乙 • 酯，得到呈黃色油之3_[2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡 嗤·3·基]-丙-1-醇。 MS: 285·1(Μ+Η)+。 d] (6-{3_[2_甲基-5-(4•三氟甲基-苯基）_211_吨唑-3-基】-丙氧 基}_吲哚-1-基）-乙酸乙酯 以實施例3 c]所述類似步驟，將羥基-吲哚-丨—基卜乙酸 乙酷（實施例2 e])與3-[2-曱基_5_(4·三氟甲基-苯基）-2H-吡 唑-3-基]-丙-1-醇反應，於N，N，N，，N，_四甲基氮二羧醯胺 _ 及三丁基膦存在下，得到呈無色油之（6-{3-[2-甲基-5-(4- 二II甲基-苯基）-2Η-σ比唑-3-基]-丙氧基卜吲哚]_基）_乙酸 乙酉旨。 MS: 486·5(Μ+Η)+。 e】（6_{3_[2_甲基-5-(4·三氟甲基_苯基）_2H_n比唑-3-基】·丙氧 基} -11弓丨嗓· 1 _基）-乙酸 4 以實施例1 Π所述類似步驟，以LiOH處理（6-{3-[2-曱基- 5-(4•三氟曱基-苯基）-211^比唑-3-基]-丙氧基卜吲哚-1-基）- 99203.doc -87 - 200540153 乙酸乙酯，獲得呈無色結晶之（6-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-2 Η - °比峻-3 -基]·丙氧基弓I13朵-1·基）_乙酸。 MS: 458·5(Μ+Η)+。

實施例A 可以習用方式製造含下列成分之薄膜塗覆錠劑： 成份 每錠 核心· 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微結晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 普維酮(Povidone) K3 0 12.5 mg 15.0 mg 甘醇酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核心重） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜塗層： 羥基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1.3 mg 2.6 mg Iron oxyde(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg

將活性成份過筛並與微結晶纖維素混合，此混合物以於 水之聚乙烯吡咯啶酮顆粒化，將此顆粒物與甘醇酸澱粉鈉 及硬脂酸鎂混合，並分別壓製獲得120或350 mg之核心， 此核心塗以上述薄膜塗層之水溶液/懸浮液。 99203.doc -88- 200540153

實施例B 可以習用方式製造含下列成分之膠囊： 成份 每膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg 將組份過筛並混合， 並填充至尺寸2之膠囊。

實施例C 可以習用方式製造含下列成分之注射溶液： 3.0 mg 150.0 mg 4.7 mg 至獲得最終為pH 7 適量至1.0 ml 式(I)化合物 明膠 紛 碳酸鈉 注射溶液用水

實施例D 可以習用方式製造含下列成分之軟明膠膠囊： 膠囊内容物 式(I)化合物 5.0 mg 黃躐 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内容物重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 85 %甘油 32.0 mg Karion 83 8.0mg(乾重) 二氧化鈦 0.4 mg 黃色氧化鐵 1.1 mg 將活性成分溶解於熱熔化之其他成分並將混合物填充於 99203.doc -89- 200540153 適當大小之軟明膠膠囊中，依據通常步驟處理此填充軟明 膠膠囊。

實施例E 可以習用方式製造含下列成分之藥包： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖，細粉末 1015.0 mg 微結晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 增味添加劑 1.0 mg 將活性成分與乳糖、微結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，並以於水之聚乙烯吡咯啶酮顆粒化，此顆粒物與硬脂 酸鎂及增味添加劑混組合填充至藥包。

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Claims (1)

1. 200540153 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物，

   R7 其中 Rl為氫或Cw-烷基； r2及R3各自獨立為氫、Cl-7•烷基或匕·?-烷氧基； R及R5各自獨立為氫、Ci 7_烧基、C3_7·環烧基、鹵素、 Ci-7-烷氧基-Cw-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、氟-C!-7-烷基、氰基-Ci7-烷基或氰基； R6、R7、R8及R9各自獨立為氫、Ci-7-烧基、C3.7-環烧 基、鹵素、Cw•烷氧基-Ci-7·烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、氟-CL7-烷基、氰基-Chr烷基或氰基； 及R6、R7及R8之一者為

   其中 R1G為氫、Cn烧基、C3_7-環烧基或氟-Cl-7-炫基； R為鼠、烧基或Ci-7-烧氧基- Ci-7-烧基， R2或R13之一者為氫、Ci_7-烧基、C3-7-環烧基、匚2-7_烧 99203.doc 200540153 I烯基、Cw炔基或氟-Cl-7-烷 f 環烷基、鹵素、d-7-烷氧基-、Cy炔基或氟_Ci7_烷基； 氧基-Ci-7-烷基、 基；且另一者為孤對 Rl4為氫、CN7-烷基、 烷基、Cw歸基 r15為芳基或雜芳基；及

   其中 R至R、r1g至r15&!^請求項〖之定義； r6、R7及R9各自獨立為氫、c p其

   3. 4. μ Cl-7_烷基、C3 7_環烷基 素、CN7-烷氧基-cN7-烷基、c27_ ^ 2·7_块美、 鼠_C“7-烷基、氰基·〇ι·7_烷基或氰基；及 土 其所有對映異構物及醫藥上可接受之鹽類及/或嗎類 如請求項2之式：[-Α化合物，其中R6、汉7及反9為氣9。員。 如请求項1之式I化合物，其如下式所示 99203.doc 200540153 R13

   其中 R1至R5、R1G至R15及n如請求項1之定義； R6、R8及R9各自獨立為氫、Cw烷基、C3-7-環烷基、鹵 素、Ci_7-烧氧基- Ci_7_烧基、C2-7-稀基、C2-7-快基、 敦-C 1 _ 7 -烧基、氰基_ C 1 _ 7 -烧基或氮基；及 其所有對映異構物及醫藥上可接受之鹽類及/或酯類。 5.如請求項4之式I-B化合物，其中R6、R8及R9為氫。 6.如請求項1之式I彳匕合物，其如下式所示

   其中 R1至R5、R1G至R15及η如請求項1之定義； R7、R8及R9各自獨立為氫、Cw烷基、C3_7-環烷基、鹵 素、Ci-7-烧氧基-Ci_7-烧基、C2-7-稀基、C2-7-快基、 99203.doc 200540153 烷基、氰基-CN7-烷基或氰基；及 其所有對映異構物及醫藥上可接受之鹽類及/或酯類。 7·如請求項6之式Ι-C化合物，其中R7、R8及R9為氫。 8·如請求項1-7中任一項之式I化合物，其中R1為氫。 女°月求項U中任一項之式I化合物，其中R2及R3各自獨 立為氫或甲基。 明求項7中任一項之式I化合物，其中R2或R3之至少 之一者為甲基。 1 i·如明求項1-7中任一項之式I化合物，其中R4為氫。 12·如明求項1β7中任一項之式J化合物，其中R5為氫、烷 基或鹵素。 13·如喷求項1-7中任一項之式j化合物，其中打為丨或2。 14·如請求項丨_7中任一項之式j化合物，其中^為）。

   15·如請求項u中任一項之式j化合物，其中R6、R7及Μ之 一者為

   iRl(^Rl2、Rl4、Rl5及η如請求項1之定義。 16.如請求項15之式！化合物，其中Rl、Ci7_烧基或氣〜_ 烧基。 17.如請求項卜?中任一項之式j化合物，其中以為未經料 ，笨基或經⑴個選自c"_烧基、CM·烧氧基、函素 H7·院基、氟〜·絲基及氰基取代之苯基。 99203.doc -4- 200540153 18·如請求項u中任一項之式j化合物，其中Rls為以鹵素、 氟-Cy烷基或氟·Cl7_烷氧基取代之苯基。 19·如請求項丨之式〗化合物，其係選自下列組成之群： {6-[2-甲基-5·(4-三氟甲基-苯基）-2H^比唑_3_基甲氧美]· °引σ木-1 -基}乙酸， (5 {2-[2 -甲基- 5-(4-三就甲基·苯基）-2IHbnH芙]乙氧 基卜吲哚-1-基）乙酸， {6-[2,4-二甲基_5_(4_三氟甲基_苯基）-2Η·%唑·3_基甲氧 基]•吲哚-l-基}乙酸， {6 [2-甲基_5_(4·三氟甲氧基-苯基）·2Ηκ：σ坐-3·其甲氧 基l·吲哚-l-基}乙酸， {6·[2·(2,2,2-三氟乙基）-5-(4_三氟曱基_苯基）_2H_〇比唑· 3_基曱氧基]-吲哚-1_基}-乙酸， (6 {2_[2-甲基·5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η_%^_3·某]-乙 氧基卜吲哚-1-基）乙酸， (6-{3-[2_甲基-5-(4_三氟曱氧基-苯基）_2Η_σ比唑_3_基]-丙 氧基卜吲哚-1-基）-乙酸， [2·—氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-。比唑基甲 氧基吲哚-l-基}-乙酸，及 (6-{3_[h曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2Η·处唑丙氧 基卜吲哚_1-基）乙酸。 2〇·如請求項1之式I化合物，其係選自下列組成之群： 《[2甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-2Η-。比σ坐j某甲氧 基]弓丨嗓_ 1 _基}乙酸， 99203.doc 200540153 {6-[2-(2,2,2-三氟-乙基）_5兴‘三氟甲基-苯基）-2H_吡唑_ 3-基甲氧基l·吲哚_1-基}-乙酸， (6-{3-[2-甲基_5·(4_三氟甲氧基_苯基）_2H-吼唑·3_基]•丙 氧基}-吲哚-1-基）_乙酸，及 (6-{3-[2-甲基-5·(4_三氟甲基-苯基）_2Η_σ比唑_3_基卜丙氧 基}-吲哚-1_基）乙酸。 21· —種如請求項1至7中任一項化合物之製造方法，此方法 包含 φ a)將式II化合物與式m化合物 反應

   R6、R7 或 R8 之 式III化合物為 其中Rl為烷基，R2、R3、R4及R5如請求項丨之定 義及R、R、R8及R9選自氫、C1-7-烧基、C3-7•環统 基、齒素、CU7-烷氧基_Cl-7-烷基、c2_7-烯基、C2•厂炔 基、氣-Cle”烷基、氰基_Cif烷基及氰基，惟其但書為 之一者為-ΟΗ，

   其中 X、Υ、R10、Rll 、R12、R13、R14、R 99203.doc 200540153 1或另一脫離基 之定義’而 Rl6 為-OH、_cn、-Br、_ 獲得式I化合物

   其中Rl為Cl-7_烷基且R2至R9如請求項丨之定義， 或 且可選擇水解S旨基簡得式1化合物1中R1為氫 或者以b)將式IV化合物

   R8 其中R -R9如請求項1之定義； 與下式V化合物反應 〇 R1\

   R 17 0 Λ： ν 其中R1為Cw烧基，R2至士&七 主尺如印未項1之定義且Ri7為 素’二氣石買酸根或另一離去基團， 以獲得式I化合物

   R7 R8 99203.doc 200540153 其中以為匚丨.7-烷基，R2至R9如請求項丨之定義， 及可選擇水解S旨基以獲得式I化合物，其巾R1為氫。 22.如請求項1至7中任一項之化合物，係依據請求項21之方 法製造而得。 23· —種醫藥組合物，其含有如請求項1至7中任一項之化合 物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。 24·如請求項23之醫藥組合物，其用於治療及/或預防經 ΡΡΑΙΙδ及/或ppARa激動劑調節之疾病。 25·如請求項1至7中任一項之化合物，其係用以治療上活性 物質。 26.如請求項丨至7中任一項之化合物，其係用以作為供治療 及/或預防經PPARS及/或PPARa激動劑調節之疾病之治療 上活性物質。 27· —種如請求項1至7中任一項之化合物作為供治療及/或預 防經PPAR5及/或PPARa激動劑調節之疾病之醫藥製劑之 用途。 28 ·如凊求項27之用途，其用於治療及/或預防糖尿病、非胰 島素依賴性糖尿病、增加脂質及膽固醇量，特別是低 HDL-膽固醇、高LDL-膽固醇或高三酸甘油酯，動脈硬 化疾病，代謝徵候群（X徵候群），肥胖，血壓升高，内皮 失能，前凝血狀態，血脂障礙，多囊性卵巢徵候群，炎 症性疾病及增生性疾病。 29·如凊求項28之用途，其用於治療及/或預防低膽固醇、 高LDL膽固醇、高三酸甘油酯及代謝徵候群（χ徵候群）。 99203.doc 200540153 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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