CN1805954A - 用作血清素再摄取抑制剂的吲哚衍生物 - Google Patents

Abstract

式(I)化合物、其制备药物的用途，该药物用于治疗与血清素受体和/或血清素再摄取有关的疾病，特别是用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂，和/或用于积极影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛或IBS)和/或性功能障碍。这些化合物与5－HT_1A受体结合。

Description

用作血清素再摄取抑制剂的吲哚衍生物

本发明涉及新颖的吲哚衍生物、其制备方法和这些化合物制备药物的用途，该药物用于治疗和预防与血清素再摄取和/或血清素受体有关的疾病(血清素，即5-羟色胺、5-HT)。

下列5-HT受体类型是已知的，例如：5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT_2C、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₆、5-HT₇。也发现了一些亚型，例如5-HT_1Dα和5-HT_1Dβ，它们在组织特异性、作用模式和其他性质上是不同的。

WO9951575公开了吲哚衍生物，它们影响5-HT_1A自身受体和5-HT转运蛋白，能够用于治疗抑郁。

DE19514567描述了对中枢神经系统具有作用的哌嗪基苯并呋喃，EP0655442描述了具有速激肽-拮抗作用的哌嗪衍生物。

从EP0648767、US5532241、EP0407844、EP0376607、BE771285、GB1075156、GB118064、FR1551082和EP0736525已知吲哚哌嗪衍生物。这些化合物是有效的血清素再摄取抑制剂和5-HT_1A受体激动剂。

WO9616056、WO9617842、WO9718202、WO9718203、WO9745432和WO9719943公开了吲哚哌啶和吲哚哌嗪衍生物，它们是有效的5-HT_lDα受体激动剂。由于它们的血管收缩作用，其中所公开的化合物用于治疗与偏头痛有联系的疾病。

本发明的目的是发现能够用于制备药物的新颖化合物。

已经发现，根据本发明的式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐具有宝贵的药理性质，同时是被良好耐受的。惊人地，已经发现根据本发明的式I化合物对中枢神经系统具有作用。它们充当选择性血清素再摄取抑制剂，表现血清素-激动与-拮抗性质，因而影响血清素能传递。特别是它们表现5-HT_1A-激动作用和对血清素受体亚型5-HT₄亲和性。

本发明因此涉及式I化合物

X＝N或CH，

R¹，R³＝彼此独立的H、OH、OA、CN、Hal、COR⁴或CH₂R⁴，

R²＝H、可选一-或多-Hal-取代的具有1-6个C原子的直链或支链烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或杂芳基，

R⁴＝OH、OA、NH₂、NHB或NB₂，

A，B＝彼此独立的具有1-6个C原子的烷基，

m＝2、3、4、5或6和

n＝0、1、2、3或4，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

Hal优选地表示F、Cl或Br，还有I。

A和B彼此独立地优选地是未分支的，具有1、2、3、4、5或6个C原子。

具有1-6个C原子的烷基优选地表示甲基、乙基、正丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、新戊基、异戊基或正己基。

烷基芳基表示与包含6或10个中心的芳族环系连接的具有1-6个C原子的烷基，例如苄基或苯乙基。

烷基杂芳基表示与包含5、6或10个中心的芳族杂环连接的具有1-6个C原子的烷基，例如吡啶-2-基甲基。

杂芳基表示具有5-12个环原子的一价单环或二环杂环，它具有至少一个芳族环，其中1、2或3个环原子选自N、O或S。杂芳基可选地被1-4个取代基彼此独立地取代，取代基例如选自烷基、环烷基、环烷基烷基、Hal、NO、CN、烷氧基、NH₂、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基或杂烷基。杂芳基的实例有吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基或者它们的衍生物。

优选这样的式I化合物，其中

X＝N，

R¹，R³＝彼此独立的CN、COR⁴或CH₂R⁴，

R²＝具有1-6个C原子的直链或支链烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或杂芳基，

R⁴＝OH、NH₂、NHB或NB₂，

A，B＝彼此独立的具有1-6个C原子的烷基，

m＝4和

n＝0，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

特别优选下列化合物

a.5-{4-[4-(5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

b.5-{4-[4-(5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

c.5-{4-[4-(1-苄基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

d.5-{4-[4-(5-氰基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

e.5-{4-[4-(5-氰基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

f.5-{4-[4-(5-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

特别是化合物5-{4-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。

也根据本发明的是这些化合物的所有生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

本发明也涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体和水合物与溶剂化物。

药学上或生理学上可接受的衍生物被视为例如根据本发明的化合物的盐和所谓的前体药物化合物。前体药物化合物被视为例如被烷基或酰基修饰的式I化合物、糖或寡肽，它们容易在生物体内裂解或释放得到根据本发明的活性化合物。它们也包括根据本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm. 115(1995)，61-67所述。

适合的酸加成盐是所有生理学上或药学上可接受的酸的无机或有机盐，例如卤化物，特别是盐酸盐或氢溴酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。

式I化合物的溶剂化物被视为惰性溶剂分子向式I化合物的加合，由于它们相互的吸引力而生成。溶剂化物例如有水合物，例如一水合物或二水合物，或者醇化物，也就是与醇的加成化合物，例如与甲醇或乙醇。

本发明也涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，比例例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。特别优选两种立体异构体化合物的混合物。

本发明另外涉及制备式I化合物的方法，其特征在于

a)使式II化合物

其中R¹和m具有上文所示含义，Y是卤素尤其是氯，或者是带有本领域技术人员已知的保护基团的醇，

与式III化合物反应，

           R²-Z                 III

其中R²具有上文所示含义，Z代表本领域技术人员已知的离去基团，例如对-甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、Br、Cl或I，

和

b)在溶剂中，可选地加入碱，在该溶剂的沸点下，使按照a)所得式IV化合物

与式V化合物或其盐反应，

其中R³、X和n具有上文所示含义，

或者

c)将式I化合物的碱用酸处理转化为一种它的盐。

也有可能在每种情况下逐步进行反应。

式II、III、VI和V起始化合物是公知的。如果它们是新颖的，它们可以借助本身已知的方法制备。

如果需要的话，原料也可以是就地生成的，这样不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。

可以在密封的反应容器或高压釜中，在没有溶剂的存在下将原料混合(熔化)。不过，也有可能使原料在惰性溶剂的存在下反应。

适合的惰性溶剂例如有庚烷、己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚(吲哚氮取代所优选)、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；酯类，例如乙酸乙酯；羧酸或酸酐类，例如乙酸或乙酸酐；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯，如果需要的话，还有所述溶剂彼此或与水的混合物。

反应也可以在多相中进行，优选地使用水相和苯或甲苯相。这里使用相转移催化剂，例如四丁基碘化铵，和可选的酰化催化剂，例如二甲氨基吡啶。

溶剂的量不是关键，优选地可以向每g所要反应的式I化合物加入10g至500g溶剂。

加入酸结合剂可能是有利的，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者其他弱酸的碱金属或碱土金属盐，优选钾、钠或钙的盐，或者加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或者过量的胺组分。

适合的反应温度是10至180℃，优选20至150℃，非常特别优选40至100℃。

反应优选地是这样进行的，在1至200巴的压力下，在-80℃与+150℃之间的温度下，特别优选在室温和大气压下。优选在1.5至120巴下，特别是2至100巴。

反应优选地是在pH6至10下进行的。

反应的持续时间依赖于所选择的反应条件。一般而言，反应持续时间是0.5小时至10天，优选1至24小时。若使用微波，反应时间可以缩短为1至60分钟。

式I化合物以及其制备原料另外是借助已知方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，因而，例如在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这里也可以使用本身已知、但这里没有详细描述的变化。

在除去溶剂后，可以借助常规后处理步骤得到式II化合物，例如向反应混合物加入水，萃取。随后进行蒸馏或结晶可能是有利的，以进一步纯化产物。

可以将式I酸用碱转化为有关的加成盐，例如使当量酸与碱在惰性溶剂中反应，例如乙醇，继之以蒸发。特别适合于这种反应的碱是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，可以将式I酸用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为对应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或者转化为对应的铵盐。也适合于这种反应的是得到生理学上可接受的盐的有机碱，例如乙醇胺。

另一方面，可以将式I碱用酸转化为有关的酸加成盐，例如使当量碱与酸在惰性溶剂中反应，例如乙醇，继之以蒸发。特别适合于这种反应的酸是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸或者月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I化合物。

已经发现式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐是被良好耐受的，具有宝贵的药理性质，因为它们对中枢神经系统表现特定的作用。特别是它们抑制5-HT再摄取。另外，这些化合物具有较高的5-HTX受体(在5-HT_X中，X表示1A或4)亲和性，表现血清素-激动与-拮抗性质。由于5-HT-激动作用和5-HT再摄取抑制作用，血清素留在突触裂隙更长时间，血清素作用得到加强。具有这类性质的活性成分因此特别适合用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。式I化合物抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J.Pharmacol. 140(1987)，143-155)和突触的血清素再摄取(Sherman等，Life Sci. 23(1978)，1863-1870)。

就5-HT再摄取抑制的体外测定而言，测量突触的再摄取抑制作用(Wong等，Neuropsycho-pharmacology  8(1993)，22-33)和对-氯苯丙胺的拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 212(1980)，115-119)。血清素再摄取的抑制作用另外也可以借助来自体内的小鼠脑组织Waldmeier法(European J.Pharmacol.1977，46，387-92)和借助微量透析加以研究(DiChiara，Trends in Pharmacol.Sci.， 11(1990)，116-121)。为此，通过植入大鼠脑中的微量透析容器灌注生理溶液。在这种灌注期间，溶液吸收脑中所释放的神经递质，随后分析之。因而，灌注后溶液中的5-HT含量与脑中所释放的量是成比例的，它例如在5-HT再摄取抑制剂给药后增加(Gardier等，Fundam.Clin.Pharmacol.， 10(1996)，16-27)。

5-HT_1A-激动作用可以体外测量，例如借助(血清素)结合试验，如Matzen等所述(J.Med.Chem.， 43(2000)，1149-57)，特别是第1156页对Eur.J.Pharmacol.， 140(1987)，143-155的引用。另外，5-HT_1A-激动作用可以借助GTPγS试验加以测量，如Newman-Tancredi等所述(Eur.J.Pharmacol. 307(1996)，107-11)。

此外，纹状体中多巴蓄积的改变和黑质缝中的5-HT蓄积可能发生在式I化合物的给药之后(Seyfried等，Europ.J.Pharmacol. 160(1989)，31-41)。另外，可能发生止痛和降压作用。因而，在插入导管的、有意识的、自发性低血压大鼠中(方法参见Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 104(1960)，646-648)，在化合物经口给药后直接测量血压的下降。式I化合物因此也适合于预防和治疗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血。

本发明特别涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物用作血清素受体配体和/或用于血清素再摄取抑制的用途。特别是式I化合物用作5-HT_1A激动剂和5-HT再摄取抑制剂的用途是符合本发明的。

本发明因而也特别涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用途，该药物用于治疗疾病，特别是与血清素受体和/或血清素再摄取有关的疾病。

由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可能是手性的，因此能够存在各种对映体形式。它们因此可以是外消旋的或旋光活性的形式。由于根据本发明的化合物的外消旋或立体异构体的药物功效可能不同，可能需要使用对映体。在这种情况下，可以利用本领域技术人员已知的化学或物理手段拆分终产物或者作为替代选择甚至是中间体，得到对映体化合物，或者甚至原样用在合成中。

由于式I化合物抑制血清素再摄取，与此同时具有5-HT_1A-激动性质，它们特别适合用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。

本发明因此也涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用途，该药物用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂，和/或用于积极影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛或IBS)和/或性功能障碍。制备用作抗抑郁剂的药物的用途是特别优选的。式I化合物此外也可以用作制备其他药物活性成分的中间体。

式I化合物适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。

本发明因而涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用途，该药物用于治疗精神病、精神分裂症、分裂情感性精神病、循环性精神病、癫痫、痛性痉挛、抑郁(重症抑郁和循环精神性抑郁亚型)、病理性焦虑状态(伴有或没有广场恐怖的恐慌发作亚型)、兴奋过度、活动过多、应激反应病、创伤后应激反应障碍、睡眠障碍、嗜眠症、周期性躁狂抑郁、儿童与青年注意力障碍、伴有精神发育迟缓的严重发育障碍与社会行为障碍、窄义(OCD)与广义(OCSD)的强迫观念与行为障碍、成瘾障碍、营养摄取障碍或进食障碍(例如食欲过盛、肥胖或神经性食欲缺乏，特别是肠易激综合征(IBS))、纤维肌痛、老年性痴呆与阿尔茨海默型痴呆中的精神病症状、认知减退(学习与记忆障碍)(特别是年龄依赖性记忆障碍)、痴呆、迟发性运动障碍、神经变性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、山黧豆中毒、肌萎缩性侧索硬化、利维小体痴呆、图雷特氏综合征)、性功能障碍、经前期综合征、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、不需要的产后泌乳、锥体束外运动障碍，用于治疗用常规抗帕金森药物治疗锥体束外运动障碍时出现的副作用和锥体束外症状(EPS)、紧张状态、由精神抑制剂(例如α-甲基多巴)诱发的张力过高治疗副作用，或者用于预防、治疗和控制脑梗塞(脑卒中)，例如中风和脑缺血，或者用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛、偏头痛、CNS创伤、低血糖、哮喘、青光眼、巨细胞病，和用于治疗其他变性性视网膜疾病、失禁、耳鸣，或者用于治疗由氨基苷抗生素诱发的听力丧失。

不过，它们特别适合用作药物活性成分，该药物用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂，和/或用于积极影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛或IBS)和/或性功能障碍。

式I化合物可以用于制备药物组合物，特别是借助非化学的方法。这里，将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型，可选地组合有一种或多种其他活性成分。

本发明因此此外涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。本发明也特别涉及包含其他赋形剂和/或助剂的药物组合物和包含至少一种其他药物活性成分的药物组合物。

本发明也特别涉及制备药物组合物的方法，其特征在于将至少一种式I化合物和/或一种其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物与固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型，可选地还有其他药物活性成分。

根据本发明的药物组合物可以用作人类或兽医学中的药物。

适合的赋形剂物质是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不与所述新颖的化合物反应，例如水、植物油(例如葵花油或鱼肝油)、苄基醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂或凡士林。在专业知识的基础上，本领域技术人员熟悉何种助剂适合于所需的药物制剂。除了溶剂以外，例如水、生理盐水溶液、醇类(例如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖或甘露糖醇溶液)或所述溶剂的混合物、凝胶生成剂、片剂助剂和其他活性成分赋形剂，有可能使用例如润滑剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、抗氧化剂、分散剂、止泡剂、缓冲物质、矫味剂和/或芳香物质或口味矫正剂、防腐剂、增溶剂或染剂。如果需要的话，根据本发明的组合物或药物可以包含一种或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。

本发明也涉及由下列独立包装组成的套件(试剂盒)

a)有效量的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和

b)有效量的另外的药物活性成分。

套件包含适合的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。套件例如可以包含独立的安瓿，各自含有溶解或冻干形式的有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、立体异构体、包括所有比例的混合物和有效量的其他药物活性成分。

适合于肠内给药(口服或直肠)的特别是片剂、锭剂、胶囊剂、糖浆剂、口服液、滴剂或栓剂，适合于肠胃外给药(皮下或静脉内)的是溶液，优选油或水溶液，此外还有悬液、乳液或植入物，适合于局部用药的是软膏剂、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(溶剂例如醇类，例如乙醇或异丙醇，乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或者其彼此和/或与水的混合物)或粉剂。脂质体组合物也是值得考虑的，特别是用于局部用药。

化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物也可以被冻干，所得冻干产物例如用于制备注射制备物。它们此外可以作为鼻用喷雾剂给药。

根据本发明的化合物可以对人类或动物给药，特别是哺乳动物，例如无尾猿、犬、猫、大鼠或小鼠，用于人或动物体的治疗性处置，对抗上述疾病。它们此外可以用作诊断剂或试剂。

在使用根据本发明的组合物或药物时，根据本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物一般是类似于已知的、商业上可得到的组合物或制备物来使用的，每一给药单元的剂量优选在0.1与500mg之间，特别是5与300mg之间。每日剂量优选地在0.001与250mg/kg体重之间，特别是0.01与100mg/kg之间。组合物可以每天给药一次或多次，例如每天两次、三次或四次。不过，就患者而言的单独剂量依赖于许多个体因素，例如用在每种情况下的化合物的功效，年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食，给药的时间与方法，排泄速率，与其他药物的组合，和特定疾病的严重性与持续时间。口服给药是优选的。

药物活性成分在生物体内摄取的量度是它的生物利用度。如果药物活性成分是以注射溶液形式向生物体静脉内供应的，它的绝对生物利用度、也就是药物以未改变的形式到达全身血液、即大循环的比例是100％。在治疗活性成分口服给药的情况下，活性成分一般以固体形式位于制剂中，因此必须首先溶解，以便能够克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤，特别是角质层，或者能够被机体吸收。药动学数据、也就是关于生物利用度的数据可以类似于J.Shaffer等，J.Pharm.Sciences， 88(1999)，313-318的方法获得。

即使没有进一步的实施方式，也假定本领域技术人员将能够在最广泛的范围内利用上述说明。优选的实施方式因此应当仅被视为说明性的公开，绝对不是以任何方式限制性的公开。下列实施例因而打算解释发明而非限制。除非另有规定，百分比表示重量百分比。所有温度都是以摄氏度表示的。“常规后处理”：如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH值在2与10之间，依赖于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。

硅胶上的Rf值；

质谱：EI(电子撞击电离)：M⁺

      FAB(快原子轰击)：(M+H)⁺

THF(四氢呋喃)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，DMSO(二甲基亚砜)，EA(乙酸乙酯)，MeOH(甲醇)，TLC(薄层色谱)

已经合成和鉴别了下列物质。不过，本领域技术人员也可以利用其他方法制备和鉴别这些物质。

实施例1：

5-{4-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺的合成

a.：将0.8g(20mmol)NaH悬浮在20ml THF中，在室温下滴加4.6g(20mmol)3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-腈的50ml THF溶液。将黄色溶液搅拌另外30分钟，然后滴加1.2ml(20mmol)碘甲烷的30ml THF溶液。将黄色溶液在室温下搅拌1小时。随后蒸发反应溶液，残余物用乙酸乙酯和水振荡萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到5.4g油性残余物，用15ml乙醚和5ml石油醚结晶，抽吸滤出，用少量乙醚洗涤。风干，得到3.2g粗的淡黄色晶体[M+H⁺]ESI-MS 457。

b.：将540mg(2.2mmol)按照a.所得吲哚以及490mg(2mmol)5-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-酰胺和0.9ml三乙胺悬浮在5ml NMP中，加热。将所得溶液在120℃浴温下搅拌两次达4小时，历经10小时冷却至室温。将反应混合物加入到100ml水中搅拌。在此期间，有微细的晶体沉淀出来。将它们抽吸滤出，用水洗涤，风干过夜。所得0.9g淡褐色晶体最后经过色谱纯化，得到0.8g苍白色晶体。将它们溶于热丙酮，加入1ml HCl的乙醇溶液。立即有白色晶体沉淀出来。将它们再次趁热搅拌，抽吸滤出，用丙酮洗涤。

计算值C＝61.4     H＝5.9      N＝13.2        Cl＝13.4

实测值C＝60.7     H＝6.0      N＝13.1        Cl＝12.7

在二盐酸盐的基础上计算

实施例2：

下列产物尤其是类似于实施例1制备的：

实施例3：受体结合试验结果

很多所合成的化合物具有纳摩尔级的5-HT_1A受体亲和性和纳摩尔级的血清素再摄取抑制作用。

5-{4-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺(参见实施例1)

SSRI                  2.6nmol/l(IC50)

5HT_1A                96nmol/l(IC50)

5HT₄                 21nmol/l(IC50)

实施例4：注射小瓶

将100g式I化合物与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg式I化合物。

实施例5：栓剂

将20g式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg式I化合物。

实施例6：溶液

制备1g式I化合物、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例7：软膏剂

将500mg式I化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例8：片剂

将1kg式I化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg式I化合物。

实施例9：包衣片

类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。

实施例10：胶囊剂

将2kg式I化合物按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg式I化合物。

实施例11：安瓿剂

将1kg式I化合物的60L重蒸馏水的溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg式I化合物。

Claims (14)

1、式I化合物

X＝N或CH，

R¹，R³＝彼此独立的H、OH、OA、CN、Hal、COR⁴或CH₂R⁴，

R²＝H、可选一-或多-Hal-取代的具有1-6个C原子的直链或支链烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或杂芳基，

R⁴＝OH、OA、NH₂、NHB或NB₂，

A，B＝彼此独立的具有1-6个C原子的烷基，

m＝2、3、4、5或6和

n＝0、1、2、3或4，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

2、根据权利要求1的化合物，其中

X＝N，

R¹，R³＝彼此独立的CN、COR⁴或CH₂R⁴，

R²＝具有1-6个C原子的直链或支链烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或杂芳基，

R⁴＝OH、NH₂、NHB或NB₂，

A，B＝彼此独立的具有1-6个C原子的烷基，

m＝4和

n＝0，

及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

3、根据权利要求1或2的化合物

a.5-{4-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

b.5-{4-[4-(5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

c.5-{4-[4-(5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

d.5-{4-[4-(1-苄基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

e.5-{4-[4-(5-氰基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

f.5-{4-[4-(5-氰基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺

g.5-{4-[4-(5-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。

4、制备式I化合物的方法，其特征在于

a)使式II化合物

其中R¹和m具有如权利要求1所示含义以及Y是卤素或者带有本领域技术人员已知的保护基团的醇，

与式III化合物反应，

            R²-Z                         III

其中R²具有如权利要求1所示含义，Z代表本领域技术人员已知的离去基团，例如对-甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、Br、Cl或^I，

和

b)在溶剂中，可选地加入碱，在该溶剂的沸点下，使按照a)所得式IV化合物

与式V化合物或其盐反应，

其中R³、X和n具有如权利要求1所示含义，

或者

c)将式I化合物的碱用酸处理转化为一种它的盐。

5、用作血清素受体配体和/或用于血清素再摄取抑制的根据权利要求1至3之一的化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

6、药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

7、根据权利要求6的药物组合物，包含另外的赋形剂和/或助剂。

8、药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和至少一种另外的药物活性成分。

9、制备药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求1至3之一的化合物和/或一种其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，与固体、液体、半液体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型。

10、根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备治疗疾病的药物的用途。

11、根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用途，该药物用于治疗与血清素受体和/或血清素再摄取有关的疾病。

12、根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用途，该药物用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂和/或用于积极影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛或IBS)和/或性功能障碍。

13、根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物制备药物的用途，该药物用于治疗精神病、精神分裂症、分裂情感性精神病、循环性精神病、癫痫、痛性痉挛、抑郁(重症抑郁和循环精神性抑郁亚型)、病理性焦虑状态(伴有或没有广场恐怖的恐慌发作亚型)、兴奋过度、活动过多、应激反应病、创伤后应激反应障碍、睡眠障碍、嗜眠症、周期性躁狂抑郁、儿童与青年注意力障碍、伴有精神发育迟缓的严重发育障碍与社会行为障碍、窄义(OCD)与广义(OCSD)的强迫观念与行为障碍、成瘾障碍、营养摄取障碍或进食障碍(例如食欲过盛、肥胖或神经性食欲缺乏，特别是肠易激综合征(IBS))、纤维肌痛、老年性痴呆与阿尔茨海默型痴呆中的精神病症状、认知减退(学习与记忆障碍)，特别是年龄依赖性记忆障碍、痴呆、迟发性运动障碍、神经变性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、山黧豆中毒、肌萎缩性侧索硬化、利维小体痴呆、图雷特氏综合征)、性功能障碍、经前期综合征、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、不需要的产后泌乳、锥体束外运动障碍，用于治疗用常规抗帕金森药物治疗锥体束外运动障碍时出现的副作用和锥体束外症状(EPS)、紧张状态、由精神抑制剂(例如α-甲基多巴)诱发的张力过高治疗副作用，或者用于预防、治疗和控制脑梗塞(脑卒中)，例如中风和脑缺血，或者用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛、偏头痛、CNS创伤、低血糖、哮喘、青光眼、巨细胞病，和用于治疗其他变性性视网膜疾病、失禁、耳鸣，或者用于治疗由氨基苷抗生素诱发的听力丧失。

14、由下列独立包装组成的套件(试剂盒)

a)有效量的根据权利要求1至3之一的化合物和/或其生理学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和

b)有效量的另外的药物活性成分。