KR20060027802A - ３환계 화합물 - Google Patents

３환계 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060027802A
KR20060027802A KR1020057023327A KR20057023327A KR20060027802A KR 20060027802 A KR20060027802 A KR 20060027802A KR 1020057023327 A KR1020057023327 A KR 1020057023327A KR 20057023327 A KR20057023327 A KR 20057023327A KR 20060027802 A KR20060027802 A KR 20060027802A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
dihydro
diazaphenen
hydrogen atom
Prior art date
Application number
KR1020057023327A
Other languages
English (en)
Inventor
린타로 야마다
미노루 세토
Original Assignee
아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 filed Critical 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20060027802A publication Critical patent/KR20060027802A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

하기의 화학식 (1)로 나타내어지는 미오신 제어 경쇄의 인산화를 강력하게 저해하는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 (1)>
Figure 112005070867760-PCT00159
[식 중, R1은 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기를 나타내고;
X1…X2는 -CH(R2)-CH(R3)- 등을 나타내고;
R2, R3은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
A1, A11, A2, 및 A21은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
Y는 -CH(A3)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)- 등, 또는 단일 결합을 나타내고;
A3, A4, A41은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
Z는 수산기 또는 -N(A6)(A61)을 나타내고;
A6은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, A61은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기 등을 나타낸다]
수소 원자, 염소 원자, 수산기, 알킬기, 미오신 제어 경쇄 인산화 저해제, Rho/Rho 키나제 경로 저해제

Description

３환계 화합물{TRICYCLIC COMPOUND}
본 발명은 신규한 3환계 화합물 또는 그의 염, 및 3환계 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.
세포의 운동에는 수축, 유주, 방출, 응집 등이 있는데, 이들 세포 운동에는 미오신 제어 경쇄의 인산화가 중요하다. 미오신 제어 경쇄란, 온혈동물의 평활근 세포 및, 예를 들면, 호중구, 혈소판, 신경세포 등 각종 비근 세포에 존재하는 미오신을 구성하는 분자량 약 20KDa의 서브유닛이다(Barany, K., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction. pp.21-pp35, 1996). 온혈동물의 평활근 세포 및, 예를 들면, 호중구, 혈소판, 신경세포 등 각종 비근 세포에 존재하는 미오신은 분자량 약 200KDa의 미오신 중쇄 서브유닛, 분자량 약 20KDa의 미오신 제어 경쇄 서브유닛 및 분자량 약 17KDa의 미오신 구성 경쇄 서브유닛으로 구성되어 있다. 미오신 제어 경쇄는 미오신 경쇄 인산화 효소(Myosin light chain kinase)에 의해 주로 인산화되어 미오신 중쇄 서브유닛에 존재하는 미오신 ATPase 활성을 상승시킨다(Barany, M., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction. pp.321-pp339, 1996). 미오신 ATPase 활성이 상승한 활성화 미오신은 액틴과의 상호작용이 가능해져 세포 골격의 운동 장치를 활성화시키고 세포 운 동을 활발하게 하는 것이 알려져 있다. 즉, 미오신의 활성화가 세포 수축에 관계하는 것이 알려져 있다(Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299-313, 1989). 또 미오신의 활성화는 세포의 형태 변화에 관계하는 것이 알려져 있다(Schmidt, J T. et al., J. Neurobiol. 52(3), pp.175-188, 2002). 또 미오신의 활성화가 세포 유주에 관계하는 것이 알려져 있다(Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999). 또한 미오신의 활성화가 세포 방출에 관계하는 것이 알려져 있다(Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992). 또 미오신의 활성화가 세포 응집에 관계하는 것이 알려져 있다(Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992). 또한 미오신의 활성화는 세포의 아포토시스에도 관계하는 것이 알려져 있다(Mills, J. C. et al., J. Cell Biol., Vol.140, No.3, pp.627-636, 1998). 이들 식견으로부터, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 약제는 세포 수축을 억제하고, 세포의 형태 변화를 조절하고, 세포 유주를 억제하고, 세포 방출을 억제하고, 세포 응집을 억제하고, 세포 아포토시스를 억제한다고 생각된다.
세포 수축은 각종 평활근 층의 수축에 관련된 질환에 깊이 관여하고 있다. 이들 질환으로서는, 예를 들면, 고혈압(Samlyo,A.P. et al., Rev. physiol. Biochem. Pharmacol., Vol.134, pp.209-34, 1999), 협심증(Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029-39, 1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol., 79(suppl), 211p, 1999), 뇌혈관 연축(사토 모토히코 등, 제57회 일본 뇌외과학회 총회 초록집, 153, 1998; N. Ono et al., Pharmacol. Ther. Vol.82, No.2-3, pp.123-31, 1991; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029-39, 1999), 발기 장애(Andersson, K.E. et al., World J. Vrol.15, pp.14-20, 1997), 기관지 천식 (이즈카 쿠니히코, 알레르기, 47, 943, 1998; 이즈카 쿠니히코 등, 일본 호흡학 잡지, 37, 196, 1999) 등을 들 수 있다.
또 세포의 형태 변화는 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환에 깊이 관여하고 있다. 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 신경세포에 관련되는 것으로서 여러 가지 신경장애를 들 수 있다. 신경장애로서는, 예를 들면, 외상성 신경 손상, 또는 알츠하이머병·파킨슨병·당뇨병성 망막증, 녹내장 등의 신경 변성 질환 등을 예시할 수 있다(Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002). 또 세포 유주는 각종 세포의 유주에 관련된 질환에 깊이 관여하고 있고, 이들 질환으로서는, 예를 들면, 암 침윤·전이(Itoh, K. et al., Nat. Med., Vol.5, No.2, pp.221-5, 1999; Keely, P. et al., Trends Cell Biol. Vol.8, No.3, pp.101-6, 1998), 신장염(후지모토 오사무 등, 일본 내과학 잡지, 88(1), pp.148-58, 1998) 등을 예시할 수 있다.
또한 세포의 방출은 각종 알레르기 등에 깊이 관여하고 있고(Keane-Myers A. 등, Curr. Allergy Asthma Rep. 1(6):550-557, 2001), 또한 세포의 응집은 혈전증 등에 깊이 관여하고 있다고 생각되고 있다(Nakai, K. et al., Blood, Vol.90, No.10, pp.3736-42., 1997). 또 세포의 아포토시스는 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장 등의 신경 변성 질환이나, 바이러스 질환, 간장 질환 등에 관여하고 있는 것이 알려져 있다(Thompson, C.B., Science, Vol.267, pp.1456-1462, 1995).
이들 식견으로부터, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 약제인 본 발명의 미오신 제어 경쇄 인산화 저해제는 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환 및(또는) 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다고 생각된다.
한편, 이소퀴놀린 유도체인 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진(H-7)이, 장간막 동맥(Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol., 109, pp.703-712, 1993), 홍채 평활근(Howe, P.H. et al., Biochem. J., 255, pp.423-429, 1988) 및 성상 세포(Mobley, P.L., et al., Exp. Cell Res., 214, pp55-66, 1994)의 미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하는 것이 보고되어 있다.
종래, 미오신 제어 경쇄의 인산화를 강력하게 저해하는 작용을 가지는 신규 화합물의 제공이 요구되고 있었다. 본 발명자 등은 신규 화합물을 여러 가지 합성해서 약리 작용을 연구한 결과, 하기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염이 원하는 약리 작용을 가지고 있어 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환 및(또는) 세포의 아포토시스에 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것을 발견했다. 본 발명은 이들 식견을 기초로 해서 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
Figure 112005070867760-PCT00001
식 중, R1은 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기를 나타내고;
X1…X2는 -CH(R2)-CH(R3)-, -CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-, -C(R2)=C(R3)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-CH(R4)-를 나타내고;
단, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
A1, A11, A2, 및 A21은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
Y는 -CH(A3)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-C(A5)(A51)-, 또는 단일 결합을 나타내고;
A3, A4, A41, A5, 또는 A51은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
Z는 수산기, 또는 -N(A6)(A61)을 나타내고;
A6은 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, A61은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 아미노기로 치환된 알킬기, 아미노카르보닐기로 치환된 알킬기, 또는 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기를 나타내고, 이때, -X3-은 카르보닐기를 나타내고, A7은 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, A71은 알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기를 나타내거나, 또는 A7과 A71이 함께 알킬렌기, 또는 알킬기로 치환된 알킬렌기가 되어 환을 형성할 수 있고;
A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성할 수 있다.
다른 관점에서는 본 발명에 의해 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 상기의 의약은 미오신 제어 경쇄의 인산화 저해 작용을 가지고 있어, 예를 들면, 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환 및(또는) 세포의 아포토시스에 관련된 질환 등의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
보다 구체적으로는 본 발명에 의해, 예를 들면, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포의 미오신 제어 경쇄 인산화량을 감소시키는 의약, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포 수축 저해 작용을 가지는 의약, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포의 형태 변화 조절 작용을 가지는 의약, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포 유주 저해 작용을 가지는 의약, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포 방출 저해 작용을 가지는 의약, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포 응집 저해 작용을 가지는 의약, 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 세포의 아포토시스 저해 작용을 가지는 의약, 및 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, Rho/Rho 키나제 경로를 저해하는 의약이 제공된다.
또 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 미오신 제어 경쇄 인산화 저해제, 및 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 Rho/Rho 키나제 경로 저해제도 본 발명에 의해 제공된다.
또한 다른 관점에서는 상기의 의약의 제조를 위한 상기의 화학식 (1)로 나타 내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 사용이 본 발명에 의해 제공된다.
또 세포의 수축에 관련된 질환, 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 세포의 유주에 관련된 질환, 세포의 방출에 관련된 질환, 세포의 응집에 관련된 질환 및(또는) 세포의 아포토시스에 관련된 질환 등의 예방 및(또는) 치료 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 예방 및(또는) 치료 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포의 미오신 제어 경쇄 인산화량을 감소시키는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포 수축을 저해하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포의 형태 변화를 조절하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포 유주를 저해하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포 방출을 저해하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포 응집을 저해하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어 지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 세포의 아포토시스를 저해하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법, 및 Rho/Rho 키나제 경로를 저해하는 방법이며 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서에 있어서, 알킬기로서는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 중 하나일 수 있고, 예를 들면, 저급 알킬기가 바람직하다. 저급 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 포함하고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 2차 부틸기, 3차 부틸기, 펜틸기, 2-메틸부틸기, 헥실기 등을 예시할 수 있다. R2, R3, R4, A1, A11, A2, A21, A3, A4, A41, A5, A51, A6, 또는 A61에 있어서의 저급 알킬기로서는 각각 독립적으로 메틸기, 또는 에틸기가 바람직하다.
R1로서는 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기를 들 수 있다. R1로서는 수소 원자, 또는 수산기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 R1로서는 이들 두 개를 선택하는 것도 바람직하고, 또 수소 원자, 수산기 각각을 선택하는 것도 바람직하다.
-X1…X2-로서는 -CH(R2)-CH(R3)-, -CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-, -C(R2)=C(R3)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-CH(R4)-를 들 수 있다. -X1…X2-로서는 -CH(R2)-CH(R3)-, -CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 -CH(R2)-CH(R3)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-을 들 수 있다. 이 때, R2, R3, 또는 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 또는 저급 알킬기가 바람직하고, 수소 원자, 또는 메틸기인 것이 더욱 바람직하다. 특히 이들 모든 치환기가 수소 원자인 것이 바람직하고, 또 이들 치환기 중 임의의 1개가 메틸기이며, 나머지 모든 것이 수소 원자인 것도 바람직하다. -CH(R2)-CH(R3)-의 바람직한 예로서는 -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-을 예시할 수 있고, -C(R2)=C(R3)-의 바람직한 예로서는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-을 예시할 수 있다.
A1, A11, A2, 또는 A21은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 또는 저급 알킬기가 바람직하고, 수소 원자, 또는 메틸기인 것이 더욱 바람직하다. 특히 이들 모든 치환기가 수소 원자인 것이 바람직하고, 또 이들 치환기 중 임의의 1개가 메틸기이며, 나머지 모든 것이 수소 원자인 것도 바람직하다.
Y는 -CH(A3)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-C(A5)(A51)-, 또는 단일 결합을 나타내는데, -CH(A3)-C(A4)(A41)-, 및 -CH(A3)-C(A4)(A41)-C(A5)(A51)-의 경 우에 있어서, -CH(A3)-이 X2와 결합하고 있는 N(질소 원자)와 결합한다. Y로서는 -CH(A3)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-, 또는 단일 결합인 것이 바람직하다.
A3은 수소 원자, 또는 저급 알킬기를 나타내는 것이 바람직하고, 수소 원자인 것을 더욱 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 A3은 저급 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 바람직한 예로서는 메틸기, 또는 에틸기를 들 수 있다.
A4, 또는 A41은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 저급 알킬기를 나타내는 것이 바람직하고, 각각이 모두 수소 원자인 것을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 A4, 또는 A41로서는 어느 쪽이든 한쪽이 수소 원자이며, 다른 한쪽이 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 또한, A4, 또는 A41로서는 동일하거나 상이할 수 있는 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 또 A4, 또는 A41에 있어서의 저급 알킬기의 바람직한 예로서는 메틸기, 또는 에틸기를 들 수 있다.
A5, 또는 A51은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 저급 알킬기를 나타내는 것이 바람직하고, 각각이 모두 수소 원자인 것을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 A5, 또는 A51로서는 어느 쪽이든 한쪽이 수소 원자이며, 다른 한쪽이 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 또한, A5, 또는 A51로서는 동일하거나 상이할 수 있는 저급 알킬 기인 것이 바람직하다. 또 A5, 또는 A51에 있어서의 저급 알킬기의 바람직한 예로서는 메틸기, 또는 에틸기를 들 수 있다.
Z는 수산기, 또는 N(A6)(A61)을 나타낸다. Z로서는 수산기인 것이 바람직하다. 또 Z가 N(A6)(A61)인 것도 바람직하다. 이 때, A6으로서는 수소 원자, 또는 알킬기이지만, 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 수소 원자, 또는 메틸기가 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합도 바람직한 예로서 들 수 있다.
A61로서는 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 아미노기로 치환된 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 알킬기가 바람직하다. 또는 A61로서는 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기인 것이 바람직하다. 이 때, -X3-은 카르보닐기를 나타낸다. A7로서는 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내는 것이 바람직하다. 즉, A7로서는 수소 원자인 것이 바람직하다. 또 A7이 알킬기인 것도 바람직하고, 또한 이 알킬기로서는 저급 알킬기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있고 , 특히 메틸기가 바람직하다. 또 A71로서는 알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 것이 바람직하다. 이 중 A71로서는 알킬기가 바람직하고, 또한 이 알킬기 로서는 저급 알킬기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있는데, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 tert-부틸기가 바람직한 예로서 들 수 있고, 이 중, 메틸기인 것이 특히 바람직하다. 또한 A7과 A71은 함께 알킬렌기, 또는 알킬기로 치환된 알킬렌기가 되어, A7과 A71이 결합하는 N과 -X3-와 함께 환을 형성하는 것도 바람직하다. 또한 A7과 A71이 함께 알킬기로 치환된 알킬렌기가 되어 환을 형성할 때의 해당 알킬기는 저급 알킬기인 것이 바람직하고, 저급 알킬기로서는 메틸기, 에틸기가 예시되는데, 메틸기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 A7과 A71이 함께 형성되는 환으로서는 4 내지 7원환인 것이 바람직하고, 특히 4, 5, 6원환 중 하나를 바람직한 예로서 들 수 있다.
전술한 N(A7)(-X3-A71)로서는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 피발로일아미노기, (N-아세틸-N-메틸)아미노기, (N-아세틸-N-에틸)아미노기, (N-프로피오닐-N-메틸)아미노기, (N-프로피오닐-N-에틸)아미노기, (N-부틸-N-메틸)아미노기, (N-부틸-N-에틸)아미노기, (N-이소부틸-N-메틸)아미노기, (N-이소부틸-N-에틸)아미노기, (N-피발로일-N-메틸)아미노기, 또는 (N-피발로일-N-에틸)아미노기를 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 아세틸아미노기, 또는 (N-아세틸-N-메틸)아미노기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 프로피오닐아미노기, 또는 (N-프로피오닐-N-메틸)아미노기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 또는 피발로일아미노기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한 N(A7)(-X3-A71)로서는 2-옥소-1-아제티딜기, 2-옥소-1-피롤리딜기, 2-옥소-1-피페리딜기, 또는 2-옥소-1-아제파닐기인 것도 바람직하고, 특히 2-옥소-1-아제티딜기, 2-옥소-1-피롤리딜기, 2-옥소-1-피페리딜기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다.　또한 A61로서는 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노기로 치환된 저급 알킬기를 예시할 수 있고, 또 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기가 바람직한 예로서 예시된다.
A61로서는 수소 원자인 것이 바람직하다.
또 A61로서 저급 알킬기인 것도 바람직하지만, 이 저급 알킬기로서는 메틸기, 또는 에틸기인 것이 특히 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한 A61로서는 아르알킬기인 것도 바람직하다. 여기서 말하는 아르알킬기로서는 벤질기, 또는 2-페닐에틸기를 예시할 수 있고, 특히 바람직하게는 벤질기를 들 수 있다. 이들 기는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수 있다. 이 저급 알킬기로서는 메틸기, 또는 에틸기가 바람직하고, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자를 예시할 수 있다. 이들 저급 알킬기, 또는 할로겐 원자의 치환 개수는 아릴환 위에 1개, 또는 2개가 바람직하고, 2개 이상 치환되는 경우에는 각각의 치환기는 독립적이며, 할로겐 원자이거나 저급 알킬기일 수 있다.
또 A61로서는 카르복실기로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 이 때 카르복실기는 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개 치환되어 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 또는 4-카르복시부틸기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 특히 카르복시메틸기, 또는 2-카르복시에틸기가 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한 A61로서는 시아노기로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 이 때 시아노기는 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개 치환되어 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 시아노메틸기, 2-시아노에틸기, 3-시아노프로필기, 또는 4-시아노부틸기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, A61로서는 수산기로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 이 때 수산기는 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개 치환되어 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 또는 4-히드록시부틸기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 특히 2-히드록시에틸기, 또는 3-히드록시프로필기가 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또 A61로서는 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 저급 알콕시기로서는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시를 포함하고, 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 등을 예시할 수 있고, 메톡시기, 또는 에톡시기가 바람직하다. 상기 저급 알콕시기는 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개 치환되어 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 2-에톡시에틸기, 3-에톡시프로필기, 또는 4-메톡시부틸기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 특히 2-메톡시에틸기, 또는 3-메톡시프로필기가 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또 A61로서는 아미노기로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 아미노기로서는 저급 알킬기로 1개, 또는 2개 치환된 모노알킬아미노기, 또는 디알킬아미노기도 포함한다. 디알킬아미노기에 관해서 각각의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한 아미노기는 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개의 아미노기로 치환되어 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 2-아미노에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-아미노프로필기, 3-(메틸아미노)프로필기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 4-아미노부틸기, 4-(메틸아미노)부틸기, 또는 4-(디메틸아미노)부틸을 바람직한 예로서 들 수 있다. 특히 2-아미노에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-아미노프로필기, 3-(메틸아미노)프로필기, 또 는 3-(디메틸아미노)프로필기가 바람직하다.
또 A61로서는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 이 때 아미노카르보닐기는 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개 치환되어 있는 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 아미노카르보닐메틸기, 또는 아미노카르보닐에틸기가 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한 A61로서는 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기도 바람직하다. 이 때, -X3-나, A7 및 A71은 전술한 바와 같다. 또한 N(A7)(-X3-A71)로 치환됨에 있어서 해당 N(A7)(-X3-A71)은 1개 이상 치환되어 있을 수 있지만, 통상 1개 치환되어 있는 것이 바람직하다. 즉, 「말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기」로서는, 예를 들면, 2-(아세틸아미노)에틸기, 2-(프로피오닐아미노)에틸기, 2-(부틸아미노)에틸기, 2-(이소부틸아미노)에틸기, 2-(피발로일아미노)에틸기, 2-[(N-아세틸-N-메틸)아미노]에틸기, 2-[(N-아세틸-N-에틸)아미노]에틸기, 2-[(N-프로피오닐-N-메틸)아미노]에틸기, 2-[(N-프로피오닐-N-에틸)아미노]에틸기, 2-[(N-부틸-N-메틸)아미노]에틸기, 2-[(N-부틸-N-에틸)아미노]에틸기, 2-[(N-이소부틸-N-메틸)아미노]에틸기, 2-[(N-이소부틸-N-에틸)아미노]에틸기, 2-[(N-피발로일-N-메틸)아미노]에틸기, 2-[(N-피발로일-N-에틸)아미노]에틸기, 3-(아세틸아미노)프로필기, 3-(프로피오닐아미노)프로필기, 3-(부틸아미노)프로필기, 3-(이소부틸아미노)프로필기, 3-(피발 로일아미노)프로필기, 3-[(N-아세틸-N-메틸)아미노]프로필기, 3-[(N-아세틸-N-에틸)아미노]프로필기, 3-[(N-프로피오닐-N-메틸)아미노]프로필기, 3-[(N-프로피오닐-N-에틸)아미노]프로필기, 3-[(N-부틸-N-메틸)아미노]프로필기, 또는 3-[(N-부틸-N-에틸)아미노]프로필기, 3-[(N-이소부틸-N-메틸)아미노]프로필기, 3-[(N-이소부틸-N-에틸)아미노]프로필기, 3-[(N-피발로일-N-메틸)아미노]프로필기, 3-[(N-피발로일-N-에틸)아미노]프로필기를 들 수 있고, 특히 2-(아세틸아미노)에틸기, 3-(아세틸아미노)프로필기, 2-[(N-아세틸-N-메틸)아미노]에틸기, 또는 3-[(N-아세틸-N-메틸)아미노]프로필기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 A7과 A71이 함께 알킬렌기, 또는 알킬기로 치환된 알킬렌기가 되어 환을 형성하고 있는 경우의 「말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기」의 구체적인 예로서는 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-아제파닐)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-아제파닐)프로필을 들 수 있고, 특히 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한 본 발명에 있어서는 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합 에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성할 수 있고, 특히 6원환이 바람직하다. 상기의 하나 이상의 조합에 의해 형성되는 환이 1개인 것이 특히 바람직하다. 해당 환은 A3이 결합하는 N원자를 제외하고, 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 또한 A6과 A1에 있어서, A6과 A2에 있어서, 또는 A6과 A3에 있어서 환이 형성됨에 있어서, 또는 A2와 A3에 있어서 환이 형성됨에 있어서 A11 및 A21이 수소 원자인 것이 바람직하고, 또 해당 환은 포화환인 것이 특히 바람직하다.
또한 Y가 단일 결합이며, Z가 -N(A6)(A61)인 경우에는 A6과 A1에 있어서 각각의 기가 서로 결합해서 5원 또는 6원의 환이 형성되는 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또 Y가 -CH(A3)-이며, Z가 -N(A6)(A61)인 경우에는 A6과 A3에 있어서 각각의 기가 서로 결합해서 6원환이 형성되는 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, Y가 -CH(A3)-C(A4)(A41)이고, Z가 -N(A6)(A61)인 경우에는 A2와 A3에 있어서 각각의 기가 서로 결합해서 6원환이 형성되는 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
구체적으로는 화학식 (1) 중의 부분 구조인 화학식 (2)로 나타내어지는 구조에 있어서, 전술한 조합에 의한 환이 형성되어 있는 예로서는 이하의 어느 5원, 또는 6원의 환을 포함하는 구조, 즉 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 및 화학식 (2-6-c)를 들 수 있다.
Figure 112005070867760-PCT00002
[Y의 좌측의 결합은 X2와 결합하고 있는 N(질소 원자)에 연결된다]
Figure 112005070867760-PCT00003
Figure 112005070867760-PCT00004
Figure 112005070867760-PCT00005
Figure 112005070867760-PCT00006
Figure 112005070867760-PCT00007
Figure 112005070867760-PCT00008
Figure 112005070867760-PCT00009
Figure 112005070867760-PCT00010
Figure 112005070867760-PCT00011
[식 중, A6은 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, A61은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 알킬기, 아미노카르보닐기로 치환된 알킬기, 시 아노기로 치환된 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 아미노기로 치환된 알킬기, 또는 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기를 나타낸다. 또한 각 화학식에 있어서의 제일 좌측의 단일 결합이 화학식 (1)에 있어서의 X2와 결합하고 있는 N(질소 원자)에 연결된다]
이들 화학식에 있어서, 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-5-t), 및 화학식 (2-6-t)는 시클로헥산환에 있어서의 결합에 있어서 트랜스형이며, 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-c), 및 화학식 (2-6-c)는 시스형이다.
이 중, 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 및 화학식 (2-4-c)가 바람직하고, 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 및 화학식 (2-4-t)가 특히 바람직하다. 이것들 중 하나 또는 둘의 조합을 바람직한 예로서 들 수 있다. A6 및 A61의 바람직한 예는 전술한대로이다.
이하에 화학식 (1) 화합물에 관한 바람직한 예를 든다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3- 프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알 콕시기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미 노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고,, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 -CH(A3)-인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기, 또는 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 1,3-프로필렌기이고, Y가 메틸렌기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함 하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 6원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 6원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 6원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 6원환을 형성하고 있는 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분 이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알 킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5- t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기 로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-3), 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 화학식 (2-4-c), 화학식 (2-5-t), 화학식 (2-5-c), 화학식 (2-6-t), 또는 화학식 (2-6-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분 이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물 도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알 킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자, 저급 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 저급 알킬기, 시아노기로 치환된 저급 알킬기, 수산기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물. 또한 A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 그 외는 전술한 바와 같은 조합의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아르알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분 이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4- c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c) 로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타 내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2- 1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분 이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4- c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c) 로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학 식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타 내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기 로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말 단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기 인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어 지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분 이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수소 원자이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4- c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아르알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c) 로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 카르복실기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학 식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 시아노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 수산기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내 어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저 급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 저급 알킬카르보닐아미노기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2- 1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 아미노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기이며, 또한 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, A6이 수소 원자이며, A61이 2-(2-옥 소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기이며, 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타낼 수 있는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기이며, 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타낼 수 있는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 2-(2- 옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기이며, 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타낼 수 있는 경우, A6이 수소 원자, 또는 저급 알킬기인 화합물.
R1이 수소 원자, 또는 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기이며, 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타낼 수 있는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수소 원자이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기이며, 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타낼 수 있는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
R1이 수산기이며, X1…X2가 에틸렌기이고, 화학식 (2) 부분이 화학식 (2-1), 화학식 (2-2), 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타내어지고, A61이 2-(2-옥소-1-아제티딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피롤리딜)에틸기, 2-(2-옥소-1-피페리딜)에틸기, 3-(2-옥소-1-아제티딜)프로필기, 3-(2-옥소-1-피롤리딜)프로필기, 또는 3-(2-옥소-1-피페리딜)프로필기이며, 화학식 (2-4-t), 또는 화학식 (2-4-c)로 나타낼 수 있는 경우, A6이 수소 원자인 화합물.
또한 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 구체적인 예를 예시하면, 예를 들면, 하기 표 1 내지 10에 기재된 화합물을 들 수 있다. 표 중의 Me는 메틸을, Bn은 벤질을 나타낸다. 또한 표 1의 화합물은 화학식 (1-A)의 구조, 표 2의 화합물은 화학식 (1-B)의 구조, 표 3의 화합물은 화학식 (1-C)의 구조, 표 4의 화합물은 화학식 (1-D)의 구조, 표 5의 화합물은 화학식 (1-E)의 구조, 표 6의 화합물은 화학식 (1-F)의 구조, 표 7의 화합물은 화학식 (1-G)의 구조, 표 8의 화합물은 화학식 (1-H)의 구조, 표 9의 화합물은 화학식 (1-I)의 구조, 화학식 10의 화합물은 화학식 (1-J)의 구조를 각각 가진다. 단, 본 발명의 범위는 이들 화합물로 한정되는 것은 아니다.
표 1의 화합물은 하기의 화학식 (1-A)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00012
Figure 112005070867760-PCT00013
Figure 112005070867760-PCT00014
Figure 112005070867760-PCT00015
Figure 112005070867760-PCT00016
Figure 112005070867760-PCT00017
Figure 112005070867760-PCT00018
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:1-2, 1-3, 1-5, 1-6, 1-7, 1-11, 1-12, 1-13, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-35, 1-36, 1-37, 1-53, 1-54, 1-56, 1-57, 1-58, 1-62, 1-63, 1-64, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-86, 1-87, 또는 1-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 1-103, 1-104, 1-105, 1-108, 1-109, 1-110, 1-113, 1-114, 1-115, 1-118, 1-119, 또는 1-120을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:1-2, 1-3, 1-5, 1-6, 1-11, 1-12, 1-17, 1-18, 1-20, 1-21, 1-23, 1-24, 1-35, 1-36, 1-53, 1-54, 1-56, 1-57, 1-62, 1-63, 1-68, 1-69, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-86, 또는 1-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 1-103, 1-104, 1-108, 1-109, 1-113, 1-114, 1-118, 또는 1-119를 들 수 있다.
표 2의 화합물은 하기의 화학식 (1-B)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00019
Figure 112005070867760-PCT00020
Figure 112005070867760-PCT00021
Figure 112005070867760-PCT00022
Figure 112005070867760-PCT00023
Figure 112005070867760-PCT00024
Figure 112005070867760-PCT00025
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-7, 2-11, 2-12, 2-13, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-35, 2-36, 2-37, 2-53, 2-54, 2-56, 2-57, 2-58, 2-62, 2-63, 2-64, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-86, 2-87, 또는 2-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 2-103, 2-104, 2-105, 2-108, 2-109, 2-110, 2-113, 2-114, 2-115, 2-118, 2-119, 또는 2-120을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-11, 2-12, 2-17, 2-18, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-35, 2-36, 2-53, 2-54, 2-56, 2-57, 2-62, 2-63, 2-68, 2-69, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75, 2-86, 또는 2-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 2-103, 2-104, 2-108, 2-109, 2-113, 2-114, 2-118, 또는 2-119를 들 수 있다.
더욱더 바람직한 화합물로서는 트랜스-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]디메틸아민(예시 화합물 번호 2-123), 또는 트랜스-1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올(예시 화합물 번호 2-124)을 들 수 있다.
표 3의 화합물은 하기의 화학식 (1-C)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00026
Figure 112005070867760-PCT00027
Figure 112005070867760-PCT00028
Figure 112005070867760-PCT00029
Figure 112005070867760-PCT00030
Figure 112005070867760-PCT00031
Figure 112005070867760-PCT00032
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:3-2, 3-3, 3-5, 3-6, 3-7, 3-11, 3-12, 3-13, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-35, 3-36, 3-37, 3-53, 3-54, 3-56, 3-57, 3-58, 3-62, 3-63, 3-64, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-86, 3-87, 또는 3-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 3-103, 3-104, 3-105, 3-108, 3-109, 3-110, 3-113, 3-114, 3-115, 3-118, 3-119, 또는 3-120을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:3-2, 3-3, 3-5, 3-6, 3-11, 3-12, 3-17, 3-18, 3-20, 3-21, 3-23, 3-24, 3-35, 3-36, 3-53, 3-54, 3-56, 3-57, 3-62, 3-63, 3-68, 3-69, 3-71, 3-72, 3-74, 3-75, 3-86, 또는 3-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 3-103, 3-104, 3-108, 3-109, 3-113, 3-114, 3-118, 또는 3-119를 들 수 있다.
더욱더 바람직한 화합물로서는 시스[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]디메틸아민(예시 화합물 번호 3-123), 또는 시스-1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올(예시 화합물 번호 3-124)을 들 수 있다.
표 4의 화합물은 하기의 화학식 (1-D)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00033
Figure 112005070867760-PCT00034
Figure 112005070867760-PCT00035
Figure 112005070867760-PCT00036
Figure 112005070867760-PCT00037
Figure 112005070867760-PCT00038
Figure 112005070867760-PCT00039
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:4-2, 4-3, 4-5, 4-6, 4-7, 4-11, 4-12, 4-13, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-35, 4-36, 4-37, 4-53, 4-54, 4-56, 4-57, 4-58, 4-62, 4-63, 4-64, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71, 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-86, 4-87, 또는 4-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 4-103, 4-104, 4-105, 4-108, 4-109, 4-110, 4-113, 4-114, 4-115, 4-118, 4-119, 또는 4-120을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:4-2, 4-3, 4-5, 4-6, 4-11, 4-12, 4-17, 4-18, 4-20, 4-21, 4-23, 4-24, 4-35, 4-36, 4-53, 4-54, 4-56, 4-57, 4-62, 4-63, 4-68, 4-69, 4-71, 4-72, 4-74, 4-75, 4-86, 또는 4-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 4-103, 4-104, 4-108, 4-109, 4-113, 4-114, 4-118, 또는 4-119를 들 수 있다.
표 5의 화합물은 하기의 화학식 (1-E)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00040
Figure 112005070867760-PCT00041
Figure 112005070867760-PCT00042
Figure 112005070867760-PCT00043
Figure 112005070867760-PCT00044
Figure 112005070867760-PCT00045
Figure 112005070867760-PCT00046
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-7, 5-11, 5-12, 5-13, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-35, 5-36, 5-37, 5-53, 5-54, 5-56, 5-57, 5-58, 5-62, 5-63, 5-64, 5-68, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-86, 5-87, 또는 5-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 5-103, 5-104, 5-105, 5-108, 5-109, 5-110, 5-113, 5-114, 5-115, 5-118, 5-119, 또는 5-120을 들 수 있다.
　보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-11, 5-12, 5-17, 5-18, 5-20, 5-21, 5-23, 5-24, 5-35, 5-36, 5-53, 5-54, 5-56, 5-57, 5-62, 5-63, 5-68, 5-69, 5-71, 5-72, 5-74, 5-75, 5-86, 또는 5-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 5-103, 5-104, 5-108, 5-109, 5-113, 5-114, 5-118, 또는 5-119를 들 수 있다.
표 6의 화합물은 하기의 화학식 (1-F)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00047
Figure 112005070867760-PCT00048
Figure 112005070867760-PCT00049
Figure 112005070867760-PCT00050
Figure 112005070867760-PCT00051
Figure 112005070867760-PCT00052
Figure 112005070867760-PCT00053
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:6-2, 6-3, 6-5, 6-6, 6-7, 6-11, 6-12, 6-13, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-35, 6-36, 6-37, 6-53, 6-54, 6-56, 6-57, 6-58, 6-62, 6-63, 6-64, 6-68, 6-69, 6-70, 6-71, 6-72, 6-73, 6-74, 6-75, 6-76, 6-86, 6-87, 또는 6-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 6-103, 6-104, 6-105, 6-108, 6-109, 6-110, 6-113, 6-114, 6-115, 6-118, 6-119, 또는 6-120을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:6-2, 6-3, 6-5, 6-6, 6-11, 6-12, 6-17, 6-18, 6-20, 6-21, 6-23, 6-24, 6-35, 6-36, 6-53, 6-54, 6-56, 6-57, 6-62, 6-63, 6-68, 6-69, 6-71, 6-72, 6-74, 6-75, 6-86, 또는 6-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 6-103, 6-104, 6-108, 6-109, 6-113, 6-114, 6-118, 또는 6-119를 들 수 있다.
표 7의 화합물은 하기의 화학식 (1-G)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00054
Figure 112005070867760-PCT00055
Figure 112005070867760-PCT00056
Figure 112005070867760-PCT00057
Figure 112005070867760-PCT00058
Figure 112005070867760-PCT00059
Figure 112005070867760-PCT00060
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:7-2, 7-3, 7-5, 7-6, 7-7, 7-11, 7-12, 7-13, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-35, 7-36, 7-37, 7-53, 7-54, 7-56, 7-57, 7-58, 7-62, 7-63, 7-64, 7-68, 7-69, 7-70, 7-71, 7-72, 7-73, 7-74, 7-75, 7-76, 7-86, 7-87, 또는 7-88을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 7-103, 7-104, 7-105, 7-108, 7-109, 7-110, 7-113, 7-114, 7-115, 7-118, 7-119, 또는 7-120을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:7-2, 7-3, 7-5, 7-6, 7-11, 7-12, 7-17, 7-18, 7-20, 7-21, 7-23, 7-24, 7-35, 7-36, 7-53, 7-54, 7-56, 7-57, 7-62, 7-63, 7-68, 7-69, 7-71, 7-72, 7-74, 7-75, 7-86, 또는 7-87을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 7-103, 7-104, 7-108, 7-109, 7-113, 7-114, 7-118, 또는 7-119를 들 수 있다.
표 8의 화합물은 하기의 화학식 (1-H)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00061
Figure 112005070867760-PCT00062
Figure 112005070867760-PCT00063
Figure 112005070867760-PCT00064
Figure 112005070867760-PCT00065
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-9, 8-10, 8-11, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 8-30, 8-34, 8-35, 8-36, 8-40, 8-41, 8-42, 8-43, 8-44, 8-45, 8-46, 8-47, 또는 8-48을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 8-51, 8-52, 8-53, 8-56, 8-57, 8-58, 8-61, 8-62, 8-63, 8-66, 8-67, 또는 8-68을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:8-1, 8-3, 8-4, 8-9, 8-10, 8-15, 8-16, 8-18, 8-19, 8-21, 8-22, 8-26, 8-28, 8-29, 8-34, 8-35, 8-40, 8-41, 8-43, 8-44, 8-46, 또는 8-47을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 8-51, 8-52, 8-56, 8-57, 8-61, 8-62, 8-66, 또는 8-67을 들 수 있다.
더욱더 바람직한 화합물로서는 N-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(예시 화합물 번호 8-71), N-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(예시 화합물 번호 8-72), 1-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온(예시 화합물 번호 8-73), 1-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온(예시 화합물 번호 8-74), 1-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}피롤리딘-2-온(예시 화합물 번호 8-75), 1-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}피롤리딘-2-온(예시 화합물 번호 8-76), 1-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}피페리딘-2-온(예시 화합물 번호 8-77), 또는 1-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}피페리딘-2-온(예시 화합물 번호 8-78)을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 8-71, 8-72, 8-73, 또는 8-74를 들 수 있다.
표 9의 화합물은 하기의 화학식 (1-I)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00066
Figure 112005070867760-PCT00067
Figure 112005070867760-PCT00068
Figure 112005070867760-PCT00069
Figure 112005070867760-PCT00070
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-9, 9-10, 9-11, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30, 9-34, 9-35, 9-36, 9-40, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44, 9-45, 9-46, 9-47, 또는 9-48을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 9-51, 9-52, 9-53, 9-56, 9-57, 9-58, 9-61, 9-62, 9-63, 9-66, 9-67, 또는 9-68을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:9-1, 9-3, 9-4, 9-9, 9-10, 9-15, 9-16, 9-18, 9-19, 9-21, 9-22, 9-26, 9-28, 9-29, 9-34, 9-35, 9-40, 9-41, 9-43, 9-44, 9-46, 또는 9-47을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 9-51, 9-52, 9-56, 9-57, 9-61, 9-62, 9-66, 또는 9-67을 들 수 있다.
더욱더 바람직한 화합물로서는 N-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(예시 화합물 번호 9-71), N-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(예시 화합물 번호 9-72), 1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온(예시 화합물 번호 9-73), 1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온(예시 화합물 번호 9-74), 1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}피롤리딘-2-온(예시 화합물 번호 9-75), 1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}피롤리딘-2-온(예시 화합물 번호 9-76), 1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}피페리딘-2-온(예시 화합물 번호 9-77), 1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}피페리딘-2-온(예시 화합물 번호 9-78), 1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌(예시 화합물 번호 9-79), 또는 1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올(예시 화합물 번호 9-80)을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 9-71, 9-72, 9-73, 9-74, 9-79, 또는 9-80을 들 수 있다.
표 10의 화합물은 하기의 화학식 (1-J)의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00071
Figure 112005070867760-PCT00072
Figure 112005070867760-PCT00073
Figure 112005070867760-PCT00074
Figure 112005070867760-PCT00075
상기에 있어서의 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-9, 10-10, 10-11, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10-30, 10-34, 10-35, 10-36, 10-40, 10-41, 10-42, 10-43, 10-44, 10-45, 10-46, 10-47, 또는 10-48을 들 수 있다. 또 바람직한 화합물로서는 10-51, 10-52, 10-53, 10-56, 10-57, 10-58, 10-61, 10-62, 10-63, 10-66, 10-67, 또는 10-68을 들 수 있다.
보다 바람직한 화합물로서는 예시 화합물 번호:10-1, 10-3, 10-4, 10-9, 10-10, 10-15, 10-16, 10-18, 10-19, 10-21, 10-22, 10-26, 10-28, 10-29, 10-34, 10-35, 10-40, 10-41, 10-43, 10-44, 10-46, 또는 10-47을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 10-51, 10-52, 10-56, 10-57, 10-61, 10-62, 10-66, 또는 10-67을 들 수 있다.
더욱더 바람직한 화합물로서는 N-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(예시 화합물 번호 10-71), N-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(예시 화합물 번호 10-72), 1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일메틸]에틸}아제티딘-2-온(예시 화합물 번호 10-73), 1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온(예시 화합물 번호 10-74), 1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}피롤리딘-2-온(예시 화합물 번호 10-75), 1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}피롤리딘-2-온(예시 화합물 번호 10-76), 1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}피페리딘-2-온(예시 화합물 번호 10-77), 또는 1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}피페리딘-2-온(예시 화합물 번호 10-78)을 들 수 있다. 또 보다 바람직한 화합물로서는 10-71, 10-72, 10-73, 또는 10-74를 들 수 있다.
화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 1개 이상의 부제 중심을 가지는 경우가 있고, 이러한 부제 중심에 기초하는 광학 대장체 또는 부분입체이성체등의 입체 이성체가 존재하는 경우가 있다. 순수한 형태의 입체 이성체, 입체 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또 본 발명의 화합물이 올레핀성의 이중 결합을 가지는 경우 또는 환상 구조를 가지는 경우에는 둘 이상의 입체 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 순수한 형태의 임의의 입체 이성체 또는 입체 이성체의 임의의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 호변 이성체로서 존재할 수 있는 경우도 있는데, 호변 이성체의 존재는 당업자에게 자명하고, 호변 이성체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재하는 경우도 있다. 염의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 산부가염이 형성되고, 또는 치환기의 종류에 따라서는 염기 부가염이 형성되는 경우도 있다. 생리학적으로 허용할 수 있는 염의 종류는 당업자에게 주지이며, 예를 들면, Berge 등이 J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)에 기재하고 있는 것 등을 들 수 있다. 예를 들면, 산부가염으로서는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 황산염, 황산 수소산염 등의 광산염, 인산염, 인산 수소염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 글루콘산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 아스코르빈산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 포름산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 및 p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 포함한다. 1개 이상의 치환기가 산성 부분을 함유하는 경우, 약리학적으로 허용할 수 있는 적절한 염기 부가염으로서는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 리튬염, 칼슘염, 알루미늄염, 아연염 등의 금속염, 또는 에탄올아민과 같은 유기 아민염을 들 수 있다.
화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
(제법 1)
즉, 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물은 하기의 화학식 (A)로 나타내어지는 화합물에 보호기가 존재하는 경우에는 그 화합물의 보호기를 탈보호함으로써 제조할 수 있다(공정 1-1).
Figure 112005070867760-PCT00076
[식 중, R1은 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기를 나타내고;
X1…X2는 -CH(R2)-CH(R3)-, -CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-, -C(R2)=C(R3)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-CH(R4)-를 나타내고;
단, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
A1, A11, A2, 및 A21은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
Y는 -CH(A3)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-C(A5)(A51)-, 또는 단일 결합을 나타내고;
A3, A4, A41, A5, 또는 A51은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
Za는 -O(PG1), -OH, -N(A6)(PG2), -NH(A6), -N(A6)(A62), 또는 -N(A6)(A63)를 나타내고;
PG1은 수산기의 보호기를 나타내고, PG2는 아미노 보호기를 나타내고;
A62는 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 알킬기, 카르복실기의 보호기 PG3으로 보호된 카르복실기로 치환된 알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, PG1로 보호된 수산기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 아미노기로 치환된 알킬기, PG2로 보호된 아미노기로 치환된 알킬기, 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 알킬기를 나타내고;
A63은 말단이 NH(A7)로 치환된 알킬기를 나타낸다. 단, A7은 여기에서는 수소 원자, 또는 알킬기를 나타낸다.;
A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성할 수 있다]
여기서, PG1기로서는 수산기를 보호하는 것으로서, 본 제조 공정에 있어서의, 탈보호 공정 이외의 반응에 있어서 반응하지 않고, 또 용이하게 이탈하게 할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기(TBDMS기) 등의 트리알킬실릴기, 아세틸기 등의 아실기, 벤질기(Bn기), 또는 테트 라히드로피라닐기(THP기)를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 Bn기, 또는 THP기를 들 수 있다.
PG2기로서는 아미노기를 보호하는 것으로서, 본 제조 공정에 있어서의, 탈보호 공정 이외의 반응에 있어서 반응하지 않고, 또 용이하게 이탈하게 할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기), 벤질기(Bn기), 프탈로일기, 또는 트리페닐메틸기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 Boc기, Cbz기, 또는 Bn기를 들 수 있다.
PG3으로서는 카르복실기를 보호하는 것으로서, 본 제조 공정에 있어서의, 탈보호 공정 이외의 반응에 있어서 반응하지 않고, 또 용이하게 이탈하게 할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, tert-부틸기가 바람직하다.
상기의 탈보호의 공정에 있어서, 예를 들면, 화학식 (A) 중에, PG1, PG2, 또는 PG3이 존재하는 경우에는 각각의 보호기에 따른 공지의 반응에서 탈보호화할 수 있다. 즉, 이 방법은, 예를 들면, Greene, T. W. 및 Wuts, P. G. M에 의한 "Protective Groups in Organic Synthesis", John　Wiley　and　Sons　Inc.(제3판), 및 Kocienski, P. J.에 의한 "Protecting　Groups", Georg　Thieme　Verlag(1994)에 기재된 종래 기술을 참조함으로써 당업자에게는 명백해질 것이다.
또한 구체적으로 설명하면, 예를 들면, PG1이 Bn기를 나타내는 경우의 화학 식 (A)의 화합물로부터 탈Bn화해서 화합물 (1)을 제조하는 방법은 공지의 수소 첨가에 의한 환원 조건을 이용해서 할 수 있다. 알코올, 아세트산 에틸, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 중, 또는 그것들의 혼합 용매 중에서 행하는 방법을 들 수 있고, 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소를 들 수 있다. 반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 40℃에서 행하는 방법을 들 수 있다.
예를 들면, PG1이 THP기를 나타내는 경우의 화학식 (A)의 화합물로부터 탈THP화해서 화합물 (1)을 제조하는 방법으로서는 산 분해를 들 수 있다. 산으로서는 광산을 들 수 있고, 구체적으로는 염산, 황산, 질산, 또는 인산 등을 예시할 수 있고, 바람직하게는 염산이다. 산의 사용량으로서는 1 내지 100배 몰량을 이용하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들면, 물, 알코올, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 중, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 실온에서부터 용매의 환류 온도 범위에서 실시하는 것이 바람직하다.
예를 들면, PG2가 Boc기를 나타내는 경우의 화학식 (A)의 화합물로부터 탈Boc화해서 화합물 (1)을 제조하는 방법은 공지의 산성 조건에서 할 수 있다. 반응에 이용하는 용매는, 예를 들면, 무용매, 물, 알코올, 아세토니트릴, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 중, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또 산으로서는 광산, 또는 유기산을 사용할 수 있고, 구체적인 예에는 염산, 황산, 질산, 아세트산, 메탄술폰산, 또는 인산 등을 예시할 수 있고, 바람직하게는 염산을 들 수 있다. 산의 사용량으로서는 화학식 (A)의 화합물에 대해서 1 내지 100배 몰량을 이용하는 것이 바람직고, 반응은 실온에서부터 용매의 환류 온도 범위에서 실시하는 것이 바람직하다. 또는 트리플루오로아세트산을 이용해서 탈Boc화할 수 있다. 이 경우, 트리플루오로아세트산을 단독으로 이용하거나, 또는 물 또는 디클로로메탄과의 혼합 용매계로서 이용해서 행하는 방법을 들 수 있다. 반응은 0 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온 내지 50℃에서 행하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 트리플루오로아세트산의 양은 화학식 (A)의 화합물에 대해서 1 내지 100배 몰을 이용하는 것이 바람직하다.
또 PG2가 Cbz기, 또는 Bn기를 나타내는 경우의 화학식 (A)의 화합물로부터 탈Cbz화(또는 탈Bn화)해서 화합물 (1)을 제조하는 방법은 공지의 수소 첨가에 의한 환원 조건을 이용해서 할 수 있다. 알코올, 아세트산 에틸, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 중, 또는 그것들의 혼합 용매 중에서 행하는 방법을 들 수 있고, 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소를 들 수 있다. 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 80℃에서 행하는 방법을 들 수 있다.
또한 PG3이 tert-부틸기를 나타내는 경우의 화학식 (A)의 화합물로부터 탈tert-부틸화해서 화합물 (1)을 제조하는 방법은 공지의 산 분해에 의해 할 수 있다. 산으로서는 광산을 들 수 있는데, 구체적으로는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 또는 인산 등을 들 수 있고, 염산이 바람직하다. 산의 사용량으로서는 1 내지 100배 몰량을 이용하는 것이 바람직하다. 반응에 이용하는 용매는, 예를 들면, 물, 알코올, 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 중, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 1,4-디옥산이다. 반응은 실온에서부터 용매의 환류 온도 범위에서 실시하는 것이 바람직하다.
또한 화학식 (1)의 Z와 Za가 같은 기를 나타내는 경우, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물의 일부이며, 상기의 공정 1-1은 불필요하다.
또한 상기의 화학식 (A)로 나타내어지는 화합물은 이하의 방법으로 조제할 수 있다. 즉, i)화학식 (A)에 있어서의 R1이 수소 원자인 경우에 상당하는 화학식 (A-a)로 나타내어지는 화합물을 조제함에 있어서는 그대로, 또 ii)화학식 (A)에 있어서의 R1이 염소 원자인 경우에 상당하는 화학식 (A-b)로 나타내어지는 화합물을 조제함에 있어서는 상기 화학식 (A-a)의 화합물을 산화하여 화학식 (B)로 나타내어지는 화합물을 조제하고, 이것을 다시 염소화함으로써 해당 화학식 (A-a)의 화합물을 얻거나, 또한, iii)화학식 (A)에 있어서의 R1이 수산기인 경우에 상당하는 화학식 (A-c)로 나타내어지는 화합물을 조제함에 있어서는 상기 화학식 (A-b)의 화합물을 수산화하여 해당 화학식 (A-c)를 만들어 냄으로써 상기 화학식 (A)의 화합물이 조제할 수 있다.
Figure 112005070867760-PCT00077
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, Za, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이다]
Figure 112005070867760-PCT00078
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, Za, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이다]
Figure 112005070867760-PCT00079
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, Za, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이다]
Figure 112005070867760-PCT00080
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, Za, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이다]
우선, 전술한 화학식 (B)의 화합물은 전술한 화학식 (A-a)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다(공정 1-2). 산화제의 예로서는 과산화수소수, 과요오드산나트륨, 과붕산나트륨, 3-클로로과벤조산, 3염화 루테늄, 디메틸디옥실란을 들 수 있고, 산화제는 화학식 (A-a)의 화합물에 대해서 0.1배 몰 이상을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 1 내지 20배 몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, 3염화 플루오로메탄, 벤젠, 1,4-디옥산, 또는 tert-부탄올, 물, 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산을 들 수 있다. 반응은 실온 이상에서 행하는 것이 바람직하다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
또한 전술한 화학식 (A-b)의 화합물은 전술한 화학식 (B)의 화합물에 염소화 시약을 작용시켜 염소화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-3). 염소화 시약의 예로 서는 3염화 인, 5염화 인, 옥시 염화 인을 들 수 있고, 바람직하게는 옥시 염화 인을 들 수 있다. 염소화 시약은 화학식 (B)의 화합물에 대해서 0.1배 몰 이상을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 1 내지 10배 몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매에 관해서는 용매 없이, 또는 불활성 용매 중에서 행하는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는 용매를 사용하지 않거나, 또는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔을 용매로서 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응은 실온 이상에서 행하는 것이 바람직하다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
또한, 전술한 화학식 (A-c)로 나타내어지는 화합물은 전술한 화학식 (A-b)의 화합물을 수산화시킴으로써 제조할 수 있다(공정 1-4). 산성 조건하에서의 가수분해 반응이 바람직하고, 광산 중에서 실시하는 것이 더욱 바람직하다. 사용하는 광산으로서는 염산, 황산, 또는 질산 등을 예시할 수 있는데, 염산을 특히 바람직한 예로서 들 수 있다. 사용하는 산의 양은 화학식 (A-b)의 화합물에 대해서 0.1배 몰 이상을 이용하는 것이 바람직하고, 특히 1 내지 100배 몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로서는 용매를 사용하지 않거나, 또는 불활성 용매를 사용하는 것을 들 수 있고, 바람직하게는 용매를 사용하지 않거나, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매를 사용하는 예를 들 수 있다. 반응은 실온 이상에서 실시하는 방법을 들 수 있다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
또 상기의 화학식 (A-a)의 화합물에 있어서, 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물은 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(PG2)인 화합물을 탈보호화함으로써 화학식 (A-a) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물을 조제하고(공정 1-5), 또한 이 화합물과 A62-W[식 중, A62는 상기와 동일한 의미이며, W는 이탈기를 나타낸다]로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정 1-6).
상기의 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(PG2)인 화합물로부터 화학식 (A-a) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물을 조제함에 있어서 행해지는 탈보호 공정은 앞서 설명한 대로 통상의 탈보호 반응을 이용할 수 있다.
또 화학식 (A-a) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물로부터 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물을 조제함에 있어서 이용되는 A62-W에 있어서, W는 이탈기이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 예시할 수 있고, 특히 바람직하게는 염소 원자, 또는 브롬 원자를 예시할 수 있다.
화학식 (A-a) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물로부터 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물을 조제하는 반응에 있어서의 각 조건은 이하와 같다. 즉, 반응은 통상, 염기 존재 하에서 행해지는데, 무기 염기가 바람직하고, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨이 예시되는데, 특히 바람직하게는 탄산칼륨이다.
또 A62-W로 나타내어지는 화합물은 전술한 화학식 (A-a) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물에 대해서 1배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 2 내지 10배 몰이다.
또한 반응 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부탄온, 디메틸술폭시드나 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 단독으로 이용하거나 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있는데, 바람직하게는 물, 디메틸포름아미드, 또는 아세톤이다.
또 반응 온도는 -10℃이상을 예시할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 40℃를 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 0.5시간 이상, 바람직하게는 2 내지 10시간을 들 수 있다.
또 상기의 화학식 (A-a)의 화합물에 있어서, 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물은 전술한 공정 1-5와 공정 1-6과 같은 방법으로 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(PG2)인 화합물을 탈보호화함으로써 화학식 (A-a) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물을 조제하고, 또한 이 화합물과 A63-W[식 중, A63, W는 상기와 동일한 의미이다]로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 (B)로 나타내어지는 화합물에 있어서도, 전술한 공정 1-5와 공정 1-6과 같은 방법으로 상기의 화학식 (B) 중의 Za가 -N(A6)(PG2)인 화합물을 탈보호화함으로써 화학식 (B) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물을 조제하고, 또한 이 화합물과 A62-W[식 중, A62는 상기와 동일한 의미이며, W는 이탈기를 나타낸다], 또는 A63-W[식 중, A63, W는 상기와 동일한 의미이다]로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (B) 중의 Za가 -N(A6)(A62), 또는 -N(A6)(A63)인 화합물을 제조할 수 있다.
또 화학식 (A-b)로 나타내어지는 화합물에 있어서도, 전술한 공정 1-5와 공정 1-6과 같은 방법으로 상기의 화학식 (A-b) 중의 Za가 -N(A6)(PG2)인 화합물을 탈보호화함으로써 화학식 (A-b) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물을 조제하고, 또한 이 화합물과 A62-W[식 중, A62는 상기와 동일한 의미이며, W는 이탈기를 나타낸다], 또는 A63-W[식 중, A63, W는 상기와 동일한 의미이다]로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (A-b) 중의 Za가 -N(A6)(A62), 또는 -N(A6)(A63)인 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (A-c)로 나타내어지는 화합물에 있어서도, 전술한 공정 1-5와 공정 1-6과 같은 방법으로 상기의 화학식 (A-c) 중의 Za가 -N(A6)(PG2)인 화합물을 탈보호화함으로써 화학식 (A-c) 중의 Za가 -NH(A6)인 화합물을 조제하고, 또한 이 화합물과 A62-W[식 중, A62는 상기와 동일한 의미이며, W는 이탈기를 나타낸다], 또는 A63-W[식 중, A63, W는 상기와 동일한 의미이다]로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (A-c) 중의 Za가 -N(A6)(A62), 또는 -N(A6)(A63)인 화합물을 제조할 수 있다.
또 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A62)이고, 또한 A62가 말단이 N(A7)(-X3-A71)[식 중, -X3-은 상기와 동일한 의미이며, A7은 수소 원자, 또는 알킬기, A71은 알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다]로 치환된 알킬기인 화합물은 앞에서 얻은 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물을, 생산하고자 하는 목적 화합물에 적당히 대응하는 아실화 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정 1-6-1). 아실화 시약에는 카르복실산 염화물, 카르복실산 무수물, 카르복실산 활성 에스테르, 카르복실산 등을 들 수 있고, 예를 들면, 아세틸화 시약으로서는 염화 아세틸, 무수 아세트산, 아세트산 활성 에스테르, 아세트산 등이다. 카르복실산 활성 에스테르로서는 카르복실산 숙신산이미드, 카르복실산 이미다졸, 카르복실산　4-니트로 페닐에스테르, 카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 등을 들 수 있다. 아실화 시약은 전술한 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물에 대해서 통상 1배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 1.1 내지 10배 몰이다. 카르복실산을 직접 아실화 시약으로서 이용하는 경우에는, 통상, 탈수 축합제의 존재 하 반응을 행하는 것이 바람직하다. 여기서 말하는 탈수 축합제로서는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, N,N-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 요오드화　2-클로로-1-메틸피리디니움, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(N-숙신산이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TSTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 테트라메틸플루오로포름아미디늄헥사플루오로포스페이트(TFFH), 요오드화　2-클로로-1-메틸피리디늄, 2,2-디피리딜디술피드-트리페닐포스핀, 아조디카르복실산디에틸-트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 이들 탈수 축합제는 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물에 대해서 통상 1배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 1.1 내지 10배 몰이다.
이들 아실화 반응은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조 트리아졸(HOAt), N-히드록시숙신산이미드(HOSu), 4-니트로페놀(HONp), 펜타플루오로페놀(HOPfp) 등의 첨가제의 존재 하 행하는 것도 바람직한 예로서 들 수 있다. 첨가제의 사용량으로서는 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물에 대해서 통상, 0.01 내지 10배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5배 몰이다.
또 이들 아실화 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 유기 제3급 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기의 존재 하 행하는 것도 바람직한 예로서 들 수 있다. 염기의 사용량으로서는 화학식 (A-a) 중의 Za가 -N(A6)(A63)인 화합물에 대해서 통상, 0.01 내지 10배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5배 몰이다.
반응 용매로서는 물, tert-부탄올 등의 알코올 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, 술포란이나 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 단독으로 이용하거나 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또 반응 온도는 -10℃이상을 예시할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 40℃를 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 0.5시간 이상, 바람직하게는 2 내지 10시간을 들 수 있다. 또 A62가 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기이고, A7과 A71이 함께 알 킬기, 또는 알킬기로 치환된 알킬렌기가 되어 환을 형성하는 화학식 (A-a)의 화합물을 제조하는 경우는, 전술한 공정 1-6과 같은 방법으로 앞에서 얻은 「A7이 수소 원자인 화학식 (A-a)의 화합물」을 원료로 하고, 여기에 (PG3)O-X3-A72[식 중, PG3, -X3-은 상기와 동일한 의미이며, A72는 말단이 이탈기로 치환된 알킬기(해당 알킬기는 다른 알킬기로 치환되어 있을 수 있다)를 나타낸다]로 나타내어지는 화합물을 반응시킨 후, PG3을 전술한 공지의 방법에 의해 탈보호하고, 상술한 아실화 반응에서와 동일한 탈수 축합제를 이용해서 환화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-6-2). 또한 이탈기는 앞서 기술한 바와 같다.
전술한 화학식 (A-a)의 화합물은 화학식 (A-a-1)로 나타내어지는 화합물, 및 화학식 (A-a-2)로 나타내어지는 화합물로 분류할 수 있다.
Figure 112005070867760-PCT00081
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, 및 Za는 상기와 동일한 의미이며, X1-X2는 -CH(R2)-CH(R3)-, 또는 -CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-를 나타낸다]
Figure 112005070867760-PCT00082
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, 및 Za는 상기와 동일한 의미이며, X1=X2는 -C(R2)=C(R3)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-CH(R4)-를 나타낸다]
하기에 설명하는 대로 화학식 (A-a-2)의 화합물은 화학식 (A-a-1)의 화합물로 제조되고, 화학식 (A-a-1)의 화합물은 하기의 화학식 (C)의 화합물로 제조할 수 있다.
즉, 상기화학식 (A-a-1)의 화합물은 하기의 화학식 (C)로 나타내어지는 화합물을 환화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-7).
Figure 112005070867760-PCT00083
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, Za, 및 X1-X2는 상기와 동일한 의미이다]
환화의 방법으로서는 인 시약과 아조 화합물 존재 하에서 행하는 방법, 또는 염기 존재 하, 염화 알킬술포닐, 염화 아릴술포닐, 알킬술폰산 무수물, 또는 아릴 술폰산 무수물과 반응시키는 방법을 들 수 있고, 바람직하게는, 예를 들면, 불활성 용매 중, 인 시약, 및 아조 화합물 존재 하에서 실시하는 방법을 들 수 있다(예로서 Tsunoda 등 Chemistry　Letters, 539(1994) 또는 Mitsunobu, O., Synthesis, 1(1981)을 참고할 것). 불활성 용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 인 시약으로서는, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(n-부틸)포스핀을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예를 들면, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디(iso-프로필) 또는 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)를 들 수 있다. 인 시약, 및 아조 화합물은 화학식 (C)의 화합물에 대해서 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 1배 몰 이상, 바람직하게는 2 내지 4배 몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 -10℃이상, 바람직하게는 0 내지 60℃정도를 들 수 있다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
또한 화학식 (A-a-2)의 화합물은 화학식 (A-a-1)의 화합물을 불활성 용매 중, 탈수소화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-8). 촉매로서는, 예를 들면, 5% 팔라듐-탄소, 10% 팔라듐-탄소, 또는 팔라듐 블랙 등의 팔라듐 촉매나 유황이 바람직하다. 불활성 용매의 예로서는 크실렌, 메시틸렌, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 크실렌이다. 반응 온도는 60℃이상, 바람직하게는 120 내지 150℃이다.
전술한 화학식 (C)의 화합물은 하기의 화학식 (D)로 나타내어지는 화합물을 수첨가시킴으로써 제조할 수 있다(공정 1-9).
Figure 112005070867760-PCT00084
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, 및 Za는 상기와 동일한 의미이며, X는 -C(R2)=CH(R3), 또는 -CH(R2)-C(R3)=CH(R4)를 나타낸다]
예를 들면, 화학식 (D)의 화합물을 붕소 시약에 의해 히드로붕소화하고, 그 후 산화/가수분해하는 방법으로 얻을 수 있다. 히드로붕소화에 관해서, 붕소 시약으로서는 디시클로헥실보란, 디시아밀보란, 텍실보란, 카테콜보란, 9-보라비시클로[3.3.1]노난(9-BBN) 다이머, 또는 9-BBN 모노머 등을 예시할 수 있는데, 9-BBN 다이머, 또는 9-BBN 모노머가 바람직하고, 통상 1배 몰 이상, 바람직하게는 2 내지 5배 몰 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 등을 예시할 수 있는데, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 사용 용매의 비점 온도, 바람직하게는 10 내지 60℃이다. 반응 시간은 2시간 이상, 바람직하게는 10 내지 20시간이다. 후속하는 산화/가수분해에 관해서, 산화제로서 30% 과산화수소수, 퍼옥소붕산나트륨, N-메틸모르폴린　N-옥시드, 또는 트리에틸아민　N-옥시드 등을 예시할 수 있는데, 바람직하게는 30% 과산 화수소수, 퍼옥소붕산나트륨이며, 1배 몰 이상, 바람직하게는 2 내지 20배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 10시간, 바람직하게는 0.5 내지 4시간을 들 수 있다. 그 후, 알칼리 하에서 가수분해를 하는데, 알칼리로서는 수산화나트륨 수용액, 또는 수산화칼륨 수용액 등을 예시할 수 있다. 통상 2 내지 100배 몰, 바람직하게는 3 내지 20배 몰 사용하는 것을 들 수 있고, 반응 시간은 2시간 이상, 바람직하게는 2 내지 4시간을 들 수 있다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)로 나타내어지는 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
화학식 (D)로 나타내어지는 화합물은 하기의 화학식 (E)로 나타내어지는 화합물과 하기의 화학식 (F)로 나타내어지는 주석 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정 1-10).
Figure 112005070867760-PCT00085
[식 중, Y, A1, A11, A2, A21, 및 Za는 상기와 동일한 의미이다]
Figure 112005070867760-PCT00086
[식 중, X는 상기와 동일한 의미이며, Bu는 n-부틸을 나타낸다]
화학식 (F)로 나타내어지는 주석 화합물은 시판, 또는 문헌 공지의 것을 들 수 있다(예를 들면, Seyferth 등 Chem. Ind., 402(1959), J. Amer. Chem. Soc., 361(1962), 또는 J. Amer. Chem. Soc., 515(1957)를 참고할 것). 이 주석 화합물의 사용량으로서는 화학식 (E)의 화합물에 대해서 1배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 3배 몰을 예시할 수 있다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)로 나타내어지는 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
화학식 (E)의 화합물과 화학식 (F)의 화합물의 커플링 반응에 의한 화학식 (D)의 화합물의 제조에 관해서는, 예를 들면, 바람직한 예로서 이하의 2개의 반응 조건을 들 수 있다.
첫 번째 반응 조건으로서는 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 중합 방지제로서 2,6-디(tert-부틸)-4-크레졸(BHT) 존재 하, 톨루엔이나 에테르계 용매 중에서 행하는 방법이다. 화학식 (E)의 화합물에 대해서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 사용량으로서는 0.001배 몰 이상, 바람직하게는 0.01 내지 0.2배 몰을 예시할 수 있고, BHT의 사용량으로서는 0.001배 몰 이상, 바람직하게는 0.005 내지 0.01배 몰을 예시할 수 있다. 용매로서는 톨루엔, 또는 1,4-디옥산이 바람직하고, 반응 온도로서는 10℃이상, 바람직하게는 80 내지 120℃을 예시할 수 있다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
두 번째 반응 조건으로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 팔라듐 화합물, 또한 트리페닐포스핀, 또는 트리(tert-부틸)포스핀 등의 인 화합물, 및 첨가제로서 불화 세슘 존재 하, 에테르계 용매 중에 행하는 방법이다. 팔라듐 화합물로서는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 바람직하고, 인 화합물로서는 트리(tert-부틸)포스핀이 바람직하다. 용매는 1,4-디옥산이 바람직하다. 화학식 (E)의 화합물에 대해서 팔라듐 화합물은 0.001배 몰 이상, 바람직하게는 0.01 내지 0.2배 몰을 예시할 수 있고, 인 화합물은 사용하는 팔라듐 화합물의 4배량 정도가 바람직하다. 불화 세슘은 화학식 (F)의 주석 화합물에 대해서 1 내지 3배 몰 정도 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로서는 10℃이상, 바람직하게는 60 내지 100℃을 예시할 수 있다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다. 이들의 반응에 관해서는 Gregory, C, Fu 등 Angew. Chem. Int. Ed., 2411(1999)을 참조할 수 있다.
화학식 (E)의 화합물은 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린(참고예 1)과 시판, 또는 조제 가능한 하기의 화학식 (G)로 나타내어지는 카르보닐 화합물로 제조할 수 있다(공정 1-11).
Figure 112005070867760-PCT00087
[식 중, 파선의 결합은 단일 결합, 또는 2중 결합을 나타내고;
파선의 결합이 단일 결합일 때, Ya는 -C(A3)=O, -C(A4)(A41)-C(A3)=O, 또는 -C(A5)(A51)-C(A4)(A41)-C(A3)=O를 나타내고,
A11, A21, A41, 및 A51은 상기와 동일한 의미이며;
A1, A2, Za, A3, A4, 및 A5는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다;
파선의 결합이 2중 결합일 때, Ya는 산소 원자이며, A11은 수소 원자이며, A21, A41, 및 A51은 상기와 동일한 의미이며;
A1, A2, Za, A3, A4, 및 A5는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
이 공정은 공지의 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린과 화학식 (G)의 화합물의 시프(Schiff) 염기 형성 공정 및 환원 공정을 포함한다. 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
우선, 시프 염기 형성 공정은 2개의 반응 조건을 바람직한 예로서 들 수 있다.
첫 번째 조건으로서 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 알코올 등의 용매 중, 산 존재 하에서 시프 염기를 형성하는 방법이다. 산으로서는 염산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 캄퍼술폰산을 예시할 수 있고, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산(1수화물)이다. 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린에 대해서 화학식 (G)의 화합물은 1배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 2배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있고, p-톨루엔술폰산은 0.0001배 몰 이상, 바람직하게는 0.01 내지 0.2배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 20 내지 120℃을 예시할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.3 내지 12시간을 예시할 수 있다.
두 번째 조건으로서 용매 없이 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중, 티탄(IV) 이소프로폭시드, 또는 4염화 티탄의 존재 하에서 시프 염기를 형성하는 방법이다. 용매 없이, 또는 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중 행하는 것이 바람직하고, 티탄(IV) 이소프로폭시드 존재 하가 바람직하다. 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린에 대해서 화학식 (G)의 화합물은 1배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 2배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있고, 티탄(IV) 이소프로폭시드는 1배 몰 이상, 바람직하게는 2 내지 3배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 10 내지 60℃을 예시할 수 있다. 반응 시간은 10 내지 72시간, 바람직하게는 20 내지 60시간을 예시할 수 있다.
환원 공정은 상기 시프 염기를 단리하지 않고, 용매 중, 환원제를 작용시킴 으로써 행할 수 있다. 용매로서는 시프 염기 형성 반응에 사용한 용매에 부가해서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류를 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 또는 에탄올을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소 칼륨, 수소화 붕소리튬, 수소화 붕소아연, 수소화 시아노붕소나트륨, 수소화 트리아세트산 붕소나트륨, 보란-테트라히드로푸란 착체, 보란-피리딘 착체, 보란-트리에틸아민 착체, 보란-디메틸술피드 착체, 수소화 트리에틸붕소리튬 등의 수소화 금속 환원제를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨을 들 수 있다. 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린에 대해서 수소화 붕소나트륨은 0.5배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 20배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 10 내지 80℃을 예시할 수 있다. 반응 시간으로서는 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5 내지 12시간을 예시할 수 있다.
또 화학식 (D)의 화합물은 별법으로서 하기의 화학식 (H)로 나타내어지는 화합물을 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린 대신에 출발 물질로 이용하고, 공정 1-11과 같은 조건하에서 제조할 수 있다(공정 1-12).
Figure 112005070867760-PCT00088
[식 중, X는 상기와 동일한 의미이다]
또한 화학식 (H)의 화합물은 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린을 화학식 (E)의 화합물 대신에 출발 물질로 이용하고, 공정 1-10과 같은 조건하에서 제조할 수 있다(공정 1-13).
(제법 2)
화학식 (1)에 있어서의 A21 및 R1이 모두 수소 원자인 경우에 상당하는 하기의 화학식 (1-a)로 나타내어지는 화합물은 하기의 화학식 (J)로 나타내어지는 화합물로 제조할 수 있다(공정 2-1).
Figure 112005070867760-PCT00089
[식 중, A11, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Z는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
Figure 112005070867760-PCT00090
[식 중, A11, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
우선, Z가 수산기인 화학식 (1-a)의 화합물을 제조하는 경우, 용매 중, 환원제를 작용시키는 방법을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소아연, 보란-테트라히드로푸란 착체, 보란-피리딘 착체, 보란-트리에틸아민 착체, 보란-디메틸술피드 착체, 트리에틸붕소화 리튬 등의 수소화 금속 환원제를 예시할 수 있고, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨을 들 수 있다. 화학식 (J)의 화합물에 대해서 수소화 붕소나트륨은 0.5배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 20배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 예시할 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 또는 에탄올을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 10℃ 내지 용매의 환 류 온도를 들 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5 내지 12시간을 들 수 있다.
또 Z가 -N(A6)(A61)인 화학식 (1-a)의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 NH(A6)(A61)[식 중, A6, 및 A61은 상기와 동일한 의미이다]로 나타내어지는 화합물의 존재 하에 공정 2-1과 같은 조건하에서 제조할 수 있다(공정 2-2). 상기 NH(A6)(A61)의 화합물은 화학식 (J)의 화합물에 대해서 1배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 10배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다.
　화학식 (J)의 화합물은 하기의 화학식 (K)로 나타내어지는 화합물로 제조할 수 있다(공정 2-3).
Figure 112005070867760-PCT00091
[식 중, n은 2나 3을 나타내고;
A11, 및 X1…X2는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합 이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
이 공정은 용매 중, 산 촉매하에서 반응하는 방법이다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 니트로메탄, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리돈, 술포란, 아세트산, 물을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산을 들 수 있다. 산으로서는 염산, 황산, 질산 등의 광산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 과염소산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산, 또는 과염소산을 들 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 10 내지 120℃을 예시할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5 내지 12시간을 예시할 수 있다.
화학식 (K)의 화합물은 이하의 두 가지로 분류할 수 있다. 즉, 하기의 화학식 (K-a)으로 나타내어지는 화합물과 하기의 화학식 (K-b)로 나타내어지는 화합물이다.
Figure 112005070867760-PCT00092
[식 중, n, A11, 및 X1-X2는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
Figure 112005070867760-PCT00093
[식 중, n, A11, 및 X1=X2는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
하기에 설명하는 대로 화학식 (K-b)의 화합물은 화학식 (K-a)의 화합물로 제조되고, 화학식 (K-a)의 화합물은 하기의 화학식 (L)로 제조할 수 있다.
즉, 화학식 (K-a)의 화합물은 하기의 화학식 (L)로 나타내어지는 화합물을 화학식 (C)의 화합물 대신에 이용하고, 공정 1-7과 같은 방법으로 환화함으로써 제조할 수 있다(공정 2-4).
[식 중, n, A11, 및 X1-X2는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
또 화학식 (K-b)의 화합물은 화학식 (K-a)의 화합물을 화학식 (A-a-1)의 화합물 대신에 이용하고, 공정 1-8과 같은 방법으로 탈수소화함으로써 제조할 수 있다(공정 2-5).
전술한 화학식 (L)의 화합물은 하기의 화학식 (M)으로 나타내어지는 화합물을 화학식 (D)의 화합물 대신에 이용하고, 공정 1-9와 같은 방법으로 수첨가함으로써 제조할 수 있다(공정 2-6).
Figure 112005070867760-PCT00095
[식 중, n, A11, 및 X는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
화학식 (M)의 화합물은 하기의 화학식 (N)으로 나타내어지는 화합물과 전술한 화학식 (F)의 화합물을 화학식 (E)의 화합물 대신에 이용하고, 공정 1-10과 같은 방법으로 치환 반응함으로써 제조할 수 있다(공정 2-7).
Figure 112005070867760-PCT00096
[식 중, n, 및 A11은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
화학식 (N)의 화합물은 전술한 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린과 하기의 화학식 (P)로 나타내어지는 화합물을 화학식 (G)의 화합물 대신에 이용하고, 공정 1-11과 같은 방법으로 환원적 아미노화함으로써 제조할 수 있다(공정 2-8).
Figure 112005070867760-PCT00097
[식 중, n, 및 A11은 상기와 동일한 의미이며;
Ya, A1, 및 A2는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
또 전술한 화학식 (M)의 화합물은 전술한 화학식 (H)의 화합물과 화학식 (P)의 화합물을 공정 1-11과 같은 방법으로 환원적 아미노화함으로써도 제조할 수 있다.
(제법 3)
화학식 (1)에 있어서의 R1이 수소 원자이며, 또한 X1…X2가 -CH(R2)-CH2-인 경우에 상당하는 하기의 화학식 (1-b)으로 나타내어지는 화합물은 하기의 화학식 (A-d)로 나타내어지는 화합물을 공정 1-1의 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다(공정 3-1).
Figure 112005070867760-PCT00098
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Z는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
Figure 112005070867760-PCT00099
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
또한 화학식 (1-b)의 Z와 Za가 같은 기를 나타내는 경우, 화학식 (A-d)의 화합물은 화학식 (1-b)의 화합물의 일부이며, 상기의 공정 3-1은 불필요하다.
또 상기의 화학식 (A-d)의 화합물에 있어서, 화학식 (A-d) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물의 경우, 전술한 공정 1-5, 공정 1-6, 공정 1-6-1, 또는 공정 1-6-2 중 하나를 조합해서 이용하여 화학식 (1-b)의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
화학식 (A-d)의 화합물은 하기의 화학식 (D-a)로 나타내어지는 화합물을 환화함으로써 제조할 수 있다(공정 3-2).
Figure 112005070867760-PCT00100
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
예를 들면, 불활성 용매 중, 염기를 작용시키는 방법을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로서는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매류, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리돈, 술포란을 예시할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산을 들 수 있다. 염기로서는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨이소프로폭시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 메틸리튬, n-부틸리튬, 페닐리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리지드 등의 유기 금속 염기가 예시되는데, 바람직하게는 칼륨, 수소화 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 또는 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드를 들 수 있다.
염기의 사용량은 화학식 (D-a)의 화합물에 대해서 0.01배 몰 이상, 바람직하게는 0.1 내지 5배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 10 내지 120℃를 들 수 있다. 반응 시간은 0.001시간 이상, 바람직하게 는 0.01 내지 5시간을 들 수 있다.
화학식 (D-a)의 화합물은 전술한 화학식 (E)의 화합물과 하기의 화학식 (F-a)로 나타내어지는 주석 화합물을 전술한 공정 1-10과 같은 조건하에서 제조하는 것이 예시된다(공정 3-3).
Figure 112005070867760-PCT00101
[식 중, R2, 및 Bu는 상기와 동일한 의미이다]
또 별법으로서 화학식 (D-a)의 화합물은 하기의 화학식 (H-a)로 나타내어지는 화합물과 전술한 화학식 (G)의 화합물을 전술한 공정 1-11과 같은 조건하에서 제조하는 것이 예시된다(공정 3-4).
Figure 112005070867760-PCT00102
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미이다]
화학식 (H-a)의 화합물은 전술한 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린과 전술한 화학식 (F-a)의 화합물을 공정 1-10과 같은 조건하에서 제조하는 것이 예시된다(공정 3-5).
또한, 전술한 화학식 (A-d)의 화합물은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 하기의 화학식 (Q)로 나타내어지는 화합물과 하기의 화학식 (S)로 나타내어지는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다(공정 3-6).
Figure 112005070867760-PCT00103
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미이다]
Figure 112005070867760-PCT00104
[식 중, A11, A21, 및 W는 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
또한 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 불활성 용매 중, 염기 존재 하에서 반응하는 것이 바람직하고, 불활성 용매로서는 물, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리돈, 술포란 등을 예시할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 1,4-디옥산을 예시할 수 있다. 염기로서는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속염이 예시되는데, 바람직하게는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화학식 (Q)의 화합물에 대해서 1배 몰 이상, 바람직하게는 1.5 내지 10배 몰을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 10 내지 80℃을 예시할 수 있다. 반응 시간은 1시간 이상, 바람직하게는 10 내지 40시간을 예시할 수 있다.
또 화학식 (Q)의 화합물은 화학식 (H-a)의 화합물을 화학식 (D-a)의 화합물 대신에 이용하고, 전술한 공정 3-2와 같은 조건하에서 제조할 수도 있다.(공정 3-7).
(제법 4)
화학식 (1)에 있어서의 R1이 수소 원자이며, 또한 X1…X2가 -CH2-CH2-인 경우에 상당하는 하기의 화학식 (1-c)로 나타내어지는 화합물은 하기의 화학식 (A-e)로 나타내어지는 화합물을 공정 1-1의 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다(공정 4-1).
Figure 112005070867760-PCT00105
[식 중, A11 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Z는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
Figure 112005070867760-PCT00106
[식 중, A11 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
또한 화학식 (1-c)의 Z와 Za가 같은 기를 나타내는 경우, 화학식 (A-e)의 화합물은 화학식 (1-c)의 화합물의 일부이며, 상기의 공정 4-1은 불필요하다.
또 상기의 화학식 (A-e)의 화합물에 있어서, 화학식 (A-e) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물의 경우, 전술한 공정 1-5, 공정 1-6, 공정 1-6-1, 또는 공정 1-6-2 중 하나를 조합해서 이용하여 화학식 (1-c)의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
화학식 (A-e)의 화합물은 하기의 화학식 (T)로 나타내어지는 화합물을 화학식 (C)의 화합물 대신에 이용하고, 공정 1-7의 환화를 행함으로써 제조할 수 있다(공정 4-2).
Figure 112005070867760-PCT00107
[식 중, A11 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합 이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
또한 이 공정은 Za가 -O(PG1), -N(A6)(PG2), 또는 -N(A6)(A62)인 화합물로 행하는 것이 바람직하다.
화학식 (T)의 화합물은 하기의 화학식 (U)로 나타내어지는 화합물을 전술한 화학식 (G)의 카르보닐 화합물과 공정 1-11과 같은 조건하에서 환원적 아미노화함으로써 제조할 수 있다(공정 4-3).
Figure 112005070867760-PCT00108
화학식 (U)의 화합물은 하기의 화학식 (V)로 나타내어지는 화합물을 환원(니트로기 부분)함으로써 제조할 수 있다(공정 4-4).
Figure 112005070867760-PCT00109
알코올 용매 중, 금속 촉매 존재 하에서 수소 첨가하는 방법을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, 또는 에탄올이 바람직하고, 금속 촉매로서는 팔라듐 블랙, 5% 팔라듐-탄소, 10% 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐, 라니니켈, 또는 산화 백금을 예시할 수 있고, 산화 백금을 바람직한 예로서 들 수 있다. 수소압은 상압 내지 4기압이 바람직하다. 반응 온도는 -20℃이상, 바람직하게는 10 내지 50℃를 들 수 있다. 반응 시간은 2시간 이상, 바람직하게는 4 내지 15시간을 예시할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 하기의 화학식 (W)로 나타내어지는 화합물을 환원(알데히드 부분)함으로써 제조할 수 있다(공정 4-5).
Figure 112005070867760-PCT00110
용매 중, 환원제를 작용시키는 방법을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 예시할 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 또는 에탄올을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소아연, 보란-테트라히드로푸란 착체, 보란-피리딘 착체, 보란-트리에틸아민 착체, 보란-디메틸술피드 착체, 트리에틸붕소화 리튬 등의 수소화 금속 환원제를 예시할 수 있고, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨을 들 수 있다. 화학식 (W)의 화합물에 대해서 수소화 붕소나트륨은 0.5배 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 20배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 10 내지 용매의 환류 온도를 들 수 있고, 반응 시간은 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5 내지 12시간을 예시할 수 있다.
화학식 (W)의 화합물은 하기의 화학식 (X)로 나타내어지는 디올을 산화적으로 개렬(開裂)시킴으로써 제조할 수 있다(공정 4-6).
Figure 112005070867760-PCT00111
과요오드산나트륨에 의한 산화가 바람직하다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, tert-부탄올, 아세톤, 또는 1,4-디옥산 등의 용매와 물의 혼합 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 화학식 (X)의 화합물에 대해서 과요오드산나트륨은 1배 몰 이상, 바람직하게는 1.3 내지 5배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 -20℃이상, 바람직하게는 -10 내지 20℃을 예시할 수 있다. 반응 시간은 0.01시간 이상, 바람직하게는 0.5 내지 1시간을 예시할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 하기의 화학식 (Y)로 나타내어지는 알릴체를 디올화함으로써 제조할 수 있다(공정 4-7).
Figure 112005070867760-PCT00112
용매 중, N-메틸모르폴린　N-옥시드(NMO) 존재 하, 4산화 오스뮴, 또는 마이크로캡슐화 4산화 오스뮴(와코우순약사 제조)을 반응시키는 방법이다(예를 들면, Kobayashi, S. et al., J. Org. Chem., 6094, 1998). 용매로서는 아세톤, 또는 2-부탄온 등의 용매와 물의 혼합 용매를 예시할 수 있고, 바람직하게는 아세톤과 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 화학식 (Y)의 화합물에 대해서 NMO는 1배 몰 이상, 바람직하게는 1.3 내지 3배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 4산화 오스뮴, 또는 마이크로캡슐화 4산화 오스뮴은 0.01 내지 0.2배 몰, 바람직하게는 0.03 내지 0.1배 몰 사용하는 것을 예시할 수 있다. 반응 온도는 0℃이상, 바람직하게는 20 내지 80℃을 예시할 수 있다. 반응 시간은 1시간 이상, 바람직하게는 5 내지 20시간을 예시할 수 있다.
화학식 (Y)의 화합물은 공지의 4-브로모-5-니트로이소퀴놀린(참고예 1)을, 또 화학식 (F)의 화합물로서 알릴트리부틸주석을 이용하고. 공정 1-10과 같은 조건하에서 아릴화함으로써 제조할 수 있다(공정 4-8).
(제법 5)
화학식 (1)에 있어서의 R1이 수산기이며, 또한 X1…X2가 -CH(R2)-CH2-인 경우에 상당하는 하기의 화학식 (1-b-1)로 나타내어지는 화합물은 하기의 화학식 (A-c-1)로 나타내어지는 화합물의 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다(공정 5-1).
Figure 112005070867760-PCT00113
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Z는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
Figure 112005070867760-PCT00114
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
이 공정은 전술한 공정 1-1을 참고로 실시하는 것이 가능하다. 또한 화학식 (1-b-1)의 Z와 Za가 같은 기를 나타내는 경우, 화학식 (A-c-1)의 화합물은 화학식 (1-b-1)의 화합물의 일부이며, 상기의 공정 5-1은 불필요하다.
또 상기의 화학식 (A-c-1)의 화합물에 있어서, 화학식 (A-c-1) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물의 경우, 전술한 공정 1-5, 공정 1-6, 공정 1-6-1, 또는 공정 1-6-2 중 하나를 조합해서 이용하여 화학식 (1-b-1)의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
상기의 화학식 (A-c-1)의 화합물은 하기의 화학식 (A-b-1)로 나타내어지는 화합물을 수산화시킴으로써 제조할 수 있다(공정 5-2).
Figure 112005070867760-PCT00115
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Za는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
이 공정은 전술한 공정 1-4를 참고로 실시하는 것이 가능하다.
화학식 (1)에 있어서의 R1이 염소 원자이며, 또한 X1…X2가 -CH(R2)-CH2-인 경우에 상당하는 하기의 화학식 (1-b-2)로 나타내어지는 화합물은 상기의 화학식 (A-b-1)을 탈보호함으로써 제조할 수 있다(공정 5-3).
Figure 112005070867760-PCT00116
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Z는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
이 공정은 전술한 공정 1-1을 참고로 실시하는 것이 가능하다. 또한 화학식 (1-b-2)의 Z와 Za가 같은 기를 나타내는 경우, 화학식 (A-b-1)의 화합물은 화학식 (1-b-2)의 화합물의 일부이며, 상기의 공정 5-3은 불필요하다. 또한 상기의 화학식 (A-b-1)의 화합물에 있어서, 화학식 (A-b-1) 중의 Za가 -N(A6)(A62)인 화합물의 경우, 전술한 공정 1-5, 공정 1-6, 공정 1-6-1, 또는 공정 1-6-2 중 하나를 조합해서 이용하여 화학식 (1-b-2)의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
화학식 (A-b-1)의 화합물은 하기의 화학식 (D-a-1)로 나타내어지는 화합물을 환화함으로써 제조할 수 있다(공정 5-4).
Figure 112005070867760-PCT00117
[식 중, R2, A11, 및 A21은 상기와 동일한 의미이며;
Y, A1, A2, 및 Z는 상기와 동일한 의미이지만, 단 A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1의 각 조합에 있어서 그 조합이 존재하지 않는 경우에는 그 조합은 제외한다]
이 공정은 전술한 공정 3-2를 참고로 실시할 수 있다.
화학식 (D-a-1)의 화합물은 하기의 화학식 (H-a-1)로 나타내어지는 화합물과 전술한 화학식 (G)의 화합물로 제조하는 것이 예시된다(공정 5-5).
Figure 112005070867760-PCT00118
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미이다]
이 공정은 전술한 공정 1-11(또는 공정 3-4)을 참고로 실시할 수 있다.
화학식 (H-a-1)의 화합물은 하기의 화학식 (H-a-2)로 나타내어지는 화합물을 환원(니트로기 부분)함으로써 제조할 수 있다(공정 5-6).
Figure 112005070867760-PCT00119
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미이다]
이 환원에 있어서는 불활성 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 용매로서는 알코올, 에테르, 또는 에스테르를 들 수 있는데, 에스테르를 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 아세트산 에틸을 바람직한 예로서 들 수 있다. 환원 시약의 예로서는 주석(2가) 시약을 이용하는 방법을 들 수 있다. 주석(2가) 시약으로서는 염화 제일 주석 또는 그 수화물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 반응 온도는 -20℃이상, 바람직하게는 10 내지 50℃를 들 수 있다. 반응은 2시간 이상, 바람직하게는 4 내지 15시간을 예시할 수 있다.
화학식 (H-a-2)의 화합물은 하기의 화학식 (H-a-3)으로 나타내어지는 화합물을 염소화함으로써 제조할 수 있다(공정 5-7).
Figure 112005070867760-PCT00120
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미이다]
이 공정은 전술한 공정 1-3을 참고로 실시할 수 있다.
화학식 (H-a-3)의 화합물은 하기의 화학식 (H-a-4)로 나타내어지는 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다(공정 5-8).
Figure 112005070867760-PCT00121
[식 중, R2는 상기와 동일한 의미이다]
이 공정은 전술한 공정 1-2를 참고로 실시할 수 있다.
화학식 (H-a-4)의 화합물은 공지의 4-브로모-5-니트로이소퀴놀린(참고예 1)을 전술한 공정 1-10과 같은 조건하에서 제조하는 것이 예시된다(공정 5-9).
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 세포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화 억제에 의한 세포 운동 제어 작용을 가지고 있어 의 약의 유효 성분으로서 유용하다. 본 발명의 화합물이 가지는 세포 운동 제어 작용 중, 세포 수축 저해 작용은 혈관 수축 저해 활성 또는 안압 강하 활성 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 또 세포의 형태 변화의 조절 작용은, 예를 들면, 신경세포의 신경돌기 신장 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 또 세포 유주에 대한 저해 작용(세포 유주 저해 작용이라고 약칭하는 경우가 있다)은 호중구 유주 저해 활성 또는 기도 염증 억제 활성 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 또 세포 방출 저해 작용은 호중구 등에서의 화학 매개물질 방출량을 측정함으로써 확인할 수 있다. 또 세포 응집 저해 작용은 혈소판 응집 저해 활성 등을 측정함으로써 확인할 수 있다. 또 아포토시스 저해 작용은, 예를 들면, 아포토시스의 유발 자극을 세포에 대해서 한 후에, 세포의 생존률이나 아포토시스 특유의 세포의 형태 변화, 예를 들면, 핵의 응집이나 단편화, 수포화(blebbing)ㄴ 등의 발생 빈도를 측정함으로써 확인할 수 있다.
단, 세포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화 억제에 의한 세포 운동 제어 작용은 본 명세서의 종래의 기술란에 기재한 대로 다양한 생물 작용과 관련되어 있는 것이 알려져 있으므로, 상기의 세포 수축 저해 작용, 세포의 형태 변화 조절 작용, 세포 유주 저해 작용, 세포 방출 저해 작용, 세포 응집 저해 작용, 및 아포토시스 저해 작용을 포함해서 가장 광의로 해석할 필요가 있다.
예를 들면, 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 미오신 제어 경쇄 인산화 저해 활성(본 명세서의 시험예 1 참조), 혈관 수축 저해 활성(본 명세서의 시험예 2 참조), 기도 수축 억제 활성(본 명세서의 시험예 3 참조), 안압 강하 활성(본 명세서의 시험예 4 참조), 신경돌기 신장 활성(본 명세서의 시험예 5 참조), 호중구 유주 저해 활성(본 명세서의 시험예 6 참조), 기도 염증 억제 활성(본 명세서의 시험예 7 참조), 폐의 염증 억제 활성(본 명세서의 시험예 8 참조)을 가지고 있다. 또 시험예에 의해 밝혀져 있는 바와 같이 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 염은 종래의 이소퀴놀린 화합물과 비교해서 현저하게 높은 혈관 수축 저해 활성, 기도 수축 억제 활성, 안압 강하 활성, 신경돌기 신장 활성, 호중구 유주 저해 활성, 기도 염증 억제 활성을 가지고 있다. 따라서, 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 염은 각종 세포의 수축에 관련된 질환, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 각종 세포의 유주에 관련된 질환, 각종 세포의 방출에 관련된 질환, 각종 세포의 응집에 관련된 질환, 및(또는) 각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환 등에 대하는 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
어떠한 특정의 이론에 구애받는 것은 아니지만, 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염의 작용기작은 하기와 같이 추정할 수 있다. 미오신 제어 경쇄의 인산화체량의 상승이 세포 골격의 운동 장치인 액토미오신계를 활성화시켜 세포 운동을 활발하게 하는 것이 알려져 있기 때문에, 세포 운동에는 미오신 제어 경쇄의 인산화 반응이 중요하다고 생각된다(Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299-313,1989; Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999; Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992; Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992). 세 포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화체량을 측정한 바, 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 염은 세포 내의 미오신 제어 경쇄 인산화체량을 감소시키는 것이 판명되었다(본 명세서의 시험예 1 참조).
세포 내의 미오신 제어 경쇄 인산화체량은 하기에 나타내는 반응 경로 1 및 반응 경로 2의 2개의 반응 경로의 활성화 상태에 의해 정해지는 것이 알려져 있다(Fukata, Y., et al., Trends Pharmacol. Sci., 22, pp.32-39, 2001).
<반응 경로 1>
세포 내의 칼슘 농도의 상승→미오신 경쇄 인산화 효소의 활성화→미오신 제어 경쇄 인산화체량의 상승
<반응 경로 2>
저분자량 G단백질 Rho의 활성화→Rho 키나제의 활성화→미오신포스파타아제의 인산화(불활성화)→미오신 제어 경쇄 인산화체량의 상승
상기 반응 경로 1 및(또는) 반응 경로 2를 저해하는 화합물은 미오신 제어 경쇄의 인산화체량을 감소시키는 활성을 가진다고 생각된다. 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염의 작용점이 상기 반응 경로 1 또는 상기 반응 경로 2 중 한쪽인지, 또는 그 양자인지를 추정하기 위해서, 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염의 세포 내의 칼슘 농도의 상승 및 미오신 경쇄 인산화 효소의 활성에 대한 작용을 검토한 바, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 세포 내 칼슘 농도의 상승에 영향을 주지 않고(시험예 9 참조), 미오신 경쇄 인산화 효소 활성을 저해하지 않는 것(시험예 10 참조)이 판명되었 다. 따라서 본 발명의 화합물 (1)은 상기 반응 경로 1을 저해하지 않고, 상기 반응 경로 2를 저해해서 미오신 제어 경쇄 인산화체량을 감소시킨다고 추정된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Rho/Rho 키나제 경로 저해제로서 사용할 수 있다. 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 상기 반응 경로 2를 저해하고 있는 것은, Rho 키나제 활성에 대한 저해 활성을 측정함으로써 확인할 수 있는 것은 물론이고, 미오신포스파타아제의 인산화 반응에 대한 저해 활성을 측정함으로써 할 수 있다.
Rho 키나제의 활성의 측정은, 예를 들면, WO01/56988에 개시된 방법에 의해 할 수 있다. 보다 구체적으로는 시판되는 Rho 키나제(Upstate사)와 함께 ATP(γ32P- ATP)를 기질(Ribosomal S6 kinase substrate)에 첨가함으로써 효소 반응을 개시하고, 기질을 인산화한다. 기질을 여과지에 흡착시키고, 인산 용액에 의해 ATP를 씻어낸 후에 액체 신틸레이션 카운터에 의해 인산화된 기질의 양을 측정한다. 상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 Rho 키나제 활성에 대한 저해 활성은 효소 반응을 개시하기 전에 화합물을 첨가하고 기질의 인산화량의 억제를 측정함으로써 구할 수 있다. 미오신포스파타아제의 인산화 반응은, 예를 들면, 미오신포스파타아제의 인산화체를 특이적으로 인식하는 항체(Feng, J. et al., J. Biol. Chem., 274, pp.37385-37390, 1999)를 이용해서 측정할 수 있다. 보다 구체적으로는 조직에서 미오신포스파타아제를 포함하는 단백질을 추출하고, 아크릴아미드 겔에서 전기 영동 한 후, 니트로셀룰로오스멤브렌에 트랜스퍼한다. 미오신포스파타아제의 인산화체를 특이적으로 인식하는 항체를 반응시켜 미오신포스파타아제 의 인산화체량을 검출한다. 화합물의 미오신포스파타아제의 인산화 반응에 대한 저해 활성은 조직 추출을 개시하기 전에 화합물을 첨가하고 미오신포스파타아제의 인산화체량의 억제를 측정함으로써 구할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 상기 반응 경로 2인 Rho/Rho 키나제 경로를 저해하고, 종래의 이소퀴놀린 화합물과 비교하여 강력한 세포 수축 저해 활성 및 세포 유주 저해 활성을 나타낸다고 생각된다. Rho/Rho 키나제 경로는 세포 수축 및 세포 유주에 중요한 역할을 다하고 있는 것이 알려져 있다. 또 이외에도, Rho/Rho 키나제 경로가 형태 변화, 응집, 방출, 산생, 분열, 아포토시스, 유전자 발현 조절 등 다채로운 세포 기능을 제어하고 있는 것이 여러 가지 세포계에서 보고되어 있다(Fukata, Y., et al., Trends in Pharmacological Sciences, 22, pp.32-39, 2001; Murata, T., et al., J. Hepatotol., 35, pp.474-481, 2001; Ohnaka, K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287, pp.337-342, 2001; Yuhong, S., et al., Exp. Cell Res., 278, pp.45-52, 2002; Arakawa, Y.,et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002). 따라서, Rho/Rho 키나제 경로를 저해하는 본 발명의 화합물은 이 작용에 근거해서 종래의 이소퀴놀린 화합물과 비교해서 강력한 세포 수축 저해 활성(시험예 2, 시험예 3, 시험예 4), 세포의 형태 변화 조절 활성(시험예 5), 세포 유주 저해 활성(시험예 6, 시험예 7, 시험예 8), 세포 방출 저해 활성, 세포 응집 저해 활성, 아포토시스 저해 활성, 유전자 발현 조절 활성을 나타내고, 각종 세포의 수축에 관련된 질환, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 각종 세포의 유주에 관련된 질환, 각종 세포로부터의 방출에 관련된 질환, 각종 세포의 응집에 관련된 질환, 각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환 및(또는) 각종 세포의 유전자 발현 이상에 관련된 질환 등의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다(실험 의학, Vol.17, 7, 1999).
여기서, 각종 세포의 수축에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 혈관 평활근에 관련되는 것으로서 고혈압증, 동맥경화증, 뇌 순환 장애와 그것에 부수되는 뇌기능 장애(정신 장애·기억 장해·치매·섬망·배회·운동 장애), 현기증, 심장병, 자다가 급사하는 병, 말초 순환 장애, 망막 순환 장애, 신부전 등을 들 수 있고, 기도 평활근에 관한 것으로서 천식, 호흡 궁박 증후군, 폐기종, 말초 기도 질환, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD)(우에끼 쥰 등, 현대 의료, Vol.34, No.9, pp.87-92, 2002) 등을 들 수 있고, 소화관 평활근에 관련되는 것으로서는 구토, 만성 위염, 역류성 식도염, 과민성장증후군 등을 들 수 있고, 눈에 존재하는 평활근에 관련되는 것으로서 녹내장 등을 들 수 있고, 눈의 초자체에 관련되는 것으로서 망막 초자체 질환 등을 들 수 있고(Hirayama, K. 등, 제42회 일본 망막 초자체 학회 예고집), 또 방광이나 요도의 평활근에 관련되는 것으로서 배뇨장애, 빈뇨, 실금 등을 들 수 있고, 자궁 평활근에 관련되는 것으로서 임신 중독증, 절박 조산·유산 등을 들 수 있고, 음경의 평활근에 관련되는 것으로서는 발기 장애가 알려져 있지만, 상기의 예로 한정되는 것은 아니다.
보다 상세하게는 고혈압증으로서는 본태성 고혈압증, 신성 고혈압증, 신혈관성 고혈압, 임신 유발성 고혈압, 내분비성 고혈압, 심장 혈관성 고혈압, 신경성 고 혈압, 의원생 고혈압, 폐 고혈압증 등을 예시할 수 있고, 동맥경화증으로서는 관동맥·복부 대동맥·신장 동맥·경동맥·안저 동맥·뇌동맥 등 전신 주요 동맥에 병변이 생긴 것을 예시할 수 있다. 뇌 순환 장애로서는 뇌혈전, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈발작, 고혈압성 뇌증, 뇌동맥경화증, 경막하혈종, 경막외혈종, 거미막하출혈, 뇌 저산소증, 뇌부종, 뇌염, 뇌농양, 두부 외상, 정신병, 대사 중독, 약물 중독, 일과성 호흡 정지, 수술시의 심마취 등을 예시할 수 있다. 심장병은 울혈성 심부전, 급성 심근경색, 진구성 심근경색, 심내막하 경색, 우실 경색, 비정형적 심근경색, 허혈성 심근증, 이형 협심증, 안정 협심증, 노작성 협심증, 관 연축성 협심증, 경색 후 협심증, 불안정 협심증, 부정맥, 급성 심장사 등을 포함한다.
말초 순환 장애에는 바쟈병, 폐색성 동맥경화증, 레이노 증후군 등의 동맥 질환 및 정맥 혈전증, 혈전성 정맥염 등의 정맥 질환, 혈액의 과점성 증후군, 동상·동창, 냉한 체질에 의한 냉감 및 입면 장애, 욕창, 가려움을 수반하는 살갗의 틈·추위에 의한 살갗의 틈, 탈모가 포함된다. 망막 순환 장애로서는 망막 혈관 폐색증, 동맥 경화성 망막증, 혈관 연축성 망막증, 고혈압 안저, 고혈압성 망막증, 신성망막증, 고혈압성 시신경 망막증, 당뇨병성 망막증 등을 예시할 수 있다. 또 녹내장으로서는 원발 녹내장, 속발 녹내장, 발달 녹내장, 소아의 속발 녹내장 등을 예시할 수 있고, 또한 그것들을 보다 상세하게 분류한 원발 우각 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 고안압증 등도 예시할 수 있다(일본 안과학 잡지, 107권, 제3호). 또 망막 초자체 질환으로서는 망막 박리, 망막 분리증, 초자체 계면증후군, 망막색소상피증, 황반원공, 모반증, 초자체 출혈, 망막 순환 장애 등을 예시할 수 있다(여기에 기재한 망막 초자체 질환군은 타노 야스오 감수, 아라야 마코토 등 편집, 신도설 임상 안과 강좌 5, 망막 초자체 질환, MEDICAL　VIEW사, 2003의 병형 분류에 근거하여 각각의 카테고리에 속하는 것보다 세분화된 질환도 포함한다). 배뇨장애로서는 배뇨 곤란증, 방광 경부 경화증, 방광 경부 폐색증, 요도 증후군, 배뇨근-괄약근 강조 부전, 불안정 방광, 만성 전립선염, 만성 방광염, 전립선통, Hinman 증후군, 파울러 증후군, 심인성 배뇨장애, 약제성 배뇨장애, 가령에 따른 배뇨장애 등을 포함한다. 발기 장애로서는 당뇨병이나 동맥경화증, 고혈압, 다발성 경화증 심장병, 고지혈증, 우울증 등의 질환에 수반하는 기질성 발기 장애, 기능성 발기 장애, 가령에 수반하는 발기 장애, 또는 척수 손상이나 근치적 전립선 전적출 후의 발기 장애 등을 포함한다.
각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 신경세포에 관련되는 것으로서 여러 가지 신경장애를 들 수 있다. 신경장애로서는, 예를 들면, 외상성 신경 손상(척수 손상 등), 또는 알츠하이머병·파킨슨병·당뇨병성 망막증, 녹내장 등의 신경 변성 질환을 들 수 있다. 녹내장이란 전술한 바와 같다.
각종 세포의 유주에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 암 세포에 관련되는 것으로서 암의 침윤이나 전이를 예시할 수 있다. 또 혈관 내피 세포에 관련되는 것으로서는 혈관 신생, 혈관 신생 황반증, 황반부종 등(여기에 기재한 황반질환은 타노 야스오 감수, 아라야 마코토 등 편집, 신도설 임상 안과 강좌 5, 망막 초자체 질환, MEDICAL　VIEW사, 2003의 병형 분류에 근거하여 각각의 카테고리에 속하는 것보다 세분화된 질환도 포함한다)을 예시할 수 있다. 또 백혈구에 관한 것으로서 세균 감염증, 알레르기 과민 질환(예를 들면, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 꽃가루 알레르기, 아나필락시 쇼크 등을 예시할 수 있다), 교원병(예를 들면, 만성 관절 류머티즘·전신성 에리테마트데스·다발성 경화증·시그렌병 등을 예시할 수 있다), 혈관염, 염증성장질환(예를 들면, 궤양성 대장염·크론병 등을 예시할 수 있다), 내장의 허혈재관류장애, 외상성 척수 손상, 폐렴, 간염, 신장염, 췌장염, 중이염, 부비강염, 관절염(예를 들면, 변형성 관절염, 통풍 등을 예시할 수 있다) 섬유증, AIDS, 성인 T세포 백혈병, 장기 이식 후의 거절(이식편대 숙주반응), 혈관재협착, 엔드톡신 쇼크를 예시할 수 있다. 암으로서는 골수성 백혈병, 림프액성 백혈병, 위암, 대장암, 폐암, 췌장암, 간암, 식도암, 난소암, 유방암, 피부암, 두경암, 고환 종양, 신경아세포종, 요로 상피암, 다발성 골수종, 자궁암, 악성흑색종, 뇌종양 등을 예시할 수 있다. 간염으로서는 바이러스 감염에 의한 간염(예를 들면, B형 간염·C형 간염 등)을 들 수 있고, 또 알코올성 간염 등을 포함한다. 폐렴으로서는 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증으로 이행할 수 있는 간질성 폐렴 등을 포함한다. 신장염으로서는 만성 신염 증후군, 무증후성 단백뇨·급성 신염 증후군, 네프로제 증후군, IgA 신증, 신우신염, 사구체신염 등을 포함한다. 섬유증으로서는 폐·피부·심장·간·췌장·신장 등에서의 결합 조직 단백질의 과잉의 침착을 특징으로 하는 만성적인 병변을 포함한다. 그 주된 것은 폐섬유증 및 간 섬유증, 피부 섬유증이지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 간 섬유증에 있어서는 특히 B형·C형 간염 바이러스의 감염에 의해 바이러스성 간염이 진행되어 간세포가 괴사에 빠짐으로써 섬유증이 진행되므로, 대결절형 간경변을 의미한다. 또는 알코 올성 간염의 진행에 의한 소결절형 간경변을 포함한다.
각종 세포의 방출에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 백혈구에 관련되는 것으로서는 알레르기 질환을 예시할 수 있다.
알레르기 질환으로서는 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 관절염, 알레르기성 비염, 알레르기성 인두염 등을 들 수 있다.
각종 세포의 응집에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 혈소판 세포에 관련되는 것으로서는 혈전증을 예시할 수 있다.
혈전증으로서는 전술한 전신의 주요 동맥·주요 정맥·말초의 동맥·정맥의 순환 장애를 비롯해서 출혈·약물 중독·엔드톡신에 의해 야기되는 쇼크, 또한 그것에 이어지는 파종성 혈관 내 응고(DIC), 또 다장기 부전(MOF)을 포함한다.
각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 신경에 관련되는 것으로서는 알츠하이머병·파킨슨병, 당뇨병성의 말초 신경 장해·망막 장애, 뇌 허혈에 의한 근위축성측색경화증·색소성 망막염·소뇌 변성 등의 신경 변성 질환, 또는 녹내장을 들 수 있다. 녹내장은 전술한 바와 같다. 바이러스에 관련되는 것으로서는 AIDS, 극증 간염, 평활근에 관련되는 것으로서는 심근 허혈에 의한 만성 심부전, 혈액에 관련되는 것으로서는 골수 이형성증·재생 불량성 빈혈·철아구성 빈혈 등, 이식시의 이식편대 숙주병(GVHD), 뼈에 관한 것으로서 골관절염·골다공증을 각각 예시할 수 있다.
각종 세포의 유전자 발현 이상에 관련된 질환으로서는, 예를 들면, 골세포에 관련되는 것으로서는 골질환을, 바이러스에 관련되는 것으로서는 AIDS을, 또 암 세 포에 관련되는 것으로서는 암을 각각 예시할 수 있다.
골질환으로서는 골다공증, 고칼슘혈증, 골페이젯병, 신성 골이영양증, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 골형성 부전증, 뼈손상, 치골이상 등을 예시할 수 있다. AIDS로서는 인간 면역 부전 바이러스(HIV) 감염에 의해 생기는 후천성 면역부전 증후군을 예시할 수 있다. 암으로서는 위암·대장암·간암·췌장암·폐암·백혈병·악성 림프종·자궁암·난소암·유방암·피부암 등을 예시할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 고혈압증의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 각종 고혈압 모델 동물 등에 투여함으로써 확인할 수 있다. 고혈압 동물 모델로서는 자연 발증 고혈압 래트(SHR), 2신성 고혈압 래트, 식염 부하 래트(DOCA) 등이 있다(Uehata, M., 등, Nature, 389, 990-994, 1997). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 고혈압 모델 동물에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여해서 확장기 혈압을 측정한다. 확장기 혈압의 강하 작용에 의해 고혈압증의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 폐 고혈압증의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 모노클로탈린을 2-3주간 래트에게 투여함으로써 작성한 폐 고혈압 래트 모델 등을 사용해서 확인할 수 있다(Ito, K.M. 등, Am. J. Physiol., 279, H1786-H1795, 2000). 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 폐 고혈압 모델 동물에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여해서 폐내압을 측 정한다. 폐내압의 강하 작용에 의해 폐 고혈압증의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 동맥경화증의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, L-NAME 유발 동맥 경화 래트 모델(Cir. Res. 89(5):415-21, 2001) 또는 벌룬 상해성 동맥 비후 모델 래트(Sawada, N. 등, Circulation 101(17), pp.2030-3, 2000) 등을 사용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 동맥 경화 모델 동물에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 동맥 비후를 관찰한다. 비후의 억제 작용에 의해 동맥 경화 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 뇌 순환 장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 모래쥐 해마 영역 신경 탈락 모델(Kirino 등, Brain Res., 239, pp.57-69, 1982) 등을 사용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량을 모델 동물에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 에너지 관련 물질량 및 마우스의 생존 시간, 또는 지발성의 신경 탈락의 저해를 측정한다. 뇌대사능의 유지 개선·활력 작용, 뇌신경 보호 작용, 뇌경색소의 형성 억제 작용에 의해 뇌 순환 장애의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 심장병 의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 혈관결착에 의한 심근경색 래트 모델(Xia, Q.G. 등, Cardiovasc. Res. 49(1), pp.110-7, 2001) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 허혈 재환류 후에 포르말린 환류 고정한 심장의 조직 관찰을 함으로써 심장병 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 말초 순환 장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 욕창 래트 모델(Pierce, S.M. 등, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281(1), H67-74, 2001) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 50mmHg의 압력으로 뒷다리 피부를 압박한 후, 환부의 괴사 면적의 조직 관찰 또는 상피 혈류량의 측정을 함으로써 욕창(말초 혈관 순환 장애) 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 망막 순환 장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 아르곤 레이저 망막 혈관 장애 토끼 모델(Jpn. J. Ophthalmol., 45(4), pp.359-62, 2001) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 망막 혈관 장애의 정도를 레이저 스폿을 계수함으로써 컨 트롤과 비교하여 망막 순환 장애 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 신부전의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 1신 1협착형 신성 고혈압 래트 모델(기초와 임상, 30, pp.511-524, 1996) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 이뇨 효과를 측정함으로써 신부전 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 천식, 예를 들면, 기관지 천식의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 적출 기관지의 수축 억제나 기관지 천식 모델 동물, 인간 말초혈백혈구의 유주 저해(이즈카 쿠니히코:알레르기, 47, p.943, 1998, 이즈카 쿠니히코, 요시이 아키히로:일본 호흡학 잡지, 37:p.196, 1999) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 아세틸콜린 흡입에 의한 기관지 저항 상승을 측정함으로써, 또 조직학적 해석을 함으로써 기관지 천식의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 과민성장증후군의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 스트레스 부하 모델 동물 등에 투여함으로써 확인할 수 있다. 스트레스 부하 모델 동물로서는 구속 스트레스 부하 래트(Miyata, K. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, pp.815-819, 1991)나 CRH 투여 래트 모델(Miyata, K. 등, Am. J. Physiol. 274(1998) G827-831) 등을 예시할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 스트레스 부하 모델 동물에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여해서 탈분 수를 측정한다. 탈분 수의 감소 효과에 의해 과민성장증후군의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 녹내장의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 점안에 의해 약제를 제공한 후의 토끼나 고양이·원숭이 등의 안압을 측정함으로써 확인할 수 있다(Surv. Ophthalmol., 41:S9-S18, 1996). 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 국소 마취 토끼 또는 원숭이에 점안·경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 안압계를 이용해서 경시적으로 안압을 측정함으로써 녹내장 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물이 망막 초자체 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 공지의 방법, 예를 들면, Oshima, Y. et al., Gene Ther., 9(18), pp.1214-20, 2002; Ito, S., et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 237(8), pp.691-6., 1999에 기재된 방법 등에 의해 확인할 수 있다. 망막 초자체 계면에의 세포 이입이나 초자체의 적출 등에 의해 망막 박리를 유도한 토끼에게, 화합물을 0.1-1,000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 경구투여, 정맥 내 투여, 또는 복강 투여 또는 안 내 투여(초자체, 망막에의 직접 투여)하고, 조직학적 해석에 의한 증상 개선을 평가함 으로써 망막 초자체 질환 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 배뇨장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 율동성 방광 수축 모델 등을 이용해서 확인할 수 있다(카네코 시게루 등, 일 약리지, Vol.93(2), pp.55-60, 1989; 노무라 나루오 등, 일 약리지, Vol.94(3), p. 173, 1989). 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 마취 래트 또는 개에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 방광 충만 시의 율동적 수축(배뇨 운동)의 회수를 측정함으로써 배뇨장애 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 발기 장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 공지의 방법, 예를 들면, J. Uro. 151, pp.797-800, 1994에 기재된 방법 등에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 친수성 연고에 녹여, 래트 음경에 30㎎ 도포하고, 래트가 음경을 핥지 못하도록 아크릴 원통 안에 10분간 보관 유지했다. 그 후 30㎝×30㎝의 아크릴 케이지에 래트를 옮기고 측면과 저면에서 비디오로 60분간 녹화한다. 그리고, 30분간당의 음경의 발기 회수를 카운트함으로써 발기 장애 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 암전이 침윤 억제를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, Cancer Res., 55, pp.3551-3557, 1995에 기재된 방법 등에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 0.1- 1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 누드 마우스 가이식성 인간 암 세포 부유액을 같은 곳에 이식한 누드 마우스(자연 전이 모델)에 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 전이한 암 병소를 측정함으로써 암전이 침윤 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 교원병의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 래트 또는 마우스의 콜라겐 유발 관절염 모델(Griffith, M.M. 등, Arthritis Rheumatism, 24, p. 781, 1981; Wooley, P.H. 등, J. Exp. Med., 154, p. 688, 1981) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 마우스 또는 모델 래트에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 족종 체적을 측정하는 것, 또 뼈 파괴 진행을 측정함으로써 교원병의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 염증성장질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 래트 장막내 아세트산 주입 궤양성 대장염 모델이나 덱스트란 황산나트륨 대장염 모델 또는 트리니트로벤젠술폰산 대장염 모델(코지마 등, Folia. Pharmacol. Jpn. 118, pp.123-130, 2001) 등에 의해 확인할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 장관 내에 아세트산을 주입하여 대장염을 유도한 래트에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 수일 내지 2주일 후에 해부하여, 장관 상피의 궤양 면적과 대장 호모지나이즈 중의 로이 코트리엔 B4량을 관찰·측정함으로써 염증성장질환 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 척수 손상의 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 척수 절단 래트 모델(Sayer, F.T. 등, Exp. Neurol. 175(1), pp.282-96, 2002) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 수주일 후에 척수의 조직을 현미경으로 검사해서 신경 재생의 정도를 계측함으로써 척수 손상의 치료를 위한 의약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 폐렴의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, OVA 유도 만성 폐렴 마우스 모델(Henderson, W.R. 등, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165(1), pp.108-16, 2002)이나, LPS 유발 급성 폐렴 마우스 모델(Gonzales de Moraes, VL., et　al., Br. J. Pharmacol., 123, pp.631-6, 1998) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 폐강 중의 호산구나 단핵구수를 계수함으로써 폐렴 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 간염의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 엔도톡신 유발 간 장애 마우스 모델 등, 예를 들면, J. Immunol., 159, pp.3961-3967, 1997에 기재된 방법에 따라 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 엔도톡신 유발 간장애 마우스 모델에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 간기능 파라미터인 혈장 중의 트랜스아미나아제량이나 간 조직중의 히드록시프롤린량을 측정함으로써, 또 조직학적 해석을 함으로써 간염 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 췌장염의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 셀레인 유발 급성 췌장염 마우스 모델(Niedirau, C. 등, Gastroenterology, 88(5 Pt 1), pp.1192-204, 1985) 등을 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 혈청 중의 아밀라아제 활성, 췌장중량을 측정함으로써 췌장염 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 신장염의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 래트 유래 GBM 획분을 토끼에 면역시켜 얻어진 항GBM 항체를 래트에게 투여함으로써 작성한 신장염 래트 모델 등을 사용해서 확인할 수 있다(WO01/56988). 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 신장염 모델 래트에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 뇨 중 단백질량을 측정한다. 뇨 중 단백질량의 감소 작용에 의해 신장염의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이, 장기 이식시의 거절반응의 억제를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 피부 이식 래트 모델, 심장 이식 래트 모델 등(Ochiai, T. 등, Transplant. Proc. 19, pp.1284-1286, 1987)을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 이식편의 생착율을 대중함으로써 장기 이식시의 거절반응 억제를 위한 의약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 만성 관절 류머티즘의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 래트 또는 마우스의 콜라겐 유발 관절염 모델(Griffith, M.M. 등, Arthritis Rheumatism, 24, p. 781, 1981; Wooley, P.H. 등, J. Exp. Med., 154, p.688, 1981) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 마우스 또는 모델 래트에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 족종 체적을 측정함으로써, 또 뼈 파괴 진행을 측정함으로써 만성 관절 류머티즘의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 적출 기관지의 수축 억제나 기관지 천식 모델 동물, 모르모트의 담배연기 노출 모델(후치가미 준이치 등, 제73회 일본 약리학회 요지집, 2000), 인 간 말초혈백혈구의 유주 저해 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 1-100㎎/㎏의 투여량으로 담배연기에 노출된 모르모트에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 기관지 폐포 세정액 중의 유주 백혈구수를 측정함으로써, 또 조직학적 해석을 함으로써 COPD의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 간 섬유증의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 사염화탄소 유도 간 섬유증 모델 등, 예를 들면, J. Hepatol., 35(4), pp.474-81, 2001에 기재된 방법에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 간 섬유증 모델에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 간기능 파라미터인 혈장 중의 트랜스아미나아제량이나 간 조직중의 히드록시프롤린량을 측정함으로써, 또 조직학적 해석을 함으로써 간 섬유증 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 폐섬유증의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 블레오마이신 유발 폐섬유증 동물 모델 등, 예를 들면, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, pp.210-217, 2001에 기재된 방법에 따라 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 폐섬유증 마우스 모델에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 호흡 기능 및 폐 조직중의 히드록시프롤린량을 측정함으로써 폐섬유증 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 알레르기의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은 아토피성 피부염 마우스 모델 등, 예를 들면, 알레르기 50(12)1152-1162(2001)에 기재된 방법에 따라 확인할 수 있다. 계면활성제나 유기용매로 사전 처리한 NC/Nga 마우스에 표피 진드기 항원을 이용해서 피부진을 유도할 때, 화합물 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 혈장 IgE치 및 호산구 수 등을 측정함으로써 알레르기 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 혈전증의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 실험적 정맥 혈전 토끼 모델(Maekawa, T. 등, Trombos. Diathes. Haemorrh., 60, pp.363-370, 1974) 등을 사용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 혈전 양성율을 대중함으로써 혈전증치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물이 알츠하이머병의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 래트 태아 유래의 신경세포의 인비트로 배양계(Yankner, B.A. 등, Science, 250, pp.279-282, 1990) 등을 이용해서 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1mM, 바람직하게는 0.1-100μM 첨가하고, 베타 아밀로이드 단백질에 의해 유도되는 세포사의 억제율을 측정함으 로써 알츠하이머병 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 골질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 난소를 적출함으로써 제조한 골다공증 마우스 모델(OVX 마우스) 등을 사용해서 확인할 수 있다(Golub, L.M., 등, Ann. N. Y. Acad. Sci., 878, pp.290-310, 1999). 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 OVX 마우스에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 치근의 탈락 및 골격골의 중량을 측정한다. 치근의 탈락 억제 작용 및 골격골 중량 감소의 억제 작용에 의해 치골이상이나 골다공증의 치료약으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 AIDS의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, SIV 감염 붉은털원숭이 모델(Crub, S. 등, Acta Neuropathol. 101(2):85-91, 2001) 등에 이용함으로써 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 혈액 중의 SIV mRNA량을 정량함으로써 AIDS 치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
상기 화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염이 암의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예를 들면, 자외선 조사 피부암유발 마우스 모델, 또는 암 세포 이식 누드 마우스 모델(Orengo, I.F. 등, Arch. Dermatol. 138(6), pp.823-4, 2002, Ki, D.W. 등, Anticancer Res. 22(2A), pp.777-88, 2002) 등에 의해 확인할 수 있다. 화합물을 0.1-1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.1-100㎎/㎏의 투여량으로 모델 동물에게 경구투여 또는 정맥 내 투여 또는 복강 내 투여하고, 신체 표면의 암 조직의 소장(消長)을 관찰함으로써 암치료약으로서의 유효성을 확인할 수 있다.
또 본 발명의 각 화합물, 또는 그의 염에 대해서 시험예 1에서 구해진 IC50치의 3배 농도의 피험 화합물을 96 구멍 플레이트에 분주하고, 시험예 1에서 조정한 세포 부유액을 106/웰이 되도록 부가하여 실온하에서 30분간 인큐베이트하고, 각 웰에 분주된 세포 부유액을 트리팜 블루로 염색하여 세포의 생존률을 구한 바, 각 웰 모두 90%이상의 높은 생존률을 나타냈다. 또 본 발명의 각 화합물, 또는 그의 염 30㎎/㎏을 5일간 연일 마우스에게 경구투여한 바, 사망한 예는 볼 수 없었다. 따라서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 안전성에 있어서도 특별히 문제가 되는 것은 아니었다.
본 발명의 의약의 유효 성분으로서는 상기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 이용할 수 있다. 본 발명의 의약으로서는 상기의 물질을 그대로 투여할 수도 있지만, 통상은 유효 성분인 상기의 물질 1종 이상과 1종 이상의 제재용 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 조제하여 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여, 흡입 투여, 점안 투여, 요도 내 투여, 또는 직장 내 투여 등)으로 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다. 상기의 의약 조성물은 투여 경로에 따 른 적당한 제형으로 조제할 수 있고, 보다 구체적으로는 경구투여에 적합한 의약 조성물로서 경구제(정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제, 환약, 트로치제 등)를 들 수 있고, 비경구투여에 적합한 의약 조성물로서 주사제(액제, 현탁제 등), 점적제, 흡입제, 좌제, 경피 흡수제(예를 들면, 테이프제), 연고제, 점안제, 안연고, 안점막 부착제 등등을 들 수 있다.
이들 의약 조성물의 조제에는 당업계에서 통상 이용되고 있는 제재용 첨가물(예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 완충제, 코팅제, 교미제, 착향제, 유화제, 등장화제, 용해 보조제, 보존제, 점조제, pH조절제 등)을 이용해서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 그의 염에, 결정 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 등을 첨가해서 얻어지는 정제를 예시할 수 있다.
상기 의약 조성물 중의 유효 성분의 함유량은 제형에 따라 적절히 선택 가능한데, 예를 들면, 전 조성물의 중량에 대해서 0.1 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량% 정도를 예시할 수 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 종류, 증상의 정도 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정되는데, 예를 들면, 1 내지 500㎎정도, 바람직하게는 1 내지 100㎎정도, 특히 바람직하게는 1 내지 30㎎정도를 예시할 수 있다. 이들 투여량을 1일당 1회 또는 몇 회로 나누어 투여할 수 있다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 다시 설명하는데, 본 발명은 이것으로 한정 되는 것은 아니다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 미리 피복된 실리카 겔　60　F254(MERCK사 제조)를 사용했다. 클로로포름:메탄올(100:1 내지 4:1) 또는 아세트산 에틸:n-헥산(100:1 내지 1:10)에 의해 전개 후, UV(254㎚) 조사, 닌히드린, 또는 인몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인했다. 유기용매의 건조에는 무수 황산 마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔　60N(구상·중성, 40 내지 100㎛;칸토 화학사 제조)를 사용했다. 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)는 미리 피복된 실리카 겔　60　F254　20×20㎝　2mm(MERCK사 제조)를 사용했다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는 제미니(Gemini)-300(FT-NMR, Varian사) 또는 AL-300(FT-NMR, JEOL사 제조)을 이용해서 측정했다. 용매는 특별히 기재하지 않는 한, 중클로로포름을 이용하고, 화학 시프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 이용하고, δ(ppm)로, 또 결합 정수는 J(Hz)로 나타냈다. 매스 스펙트럼(MS)은 액체 크로마토 그래프 질량 분석 스펙트럼(LC-MS)으로 측정했다. 질량 분석 장치로서 플랫폼(Platform)-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하고 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정했다. 액체 크로마토 장치는 길손(GILSON)사제의 장치를 사용했다. 분리 컬럼은 마이티실(Mightysil)　RP-18　GP50-4.6(칸토 화학사 제조)을 이용했다. 용출은 일반적으로는 유속 2㎖/분, 용매로서 A액=물[0.1%(v/v) 아세트산 함유], B액=아세토니트릴[0.1%(v/v) 아세트산 함유]를 이용하여 0분부터 5분까지 B액을 5 내지 100%(v/v) 직선 기울기의 조건으로 실시했다.
참고예 1
4-브로모-5-아미노이소퀴놀린
(공정 A) 4-브로모-5-니트로이소퀴놀린의 합성
강 교반 하, 농황산(36㎖)에 4-브로모이소퀴놀린(10.0g, 토쿄 화성사 제조)를 10℃를 넘지 않을 정도로 가하고, 잠깐 교반하여 완전 용해시켰다. 질산칼륨(4.9g, 칸토 화학사 제조)를 농황산(20㎖)에 용해시키고, 이것을 앞의 용액에 -5℃ 이하로 적하하고, 이 온도를 유지한 채로 다시 2시간 교반했다. 박층 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:1)로 4-브로모이소퀴놀린이 소실된 것을 확인한 후, 강 교반 하, 반응액을 냉암모니아수(200㎖, 와코우순약사 제조)에 천천히 따랐다. 15분 교반한 후, 아세트산 에틸(각 150㎖)로 3회 추출하고, 합친 유기층을 물(250㎖), 포화 식염수(250㎖)로 순차 세정하여 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류제거한 후, 아세트산 에틸로 재결정함으로써 표기 화합물(5.9g)을 농황색 침상 결정으로 얻었다.
(공정 B) 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린의 합성
합성한 4-브로모-5-니트로이소퀴놀린(1.0g)과 염화 제일 주석 2수화물(4.5g, 와코우순약사 제조)을 에탄올(30㎖)에 현탁시키고, 이것에 농염산(2.3㎖)를 가하여 80℃에서 30분, 다시 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 12로 조정했다. 목적물을 아세트산 에틸(각 100㎖)로 3회 추출하고, 합친 유기층을 물(200㎖), 포화 식염수(200㎖)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류제거한 후, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제함으로써 표기 화합물(493㎎)을 황색 분말상 결정으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00122
실시예 1(예시 화합물 No.8-1)
(공정 A) 5-아미노-4-비닐이소퀴놀린(중간체 1)
참고예 1에서 취득한 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린(10g), 트리(n-부틸)비닐주석(2100㎖, 토쿄 화성사 제조), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.04g, 앨드리치사 제조), 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸(11.3㎎, 토쿄 화성사 제조)의 톨루엔(90㎖) 현탁액을 110℃에서 15시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물에 10% 불화 칼륨 수용액(90㎖)을 가하고 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸(100㎖)을 가하여 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분액하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(7.00g)을 얻었다.
(공정 B) 3-(4-비닐-5-이소퀴놀릴)아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘(중간체 2)
중간체 1(251㎎), tert-부틸　3-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트(563㎎, 아스타텍사 제조)의 디클로로메탄(85㎖) 용액에, 실온에서 티타늄테트라이소프로폭시드 (905㎕, 앨드리치사 제조)를 가하고 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올(6㎖), 수소화 붕소나트륨(249㎎, 칸토 화학사 제조)을 가하고 실온에서 3.5시간 교반했다. 포화 중조수(20㎖), 아세트산 에틸(20㎖)을 가하여 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분리하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제함으로써 표기 화합물(321㎎)을 얻었다.
(공정 C)(중간체 3)
Figure 112005070867760-PCT00123
중간체 2(321㎎), 칼륨　tert-부톡시드(212㎎, 토쿄 화성사 제조)의 THF(6㎖) 현탁액을 50℃에서 4시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과분별하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물(117㎎)을 얻었다.
(공정 D)
중간체 3(117㎎)에 10% 염산/메탄올 용액(1㎖, 토쿄 화성사 제조)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물로부터 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.8-1의 화합물을 염산염으로 얻었다(41.8㎎).
Figure 112005070867760-PCT00124
실시예 2(예시 화합물 No.8-9)
(공정 A)(중간체 4)
Figure 112005070867760-PCT00125
예시 화합물 8-1의 염산염(95.8㎎), 탄산칼륨(228㎎, 와코우순약사 제조)의 N,N-디메틸포름아미드(2.7㎖) 현탁액에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(181.2㎕, 앨드리치사 제조)를 가하고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세톤(10㎖)을 가하고 불용물을 여과분별한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 혼합 용매계)로 정제하여 표기 화합물(91.3㎎)을 얻었다.
(공정 B)
실시예 1 공정 D의 방법에 준해서 중간체 4(86.2㎎) 및 10% 염산/메탄올 용액(5㎖)을 이용해서 탈보호를 했다(실온, 2시간). 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.8-9의 화합물(53.1㎎)을 염산염으로 얻었다(53.1㎎).
MS(m/z):284(MH＋)
실시예 3(예시 화합물 No.8-4)
(공정 A)(중간체 5)
Figure 112005070867760-PCT00126
예시 화합물 8-1의 염산염(95.8㎎), 탄산칼륨(228㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.7㎖) 현탁액에 아크릴산 tert-부틸(174㎕, 앨드리치사 제조)을 가하고 실온에서 40시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세톤(10㎖)을 가하고 불용물을 여과분별한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 혼합 용매계)로 정제하여 표기 화합물(52.6㎎)을 얻었다.
(공정 B)
중간체 5(47.3㎎)에 실온하 4N 염산/디옥산 용액(3㎖, 국산화학사 제조)을 가하고 4시간 교반했다. 반응 후, 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.8-4의 화합물을 염산염으로 얻었다(18.5㎎).
MS(m/z):312(MH＋)
실시예 4(예시 화합물 No.8-6)
예시 화합물 8-1의 염산염(95.8㎎), 탄산칼륨(228㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.7㎖) 현탁액에 브로모아세토니트릴(41.8㎕, 앨드리치사 제조)를 가하고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세톤(10㎖)을 가하고 불용물을 여과분별한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피( 클로로포름-메탄올 혼합 용매계)로 정제 후, 10% 염산/메탄올 용액(5㎖)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.8-6의 화합물을 염산염으로 얻었다(43.4㎎).
MS(m/z):279(MH＋)
실시예 5(예시 화합물 No.8-10)
예시 화합물 8-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(앨드리치사 제조)과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.8-10의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):298(MH＋)
실시예 6(예시 화합물 No.8-15)
예시 화합물 8-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(2-브로모에틸)카르밤산tert-부틸(플루카사 제조)과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.8-15의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):283(MH＋)
실시예 7(예시 화합물 No.8-16)
예시 화합물 8-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(3-브로모프로필)카르밤산tert-부틸(토쿄 화성사 제조)과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.8-16의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):297(MH＋)
실시예 8(예시 화합물 No.8-3)
예시 화합물 8-1의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 브로모아세트산tert-부틸(앨드리치사 제조)과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.8-3의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):298(MH＋)
실시예 9(예시 화합물 No.8-12)
예시 화합물 8-1의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모에틸메틸에테르(토쿄 화성사 제조)와 알킬화를 하여 예시 화합물 No.8-12의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):298(MH＋)
실시예 10(예시 화합물 No.8-24)
예시 화합물 8-1의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모아세트아미드(앨드리치사 제조)와 알킬화를 하여 예시 화합물 No.8-24의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):297(MH＋)
실시예 11(예시 화합물 No.9-1)
(공정 A) 4-(4-브로모-5-이소퀴놀릴)아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(중간체 6)
참고예 1에서 취득한 5-아미노-4-브로모이소퀴놀린(3.00g), tert-부틸　4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(5.50g, 앨드리치사 제조)의 혼합물에, 실온에서 티타늄테트라이소프로폭시드(8.20㎖)를 가하고 실온에서 15시간 교반했다. 그 다음에 메탄올(60㎖), 수소화 붕소나트륨(2.21g)을 가하고 실온에서 다시 19시간 교반했다. 포화 중조수(100㎖), 아세트산 에틸(100㎖)을 가하여 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분리하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세톤:이소프로필아민=150:10:2)로 정제함으로써 표기 화합물(2.92g)을 얻었다.
(공정 B) 4-(4-비닐-5-이소퀴놀릴)아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(중간체 7)
중간체 6(8.00g), 트리(n-부틸)비닐주석(8.63㎖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(455㎎), 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸(8.7㎎)의 톨루엔(120㎖) 현탁액을 110℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물에 10% 불화 칼륨 수용액(120㎖)을 가하여 15시간 교반했다. 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분액하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물(6.72g)을 얻었다.
(공정 C)(중간체 8)
Figure 112005070867760-PCT00127
중간체 7(6.50g), 칼륨　tert-부톡시드(4.10g)의 테트라히드로푸란(92㎖) 현탁액을 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(100㎖), 포화 염화 암모늄 수 용액(50㎖), 아세트산 에틸(100㎖)을 가하여 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분액하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:2)로 정제하여 표기 화합물(4.45g)을 얻었다.
(공정 D)
실시예 1 공정 D의 방법에 준해서 중간체 8(4.23g) 및 10% 염산/메탄올 용액(60㎖)을 이용해서 탈보호를 했다(50℃, 2시간). 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.9-1의 화합물을 염산염으로 얻었다(3.71g).
Figure 112005070867760-PCT00128
실시예 12(예시 화합물 No.9-9)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.9-9의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00129
실시예 13(예시 화합물 No.9-10)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.9-10의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00130
실시예 14(예시 화합물 No.9-15)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(2-브로모에틸)카르밤산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.9-15의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00131
실시예 15(예시 화합물 No.9-16)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(3-브로모프로필)카르밤산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.9-16의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00132
실시예 16(예시 화합물 No.9-4)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 아크릴산 tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.9-4의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00133
실시예 17(예시 화합물 No.9-3)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 브로모아세트산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.9-3의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00134
실시예 18(예시 화합물 No.9-6)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 브로모아세토니트릴과 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.9-6의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00135
실시예 19(예시 화합물 No.9-12)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모에틸메틸에테르와 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.9-12의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00136
실시예 20(예시 화합물 No.9-24)
예시 화합물 9-1의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모아세트아미드와 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.9-24의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00137
실시예 21(예시 화합물 No.2-2)
(공정 A) N-벤질-(4-옥소-시클로헥실)카르밤산tert-부틸(중간체 9)
1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌케탈(10g, 토쿄 화성사 제조)의 1, 2-디클로로에탄(65㎖) 용액에, 빙랭 하에서 벤질아민(7.69㎖, 토쿄 화성사 제조), 아세트산(3.67㎖, 와코우순약사 제조), 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(19.09g, 앨드리치사 제조)를 가하고 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(80㎖)을 가하여 클로로포름(50㎖)으로 5회 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 얻어진 찌꺼기에 테트라히드로푸란(90㎖), 5N 염산 수용액(50㎖)을 가하여 100℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(60㎖)을 가하여 디클로로메탄(150㎖)으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 얻어진 찌꺼기에 메탄올(100㎖), 트리에틸아민(9.82㎖, 와코우순약사 제조), 이탄산 디-t-부틸(26.5㎖, 와코우순약사 제조)를 가하여 60℃에서 2시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거한 후, 1N 염산 수용액(15㎖)을 가하고 디클로로메탄(50㎖)으로 2회 추출했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기에 이소 프로필 알코올을 가하고 석출물을 여과함으로써 표기 화합물(13.5g)을 얻었다.
(공정 B) N-벤질-〔4-(4-비닐-이소퀴놀린-5-일아미노)-시클로헥실〕카르밤산tert-부틸(중간체 10)
중간체 9(5.73g), 중간체 1(2.92g), 파라톨루엔술폰산·1수화물(163㎎, 와코우순약사 제조)의 톨루엔(50㎖) 용액을 1시간 가열 환류했다. 실온까지 냉각 후, 메탄올(75㎖), 수소화 붕소나트륨(6.48g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(5㎖)을 가한 후 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기에 아세트산 에틸(100㎖)을 가하여 물(50㎖)로 2회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물(트랜스 이성체 2.2g, 시스 이성체 1.8g)을 얻었다.
(공정 C)(중간체 11)
Figure 112005070867760-PCT00138
중간체 10의 트랜스 이성체(2.18g), 칼륨　tert-부톡시드(1.07g)의 1,4-디옥산(50㎖) 현탁액을 100℃에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과분별한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:2)로 정제하여 표기 화합물(1.82g)을 얻었다.
(공정 D)(중간체 12)
Figure 112005070867760-PCT00139
실시예 1 공정 D의 방법에 준해서 중간체 11(789㎎) 및 10% 염산/메탄올 용액(10㎖)을 이용해서 탈보호를 했다(50℃, 2시간). 실온까지 냉각 후, 표기 화합물 트랜스-벤질-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]아민(687㎎)을 염산염으로 얻었다.
(공정 E)
중간체 12(500㎎)의 염산염에 1N 수산화나트륨 수용액(20㎖)을 가하여 0.5시간 교반했다. 클로로포름(30㎖)을 가하여 유기층을 분리했다. 수층을 클로로포름으로 다시 2회(각 30㎖) 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기에 에탄올(30㎖), 10% 팔라듐-탄소(50㎎, 와코우순약사 제조)를 가하여 수소 분위기 하, 70℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기에 10% 염산/메탄올 용액(5㎖)을 가하고 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.2-2의 화합물을 염산염(240㎎)으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00140
MS(m/z):268(MH＋)
실시예 22(예시 화합물 No.2-11)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.2-11의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00141
실시예 23(예시 화합물 No.2-12)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.2-12를 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 24(예시 화합물 No.2-17)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(2-브로모에틸)카르밤산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.2-17의 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00142
실시예 25(예시 화합물 No.2-18)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(3-브로모프로필)카르밤산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.2-18의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):325(MH＋)
실시예 26(예시 화합물 No.2-6)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 아크릴산 tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.2-6의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):340(MH＋)
실시예 27(예시 화합물 No.2-5)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 브로모아세트산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.2-5의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 28(예시 화합물 No.2-8)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 브로모아세토니트릴과 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.2-8의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):307(MH＋)
실시예 29(예시 화합물 No.2-14)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모에틸메틸에테르와 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.2-14의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 30(예시 화합물 No.2-26)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모아세트아미드와 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.2-26을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):325(MH＋)
실시예 31(예시 화합물 No.3-2)
(공정 A)(중간체 13)
Figure 112005070867760-PCT00143
실시예 21의 공정 B로 얻어지는 중간체 10의 시스 이성체(2.18g), 칼륨tert-부톡시드(1.07g)의 1,4-디옥산(50㎖) 용액을 100℃에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과분별한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=1:2)로 정제하여 표기 화합물(155㎎)을 얻었다.
(공정 B)(중간체 14)
Figure 112005070867760-PCT00144
실시예 1 공정 D의 방법에 준해서 중간체 13(155㎎) 및 10% 염산/메탄올 용액(1㎖)을 이용해서 탈보호를 했다(50℃, 2시간). 실온까지 냉각 후, 표기 화합물(102㎎)을 얻었다.
(공정 C)
중간체 14의 염산염(200㎎)에 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 가하여 0.5시간 교반했다. 클로로포름(15㎖)을 가하여 유기층을 분리했다. 수층을 클로로포름으로 다시 2회(각 15㎖) 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기에 에탄올(12㎖), 10% 팔라듐-탄소(20㎎) 를 가하여 수소 분위기 하, 70℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기에 10% 염산/메탄올 용액(2㎖)을 가하고 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.3-2의 화합물을 염산염(84㎎)으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00145
실시예 32(예시 화합물 No.3-11)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.3-11의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):312(MH＋)
실시예 33(예시 화합물 No.3-12)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.3-12의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 34(예시 화합물 No.3-17)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(2-브로모에틸)카르밤산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.3-17의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):311(MH＋)
실시예 35(예시 화합물 No.3-18)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 N-(3-브로모프로필)카르밤산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.3-18의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):325(MH＋)
실시예 36(예시 화합물 No.3-6)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 아크릴산 tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.3-6의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):340(MH＋)
실시예 37(예시 화합물 No.3-5)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 3의 방법에 준해서 브로모아세트산tert-부틸과 알킬화 및 탈보호를 하여 예시 화합물 No.3-5의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 38(예시 화합물 No.3-8)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 브로모아세토니트릴과 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.3-8의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):307(MH＋)
실시예 39(예시 화합물 No.3-14)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모에틸메틸에테르와 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.3-14의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 40(예시 화합물 No.3-26)
예시 화합물 3-2의 염산염을 이용하고 실시예 4의 방법에 준해서 2-브로모아세트아미드와 알킬화 및 염산 염화를 하여 예시 화합물 No.3-26의 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):325(MH＋)
실시예 41(예시 화합물 No.2-3)
(공정 A) 중간체 15
Figure 112005070867760-PCT00146
중간체 12의 염산염(100㎎)에 1N 수산화나트륨 수용액(4㎖)을 가하여 0.5시 간 교반했다. 클로로포름(6㎖)을 가하여 유기층을 분리했다. 수층을 클로로포름으로 다시 2회(각 6㎖) 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기에 에탄올(2㎖), 포르말린(2㎖, 와코우순약사 제조), 10% 팔라듐-탄소(10㎎)를 가하여 수소 분위기 하, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압 하 용매를 증류제거 후, 표기 화합물(40.5㎎)을 얻었다.
(공정 B)
중간체 15(40.5㎎)에 에탄올(2㎖), 10% 팔라듐-탄소(4㎎)를 가하여 수소 분위기 하, 70℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기에 10% 염산/메탄올 용액(1㎖)을 가하고 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.2-3의 화합물을 염산염(22.3㎎)으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00147
실시예 42(예시 화합물 No.9-51)
Figure 112005070867760-PCT00148
예시 화합물 9-15의 염산염(50㎎)에 디클로로메탄(1㎖), N,N-디이소프로필에틸아민(110㎕, 토쿄 화성사 제조), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(70.9㎎, 국산화학사 제조), 아세트산(7.8㎕, 와코우순약사 제조)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수(1㎖)를 가하고 실온에서 10분간 교반 후, 유기층을 분리하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 감압 하 용매를 증류제거 후, 예시 화합물 No.9-51의 화합물을 얻었다(28.6㎎).
Figure 112005070867760-PCT00149
실시예 43(예시 화합물 No.9-52)
예시 화합물 9-15의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 프로피온산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-52의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):353(MH＋)
실시예 44(예시 화합물 No.9-53)
예시 화합물 9-15의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 부티르산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-53의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):367(MH＋)
실시예 45(예시 화합물 No.9-54)
예시 화합물 9-15의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 이소부티르산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-54의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):367(MH＋)
실시예 46(예시 화합물 No.9-55)
예시 화합물 9-15의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 피바린산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-55의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):381(MH＋)
실시예 47(예시 화합물 No.9-56)
예시 화합물 9-41의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 아세트산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-56의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):353(MH＋)
실시예 48(예시 화합물 No.9-57)
예시 화합물 9-41의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 프로피온산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-57의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):367(MH＋)
실시예 49(예시 화합물 No.9-58)
예시 화합물 9-41의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 부티르산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-58의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):381(MH＋)
실시예 50(예시 화합물 No.9-59)
예시 화합물 9-41의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 이소부티르산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-59의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):381(MH＋)
실시예 51(예시 화합물 No.9-60)
예시 화합물 9-41의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 피바린산과 축합을 하여 예시 화합물 No.9-60의 화합물을 얻었다.
MS(m/z):395(MH＋)
실시예 52(예시 화합물 No.9-2)
예시 화합물 9-1의 화합물(53㎎)의 에탄올(1.5㎖) 및 37% 포르말린(1.5㎖, 와코우순약사 제조) 용액에 10% 팔라듐-탄소(5㎎)를 가하여 수소 분위기 하, 70℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압 하 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 감압 하 용매를 증류제거 후, 표기 화합물을 얻었다(35㎎).
MS(m/z):268(MH＋)
실시예 53(예시 화합물 No.2-123)
예시 화합물 2-2의 화합물(100㎎)의 에탄올(2.5㎖) 및 37% 포르말린(2.5㎖) 용액에 10% 팔라듐-탄소(10㎎)를 가하여 수소 분위기 하, 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압 하 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 감압 하 용매를 증류제거 후, 표기 화합물을 얻었다(70㎎).
MS(m/z):296(MH＋)
실시예 54(예시 화합물 No.9-79)
실시예 1의 방법에 준해서 중간체 1 및, Collins 등의 방법(J. Med. Chem.;42, 12, 1999, 2087)에 따라 조제한 tert-부틸　3-플루오로-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00150
MS(m/z):272(MH＋)
실시예 55(예시 화합물 No.2-12)
예시 화합물 2-2의 염산염을 이용하고 실시예 2의 방법에 준해서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란과 알킬화 및 탈보호를 하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 56(예시 화합물 No.2-35)
실시예 53의 방법에 준해서 예시 화합물 2-2의 화합물로부터 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):326(MH＋)
실시예 57(예시 화합물 No.9-18)
예시 화합물 9-1의 염산염(3g)의 N,N-디메틸포름아미드(100㎖) 용액에, 브로모아세트알데히드디메틸아세탈(4.35㎖, 토쿄 화성사 제조) 및 탄산칼륨(7.62g)을 가하고 30℃에서 48시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 물(100㎖)을 가하여 아세트산 에틸로 2회(각 200㎖) 추출했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 3회(각 200㎖) 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제했다. 그 다음에, 5N 염산(50㎖)을 가하고 실온에서 72시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화(pH7.5)하고, 아세트산 에틸로 3회(각 100㎖) 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 메탄올(15㎖) 및 염화 메틸렌(30㎖)에 용해시키고, 40% 메틸아민/메탄올 용액(30㎖, 토쿄 화성사 제조)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 그 다음에, 수소화 붕소나트륨(121㎎)을 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 물(100㎖)을 가하여 염화 메틸렌으로 2회(각 200㎖) 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:이 소프로필아민=92.0/7.9/0.1)로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다(962㎎).
MS(m/z):311(MH＋)
실시예 58(예시 화합물 No.9-21)
실시예 53의 방법에 준해서 예시 화합물 9-18의 화합물로부터 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):325(MH＋)
실시예 59(예시 화합물 No.9-71)
예시 화합물 9-18의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 아세트산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):353(MH＋)
실시예 60(예시 화합물 번호 No.9-73)
예시 화합물 9-15의 화합물(364㎎) 및 아크릴산　tert-부틸(450㎕, 토쿄 화성사 제조)의 N,N-디메틸포름아미드(12㎖) 용액에 탄산칼륨(849㎎)을 가하고 실온에서 72시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 물(30㎖)을 가하여 아세트산 에틸로 3회(각 50㎖) 추출했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 3회(각 50㎖) 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올:이소프로필아민=95:4.9:0.1)로 정제했다. 그 다음에, 4N 염화 수소/1,4-디옥산 용액(4㎖, 국산화학사 제조)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거하고, 찌꺼기의 염화 메틸렌(12㎖) 현탁액에, 요오드화　2-클로로-1-메틸피리디늄(64㎎, 앨드리치사 제 조) 및 트리에틸아민(138㎕)을 가하고 실온에서 48시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거하고, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:메탄올:이소프로필아민=95:4.9:0.1)로 정제하고, 그 다음에, 4N 염화 수소/1,4-디옥산 용액(0.2㎖)를 가하고 실온에서 0.5시간 교반했다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 표기 화합물을 염산염으로 얻었다(15㎎).
Figure 112005070867760-PCT00151
실시예 61　6-클로로-1-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌
(공정 A) 5-니트로-4-비닐이소퀴놀린
참고예 1의 공정 A로 얻어진 4-브로모-5-니트로이소퀴놀린(52g)을 트리(n-부틸)비닐주석(105g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.8g), 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸(11.3㎎)의 톨루엔(300㎖) 현탁액을 110℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물에 10% 불화 칼륨 수용액(400㎖)을 가하여 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸(250㎖)을 가하여 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분액하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-아세트산 에틸)로 정제하여 표기 화합물(24g)을 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00152
(공정 B) 5-니트로-4-비닐이소퀴놀린　N-옥시드
상기 공정 A로 얻어진 5-니트로-4-비닐이소퀴놀린(23g)을 디클로로메탄(400㎖)에 용해시키고, 그 다음에 m-클로로과벤조산(43g, 토쿄 화성사 제조)을 천천히 가하여 3.5시간 교반했다. 빙랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화 한 후, 유기층을 분액하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 표기 화합물(27g)을 얻었다.
(공정 C) 1-클로로-5-니트로-4-비닐이소퀴놀린
상기 공정 B로 얻어진 5-니트로-4-비닐이소퀴놀린　N-옥시드(27g)를 클로로포름(300㎖)에 현탁시키고, 빙랭하에서 옥시 염화 인(22.3㎖, 와코우순약사 제조)을물적하했다. 적하 후, 60℃로 가온하고, 그 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 부어 교반하면서 2N 수산화나트륨으로 중화하고, 유기층을 분액하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류제거 후, 표기 화합물(15g)을 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00153
(공정 D) 5-아미노-1-클로로-4-비닐이소퀴놀린
상기 공정 C로 얻어진 1-클로로-5-니트로-4-비닐이소퀴놀린(15g)을 아세트산 에틸(700㎖)에 용해시키고, 염화 제일 주석 이수화물(72g)을 가하여 2시간 교반했다. 반응액을 얼음에 부은 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 가하여 유기층을 분액하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류제거한 후, 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제함으로써 표기 화합물(10g)을 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00154
(공정 E) 4-(1-클로로-4-비닐이소퀴놀린-5-일)아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
실시예 1의 공정 B의 방법에 준해서 상기의 5-아미노-1-클로로-4-비닐이소퀴놀린을 tert-부틸　3-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트 대신에 tert-부틸　4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트와 반응시켜 축합함으로써 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):388(MH＋)
(공정 F) 4-(6-클로로-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
상기의 4-(1-클로로-4-비닐이소퀴놀린-5-일)아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 실시예 11의 공정 C에 준해서 환화함으로써 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):388(MH＋)
(공정 G) 6-클로로-1-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌
상기의 4-(6-클로로-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(12.1g)를 4N 염화 수소/1,4-디옥산 용액(155㎖)을 가하여 1.5시간 교반했다. 석출되는 고체를 여과채취하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00155
실시예 62(예시 화합물 No.9-26)
실시예 61의 공정 F로 얻은 4-(6-클로로-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르에 농염산을 가하여 90℃에서 17시간 교반했다. 반응 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00156
실시예 63(예시 화합물 No.9-34)
실시예 61의 염산염을 이용하고 실시예 2의 공정 A의 방법에 준해서 알킬화를 한 후, 농염산을 가하여 90℃에서 17시간 교반했다. 반응 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):314(MH＋)
실시예 64(예시 화합물 No.9-35)
실시예 61의 염산염을 이용하고 실시예 2의 공정 A의 방법에 준해서 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란으로 알킬화를 한 후, 농염산을 가하여 90℃에서 17시간 교반했다. 반응 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):328(MH＋)
실시예 65(예시 화합물 No.9-40)
실시예 61의 염산염을 이용하고 실시예 2의 공정 A의 방법에 준해서 N-(2-브로모에틸)카르밤산tert-부틸로 알킬화를 하고, 그 후 농염산을 가하여 90℃에서 17시간 교반했다. 반응 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):313(MH＋)
실시예 66(예시 화합물 No.9-41)
실시예 61의 염산염을 이용하고 실시예 2의 공정 A의 방법에 준해서 N-(3-브로모프로필)카르밤산tert-부틸로 알킬화를 하고, 그 후 농염산을 가하여 90℃에서 17시간 교반했다. 반응 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):327(MH＋)
실시예 67(예시 화합물 No.9-61)
실시예 65의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 아세트산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):355(MH＋)
실시예 68(예시 화합물 No.9-62)
실시예 65의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 프로피온산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):369(MH＋)
실시예 69(예시 화합물 No.9-63)
실시예 65의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 부티르산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):383(MH＋)
실시예 70(예시 화합물 No.9-64)
실시예 65의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 이소부티르산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):383(MH＋)
실시예 71(예시 화합물 No.9-65)
실시예 65의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 피바린산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):397(MH＋)
실시예 72(예시 화합물 No.9-66)
실시예 66의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 아세트산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):369(MH＋)
실시예 73(예시 화합물 No.9-67)
실시예 66의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 프로피온산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):383(MH＋)
실시예 74(예시 화합물 No.9-68)
실시예 66의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 부티르산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):397(MH＋)
실시예 75(예시 화합물 No.9-69)
실시예 66의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 이소부티르산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):397(MH＋)
실시예 76(예시 화합물 No.9-70)
실시예 66의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 피바린산과 축합을 하여 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):411(MH＋)
실시예 77(예시 화합물 No.2-53)
(공정 A)트랜스-N-벤질-[4-(1-클로로-4-비닐이소퀴놀린-5-일)아미노시클로헥실]카르밤산tert-부틸
5-아미노-1-클로로-4-비닐이소퀴놀린(0.6g)과 중간체 9(1.8g)의 디클로로메탄(13㎖) 용액에 실온에서 티타늄테트라이소프로폭시드(1.7㎖)를 가하고 실온에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올(13㎖), 수소화 붕소나트륨(444㎎)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 포화 중조수(60㎖), 아세트산 에틸(60㎖)을 가하여 석출물을 여과분별한 후, 유기층을 분리하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 찌꺼기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세톤=5:4)로 정제함으로써 표기 화합물(890㎎)을 얻었다.
MS(m/z):492(MH＋)
(공정 B)트랜스-N-벤질-[4-(6-클로로-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]카르밤산tert-부틸
실시예 21의 공정 C의 방법에 준해서 중간체 10의 트랜스 이성체 대신에, 상기 공정 A로 얻은 트랜스-N-벤질-[4-(1-클로로-4-비닐이소퀴놀린-5-일)아미노시클로헥실]카르밤산tert-부틸을 이용하고, 환화함으로써 표기 화합물을 얻었다.
MS(m/z):492(MH＋)
(공정 C)트랜스-1-(4-벤질 아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
트랜스-N-벤질-[4-(6-클로로-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]카르밤산tert-부틸을 농염산에 가하고, 90℃에서 17시간 교반했다. 반응 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):374(MH＋)
(공정 D)(예시 화합물 No.2-53)
실시예 21의 공정 E의 방법에 준해서 중간체 12 대신에, 상기 공정 C로 얻은 트랜스-1-(4-벤질 아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올을 이용하고, 탈벤질화 반응에 부침으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112005070867760-PCT00157
실시예 78(예시 화합물 No.2-62)
실시예 77의 화합물을 이용하고 실시예 63의 방법에 준해서 알킬화 및 탈보 호를 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):328(MH＋)
실시예 79(예시 화합물 No.2-63)
실시예 77의 화합물을 이용하고 실시예 64의 방법에 준해서 알킬화 및 탈보호를 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):342(MH＋)
실시예 80(예시 화합물 No.2-68)
실시예 77의 화합물을 이용하고 실시예 65의 방법에 준해서 알킬화 및 탈보호를 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):327(MH＋)
실시예 81(예시 화합물 No.2-69)
실시예 77의 화합물을 이용하고 실시예 66의 방법에 준해서 알킬화 및 탈보호를 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):341(MH＋)
실시예 82(예시 화합물 No.2-113)
실시예 80의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 아세트산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):369(MH＋)
실시예 83(예시 화합물 No.2-114)
실시예 80의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 프로피온산과 축 합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):383(MH＋)
실시예 84(예시 화합물 No.2-115)
실시예 80의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 부티르산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):397(MH＋)
실시예 85(예시 화합물 No.2-116)
실시예 80의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 이소부티르산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):397(MH＋)
실시예 86(예시 화합물 No.2-117)
실시예 80의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 피바린산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):411(MH＋)
실시예 87(예시 화합물 No.2-118)
실시예 81의 염산염을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 아세트산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):383(MH＋)
실시예 88(예시 화합물 No.2-119)
실시예 81의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 프로피온산과 축 합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):397(MH＋)
실시예 89(예시 화합물 No.2-120)
실시예 81의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 부티르산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):411(MH＋)
실시예 90(예시 화합물 No.2-121)
실시예 81의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 이소부티르산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):411(MH＋)
실시예 91(예시 화합물 No.2-122)
실시예 81의 화합물을 이용하고 실시예 42의 방법에 준해서 피바린산과 축합을 함으로써 표기 화합물을 염산염으로 얻었다.
MS(m/z):425(MH＋)
시험예 1:세포 내의 미오신 제어 경쇄의 인산화체량에 대한 작용
건강인 보란티어로부터 채취한 말초혈 50-100㎖를, 모노폴리 분리액(다이니혼 제약(주)사 제조)을 이용해서 원심분리하고, 호중구 획분을 조제했다. 호중구는 PBS(-)로 세정 후, 행크스 발란스드 솔트 솔루션(Hanks Balanced Salt Solution)(HBSS+, 기브코사 제조)에 재 현탁하여 세포 부유액(8×106/㎖)으로 만들 었다. 해당 세포 부유액은 5×106/㎖로 희석하고, 0.4㎖씩 에펜도르프 튜브에 분주한 후, 여러 가지 농도의 피험 화합물 용액을 0.1㎖씩 가하여 25℃로 5분간 반응시켰다. 반응 후, 0.1㎖의 트리클로로아세트산산 용액을 첨가해서 가볍게 흔들어 혼합하고 12000rpm으로 원심(4℃, 5min)하여 상청을 제거했다. 다음에 3㎕의 1M Tris 용액을 가하고 나서, 다시 추출 버퍼(8M 요소 0.02% 2-메르캅토에탄올 0.002% 브롬페놀 블루) 50㎕와 혼합하고, 실온에서 1시간 정치 했다. 그 후, 스핀 컬럼(미리포아사 제조, 0.45㎛)에 하여 불용물을 제외하고 나서, SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동의 샘플 버퍼(종농도, 25mM Tris-HCl pH6.8, 2.5% 2-메르캅토에탄올, 2% 도데실 황산나트륨, 5% 스크로오스, 0.002% 브롬페놀 블루)를 가하고 각 샘플 10㎕씩을 전기 영동했다.
영동 후의 겔은 니트로셀룰로오스멤브렌(BioRad사 제조)에 블로팅하고, 5% 스킴 밀크로 블로킹한 후, 인산화된 미오신 제어 경쇄를 특이적으로 인식하는 항체 pLC1(Sakurada K. 등, Am.　J.　Physiol.,　274,　C1563-C1572,　1998), 서양 고추냉이 퍼옥시다아제를 컨쥬게이트한 당나귀 항마우스 IgG(케미콘사 제조)를 차례대로 반응시키고, ECL plus 킷(아마샴 팔마시아사 제조)을 이용하여 인산화 미오신 제어 경쇄의 밴드를 필름 위에 검출했다. 이 밴드를 농도계(densitometer)에 의해 정량화했다. 이 값을 이용하여 미오신 제어 경쇄 인산화의 저해율(%)은 다음 식에 의해 산출했다.
인산화 저해율(%)=(1-피험 화합물을 첨가한 군의 인산화 미오신 제어 경쇄 밴드 강도/피험 화합물 무첨가군의 인산화 미오신 제어 경쇄 밴드 강도)×100
또 피험 화합물의 농도를 바꿔 인산화 저해율을 산출하고, 그 저해율이 50%가 되는 화합물 농도를 구하여 IC50으로 했다.
본 발명 화합물의 실시예 1, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 18, 실시예 19, 실시예 20, 실시예 21, 실시예 22, 실시예 24, 실시예 31, 실시예 41, 실시예 42, 실시예 47, 실시예 52, 실시예 53, 실시예 54, 실시예 55, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 58, 실시예 59, 실시예 60, 실시예 61, 실시예 62, 실시예 63, 실시예 64, 실시예 65, 실시예 66, 실시예 67, 실시예 68, 실시예 69, 실시예 70, 실시예 72, 실시예 73, 실시예 74, 실시예 75, 실시예 76, 실시예 77, 실시예 78, 실시예 79, 실시예 80, 실시예 81, 실시예 82, 실시예 83, 실시예 84, 실시예 85, 실시예 86, 실시예 87, 실시예 88, 실시예 89, 실시예 90, 실시예 91은 40μM이하로 미오신 제어 경쇄 인산화를 저해하고, 또한 화합물, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 21, 실시예 22, 실시예 24, 실시예 31, 및 실시예 41은 10μM이하로 미오신 인산화를 저해했다. 또 트랜스-벤질-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]아민은 40μM이하로 미오신 제어 경쇄 인산화를 저해했다.
시험예 2:혈관 수축 저해 작용
래트(Wistar, 11주령)를 방혈 치사 후, 개복하고, 흉부 대동맥을 적출했다. 혈관을 통상적인 방법에 따라(Asano, T., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241, pp.1033-1040, 1987), 약 3㎜ 길이의 링모양으로 자르고, 95% O2, 5% CO2의 혼합 가스를 통과한 크레브스·헨스라이트 영양액을 채운 10㎖ 오간 바스(organ bath)에 매달았다. 혈관의 한쪽을 등척성 트랜스듀서(transducer)(일본 광전 FD 픽업 TB-912T)에 접속하고, 2.5g의 정지 장력을 가해 혈관의 수축 및 이완 반응을 기록했다.
페닐레프린(시그마사 제조, 1μM)으로 수축시킨 후, 피검 화합물(1μM)을 첨가하고 그 수축 저해 작용을 관찰했다. 피검 화합물 첨가 직전의 페닐레프린 수축을 100%로 하고, 각 피검 화합물의 수축 저해 작용을 이완율로서 산출했다.
본 발명 화합물의 실시예 16, 실시예 17, 실시예 19, 실시예 20, 실시예 24, 실시예 41은 의미 있는 혈관 수축 저해 작용을 나타냈다.
따라서 본 발명의 화합물은 세포의 수축에 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
시험예 3:기도 수축 억제 작용
4주령의 하트레이계 모르모트(수컷) 복강 내에, 실험 개시일에 각 개체에 대해서 1㎎, 2일 후에 각 개체에 대해서 3㎎, 4일 후에 각 개체에 대해서 10㎎, 오브알부민(시그마사, GradeV)을 복강 내 투여하고 감작을 했다.
최종 감작 12 내지 14일 후에, 오브알부민 감작 모르모트의 복강에 펜토바르비탈(솜노펜틸)을 약 40㎎/㎏ 투여해서 마취하고, 기관을 적출했다. 그 다음에, 기관에 카뉴레(cannula)(나츠메사, SP-110)를 삽입하고, 한쪽 끝을 인공 호흡기(하버드사, Model-b83)에 연결하고, 송기를 킬로그램당 6㎖, 1분간당 60회로 설정했다. 또한 뒷다리 정맥에 약제 투여용 카뉴레(JMS 날개모양 바늘 23G　3/4)를 삽입했다. 뒷다리의 카뉴레로, 미오블록(오르가논테크니커사)를 0.5㎎/㎏ 투여하고, 자발 호흡을 정지시키고 나서 2, 3분 후에, 오브알부민을 0.3㎎/㎏ 투여하여 기도 수축을 야기시켰다. 야기로부터 2분 후의 기도 저항 상승치(측정기 일본 광전사, 압트랜스듀서;TR-603T, 호흡 증폭기;AR-601G, 레코더;RTA-3100)가 80㎝ H2O 이상인 것을 확인한 후에, 뒷다리의 카뉴레로 피험약제 용액을 투여하고, 그 후 15분간의 기도 저항값을 계속적으로 측정해서 효과를 판정했다.　그 결과, 본 발명 화합물의 실시예 11, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 17, 실시예 20, 실시예 24는 기도 수축을 의미 있게 개선했다.
또 피험 화합물의 흡입 투여에 의한 기도 수축 억제 작용도 평가했다. 최종 감작의 12 내지 14일 후에, 피리라민(Sigma사) 10㎎/㎏, 인드메타신(Wako사) 5㎎/㎏, 프로프라노롤(Sigma사) 0.1㎎/㎏을 복강 내 투여한 30분 후에, 0.1% 오브알부민 수용액을 가압식 네브라이저(nebulizer)(PARI-IS2)로 흡입시켜 기도 수축을 야기했다. 야기로부터 10분 후에, 각종 농도의 피험 화합물 용액 2㎖를 상기 네브라이저에 충전하고, 5분간 흡입 투여했다. 피리라민 등의 투여 이후, 계속적으로 기도 저항값을 측정해서 효과를 판정했다. 그 결과, 본 발명 화합물의 실시예 11, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 17, 실시예 20, 실시예 24는 기도 수축을 의미 있게 개선했다.
따라서, 본 발명의 화합물은 기관지 천식 및(또는) 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
시험예 4:안압 강하 작용
체중 약 2kg의 일본 백색 토끼를 시험 1주간 전부터 고정 상자에 넣고 순화시켰다. 안과용 표면 마취제(베노키실)를 좌안에 점안 투여한 후, 안압 측정기(클래식 30, 소란사)를 이용해서 안압을 측정했다. 안압의 초기치를 측정 후, 여러 가지 농도의 피검 화합물 수용액 50㎕를 좌안에 점안하고, 경시적으로 안압을 측정했다. 그 결과, 본 발명 화합물의 실시예 1, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 18, 실시예 19, 실시예 20, 실시예 21, 실시예 22, 실시예 31, 실시예 41, 실시예 42, 실시예 47, 실시예 52, 실시예 53, 실시예 54, 실시예 55, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 58, 실시예 59, 실시예 60, 실시예 62, 실시예 63, 실시예 64, 실시예 67, 실시예 68, 실시예 69, 실시예 72, 실시예 73, 실시예 76, 실시예 77, 실시예 78, 실시예 79, 실시예 82, 실시예 83, 실시예 84, 실시예 87, 실시예 88, 실시예 91은 의미 있는 안압 강하 작용을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 화합물은 녹내장의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
시험예 5:신경돌기 신장 작용
생후 18일령의 스프라크-돌리(Sprague-Dawley) 래트로부터, Neuman 등의 방법(Neuman, H.R. et al., J. Neurosci., 22, pp.854-862, 2002)에 따라 뇌의 해마 뉴런을 조제했다. 조제한 뉴런을 Tanaka 등의 방법(Tanaka, H. et al., J. Cell Biol., 158(2), pp.321-329, 2002)에 따라 24시간 배양한 후, 신선한 배지로 교환하고, 여러 가지 농도의 피험약제 또는 그것과 동량의 비히클을 첨가했다. 약제 첨가 24시간 후에, 약제 첨가군과 무첨가군의 1뉴런당의 신경돌기의 길이를 각각 측정 비교했다. 신경돌기의 길이 평가는 Neuman 등의 방법(Neuman, H.R. et al., J. Neurosci., 22, pp.854-862, 2002)에 따랐다.
그 결과, 본 발명 화합물의 실시예 16, 실시예 17, 실시예 19, 실시예 20, 실시예 24, 실시예 41은 의미 있는 신경돌기 신장을 유도했다.
따라서, 본 발명의 화합물은 척수 손상의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
시험예 6:호중구의 유주 저해 작용
건강인 보란티어로부터 채취한 말초혈 50-100㎖로부터, 시험예 1에 기재된 방법으로 호중구을 분리하고, 세포 부유액(8×106/㎖)을 얻었다. 다음에 여러 가지 농도의 피험 화합물 용액을 각 웰 125㎕, 96 구멍 플레이트에 분주하고, 이 세포 부유액을 등량 가하여 실온하에서 5분간 미리 인큐베이트했다. 이 동안에, 하실에 FMLP(시그마사 제조, 1μM) 용액을 가하여 보이든 챔버(Boyden Chamber)를 세트하고, 상실에 미리 인큐베이트한 세포 부유액을 각 웰 200㎕씩 가하고, 37℃, 5% 탄 산 가스 하에서 30분 유주시켰다. 유주 후의 필터를 회수하고, 챔버 상실에 향하고 있는 면에 부착되어 있는 비유주 세포를 주의 깊게 닦아 내고 나서, 이면의 유주 세포를 디프퀵(DifQuick) 염색액(국제 시약(주)사 제조)으로 염색하고, 수세 건조 후 595㎚의 흡광도를 측정했다. 피험 화합물의 유주 저해율(%)은 다음 식에 의해 산출했다.
유주 저해율(%)=(1-피험 화합물을 첨가한 군의 흡광도/피험 화합물 무첨가군의 흡광도)×100
또 피험 화합물의 농도를 바꿔 유주 저해율을 산출하고, 그 저해율이 50%가 되는 화합물 농도를 구하여 IC50으로 했다. 본 발명 화합물의 실시예 1, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 18, 실시예 19, 실시예 20, 실시예 21, 실시예 22, 실시예 24, 실시예 31, 실시예 41, 실시예 42, 실시예 47, 실시예 52, 실시예 53, 실시예 54, 실시예 55, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 58, 실시예 59, 실시예 60, 실시예 62, 실시예 63, 실시예 64, 실시예 65, 실시예 66, 실시예 67, 실시예 68, 실시예 72, 실시예 73, 실시예 74, 실시예 75, 실시예 76, 실시예 77, 실시예 78, 실시예 79, 실시예 80, 실시예 81, 실시예 82, 실시예 83, 실시예 84, 실시예 87, 실시예 88, 실시예 89, 실시예 90, 실시예 91은 40μM이하로 호중구의 유주를 저해했다. 또한 화합물, 실시예 1, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 19, 실시예 21, 실시예 22, 실시예 24, 실시예 31, 실시예 41은 10μM이하로 유주를 저해했다. 또 트랜스-벤질-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]아민은 40μM이하로 호중구의 유주를 저해했다.
따라서, 본 발명의 화합물은 세포의 유주에 관련되는 질환의 예방 및 또는 치료에 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
시험예 7:기도 염증 억제 작용
문헌[Henderson, W.R., et al., Am. J. Respir. Cric. Care Med., 165(1), pp.108-116, 2002]에 준해서 기도 염증 억제 작용을 확인했다. BALB/c계 자성 마우스(7주령)를 1군 7마리, 대조군 11 내지 12마리로 해서 시험에 이용했다. 오브알부민(OVA:시그마사 제조, 100ng)·수산화 알루미늄 1㎎을 복강 내 투여해서 첫회 감작을 하고, 2주일 후에 OVA 10ng을 피하 투여해서 추가 감작했다. 다시 1주일 후에 피험 화합물(30㎎/㎏)을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 물에 용해시키고, 시험 동물에 대해서 1일 1회, 5일간 경구투여했다. 또 대조군에는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 물만을 마찬가지로 투여했다. 그 1시간 후, 2% OVA를 10분간 경구적으로 흡입시켜 기도 염증 반응을 야기했다. 또 피험 화합물을 공급하지 않는 대조군을 분할하고, 2% OVA를 흡입시켜 야기한 군을 양성 대조군(7마리)으로 하고, 마찬가지로 생리 식염수를 흡입시킨 군을 음성 대조군(4 내지 5마리)으로 했다. 24시간 후, 시험 동물의 폐강을 생리 식염수로 세정하고, 침윤된 모든 백혈구 세포수(WBC)를 카운트했다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 의미 있게 증상을 개선했다.
따라서, 본 발명의 화합물은 기관지 천식의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
또 이들 화합물은 5일간의 연일 경구투여 시험(마우스)에 있어서 이상이 인지되지 않았고 안전했다.
시험예 8:폐의 염증 억제 작용
문헌[Gonzales　de　Moraes, VL., et　al., Br. J. Pharmacol., 123, pp.631-6, 1998]에 준해서 폐의 염증 억제 작용을 확인했다. BALB/c계 자성 마우스(7주령)를, 화합물 투여군 및 양성 대조군은 1군 7마리, 음성 대조군은 1군 5마리를 시험에 이용했다. 염증 야기에는 리포폴리사커라이드(LPS;대장균 O55:B5주 유래 혼합물, 시그마사)의 0.03% 생리 식염수 용액을 이용했다. 피험 화합물은 생리 식염수에 녹여 여러 가지 농도의 용액을 조제했다. 가압식 네브라이저(PARI-IS2)를 이용하여 우선 전술한 리포폴리사커라이드 용액을 10분간 시험 동물에 흡입시켜 염증을 유발했다. 리포폴리사커라이드 용액의 흡입 종료 1분 후부터, 각 시험 동물에 대해서 여러 가지 농도의 피험 화합물의 용액을, 상기 네브라이저를 이용해서 10분간 흡입 투여했다. 또한 양성 대조군에는 피험 화합물 용액 대신에 동량의 생리 식염수를 10분간 흡입 투여했다. 피험 화합물 투여의 3시간 후에, 시험 동물의 폐강을 생리 식염수로 세정하고, 침윤된 모든 백혈구 세포수(WBC)를 카운트했다. 그 결과, 본 발명 화합물의 실시예 17, 실시예 19, 실시예 20, 실시예 24, 실시예 41은 의미 있게 증상을 개선했다.
따라서, 본 발명의 화합물은 폐렴의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약으로서 유용하다고 하는 것이 확인되었다.
시험예 9:세포 내의 칼슘 농도의 상승에 대한 작용
시험예 1 기재의 방법에 의해 호중구 획분을 조제했다. 인간 호중구 획분에 Fura2-AM(시그마사)를 종농도 3μM가 되도록 첨가하고, 37℃에서 1시간 인큐베이션했다. 원심분리(250g로 5분간) 후에 상청을 버리고, 호중구를 행크스 발란스드 솔트 솔루션(HBSS-, 기브코사)에 재현탁하여 세포 내 칼슘 농도 측정용 세포 부유액(8×106/㎖)을 조제했다. 30분간 실온에서 세포 내 칼슘 농도 측정용 세포 부유액을 정치한 후, 세포 내 칼슘 농도 측정용 세포 부유액 490㎕를 큐벳에 넣고, 종농도가 1μM가 되도록 염화 칼슘 용액 10㎕를 첨가하여 세포 내 칼슘 농도 측정 장치(CAF110, 일본 분광사 제조)에 세트했다. fMLP(시그마사 제조) 용액을 종농도 1μM가 되도록 첨가하고, 340㎚ 및 380㎚의 형광 강도인 F340 및 F380을 측정하여 세포 내 칼슘 농도의 지표로서 R치(F340/F380)를 구했다. 피검 화합물(1μM)을 fMLP 첨가 3분 전에 첨가하고, 세포 내 칼슘 농도에 대한 작용을 관찰했다. 피검 화합물을 첨가하지 않았을 때의 최대 R치를 100%로 하고, 각 피검 화합물 첨가시의 최대 R치의 비율을 구했다.
본 발명의 화합물 군은 fMLP 자극에 의해 일어나는 세포 내 칼슘 농도의 상승에 거의 영향을 주지 않는 것이 분명해졌다.
시험예 10:미오신 인산화 효소(MLCK) 활성에 대한 작용　
미오신 인산화 효소(MLCK)는 닭 모래 주머니 평활근으로부터 종래법에 의해 정제했다(Yoshida, M., et al., J. Biochem., 99, pp.1027-1036, 1986). 기질인 미오신 제어 경쇄는 닭 모래 주머니 평활근으로부터 종래법에 의해 정제했다(Grand, R. J., et al., Biochem. J., 211, pp.267-272, 1983). MLCK의 활성 측정은 항인산화 제어 경쇄 인식 항체(Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998)를 사용한 ELISA법에 의해 측정했다(Sakurada, K., et al., J. Biochem., 115, pp.18-21, 1994). 미오신 제어 경쇄를 인산염 식염수(phosphate-buffer saline)(PBS, 시그마사)으로 5.0g/㎖의 농도로 희석하고, 96 구멍 이뮤노플레이트(눈크사)에 100㎕씩 첨가하고, 4℃로 하룻밤 방치했다. 각 구멍을 PBS로 세정 후, 100μM ATP, 3mM MgCl2, 1mM CaCl2, 100ng/㎖ 카르모듈린(시그마사), 100ng/㎖ MLCK를 포함하는 25mM Tris/HCl 완충액 pH7.4(완충액 A)를 각 구멍에 첨가하고, 30℃에서 10분간 인큐베이션했다. 20% 인산 수용액을 각 구멍에 100㎕씩 첨가해서 효소 반응을 정지시켰다. 0.1% 트윈(Tween) 20을 포함하는 25mM Tris/HCl 완충액(TTBS)으로 각 구멍을 세정 후, 인산화 미오신 제어 경쇄를 특이적으로 인식하는 항체(Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998)를 각 구멍에 100㎕씩 첨가하고, 실온에서 90분간 인큐베이션했다.
TTBS로 각 구멍을 세정 후, HRP 표식-항마우스 IgG 항체(바이오래드사)를 각 구멍에 100㎕씩 첨가하고, 실온에서 90분간 인큐베이션했다. TTBS로 각 구멍을 세정 후 HRP의 기질인 오르토페닐렌디아민(시그마사) 및 과산화수소수(0.03%)를 포함하는 25mM 시트르산 완충액(pH5.0)을 각 구멍 100㎕씩 첨가하고, 5분간 실온에서 인큐베이션했다. 4N 황산을 각 구멍에 50㎕씩 첨가해서 반응을 정지 후, 이뮤노플레이트 리더(바이오래드사)로 흡광도를 측정했다. 피험 화합물의 농도를 바꿔 완충액 A에 첨가해서 MLCK 활성 저해율을 산출하고, 그 저해율이 50%가 되는 화합물 농도를 구하여 IC50으로 했다.
본 발명의 화합물 군은 MLCK를 거의 저해하지 않는 것이 밝혀졌다.
화학식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 미오신 제어 경쇄 인산화 저해 활성을 가지고 있어, 예를 들면, 각종 세포의 수축에 관련된 질환, 각종 세포의 형태 변화에 관련된 질환, 각종 세포의 유주에 관련된 질환, 각종 세포의 방출에 관련된 질환, 각종 세포의 응집에 관련된 질환, 각종 세포의 아포토시스에 관련된 질환, 각종 세포의 유전자 발현 이상에 관련된 질환 등의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기의 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 (1)>
    Figure 112005070867760-PCT00158
    식 중, R1은 수소 원자, 염소 원자, 또는 수산기를 나타내고;
    X1…X2는 -CH(R2)-CH(R3)-, -CH(R2)-CH(R3)-CH(R4)-, -C(R2)=C(R3)-, 또는 -C(R2)=C(R3)-CH(R4)-를 나타내고;
    단, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
    A1, A11, A2, 및 A21은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고;
    Y는 -CH(A3)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-, -CH(A3)-C(A4)(A41)-C(A5)(A51)-, 또는 단일 결합을 나타내고;
    A3, A4, A41, A5, 또는 A51은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬기를 나타 내고;
    Z는 수산기, 또는 -N(A6)(A61)을 나타내고;
    A6은 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, A61은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 아미노기로 치환된 알킬기, 아미노카르보닐기로 치환된 알킬기, 또는 말단이 N(A7)(-X3-A71)로 치환된 알킬기를 나타내고; 이때, -X3-은 카르보닐기를 나타내고, A7은 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, A71은 알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기를 나타내거나, 또는 A7과 A71이 함께 알킬렌기, 또는 알킬기로 치환된 알킬렌기가 되어 환을 형성할 수 있고;
    A6과 A3, A6과 A4, A6과 A1, A6과 A2, A2와 A3, A2와 A4, A6과 A5, A3과 A1, 및 A5와 A1을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조합에 있어서, 그 조합에 있어서의 각각의 기는 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A61은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 카르복실기로 치환된 알킬기, 시아노기로 치환된 알킬기, 수산기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 아미노기로 치환된 알킬기, 또는 아미노카르보닐기로 치환된 알킬기인 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, X1…X2가 -CH(R2)-CH(R3)-인 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자인 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수산기인 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, Y는 단일 결합이며, Z는 -N(A6)(A61)이고, A6과 A1에 있어서 각각의 기가 서로 결합해서 5원, 또는 6원의 환을 형성하는 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, Y는 -CH(A3)-이며, Z는 -N(A6)(A61)이고, A6과 A3에 있어서 각각의 기가 서로 결합해서 6원의 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, Y는 -CH(A3)-C(A4)(A41)-이고, Z는 -N(A6)(A61)이고, A2와 A3에 있어서 각각의 기가 서로 결합해서 6원의 환을 형성하는 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (1)4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아민
    (2)N-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]-N-메틸아민
    (3)[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아미노]아세트산
    (4)3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아미노]프로피온산
    (5)2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아미노]에탄올
    (6)3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아미노]프로판올
    (7)N-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]에틸렌디아민
    (8)N-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]프로판-1,3-디아민
    (9)N-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]-N'-메틸프로판-1,3-디아민
    (10)N-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]-N'-메틸에틸렌디아민
    (11)N'-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]-N,N-디메틸에틸렌디아민
    (12)2-{[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]메틸아미노}에탄올
    (13)1-(4-아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (14)1-(4-메틸아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (15)[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아미노]아세트산
    (16)3-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실아미노]프로피온산
    (17)1-[4-(2-히드록시에틸아미노)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (18)1-[4-(3-히드록시프로필아미노)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (19)1-[4-(2-아미노에틸아미노)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (20)1-[4-(3-아미노프로필아미노)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (21)1-[4-(2-(메틸아미노)에틸아미노)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (22)1-[4-(3-(메틸아미노)프로필아미노)시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (23)1-{4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]시클로헥실}-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (24)1-{4-[(3-히드록시프로필)메틸아미노]시클로헥실}-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (25)1-(3-피롤리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌
    (26)[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]아세트산
    (27)3-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로피온산
    (28)2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에탄올
    (29)3-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로판올
    (30)2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸아민
    (31)3-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로판-1,3-디아민
    (32)N-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-메틸아민
    (33)N-{3-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로필}-N-메틸아민
    (34)1-(3-피롤리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (35)[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]아 세트산
    (36)3-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로피온산
    (37)1-[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (38)1-[1-(3-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (39)1-[1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (40)1-[1-(3-아미노프로필)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (41)1-[1-(2-메틸아미노에틸)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (42)1-[1-(3-메틸아미노프로필)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (43)1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (44)1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피롤리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (45)N-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}아세 트아미드
    (46)N-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}프로피온아미드
    (47)N-{3-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로필}아세트아미드
    (48)N-{3-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로필}프로피온아미드
    (49)N-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}아세트아미드
    (50)N-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}프로피온아미드
    (51)N-{3-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로필}아세트아미드
    (52)N-{3-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]프로필}프로피온아미드
    (53)1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌
    (54)[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]아세트산
    (55)3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로피온산
    (56)2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에탄올
    (57)3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로판올
    (58)2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸아민
    (59)3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로필아민
    (60)N-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아민
    (61)N-{3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로필}-N-메틸아민
    (62)1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (63)[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]아세트산
    (64)3-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로피온산
    (65)1-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (66)1-[1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (67)1-[1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (68)1-[1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (69)1-[1-(2-메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페 날렌-6-올
    (70)1-[1-(3-메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (71)1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (72)1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (73)N-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}아세트아미드
    (74)N-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}프로피온아미드
    (75)N-{3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로필}아세트아미드
    (76)N-{3-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로필}프로피온아미드
    (77)N-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}아세트아미드
    (78)N-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}프로피온아미드
    (79)N-{3-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1- 일]프로필}아세트아미드
    (80)N-{3-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]프로필}프로피온아미드
    (81)트랜스-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)시클로헥실]디메틸아민
    (82)트랜스-1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올
    (83)N-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드
    (84)N-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드
    (85)1-{2-[3-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온
    (86)1-{2-[3-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피롤리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온
    (87)N-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드
    (88)N-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드
    (89)1-{2-[4-(2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온
    (90)1-{2-[4-(6-히드록시-2,3-디히드로-1,5-디아자페날렌-1-일)피페리딘-1-일]에틸}아제티딘-2-온
    (91)1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌
    (92)1-(3-플루오로피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-1,5-디아자페날렌-6-올.
  10. 제1항에 기재된 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하고, 필요에 따라서 제제용 첨가물을 더 포함하는 의약.
  11. 제1항에 있어서, 미오신 제어 경쇄 인산화를 저해하기 위한 의약.
  12. 제1항에 있어서, Rho/Rho 키나제 경로를 저해하기 위한 의약.
  13. 제1항에 있어서, 녹내장의 예방 및(또는) 치료에 이용하는 의약.
  14. 제1항에 있어서, 기관지 천식 및(또는) 만성 폐색성 폐질환의 예방 및(또는) 치료에 이용하는 의약.
  15. 제1항에 있어서, 신경장애의 예방 및(또는) 치료에 이용하는 의약.
  16. 제1항에 기재된 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 미오신 제어 경쇄 인산화 저해제.
  17. 제1항에 기재된 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 Rho/Rho 키나제 경로 저해제.
KR1020057023327A 2003-06-06 2004-06-04 ３환계 화합물 KR20060027802A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003161835 2003-06-06
JPJP-P-2003-00161835 2003-06-06
JPJP-P-2004-00031068 2004-02-06
JP2004031068 2004-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060027802A true KR20060027802A (ko) 2006-03-28

Family

ID=33513389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057023327A KR20060027802A (ko) 2003-06-06 2004-06-04 ３환계 화합물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7160894B2 (ko)
EP (1) EP1632492A4 (ko)
JP (1) JPWO2004108724A1 (ko)
KR (1) KR20060027802A (ko)
CA (1) CA2528497A1 (ko)
WO (1) WO2004108724A1 (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247266A1 (en) * 2004-11-26 2006-11-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogen-containing tricyclic compounds
WO2006057270A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Asahi Kasei Pharma Corporation 含窒素３環化合物
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP5220414B2 (ja) * 2005-08-30 2013-06-26 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物
JP5212101B2 (ja) 2005-09-02 2013-06-19 アステラス製薬株式会社 新規化合物
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
WO2008105058A1 (ja) * 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
AU2008220104B2 (en) * 2007-02-28 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide derivative
JP5234825B2 (ja) * 2007-07-02 2013-07-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその結晶
KR20210070407A (ko) 2007-08-29 2021-06-14 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 각막 내피 세포 접착 촉진제
WO2009158587A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
JP2012502882A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 複素環カルボキサミド化合物
WO2011123795A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Battelle Memorial Institute Methods for associating or dissociating guest materials with a metal organic framework, systems for associating or dissociating guest materials within a series of metal organic frameworks, and gas separation assemblies
PT2788472T (pt) 2011-12-06 2019-04-01 Astellas Inst For Regenerative Medicine Método de diferenciação dirigida para a produção de células endoteliais corneanas
US20150044178A1 (en) 2011-12-28 2015-02-12 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
US10908161B2 (en) 2013-07-30 2021-02-02 Kyoto Prefectural Public University Corporation Corneal endothelial cell marker
EP3064222B1 (en) 2013-10-31 2020-10-21 Kyoto Prefectural Public University Corporation Therapeutic drug comprising tgf-beta signal inhibitor for diseases related to endoplasmic reticulum cell death in corneal endothelium
US11624053B2 (en) 2013-11-27 2023-04-11 Kyoto Prefectural Public University Corporation Application of laminin to corneal endothelial cell culture
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
JP7008337B2 (ja) 2016-02-15 2022-02-10 京都府公立大学法人 ヒト機能性角膜内皮細胞およびその応用
WO2020045642A1 (ja) 2018-08-31 2020-03-05 学校法人同志社 眼細胞を保存または培養するための組成物および方法
EP3862424A4 (en) 2018-10-02 2022-06-29 The Doshisha Method and vessel for preserving corneal endothelial cells
KR20220146552A (ko) 2020-02-27 2022-11-01 교토후고리츠다이가쿠호진 인간 기능성 각막 내피 세포 및 그 응용
CN117242173A (zh) 2021-05-03 2023-12-15 安斯泰来再生医药协会 产生成熟角膜内皮细胞的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2317880A1 (fr) 1975-07-15 1977-02-11 Rhone Poulenc Ind Compositions agricoles a base de 7h-indolizino(7,6,5-de)isoquinoleine
JPS5454140A (en) 1977-10-07 1979-04-28 Teijin Ltd Diazaphenalene derivative, organic pigment containing the same, and its preparation
WO1995005824A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Smithkline Beecham Corporation Aaptamines and method of use thereof
JP3834663B2 (ja) 1996-02-02 2006-10-18 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬
EP0956865B2 (en) 1996-08-12 2010-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
JP4316794B2 (ja) 1997-10-22 2009-08-19 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬
EP1459743B9 (en) 1998-08-17 2012-08-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of glaucoma
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
KR100818061B1 (ko) 2000-03-16 2008-04-01 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 아미드 화합물 및 그의 용도
JP4527231B2 (ja) 2000-03-17 2010-08-18 持田製薬株式会社 平滑筋異常収縮の抑制剤
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2004-01-29 Asahi Kasei Pharma Corporation ５−置換イソキノリン誘導体
US7259211B2 (en) 2003-12-12 2007-08-21 Mitsui Chemicals, Inc. Ethylene type ternary copolymer and propylene type resin composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP1632492A4 (en) 2010-08-25
EP1632492A1 (en) 2006-03-08
CA2528497A1 (en) 2004-12-16
JPWO2004108724A1 (ja) 2006-07-20
WO2004108724A1 (ja) 2004-12-16
US7160894B2 (en) 2007-01-09
US20050096310A1 (en) 2005-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060027802A (ko) ３환계 화합물
JP6587116B2 (ja) キナゾリン化合物
TWI433677B (zh) 雜環化合物及其用途
RU2626890C2 (ru) Производные адамантила, полезные для лечения jnk-опосредованного расстройства
JP6152389B2 (ja) 抗線維化化合物及びその使用
CZ20023227A3 (cs) Karbamátové inhibitory kaspázy a jejich pouľití
WO2019170150A1 (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
JP2012525390A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
KR101060971B1 (ko) 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법
US10214544B2 (en) Imidazopyridazine and imidazothiadiazole compounds
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
US9567304B2 (en) Quinazolinedione derivative
KR20090122931A (ko) 오르니틴 유도체
JP7271540B2 (ja) Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
KR20130116070A (ko) 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 및 치료적 응용
JP2022508648A (ja) Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
CN116102535A (zh) 一种含氮化合物、其制备方法及应用
KR20190026905A (ko) 모노시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물
US9598419B1 (en) Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
KR101368079B1 (ko) Ｊｎｋ 의 억제제
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
US10238638B2 (en) Benzothiazole and benzothiophene compounds
CN100390173C (zh) 3环系化合物
CN113412261A (zh) 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途
WO2017107877A1 (zh) 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid