JPWO2004108724A1 - ３環系化合物 - Google Patents

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Abstract

下記の式（１）：［式中、Ｒ１は、水素原子、塩素原子、又は水酸基を示し；Ｘ１・・・Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−などを示し；Ｒ２、Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し；Ａ１、Ａ１１、Ａ２、及びＡ２１は水素原子又はアルキル基を示し；Ｙは、−ＣＨ（Ａ３）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−など、又は単結合を示し；Ａ３、Ａ４、Ａ４１は水素原子又はアルキル基を示し；Ｚは、水酸基又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）を示し；Ａ６は、水素原子又はアルキル基を示し、Ａ６１は水素原子、アルキル基、アラルキル基などを示す］で表されるミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する化合物又はその塩。

Description

本発明は、新規な３環系化合物又はその塩、及び３環系化合物又はその塩を有効成分として含む医薬に関する。
細胞の運動には収縮、遊走、放出、凝集などがあるが、これら細胞運動にはミオシン制御軽鎖のリン酸化が重要である。ミオシン制御軽鎖とは、温血動物の平滑筋細胞および、例えば好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンを構成する分子量約２０ＫＤａのサブユニットのことである（Ｂａｒａｎｙ，Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ．ｐｐ．２１−ｐｐ３５，１９９６）。温血動物の平滑筋細胞および、例えば好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンは分子量約２００ＫＤａのミオシン重鎖サブユニット、分子量約２０ＫＤａのミオシン制御軽鎖サブユニットおよび分子量約１７ＫＤａのミオシン構成軽鎖サブユニットより構成されている。ミオシン制御軽鎖はミオシン軽鎖リン酸化酵素（Ｍｙｏｓｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｋｉｎａｓｅ）により主にリン酸化されミオシン重鎖サブユニットに存在するミオシンＡＴＰａｓｅ活性を上昇させる（Ｂａｒａｎｙ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ．ｐｐ．３２１−ｐｐ３３９，１９９６）。ミオシンＡＴＰａｓｅ活性が上昇した活性化ミオシンはアクチンとの相互作用が可能となり細胞骨格の運動装置を活性化させ細胞運動を活発にすることが知られている。すなわち、ミオシンの活性化が細胞収縮に関係することが知られている（Ｋａｍｍ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５１，ｐｐ．２９９−３１３，１９８９）。また、ミオシンの活性化は、細胞の形態変化に関係することが知られている（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５２（３），ｐｐ．１７５−１８８，２００２）。またミオシンの活性化が細胞遊走と関係することが知られている（Ｎｉｇｇｌｉ，Ｖ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，４４５，ｐｐ．６９−７２，１９９９）。さらに、ミオシンの活性化が細胞放出と関係することが知られている（Ｋｉｔａｎｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８３，ｐｐ．４８−５４，１９９２）。また、ミオシンの活性化が細胞凝集と関係することが知られている（Ｉｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１１３６，ｐｐ．５２−５６，１９９２）。さらに、ミオシンの活性化は細胞のアポトーシスにも関係することが知られている（Ｍｉｌｌｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１４０，Ｎｏ．３，ｐｐ．６２７−６３６，１９９８）。これらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤は細胞収縮を抑制し、細胞の形態変化を調節し、細胞遊走を抑制し、細胞放出を抑制し、細胞凝集を抑制し、細胞アポトーシスを抑制すると考えられる。
細胞収縮は各種平滑筋層の収縮に関連した疾患に深く関与している。これらの疾患としては、例えば高血圧（Ｓａｍｌｙｏ，Ａ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１３４，ｐｐ．２０９−３４，１９９９）、狭心症（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐｐ．１０２９−３９，１９９９；Ｓａｔｏｈ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７９（ｓｕｐｐｌ），２１１ｐ，１９９９）、脳血管れん縮（佐藤元彦ら，第５７回日本脳外科学会総会抄録集，１５３，１９９８；Ｎ．Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．２−３，ｐｐ．１２３−３１，１９９１；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐｐ．１０２９−３９，１９９９）、勃起障害（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｖｒｏｌ．１５，ｐｐ．１４−２０，１９９７）、気管支喘息（飯塚邦彦、アレルギー，４７，９４３，１９９８；飯塚邦彦ら，日本呼吸学雑誌，３７，１９６，１９９９）等が挙げられる。
また細胞の形態変化は、各種細胞の形態変化に関連した疾患に深く関与している。各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば神経細胞に関わるものとして種々の神経障害が挙げられる。神経障害としては、例えば外傷性の神経損傷、或いはアルツハイマー病・パーキンソン病・糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾患等が例示される（Ａｒａｋａｗａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＩＯ Ｃｌｉｎｉｃａ，１７（１３），ｐｐ．２６−２８，２００２）。また、細胞遊走は各種細胞の遊走に関連した疾患に深く関与しており、これらの疾患としては、例えば、癌浸潤・転移（Ｉｔｏｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．２，ｐｐ．２２１−５，１９９９、Ｋｅｅｌｙ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ８，Ｎｏ．３，ｐｐ．１０１−６，１９９８）、腎炎（藤本修ら，日本内科学雑誌，８８（１），ｐｐ．１４８−５８，１９９８）等が例示される。
さらに、細胞の放出は各種アレルギーなどに深く関与しており（Ｋｅａｎｅ−Ｍｙｅｒｓ Ａ．ら、Ｃｕｒｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ．１（６）：５５０−５５７，２００１）、さらに、細胞の凝集は血栓症などに深く関与していると考えられている（Ｎａｋａｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．１０，ｐｐ．３７３６−４２．，１９９７）。また、細胞のアポトーシスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障等の神経変性疾患や、ウイルス疾患、肝臓疾患などに関与していることが知られている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２６７，ｐｐ．１４５６−１４６２，１９９５）。
これらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤である本発明のミオシン制御軽鎖リン酸化阻害剤は、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び／又は細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であると考えられる。
一方、イソキノリン誘導体である１−（５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルピペラジン（Ｈ−７）が、腸間膜動脈（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０９，ｐｐ．７０３−７１２，１９９３），虹彩平滑筋（Ｈｏｗｅ，Ｐ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５５，ｐｐ．４２３−４２９，１９８８）および星状細胞（Ｍｏｂｌｅｙ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２１４，ｐｐ５５−６６，１９９４）のミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害することが報告されている。
従来、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する作用を有する新規な化合物の提供が求められていた。本発明者らは新規化合物を種々合成して薬理作用を研究した結果、下記の一般式（１）で表される化合物又はその塩が所望の薬理作用を有しており、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び／又は細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記の式（１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ１は、水素原子、塩素原子、又は水酸基を示し；
Ｘ１…Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、又は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−を示し；
ただし、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Ａ１、Ａ１１、Ａ２、及びＡ２１は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Ｙは、−ＣＨ（Ａ３）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ５）（Ａ５１）−、又は単結合を示し；
Ａ３、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、又はＡ５１は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Ｚは、水酸基、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）を示し；
Ａ６は、水素原子、又はアルキル基を示し、Ａ６１は水素原子、アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、シアノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基で置換されたアルキル基、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基、又は末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基を示し、ただし、−Ｘ３−はカルボニル基を示し、Ａ７は、水素原子、又はアルキル基を示し、Ａ７ １は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基を示すか、又はＡ７とＡ７１とは一緒になってアルキレン基、又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となって環を形成してもよく；
Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して５員、又は６員の環を形成してもよい］で表される化合物又はその塩を提供するものである。
別の観点からは、本発明により、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記の医薬はミオシン制御軽鎖のリン酸化阻害作用を有しており、例えば、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び／又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
より具体的には、本発明により、例えば、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞のミオシン制御軽鎖リン酸化量を減少させる医薬、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞収縮阻害作用を有する医薬、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞の形態変化調節作用を有する医薬、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞遊走阻害作用を有する医薬、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞放出阻害作用を有する医薬、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞凝集阻害作用を有する医薬、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、細胞のアポトーシス阻害作用を有する医薬、及び上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路を阻害する医薬が提供される。
また、式（１）で表される化合物又はその塩を含むミオシン制御軽鎖リン酸化阻害剤、及び式（１）で表される化合物又はその塩を含むＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路阻害剤も本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用が本発明により提供される。
また、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び／又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞のミオシン制御軽鎖リン酸化量を減少させる方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞収縮を阻害する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞の形態変化を調節する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞遊走を阻害する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞放出を阻害する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞凝集を阻害する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、細胞のアポトーシスを阻害する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、及びＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路を阻害する方法であって、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
本明細書において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖のアルキル基のいずれでもよく、例えば低級アルキル基が好ましい。低級アルキル基としては、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を包含し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基などが例示される。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、Ａ３、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、Ａ５１、Ａ６、又はＡ６１における低級アルキル基としては、それぞれ独立に、メチル基、又はエチル基が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、塩素原子、又は水酸基が挙げられる。Ｒ１としては、水素原子、又は水酸基が好ましい例として挙げられる。また、Ｒ１としては、これらの２つを選択することも好ましく、また水素原子、水酸基のそれぞれを選択することも好ましい。
−Ｘ１…Ｘ２−としては、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、又は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−が挙げられる。−Ｘ１…Ｘ２−としては、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−、又は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であることが好ましく、特に好ましくは、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、又は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−が挙げられる。このとき、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、同一または異なっていてもよく、水素原子、又は低級アルキル基が好ましく、さらに水素原子、又はメチル基であることが好ましい。特に、これら全ての置換基が水素原子であることが好ましく、またこれらの置換基の任意の一つがメチル基であり、残りのすべてが水素原子であることも好ましい。−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−の好ましい例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−が例示され、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−の好ましい例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−が例示される。
Ａ１、Ａ１１、Ａ２、又はＡ２１は、同一または異なっていてもよく、水素原子、又は低級アルキル基が好ましく、水素原子、又はメチル基であることがさらに好ましい。特に、これら全ての置換基が、水素原子であることが好ましく、またこれらの置換基の任意の一つがメチル基であり、残りのすべてが水素原子であることも好ましい。
Ｙは、−ＣＨ（Ａ３）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ５）（Ａ５１）−、又は単結合を示すが、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−、及び−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ５）（Ａ５１）−の場合において、−ＣＨ（Ａ３）−が、Ｘ２と結合しているＮ（窒素原子）と結合する。Ｙとしては、−ＣＨ（Ａ３）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−、又は単結合であることが好ましい。
Ａ３は、水素原子、又は低級アルキル基を示すことが好ましく、水素原子であることがさらに好ましい例として挙げられる。また、Ａ３は低級アルキル基であることが好ましく、特に好ましい例としては、メチル基、又はエチル基が挙げられる。
Ａ４、又はＡ４１は、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を示すことが好ましく、それぞれがともに水素原子であることが好ましい例として挙げられる。また、Ａ４、又はＡ４１としては、どちらか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基であることが好ましい。さらにまた、Ａ４、又はＡ４１としては、同一または異なっていてもよい低級アルキル基であることが好ましい。またＡ４、又はＡ４１における低級アルキル基の好ましい例としては、メチル基、又はエチル基が挙げられる。
Ａ５、又はＡ５１は、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を示すことが好ましく、それぞれがともに水素原子であることが好ましい例として挙げられる。また、Ａ５、又はＡ５１としては、どちらか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基であることが好ましい。さらにまた、Ａ５、又はＡ５１としては、同一または異なっていてもよい低級アルキル基であることが好ましい。またＡ５、又はＡ５１における低級アルキル基の好ましい例としては、メチル基、又はエチル基が挙げられる。
Ｚは、水酸基、又はＮ（Ａ６）（Ａ６１）を示す。Ｚとしては、水酸基であることが好ましい。また、ＺがＮ（Ａ６）（Ａ６１）であることも好ましい。このとき、Ａ６としては、水素原子、又はアルキル基であるが、水素原子、又は低級アルキル基であることが好ましく、特に、水素原子、又はメチル基が好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
Ａ６１としては水素原子、アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、シアノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基で置換されたアルキル基、又はアミノカルボニル基で置換されたアルキル基が好ましい。又はＡ６１としては、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基であることが好ましい。このとき、−Ｘ３−はカルボニル基を示す。Ａ７としては、水素原子、又はアルキル基を示すことが好ましい。すなわち、Ａ７としては、水素原子であることが好ましい。また、Ａ７がアルキル基であることも好ましく、さらにこのアルキル基としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられ、特にメチル基が好ましい。またＡ７１としては、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基を示すことが好ましい。このうちＡ７１としては、アルキル基が好ましく、さらにこのアルキル基としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられるが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい例として挙げられるが、このうち、メチル基であることが特に好ましい。さらにまたＡ７とＡ７１とは、一緒になってアルキレン基、又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となって、Ａ７とＡ７１が結合するＮと−Ｘ３−と共に環を形成することも好ましい。なお、Ａ７とＡ７１が一緒になってアルキル基にて置換されたアルキレン基となって環を形成する際の該アルキル基は低級アルキル基であることが好ましく、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基が例示されるが、メチル基がより好ましい例として挙げられる。また、Ａ７とＡ７１とは一緒になって形成される環としては、４から７員環であることが好ましく、特に、４、５、６員環のいずれかが好ましい例として挙げられる。
上述におけるＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ基、（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ基、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル）アミノ基、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−エチル）アミノ基、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メチル）アミノ基、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−エチル）アミノ基、（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチル）アミノ基、（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−エチル）アミノ基、（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチル）アミノ基、又は（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−エチル）アミノ基が好ましい例として挙げられ、特に、アセチルアミノ基、又は（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ基がより好ましい例として挙げられる。また、プロピオニルアミノ基、又は（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル）アミノ基がより好ましい例として挙げられる。さらにまたブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、又はピバロイルアミノ基がより好ましい例として挙げられる。さらに、Ｎ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）としては、２−オキソ−１−アゼチジル基、２−オキソ−１−ピロリジル基、２−オキソ−１−ピペリジル基、又は２−オキソ−１−アゼパニル基であることも好ましく、特に、２−オキソ−１−アゼチジル基、２−オキソ−１−ピロリジル基、２−オキソ−１−ピペリジル基がより好ましい例として挙げられる。 さらにＡ６１としては、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、アミノカルボニル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、又はアミノ基で置換された低級アルキル基が例示され、また、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基が好ましい例として例示される。
Ａ６１としては、水素原子であることが好ましい。
また、Ａ６１として、低級アルキル基であることも好ましいが、この低級アルキル基としては、メチル基、又はエチル基であることが特に好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
さらに、Ａ６１としては、アラルキル基であることも好ましい。ここでいうアラルキル基としては、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基が例示され、特に好ましくは、ベンジル基が挙げられる。これらの基は低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。この低級アルキル基としては、メチル基、又はエチル基が好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が例示される。これらの低級アルキル基、又はハロゲン原子の置換個数は、アリール環上に１個、若しくは２個が好ましく、２個以上置換される場合には、それぞれの置換基は独立であり、ハロゲン原子であっても、低級アルキル基であってもよい。
また、Ａ６１としては、カルボキシル基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときカルボキシル基は１個以上置換されていてもよいが、通常１個置換されている低級アルキル基が好ましく、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、又は４−カルボキシブチル基が好ましい例として挙げられる。特に、カルボキシメチル基、又は２−カルボキシエチル基が好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
さらに、Ａ６１としては、シアノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときシアノ基は１個以上置換されていてもよいが、通常１個置換されている低級アルキル基が好ましく、例えば、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、又は４−シアノブチル基が好ましい例として挙げられる。
さらにまた、Ａ６１としては、水酸基で置換された低級アルキル基も好ましい。このとき水酸基は１個以上置換されていてもよいが、通常１個置換されている低級アルキル基が好ましく、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、又は４−ヒドロキシブチル基が好ましい例として挙げられる。特に、２−ヒドロキシエチル基、又は３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
また、Ａ６１としては、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基も好ましい。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシを包含し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが例示され、メトキシ基、又はエトキシ基が好ましい。上記低級アルコキシ基は１個以上置換されていてもよいが、通常１個置換されている低級アルキル基が好ましく、例えば、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピル基、又は４−メトキシブチル基が好ましい例として挙げられる。特に、２−メトキシエチル基、又は３−メトキシプロピル基が好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
また、Ａ６１としては、アミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。アミノ基としては、低級アルキル基で１個、若しくは２個置換されたモノアルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基をも包含する。ジアルキルアミノ基に関し、それぞれのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。なお、アミノ基は１個以上置換されていてもよいが、通常１個のアミノ基で置換されている低級アルキル基が好ましく、例えば、２−アミノエチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−アミノプロピル基、３−（メチルアミノ）プロピル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、４−アミノブチル基、４−（メチルアミノ）ブチル基、又は４−（ジメチルアミノ）ブチルが好ましい例として挙げられる。特に、２−アミノエチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−アミノプロピル基、３−（メチルアミノ）プロピル基、又は３−（ジメチルアミノ）プロピル基が好ましい。
また、Ａ６１としては、アミノカルボニル基で置換された低級アルキル基も好ましい。このときアミノカルボニル基は１個以上置換されていてもよいが、通常１個置換されている低級アルキル基が好ましく、例えばアミノカルボニルメチル基、又はアミノカルボニルエチル基が好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
さらに、Ａ６１としては、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基も好ましい。このとき、−Ｘ３−や、Ａ７及びＡ７１は、上述した通りである。なお、Ｎ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）にて置換されるに際し、該Ｎ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）は１個以上置換されていてもよいが、通常１個置換されていることが好ましい。すなわち、「末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基」としては、例えば、２−（アセチルアミノ）エチル基、２−（プロピオニルアミノ）エチル基、２−（ブチリルアミノ）エチル基、２−（イソブチリルアミノ）エチル基、２−（ピバロイルアミノ）エチル基、２−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−エチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−ブチリル−Ｎ−エチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−エチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチル）アミノ］エチル基、２−［（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−エチル）アミノ］エチル基、３−（アセチルアミノ）プロピル基、３−（プロピオニルアミノ）プロピル基、３−（ブチリルアミノ）プロピル基、３−（イソブチリルアミノ）プロピル基、３−（ピバロイルアミノ）プロピル基、３−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−エチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル基、又は３−［（Ｎ−ブチリル−Ｎ−エチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−エチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル基、３−［（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−エチル）アミノ］プロピル基が挙げられ、特に、２−（アセチルアミノ）エチル基、３−（アセチルアミノ）プロピル基、２−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ］エチル基、又は３−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル基が好ましい例として挙げられる。また、Ａ７とＡ７１とが一緒になってアルキレン基、又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となって環を形成している場合の「末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基」の具体例としては、２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−アゼパニル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−アゼパニル）プロピルが挙げられ、特に、２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基が好ましい例として挙げられる。
またさらに本発明においては、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員、又は６員の環を形成してもよく、特に６員環が好ましい。上記の１つ以上の組み合わせにより形成される環が１つであることが特に好ましい。該環はＡ３が結合するＮ原子を除き、炭素原子からなることが好ましい。さらに、Ａ６とＡ１において、Ａ６とＡ２において、またはＡ６とＡ３において環が形成されるに際して、あるいはＡ２とＡ３において環が形成されるに際して、Ａ１１及びＡ２１が水素原子であることが好ましく、また該環は、飽和環であることが特に好ましい。
さらに、Ｙが単結合であり、Ｚが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）である場合には、Ａ６とＡ１においてそれぞれの基が互いに結合して５員又は６員の環が形成されることが好ましい例として挙げられる。
また、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−であり、Ｚが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）である場合には、Ａ６とＡ３においてそれぞれの基が互いに結合して６員環が形成されることが好ましい例として挙げられる。
さらにまた、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）であり、Ｚが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）である場合には、Ａ２とＡ３においてそれぞれの基が互いに結合して６員環が形成されることが好ましい例として挙げられる。
具体的には、一般式（１）中の部分構造である一般式（２）：
Figure 2004108724
で示される構造［Ｙの左側の結合はＸ２と結合しているＮ（窒素原子）に連結する］において、上述の組み合わせによる環が形成されている例としては、以下のいずれかの５員、あるいは６員の環を含む構造、すなわち式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、及び式（２−６−ｃ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ６は、水素原子、又はアルキル基を示し、Ａ６１は水素原子、アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基、シアノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基で置換されたアルキル基、又は末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基を示す。なお、各式における一番左側の単結合が一般式（１）におけるＸ２と結合しているＮ（窒素原子）に連結される。］が挙げられる。これらの式において、式（２−４−ｔ）、式（２−５−ｔ）、及び式（２−６−ｔ）はシクロヘキサン環における結合においてトランス型であり、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｃ）、及び式（２−６−ｃ）はジス型である。
このうち、式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、及び式（２−４−ｃ）が好ましく、式（２−１）、式（２−２）、及び式（２−４−ｔ）が、特に好ましい。これらのいずれか、またいずれか２つの組み合わせが好ましい例として挙げられる。Ａ６、及びＡ６１の好ましい例は前述のとおりである。
以下に、式（１）化合物に関する好適な例を挙げる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基である化合物。
Ｒ１、水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １がアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １がシアノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １がアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７ １）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロビレン基であり、、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙが−ＣＨ（Ａ３）−である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基、又は１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２が１，３−プロピレン基であり、Ｙがメチレン基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員、又は６員の環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員、又は６員の環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員、又は６員の環を形成している化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員、又は６員の環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員環を形成している化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して５員環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して６員環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して６員環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して６員環を形成している化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は、互いに結合して６員環を形成している化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、アミノカルボニル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、又はアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−３）、式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、式（２−４−ｃ）、式（２−５−ｔ）、式（２−５−ｃ）、式（２−６−ｔ）、又は式（２−６−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７ １）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７ １）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置摸された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換された低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。なお、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、低級アルキル基、又はアラルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又は，メチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子、又はメチル基である化合物。Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水素原子であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアラルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がシアノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が水酸基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が低級アルキルカルボニルアミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１がアミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表される場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、Ａ６が水素原子であり、Ａ６ １が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基であり、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表せる場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基であり、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表せる場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基であり、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表せる場合、Ａ６が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。
Ｒ１が水素原子、又は水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基であり、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表せる場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水素原子であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基であり、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表せる場合、Ａ６が水素原子である化合物。
Ｒ１が水酸基であり、Ｘ１…Ｘ２がエチレン基であり、式（２）部分が式（２−１）、式（２−２）、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表され、Ａ６１が２−（２−オキソ−１−アゼチジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピロリジル）エチル基、２−（２−オキソ−１−ピペリジル）エチル基、３−（２−オキソ−１−アゼチジル）プロピル基、３−（２−オキソ−１−ピロリジル）プロピル基、又は３−（２−オキソ−１−ピペリジル）プロピル基であり、式（２−４−ｔ）、又は式（２−４−ｃ）で表せる場合、Ａ６が水素原子である化合物。
さらに、一般式（１）で表される本発明の化合物の具体例を例示すると、例えば、下記表１〜１０に記載の化合物を挙げることができる。表中のＭｅはメチルを、Ｂｎはベンジルを表す。なお、表１の化合物は、式（１−Ａ）の構造、表２の化合物は、式（１−Ｂ）の構造、表３の化合物は、式（１−Ｃ）の構造、表４の化合物は、式（１−Ｄ）の構造、表５の化合物は、式（１−Ｅ）の構造、表６の化合物は、式（１−Ｆ）の構造、表７の化合物は、式（１−Ｇ）の構造、表８の化合物は、式（１−Ｈ）の構造、表９の化合物は、式（１−Ｉ）の構造、式１０の化合物は、式（１−Ｊ）の構造をそれぞれ有する。もっとも、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されるものではない。
表１の化合物は、下記の式（１−Ａ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：１−２、１−３、１−５、１−６、１−７、１−１１、１−１２、１−１３、１−１７、１−１８、１−１９、１−２０、１−２１、１−２２、１−２３、１−２４、１−２５、１−３５、１−３６、１−３７、１−５３、１−５４、１−５６、１−５７、１−５８、１−６２、１−６３、１−６４、１−６８、１−６９、１−７０、１−７１、１−７２、１−７３、１−７４、１−７５、１−７６、１−８６、１−８７、又は１−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、１−１０３、１−１０４、１−１０５、１−１０８、１−１０９、１−１１０、１−１１３、１−１１４、１−１１５、１−１１８、１−１１９、又は１−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：１−２、１−３、１−５、１−６、１−１１、１−１２、１−１７、１−１８、１−２０、１−２１、１−２３、１−２４、１−３５、１−３６、１−５３、１−５４、１−５６、１−５７、１−６２、１−６３、１−６８、１−６９、１−７１、１−７２、１−７４、１−７５、１−８６、又は１−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、１−１０３、１−１０４、１−１０８、１−１０９、１−１１３、１−１１４、１−１１８、又は１−１１９を挙げることができる。
表２の化合物は、下記の式（１−Ｂ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：２−２、２−３、２−５、２−６、２−７、２−１１、２−１２、２−１３、２−１７、２−１８、２−１９、２−２０、２−２１、２−２２、２−２３、２−２４、２−２５、２−３５、２−３６、２−３７、２−５３、２−５４、２−５６、２−５７、２−５８、２−６２、２−６３、２−６４、２−６８、２−６９、２−７０、２−７１、２−７２、２−７３、２−７４、２−７５、２−７６、２−８６、２−８７、又は２−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、２−１０３、２−１０４、２−１０５、２−１０８、２−１０９、２−１１０、２−１１３、２−１１４、２−１１５、２−１１８、２−１１９、又は２−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：２−２、２−３、２−５、２−６、２−１１、２−１２、２−１７、２−１８、２−２０、２−２１、２−２３、２−２４、２−３５、２−３６、２−５３、２−５４、２−５６、２−５７、２−６２、２−６３、２−６８、２−６９、２−７１、２−７２、２−７４、２−７５、２−８６、又は２−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、２−１０３、２−１０４、２−１０８、２−１０９、２−１１３、２−１１４、２−１１８、又は２−１１９を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、トランス−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（例示化合物番号２−１２３）、又はトランス−１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール（例示化合物番号２−１２４）を挙げることができる。
表３の化合物は、下記の式（１−Ｃ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：３−２、３−３、３−５、３−６、３−７、３−１１、３−１２、３−１３、３−１７、３−１８、３−１９、３−２０、３−２１、３−２２、３−２３、３−２４、３−２５、３−３５、３−３６、３−３７、３−５３、３−５４、３−５６、３−５７、３−５８、３−６２、３−６３、３−６４、３−６８、３−６９、３−７０、３−７１、３−７２、３−７３、３−７４、３−７５、３−７６、３−８６、３−８７、又は３−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、３−１０３、３−１０４、３−１０５、３−１０８、３−１０９、３−１１０、３−１１３、３−１１４、３−１１５、３−１１８、３−１１９、又は３−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：３−２、３−３、３−５、３−６、３−１１、３−１２、３−１７、３−１８、３−２０、３−２１、３−２３、３−２４、３−３５、３−３６、３−５３、３−５４、３−５６、３−５７、３−６２、３−６３、３−６８、３−６９、３−７１、３−７２、３−７４、３−７５、３−８６、又は３−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、３−１０３、３−１０４、３−１０８、３−１０９、３−１１３、３−１１４、３−１１８、又は３−１１９を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、シス−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（例示化合物番号３−１２３）、又はシス−１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール（例示化合物番号３−１２４）を挙げることができる。
表４の化合物は、下記の式（１−Ｄ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：４−２、４−３、４−５、４−６、４−７、４−１１、４−１２、４−１３、４−１７、４−１８、４−１９、４−２０、４−２１、４−２２、４−２３、４−２４、４−２５、４−３５、４−３６、４−３７、４−５３、４−５４、４−５６、４−５７、４−５８、４−６２、４−６３、４−６４、４−６８、４−６９、４−７０、４−７１、４−７２、４−７３、４−７４、４−７５、４−７６、４−８６、４−８７、又は４−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、４−１０３、４−１０４、４−１０５、４−１０８、４−１０９、４−１１０、４−１１３、４−１１４、４−１１５、４−１１８、４−１１９、又は４−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：４−２、４−３、４−５、４−６、４−１１、４−１２、４−１７、４−１８、４−２０、４−２１、４−２３、４−２４、４−３５、４−３６、４−５３、４−５４、４−５６、４−５７、４−６２、４−６３、４−６８、４−６９、４−７１、４−７２、４−７４、４−７５、４−８６、又は４−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、４−１０３、４−１０４、４−１０８、４−１０９、４−１１３、４−１１４、４−１１８、又は４−１１９を挙げることができる。
表５の化合物は、下記の式（１−Ｅ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：５−２、５−３、５−５、５−６、５−７、５−１１、５−１２、５−１３、５−１７、５−１８、５−１９、５−２０、５−２１、５−２２、５−２３、５−２４、５−２５、５−３５、５−３６、５−３７、５−５３、５−５４、５−５６、５−５７、５−５８、５−６２、５−６３、５−６４、５−６８、５−６９、５−７０、５−７１、５−７２、５−７３、５−７４、５−７５、５−７６、５−８６、５−８７、又は５−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、５−１０３、５−１０４、５−１０５、５−１０８、５−１０９、５−１１０、５−１１３、５−１１４、５−１１５、５−１１８、５−１１９、又は５−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：５−２、５−３、５−５、５−６、５−１１、５−１２、５−１７、５−１８、５−２０、５−２１、５−２３、５−２４、５−３５、５−３６、５−５３、５−５４、５−５６、５−５７、５−６２、５−６３、５−６８、５−６９、５−７１、５−７２、５−７４、５−７５、５−８６、又は５−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、５−１０３、５−１０４、５−１０８、５−１０９、５−１１３、５−１１４、５−１１８、又は５−１１９を挙げることができる。
表６の化合物は、下記の式（１−Ｆ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：６−２、６−３、６−５、６−６、６−７、６−１１、６−１２、６−１３、６−１７、６−１８、６−１９、６−２０、６−２１、６−２２、６−２３、６−２４、６−２５、６−３５、６−３６、６−３７、６−５３、６−５４、６−５６、６−５７、６−５８、６−６２、６−６３、６−６４、６−６８、６−６９、６−７０、６−７１、６−７２、６−７３、６−７４、６−７５、６−７６、６−８６、６−８７、又は６−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、６−１０３、６−１０４、６−１０５、６−１０８、６−１０９、６−１１０、６−１１３、６−１１４、６−１１５、６−１１８、６−１１９、又は６−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：６−２、６−３、６−５、６−６、６−１１、６−１２、６−１７、６−１８、６−２０、６−２１、６−２３、６−２４、６−３５、６−３６、６−５３、６−５４、６−５６、６−５７、６−６２、６−６３、６−６８、６−６９、６−７１、６−７２、６−７４、６−７５、６−８６、又は６−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、６−１０３、６−１０４、６−１０８、６−１０９、６−１１３、６−１１４、６−１１８、又は６−１１９を挙げることができる。
表７の化合物は、下記の式（１−Ｇ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：７−２、７−３、７−５、７−６、７−７、７−１１、７−１２、７−１３、７−１７、７−１８、７−１９、７−２０、７−２１、７−２２、７−２３、７−２４、７−２５、７−３５、７−３６、７−３７、７−５３、７−５４、７−５６、７−５７、７−５８、７−６２、７−６３、７−６４、７−６８、７−６９、７−７０、７−７１、７−７２、７−７３、７−７４、７−７５、７−７６、７−８６、７−８７、又は７−８８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、７−１０３、７−１０４、７−１０５、７−１０８、７−１０９、７−１１０、７−１１３、７−１１４、７−１１５、７−１１８、７−１１９、又は７−１２０を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：７−２、７−３、７−５、７−６、７−１１、７−１２、７−１７、７−１８、７−２０、７−２１、７−２３、７−２４、７−３５、７−３６、７−５３、７−５４、７−５６、７−５７、７−６２、７−６３、７−６８、７−６９、７−７１、７−７２、７−７４、７−７５、７−８６、又は７−８７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、７−１０３、７−１０４、７−１０８、７−１０９、７−１１３、７−１１４、７−１１８、又は７−１１９を挙げることができる。
表８の化合物は、下記の式（１−Ｈ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：８−１、８−２、８−３、８−４、８−５、８−９、８−１０、８−１１、８−１５、８−１６、８−１７、８−１８、８−１９、８−２０、８−２１、８−２２、８−２３、８−２６、８−２７、８−２８、８−２９、８−３０、８−３４、８−３５、８−３６、８−４０、８−４１、８−４２、８−４３、８−４４、８−４５、８−４６、８−４７、又は８−４８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、８−５１、８−５２、８−５３、８−５６、８−５７、８−５８、８−６１、８−６２、８−６３、８−６６、８−６７、又は８−６８を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：８−１、８−３、８−４、８−９、８−１０、８−１５、８−１６、８−１８、８−１９、８−２１、８−２２、８−２６、８−２８、８−２９、８−３４、８−３５、８−４０、８−４１、８−４３、８−４４、８−４６、又は８−４７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、８−５１、８−５２、８−５６、８−５７、８−６１、８−６２、８−６６、又は８−６７を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、Ｎ−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号８−７１）、Ｎ−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号８−７２）、１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン（例示化合物番号８−７３）、１−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン（例示化合物番号８−７４）、１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン（例示化合物番号８−７５）、１−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン（例示化合物番号８−７６）、１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン（例示化合物番号８−７７）、又は１−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン（例示化合物番号８−７８）を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、８−７１、８−７２、８−７３、又は８−７４を挙げることができる。
表９の化合物は、下記の式（１−Ｉ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：９−１、９−２、９−３、９−４、９−５、９−９、９−１０、９−１１、９−１５、９−１６、９−１７、９−１８、９−１９、９−２０、９−２１、９−２２、９−２３、９−２６、９−２７、９−２８、９−２９、９−３０、９−３４、９−３５、９−３６、９−４０、９−４１、９−４２、９−４３、９−４４、９−４５、９−４６、９−４７、又は９−４８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、９−５１、９−５２、９−５３、９−５６、９−５７、９−５８、９−６１、９−６２、９−６３、９−６６、９−６７、又は９−６８を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：９−１、９−３、９−４、９−９、９−１０、９−１５、９−１６、９−１８、９−１９、９−２１、９−２２、９−２６、９−２８、９−２９、９−３４、９−３５、９−４０、９−４１、９−４３、９−４４、９−４６、又は９−４７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、９−５１、９−５２、９−５６、９−５７、９−６１、９−６２、９−６６、又は９−６７を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号９−７１）、Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号９−７２）、１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン（例示化合物番号９−７３）、１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン（例示化合物番号９−７４）、１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン（例示化合物番号９−７５）、１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン（例示化合物番号９−７６）、１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン（例示化合物番号９−７７）、１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン（例示化合物番号９−７８）、１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン（例示化合物番号９−７９）、又は１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール（例示化合物番号９−８０）を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、９−７１、９−７２、９−７３、９−７４、９−７９、又は９−８０を挙げることができる。
表１０の化合物は、下記の式（１−Ｊ）：
Figure 2004108724
の構造を有する化合物である。
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
Figure 2004108724
上記における好適な化合物としては、例示化合物番号：１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１５、１０−１６、１０−１７、１０−１８、１０−１９、１０−２０、１０−２１、１０−２２、１０−２３、１０−２６、１０−２７、１０−２８、１０−２９、１０−３０、１０−３４、１０−３５、１０−３６、１０−４０、１０−４１、１０−４２、１０−４３、１０−４４、１０−４５、１０−４６、１０−４７、又は１０−４８を挙げることができる。また、好適な化合物としては、１０−５１、１０−５２、１０−５３、１０−５６、１０−５７、１０−５８、１０−６１、１０−６２、１０−６３、１０−６６、１０−６７、又は１０−６８を挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号：１０−１、１０−３、１０−４、１０−９、１０−１０、１０−１５、１０−１６、１０−１８、１０−１９、１０−２１、１０−２２、１０−２６、１０−２８、１０−２９、１０−３４、１０−３５、１０−４０、１０−４１、１０−４３、１０−４４、１０−４６、又は１０−４７を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、１０−５１、１０−５２、１０−５６、１０−５７、１０−６１、１０−６２、１０−６６、又は１０−６７を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号１０−７１）、Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号１０−７２）、１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］エチル｝アゼチジン−２−オン（例示化合物番号１０−７３）、１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン（例示化合物番号１０−７４）、１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン（例示化合物番号１０−７５）、１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン（例示化合物番号１０−７６）、１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン（例示化合物番号１０−７７）、又は１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン（例示化合物番号１０−７８）を挙げることができる。また、より好適な化合物としては、１０−７１、１０−７２、１０−７３、又は１０−７４を挙げることができる。
式（１）で表される本発明の化合物は一個以上の不斉中心を有する場合があり、このような不斉中心に基づく光学対掌体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合あるいは環状構造を有する場合には、二以上の立体異性体が存在する場合があるが、純粋な形態の任意の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物はいずれも本発明の範囲に包含される。さらに、式（１）で表される本発明の化合物は互変異性体として存在しうる場合もあるが、互変異性体の存在は当業者に自明であり、互変異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は塩として存在する場合もある。塩の形態は特に限定されないが、一般的には酸付加塩が形成され、あるいは置換基の種類によっては塩基付加塩が形成される場合もある。生理学的に許容しうる塩の種類は当業者に周知であり、例えば、ＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載しているものなどを挙げることができる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩などの鉱酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を含む。１個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、薬理学的に許容しうる適切な塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などの金属塩、又はエタノールアミンのような有機アミン塩を挙げることができる。
一般式（１）で表される本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、下記の方法に従って製造できる。
（製法１）
すなわち、一般式（１）で示される化合物は、下記の式（Ａ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ１は、水素原子、塩素原子、又は水酸基を示し；
Ｘ１…Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、又は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−を示し；
ただし、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Ａ１、Ａ１１、Ａ２、及びＡ２１は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Ｙは、−ＣＨ（Ａ３）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ５）（Ａ５１）−、又は単結合を示し；
Ａ３、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、又はＡ５１は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
Ｚａは、−Ｏ（ＰＧ１）、−ＯＨ、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、−ＮＨ（Ａ６）、−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）を示し；
ＰＧ１は水酸基の保護基を示し、ＰＧ２はアミノ保護基を示し；
Ａ６２は、アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、カルボキシル基の保護基ＰＧ３で保護されたカルボキシル基で置換されたアルキル基、シアノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、ＰＧ１で保護された水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基で置換されたアルキル基、ＰＧ２で保護されたアミノ基で置換されたアルキル基、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基、又はアミノカルボニル基で置換されたアルキル基を示し；
Ａ６３は、末端がＮＨ（Ａ７）で置換されたアルキル基を示す。但し、Ａ７はここでは水素原子、又はアルキル基を示す。；
Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して５員、又は６員の環を形成してもよい］で表される化合物に、保護基が存在する場合には、その化合物の保護基を脱保護することにより、製造することができる（工程１−１）。
ここで、ＰＧ１基としては、水酸基を保護するものであって、本製造工程における、脱保護工程以外の反応において反応せず、また容易に脱離せしめることができるものであれば特に限定されないが、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）などのトリアルキルシリル基、アセチル基などのアシル基、ベンジル基（Ｂｎ基）、あるいはテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）が挙げられ、特に好ましくはＢｎ基、あるいはＴＨＰ基が挙げられる。
ＰＧ２基としては、アミノ基を保護するものであって、本製造工程における、脱保護工程以外の反応において反応せず、また容易に脱離せしめることができるものであれば特に限定されないが、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ベンジル基（Ｂｎ基）、フタロイル基、又はトリフェニルメチル基が挙げられ、特に好ましくは、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、あるいはＢｎ基が挙げられる。
ＰＧ３としては、カルボキシル基を保護するものであって、本製造工程における、脱保護工程以外の反応において反応せず、また容易に脱離せしめることができるものであれば特に限定されないが、例えばアルキル基が挙げられ、具体的には例えばｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
上記の脱保護の工程において、例えば、式（Ａ）中に、ＰＧ１、ＰＧ２、又はＰＧ３が存在する場合には、各々の保護基に応じた公知の反応にて、脱保護化することができる。すなわち、この方法は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（第３版）、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．による”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｒｅｒｌａｇ（１９９４）に記載の従来技術を参照することにより当業者には明らかであろう。
さらに具体的に説明すれば、例えば、ＰＧ１が、Ｂｎ基を表す場合の式（Ａ）の化合物から脱Ｂｎ化して化合物（１）を製造する方法は、公知の水素添加による還元条件を用いて行うことができる。アルコール、酢酸エチル、あるいは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、又はそれらの混合溶媒中で実施する方法が挙げられ、触媒としては、例えば、パラジウム−炭素が挙げられる。反応は、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で行う方法が挙げられる。
例えば、ＰＧ１が、ＴＨＰ基を表す場合の式（Ａ）の化合物から脱ＴＨＰ化して化合物（１）を製造する方法としては、酸分解が挙げられる。酸としては、鉱酸が挙げられ、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。酸の使用量としては、１〜１００倍モル量を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば水、アルコール、あるいは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、室温から溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。
例えば、ＰＧ２が、Ｂｏｃ基を表す場合の式（Ａ）の化合物から脱Ｂｏｃ化して化合物（１）を製造する方法は、公知の酸性条件にて行うことができる。反応に用いる溶媒は、例えば、無溶媒、水、アルコール、アセトニトリル、あるいは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、酸としては、鉱酸、あるいは有機酸が使用でき、具体例には、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、又はリン酸などが例示され、好ましくは塩酸が挙げられる。酸の使用量としては、式（Ａ）の化合物に対し、１〜１００倍モル量を用いることが好ましい、反応は、室温から溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。あるいは、トリフルオロ酢酸を用い、脱Ｂｏｃ化することができる。この場合、トリフルオロ酢酸を単独で用いるか、あるいは水又はジクロロメタンとの混合溶媒系として用いて行う方法が挙げられる。反応は、０〜１００℃の温度範囲、好ましくは、室温〜５０℃で行う方法が挙げられる。使用するトリフルオロ酢酸の量は、式（Ａ）の化合物に対し、１〜１００倍モルを用いることが好ましい。
また、ＰＧ２が、Ｃｂｚ基、あるいはＢｎ基を表す場合の式（Ａ）の化合物から脱Ｃｂｚ化（あるいは脱Ｂｎ化）して化合物（１）を製造する方法は、公知の水素添加による還元条件を用いて行うことができる。アルコール、酢酸エチル、あるいは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、又はそれらの混合溶媒中で実施する方法が挙げられ、触媒としては、例えば、パラジウム−炭素が挙げられる。反応は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃で行う方法が挙げられる。
さらに、ＰＧ３が、ｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合の式（Ａ）の化合物から脱ｔｅｒｔ−ブチル化して化合物（１）を製造する方法は、公知の酸分解により行うことができる。酸としては、鉱酸が挙げられるが、具体的には例えば、塩酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量としては、１〜１００倍モル量を用いることが好ましい。反応に用いる溶媒は、例えば水、アルコール、あるいは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは１，４−ジオキサンである。反応は、室温から溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。
なお、一般式（１）のＺとＺａが同じ基を表す場合、式（Ａ）の化合物は、式（１）の化合物の一部であり、上記の工程１−１は不要である。
さらに、上記の式（Ａ）で表される化合物は以下の方法にて調製することができる。すなわち、ｉ）式（Ａ）におけるＲ１が水素原子である場合に相当する式（Ａ−ａ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、Ｚａ、及びＸ１…Ｘ２は、前記と同義である］で表される化合物を調製するに際しては、そのまま、また
ｉｉ）式（Ａ）におけるＲ１が塩素原子である場合に相当する式（Ａ−ｂ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、Ｚａ、及びＸ１…Ｘ２は、前記と同義である］で表される化合物を調製するに際しては、前記式（Ａ−ａ）の化合物を、酸化して、式（Ｂ）
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、Ｚａ、及びＸ１…Ｘ２は、前記と同義である］で表される化合物を調製し、これをさらに塩素化することにより、該式（Ａ−ａ）の化合物を得るか、さらにまた、
ｉｉｉ）式（Ａ）におけるＲ１が水酸基である場合に相当する式（Ａ−ｃ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、Ｚａ、及びＸ１…Ｘ２は、前記と同義である］で表される化合物を調製するに際しては、前記式（Ａ−ｂ）の化合物を、水酸化して、該式（Ａ−ｃ）となすことにより、前記式（Ａ）の化合物が調製することができる。
まず、前述の式（Ｂ）の化合物は、前述の式（Ａ−ａ）の化合物を酸化することにより、製造することができる（工程１−２）。酸化剤の例としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、三塩化ルテニウム、ジメチルジオキシランが挙げられ、酸化剤は、式（Ａ−ａ）の化合物に対し、０．１倍モル以上を使用することが好ましく、特に１〜２０倍モル使用することが好ましい。溶媒の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、三塩化フルオロメタン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、若しくはｔｅｒｔ−ブタノール、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。反応は、室温以上で行うことが好ましい。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
さらに、前述の式（Ａ−ｂ）の化合物は、前述の式（Ｂ）の化合物に塩素化試薬を作用させ、塩素化することにより製造することができる（工程１−３）。塩素化試薬の例としては、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンが挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンが挙げられる。塩素化試薬は、式（Ｂ）の化合物に対し、０．１倍モル以上を使用することが好ましく、特に１〜１０倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は、不活性溶媒中にて行う方法が挙げられ、好ましくは無溶媒、あるいはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエンを溶媒として使用することが例示される。反応は、室温以上で行うことが好ましい。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
さらにまた、前述の式（Ａ−ｃ）で表される化合物は、前述の式（Ａ−ｂ）の化合物を水酸化することにより製造することができる（工程１−４）。酸性条件下での加水分解反応が好ましく、鉱酸中で実施することがさらに好ましい。使用する鉱酸としては、塩酸、硫酸、又は硝酸などが例示されるが、塩酸が特に好ましい例として挙げられる。使用する酸の量は、式（Ａ−ｂ）の化合物に対し、０．１倍モル以上を用いるのが好ましく、特に１〜１００倍モル使用することが好ましい。反応溶媒としては、無溶媒、あるいは不活性溶媒を使用することが挙げられ、好ましくは無溶媒であるか、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を使用する例が挙げられる。反応は、室温以上にて実施する方法が挙げられる。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
また、前記の式（Ａ−ａ）の化合物において、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物は、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）である化合物を、脱保護化することにより、式（Ａ−ａ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物を調製し（工程１−５）、さらに、この化合物と、Ａ６２−Ｗ［式中、Ａ６２は、前記と同義であり、Ｗは、脱離基を示す。］で表される化合物とを反応させることにより製造することができる（工程１−６）。
上記の式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）である化合物から、式（Ａ−ａ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物を調製するに際して行われる脱保護工程は、前述にて説明した通り、通常の脱保護反応が利用できる。
また、式（Ａ−ａ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物から、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物を調製するに際して用いられるＡ６２−Ｗにおいて、Ｗは脱離基であれば特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又はアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられ、特に好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、特に好ましくは塩素原子、又は臭素原子が例示される。
式（Ａ−ａ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物から、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物を調製する反応における各条件は以下の通りである。すなわち、反応は、通常、塩基存在下にて行うが、無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが例示されるが、特に好ましくは、炭酸カリウムである。
また、Ａ６２−Ｗで表される化合物は、前述の式（Ａ−ａ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物に対して、１倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは、２〜１０倍モルである。
さらに、反応溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシドやアセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるか或いは、これらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは、水、ジメチルホルムアミド、又はアセトンである。
また、反応温度は、−１０℃以上が例示され、好ましくは１０〜４０℃が挙げられる。反応時間は通常、０．５時間以上、好ましくは２〜１０時間が挙げられる。
また、前記の式（Ａ−ａ）の化合物において、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物は、前述の工程１−５と、工程１−６と同様にして、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）である化合物を、脱保護化することにより、式（Ａ−ａ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物を調製し、さらに、この化合物と、Ａ６３−Ｗ［式中、Ａ６３、Ｗは、前記と同義である］で表される化合物とを反応させることにより、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物を製造することができる。
式（Ｂ）で表される化合物においても、前述の工程１−５と、工程１−６と同様にして、上記の式（Ｂ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）である化合物を、脱保護化することにより、式（Ｂ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物を調製し、さらに、この化合物と、Ａ６２−Ｗ［式中、Ａ６２は、前記と同義であり、Ｗは、脱離基を示す。］、又はＡ６３−Ｗ［式中、Ａ６３、Ｗは、前記と同義である］で表される化合物とを反応させることにより、式（Ｂ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物を製造することができる。
また、式（Ａ−ｂ）で表される化合物においても、前述の工程１−５と、工程１−６と同様にして、上記の式（Ａ−ｂ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）である化合物を、脱保護化することにより、式（Ａ−ｂ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物を調製し、さらに、この化合物と、Ａ６２−Ｗ［式中、Ａ６２は、前記と同義であり、Ｗは、脱離基を示す。］、又はＡ６３−Ｗ［式中、Ａ６３、Ｗは、前記と同義である］で表される化合物とを反応させることにより、式（Ａ−ｂ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物を製造することができる。
さらにまた、式（Ａ−ｃ）で表される化合物においても、前述の工程１−５と、工程１−６と同様にして、上記の式（Ａ−ｃ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）である化合物を、脱保護化することにより、式（Ａ−ｃ）中のＺａが−ＮＨ（Ａ６）である化合物を調製し、さらに、この化合物と、Ａ６２−Ｗ［式中、Ａ６２は、前記と同義であり、Ｗは、脱離基を示す。］、又はＡ６３−Ｗ［式中、Ａ６３、Ｗは、前記と同義である］で表される化合物とを反応させることにより、式（Ａ−ｃ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物を製造することができる。
また、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）であり、かつＡ６２が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）［式中、−Ｘ３−は、前記と同義であり、Ａ７は、水素原子、又はアルキル基、Ａ７１はアルキル基、アラルキル基、又はアリール基を示す］で置換されたアルキル基である化合物は、上述で得た、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物を、生産しようとする目的化合物に適宜対応するアシル化試薬と反応させることにより製造することができる（工程１−６−１）。アシル化試薬にはカルボン酸塩化物、カルボン酸無水物、カルボン酸活性エステル、カルボン酸などが挙げられ、例えばアセチル化試薬としては、塩化アセチル、無水酢酸、酢酸活性エステル、酢酸などである。カルボン酸活性エステルとしては、カルボン酸コハク酸イミド、カルボン酸イミダゾール、カルボン酸 ４−ニトロフェニルエステル、カルボン酸 ペンタフルオロフェニルエステルなどが挙げられる。アシル化試薬は、前述の式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物に対して、通常１倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは、１．１〜１０倍モルである。カルボン酸を直接アシル化試薬として用いる場合には、通常、脱水縮合剤の存在下反応を行うことが好ましい。ここで言う脱水縮合剤としてはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−コハク酸イミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、テトラメチルフルオロホルマミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＦＦＨ）、ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、２，２−ジピリジル ジスルフィド−トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。これらの脱水縮合剤は、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物に対して、通常１倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは、１．１〜１０倍モルである。
これらのアシル化反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、４−ニトロフェノール（ＨＯＮｐ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）などの添加剤の存在下行うことも好ましい例として挙げられる。添加剤の使用量としては、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物に対して、通常、０．０１〜１０倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは０．１〜５倍モルである。
また、これらのアシル化反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機第三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下行うことも好ましい例として挙げられる。塩基の使用量としては、式（Ａ−ａ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６３）である化合物に対して、通常、０．０１〜１０倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは０．１〜５倍モルである。
反応溶媒としては、水、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、スルホランやアセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるか或いは、これらの混合溶媒が挙げられる。
また、反応温度は、−１０℃以上が例示され、好ましくは１０〜４０℃が挙げられる。反応時間は通常、０．５時間以上、好ましくは２〜１０時間が挙げられる。また、Ａ６２が、末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基で、Ａ７とＡ７１とは、一緒になってアルキル基、又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となって環を形成する式（Ａ−ａ）の化合物を製造する場合は、前述の工程１−６と同様にして、上述で得た「Ａ７が、水素原子である式（Ａ−ａ）の化合物」を原料とし、これに、（ＰＧ３）Ｏ−Ｘ３−Ａ７２［式中、ＰＧ３、−Ｘ３−は、前記と同義であり、Ａ７２は、末端が脱離基で置換されたアルキル基（該アルキル基は、別のアルキル基で置換されていてもよい）を示す。］で表される化合物を反応させた後、ＰＧ３を前述の公知の方法により脱保護し、上述のアシル化反応と同様の脱水縮合剤を用いて環化することにより製造できる（工程１−６−２）。なお、脱離基は前述にて述べた通りである。
前述の式（Ａ−ａ）の化合物は、式（Ａ−ａ−１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、及びＺａは、前記と同義であり、Ｘ１−Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、あるいは−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−を示す］で表される化合物、及び式（Ａ−ａ−２）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、及びＺａは、前記と同義であり、Ｘ１＝Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、あるいは−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−を示す］で表される化合物とに分類することができる。下記に説明する通り、式（Ａ−ａ−２）の化合物は、式（Ａ−ａ−１）の化合物から製造され、式（Ａ−ａ−１）の化合物は、下記の式（Ｃ）の化合物から製造し得る。
すなわち、上記式（Ａ−ａ−１）の化合物は、下記の式（Ｃ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、Ｚａ、及びＸ１−Ｘ２は、前記と同義である］で表される化合物を環化することにより、製造することができる（工程１−７）。
環化の方法としては、リン試薬とアゾ化合物存在下にて行う方法、あるいは塩基存在下、塩化アルキルスルホニル、塩化アリールスルホニル、アルキルスルホン酸無水物、又はアリールスルホン酸無水物と反応させる方法が挙げられ、好ましくは例えば、不活性溶媒中、リン試薬、及びアゾ化合物存在下にて、実施する方法が挙げられる（例として、ＴｓｕｎｏｄａらＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５３９（１９９４）又は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）を参考のこと）。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。リン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンが挙げられる。アゾ化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ（ｉｓｏ−プロピル）又は１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）が挙げられる。リン試薬、及びアゾ化合物は、式（Ｃ）の化合物に対して、それぞれ同一、又は異なっていてもよく、１倍モル以上、好ましくは２〜４倍モル使用することが好ましい。反応温度は−１０℃以上、好ましくは０〜６０℃程度が挙げられる。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
さらに、式（Ａ−ａ−２）の化合物は、式（Ａ−ａ−１）の化合物を不活性溶媒中、脱水素化することにより製造することができる（工程１−８）。触媒としては、例えば５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、又はパラジウムブラックなどのパラジウム触媒や硫黄が好ましい。不活性溶媒の例としては、キシレン、メシチレン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはキシレンである。反応温度は６０℃以上、好ましくは１２０〜１５０℃である。
前述の式（Ｃ）の化合物は、下記の式（Ｄ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、及びＺａは、前記と同義であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ（Ｒ３）、又は−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝ＣＨ（Ｒ４）を示す］で表される化合物を水付加させることにより製造することができる（工程１−９）。
例えば、式（Ｄ）の化合物をホウ素試薬により、ヒドロホウ素化し、その後酸化／加水分解する方法より得ることができる。ヒドロホウ素化に関し、ホウ素試薬としては、ジシクロヘキシルボラン、ジシアミルボラン、テキシルボラン、カテコールボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）ダイマー、又は９−ＢＢＮモノマーなどが例示されるが、９−ＢＢＮダイマー、又は９−ＢＢＮモノマーが好ましく、通常１倍モル以上、好ましくは２〜５倍モル使用することが好ましい。溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが例示されるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は０℃〜使用溶媒の沸点温度、好ましくは、１０〜６０℃である。反応時間は２時間以上、好ましくは１０〜２０時間である。次の酸化／加水分解に関し、酸化剤として、３０％過酸化水素水、ペルオキソホウ酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド、又はトリエチルアミン Ｎ−オキシドなどが例示されるが、好ましくは３０％過酸化水素水、ペルオキソホウ酸ナトリウムであり、１倍モル以上、好ましくは２〜２０倍モル使用することが例示される。反応時間は０．２５〜１０時間、好ましくは０．５〜４時間が挙げられる。その後、アルカリ下にて加水分解に付すが、アルカリとしては水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液などが例示される。通常２〜１００倍モル、好ましくは３〜２０倍モル使用することが挙げられ、反応時間は２時間以上、好ましくは２〜４時間が挙げられる。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）で示される化合物で行うことが好ましい。
式（Ｄ）で表される化合物は、下記の式（Ｅ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｙ、Ａ１、Ａ１１、Ａ２、Ａ２１、及びＺａは、前記と同義である］で表される化合物と下記の式（Ｆ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｘは、前記と同義であり、Ｂｕはｎ−ブチルを示す］で表される錫化合物とを反応させることにより製造することができる（工程１−１０）。式（Ｆ）で示される錫化合物は、市販、又は文献公知のものが挙げられる（例えば、ＳｅｙｆｅｒｔｈらＣｈｅｍ．Ｉｎｄ．，４０２（１９５９）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３６１（１９６２）、又はＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５１５（１９５７）を参考のこと）。この錫化合物の使用量としては、式（Ｅ）の化合物に対して、１倍モル以上、好ましくは１〜３倍モルが例示される。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）で示される化合物で行うことが好ましい。
式（Ｅ）の化合物と式（Ｆ）の化合物のカップリング反応による式（Ｄ）の化合物の製造に関しては、例えば好ましい例として、以下の２つの反応条件が挙げられる。
１つ目の反応条件としては、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、重合防止剤として２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クレゾール（ＢＨＴ）存在下、トルエンやエーテル系溶媒中で行う方法である。式（Ｅ）の化合物に対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の使用量としては、０．００１倍モル以上、好ましくは０．０１〜０．２倍モルが例示され、ＢＨＴの使用量としては、０．００１倍モル以上、好ましくは０．００５〜０．０１倍モルが例示される。溶媒としては、トルエン、又は１，４−ジオキサンが好ましく、反応温度としては、１０℃以上、好ましくは８０〜１２０℃が例示される。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
２つ目の反応条件としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム化合物、さらにトリフェニルホスフィン、又はトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどのリン化合物、及び添加剤としてフッ化セシウム存在下、エーテル系溶媒中に行う方法である。パラジウム化合物としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましく、リン化合物としては、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンが好ましい。溶媒は１，４−ジオキサンが好ましい。式（Ｅ）の化合物に対し、パラジウム化合物は０．００１倍モル以上、好ましくは０．０１〜０．２倍モルが例示され、リン化合物は使用するパラジウム化合物の４倍量程度が好ましい。フッ化セシウムは式（Ｆ）の錫化合物に対し、１〜３倍モル程度使用することが好ましい。反応温度としては、１０℃以上、好ましくは６０〜１００℃が例示される。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。これらの反応に関しては、Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｃ，ＦｕらＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２４１１（１９９９）を参照することができる。
式（Ｅ）の化合物は、５−アミノ−４−ブロモイソキノリン（参考例１）と市販、又は調製可能な下記の式（Ｇ）：
Figure 2004108724
［式中、破線の結合は、単結合、あるいは２重結合を示し；
破線の結合が単結合のとき、Ｙａは、−Ｃ（Ａ３）＝Ｏ、−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ３）＝Ｏ、又は−Ｃ（Ａ５）（Ａ５１）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ３）＝Ｏを示し、
Ａ１１、Ａ２１、Ａ４１、及びＡ５１は、前記と同義であり；
Ａ１、Ａ２、Ｚａ、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く；
破線の結合が２重結合のとき、Ｙａは、酸素原子であり、Ａ１１は、水素原子であり、Ａ２１、Ａ４１、及びＡ５１は、前記と同義であり；
Ａ１、Ａ２、Ｚａ、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表されるカルボニル化合物から製造することができる（工程１−１１）。
この工程は、公知の５−アミノ−４−ブロモイソキノリンと式（Ｇ）の化合物とのシッフ塩基形成工程及び還元工程を包含する。この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
まず、シッフ塩基形成工程は２つの反応条件が好ましい例として挙げられる。
１つ目の条件として、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコールなどの溶媒中、酸存在下にてシッフ塩基を形成する方法である。酸としては、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸が例示され、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸（１水和物）である。５−アミノ−４−ブロモイソキノリンに対し、式（Ｇ）の化合物は１倍モル以上、好ましくは１〜２倍モル使用することが例示され、ｐ−トルエンスルホン酸は０．０００１倍モル以上、好ましくは０．０１〜０．２倍モル使用することが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは２０〜１２０℃が例示される。反応時間は０．１時間以上、好ましくは０．３〜１２時間が例示される。
２つ目の条件として、無溶媒又はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、又は四塩化チタン存在下において、シッフ塩基を形成する方法である。無溶媒、あるいはテトラヒドロフラン若しくはジクロロメタン中行うことが好ましく、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド存在下が好ましい。５−アミノ−４−ブロモイソキノリンに対し、式（Ｇ）の化合物は１倍モル以上、好ましくは１〜２倍モル使用することが例示され、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドは１倍モル以上、好ましくは２〜３倍モル使用することが例示される。反応温度は−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは１０〜６０℃が例示される。反応時間は１０〜７２時間、好ましくは２０〜６０時間が例示される。
還元工程は、上記シッフ塩基を単離することなく、溶媒中、還元剤を作用させることにより行うことができる。溶媒としては、シッフ塩基形成反応に使用した溶媒に加え、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類が挙げられ、好ましくはメタノール、又はエタノールが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、水素化トリエチルホウ素リチウムなどの水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。５−アミノ−４−ブロモイソキノリンに対し、水素化ホウ素ナトリウムは０．５倍モル以上、好ましくは１〜２０倍モル使用することが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは１０〜８０℃が例示される。反応時間としては０．１時間以上、好ましくは０．５〜１２時間が例示される。
また、式（Ｄ）の化合物は別法として、下記の式（Ｈ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｘは前記と同義である］で表される化合物を５−アミノ−４−ブロモイソキノリンの代わりに出発物質に用い、工程１−１１と同様の条件に付すことにより製造することができる（工程１−１２）。さらに、式（Ｈ）の化合物は、５−アミノ−４−ブロモイソキノリンを式（Ｅ）の化合物の代わりに出発物質に用い、工程１−１０と同様の条件に付すことにより製造することができる（工程１−１３）。
（製法２）
一般式（１）における、Ａ２１及びＲ１がともに水素原子である場合に相当する下記の式（１−ａ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ１１、及びＸ１…Ｘ２は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物は、下記の式（Ｊ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ１１、及びＸ１…Ｘ２は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物から製造することができる（工程２−１）。
まず、Ｚが水酸基である式（１−ａ）の化合物を製造する場合、溶媒中、還元剤を作用させる方法が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、トリエチルホウ素化リチウムなどの水素化金属還元剤が例示され、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。式（Ｊ）の化合物に対し、水素化ホウ素ナトリウムは、０．５倍モル以上、好ましくは１〜２０倍モル使用することが例示される。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが例示され、好ましくはメタノール、若しくはエタノールが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは１０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間は０．１時間以上、好ましくは０．５〜１２時間が挙げられる。
また、Ｚが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）である式（１−ａ）の化合物を製造する場合、一般式ＮＨ（Ａ６）（Ａ６１）［式中、Ａ６、及びＡ６１は前記と同義である］で表される化合物を存在下に工程２−１と同様の条件に付すことにより製造することができる（工程２−２）。上記ＮＨ（Ａ６）（Ａ６１）の化合物は、式（Ｊ）の化合物に対し、１倍モル以上、好ましくは１〜１０倍モル使用することが例示される。
式（Ｊ）の化合物は、下記の式（Ｋ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎは２か３を示し；
Ａ１１、及びＸ１…Ｘ２は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物から製造することができる（工程２−３）。この工程は、溶媒中、酸触媒下で反応する方法である。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリドン、スルホラン、酢酸、水が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、あるいは１，４−ジオキサンが挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、あるいは過塩素酸が挙げられる。反応温度は０℃以上、好ましくは１０〜１２０℃が例示される。反応時間は０．１時間以上、好ましくは０．５〜１２時間が例示される。
式（Ｋ）の化合物は、以下の２つに分類できる。すなわち、下記の式（Ｋ−ａ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎ、Ａ１１、及びＸ１−Ｘ２は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物と下記の式（Ｋ−ｂ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎ、Ａ１１、及びＸ１＝Ｘ２は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物である。下記に説明する通り、式（Ｋ−ｂ）の化合物は、式（Ｋ−ａ）の化合物から製造され、式（Ｋ−ａ）の化合物は、下記の式（Ｌ）から製造し得る。
すなわち、式（Ｋ−ａ）の化合物は、下記の式（Ｌ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎ、Ａ１１、及びＸ１−Ｘ２は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を式（Ｃ）の化合物の代わりに用い、工程１−７と同様の方法にて環化することにより製造することができる（工程２−４）。
また、式（Ｋ−ｂ）の化合物は、式（Ｋ−ａ）の化合物を式（Ａ−ａ−１）の化合物の代わりに用い、工程１−８と同様の方法にて脱水素化することにより製造することができる（工程２−５）。
前述の式（Ｌ）の化合物は、下記の式（Ｍ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎ、Ａ１１、及びＸは前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を式（Ｄ）の化合物の代わりに用い、工程１−９と同様の方法にて水付加することにより製造することができる（工程２−６）。
式（Ｍ）の化合物は、下記の式（Ｎ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎ、及びＡ１１は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、及びＡ２は前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物と前述の式（Ｆ）の化合物を式（Ｅ）の化合物の代わりに用い、工程１−１０と同様の方法にて置換反応することにより製造することができる（工程２−７）。
式（Ｎ）の化合物は、前述の５−アミノ−４−ブロモイソキノリンと下記の式（Ｐ）：
Figure 2004108724
［式中、ｎ、及びＡ１１は前記と同義であり；
Ｙａ、Ａ１、及びＡ２は、前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を式（Ｇ）の化合物の代わりに用い、工程１−１１と同様の方法にて還元的アミノ化することにより製造することができる（工程２−８）。また、前述の式（Ｍ）の化合物は、前述の式（Ｈ）の化合物と式（Ｐ）の化合物を工程１−１１と同様の方法にて還元的アミノ化することによっても製造できる。
（製法３）
一般式（１）におけるＲ１が水素原子であり、かつＸ１…Ｘ２が−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−である場合に相当する下記の式（１−ｂ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺは前記と同義であるが、たたしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物は、下記の式（Ａ−ｄ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を工程１−１の脱保護反応を行うことにより製造することができる（工程３−１）。
なお、一般式（１−ｂ）のＺとＺａが同じ基を表す場合、式（Ａ−ｄ）の化合物は、式（１−ｂ）の化合物の一部であり、上記の工程３−１は不要である。
また、前記の式（Ａ−ｄ）の化合物において、式（Ａ−ｄ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物の場合、前述の工程１−５、工程１−６、工程１−６−１、又は工程１−６−２のいずれかを組合せ用い、式（１−ｂ）の化合物を製造することも可能である。
式（Ａ−ｄ）の化合物は、下記の式（Ｄ−ａ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を環化することにより、製造することができる（工程３−２）。例えば、不活性溶媒中、塩基を作用させる方法を挙げることができる。不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒類、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリドン、スルホランが例示され、好ましくはテトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンが挙げられる。塩基としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドなどの有機金属塩基が例示されるが、好ましくはカリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられ、特に好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、式（Ｄ−ａ）の化合物に対し、０．０１倍モル以上、好ましくは０．１〜５倍モル使用することが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは１０〜１２０℃が挙げられる。反応時間は０．００１時間以上、好ましくは０．０１〜５時間が挙げられる。
式（Ｄ−ａ）の化合物は、前述の式（Ｅ）の化合物と下記の式（Ｆ−ａ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、及びＢｕは前記と同義である］で表される錫化合物を前述の工程１−１０と同様の条件に付し、製造することが例示される（工程３−３）。
また、別法として式（Ｄ−ａ）の化合物は、下記の式（Ｈ−ａ）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２は前記と同義である］で表される化合物と前述の式（Ｇ）の化合物を前述の工程１−１１と同様の条件に付し、製造することが例示される（工程３−４）。
式（Ｈ−ａ）の化合物は、前述の５−アミノ−４−ブロモイソキノリンと前述の式（Ｆ−ａ）の化合物を工程１−１０と同様の条件に付し、製造することが例示される（工程３−５）。
さらにまた、前述の式（Ａ−ｄ）の化合物は、以下の方法によっても製造することができる。すなわち、下記の式（Ｑ）
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２は前記と同義である］で表される化合物と下記の式（Ｓ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ１１、Ａ２１、及びＷは、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を反応させ、製造することができる（工程３−６）。なお、この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。例えば、不活性溶媒中、塩基存在下にて反応することが好ましく、不活性溶媒としては、水、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリドン、スルホランなどが例示され、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は１，４−ジオキサンが例示される。塩基としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属塩が例示されるが、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。塩基の使用量は、式（Ｑ）の化合物に対し、１倍モル以上、好ましくは１．５〜１０倍モルが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは１０〜８０℃が例示される。反応時間は１時間以上、好ましくは１０〜４０時間が例示される。
また、式（Ｑ）の化合物は、式（Ｈ−ａ）の化合物を式（Ｄ−ａ）の化合物の代わりに用い、前述の工程３−２と同様の条件に付し、製造することもできる。（工程３−７）。
（製法４）
一般式（１）におけるＲ１が水素原子であり、かつＸ１…Ｘ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合に相当する下記の式（１−ｃ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ１１及びＡ２１は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物は、下記の式（Ａ−ｅ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ１１及びＡ２１は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を工程１−１の脱保護反応を行うことにより製造することができる（工程４−１）。
なお、一般式（１−ｃ）のＺとＺａが同じ基を表す場合、式（Ａ−ｅ）の化合物は、式（１−ｃ）の化合物の一部であり、上記の工程４−１は不要である。
また、前記の式（Ａ−ｅ）の化合物において、式（Ａ−ｅ）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物の場合、前述の工程１−５、工程１−６、工程１−６−１、又は工程１−６−２のいずれかを組合せ用い、式（１−ｃ）の化合物を製造することも可能である。
式（Ａ−ｅ）の化合物は、下記の式（Ｔ）：
Figure 2004108724
［式中、Ａ１１及びＡ２１は前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を式（Ｃ）の化合物の代わりに用い、工程１−７の環化を行うことによって製造することができる（工程４−２）。なお、この工程は、Ｚａが−Ｏ（ＰＧ１）、−Ｎ（Ａ６）（ＰＧ２）、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物で行うことが好ましい。
式（Ｔ）の化合物は、下記の式（Ｕ）：
Figure 2004108724
で表される化合物を前述の式（Ｇ）のカルボニル化合物と工程１−１１と同様の条件に付し、還元的アミノ化することにより製造することができる（工程４−３）。
式（Ｕ）の化合物は、下記の式（Ｖ）：
Figure 2004108724
で表される化合物を還元（ニトロ基部分）することにより製造することができる（工程４−４）。アルコール溶媒中、金属触媒存在下にて水素添加する方法が挙げられる。溶媒としては、メタノール、又はエタノールが好ましく、金属触媒としては、パラジウムブラック、５％パラジウム−炭素、１０％パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、又は酸化白金が例示され、酸化白金が好ましい例として挙げられる。水素圧は常圧〜４気圧が好ましい。反応温度は−２０℃以上、好ましくは１０〜５０℃が挙げられる。反応時間は２時間以上、好ましくは４〜１５時間が例示される。
式（Ｖ）の化合物は、下記の式（Ｗ）：
Figure 2004108724
で表される化合物を還元（アルデヒド部分）に付すことにより製造することができる（工程４−５）。溶媒中、還元剤を作用させる方法が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが例示され、好ましくはメタノール、若しくはエタノールが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、トリエチルホウ素化リチウムなどの水素化金属還元剤が例示され、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。式（Ｗ）の化合物に対し、水素化ホウ素ナトリウムは、０．５倍モル以上、好ましくは１〜２０倍モル使用することが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは１０〜溶媒の還流温度が挙げられ、反応時間は０．１時間以上、好ましくは０．５〜１２時間が例示される。
式（Ｗ）の化合物は、下記の式（Ｘ）：
Figure 2004108724
で表されるジオールを酸化的に開裂させることにより、製造することができる（工程４−６）。過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、あるいは１，４−ジオキサンなどの溶媒と水の混合溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと水の混合溶媒が挙げられる。式（Ｘ）の化合物に対し、過ヨウ素酸ナトリウムは１倍モル以上、好ましくは１．３〜５倍モル使用することが例示される。反応温度は−２０℃以上、好ましくは−１０〜２０℃が例示される。反応時間は０．０１時間以上、好ましくは０．５〜１時間が例示される。
式（Ｘ）の化合物は、下記の式（Ｙ）：
Figure 2004108724
で表されるアリル体をジオール化することにより、製造することができる（工程４−７）。溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）存在下、四酸化オスミウム、若しくはマイクロカプセル化四酸化オスミウム（和光純薬社製）を反応させる方法である（例えば、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０９４，１９９８）。溶媒としては、アセトン、あるいは２−ブタノンなどの溶媒と水の混合溶媒が例示され、好ましくはアセトンと水の混合溶媒が挙げられる。式（Ｙ）の化合物に対し、ＮＭＯは１倍モル以上、好ましくは１．３〜３倍モル使用することが例示される。四酸化オスミウム、あるいはマイクロカプセル化四酸化オスミウムは０．０１〜０．２倍モル、好ましくは０．０３〜０．１倍モル使用することが例示される。反応温度は０℃以上、好ましくは２０〜８０℃が例示される。反応時間は１時間以上、好ましくは５〜２０時間が例示される。
式（Ｙ）の化合物は、公知の４−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（参考例１）を、また式（Ｆ）の化合物としてアリルトリブチル錫を用い、工程１−１０と同様の条件に付し、アリル化することにより製造することができる（工程４−８）。
（製法５）
一般式（１）におけるＲ１が水酸基であり、かつＸ１…Ｘ２が−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−である場合に相当する下記の式（１−ｂ−１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物は下記の式（Ａ−ｃ−１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物脱保護反応を行うことにより製造できる（工程５−１）。この工程は前述の工程１−１を参考に実施することが可能である。なお、一般式（１−ｂ−１）のＺとＺａが同じ基を表す場合、式（Ａ−ｃ−１）の化合物は、式（１−ｂ−１）の化合物の一部であり、上記の工程５−１は不要である。
また、前記の式（Ａ−ｃ−１）の化合物において、式（Ａ−ｃ−１）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物の場合、前述の工程１−５、工程１−６、工程１−６−１、又は工程１−６−２のいずれかを組合せ用い、式（１−ｂ−１）の化合物を製造することも可能である。
前記の式（Ａ−ｃ−１）の化合物は下記の式（Ａ−ｂ−１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺａは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を水酸化することにより製造できる（工程５−２）。この工程は前述の工程１−４を参考に実施することが可能である。
一般式（１）におけるＲ１が塩素原子であり、かつＸ１…Ｘ２が−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−である場合に相当する下記の式（１−ｂ−２）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物
は上記の式（Ａ−ｂ−１）を脱保護することにより製造できる（工程５−３）。この工程は前述の工程１−１を参考に実施することが可能である。なお、一般式（１−ｂ−２）のＺとＺａが同じ基を表す場合、式（Ａ−ｂ−１）の化合物は、式（１−ｂ−２）の化合物の一部であり、上記の工程５−３は不要である。さらに前記の式（Ａ−ｂ−１）の化合物において、式（Ａ−ｂ−１）中のＺａが−Ｎ（Ａ６）（Ａ６２）である化合物の場合、前述の工程１−５、工程１−６、工程１−６−１、又は工程１−６−２のいずれかを組合せ用い、式（１−ｂ−２）の化合物を製造することも可能である。
式（Ａ−ｂ−１）の化合物は、下記の式（Ｄ−ａ−１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２、Ａ１１、及びＡ２１は、前記と同義であり；
Ｙ、Ａ１、Ａ２、及びＺは前記と同義であるが、ただしＡ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除く］で表される化合物を環化することにより製造できる（工程５−４）。この工程は前述の工程３−２を参考に実施することができる。
式（Ｄ−ａ−１）の化合物は、下記の式（Ｈ−ａ−１）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２は、前記と同義である］で表される化合物と前述の式（Ｇ）の化合物から製造することが例示される（工程５−５）。この工程は前述の工程１−１１（或いは工程３−４）を参考に実施することができる。
式（Ｈ−ａ−１）の化合物は、下記の式（Ｈ−ａ−２）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２は、前記と同義である］で表される化合物を還元（ニトロ基部分）することにより製造できる（工程５−６）。この還元にあたっては不活性溶媒中で行うことが好ましい。不活性溶媒としては、アルコール、エーテル、又はエステルが挙げられるが、エステルが好ましい例として挙げられ、特に酢酸エチルが好ましい例として挙げられる。還元試薬の例としては錫（２価）試薬で用いる方法が挙げられる。錫（２価）試薬としては塩化第一スズ又はその水和物が好ましい例として挙げられる。反応温度は−２０℃以上、好ましくは１０〜５０℃が挙げられる。反応は２時間以上、好ましくは４〜１５時間が例示される。
式（Ｈ−ａ−２）の化合物は、下記の式（Ｈ−ａ−３）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２は、前記と同義である］で表される化合物を塩素化することにより製造できる（工程５−７）。この工程は前述の工程１−３を参考に実施することができる。
式（Ｈ−ａ−３）の化合物は、下記の式（Ｈ−ａ−４）：
Figure 2004108724
［式中、Ｒ２は、前記と同義である］で表される化合物を酸化することにより製造できる（工程５−８）。この工程は前述の工程１−２を参考に実施することができる。
式（Ｈ−ａ−４）の化合物は、公知の４−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（参考例１）を前述の工程１−１０と同様の条件に付し製造することが例示される（工程５−９）。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩は細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化抑制による細胞運動制御作用を有しており、医薬の有効成分として有用である。本発明の化合物の有する細胞運動制御作用のうち、細胞収縮阻害作用は血管収縮阻害活性あるいは眼圧降下活性などを測定することにより確認することができる。また、細胞の形態変化の調節作用は、例えば神経細胞の神経突起伸長などを測定することにより確認できる。また、細胞遊走に対する阻害作用（細胞遊走阻害作用と略すことがある）は好中球遊走阻害活性あるいは気道炎症抑制活性などを測定することにより確認することができる。また、細胞放出阻害作用は好中球などからのケミカルメディエーター放出量を測定することにより確認することができる。また、細胞凝集阻害作用は血小板凝集阻害活性などを測定することにより確認することができる。また、アポトーシス阻害作用は、例えばアポトーシスの誘発刺激を細胞に対して行なった後に、細胞の生存率やアポトーシス特有の細胞の形態変化、例えば核の凝集や断片化、ブレッビングなどの発生頻度を測定することにより確認することができる。
もっとも、細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化抑制による細胞運動制御作用は本明細書の従来の技術の欄に記載したとおり、多様な生物作用と関連していることが知られているので、上記の細胞収縮阻害作用、細胞の形態変化調節作用、細胞遊走阻害作用、細胞放出阻害作用、細胞凝集阻害作用、及びアポトーシス阻害作用を含めて最も広義に解釈する必要がある。
例えば、上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩は、ミオシン制御軽鎖リン酸化阻害活性（本明細書の試験例１参照）、血管収縮阻害活性（本明細書の試験例２参照）、気道収縮抑制活性（本明細書の試験例３参照）、眼圧降下活性（本明細書の試験例４参照）、神経突起伸長活性（本明細書の試験例５参照）、好中球遊走阻害活性（本明細書の試験例６参照）、気道炎症抑制活性（本明細書の試験例７参照）、肺の炎症抑制活性（本明細書の試験例８参照）を有している。また、試験例により明らかにされているように、上記一般式（１）で表される化合物、又はその塩は、従来のイソキノリン化合物に比較して顕著に高い血管収縮阻害活性、気道収縮抑制活性、眼圧降下活性、神経突起伸長活性、好中球遊走阻害活性、気道炎症抑制活性を有している。従って、上記一般式（１）で表される化合物、又はその塩は、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、及び／又は各種細胞のアポトーシスに関連した疾患などに対する予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩の作用機作は下記のように推定できる。ミオシン制御軽鎖のリン酸化体量の上昇が細胞骨格の運動装置であるアクトミオシン系を活性化させ、細胞運動を活発にすることが知られていることから、細胞運動にはミオシン制御軽鎖のリン酸化反応が重要であると考えられる（Ｋａｍｍ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５１，ｐｐ．２９９−３１３，１９８９；Ｎｉｇｇｌｉ，Ｖ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，４４５，ｐｐ．６９−７２，１９９９；Ｉｔｏｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１１３６，ｐｐ．５２−５６，１９９２；Ｋｉｔａｎｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８３，ｐｐ．４８−５４，１９９２）。細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化体量を測定したところ、上記一般式（１）で表される化合物、又はその塩は細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸化体量を減少させることが判明した（本明細書の試験例１参照）。
細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸化体量は、下記に示す反応経路１および反応経路２の２つの反応経路の活性化状態によって決まることが知られている（Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２，ｐｐ．３２−３９，２００１）。
＜反応経路１＞
細胞内のカルシウム濃度の上昇 → ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性化 → ミオシン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
＜反応経路２＞
低分子量Ｇ蛋白質Ｒｈｏの活性化 → Ｒｈｏキナーゼの活性化 → ミオシンホスファターゼのリン酸化（不活性化） → ミオシン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
上記反応経路１及び／又は反応経路２を阻害する化合物はミオシン制御軽鎖のリン酸化体量を減少させる活性を有すると考えられる。上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩の作用点が上記反応経路１又は上記反応経路２のいずれであるか、あるいはその両者であるかを推定するために、上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩の細胞内のカルシウム濃度の上昇およびミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性に対する作用を検討したところ、本発明の化合物、又はその塩は細胞内カルシウム濃度の上昇に影響を与えず（試験例９参照）、ミオシン軽鎖リン酸化酵素活性を阻害しないこと（試験例１０参照）が判明した。よって本発明の化合物（１）は上記反応経路１を阻害せず、上記反応経路２を阻害してミオシン制御軽鎖リン酸化体量を減少させると推定される。したがって、本発明の化合物は、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路阻害剤として使用できる。上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が上記反応経路２を阻害していることは、勿論、Ｒｈｏキナーゼ活性に対する阻害活性を測定することにより確認してもよいし、またミオシンホスファターゼのリン酸化反応に対する阻害活性を測定することにより行ってもよい。
Ｒｈｏキナーゼの活性の測定は、例えば、ＷＯ０１／５６９８８に開示された方法によって行うことができる。より具体的には、市販のＲｈｏキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ社）とともにＡＴＰ（γ３２Ｐ−ＡＴＰ）を基質（Ｒｉｂｏｓｏｍａｌ Ｓ６ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に添加することにより酵素反応を開始し、基質をリン酸化する。基質をろ紙に吸着させ、リン酸溶液によりＡＴＰを洗い流した後に液体シンチレーションカウンターによりリン酸化された基質の量を測定する。上記一般式（１）で表される本発明の化合物のＲｈｏキナーゼ活性に対する阻害活性は、酵素反応を開始する前に化合物を添加しておき基質のリン酸化量の抑制を測定することにより求めることができる。ミオシンホスファターゼのリン酸化反応は、例えば、ミオシンホスファターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体（Ｆｅｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，ｐｐ．３７３８５−３７３９０，１９９９）を用いて測定できる。より具体的には、組織よりミオシンホスファターゼを含むタンパク質を抽出し、アクリルアミドゲルにて電気泳動した後、ニトロセルロースメンブレンにトランスファーする。ミオシンホスファターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体を反応させミオシンホスファターゼのリン酸化体量を検出する。化合物のミオシンホスファターゼのリン酸化反応に対する阻害活性は、組織抽出を開始する前に化合物を添加しておきミオシンホスファターゼのリン酸化体量の抑制を測定することにより求めることができる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩は上記反応経路２であるＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路を阻害し、従来のイソキノリン化合物に比較し、強力な細胞収縮阻害活性及び細胞遊走阻害活性を示すと考えられる。Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路は細胞収縮および細胞遊走に重要な役割を果たしていることが知られている。また、これ以外にも、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路が形態変化、凝集、放出、産生、分裂、アポトーシス、遺伝子発現調節など多彩な細胞機能を制御していることが種々の細胞系で報告されている（Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２，ｐｐ．３２−３９，２００１；Ｍｕｒａｔａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｔｏｌ．，３５，ｐｐ．４７４−４８１，２００１；Ｏｈｎａｋａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８７，ｐｐ．３３７−３４２，２００１；Ｙｕｈｏｎｇ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２７８，ｐｐ．４５−５２，２００２；Ａｒａｋａｗａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＩＯ Ｃｌｉｎｉｃａ，１７（１３），ｐｐ．２６−２８，２００２）。従って、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路を阻害する本発明の化合物は、この作用に基づいて従来のイソキノリン化合物に比較して強力な細胞収縮阻害活性（試験例２、試験例３、試験例４）、細胞の形態変化調節活性（試験例５）、細胞遊走阻害活性（試験例６、試験例７、試験例８）、細胞放出阻害活性、細胞凝集阻害活性、アポトーシス阻害活性、遺伝子発現調節活性を示し、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞からの放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患及び／又は各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である（実験医学，Ｖｏｌ．１７，７，１９９９）。
ここで、各種細胞の収縮に関連した疾患としては、例えば血管平滑筋に関わるものとして、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害とそれに付随する脳機能障害（精神障害・記憶障害・痴呆・せん妄・徘徊・運動障害）、めまい、心臓病、ぽっくり病、末梢循環障害、網膜循環障害、腎不全等が挙げられ、気道平滑筋に関するものとして、喘息、呼吸窮迫症候群、肺気腫、末梢気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（植木純ら、現代医療、Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．９，ｐｐ．８７−９２，２００２）等が挙げられ、消化管平滑筋に関わるものとしては、嘔吐、慢性胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群等が挙げられ、眼に存在する平滑筋に関わるものとして、緑内障等が挙げられ、眼の硝子体に関わるものとして網膜硝子体疾患等が挙げられ（Ｈｉｒａｙａｍａ，Ｋ．ら、第４２回日本網膜硝子体学会予稿集）、また膀胱や尿道の平滑筋に関わるものとして、排尿障害、頻尿、失禁等が挙げられ、子宮平滑筋に関わるものとして妊娠中毒症、切迫早産・流産等が挙げられ、陰茎の平滑筋に関わるものとしては勃起障害が知られているが、上記の例に限定されるものではない。
より詳細には、高血圧症としては、本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が例示され、動脈硬化症としては、冠動脈・腹部大動脈・腎動脈・頚動脈・眼底動脈・脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが例示される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病は、うっ血性心不全、急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等を含む。
末梢循環障害には、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー症候群等の動脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷・凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび・あかぎれ、脱毛が含まれる。網膜循環障害としては、網膜血管閉塞症、動脈硬化性網膜症、血管れん縮性網膜症、高血圧眼底、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網膜症等が例示される。また、緑内障としては、原発緑内障、続発緑内障、発達緑内障、小児の続発緑内障等が例示され、さらにそれらをより詳細分類した原発隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、高眼圧症等も例示される（日本眼科学雑誌、１０７巻、第３号）。また、網膜硝子体疾患としては、網膜剥離、網膜分離症、硝子体界面症候群、網膜色素上皮症、黄斑円孔、母斑症、硝子体出血、網膜循環障害等が例示される（ここに記載した網膜硝子体疾患群は、田野保雄監修、新家眞ら編集、新図説臨床眼科講座５、網膜硝子体疾患、ＭＥＤＩＣＡＬ ＶＩＥＷ社、２００３の病型分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む）。排尿障害としては、排尿困難症、膀胱頚部硬化症、膀胱頚部閉塞症、尿道症候群、排尿筋−括約筋強調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、前立腺痛、Ｈｉｎｍａｎ症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、加齢による排尿障害等を含む。勃起障害としては、糖尿病や動脈硬化症、高血圧、多発性硬化症心臓病、高脂血症、うつ病などの疾患に伴う器質性勃起障害、機能性勃起障害、加齢に伴う勃起障害、あるいは脊髄損傷や根治的前立腺全摘出後の勃起障害等を含む。
各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば神経細胞に関わるものとして種々の神経障害が挙げられる。神経障害としては、例えば外傷性の神経損傷（脊髄損傷等）、或いはアルツハイマー病・パーキンソン病・糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾患が挙げられる。緑内障とは前述の通りである。
各種細胞の遊走に関連した疾患としては、例えば癌細胞に関わるものとして癌の浸潤や転移が例示される。また、血管内皮細胞に関わるものとしては血管新生、血管新生黄斑症、黄斑浮腫等（ここに記載した黄斑疾患は、田野保雄監修、新家眞ら編集、新図説臨床眼科講座５、網膜硝子体疾患、ＭＥＤＩＣＡＬ ＶＩＥＷ社、２００３の病型分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む。）が例示される。また、白血球に関するものとしては細菌感染症、アレルギー過敏疾患（例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アナフィラキシーショック等が例示される）、膠原病（例えば、慢性関節リウマチ・全身性エリテマトーデス・多発性硬化症・シェーグレン病等が例示される）、血管炎、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎・クローン病等が例示される）、内臓の虚血再潅流障害、外傷性の脊髄損傷、肺炎、肝炎、腎炎、膵炎、中耳炎、副鼻腔炎、関節炎（例えば変形性関節炎、痛風等が例示される）繊維化症、ＡＩＤＳ、成人Ｔ細胞白血病、臓器移植後の拒絶（移植片対宿主反応）、血管再狭窄、エンドトキシンショックが例示される。癌としては、骨髄性白血病、リンパ性白血病、胃癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、皮膚癌、頭頚癌、睾丸腫瘍、神経芽細胞種、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、子宮癌、メラノーマ、脳腫瘍等が例示される。肝炎としては、ウイルス感染による肝炎（例えば、Ｂ型肝炎・Ｃ型肝炎など）が挙げられ、またアルコール性肝炎等を含む。肺炎としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び線維化に移行しうる間質性肺炎等を含む。腎炎としては、慢性腎炎症候群、無症候性蛋白尿・急性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、ＩｇＡ腎症、腎盂腎炎、糸球体腎炎等を含む。線維化症としては、肺・皮膚・心臓・肝臓・膵臓・腎臓等での結合組織タンパクの過剰な沈着を特徴とする慢性的な病変を含む。その主なものは肺線維症及び肝線維症、皮膚線維症であるが、これらに限定されるものではない。肝線維化症においては、特にＢ型・Ｃ型肝炎ウイルスの感染によってウイルス性肝炎が進行し肝細胞が壊死に陥いることによって線維化が進行するもので、大結節型肝硬変を意味する。あるいは、アルコール性肝炎の進行による小結節型肝硬変を包含する。
各種細胞の放出に関連した疾患としては、例えば白血球に関わるものとしてはアレルギー疾患が例示される。
アレルギー疾患としては、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性咽頭炎などが挙げられる。各種細胞の凝集に関連した疾患としては、例えば血小板細胞に関わるものとしては血栓症が例示される。
血栓症としては、前述した全身の主要動脈・主要静脈・末梢の動脈・静脈の循環障害をはじめとして、出血・薬物中毒・エンドトキシンによって引き起こされるショック、さらにそれに引き続く播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、また多臓器不全（ＭＯＦ）を含む。
各種細胞のアポトーシスに関連した疾患としては、例えば神経に関わるものとしてはアルツハイマー病・パーキンソン病、糖尿病性の末梢神経障害・網膜障害、脳虚血による筋萎縮性側索硬化症・色素性網膜炎・小脳変性等の神経変性疾患、あるいは緑内障が挙げられる。緑内障は前述の通りである。ウイルスに関わるものとしてはＡＩＤＳ、劇症肝炎、平滑筋に関わるものとしては心筋虚血による慢性心不全、血液に関わるものとしては骨髄異形成症・再生不良性貧血・鉄芽球性貧血等、移植時の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、骨に関するものとしては骨関節炎・骨粗しょう症が、それぞれ例示される。
各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患としては、例えば骨細胞に関わるものとしては骨疾患が、ウイルスに関わるものとしてはＡＩＤＳが、また癌細胞に関わるものとしては癌が、それぞれ例示される。
骨疾患としては、骨粗しょう症、高カルシウム血症、骨ページェット病、腎性骨異栄養症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、骨形成不全症、骨損傷、歯骨異常等が例示される。ＡＩＤＳとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって生じる後天性免疫不全症候群が例示される。癌としては、胃癌・大腸癌・肝癌・膵癌・肺癌・白血病・悪性リンパ腫・子宮癌・卵巣癌・乳癌・皮膚癌などが例示される。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば各種高血圧モデル動物等に投与することにより確認できる。高血圧動物モデルとしては自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）、二腎性高血圧ラット、食塩負荷ラット（ＤＯＣＡ）などがある（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８９，９９０−９９４，１９９７）。化合物を０．１−１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で高血圧モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し拡張期血圧を測定する。拡張期血圧の降下作用により高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が肺高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばモノクロタリンを２−３週間ラットに投与することにより作成した肺高血圧ラットモデル等を使用し確認できる（Ｉｔｏ，Ｋ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７９，Ｈ１７８６−Ｈ１７９５，２０００）。化合物を０．１−１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で肺高血圧モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し肺内圧を測定する。肺内圧の降下作用により肺高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発動脈硬化ラットモデル（Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．８９（５）：４１５−２１，２００１）あるいはバルーン傷害性動脈肥厚モデルラット（Ｓａｗａｄａ，Ｎ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１（１７），ｐｐ．２０３０−３，２０００）等を使用して確認することができる。化合物を０．１−１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、動脈硬化モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、動脈肥厚を観察する。肥厚の抑制作用により動脈硬化治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が脳循環障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、スナネズミ海馬領域神経脱落モデル（Ｋｉｒｉｎｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２３９，ｐｐ．５７−６９，１９８２）等を使用して確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量をモデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、エネルギー関連物質量およびマウスの生存時間、あるいは遅発性の神経脱落の阻害を測定する。脳代謝能の維持改善・賦活作用、脳神経保護作用、脳梗塞巣の形成抑制作用により、脳循環障害の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が心臓病の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、血管結窄による心筋梗塞ラットモデル（Ｘｉａ，Ｑ．Ｇ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４９（１），ｐｐ．１１０−７，２００１）などを用いることにより確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、虚血再還流後にホルマリン還流固定した心臓の組織観察を行うことにより、心臓病治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が末梢循環障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、褥創ラットモデル（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｓ．Ｍ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８１（１），Ｈ６７−７４，２００１）などを用いることによって確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、５０ｍｍＨｇの圧力で後肢皮膚を圧迫した後、患部の壊死面積の組織観察あるいは上皮血流量の測定を行うことにより、褥創（末梢血管循環障害）治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が網膜循環障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、アルゴンレーザー網膜血管障害ウサギモデル（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，４５（４），ｐｐ．３５９−６２，２００１）等を用いて確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、網膜血管障害の程度をレーザースポットを計数することによってコントロールと比較し、網膜循環障害治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が腎不全の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、１腎１狭窄型腎性高血圧ラットモデル（基礎と臨床，３０，ｐｐ．５１１−５２４，１９９６）等を用いて確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、利尿効果を測定することによって、腎不全治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が喘息、例えば気管支喘息の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば摘出気管支の収縮抑制や気管支喘息モデル動物、ヒト末梢血白血球の遊走阻害（飯塚邦彦：アレルギー，４７，ｐ．９４３，１９９８，飯塚邦彦、吉井明弘：日本呼吸学雑誌，３７：ｐ．１９６，１９９９）等を用いて確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、アセチルコリン吸入による気管支抵抗上昇を測定すること、また組織学的解析をすることによって、気管支喘息の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が過敏性腸症候群の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ストレス負荷モデル動物等に投与することにより確認できる。ストレス負荷モデル動物としては、拘束ストレス負荷ラット（Ｍｉｙａｔａ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５９，ｐｐ．８１５−８１９，１９９１）やＣＲＨ投与ラットモデル（Ｍｉｙａｔａ，Ｋ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７４（１９９８）Ｇ８２７−８３１）等が例示される。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でストレス負荷モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し脱糞数を測定する。脱糞数の減少効果により過敏性腸症候群の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が緑内障の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、点眼により薬剤を供した後のウサギやネコ・サル等の眼圧を測定することにより確認できる（Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，４１：Ｓ９−Ｓ１８，１９９６）。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、局所麻酔ウサギ又はサルに点眼・経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、眼圧計を用いて経時的に眼圧を測定することにより、緑内障治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物が網膜硝子体疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えばＯｓｈｉｍａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，９（１８），ｐｐ．１２１４−２０，２００２；Ｉｔｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２３７（８），ｐｐ．６９１−６．，１９９９に記載の方法等により確認できる。網膜硝子体界面への細胞移入や硝子体の摘出等によって網膜剥離を誘導したウサギに、化合物を０．１−１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与、静脈内投与、又は腹腔投与又は眼内投与（硝子体、網膜への直接投与）し、組織学的解析による症状改善を評価することにより、網膜硝子体疾患治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が排尿障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば律動性膀胱収縮モデル等を用いて確認できる（金子茂ら、日薬理誌，Ｖｏｌ．９３（２），ｐｐ．５５−６０，１９８９；野村鳴夫ら、日薬理誌，Ｖｏｌ．９４（３），ｐ．１７３，１９８９）。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、麻酔ラット又はイヌに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、膀胱充満時の律動的収縮（排尿運動）の回数を測定することにより、排尿障害治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が勃起障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えばＪ．Ｕｒｏ．１５１，ｐｐ．７９７−８００，１９９４）に記載の方法等により確認できる。化合物を親水性軟膏に溶かし、ラット陰茎に３０ｍｇ塗布し、ラットが陰茎を舐めないようにアクリル円筒の中に１０分間保持した。その後３０ｃｍ×３０ｃｍのアクリルケージにラットを移して側面と底面からビデオで６０分間録画する。そして、３０分間あたりの陰茎の勃起回数をカウントすることにより、勃起障害治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が癌転移浸潤抑制のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５，ｐｐ．３５５１−３５５７，１９９５）に記載の方法等により、確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、ヌードマウス可移植性ヒト癌細胞浮遊液を同所に移植したヌードマウス（自然転移モデル）に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、転移した癌病巣を測定することにより、癌転移浸潤治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が膠原病の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット又はマウスのコラーゲン誘発関節炎モデル（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｍ．Ｍ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２４，ｐ．７８１，１９８１；Ｗｏｏｌｅｙ，Ｐ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１５４，ｐ．６８８，１９８１）等を用いて確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデルマウスまたはモデルラットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、足踵体積を測定すること、また骨破壊進行を測定することによって、膠原病の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ラット漿膜内酢酸注入潰瘍性大腸炎モデルやデキストラン硫酸ナトリウム大腸炎モデルあるいはトリニトロベンゼンスルホン酸大腸炎モデル（小島ら、Ｆｏｌｉａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ．１１８，ｐｐ．１２３−１３０，２００１）等により、確認することができる。例えば、化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、腸管内に酢酸を注入して大腸炎を誘導したラットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、数日〜２週間後に解剖し、腸管上皮の潰瘍面積と大腸ホモジナイズ中のロイコトリエンＢ４量を観察・測定することにより、炎症性腸疾患治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が脊髄損傷の治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、脊髄切断ラットモデル（Ｓａｙｅｒ，Ｆ．Ｔ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７５（１），ｐｐ．２８２−９６，２００２）などを用いることにより、確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、数週間後に脊髄の組織を検鏡して神経再生の程度を計測することによって、脊髄損傷の治療のための医薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が肺炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、ＯＶＡ誘導慢性肺炎マウスモデル（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６５（１），ｐｐ．１０８−１６，２００２）や、ＬＰＳ誘発急性肺炎マウスモデル（Ｇｏｎｚａｌｅｓ ｄｅ Ｍｏｒａｅｓ，ＶＬ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２３，ｐｐ．６３１−６，１９９８）などを用いて確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、肺腔中の好酸球や単核球数を計数することによって、肺炎治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が肝炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、エンドトキシン誘発肝障害マウスモデル等、例えばＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５９，ｐｐ．３９６１−３９６７，１９９７）に記載の方法にしたがって確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でエンドトキシン誘発肝障害マウスモデルに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、肝機能パラメータである血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組織中のｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ量を測定すること、また組織学的解析をすることによって、肝炎治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が膵炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、セルレイン誘発急性膵炎マウスモデル（Ｎｉｅｄｉｒａｕ，Ｃ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，８８（５ Ｐｔ １），ｐｐ．１１９２−２０４，１９８５）などを用いることにより確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、血清中のアミラーゼ活性、膵重を測定することによって、膵炎治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が腎炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット由来ＧＢＭ画分をウサギに免疫して得られた抗ＧＢＭ抗体を、ラットに投与することにより作成した腎炎ラットモデル等を使用し確認できる（ＷＯ０１／５６９８８））。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腎炎モデルラットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、尿中蛋白量を測定する。尿中蛋白量の減少作用により腎炎の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が、臓器移植時の拒絶反応の抑制のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、皮膚移植ラットモデル、心移植ラットモデルなど（Ｏｃｈｉａｉ，Ｔ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９，ｐｐ．１２８４−１２８６，１９８７）を用いて確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、移植片の生着率を見積もることによって、臓器移植時の拒絶反応抑制のための医薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が慢性関節リウマチの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ラット又はマウスのコラーゲン誘発関節炎モデル（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｍ．Ｍ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２４，ｐ．７８１，１９８１；Ｗｏｏｌｅｙ，Ｐ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１５４，ｐ．６８８，１９８１．）等を用いて確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデルマウスまたはモデルラットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、足踵体積を測定すること、また骨破壊進行を測定することによって、慢性関節リウマチの治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば摘出気管支の収縮抑制や気管支喘息モデル動物、モルモットのタバコ煙暴露モデル（渕上淳一ら、第７３回日本薬理学会要旨集、２０００）、ヒト末梢血白血球の遊走阻害等を用いて確認できる。化合物を１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、タバコ煙に曝露したモルモットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球数を測定すること、また組織学的解析をすることによって、ＣＯＰＤの治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が肝線維化症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、四塩化炭素誘導肝線維化モデル等、例えばＪ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，３５（４），ｐｐ．４７４−８１，２００１）に記載の方法により確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で肝線維化症モデルに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、肝機能パラメータである血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組織中のｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ量を測定すること、また組織学的解析をすることによって、肝線維化症治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が肺線維化症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ブレオマイシン誘発肺線維化動物モデル等、例えばＡｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６３，ｐｐ．２１０−２１７，２００１）に記載の方法にしたがって確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で肺線維化症マウスモデルに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、呼吸機能および肺組織中のｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ量を測定することによって、肺線維化症治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩がアレルギーの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、アトピー性皮膚炎マウスモデル等、例えばアレルギー５０（１２）１１５２−１１６２（２００１）に記載の方法に従って確認することができる。界面活性剤や有機溶媒で前処理したＮＣ／Ｎｇａマウスにヒョウヒダニ抗原を用いて皮膚疹を誘導する際、化合物０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、血漿ＩｇＥ値および好酸球数などを測定することにより、アレルギー治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が血栓症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、実験的静脈血栓ウサギモデル（Ｍａｅｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｔｒｏｍｂｏｓ．Ｄｉａｔｈｅｓ．Ｈａｅｍｏｒｒｈ．，６０，ｐｐ．３６３−３７０，１９７４）等を使用して確認できる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、血栓陽性率を見積もることによって、血栓症治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物がアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット胎児由来の神経細胞のインビトロ培養系（Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，ｐｐ．２７９−２８２，１９９０）等を用いて確認できる。化合物を０．１−１ｍＭ、好ましくは０．１−１００μＭ添加し、ベータアミロイド蛋白により誘導される細胞死の抑制率を測定することによって、アルツハイマー病治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば卵巣を摘出することにより作成した骨粗しょう症マウスモデル（ＯＶＸマウス）等を使用し確認できる（Ｇｏｌｕｂ，Ｌ．Ｍ．，ら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７８，ｐｐ．２９０−３１０，１９９９）。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でＯＶＸマウスに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、歯根の脱落および骨格骨の重量を測定する。歯根の脱落抑制作用および骨格骨重量減少の抑制作用により歯骨異常や骨粗しょう症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩がＡＩＤＳの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、ＳＩＶ感染アカゲザルモデル（Ｃｒｕｂ，Ｓ．ら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１０１（２）：８５−９１，２００１）などに用いることにより確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、血液中のＳＩＶ ｍＲＮＡ量を定量することにより、ＡＩＤＳ治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその塩が癌の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、紫外線照射皮膚癌誘発マウスモデル、あるいは癌細胞移植ヌードマウスモデル（Ｏｒｅｎｇｏ，Ｉ．Ｆ．ら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３８（６），ｐｐ．８２３−４，２００２，Ｋｉ，Ｄ．Ｗ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２（２Ａ），ｐｐ．７７７−８８，２００２）などにより確認することができる。化合物を０．１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、体表の癌組織の消長を観察することにより、癌治療薬としての有効性を確認できる。
また、本発明の各化合物、又はその塩について、試験例１で求められたＩＣ５０値の３倍濃度の被験化合物を９６穴プレートに分注し、試験例１で調整した細胞浮遊液を１０６／ウェルとなるように加えて、室温下で３０分間インキュベートし、各ウェルに分注された細胞浮遊液をトリパンブルーで染色し細胞の生存率を求めたところ、各ウェルとも９０％以上の高い生存率を示した。また、本発明の各化合物、又はその塩３０ｍｇ／ｋｇを、５日間の連日、マウスに経口投与したところ、死亡した例は見られなかった。したがって、本発明の化合物、又はその塩は、安全性においても特に問題とされるものではなかった。
本発明の医薬の有効成分としては、上記の一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を用いればよい。本発明の医薬としては、上記の物質をそのまま投与してもよいが、通常は、有効成分である上記の物質の１種以上と１種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して、経口的又は非経口的（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与、吸入投与、点眼投与、尿道内投与、又は直腸内投与など）にヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型として調製でき、より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、丸剤、トローチ剤等）が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物として注射剤（液剤、懸濁剤等）、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤（例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏、眼粘膜付着剤等などが挙げられる。
これらの医薬組成物の調製には、当業界で通常用いられている製剤用添加物（例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、着香剤、乳化剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、ｐＨ調節剤など）を用いて常法により製造することができる。例えば本発明の化合物又はその塩に、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等を添加して得られる錠剤が例示される。
上記医薬組成物中の有効成分の含有量は剤型に応じて適宜選択可能であるが、例えば、全組成物の重量に対して０．１〜１００重量％、好ましくは、１〜５０％重量％程度が例示される。本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の種類、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば１〜５００ｍｇ程度、好ましくは１〜１００ｍｇ程度、特に好ましくは１〜３０ｍｇ程度が例示される。これらの投与量を１日あたり１回又は数回に分けて投与することができる。
以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（ＭＥＲＣＫ社製）を使用した。クロロホルム：メタノール（１００：１〜４：１）又は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１００：１〜１：１０）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ）照射、ニンヒドリン、又はリンモリブデン酸による呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には、無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｎ（球状・中性、４０〜１００μｍ；関東化学社製）を使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）は、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４ ２０×２０ｃｍ ２ｍｍ（ＭＥＲＣＫ社製）を使用した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ，Ｖａｒｉａｎ社）又はＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。溶媒は特に記載しない限り、重クロロホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。マススペクトル（ＭＳ）は液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にて測定した。質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＭｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ５０−４．６（関東化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から５分までＢ液を５〜１００％（ｖ／ｖ）直線グラジェントの条件で行った。
参考例１
４−ブロモ−５−アミノイソキノリン
（工程Ａ）４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンの合成
強攪拌下、濃硫酸（３６ｍｌ）に４−ブロモイソキノリン（１０．０ｇ、東京化成社製）を１０℃を越えない程度で加え、しばらく攪拌して完溶させた。硝酸カリウム（４．９ｇ、関東化学社製）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、これを先の溶液に−５℃以下で滴下し、この温度を保ったままさらに２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で４−ブロモイソキノリンが消失したことを確認した後、強攪拌下、反応液を冷アンモニア水（２００ｍｌ、和光純薬社製）にゆっくり注いだ。１５分攪拌した後、酢酸エチル（各１５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）、飽和食塩水（２５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで再結晶することにより標記化合物（５．９ｇ）を濃黄色針状結晶として得た。
（工程Ｂ）５−アミノ−４−ブロモイソキノリンの合成
合成した４−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（１．０ｇ）と塩化第一スズ２水和物（４．５ｇ、和光純薬社製）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁させ、これに濃塩酸（２．３ｍｌ）を加え、８０℃で３０分、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２に調整した。目的物を酢酸エチル（各１００ｍｌ）で３回抽出し、合わせ有機層を水（２００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（４９３ｍｇ）を黄色粉末状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
実施例１（例示化合物Ｎｏ．８−１）
（工程Ａ）５−アミノ−４−ビニルイソキノリン（中間体１）
参考例１で取得した５−アミノ−４−ブロモイソキノリン（１０ｇ）、トリ（ｎ−ブチル）ビニル錫（２１．０ｍｌ、東京化成社製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４ｇ、アルドリッチ社製）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１１．３ｍｇ、東京化成社製）のトルエン（９０ｍｌ）懸濁液を、１１０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液（９０ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（７．００ｇ）を得た。
（工程Ｂ）３−（４−ビニル−５−イソキノリル）アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（中間体２）
中間体１（２５１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート（５６３ｍｇ、アスタテック社製）のジクロロメタン（８５ｍｌ）溶液に、室温にてチタニウムテトライソプロポキシド（９０５μｌ、アルドリッチ社製）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物にメタノール（６ｍｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、関東化学社製）を加え、室温で３．５時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、析出物を濾別した後、有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標記化合物（３２１ｍｇ）を得た。
（工程Ｃ）（中間体３）
Figure 2004108724
中間体２（３２１ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２１２ｍｇ、東京化成社製）のＴＨＦ（６ｍｌ）懸濁液を、５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１１７ｍｇ）を得た。
（工程Ｄ）
中間体３（１１７ｍｇ）に１０％塩酸／メタノール溶液（１ｍｌ、東京化成社製）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物より減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．８−１の化合物を塩酸塩として得た（４１．８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（ＭＨ＋）
実施例２（例示化合物Ｎｏ．８−９）
（工程Ａ）（中間体４）
Figure 2004108724
例示化合物８−１の塩酸塩（９５．８ｍｇ）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ、和光純薬社製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍｌ）懸濁液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８１．２μｌ、アルドリッチ社製）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物にアセトン（１０ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール混合溶媒系）で精製し、標記化合物（９１．３ｍｇ）を得た。
（工程Ｂ）
実施例１工程Ｄの方法に準じて、中間体４（８６．２ｍｇ）および１０％塩酸／メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて脱保護を行なった（室温、２時間）。減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．８−９の化合物（５３．１ｍｇ）を塩酸塩として得た（５３．１ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（ＭＨ＋）
実施例３（例示化合物Ｎｏ．８−４）
（工程Ａ）（中間体５）
Figure 2004108724
例示化合物８−１の塩酸塩（９５．８ｍｇ）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍｌ）懸濁液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４μｌ、アルドリッチ社製）を加え、室温にて４０時間攪拌した。反応混合物にアセトン（１０ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール混合溶媒系）で精製し、標記化合物（５２．６ｍｇ）を得た。
（工程Ｂ）
中間体５（４７．３ｍｇ）に室温下４規定塩酸／ジオキサン溶液（３ｍｌ、国産化学社製）を加え、４時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．８−４の化合物を塩酸塩として得た（１８．５ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
実施例４（例示化合物Ｎｏ．８−６）
例示化合物８−１の塩酸塩（９５．８ｍｇ）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍｌ）懸濁液にブロモアセトニトリル（４１．８μｌ、アルドリッチ社製）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物にアセトン（１０ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール混合溶媒系）で精製後、１０％塩酸／メタノール溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．８−６の化合物を塩酸塩として得た（４３．４ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（ＭＨ＋）
実施例５（例示化合物Ｎｏ．８−１０）
例示化合物８−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（アルドリッチ社製）とアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．８−１０の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（ＭＨ＋）
実施例６（例示化合物Ｎｏ．８−１５）
例示化合物８−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（フルカ社製）とアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．８−１５の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（ＭＨ＋）
実施例７（例示化合物Ｎｏ．８−１６）
例示化合物８−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（東京化成社製）とアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．８−１６の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（ＭＨ＋）
実施例８（例示化合物Ｎｏ．８−３）
例示化合物８−１の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ社製）とアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．８−３の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（ＭＨ＋）
実施例９（例示化合物Ｎｏ．８−１２）
例示化合物８−１の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモエチルメチルエーテル（東京化成社製）とアルキル化を行ない、例示化合物Ｎｏ．８−１２の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（ＭＨ＋）
実施例１０（例示化合物Ｎｏ．８−２４）
例示化合物８−１の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモアセトアミド（アルドリッチ社製）とアルキル化を行ない、例示化合物Ｎｏ．８−２４の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（ＭＨ＋）
実施例１１（例示化合物Ｎｏ．９−１）
（工程Ａ）４−（４−ブロモ−５−イソキノリル）アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（中間体６）
参考例１で取得した５−アミノ−４−ブロモイソキノリン（３．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．５０ｇ、アルドリッチ社製）の混合物に、室温にてチタニウムテトライソプロポキシド（８．２０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。次いでメタノール（６０ｍｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ）を加え、室温でさらに１９時間攪拌した。飽和重曹水（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾別した後、有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン：イソプロピルアミン＝１５０：１０：２）で精製することにより標記化合物（２．９２ｇ）を得た。
（工程Ｂ）４−（４−ビニル−５−イソキノリル）アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（中間体７）
中間体６（８．００ｇ）、トリ（ｎ−ブチル）ビニル錫（８．６３ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５５ｍｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（８．７ｍｇ）のトルエン（１２０ｍｌ）懸濁液を、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。析出物を濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（６．７２ｇ）を得た。
（工程Ｃ）（中間体８）
Figure 2004108724
中間体７（６．５０ｇ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（９２ｍｌ）懸濁液を、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（４．４５ｇ）を得た。
（工程Ｄ）
実施例１工程Ｄの方法に準じて、中間体８（４．２３ｇ）および１０％塩酸／メタノール溶液（６０ｍｌ）を用いて脱保護を行なった（５０℃、２時間）。減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．９−１の化合物を塩酸塩として得た（３．７１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（ＭＨ＋）
実施例１２（例示化合物Ｎｏ．９−９）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−９の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（ＭＨ＋）
実施例１３（例示化合物Ｎｏ．９−１０）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−１０の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
実施例１４（例示化合物Ｎｏ．９−１５）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−１５の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．８０（１２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（ＭＨ＋）
実施例１５（例示化合物Ｎｏ．９−１６）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−１６の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．６０（１０Ｈ，ｍ），４．３１−４．４１（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）
実施例１６（例示化合物Ｎｏ．９−４）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−４の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例１７（例示化合物Ｎｏ．９−３）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−３の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
実施例１８（例示化合物Ｎｏ．９−６）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じてブロモアセトニトリルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−６の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（４Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（ＭＨ＋）
実施例１９（例示化合物Ｎｏ．９−１２）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモエチルメチルエーテルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−１２の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４５（９Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
実施例２０（例示化合物Ｎｏ．９−２４）
例示化合物９−１の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモアセトアミドとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．９−２４の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）
実施例２１（例示化合物Ｎｏ．２−２）
（工程Ａ）Ｎ−ベンジル−（４−オキソ−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９）
１、４−シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール（１０ｇ、東京化成社製）の１、２−ジクロロエタン（６５ｍｌ）溶液に、氷冷下にてベンジルアミン（７．６９ｍｌ、東京化成社製）、酢酸（３．６７ｍｌ、和光純薬社製）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．０９ｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で５回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）、５規定塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、１００℃にて１５時間攪拌した。反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（９．８２ｍｌ、和光純薬社製）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２６．５ｍｌ、和光純薬社製）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、１規定塩酸水溶液（１５ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にイソプロピルアルコールを加え、析出物を濾過することにより、標記化合物（１３．５ｇ）を得た。
（工程Ｂ）Ｎ−ベンジル−〔４−（４−ビニル−イソキノリン−５−イルアミノ）−シクロヘキシル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０）
中間体９（５．７３ｇ）、中間体１（２．９２ｇ）、パラトルエンスルホン酸・１水和物（１６３ｍｇ、和光純薬社製）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、メタノール（７５ｍｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（６．４８ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水（５ｍｌ）を加えた後減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（トランス異性体２．２ｇ、シス異性体１．８ｇ）を得た。
（工程Ｃ）（中間体１１）
Figure 2004108724
中間体１０のトランス異性体（２．１８ｇ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０７ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）懸濁液を、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（１．８２ｇ）を得た。
（工程Ｄ）（中間体１２）
Figure 2004108724
実施例１工程Ｄの方法に準じて、中間体１１（７８９ｍｇ）および１０％塩酸／メタノール溶液（１０ｍｌ）を用いて脱保護を行なった（５０℃、２時間）。室温まで冷却後、標記化合物トランス−ベンジル−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］アミン（６８７ｍｇ）を塩酸塩として得た。
（工程Ｅ）
中間体１２（５００ｍｇ）の塩酸塩に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。クロロホルム（３０ｍｌ）を加えて有機層を分離した。水層をクロロホルムで更に２回（各３０ｍｌ）抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣にエタノール（３０ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ、和光純薬社製）を加え、水素雰囲気下、７０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１０％塩酸／メタノール溶液（５ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．２−２の化合物を塩酸塩（２４０ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．８１（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（ＭＨ＋）
実施例２２（例示化合物Ｎｏ．２−１１）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−１１の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
実施例２３（例示化合物Ｎｏ．２−１２）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−１２を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例２４（例示化合物Ｎｏ．２−１７）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−１７の化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．６０（９Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）
実施例２５（例示化合物Ｎｏ．２−１８）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−１８の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（ＭＨ＋）
実施例２６（例示化合物Ｎｏ．２−６）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−６の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（ＭＨ＋）
実施例２７（例示化合物Ｎｏ．２−５）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−５の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例２８（例示化合物Ｎｏ．２−８）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じてブロモアセトニトリルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−８の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（ＭＨ＋）
実施例２９（例示化合物Ｎｏ．２−１４）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモエチルメチルエーテルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−１４の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例３０（例示化合物Ｎｏ．２−２６）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモアセトアミドとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．２−２６を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（ＭＨ＋）
実施例３１（例示化合物Ｎｏ．３−２）
（工程Ａ）（中間体１３）
Figure 2004108724
実施例２１の工程Ｂで得られる中間体１０のシス異性体（２．１８ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０７ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液を、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（１５５ｍｇ）を得た。
（工程Ｂ）（中間体１４）
Figure 2004108724
実施例１工程Ｄの方法に準じて、中間体１３（１５５ｍｇ）および１０％塩酸／メタノール溶液（１ｍｌ）を用いて脱保護を行なった（５０℃、２時間）。室温まで冷却後、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
（工程Ｃ）
中間体１４の塩酸塩（２００ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。クロロホルム（１５ｍｌ）を加えて有機層を分離した。水層をクロロホルムで更に２回（各１５ｍｌ）抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣にエタノール（１２ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、７０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１０％塩酸／メタノール溶液（２ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．３−２の化合物を塩酸塩（８４ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（ＭＨ＋）
実施例３２（例示化合物Ｎｏ．３−１１）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−１１の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
実施例３３（例示化合物Ｎｏ．３−１２）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−１２の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例３４（例示化合物Ｎｏ．３−１７）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−１７の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）
実施例３５（例示化合物Ｎｏ．３−１８）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じてＮ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−１８の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（ＭＨ＋）
実施例３６（例示化合物Ｎｏ．３−６）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−６の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（ＭＨ＋）
実施例３７（例示化合物Ｎｏ．３−５）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例３の方法に準じてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−５の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例３８（例示化合物Ｎｏ．３−８）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じてブロモアセトニトリルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−８の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（ＭＨ＋）
実施例３９（例示化合物Ｎｏ．３−１４）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモエチルメチルエーテルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−１４の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例４０（例示化合物Ｎｏ．３−２６）
例示化合物３−２の塩酸塩を用いて実施例４の方法に準じて２−ブロモアセトアミドとアルキル化および塩酸塩化を行ない、例示化合物Ｎｏ．３−２６の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（ＭＨ＋）
実施例４１（例示化合物Ｎｏ．２−３）
（工程Ａ）中間体１５
Figure 2004108724
中間体１２の塩酸塩（１００ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。クロロホルム（６ｍｌ）を加えて有機層を分離した。水層をクロロホルムで更に２回（各６ｍｌ）抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣にエタノール（２ｍｌ）、ホルマリン（２ｍｌ、和光純薬社製）、１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去後、標記化合物（４０．５ｍｇ）を得た。
（工程Ｂ）
中間体１５（４０．５ｍｇ）にエタノール（２ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、７０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去後、残渣に１０％塩酸／メタノール溶液（１ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．２−３の化合物を塩酸塩（２２．３ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（ＭＨ＋）
実施例４２（例示化合物Ｎｏ．９−５１）
Figure 2004108724
例示化合物９−１５の塩酸塩（５０ｍｇ）にジクロロメタン（１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０μｌ、東京化成社製）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７０．９ｍｇ、国産化学社製）、酢酸（７．８μｌ、和光純薬社製）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（１ｍｌ）を加えて室温で１０分間撹拌後、有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、減圧下溶媒を留去後、例示化合物Ｎｏ．９−５１の化合物を得た（２８．６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（ＭＨ＋）
実施例４３（例示化合物Ｎｏ．９−５２）
例示化合物９−１５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じてプロピオン酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５２の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（ＭＨ＋）
実施例４４（例示化合物Ｎｏ．９−５３）
例示化合物９−１５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて酪酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５３の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋）
実施例４５（例示化合物Ｎｏ．９−５４）
例示化合物９−１５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じてイソ酪酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５４の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋）
実施例４６（例示化合物Ｎｏ．９−５５）
例示化合物９−１５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じてピバリン酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５５の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（ＭＨ＋）
実施例４７（例示化合物Ｎｏ．９−５６）
例示化合物９−４１の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて酢酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５６の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（ＭＨ＋）
実施例４８（例示化合物Ｎｏ．９−５７）
例示化合物９−４１の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じてプロピオン酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５７の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋）
実施例４９（例示化合物Ｎｏ．９−５８）
例示化合物９−４１の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて酪酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５８の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（ＭＨ＋）
実施例５０（例示化合物Ｎｏ．９−５９）
例示化合物９−４１の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じてイソ酪酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−５９の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（ＭＨ＋）
実施例５１（例示化合物Ｎｏ．９−６０）
例示化合物９−４１の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じてピバリン酸と縮合を行い、例示化合物Ｎｏ．９−６０の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（ＭＨ＋）
実施例５２（例示化合物Ｎｏ．９−２）
例示化合物９−１の化合物（５３ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）および３７％ホルマリン（１．５ｍｌ、和光純薬社製）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、７０℃にて８時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、減圧下溶媒を留去後、標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（ＭＨ＋）
実施例５３（例示化合物Ｎｏ．２−１２３）
例示化合物２−２の化合物（１００ｍｇ）のエタノール（２．５ｍｌ）および３７％ホルマリン（２．５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、７０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、減圧下溶媒を留去後、標記化合物を得た（７０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（ＭＨ＋）
実施例５４（例示化合物Ｎｏ．９−７９）
実施例１の方法に準じて、中間体１および、Ｃｏｌｌｉｎｓらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４２，１２，１９９９，２０８７）に従って調製したｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートから標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．７（８Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（ＭＨ＋）
実施例５５（例示化合物Ｎｏ．２−１２）
例示化合物２−２の塩酸塩を用いて実施例２の方法に準じて２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとアルキル化および脱保護を行ない、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例５６（例示化合物Ｎｏ．２−３５）
実施例５３の方法に準じて、例示化合物２−２の化合物から標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
実施例５７（例示化合物Ｎｏ．９−１８）
例示化合物９−１の塩酸塩（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（４．３５ｍｌ、東京化成社製）および炭酸カリウム（７．６２ｇ）を加え、３０℃にて４８時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回（各２００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で３回（各２００ｍｌ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。次いで、５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和（ｐＨ７．５）し、酢酸エチルで３回（各１００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（１５ｍｌ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、４０％メチルアミン／メタノール溶液（３０ｍｌ、東京化成社製）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、塩化メチレンで２回（各２００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン＝９２．０／７．９／０．１）で精製することにより、標記化合物を得た（９６２ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）
実施例５８（例示化合物Ｎｏ．９−２１）
実施例５３の方法に準じ、例示化合物９−１８の化合物から標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（ＭＨ＋）
実施例５９（例示化合物Ｎｏ．９−７１）
例示化合物９−１８の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて酢酸と縮合を行い、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（ＭＨ＋）
実施例６０（例示化合物番号Ｎｏ．９−７３）
例示化合物９−１５の化合物（３６４ｍｇ）およびアクリル酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４５０μｌ、東京化成社製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８４９ｍｇ）を加え、室温にて７２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回（各５０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で３回（各５０ｍｌ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：イソプロピルアミン＝９５：４．９：０．１）で精製した。次いで、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ、国産化学社製）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣の塩化メチレン（１２ｍｌ）懸濁液に、ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム（６４ｍｇ、アルドリッチ社製）およびトリエチルアミン（１３８μｌ）を加え、室温にて４８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：イソプロピルアミン＝９５：４．９：０．１）で精製し、次いで、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、標記化合物を塩酸塩として得た（１５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１−３．７（１４Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（ＭＨ＋）
実施例６１ ６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン
（工程Ａ）５−ニトロ−４−ビニルイソキノリン
参考例１の工程Ａで得られた４−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（５２ｇ）をトリ（ｎ−ブチル）ビニル錫（１０５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．８ｇ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（１１．３ｍｇ）のトルエン（３００ｍｌ）懸濁液を、１１０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、析出物を濾別した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
（工程Ｂ）５−ニトロ−４−ビニルイソキノリン Ｎ−オキシド
上記工程Ａで得られた５−ニトロ−４−ビニルイソキノリン（２３ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、ついでｍ−クロロ過安息香酸（４３ｇ、東京化成社製）をゆっくり加え、３．５時間撹拌した。氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、標記化合物（２７ｇ）を得た。
（工程Ｃ）１−クロロ−５−ニトロ−４−ビニルイソキノリン
上記工程Ｂで得られた５−ニトロ−４−ビニルイソキノリン Ｎ−オキシド（２７ｇ）をクロロホルム（３００ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下にてオキシ塩化リン（２２．３ｍｌ、和光純薬社製）を滴下した。滴下後、６０℃に加温し、その温度にて１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、撹拌しながら２規定水酸化ナトリウムで中和し、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、標記化合物（１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（工程Ｄ）５−アミノ−１−クロロ−４−ビニルイソキノリン
上記工程Ｃで得られた１−クロロ−５−ニトロ−４−ビニルイソキノリン（１５ｇ）を酢酸エチル（７００ｍｌ）に溶解し、塩化第一スズ二水和物（７２ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液を氷にあけた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．８Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ）６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（ＭＨ＋）
（工程Ｅ）４−（１−クロロ−４−ビニルイソキノリン−５−イル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１の工程Ｂの方法に準じて、上記の５−アミノ−１−クロロ−４−ビニルイソキノリンをｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートと反応させ、縮合することにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（ＭＨ＋）
（工程Ｆ）４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記の４−（１−クロロ−４−ビニルイソキノリン−５−イル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１１の工程Ｃに準じて環化することにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（ＭＨ＋）
（工程Ｇ）６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン
上記の４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．１ｇ）を４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１５５ｍｌ）を加え、１．５時間撹拌した。析出する固体を濾取し、標記化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（４Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（ＭＨ＋）
実施例６２（例示化合物Ｎｏ．９−２６）
実施例６１の工程Ｆで得た４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに濃塩酸を加え、９０℃で１７時間撹拌した。反応後、減圧下にて溶媒を濃縮し、標記化合物を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（ＭＨ＋）
実施例６３（例示化合物Ｎｏ．９−３４）
実施例６１の塩酸塩を用いて実施例２の工程Ａの方法に準じて、アルキル化を行った後、濃塩酸を加え、９０℃で１７時間撹拌した。反応後、減圧下にて溶媒を濃縮し、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（ＭＨ＋）
実施例６４（例示化合物Ｎｏ．９−３５）
実施例６１の塩酸塩を用いて実施例２の工程Ａの方法に準じて、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランにてアルキル化を行った後、濃塩酸を加え、９０℃で１７時間撹拌した。反応後、減圧下にて溶媒を濃縮し、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（ＭＨ＋）
実施例６５（例示化合物Ｎｏ．９−４０）
実施例６１の塩酸塩を用いて実施例２の工程Ａの方法に準じて、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにてアルキル化を行ない、その後濃塩酸を加え、９０℃で１７時間撹拌した。反応後、減圧下にて溶媒を濃縮し、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（ＭＨ＋）
実施例６６（例示化合物Ｎｏ．９−４１）
実施例６１の塩酸塩を用いて実施例２の工程Ａの方法に準じて、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにてアルキル化を行ない、その後濃塩酸を加え、９０℃で１７時間撹拌した。反応後、減圧下にて溶媒を濃縮し、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（ＭＨ＋）
実施例６７（例示化合物Ｎｏ．９−６１）
実施例６５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、酢酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（ＭＨ＋）
実施例６８（例示化合物Ｎｏ．９−６２）
実施例６５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、プロピオン酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（ＭＨ＋）
実施例６９（例示化合物Ｎｏ．９−６３）
実施例６５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、酪酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（ＭＨ＋）
実施例７０（例示化合物Ｎｏ．９−６４）
実施例６５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、イソ酪酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（ＭＨ＋）
実施例７１（例示化合物Ｎｏ．９−６５）
実施例６５の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、ピバリン酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）
実施例７２（例示化合物Ｎｏ．９−６６）
実施例６６の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、酢酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（ＭＨ＋）
実施例７３（例示化合物Ｎｏ．９−６７）
実施例６６の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、プロピオン酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（ＭＨ＋）
実施例７４（例示化合物Ｎｏ．９−６８）
実施例６６の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、酪酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）
実施例７５（例示化合物Ｎｏ．９−６９）
実施例６６の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、イソ酪酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）
実施例７６（例示化合物Ｎｏ．９−７０）
実施例６６の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、ピバリン酸と縮合を行ない、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（ＭＨ＋）
実施例７７（例示化合物Ｎｏ．２−５３）
（工程Ａ）トランス−Ｎ−ベンジル−［４−（１−クロロ−４−ビニルイソキノリン−５−イル）アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−アミノ−１−クロロ−４−ビニルイソキノリン（０．６ｇ）と中間体９（１．８ｇ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）溶液に室温にてチタニウムテトライソプロポキシド（１．７ｍｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１３ｍｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（４４４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水（６０ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、析出物を濾別した後、有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：アセトン＝５：４）で精製することにより標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（ＭＨ＋）
（工程Ｂ）トランス−Ｎ−ベンジル−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１の工程Ｃの方法に準じて、中間体１０のトランス異性体の代わりに、上記工程Ａで得たトランス−Ｎ−ベンジル−［４−（１−クロロ−４−ビニルイソキノリン−５−イル）アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、環化することにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（ＭＨ＋）
（工程Ｃ）トランス−１−（４−ベンジルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
トランス−Ｎ−ベンジル−［４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを濃塩酸に加え、９０℃で１７時間撹拌した。反応後、減圧下にて溶媒を濃縮し、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（ＭＨ＋）
（工程Ｄ）（例示化合物Ｎｏ．２−５３）
実施例２１の工程Ｅの方法に準じて、中間体１２の代わりに、上記工程Ｃで得たトランス−１−（４−ベンジルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オールを用いて、脱ベンジル化反応に付すことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（ＭＨ＋）
実施例７８（例示化合物Ｎｏ．２−６２）
実施例７７の化合物を用いて実施例６３の方法に準じて、アルキル化および脱保護を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（ＭＨ＋）
実施例７９（例示化合物Ｎｏ．２−６３）
実施例７７の化合物を用いて実施例６４の方法に準じて、アルキル化および脱保護を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（ＭＨ＋）
実施例８０（例示化合物Ｎｏ．２−６８）
実施例７７の化合物を用いて実施例６５の方法に準じて、アルキル化および脱保護を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（ＭＨ＋）
実施例８１（例示化合物Ｎｏ．２−６９）
実施例７７の化合物を用いて実施例６６の方法に準じて、アルキル化および脱保護を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）
実施例８２（例示化合物Ｎｏ．２−１１３）
実施例８０の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、酢酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（ＭＨ＋）
実施例８３（例示化合物Ｎｏ．２−１１４）
実施例８０の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、プロピオン酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（ＭＨ＋）
実施例８４（例示化合物Ｎｏ．２−１１５）
実施例８０の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、酪酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）
実施例８５（例示化合物Ｎｏ．２−１１６）
実施例８０の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、イソ酪酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）
実施例８６（例示化合物Ｎｏ．２−１１７）
実施例８０の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、ピバリン酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（ＭＨ＋）
実施例８７（例示化合物Ｎｏ．２−１１８）
実施例８１の塩酸塩を用いて実施例４２の方法に準じて、酢酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（ＭＨ＋）
実施例８８（例示化合物Ｎｏ．２−１１９）
実施例８１の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、プロピオン酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋）
実施例８９（例示化合物Ｎｏ．２−１２０）
実施例８１の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、酪酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（ＭＨ＋）
実施例９０（例示化合物Ｎｏ．２−１２１）
実施例８１の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、イソ酪酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（ＭＨ＋）
実施例９１（例示化合物Ｎｏ．２−１２２）
実施例８１の化合物を用いて実施例４２の方法に準じて、ピバリン酸と縮合を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（ＭＨ＋）
試験例１：細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化体量に対する作用
健常人ボランティアより採取した末梢血５０−１００ｍｌを、モノポリ分離液（大日本製薬（株）社製）を用いて遠心分離し、好中球画分を調製した。好中球はＰＢＳ（−）で洗浄後、Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ＋、ギブコ社製）に再懸濁して、細胞浮遊液（８×１０６／ｍｌ）とした。該細胞浮遊液は、５×１０６／ｍｌに希釈し、０．４ｍｌずつエッペンドルフチューブに分注した後、種々の濃度の被験化合物溶液を０．１ｍｌずつ加え、２５℃で５分間反応させた。反応後、０．１ｍｌのトリクロロ酢酸溶液を添加して軽くふり混ぜ、１２０００ｒｐｍで遠心（４℃、５ｍｉｎ）して上清を除去した。次に３μｌの１Ｍ Ｔｒｉｓ溶液を加えてから、さらに抽出バッファ（８Ｍ尿素０．０２％２−メルカプトエタノール０．００２％ブロムフェノールブルー）５０μｌと混ぜて、室温で１時間静置した。その後、スピンカラム（ミリポア社製、０．４５μｍ）にかけて不溶物を除いてから、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動のサンプルバッファ（終濃度２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ６．８ ２．５％２−メルカプトエタノール ２％ドデシル硫酸ナトリウム５％スクロース０．００２％ブロムフェノールブルー）を加え、各サンプル１０μｌずつを電気泳動した。
泳動後のゲルはニトロセルロースメンブレン（ＢｉｏＲａｄ社製）にブロッティングして、５％スキムミルクでブロッキングした後、リン酸化されたミオシン制御軽鎖を特異的に認識する抗体ｐＬＣ１（Ｓａｋｕｒａｄａ Ｋ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｃ１５６３−Ｃ１５７２，１９９８）、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートしたロバ抗マウスＩｇＧ（ケミコン社製）を順に反応させ、ＥＣＬ ｐｌｕｓキット（アマシャムファルマシア社製）を用いて、リン酸化ミオシン制御軽鎖のバンドをフィルム上に検出した。このバンドをデンシトメーターにより定量化した。この値を用いて、ミオシン制御軽鎖リン酸化の阻害率（％）は次式により算出した。
リン酸化阻害率（％）＝（１−被験化合物を添加した群のリン酸化ミオシン制御軽鎖バンド強度／被験化合物無添加群のリン酸化ミオシン制御軽鎖バンド強度）×１００
また、被験化合物の濃度を変えてリン酸化阻害率を算出し、その阻害率が５０％となる化合物濃度を求めてＩＣ５０とした。
本発明化合物の実施例１，実施例１１，実施例１２，実施例１３，実施例１４，実施例１５，実施例１６，実施例１７、実施例１８，実施例１９，実施例２０，実施例２１，実施例２２，実施例２４，実施例３１，実施例４１、実施例４２、実施例４７、実施例５２、実施例５３、実施例５４、実施例５５、実施例５６、実施例５７、実施例５８、実施例５９、実施例６０、実施例６１、実施例６２、実施例６３、実施例６４、実施例６５、実施例６６、実施例６７、実施例６８、実施例６９、実施例７０、実施例７２、実施例７３、実施例７４、実施例７５、実施例７６、実施例７７、実施例７８、実施例７９、実施例８０、実施例８１、実施例８２、実施例８３、実施例８４、実施例８５、実施例８６、実施例８７、実施例８８、実施例８９、実施例９０、実施例９１は、４０μＭ以下でミオシン制御軽鎖リン酸化を阻害し、さらに化合物、実施例１１，実施例１２，実施例１３，実施例１４，実施例１５，実施例２１，実施例２２，実施例２４，実施例３１，及び実施例４１は、１０μＭ以下でミオシンリン酸化を阻害した。またトランス−ベンジル−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］アミンは４０μＭ以下でミオシン制御軽鎖リン酸化を阻害した。
試験例２：血管収縮阻害作用
ラット（Ｗｉｓｔａｒ，１１週齢）を放血致死後、開腹し、胸部大動脈を摘出した。血管を常法に従い（Ａｓａｎｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４１，ｐｐ．１０３３−１０４０，１９８７）、約３ｍｍの長さのリング状に切り、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２の混合ガスを通したクレブス・ヘンスライト栄養液を満たした１０ｍｌオーガンバスに吊るした。血管の一方を等尺性トランスデューサー（日本光電ＦＤピックアップＴＢ−９１２Ｔ）に接続し、２．５ｇの静止張力をかけ、血管の収縮および弛緩反応を記録した。
フェニレフリン（シグマ社製、１μＭ）で収縮させた後、被検化合物（１μＭ）を添加しその収縮阻害作用を観察した。被検化合物添加直前のフェニレフリン収縮を１００％とし、各被検化合物の収縮阻害作用を弛緩率として算出した。
本発明化合物の実施例１６、実施例１７、実施例１９、実施例２０、実施例２４、実施例４１は、有意な血管収縮阻害作用を示した。
よって本発明の化合物は、細胞の収縮に関連した疾患の予防および／または治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例３：気道収縮抑制作用
４週齢のハートレー系モルモット（オス）腹腔内に、実験開始日に各個体に対し１ｍｇ、２日後に各個体に対し３ｍｇ、４日後に各個体に対し１０ｍｇ、オブアルブミン（シグマ社、ＧｒａｄｅＶ）を腹腔内投与して感作を行なった。
最終感作の１２〜１４日後に、オブアルブミン感作モルモットの腹腔にペントバルビタール（ソムノペンチル）を約４０ｍｇ／ｋｇ投与して麻酔し、気管を摘出した。次いで、気管にカニューレ（夏目社、ＳＰ−１１０）を挿入して、一方の端を人工呼吸器（ハーバード社、Ｍｏｄｅｌ−ｂ８３）に連結し、送気をキログラムあたり６ｍｌ、１分間あたり６０回に設定した。さらに後肢静脈に薬剤投与用のカニューレ（ＪＭＳ翼状針２３Ｇ ３／４）を挿入した。後肢のカニューレから、ミオブロック（オルガノンテクニカ社）を０．５ｍｇ／ｋｇ投与し、自発呼吸を停止させてから２、３分後に、オブアルブミンを０．３ｍｇ／ｋｇ投与し、気道収縮を惹起させた。惹起から２分後の気道抵抗上昇値（測定器 日本光電社、圧トランスデューサー；ＴＲ−６０３Ｔ、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙアンプ；ＡＲ−６０１Ｇ、レコーダー；ＲＴＡ−３１００）が８０ｃｍＨ２Ｏ以上あることを確認した後に、後肢のカニューレから被験薬剤溶液を投与して、その後１５分間の気道抵抗値を継続的に測定して効果を判定した。 その結果、本発明化合物の実施例１１、実施例１４、実施例１５、実施例１７、実施例２０、実施例２４は気道収縮を有意に改善した。
また、被験化合物の吸入投与による気道収縮抑制作用も評価した。最終感作の１２〜１４日後に、ピリラミン（Ｓｉｇｍａ社）１０ｍｇ／ｋｇ、インドメタシン（Ｗａｋｏ社）５ｍｇ／ｋｇ、プロプラノロール（Ｓｉｇｍａ社）０．１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した３０分後に、０．１％オブアルブミン水溶液を加圧式ネブライザー（ＰＡＲＩ−ＩＳ２）で吸入させて気道収縮を惹起した。惹起から１０分後に、各種濃度の被験化合物溶液２ｍｌを上記ネブライザーに充填し、５分間吸入投与した。ピリラミン等の投与以降、継続的に気道抵抗値を測定して効果を判定した。その結果、本発明化合物の実施例１１、実施例１４、実施例１５、実施例１７、実施例２０、実施例２４は気道収縮を有意に改善した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および／または治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例４：眼圧降下作用
体重約２ｋｇの日本白色ウサギを試験１週間前より固定箱に入れ馴化した。眼科用表面麻酔剤（ベノキシール）を左眼に点眼投与した後、眼圧測定器（クラシック３０、ソーラン社）を用いて眼圧を測定した。眼圧の初期値を測定後、種々の濃度の被検化合物水溶液５０μｌを左眼に点眼し、経時的に眼圧を測定した。その結果、本発明化合物の実施例１、実施例１１、実施例１２、実施例１３、実施例１４、実施例１５、実施例１６、実施例１８、実施例１９、実施例２０、実施例２１、実施例２２、実施例３１、実施例４１、実施例４２、実施例４７、実施例５２、実施例５３、実施例５４、実施例５５、実施例５６、実施例５７、実施例５８、実施例５９、実施例６０、実施例６２、実施例６３、実施例６４、実施例６７、実施例６８、実施例６９、実施例７２、実施例７３、実施例７６、実施例７７、実施例７８、実施例７９、実施例８２、実施例８３、実施例８４、実施例８７、実施例８８、実施例９１は有意な眼圧降下作用を示した。
よって、本発明の化合物は、緑内障の予防および／または治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例５：神経突起伸長作用
生後１８日齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから、Ｎｅｕｍａｎらの方法（Ｎｅｕｍａｎ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，ｐｐ．８５４−８６２，２００２）に従って、脳の海馬ニューロンを調製した。調製したニューロンを、Ｔａｎａｋａらの方法（Ｔａｎａｋａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５８（２），ｐｐ．３２１−３２９，２００２）に従って２４時間培養した後、新鮮な培地に交換し、種々の濃度の被験薬剤もしくはそれと同量のビークルを添加した。薬剤添加の２４時間後に、薬剤添加群と無添加群の１ニューロンあたりの神経突起の長さをそれぞれ測定比較した。神経突起の長さの評価は、Ｎｅｕｍａｎらの方法（Ｎｅｕｍａｎ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，ｐｐ．８５４−８６２，２００２）によった。
その結果、本発明化合物の実施例１６、実施例１７、実施例１９、実施例２０、実施例２４、実施例４１は有意な神経突起伸長を誘導した。
よって、本発明の化合物は、脊髄損傷の予防および／または治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例６：好中球の遊走阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血５０−１００ｍｌから、試験例１に記載の方法で好中球を分離し、細胞浮遊液（８×１０６／ｍｌ）を得た。次に種々の濃度の被験化合物溶液を各ウェル１２５μｌ、９６穴プレートに分注し、この細胞浮遊液を等量加えて、室温下で５分間プレインキュベートした。この間に、下室にＦＭＬＰ（シグマ社製、１μＭ）溶液を加えてＢｏｙｄｅｎ Ｃｈａｍｂｅｒをセットし、上室にプレインキュベート後の細胞浮遊液を各ウェル２００μｌずつ加えて、３７℃、５％炭酸ガス下で３０分遊走させた。遊走後のフィルタを回収し、Ｃｈａｍｂｅｒ上室に向いていた面に付着している非遊走細胞を注意深く拭い取ってから、裏面の遊走細胞をディフクイック染色液（国際試薬（株）社製）で染色し、水洗乾燥後５９５ｎｍの吸光度を測定した。被験化合物の遊走阻害率（％）は次式により算出した。
遊走阻害率（％）＝（１−被験化合物を添加した群の吸光度／被験化合物無添加群の吸光度）×１００
また、被験化合物の濃度を変えて遊走阻害率を算出し、その阻害率が５０％となる化合物濃度を求めてＩＣ５０とした。本発明化合物の実施例１，実施例１１，実施例１２，実施例１３，実施例１４，実施例１５，実施例１６，実施例１８，実施例１９，実施例２０，実施例２１，実施例２２，実施例２４，実施例３１，実施例４１、実施例４２、実施例４７、実施例５２、実施例５３、実施例５４、実施例５５、実施例５６、実施例５７、実施例５８、実施例５９、実施例６０、実施例６２、実施例６３、実施例６４、実施例６５、実施例６６、実施例６７、実施例６８、実施例７２、実施例７３、実施例７４、実施例７５、実施例７６、実施例７７、実施例７８、実施例７９、実施例８０、実施例８１、実施例８２、実施例８３、実施例８４、実施例８７、実施例８８、実施例８９、実施例９０、実施例９１は、４０μＭ以下で好中球の遊走を阻害した。さらに化合物、実施例１，実施例１１，実施例１２，実施例１３，実施例１４，実施例１５，実施例１９，実施例２１，実施例２２，実施例２４，実施例３１，実施例４１は、１０μＭ以下で遊走を阻害した。またトランス−ベンジル−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］アミンは４０μＭ以下で好中球の遊走を阻害した。
よって、本発明の化合物は、細胞の遊走に関連する疾患の予防及び又は治療に有用であることが示された。
試験例７：気道炎症抑制作用
Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｃ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６５（１），ｐｐ．１０８−１１６，２００２に準じて、気道炎症抑制作用を確認した。ＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（７週令）を１群７匹、対照群１１〜１２匹として試験に用いた。オブアルブミン（ＯＶＡ：シグマ社製、１００ｎｇ）・水酸化アルミニウム１ｍｇを腹腔内投与して初回感作を行い、２週間後にＯＶＡ１０ｎｇを皮下投与して追加感作した。さらに１週間後に被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）を０．５％カルボキシメチルセルロースを含む水に溶解し、試験動物に対して１日１回、５日間経口投与した。また対照群には、０．５％カルボキシメチルセルロースを含む水のみを同様に投与した。その１時間後、２％ＯＶＡを１０分間経口的に吸入させ、気道炎症反応を惹起した。また、被験化合物を供試しない対照群を分割し、２％ＯＶＡを吸入させて惹起した群を陽性対照群（７匹）とし、同様に生理食塩水を吸入させた群を陰性対照群（４〜５匹）とした。２４時間後、試験動物の肺腔を生理食塩水で洗浄し、浸潤した全白血球細胞数（ＷＢＣ）をカウントした。
その結果、本発明の化合物は有意に症状を改善した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息の予防および／または治療のための医薬として有用であることが確認された。
また、これらの化合物は、５日間の連日経口投与試験（マウス）において、異常を認めず安全であった。
試験例８：肺の炎症抑制作用
Ｇｏｎｚａｌｅｓ ｄｅ Ｍｏｒａｅｓ，ＶＬ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２３，ｐｐ．６３１−６，１９９８）に準じて、肺の炎症抑制作用を確認した。ＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（７週令）を、化合物投与群及び陽性対照群は１群７匹、陰性対照群は１群５匹を試験に用いた。炎症惹起には、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；大腸菌Ｏ５５：Ｂ５株由来混合物、シグマ社）の０．０３％生理食塩水溶液を用いた。被験化合物は、生理食塩水に溶かして、種々の濃度の溶液を調製した。加圧式ネブライザー（ＰＡＲＩ−ＩＳ２）を用いて、まず前述のリポポリサッカライド溶液を１０分間試験動物に吸入させ、炎症を誘発した。リポポリサッカライド溶液の吸入終了１分後から、各試験動物に対して、種々の濃度の被験化合物の溶液を、上記のネブライザーを用いて１０分間吸入投与した。なお、陽性対照群には、被験化合物溶液の代わりに、同量の生理食塩水を１０分間吸入投与した。被験化合物投与の３時間後に、試験動物の肺腔を生理食塩水で洗浄し、浸潤した全白血球細胞数（ＷＢＣ）をカウントした。その結果、本発明化合物の実施例１７、実施例１９、実施例２０、実施例２４、実施例４１は有意に症状を改善した。
よって、本発明の化合物は、肺炎の予防および／または治療のための医薬として有用であることが確認された。
試験例９：細胞内のカルシウム濃度の上昇に対する作用
試験例１記載の方法により、好中球画分を調製した。ヒト好中球画分にＦｕｒａ２−ＡＭ（シグマ社）を終濃度３μＭとなるように添加し、３７℃で１時間インキュベーションした。遠心分離（２５０ｇで５分間）後に上清を捨て、好中球をＨａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ−、ギブコ社）に再懸濁して、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液（８×１０６／ｍｌ）を調製した。３０分間室温にて細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液を静置した後、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液４９０μｌをキュベットに入れ、終濃度が１μＭとなるように塩化カルシウム溶液１０μｌを添加し、細胞内カルシウム濃度測定装置（ＣＡＦ１１０、日本分光社製）にセットした。ｆＭＬＰ（シグマ社製）溶液を終濃度１μＭとなるように添加し、３４０ｎｍ及び３８０ｎｍの蛍光強度であるＦ３４０及びＦ３８０を測定し、細胞内カルシウム濃度の指標としてＲ値（Ｆ３４０／Ｆ３８０）を求めた。被検化合物（１μＭ）をｆＭＬＰ添加３分前に添加し、細胞内カルシウム濃度に対する作用を観察した。被検化合物非添加時の最大Ｒ値を１００％とし、各被検化合物添加時の最大Ｒ値の割合を求めた。
本発明の化合物群は、ｆＭＬＰ刺激により起こる細胞内カルシウム濃度の上昇にほとんど影響しないことが明らかとなった。
試験例１０：ミオシンリン酸化酵素（ＭＬＣＫ）活性に対する作用
ミオシンリン酸化酵素（ＭＬＣＫ）はニワトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，ｐｐ．１０２７−１０３６，１９８６）。基質であるミオシン制御軽鎖はニワトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した（Ｇｒａｎｄ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２１１，ｐｐ．２６７−２７２，１９８３）。ＭＬＣＫの活性測定は抗リン酸化制御軽鎖認識抗体（Ｓａｋｕｒａｄａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｃ１５６３−Ｃ１５７２，１９９８）を使用したＥＬＩＳＡ法によって測定した（Ｓａｋｕｒａｄａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１５，ｐｐ．１８−２１，１９９４）。ミオシン制御軽鎖をｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ，シグマ社）にて５．０ｇ／ｍｌの濃度に希釈し、９６穴イムノプレート（ヌンク社）に１００μｌづつ添加し、４℃で一晩放置した。各穴をＰＢＳで洗浄後、１００μＭ ＡＴＰ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｎｇ／ｍｌカルモジュリン（シグマ社）、１００ｎｇ／ｍｌ ＭＬＣＫを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４（緩衝液Ａ）を各穴に添加し、３０℃で１０分間インキュベーションした。２０％リン酸水溶液を各穴に１００μｌずつ添加し酵素反応を停止した。０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０を含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ＴＴＢＳ）にて各穴を洗浄後、リン酸化ミオシン制御軽鎖を特異的に認識する抗体（Ｓａｋｕｒａｄａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｃ１５６３−Ｃ１５７２，１９９８）を各穴に１００μｌづつ添加し、室温で９０分間インキュベーションした。
ＴＴＢＳにて各穴を洗浄後、ＨＲＰ標識−抗マウスＩｇＧ抗体（バイオラッド社）を各穴に１００μｌづつ添加し、室温で９０分間インキュベーションした。ＴＴＢＳにて各穴を洗浄後ＨＲＰの基質であるオルトフェニレンジアミン（シグマ社）および過酸化水素水（０．０３％）を含む２５ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０を各穴１００μｌずつ添加し、５分間室温でインキュベーションした。４Ｎ硫酸を各穴に５０μｌずつ添加して反応を停止後、イムノプレートリーダー（バイオラッド社）にて吸光度を測定した。被験化合物の濃度を変えて緩衝液Ａに添加しＭＬＣＫ活性阻害率を算出し、その阻害率が５０％となる化合物濃度を求めてＩＣ５０とした。
本発明の化合物群は、ＭＬＣＫをほとんど阻害しないことが明らかになった。
一般式（１）で表される本発明の化合物はミオシン制御軽鎖リン酸化阻害活性を有しており、例えば、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (17)

  1. 下記の式（１）：
    Figure 2004108724
    ［式中、Ｒ１は、水素原子、塩素原子、又は水酸基を示し；
    Ｘ１…Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、又は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−を示し；
    ただし、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
    Ａ１、Ａ１１、Ａ２、及びＡ２１は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
    Ｙは、−ＣＨ（Ａ３）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−、−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−Ｃ（Ａ５）（Ａ５１）−、又は単結合を示し；
    Ａ３、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、又はＡ５１は、それぞれ独立に、水素原子、又はアルキル基を示し；
    Ｚは、水酸基、又は−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）を示し；
    Ａ６は、水素原子、又はアルキル基を示し、Ａ６１は水素原子、アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、シアノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基で置換されたアルキル基、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基、又は末端がＮ（Ａ７）（−Ｘ３−Ａ７１）で置換されたアルキル基を示し；ただし、−Ｘ３−はカルボニル基を示し、Ａ７は、水素原子、又はアルキル基を示し、Ａ７ １は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基を示すか、又はＡ７とＡ７１とは一緒になってアルキレン基、又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となって環を形成してもよく；
    Ａ６とＡ３、Ａ６とＡ４、Ａ６とＡ１、Ａ６とＡ２、Ａ２とＡ３、Ａ２とＡ４、Ａ６とＡ５、Ａ３とＡ１、及びＡ５とＡ１からなる群から選ばれるいずれか１つ以上の組み合わせにおいて、その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して５員、又は６員の環を形成してもよい］で表される化合物又はその塩。
  2. Ａ６１は水素原子、アルキル基、アラルキル基、カルボキシル基で置換されたアルキル基、シアノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基で置換されたアルキル基、又はアミノカルボニル基で置換されたアルキル基である請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  3. Ｘ１…Ｘ２が、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−である請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  4. Ｒ１が、水素原子である請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  5. Ｒ１が、水酸基である請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  6. Ｙは単結合であり、Ｚは−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）であり、Ａ６とＡ１においてそれぞれの基が互いに結合して５員、又は６員の環を形成する請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  7. Ｙは−ＣＨ（Ａ３）−であり、Ｚは−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）であり、Ａ６とＡ３においてそれぞれの基が互いに結合して６員の環を形成する請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  8. Ｙは−ＣＨ（Ａ３）−Ｃ（Ａ４）（Ａ４１）−であり、Ｚは−Ｎ（Ａ６）（Ａ６１）であり、Ａ２とＡ３においてそれぞれの基が互いに結合して６員の環を形成する請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩。
  9. 下記からなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物：
    （１） ４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミン
    （２） Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアミン
    （３） ［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］酢酸
    （４） ３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］プロピオン酸
    （５） ２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］エタノール
    （６） ３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］プロパノール
    （７） Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］エチレンジアミン
    （８） Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］プロパン−１，３−ジアミン
    （９） Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｎ’−メチルプロパン−１、３−ジアミン
    （１０）Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｎ’−メチルエチレンジアミン
    （１１）Ｎ’−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
    （１２）２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］メチルアミノ｝エタノール
    （１３）１−（４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （１４）１−（４−メチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （１５）［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］酢酸
    （１６）３−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシルアミノ］プロピオン酸
    （１７）１−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （１８）１−［４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （１９）１−［４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （２０）１−［４−（３−アミノプロピルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （２１）１−［４−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （２２）１−［４−（３−（メチルアミノ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （２３）１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （２４）１−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］シクロヘキシル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （２５）１−（３−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン
    （２６）［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］酢酸
    （２７）３−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピオン酸
    （２８）２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノール
    （２９）３−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパノール
    （３０）２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチルアミン
    （３１）３−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１，３−ジアミン
    （３２）Ｎ−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアミン
    （３３）Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルアミン
    （３４）１−（３−ピロリジニル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （３５）［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］酢酸
    （３６）３−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピオン酸
    （３７）１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （３８）１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （３９）１−［１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （４０）１−［１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （４１）１−［１−（２−メチルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （４２）１−［１−（３−メチルアミノプロピル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （４３）１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （４４）１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピロリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （４５）Ｎ−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
    （４６）Ｎ−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝プロピオンアミド
    （４７）Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
    （４８）Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝プロピオンアミド
    （４９）Ｎ−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
    （５０）Ｎ−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝プロピオンアミド
    （５１）Ｎ−｛３−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
    （５２）Ｎ−｛３−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝プロピオンアミド
    （５３）１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン
    （５４）［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸
    （５５）３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
    （５６）２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エタノール
    （５７）３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロパノール
    （５８）２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチルアミン
    （５９）３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
    （６０）Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアミン
    （６１）Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルアミン
    （６２）１−ピペリジン−４−イル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （６３）［４−（６−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸
    （６４）３−［４−（６−ヒドロキシ−２、３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
    （６５）１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （６６）１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （６７）１−［１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （６８）１−［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （６９）１−［１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （７０）１−［１−（３−メチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （７１）１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （７２）１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （７３）Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
    （７４）Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝プロピオンアミド
    （７５）Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
    （７６）Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝プロピオンアミド
    （７７）Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
    （７８）Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝プロピオンアミド
    （７９）Ｎ−｛３−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝アセトアミド
    （８０）Ｎ−｛３−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝プロピオンアミド
    （８１）トランス−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
    （８２）トランス−１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
    （８３）Ｎ−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
    （８４）Ｎ−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
    （８５）１−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン
    （８６）１−｛２−［３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン
    （８７）Ｎ−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
    （８８）Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
    （８９）１−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン
    （９０）１−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ジアザフェナレン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼチジン−２−オン
    （９１）１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン
    （９２）１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ジアザフェナレン−６−オール
  10. 請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、必要に応じてさらに製剤用添加物を含む医薬。
  11. ミオシン制御軽鎖リン酸化を阻害するための請求の範囲第１項に記載の医薬。
  12. Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路を阻害するための請求の範囲第１項に記載の医薬。
  13. 緑内障の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第１項に記載の医薬。
  14. 気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第１項に記載の医薬。
  15. 神経障害の予防及び／又は治療に用いる請求の範囲第１項に記載の医薬。
  16. 請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩を含むミオシン制御軽鎖リン酸化阻害剤。
  17. 請求の範囲第１項に記載の式（１）で表される化合物又はその塩を含むＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路阻害剤。
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