RU2538041C2 - Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы - Google Patents
Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2538041C2 RU2538041C2 RU2011116230/04A RU2011116230A RU2538041C2 RU 2538041 C2 RU2538041 C2 RU 2538041C2 RU 2011116230/04 A RU2011116230/04 A RU 2011116230/04A RU 2011116230 A RU2011116230 A RU 2011116230A RU 2538041 C2 RU2538041 C2 RU 2538041C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- pyridin
- pyrazolo
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 title claims description 36
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 title claims description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract 2
- -1 cyano, hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 211
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 188
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 101
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 55
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 40
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 40
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 14
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 13
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- XDQVGFASNAANGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[(2-morpholin-4-ylphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 XDQVGFASNAANGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- REPLAUKRSYGQCF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 REPLAUKRSYGQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KPQLXWBACSEAIY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 KPQLXWBACSEAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KOAHEOQVOXWCEL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 KOAHEOQVOXWCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VQUDPYBOGYTBBR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC(F)=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 VQUDPYBOGYTBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WRCYEDJLNSBZHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C1=CC=CC=C1Cl WRCYEDJLNSBZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIOUWNFQNIJKBV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 CIOUWNFQNIJKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YQYNWIFVDAIJMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[(6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(N=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 YQYNWIFVDAIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YYWQXACDBDCTHO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C YYWQXACDBDCTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VQXIMZFSMHXQNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(CCCO)C(=O)C=C2NN1C1=CC=CC=C1Cl VQXIMZFSMHXQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHOFJSKUFLUIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-(cyclohexylmethyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC1CCCCC1 KRHOFJSKUFLUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPOPWQARYBSNET-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CN(CC=3C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=CC=3)C(=O)C=C2N1 IPOPWQARYBSNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KHTGTEYJMYCSHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CCC1=CC=C(O)C=C1 KHTGTEYJMYCSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TUCZAUMFMIRMQY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[3-(diethylamino)propyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCN(CC)CC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC=C1Cl TUCZAUMFMIRMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJZNHPLAJCICKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C1=CC=CC=C1F SJZNHPLAJCICKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GFFYZUHBVIAMMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 GFFYZUHBVIAMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIIPZLZLKZSPEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 QIIPZLZLKZSPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MGDPZHRLRLDUKS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 MGDPZHRLRLDUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUTIKTNOMQXOSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-(3-phenylprop-2-ynyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC#CC1=CC=CC=C1 XUTIKTNOMQXOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MDXAJEVSXQMDGG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MDXAJEVSXQMDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DSQKYFGTBBBMOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-[(6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(N=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 DSQKYFGTBBBMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JISUACJETHHGLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1CN1C(=O)C=C(NN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C2=O)C2=C1C JISUACJETHHGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKGIZSKZGDRQMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC(Cl)=C1 OKGIZSKZGDRQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQYYVJULEXPLFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-5-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(CCCO)C(=O)C=C2NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 WQYYVJULEXPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- IVVYYDQEOSJUJU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 IVVYYDQEOSJUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDOMGTISRGWHSE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N1CCOCC1 BDOMGTISRGWHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IBDBLZXOURLNIO-UHFFFAOYSA-N N1=NC=CC=C1N1NC(C2=CNC(C=C21)=O)=O Chemical compound N1=NC=CC=C1N1NC(C2=CNC(C=C21)=O)=O IBDBLZXOURLNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- YFKSKTUWFOUTAX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 YFKSKTUWFOUTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- PDACJHUCRPPXGF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC=C1Cl PDACJHUCRPPXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKVPFWLNGSWTND-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-5-(3-morpholin-4-yl-3-phenylpropyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)C2=C(C)N1CCC(C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 DKVPFWLNGSWTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFGGBCLYTBRSFU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-(3-morpholin-4-yl-3-phenylpropyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CCC(C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 BFGGBCLYTBRSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VIQRCDZBQUYVOS-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C1=CC=CC(C#N)=C1 VIQRCDZBQUYVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- GRXWJIISPJAVGC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-[[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 GRXWJIISPJAVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYXAVGBVNXUSPJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(3-chlorophenyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCCO)C=2C1=CC=CC(Cl)=C1 KYXAVGBVNXUSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYKNOHQECDBFFG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-(3-morpholin-4-yl-3-phenylpropyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C)C(=O)C2=C(C)N1CCC(C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 TYKNOHQECDBFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQUPPCHOLDULTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=C(Cl)C=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 OQUPPCHOLDULTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMDLSVMPBUPEBS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-(methoxymethyl)-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC(F)=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(COC)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 LMDLSVMPBUPEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKROQAQDYJPFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC(F)=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N1CCOCC1 GKROQAQDYJPFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJQWOWLDTVSADY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(C)C=2C1=CC=CC=C1F KJQWOWLDTVSADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGMDYMOVLWNGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCCOCC)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 RGMDYMOVLWNGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGEVTZMEMJTPCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-5-[3-(dimethylamino)propyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCCN(C)C)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 VGEVTZMEMJTPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGQGAMXRPSNGAM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(C)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 ZGQGAMXRPSNGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQWNXBPRIPFUKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-[1-(3,4-difluorophenoxy)ethyl]-5-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1C(C)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 AQWNXBPRIPFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEKFTFDSCQLTLX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N1CCOCC1 KEKFTFDSCQLTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CAHKYYQQOSGBCW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C CAHKYYQQOSGBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUKMPYVDWDEZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCN(C)C)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC=C1Cl RUKMPYVDWDEZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABSJAYONOLGODP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4-(1-phenylmethoxyethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1C(C)OCC1=CC=CC=C1 ABSJAYONOLGODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDDDKICSEMITDK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4-(3-morpholin-4-ylphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(C)C=2C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 IDDDKICSEMITDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSEIKVVNTNKSKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N1CCOCC1 JSEIKVVNTNKSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKXRLZXVDQIXNT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 LKXRLZXVDQIXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVIMLCPHYLGLHN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCCOCC)C=2CC1=CC=CC(OC)=C1 OVIMLCPHYLGLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQZMDBRTWJWXHB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 IQZMDBRTWJWXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCANGOKECPUXDO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(C=CC=3)C#N)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 OCANGOKECPUXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZFDZTOMYIXPFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(=O)N1CCOCC1 ZZFDZTOMYIXPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEECQLQVRZXROS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(=O)C=C(NN(C)C2=O)C2=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WEECQLQVRZXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGWPJZDUPMYUMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 GGWPJZDUPMYUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRXGBBHHXPXYRS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-5-[[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCOCC1 IRXGBBHHXPXYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYAVHVOKBUTVAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-5-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 OYAVHVOKBUTVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHXPNTXSSCKCEA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-2-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCCOCC)C=2C1=CC=CC(Cl)=C1 DHXPNTXSSCKCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRXLVAAQZGFKRC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-[(6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(N=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 KRXLVAAQZGFKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLMBOFVFNUEDSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-[(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(N=1)=CC=CC=1N1CCCC1 XLMBOFVFNUEDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZIRYVQLCOZGJI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 AZIRYVQLCOZGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDFLPNVFWHNHBI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C2C(=O)N(C)NC2=CC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 XDFLPNVFWHNHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQGQQESYRBCASL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-[[3-(dimethylamino)phenyl]methyl]-2-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C)N3)=O)=C2C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=C1 QQGQQESYRBCASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRPTWKSWTNFNFE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]-2-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C=3C=C(C=CC=3)N(C)C)N(C)C(=O)C=C2N1 YRPTWKSWTNFNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPVJQXLGAIFMGF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[2-[4-methyl-3,6-dioxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]benzamide Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SPVJQXLGAIFMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVEUPZBOIWRPGM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=O)C2=C1C LVEUPZBOIWRPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLRQBKGTXREGKV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YLRQBKGTXREGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASSQHCYYWDBHBC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC(F)=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ASSQHCYYWDBHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- BFTPZCCGJJFSAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BFTPZCCGJJFSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KATUAIBHOJWLQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]acetamide Chemical compound N1N(C)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCNC(=O)C)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 KATUAIBHOJWLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNURNYDRNAVDHM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(3-chlorophenyl)-5-(3-hydroxypropyl)-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(C3=C(C=4C=C(Cl)C=CC=4)N(CCCO)C(=O)C=C3N2)=O)=C1 MNURNYDRNAVDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCVGEPAWPWANGP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C)N3)=O)=C2C=2C=C(Cl)C=CC=2)=O)=C1 XCVGEPAWPWANGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVQCJNROYARBEX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C)N3)=O)=C2C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=C1 RVQCJNROYARBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 3
- RGYQPQARIQKJKH-UHFFFAOYSA-N setanaxib Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C2=C3C(=O)N(C=4C(=CC=CC=4)Cl)NC3=CC(=O)N2C)=C1 RGYQPQARIQKJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 3
- DTPIZSZOPZWOSD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N1CCOCC1 DTPIZSZOPZWOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSZBTGWTGLVHSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C1=CC=C(F)C=C1Cl JSZBTGWTGLVHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUBNGXBUNZLASY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1CN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C WUBNGXBUNZLASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRQQEMIXQLMLOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-phenylethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 YRQQEMIXQLMLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JINBUKAYMLVOMA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-(3-phenylprop-2-ynyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC#CC1=CC=CC=C1 JINBUKAYMLVOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNGLVLSXXYCAHO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 RNGLVLSXXYCAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKUPUTKAVAWLTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 XKUPUTKAVAWLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFZWIYFEICOZIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-[[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C AFZWIYFEICOZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGPVTKHNQSBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C(N2C=3C(=CC=CC=3)Cl)=O)C=1N2CC1=CC=CC=N1 RYGPVTKHNQSBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJZRUHEWOGCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-5-[(6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)C2=C(C)N1CC(N=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 QXJZRUHEWOGCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPOQXQSXCVPJMM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 QPOQXQSXCVPJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBSAOSFODAJFMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-5-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 MBSAOSFODAJFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTSBUCZLOJODHN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N1CCOCC1 NTSBUCZLOJODHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJVGZISBTBDQBK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)C2=O)C2=C1C MJVGZISBTBDQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICDFAHCPGGLTGC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C2=O)C2=C1C ICDFAHCPGGLTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQQAAYFZFHEBHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 CQQAAYFZFHEBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUHBZPQRROPTCA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-methyl-5-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 SUHBZPQRROPTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVDFSDMABZKRKG-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 AVDFSDMABZKRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVJKSDPRUUJIPK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)N(C)C(=O)C=C2NN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LVJKSDPRUUJIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYSBUWINJZTDHX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3SC=C(N=3)C=3C=CC=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 RYSBUWINJZTDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBDSBWKHUPDBFU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 HBDSBWKHUPDBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMTWSKIDXQSBY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 DHMTWSKIDXQSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDTGYGTXQVKWRX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethoxypropyl)-2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC=C1F CDTGYGTXQVKWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCIZFSXWBXKCFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-2-(2-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCIZFSXWBXKCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXQMSKGSKNJJLB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 HXQMSKGSKNJJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ONIHHGXDRFKBKC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC(F)=CC=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ONIHHGXDRFKBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRLRHQHNTVMRHL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(C=C3C(C(N(C=4C(=CC(F)=CC=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 DRLRHQHNTVMRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYKMIXLFSLZZAG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(C=C3C(C(N(C=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)N3)=O)=C2C)=O)=C1 HYKMIXLFSLZZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRILBWUBJDPDPM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)N3)=O)=C2C)=O)=C1 NRILBWUBJDPDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDWUBCNNRPOOPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)N1NC(C2=C(N(C(C=C21)=O)CCCC(=O)N1CCN(CC1)C)C)=O BDWUBCNNRPOOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTHIKBFTYSTIHR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-2-yl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2C(C3=C(C)N(C)C(=O)C=C3N2)=O)N=C1 RTHIKBFTYSTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123857 NADPH oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 abstract 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 abstract 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 89
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 89
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 86
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 82
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 81
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- ICZVBOAABXHPSZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)NC1 ICZVBOAABXHPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Cl)=C1 GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NMFAEZHWSZZJOA-UHFFFAOYSA-N [2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 NMFAEZHWSZZJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 10
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 10
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 9
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 9
- PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1F PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OWIFNISFRBVGIX-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWIFNISFRBVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- OZLBDYMWFAHSOQ-UHFFFAOYSA-N diphenyliodanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[I+]C1=CC=CC=C1 OZLBDYMWFAHSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 8
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 0 CC(C(O*)=O)C(C1=C(C)*)=NN(*)C1=O Chemical compound CC(C(O*)=O)C(C1=C(C)*)=NN(*)C1=O 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 7
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LZKWWERBNXLGLI-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC(Cl)=CC=C1Cl LZKWWERBNXLGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QGERBEFFJDZVKR-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1Cl QGERBEFFJDZVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGZJTYCCONJJGZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC(CN)=CC(OC)=C1 YGZJTYCCONJJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- MBMQOXVZIYKHMG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C(=CC(F)=CC=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 MBMQOXVZIYKHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUVVVTACBCMVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C TUVVVTACBCMVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LKJQMUGVERDDID-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C=C(C=CC=4)C#N)N3)=O)=C2C)=O)=C1 LKJQMUGVERDDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 3-oxopentanedioate Chemical class [O-]C(=O)CC(=O)CC([O-])=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- YMJSQPNVQRHZDW-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YMJSQPNVQRHZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYRDYQVNBZUUFO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C UYRDYQVNBZUUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAKGFLFDRJODNW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)-5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C(=CC=C(Cl)C=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 YAKGFLFDRJODNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMCCOZFXSRGBPW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C2=O)C2=C1C NMCCOZFXSRGBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKNPVOCSVYGOLC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound NCC(=O)N1CCOCC1 IKNPVOCSVYGOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=CC(C#N)=C1 SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNUULIUXDCLFOK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound CN1CCN(C(=O)CCCN)CC1 LNUULIUXDCLFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEUKQKWTCQKOJR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-(2,5-dichlorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 JEUKQKWTCQKOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAKUILJWHYKIIY-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XAKUILJWHYKIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- OTMQHFNPBREFIL-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1CN1CCOCC1 OTMQHFNPBREFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- MGUDPRMCKVXORJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2,3-dichlorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(C=C3C(C(N(C=4C(=C(Cl)C=CC=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 MGUDPRMCKVXORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 4
- JRKWUCQBVPZBBP-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(N2CCOCC2)=N1 JRKWUCQBVPZBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVCIPIYWPSPRFA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrazole Chemical class ON1C=CC=N1 QVCIPIYWPSPRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIVSZYOESAXKLC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1NC=C2C(=O)NNC2=C1 GIVSZYOESAXKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diacetyloxy-2,7-dichloro-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=CC=2OC2=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCKRFOBCDKJXCG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-5-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(C=CC=3)C#N)C(=O)C2=C(C)N1CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 HCKRFOBCDKJXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAHMDBBTJGTEEB-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)N1CCOCC1 OAHMDBBTJGTEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- MQTJEYWZIOIDMB-XNTDXEJSSA-N methyl 2-[(4e)-1-(2-chlorophenyl)-4-(1-ethoxyethylidene)-5-oxopyrazol-3-yl]acetate Chemical compound N1=C(CC(=O)OC)C(=C(C)/OCC)\C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl MQTJEYWZIOIDMB-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 3
- UYDLMENYLOGPAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-chlorophenyl)-3-oxo-1h-pyrazol-5-yl]acetate Chemical compound N1C(CC(=O)OC)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl UYDLMENYLOGPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 3
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- PEMGGJDINLGTON-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N)=C1 PEMGGJDINLGTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- HPIALSXRVQRGMK-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Cl)=C1Cl HPIALSXRVQRGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- PRNBIEYRADGJCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCN1C(=O)C=C(NN(C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)C2=O)C2=C1C PRNBIEYRADGJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJNUDYRSLIXLBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C(=CC=CC=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 OJNUDYRSLIXLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBUBOYDWOSSBKM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C=C(Cl)C=CC=4)N3)=O)=C2C)=O)=C1 UBUBOYDWOSSBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNZBQIXOMXJVRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CN)CCN1CC1=CC=CC=C1 RNZBQIXOMXJVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXWNELYKNPAIPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-(3-ethoxypropyl)-2-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound N1N(C)C(=O)C=2C1=CC(=O)N(CCCOCC)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 NXWNELYKNPAIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZVYFQWLAFCPTH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound O=C1C=C2NN(C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C(=O)C2=C(C)N1CC(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PZVYFQWLAFCPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003256 Arthritis gonococcal Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083068 Dual Oxidases Proteins 0.000 description 2
- 102000006265 Dual Oxidases Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036626 Presbyacusis Diseases 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- IBWLJTCFYBFQMS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CN2C(C=C3C(C(N(C=4C(=CC(F)=CC=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 IBWLJTCFYBFQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DUORBNTWCCJANU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DUORBNTWCCJANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DIKAUBKIDNXNNW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypentane Chemical compound CCCCC(OCC)(OCC)OCC DIKAUBKIDNXNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHXOZDAYYANSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC(CCN2C(C=C3C(C(N(C=4C(=CC=CC=4)Cl)N3)=O)=C2C)=O)=C1 GZHXOZDAYYANSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEIHQPCBPNHCBN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 SEIHQPCBPNHCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSNSRJWLIVDXDI-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)N1CCOCC1 WSNSRJWLIVDXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUOYTFVLNZIELF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-indole-4,6-dicarboximidamide Chemical compound N1C2=CC(C(=N)N)=CC(C(N)=N)=C2C=C1C1=CC=CC=C1 BUOYTFVLNZIELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRJPGCXEJRKCM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-ethoxypropyl)-4-methyl-3,6-dioxo-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C(=O)N(CCCOCC)C(C)=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC(C#N)=C1 CFRJPGCXEJRKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TXCSYNWGABXRQM-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC(CC2=C3C(=O)N(C=4C(=CC=CC=4)Cl)NC3=CC(=O)N2CC=2C=CC=CC=2)=C1 TXCSYNWGABXRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXIWJZQIXYKZEC-UHFFFAOYSA-N CC(C(Cc1ccccc1CN1CCOCC1)CC(C=C1NN2c(cccc3)c3Cl)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C(Cc1ccccc1CN1CCOCC1)CC(C=C1NN2c(cccc3)c3Cl)=O)=C1C2=O YXIWJZQIXYKZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQURTKQJXIHJR-UHFFFAOYSA-N CC(C(Cc1ccccc1CN1CCOCC1)CC(C=C1NN2c(cccc3Cl)c3Cl)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C(Cc1ccccc1CN1CCOCC1)CC(C=C1NN2c(cccc3Cl)c3Cl)=O)=C1C2=O KLQURTKQJXIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFEBYFWCBDBVBA-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC(N1CCC(Cc2ccccc2)CCC1)=O)C(C=C1NN2c(cc3)cc(Cl)c3Cl)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(N(CC(N1CCC(Cc2ccccc2)CCC1)=O)C(C=C1NN2c(cc3)cc(Cl)c3Cl)=O)=C1C2=O LFEBYFWCBDBVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKOHAHKGGZSPO-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC(NCc1ccccn1)=O)C(C=C1NN2c3ccccc3Cl)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(N(CC(NCc1ccccn1)=O)C(C=C1NN2c3ccccc3Cl)=O)=C1C2=O PLKOHAHKGGZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUNJMOHOIKBEJ-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1cccc(N(C(C2=C(C)N3Cc4ccccc4CN4CCOCC4)=O)NC2=CC3=O)c1)=O Chemical compound CC(Nc1cccc(N(C(C2=C(C)N3Cc4ccccc4CN4CCOCC4)=O)NC2=CC3=O)c1)=O WFUNJMOHOIKBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUSWGVYSRYBEV-OYKKKHCWSA-N CCOCCC/C=C(/CC(C)=C(C(NN1c2c(CCc3ccccc3)cccc2)=C2)C1=O)\C2=O Chemical compound CCOCCC/C=C(/CC(C)=C(C(NN1c2c(CCc3ccccc3)cccc2)=C2)C1=O)\C2=O PBUSWGVYSRYBEV-OYKKKHCWSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010011903 Deafness traumatic Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229920002707 Digallic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001108225 Homo sapiens NADPH oxidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001112229 Homo sapiens Neutrophil cytosol factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001112224 Homo sapiens Neutrophil cytosol factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020877 Hypertrophic osteoarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004019 NADPH Oxidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000424 NADPH Oxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010082739 NADPH Oxidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004180 NADPH Oxidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010082699 NADPH Oxidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010082695 NADPH Oxidase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021874 NADPH oxidase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021872 NADPH oxidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021871 NADPH oxidase 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000005268 Neurogenic Arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029326 Neuropathic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100023620 Neutrophil cytosol factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023618 Neutrophil cytosol factor 2 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002946 Noise-Induced Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000016433 Tuberculoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010047097 Vascular purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- GRSJANZWLLXZFG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1CN GRSJANZWLLXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILINUGDTTXRNZ-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methanamine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(CN)C=C1 HILINUGDTTXRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVHBFWELMRSAR-UHFFFAOYSA-N [5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-2-yl]hydrazine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(NN)N=C1 LIVHBFWELMRSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000809 air pollutant Substances 0.000 description 1
- 231100001243 air pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000648 angioblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000027746 artery morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000009378 breast hemangioma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020003468 cytochrome b558 Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000002664 drug-induced hearing loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000031209 hemophilic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical group O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003733 intussusceptive angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000015534 lymphangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCCC1 YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007625 mitochondrial abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000004259 scirrhous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), фармацевтической композиции на их основе, и их применению для лечения и/или профилактики нарушений или состояний, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой), а также к способу их получения и интермедиату формулы (VIII). В общей формуле (I) G1 выбирают из Н; и необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; G2 выбирают из Н; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; G3 выбирают из Н; необязательно замещенного амино; необязательно замещенного аминоалкила; необязательно замещенного аминокарбонила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного карбонила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила: необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; G4 выбирают из -NR2-C(O)-R1 и -(CHR3)m-(CH2)n-R4, G5 представляет собой Н. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 87 прим.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается пиразолопиридиновых производных формулы (I), их фармацевтической композиции и их применения для приготовления лекарства для лечения и/или профилактики сердечнососудистых заболеваний, респираторных заболеваний, заболеваний, нарушающих метаболизм, болезней кожи и/или костей, нейродегенеративных заболеваний, болезней почек, нарушений репродуктивной системы, воспалительных заболеваний и разных видов рака. В особенности настоящее изобретение касается пиразолопиридиновых производных, пригодных для приготовления фармацевтической композиции для модуляции, в особенности ингибирования активности или функционирования никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (НАДФН-оксидазы).
Уровень техники
НАДФН-оксидазы (NOX) представляют собой белки, которые переносят электроны через биологические мембраны. Обычно акцептором электрона является кислород, а продуктом реакции переноса электрона является супероксид. Таким образом, биологической функцией ферментов NOX является продукция из кислорода активных форм кислорода (АФК или ROS). Активные формы кислорода (АФК) представляют собой образующиеся из кислорода небольшие молекулы, включая кислородные радикалы (супероксид анион [∙O2], гидроксил радикал [НО∙], пероксил (перекисный) радикал [ROO∙], алкоксил-радикал [RO∙] и гидропероксил (гидроперекисный) радикал [НОО∙]), и определенные нерадикальные молекулы, которые представляют собой либо окисляющие агенты и/или легко превращаются в радикалы. Азот-содержащие окисляющие агенты, такие как оксид азота, также называют активными формами азота (АФА или RNS). Генерация АФК обычно представляет собой каскад реакций, которые начинаются с продукции супероксида. Супероксид быстро дисмутирует в перекись водорода либо спонтанно, особенно при низких значения рН, либо с участием фермента супероксиддисмутазы. Другие события в каскаде реакций генерации АФК включают реакцию супероксида с оксидом азота с образованием пероксинитрита, катализируемое пероксидазой образование гипохлористой кислоты из перекиси водорода, и катализируемую железом реакцию Фентона, приводящую к генерации гидроксил радикала.
АФК жадно взаимодействуют с большим числом молекул, включая другие небольшие неорганические молекулы, а также ДНК, белки, липиды, углеводы и нуклеиновые кислоты. Эта начальная реакция может генерировать вторичный радикал, умножая, таким образом, потенциальное повреждение. АФК вовлечены не только в повреждение клеток и уничтожение патогенов, но также и в большое число обратимых регуляторных процессов практически во всех клетках и тканях. Однако, несмотря на важную роль АФК в регуляции фундаментальных физиологических процессов, продукция АФК может также необратимо повреждать или изменять функцию молекулы-мишени. Вследствие этого АФК все больше и больше идентифицируются как основные «вкладчики» в повреждение биологических организмов, в так называемый «окислительный стресс».
При воспалении НАДФН-оксидаза является одним из наиболее важных источников продукции АФК в клетках сосудов при воспалительных условиях (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).
В легких ткани постоянно экспонированы к окислителям, которые образуются либо эндогенно в метаболических реакциях (например, при дыхании в митохондриях или при активации рекрутированных воспалительных клеток), либо экзогенно в воздухе (например, в дыме сигарет или за счет загрязнителей воздуха). Кроме того, легкие постоянно подвергаются действию высоких парциальных давлений кислорода по сравнению с другими тканями, имеют большую площадь поверхности и активно снабжаются кровью, и являются особенно чувствительными к повреждениям, опосредованным АФК (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). Зависимая от НАДФН-оксидазы генерация АФК была описана в клетках эндотелия легких и в клетках гладких мышц. Предполагается, что активация НАДФН-оксидазы в ответ на стимулы вовлечена в развитие легочных заболеваний, таких как легочная гипертония и сужение кровеносных сосудов в легких (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25, 519-525; Liua et al„ 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118). Кроме того, фиброз легких характеризуется легочным воспалением и избыточной генерацией АФК.
Остеокласты, которые представляют собой клетки, подобные макрофагам, и играют ключевую роль в перестройке костной ткани (например, в ресорбции кости), генерируют АФК через зависимые от НАДФН-оксидазы механизмы (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).
Известно, что при диабете окислительный стресс увеличивается (например, наблюдается увеличенная генерация АФК за счет автоокисления глюкозы) как у людей, так и у животных, и известно, что увеличенный окислительный стресс играет важную роль в развитии осложнений, связанных с диабетом. Было показано, что повышенное накопление перекиси и нарушение функции центральной зоны сетчатки у диабетических крыс совпадают с областями активности НАДФН-оксидазы в клетках эндотелия сетчатки (Ellis et al., 2000, Free Rad, Biol. Med., 28:91-101). Кроме того, было высказано предположение, что контролирование окислительного стресса (АФК) в митохондриях и/или в области воспаления может быть полезным подходом для лечения диабета (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5}: 401-408).
АФК также активно вовлечены в патогенез атеросклероза, пролиферацию клеток, гипертонию и в целом сердечнососудистые заболевания, связанные с повреждениями при реперфузии (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). При всех факторах риска атеросклероза увеличивается не только продукция супероксида, например, в стенке артерий, но АФК также индуцируют многие «проатерогенные» клеточные ответы in vitro. Важным последствием образования АФК в клетках сосудов является потребление оксида азота (NO). NO ингибирует развитие заболеваний сосудов и потеря NO является важным фактором в патогенезе сердечнососудистых заболеваний. Сообщалось об увеличении активности НАДФН-оксидазы в стенке сосуда после ее повреждения баллонным катетером (Shi et al., 2001, Throw. Vase. Biol., 2001, 21, 739-745).
Считается, что окислительный стресс или вызываемые свободными радикалами повреждения являются также основным фактором при нейродегенеративных заболеваниях. Такие повреждения могут включать митохондриальные аномалии, демиелинизацию нейронов, апоптоз, гибель нейронов и сниженные когнитивные способности, потенциально приводящие к развитию прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp.Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).
Кроме того, была продемонстрирована генерация АФК спермой большого числа видов, и было высказано предположение, что это связано с НАДФН-оксидазой, присутствующей в сперматозоидах (Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Предполагается, что повышенная генерация АФК участвует в развитии патологии спермы, включая мужское бесплодие, а также некоторых заболеваний полового члена и рака простаты.
НАДФН-оксидазы представляют собой мультисубъединичные ферменты, состоящие из связанного с мембраной домена цитохрома b558 и трех цитоплазматических белковых субъединиц, p47phox, p67phox и малой ГТФазы Rac. Идентифицировано семь изоформ ферментов NOX, включая NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 и DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Редох Signal, 8(9-10): 1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16;269(1-2):131-40).
Таким образом, образуемые из НАДФН АФК вносят свой вклад в патогенез множества заболеваний, особенно сердечнососудистых заболеваний или нарушений, респираторного нарушения или заболевания, заболевания или нарушения, влияющего на метаболизм, заболеваний костей, нейродегенеративных заболеваний, воспалительных заболеваний, репродуктивного нарушения или заболевания, боли, рака и заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта. Таким образом, было бы очень желательно создать новые активные агенты, направленные на АФК-сигнальный каскад, особенно на НАДФН-оксидазы (NOX).
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение направлено на новые молекулы, пригодные для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой), таких как сердечнососудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания, нарушающие метаболизм, болезни кожи и/или костей, нейродегенеративные заболевания, болезни почек, нарушения репродуктивной системы, воспалительные заболевания, разные виды рака, аллергические заболевания, травмы, септический, геморрагический и анафилактический шок, заболевания и нарушения желудочно-кишечного тракта, ангиогенез и ангиогенез-зависимые состояния. В особенности настоящее изобретение касается новых молекул, пригодных для ингибирования или снижения продукции АФК в клетках.
Первый аспект настоящего изобретения предоставляет пиразолопиридиновое производное формулы (I), где G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное.
Второй аспект настоящего изобретения касается пиразолопиридинового производного формулы (I), где G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного для применения в качестве лекарства.
Третий аспект настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное, и фармацевтически приемлемый для него носитель, растворитель или наполнитель.
Четвертый аспект настоящего изобретения касается применения пиразолопиридинового производного согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбираемого из сердечнососудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, нарушающих метаболизм, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных заболеваний, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических заболеваний, травм, септических заболеваний, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечной системы, нарушений ангиогенеза и зависимых от ангиогенеза заболеваний и/или других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).
Пятый аспект настоящего изобретения касается способа лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, выбираемого из сердечнососудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, нарушающих метаболизм, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных заболеваний, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических заболеваний, травм, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза и зависимых от ангиогенеза заболеваний и/или других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой). Данный способ включает введение пиразолопиридинового производного формулы (I), где G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного пациенту, который нуждается в таком лечении.
Шестой аспект настоящего изобретения касается пиразолопиридинового производного формулы (I), где G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено ниже, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного, для лечения заболевания или состояния, выбираемого из сердечнососудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, нарушающих метаболизм, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных заболеваний, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических заболеваний, травм, септических заболеваний/геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечной системы, нарушений ангиогенеза и зависимых от ангиогенеза заболеваний и других заболеваний и/или нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).
Седьмой аспект настоящего изобретения касается интермедиата формулы (VIII), в котором G2, G3, G5 и R8 являются такими, как определено ниже.
Восьмой аспект настоящего изобретения касается интермедиата формулы (X), в котором G2, G5 и R8 являются такими, как определено ниже.
Девятый аспект настоящего изобретения касается способов получения этих интермедиатов формулы (VIII) или (X) согласно настоящему изобретению.
Десятый аспект согласно настоящему изобретению касается способов получения соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут видны из приведенного ниже Осуществления изобретения.
Осуществление изобретения
Следующие ниже абзацы дают определения для разнообразных химических компонентов, которые входят в состав соединений согласно настоящему изобретению, и предназначены для единообразного применения далее в тексте описания и в формуле изобретения, за исключением тех случаев, когда по-другому сформулированное определение предоставляет более широкое определение.
Термин «алкил», когда применяется сам по себе или в комбинации с другими терминами, включает неразветвленную цепь или разветвленный С1-С20-алкил, который относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 20 атомов углерода. Этот термин может быть проиллюстрирован группами, такими как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, тетрагидрогеранил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-нонадецил, и н-эйкозанил и тому подобное. Предпочтительно, они включают C1-C9алкил, более предпочтительно C1-C6-алкил, особенно предпочтительно C1-C4-алкил, которые, по аналогии, обозначают соответственно одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 9 атомов углерода, одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода. В особенности, они включают C1-C6-алкил.
Термин «алкенил», когда применяется сам по себе или в комбинации с другими терминами, включает неразветвленную цепь или разветвленный C2-C20-алкенил. Он может иметь любое возможное число двойных связей в любых возможных положениях, и конфигурация двойной связи может быть (Е) или (Z) конфигурацией. Этот термин может быть проиллюстрирован группами, такими как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, геранил, 1-деценил, 1-тетрад еценил, 1-октадеценил, 9-октадеценил, 1-эйкозенил и 3, 7, 11, 15-тетраметил-1-гексадеценил, и тому подобное. Предпочтительно они включают C2-C8-алкенил, более предпочтительно C2-C6-алкенил. Среди других наиболее предпочтительными являются винил или этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -CH2CH=CH2), изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, и 3-метил-2-бутенил и тому подобное.
Термин «алкинил», когда применяется сам по себе или в комбинации с другими терминами, включает неразветвленную цепь или разветвленный С2-С20-алкинил. Он может иметь любое возможное число тройных связей в любых возможных положениях. Этот термин может быть проиллюстрирован группами, такими как алкинильные группы, которые могут иметь 2-20 углеродных атомов и, не обязательно, двойную связь, такими как этинил (-С=СН), 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил: -CH2C≡CH), 2-бутинил, 2-пентен-4-инил, и тому подобное. Предпочтительно они включают C2-C8-алкинил, более предпочтительно C2-C6алкинил и тому подобное. Предпочтительно они включают C2-C6-алкинил, который обозначает группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие, по меньшей мере, 1 или 2 участка алкинильной ненасыщенности.
Термин «гетероалкил» обозначает C1-C12-алкил, предпочтительно C1-C6-алкил, в котором, по меньшей мере, один атом углерода заменен гетероатомом, выбираемым из О, N или S, включая 2-метоксиэтил и тому подобное.
Термин «арил» обозначает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и имеющую единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, инденил, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, антрил, фенантренил и тому подобное.
Термин «C1-C6-алкиларил» обозначает арильные группы, имеющие C1-C6-алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и тому подобное.
Термин «арил-C1-C6-алкил» обозначает C1-C6-алкильные группы, имеющие арильный заместитель, включая 3-фенилпропанил, бензил и тому подобное.
Термин «гетероарил» обозначает моноциклическую гетероароматическую, или. бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу из конденсированных колец. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, триенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а] пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пирид о [3,2-b] пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Термин «C1-C6-алкилгетероарил» обозначает гетероарильные группы, имеющие C1-C6-алкильный заместитель, включая метилфурил и тому подобное.
Термин «гетероарил-C1-C6-алкил» обозначает C1-C6-алкильные группы, имеющие гетероарильный заместитель, включая фурилметил и тому подобное.
Термин «C2-C6-алкениларил» обозначает арильные группы, имеющие C2-C6-алкенильный заместитель, включая винилфенил и тому подобное.
Термин «арил-C2-C6-алкенил» обозначает C2-C6-алкенильные группы, имеющие арильный заместитель, включая фенилвинил и тому подобное.
Термин «C2-C6-алкенилгетероарил» обозначает гетероарильные группы, имеющие C2-C6-алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и тому подобное.
Термин «гетероарил-C2-C6-алкенил» обозначает C1-C6-алкенильные группы, имеющие гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и тому подобное.
Термин «C3-C8-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из от 3 до 8 атомов углерода, имеющую единственное кольцо (например, циклогексил), или несколько конденсированных колец (например, норборонил). C3-C8-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборонил и тому подобное.
Термин «гетероциклоалкил» обозначает C3-C8-циклоалкильную группу согласно данному выше определению, в которой до 3 атомов углерода заменено на гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, S, NR, где R представляет собой водород или метил. Гетероциклоалкилы включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и тому подобное.
Термин «С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкил» обозначает С3-С8-циклоалкильные группы, имеющие C1-С6-алкильный заместитель, включая метилциклопентил и тому подобное.
Термин «С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил» обозначает C1-С6-алкильные группы, имеющие С3-С8-циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и тому подобное.
Термин «C1-С6-алкилгетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкильные группы, имеющие C1-С6-алкильный заместитель, включая 4-метилпиперидинил и тому подобное.
Термин «гетероциклоалкил-С1-С6-алкил» обозначает C1-С6-алкильные группы, имеющие гетероциклоалкильный заместитель, включая (1-метилпиперидин-4-ил)метил и тому подобное.
Термин «карбокси» обозначает группу -С(O)ОН,
Термин «карбокси-С1-С6-алкил» обозначает C1-С6-алкильные группы, имеющие карбокси-заместитель, включая 2-карбоксиэтил и тому подобное.
Термин «ацил» обозначает группу -C(O)R, где R включает Н, «алкил», предпочтительно «C1-С6-алкил», «арил», «гетероарил», «С3-С8-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил-С1-С6-алкил», «гетероарил-С1-С6-алкил», «С3-С8-циклоалкил-C1-С6-алкил» или «гетероциклоалкил-С1-С6-алкил», включая ацетил и тому подобное.
Термин "ацил-С1-С6-алкил" обозначает C1-С6-алкильные группы, имеющие ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и тому подобное.
Термин «ациларил» обозначает арильные группы, имеющие ацильный заместитель, включая 2-ацетилфенил и тому подобное.
Термин "ацилокси" обозначает группу -OC(O)R, где R включает Н, «C1-С6-алкил», «С2-С6-алкенил», «С2-С6-алкинил», «С3-С8-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «арил-С1-С6-алкил», «гетероарил-С1-С6-алкил», «арил-С2-С6-алкенил», «гетероарил-С2-С6-алкенил», «арил-С2-С6-алкинил», «гетероарил-С2-С6-алкинил», «С2-C6-циклоалкил-С1-С6-алкил» или «гетероциклоалкил-С1-С6-алкил», включая ацетилокси и тому подобное.
Термин «ацилокси-С1-С6-алкил» обозначает C1-С6-алкильные группы, имеющие ацилокси-заместитель, включая 2-(этилкарбонилокси)этил и тому подобное.
Термин «алкокси» обозначает группу -O-R, где R включает «C1-С6-алкил», «арил», «гетероарил», «арил-С1-С6-алкил» или «гетероарил-С1-С6-алкил». Предпочтительные алкокси-группы включают, например, метокси, этокси, фенокси и тому подобное.
Термин «алкокси-C1-C6-алкил» обозначает C1-C6-алкильные группы, имеющие алкокси-заместитель, включая метоксиэтил и тому подобное.
Термин «алкоксикарбонил» обозначает группу -C(O)OR, где R включает «C1-C6-алкил», «арил», «гетероарил», «арил-C1-C6-алкил», «гетероарил-C1-C6-алкил» или "гетероалкил".
Термин «алкоксикарбонил-C1-C6-алкил» обозначает C1-C6-алкильные группы, имеющие алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и тому подобное.
Термин «аминокарбонил» обозначает группу -C(O)NRR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, C1-C6-алкил, арил, гетероарил, "арил-C1-C6-алкил" или "гетероарил-C1-C6-алкил", включая N-фенилкарбонил и тому подобное.
Термин «аминокарбонил-C1-C6-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, N-этилацетамидил, N,N-диэтилацетамидил и тому подобное.
Термин «ациламино» обозначает группу -NRC(O)R', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, "C1-C6-алкил," "C2-C6-алкенил," "C2-C6-алкинил," " C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C1-C6-алкил", "гетероарил-C1-C6-алкил," "арил-C2-C6-алкенил," "гетероарил-C2-C6-алкенил," "арил-C2-C6-алкинил," "гетероарил-C2-C6алкинил," "циклоалкил-C1-C6-алкил" или "гетероциклоалкил-C1-C6-алкил", включая ацетиламино и тому подобное.
Термин "ациламино-C1-C6-алкил" обозначает C1-C6алкильные группы, имеющие ациламино-заместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и тому подобное.
Термин «уреидо» обозначает группу -NRC(O)NR'R", где R, R' и R" представляют собой независимо друг от друга Н, "C1-C6-алкил," "алкенил," "алкинил," "C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "C1-C6-арил," "гетероарил," "арил-C1-C6-алкил", "гетероарил-C1-C6-алкил," "арил-C2-C6-алкенил," "гетероарил-C2-C6-алкенил," "арил-C2-C6-алкинил," "гетероарил-C2-C6-алкинил," "циклоалкил-C1-C6-алкил" или "гетероциклоалкил-C1-C6-алкил," и где R' и R," вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин "уреидо-C1-C6-алкил" обозначает C1-C6-алкильные группы, имеющие уреидо-заместитель, включая 2-(N'-метилуреидо)этил и тому подобное.
Термин "карбамат" обозначает группу -NRC(O)OR", где R и R' представляют собой независимо друг от друга "C1-C6-алкил," "C2-C6-алкенил," "C2-C6-алкинил," "C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "C1-C6-алкиларил", "гетероарил-C1-C6-алкил," "арил-C2-C6-алкенил," "гетероарил-C2-C6-алкенил," "арил-C2-C6-алкинил," "гетероарил-C2-C6-алкинил," "циклоалкил-C1-C6-алкил" или "гетероциклоалкил-C1-C6-алкил" и не обязательно R может также представлять собой водород.
Термин «амино» обозначает группу -NRR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, "C1-C6-алкил", "арил", "гетероарил", "C1-C6-алкиларил", " C1-C6-алкилгетероарил," "циклоалкил," или "гетероциклоалкил," и где R и R', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин «аминоалкил» обозначает алкильные группы, имеющие амино-заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и тому подобное. '
Термин «аммоний» обозначает положительно заряженную группу -N+RR'R", где R, R' и R" представляют собой независимо друг от друга "C1-C6-алкил", "C1-C6-алкиларил", "C1-C6-алкилгетероарил," "циклоалкил," или "гетероциклоалкил," и где R и R', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин «аммоний-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие аммонийный заместитель, включая 1-этилпирролидиний и тому подобное.
Термин «галоген» обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин «сульфонилокси» обозначает группу -OSO2-R, где R выбирается из "C1-C6-алкила," "C1-C6-алкила", замещенного галогенами, например, -OSO2-CF3 группу, "С2-С6-алкенила," "алкинила," "C3-C8-циклоалкила," "гетероциклоалкила," "арила," "гетероарила," "арил-C1-C6-алкила", "гетероарил-C1-C6-алкила," "арил-C1-C6-алкенила," "гетероарил-C2-C6-алкенила," "арил-C2-C6-алкинила," "гетероарил-C2-C6-алкинила," "циклоалкил-C1-C6-алкила" или "гетероциклоалкилалкила".
Термин «сульфонилокси-C1-C6-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие сульфонилокси-заместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и тому подобное.
Термин «сульфонил» обозначает группу "-SO2-R" где R выбирается из "арила," "гетероарила," "C1-C6-алкила," "C1-C6-алкила», замещенного галогенами, например, -SO2-CF3 группу, "C1-C6-алкенила," "C2-C6-алкинила," "C3-C8-циклоалкила," "гетероциклоалкила," "арила," "гетероарила," "арил-C1-C6-алкила", "гетероарил-C1-C6-алкила," "арил-C1-C6-алкенила," "гетероарил-C2-C6-алкенила," "арил-C2-C6-алкинила," "гетероарил-C2-C6-алкинила," "циклоалкил-C1-C6-алкила" или "гетероциклоалкил-C1-C6-алкила".
Термин «сульфонил-C1-C6-алкил» обозначает алкильные группы, имеющие сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и тому подобное.
Термин «сульфинил» обозначает группу "-S(O)-R", где R выбирается из "алкила," "алкила", замещенного галогенами, например, -SO-CF3 группу, "C2-C6-алкенила," "C2-C6-алкинила," "C3-C8-циклоалкила," "гетероциклоалкила," "арила," "гетероарила," "арил-C1-C6-алкила", "гетероарил-C1-C6-алкила," "арил-C2-C6-алкенила," "гетероарил-C2-C6-алкенила," "арил-C2-C6-алкинила," "гетероарил-C2-C6-алкинила," "C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила" или "гетероциклоалкил-C1-C6алкила".
Термин «сульфинилалкил» обозначает алкильные группы, имеющие сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и тому подобное.
Термин "сульфанил" обозначает группы -S-R, где R включает Н, "C1-C6-алкил," "C1-C6-алкил", замещенный галогенами, например, -S-CF3 группу, "C1-C6-алкенил," " C2-C6-алкинид," "C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C1-C6-алкил", "гетероарил-C1-C6-алкил," "арил-C2-C6-алкенил," "гетероарил-C2-C6-алкенил," "арил-C1-C6-алкинил," "алкинилгетероарил," "циклоалкил-C1-C6-алкил" или "гетероциклоалкил-C1-C6-алкил". Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил, и тому подобное.
Термин «сульфанил-C1-C6-алкил» обозначает C1-C5-алкильные группы, имеющие сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и тому подобное.
Термин «сульфониламино» обозначает группу -NRSO2-R', где R и R' представляют собой независимо друг от друга "C1-C6-алкил," "C2-C6-алкенил," "C2-C6-алкинил," "C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C1-C6-алкил", "гетероарил-C1-C6-алкил," "арил-C2-C6-алкенил," "гетероарил-C2-C6-алкенил," "арил-C2-C6-алкинил," "гетероарил-C2-C6-алкинил," "C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил" или "гетероциклоалкил-C1-C6алкил".
Термин «сульфониламино-C1-C6-алкил"» обозначает алкильные группы, имеющие сульфониламино-заместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и тому подобное.
Термин «аминосульфонил» обозначает группу -SO2-NRR', где R и R' представляют собой независимо друг от друга Н, "C1-C6-алкил," "C2-C6-алкенил," "C2-C6-алкинил," " C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "арил," "гетероарил," "арил-C1-C6-алкил", "гетероарил -C1-C6-алкил," "арилалкенил," "гетероарил-C2-C6-алкенил," "арил-C2-C6-алкинил," "гетероарил-C2-C6-алкинил," "C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил," или "гетероциклоалкил-C1-C6-алкил", и где R и R', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут не обязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо. Аминосульфонильные группы включают циклогексиламиносульфонил, пиперидинилсульфонил и тому подобное.
Термин "аминосульфонил-C1-C6-алкил" обозначает C1-C6 алкильные группы, имеющие аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и тому подобное.
Если не указано иначе в определении индивидуального заместителя, все приведенные выше заместители должны пониматься, как не обязательно замещенные.
Если не указано иначе в определении индивидуального заместителя, термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает "C1-C6-алкил," "C2-C6-алкенил," "C2-C6-алкинил," "C3-C8-циклоалкил," "гетероциклоалкил," "C1-C6-алкиларил," "C1-C6-алкилгетероарил," "C1-C6-алкилциклоалкил," "C1-C6-алкилгетероциклоалкил," "амино," "аминосульфонил," "аммоний," "ациламино," "аминокарбонил," "арил," "гетероарил," "сульфинил," "сульфонил," "алкокси," "алкоксикарбонил," "карбамат," "сульфанил," "галоген," тригалометил, циано, гидрокси, меркапто, нитро, и тому подобное.
Термин «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» обозначает соли или комплексы показанных ниже соединений формулы (I). Примеры таких солей включают, но ими не ограничиваются, основно-аддитивные соли, образуемые реакцией соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металлов, таких как металлы, выбираемые из группы, состоящей из щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочноземельных металлов (например, кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Аминные соли, получаемые из метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, N-Me-D-глюкамина, N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина, трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, N-метилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и тому подобное рассматриваются как входящие в рамки настоящего изобретения.
Также в настоящее изобретение включаются соли, которые получаются из кислотно-аддитивных солей, образуемых с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобное), а также соли, образуемые с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная (дигалловая) кислота, памовая кислота (palmoic acid), альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталенсульфоновая кислота, нафталендисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.
Термин «фармацевтически активное производное» обозначает любое соединение, которое при введении реципиенту способно, прямо или не прямо, обеспечивать раскрываемую здесь активность. Термин «не прямо» также включает в себя пролекарства, которые могут превращаться в активную форму лекарства под действием эндогенных ферментов или в процессе метаболизма. Пролекарство представляет собой производное соединения согласно настоящему изобретению, и обеспечивающее ингибирование НАДФН-оксидазной - активности, которое содержит химически или метаболически удаляемую группу, и является соединением, которое может быть превращено в фармацевтически активное соединение in vivo путем расщепления растворителем (сольволиза) в физиологических условиях. Настоящее изобретение также включает любые таутомеры соединений согласно настоящему изобретению.
Термин "сердечнососудистое нарушение или заболевание" включает атеросклероз, в особенности заболевания или нарушения, связанные с дисфункцией эндотелия, включая, но ими не ограничиваясь, гипертонию, сердечнососудистые осложнения при диабетах Типа I или Типа II, гиперплазию интимы, коронарное заболевание сердца, спазмы сосудов головного мозга, коронарных сосудов или артерий, дисфункцию эндотелия, сердечную недостаточность, включая хроническую сердечную недостаточность, заболевание периферических артерий, рестеноз, травмы, вызванные стентом, инфаркт, ишемический инсульт, сосудистые осложнения, такие как возникающие после пересадки органов, инфаркта миокарда, гипертонии, образование атеросклеротических бляшек, агрегацию тромбоцитов, стенокардию, аневризму, расслаивающую аневризму аорты, ишемическую болезнь сердца, гипертрофию сердца, легочную эмболию, случаи тромбозов, включая тромбоз глубоких вен, повреждения, возникающие после ишемии в результате восстановления кровотока или снабжения кислородом, как в случае пересадки органов, операций на открытом сердце, ангиопластики, геморрагического шока, ангиопластики ишемических органов, включая сердце, мозг, печень, почки, сетчатку и кишечник.
Термин «респираторное нарушение или заболевание» включает бронхиальную астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный синдром взрослых, муковисцидоз, вирусную инфекцию легких (грипп), легочную гипертонию, идиопатический легочный фиброз и хронические обструктивные заболевания легких (COPD).
Термин «аллергическое заболевание» включает сенную лихорадку и астму.
Термин «травматизм» включает политравматизм.
Термин «заболевание или нарушение, влияющее на метаболизм» включает ожирение, метаболический синдром и диабет Типа II.
Термин «заболевание кожи» или «нарушение» включает псориаз, экзему, дерматит, заживление ран и образование шрамов.
Термин «нарушение костей» включает остеопороз, остеопораз, остеосклероз, парод онтит и гиперпаратироидизм.
Термин «нейродегенеративное заболевание или нарушение» включает заболевание или состояние, характеризующееся дегенерацией или изменением центральной нервной системы (ЦНС), в особенности на уровне нейронов, такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (болезнь Шарко), эпилепсию и мышечную дистрофию. Он также включает нейровоспалительные и связанные с демиелинизацией состояния или заболевания, такие как лейкоэнцефалопатии и лейкодистрофии.
Термин «демиелинизация» относится к состоянию или заболеванию ЦНС, включающему деградацию миелиновой оболочки аксонов. В контексте настоящего изобретения термин «связанное с демиелинизацией заболевание» предназначен для обозначения состояний, которые включают процесс, приводящий к демиелинизации клеток, такой как рассеянный склероз, прогрессирующая мультифокальная (многоочаговая) лейкоэнцефалопатия (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), миелопатии, любое нейровоспалительное состояние, вовлекающее аутореактивные лейкоциты в пределах ЦНС, врожденное метаболическое нарушение, нейропатию с ненормальной миелинизацией, демиелинизацию, индуцированную лекарствами, демиелинизацию, индуцированную радиацией, наследственное состояние демиелинизации, состояние демиелинизации, индуцированное прионами, демиелинизацию, индуцированную энцефалитом или повреждение спинного мозга. Предпочтительно, состояние представляет собой рассеянный склероз.
Термин «заболевание или нарушение почек» включает диабетическую нефропатию, почечную недостаточность, гломерулонефрит, нефротоксичность аминогликозидов и соединений платины и гиперактивность мочевого пузыря. В определенном воплощении термин согласно настоящему изобретению включает хронические заболевания или нарушения почек.
Термин «нарушение или заболевание репродуктивной системы» включает эректильную дисфункцию, нарушения фертильности, гипертрофию простаты и доброкачественную гипертрофию простаты.
Термин «нарушение или заболевание, поражающее глаз и/или хрусталик» включает катаракту, включая диабетическую катаракту, повторное помутнение хрусталика после хирургического лечения катаракты, диабетическую и другие формы ретинопатии.
Термин «состояние, поражающее внутреннее ухо» включает пресбиакузис (старческую глухоту), тиннитус (звон в ушах), болезнь Меньера (водянку лабиринта внутреннего уха) и другие проблемы с равновесием, утрикулолитиазис, вестибулярную мигрень и индуцируемую шумом потерю слуха и индуцируемую лекарствами потерю слуха (ототоксичность).
Термин «воспалительное нарушение или заболевание» обозначает воспалительное заболевание кишечника, сепсис (общее заражение крови), септический шок, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, панкреатит, шок, индуцированный травмой, бронхиальную астму, аллергический ринит, ревматоидный артрит, хронический ревматоидный артрит, атеросклероз, внутримозговое кровоизлияние, ишемический инсульт (церебральный инфаркт), сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, псориаз, муковисцидоз, инсульт, острый бронхит, хронический бронхит, острый бронхиолит, хронический бронхиолит, остеоартрит, подагру, миелит (воспаление спинного мозга), анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева-Штрюмпелля-Мари). синдром Рейтера, псориатический артрит, спондилоартрит (воспаление межпозвоночных суставов), хронический полиартрит детей (болезнь Стилла) или анкилозирующий спондилит детей, возвратный артрит, инфекционный артрит или артрит после перенесенной инфекции, гонококковый артрит, сифилитический артрит, болезнь Лайма, артрит, индуцированный «васкулитным синдромом», нодозный (узелковый) полиартериит (болезнь Куссмауля), анафилактический васкулит, грануломатоз Лейгенека, ревматоидную полимиалгию, ревматизм клеток суставов, артрит, связанный с отложением кристаллов кальция, псевдоподагру, не связанный с артритом ревматизм, бурсит, тендосиновит, воспаление надмыщелка (бурсит локтевого сустава или «теннисный локоть»), туннельный синдром запястья, заболевания при повторяющихся действиях (печатание на машинке), смешанную форму артрита, нейропатическую артропатию, геморрагический артрит, пурпуру сосудов, гипертрофическую остеоартропатию, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, артрит, индуцированный специфическими заболеваниями, пигментацию крови, серповидноклеточную анемию и другие аномалии гемоглобина, гиперлипопротеинемию, дисгаммаглобулинемию, гиперпаратиреоидизм, акромегалию, семейную средиземноморскую лихорадку, болезнь Бечета, системное аутоиммунное заболевание эритематоз (волчанка), рассеянный склероз и болезнь Крона (гарулематоз) или заболевания, подобные рецидивирующему полихондриту (синдрому Мейенбурга-Альтхерра-Юлингера), хронические воспалительные заболевания кишечника (inflammatory bowel diseases, IBD) или родственные заболевания, которые требуют введения млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) в количестве, достаточном для ингибирования НАДФН-оксидазы.
Термин «заболевания или нарушения печени» включает фиброз печени, алкогольный фиброз печени, жировое перерождение печени и неалкогольный стеатогепатит.
Термин «артрит» обозначает острый ревматоидный артрит, хронический ревматоидный артрит, хламидийный артрит, хронический абсорбирующий артрит, хилезный (лимфатический) артрит, артрит, связанный с заболеванием кишечника, филяриозный артрит, гонококковый артрит, подагрический артрит, гемофилический артрит, гипертрофический артрит, хронический артрит детей, артрит Лайма, артрит новорожденных жеребят, нодозный (узелковый) артрит, охронотический артрит, псориатический артрит или гнойный артрит, или родственные заболевания, которые требуют введения млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) в количестве, достаточном для ингибирования НАДФН-оксидазы.
Термин «боль» включает гиперальгезию (повышенную болевую чувствительность), связанную с болью при воспалении.
Термин «рак» обозначает карциному (например, фиброкарциному, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, саркому эндотелия, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиому, периостеому (остеофит), мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак почек, карциному простаты, плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, карциному клеток почек, гепатоклеточную карциному, холангиокарциному, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, опухоль яичка, рак легких, мелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких, рак мочевого пузыря или рак эпителия) или родственные заболевания, которые требуют введения млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) в количестве, достаточном для ингибирования НАДФН-оксидазы.
Термин «заболевание или нарушения желудочно-кишечного тракта» включает нарушения слизистой оболочки желудка, возникающие при ишемическом заболевании кишечника, энтерите/колите, химиотерапии рака или нейтропении.
Термин «ангиогенез» включает образование новых сосудов за счет ветвления, интуссептивный (intussusceptive) ангиогенез, васкулогенез, артериогенез и лимфоангиогенез. Ангиогенез представляет собой образование новых кровеносных сосудов из предсуществующих капилляров или пост-капиллярных венул и происходит при патологических состояниях, таких как разные виды рака, артрит и воспаление. Большое количество тканей или органов, включающих развитые ткани, может поддерживать ангиогенез в условиях заболевания, включая кожу, мышцы, пищеварительный тракт, соединительную ткань, суставы, кости и подобные ткани, в которые кровеносные сосуды могут проникать под воздействием ангиогенных стимулов. В используемом здесь значении термин «ангиогенез-зависимое условие» предназначен для обозначения условия, при котором процесс ангиогенеза или васкулогенеза поддерживает или усиливает патологическое состояние. Васкулогенез является результатом образования новых кровеносных сосудов, возникающих из ангиобластов, которые являются предшественниками эндотелиальных клеток. Оба процесса приводят к образованию нового кровеносного сосуда и входят в значение термина «ангиогенез-зависимые условия». Подобным образом термин «ангиогенез» в используемом здесь значении включает образование сосудов de novo, как это происходит при васкулогенезе, а также процесс ветвления и разрастания уже существующих сосудов, капилляров и венул.
Термин «ингибирующий ангиогенез» означает, что соединение является эффективным в уменьшении степени, количества или скорости образования новых сосудов. Обеспечение снижения степени, количества или скорости пролиферации или миграции эндотелиальных клеток в ткань представляет собой специфический пример ингибирования ангиогенеза. Ингибирующая ангиогенез активность является особенно пригодной при лечении любого вида рака, поскольку она направлена на процесс роста опухоли и на отсутствие образования новых сосудов в опухолевой ткани, в результате чего опухолевая ткань не получает требуемых питательных веществ, замедляет свой рост, прекращает дополнительный рост, регрессирует и в конечном счете становится некротической, что приводит к гибели опухоли. Кроме того, ингибирующая ангиогенез активность является особенно пригодной при лечении любого вида рака, поскольку она особенно эффективна против образования метастазов, так как их образование также требует васкулизации первичной опухоли, чтобы метастатические раковые клетки могли существовать в первичной опухоли, а их распространение во вторичный участок требует образования новых сосудов для поддержания роста метастазов.
В используемом здесь значении термины «лечение», «лечить» и тому подобные в целом означают получение желаемого фармацевтического или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в терминах предотвращения или частичного предотвращения заболевания, симптома и состояния при этом заболевании, и/или может быть терапевтическим в терминах частичного или полного излечивания заболевания, состояния, симптома или нежелательного эффекта, связанного с болезнью.
Термин «лечение» в используемом здесь значении включает в себя любое лечение заболевания у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: (а) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к данному заболеванию, но оно у него еще не диагностировано; (б) подавление заболевания, то есть, остановку развития или облегчение заболевания, то есть обеспечение регрессии заболевания, и/или его симптомов, или состояний.
Термин «субъект» в используемом здесь значении обозначает млекопитающих. Например, млекопитающие, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают человека, приматов, домашних животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, лошади и тому подобное.
Термин «ингибитор», применяемый в контексте настоящего изобретения, определяется как молекула, которая полностью или частично ингибирует активность НАДФН-оксидазы и/или ингибирует или снижает генерацию активных форм кислорода (АФК). Соединения согласно настоящему изобретению
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное формулы (I):
где G1 выбирается из Н; необязательно замещенного ацила; необязательно замещенного ацил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного алкила, такого как аминокарбонилалкил (например, фенилацетамид), необязательно замещенный C3-C8-циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, такой как необязательно замещенный фенилалкил, такой как необязательно замещенный фенилметил (например, фенилметил, или 3-метилфенилметил, или 4-фторбензил, или 2-хлорбензил, или 4-хлорбензил, или 4-метилбензил, или 4-бромбензил); и необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный пиридиналкил, такой как пиридин-2-илметил; G2 выбирается из Н; необязательно замещенного C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метил); необязательно замещенного C2-C6-алкенила; необязательно замещенного C2-C6-алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил, или 4-фторфенил, или 4-метоксифенил, или 4-нитрофенил, или 2-хлорфенил, или 3-хлорфенил, или 2-метилфенил, или 4-(трифторметил)фенил, или 4-(трифторметокси)фенил, или 2,5-дифторфенил, или 2,5-дихлорфенил, или 2-метоксифенил, или 4-(бензилокси)фенил, или 3-бензонитрил, или 3-фенилацетамид, или 2-хлор-4-фторфенил, или 3-хлор-4-фторфенил, или 3,4-дихлорфенил, или 2,3-дихлорфенил, или 2-(бензилокси)фенил); необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный бензил (например, бензил); необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный бензотиазолил (например, 1,3-бензотиазол-2-ил), или необязательно замещенный пиридинил (например, пиридин-2-ил, или (4-метилпиперазин-1-ил)-сульфонилпиридин-2-ил), или необязательно замещенный тиазолил (например, 4-фенил-1,3-тиазол-2-ил), или необязательно замещенный (1,2,4)-триазол(4,3-b)пиридазин-6-ил; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C2-C6-алкениларила; необязательно замещенного арил-C2-C6-алкенила; необязательно замещенного C2-C6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C2-C6-алкенила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила, такого как необязательно замещенный циклогексил (например, циклогексил); необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила; G3 выбирается из Н; необязательно замещенного амино; необязательно замещенного аминоалкила, такого как бензил(метил)аминометил; необязательно замещенного аминокарбонила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный метокси-C1-C6-алкил, такой как необязательно замещенный метоксиметил (например, 4-метоксиметил), необязательно замещенный фенокси-C1-C6-алкил, такой как необязательно замещенный феноксиэтил (например, 3,4-дифторфенокси)этил) или такой как необязательно замещенный бензилоксиметил (например, 3-метоксибензил); необязательно замещенного ацила; необязательно замещенного C1-C6-алкила, такого как метил, этил, бутил; необязательно замещенного C2-C6-алкенила; необязательно замещенного C1-C6-алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил, или 3-хлорфенил, или 4-хлорфенил, или 2-хлорфенил, или 3-диметиламинофенил, или 3-морфолин-4-илфенил, или 2-фторфенил); необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный фенил-C1-C6-алкил, такой как необязательно замещенный бензил (например, 3-метоксибензил); необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C2-C6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперидин (например, метилпиперидин-1-карбоксилат); необязательно замещенного C1-C6-алкил- C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил- C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный морфолинил- C1-C6-алкил (например, морфолин-4-илметил); G4 выбирается из -NR2-C(O)-R1 и -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R1 выбирается из Н; необязательно замещенного амино; -NR5R6; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный метокси (например, 4-фторфеноксиметил); необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила; R2 выбирается из Н; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил- C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкил- C1-C6-алкила; R3 выбирается из Н; галогена; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила;. и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила; R4 выбирается из Н; -C(O)R7; -А-В; -CHR8R9 и -(CH2)q-E; R5 и R6 независимо друг от друга выбираются из Н; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный пиридин-C1-C6-алкил (например, пиридин-2-илметил); необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила или -NR5R вместе формируют необязательно замещенное кольцо, выбираемое из необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный морфолинил (например, 2-морфолин-4-ил) или необязательно замещенный пиперазинил (например, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-бензилпиперазин-1-ил); R7 выбирается из необязательно замещенного амино; необязательно замещенного алкокси, такого как метокси; необязательно замещенного аминоалкила; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкенила; необязательно замещенного C1-C6-алкинила; -NR5R6; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил- C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперазин (например, 4-метилпиперазин-1-ил); необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила; R8 и R9 независимо друг от друга выбираются из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил); необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила, такого как необязательно замещенный циклогексил (например, циклогексил) и необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный морфолинил (например, 2-морфолин-4-ил); R10 выбирается из Н; гидроксила; необязательно замещенного амино-C1-C6-алкила; необязательно замещенного алкокси-C1-C6-алкила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил); необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила; R11 и К12 независимо друг от друга выбираются из Н; необязательно замещенного ацила, такого как необязательно замещенный ацетил (например, ацетил); необязательно замещенного C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метил) или необязательно замещенный этил (например, этил); необязательно замещенного C2-C6-алкенила; необязательно замещенного C2-C6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; и необязательно замещенного гетероциклоалкил-C1-C6-алкила или -NR11R12 вместе формируют необязательно замещенное кольцо, выбираемое из необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный морфолинил (например, 2-морфолин-4-ил), необязательно замещенный пирролидинил (например, 6-пирролидин-1-ил), необязательно замещенный пиперазинил (например, 4-метилпиперазин-1-ил); R13 выбирается из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил); необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперазин (например, 4-метилпиперазин) или необязательно замещенный морфолинил (например, 6-морфолин-4-ил); R14, R15 и R16 независимо друг от друга выбираются из Н и необязательно замещенного C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метил) или необязательно замещенный этил (например, этил); R17 выбирается из необязательно замещенного C1-C6-алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метил); необязательно замещенного C2-C6-алкенила; необязательно замещенного C2-C6-алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, 4-фторфенил); необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил- C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила; и необязательно замещенного гетероциклоалкил- C1-C6-алкила; А выбирается из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил, метоксифенил) и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный пиридин (например, пиридин-2-ил); В выбирается из -OR10, -NR11R12 и -(CH2)p-R13; E выбирается из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила, такого как необязательно замещенный циклогексил (например, циклогексил); необязательно замещенного С2-С6-алкинила, такого как необязательно замещенный пропинил (например, 3-фенилпроп-2-ин-1-ил); -NR14R15; -(CH2)r-OR15 и -NR16C(O)-R17; m, n, p и q являются целыми числами, выбираемыми от 0 до 5; г является целым числом, выбираемым от 3 до 5; G5 выбирается из Н; необязательно замещенного C1-C6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил- C1-C6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил- C1-C6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-C1-C6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил- C1-C6-алкила; а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное.
В другом воплощении пиразолопиридиновое производное формулы (I) не представляет собой
1Н-Пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион, 5-(3,3-дифенилпропил)-4-метил-2-фенил-(RN 1010935-27-9).
В другом воплощении пиразолопиридиновое производное формулы (I) не представляет собой
1Н-Пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион, 5-(3,3-дифенилпропил)-4-метил-2-фенил-(RN 1010935-27-9) или 1Н-Пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион, 5-циклопропил-4-метил-2-(4-нитрофенил)- (RN 1010882-92-4).
Композиции
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические и терапевтические агенты в виде композиций и способы лечения пациента, предпочтительно пациента, являющегося млекопитающим, и наиболее предпочтительно пациента, являющегося человеком, который страдает от медицинского заболевания, и в особенности, от заболевания, опосредованного НАДФН-оксидазой, такого как сердечнососудистое нарушение или заболевание, респираторное нарушение или заболевание, заболевание или нарушение, влияющее на метаболизм, нарушение кожи, нарушение костей, нейровоспалительное нарушение, нейродегенеративное нарушение, заболевание почек, нарушение репродуктивной системы, заболевание или нарушение, влияющее на глаза и/или хрусталик, состояние, влияющие на внутреннее ухо, воспалительное нарушение или заболевание, заболевание печени, боль, рак, ангиогенез, ангиогенез-зависимые состояния и/или заболевание или нарушения желудочно-кишечного тракта.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать одно или более пиразолопиридиновое производное в любой описанной здесь форме. Композиции настоящего изобретения могут, кроме того, включать один или более фармацевтически приемлемый дополнительный ингредиент(ы), такой как квасцы, стабилизаторы, противомикробные агенты, буферы, красители, ароматизаторы, вспомогательные вещества и тому подобное.
Соединения настоящего изобретения вместе с обычно применяемым адъювантом, носителем, растворителем или наполнителем могут помещаться в форму фармацевтических композиций и их дозированных лекарственных форм, и в такой форме могут применяться в твердом виде, в таком как таблетки или заполненные капсулы, или в жидких формах, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или наполненные ими капсулы, для их перорального применения, или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их дозированные лекарственные формы могут включать ингредиенты в обычных пропорциях, с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или составных частей, и такие дозированные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее диапазону применяемых ежедневных дозировок. Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно являются композициями для инъекций.
Композиции настоящего изобретения могут также представлять собой жидкие лекарственные формы, включая, но ими не ограничиваясь, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и тому подобное. Композиции могут также быть приготовлены в виде сухого продукта для разведения его водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие лекарственные формы могут содержать добавки, включая, но ими не ограничиваясь, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители и консерванты. Суспендирующие агенты включают, но ими не ограничиваются, сорбитоловый сироп, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрогенированные пищевые жиры. Эмульгирующие агенты включают, но ими не ограничиваются, лецитин, сорбитанмоноолеат и гуммиарабик. Неводные носители включают, но ими не ограничиваются, пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт. Консерванты включают, но ими не ограничиваются, метил- или пропил-n-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту. Дополнительные материалы, а также способы производства и тому подобное приведены в Части 5 издания Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, которое включается в настоящее изобретение путем отсылки.
Твердые композиции настоящего изобретения могут быть в виде таблеток или лепешек, приготавливаемых обычным способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные наполнители, включая, но ими не ограничиваясь, связующие агенты, наполнители, любриканты, дезинтегрирующие и увлажняющие агенты. Связующие агенты включают, но ими не ограничиваются, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант, растительный крахмальный клей и поливинилпирролидон. Наполнители включают, но ими не ограничиваются, лактозу, сахар(озу), микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция и сорбитол. Любриканты включают, но ими не ограничиваются, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и кремнезем. Дезинтегрирующие агенты включают, но ими не ограничиваются, картофельный крахмал и гликолят натрия крахмала. Увлажняющие агенты включают, но ими не ограничиваются, лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытия, хорошо известные в данной области техники.
Композиции для инъекций обычно готовятся на стерильном растворе для инъекций или на фосфатном буферном растворе, или на других растворах для инъекций, которые известны в данной области техники.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в виде суппозиториев, которые могут содержать основы для суппозиториев, включая, но ими не ограничиваясь, масло какао или глицериды. Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены для ингаляций и быть в форме, включая, но ими не ограничиваясь, раствора, суспензии или эмульсии, которые могут вводиться в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с применением сжатой жидкости, такой как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в виде композиций для трансдермального введения, включающих водные или неводные носители, включая, но ими не ограничиваясь, кремы, мази, лосьоны, пасты, медицинский пластырь, наклейку или мембрану.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены для парентерального введения, включая, но ими не ограничиваясь, посредством инъекции или непрерывного вливания. Композиции для инъекций могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать дополнительные агенты, включая, но ими не ограничиваясь, суспендирующие, стабилизирующие и диспергирующие агенты. Композиция может также предоставляться в виде порошка для растворения в подходящем носителе, включая, но этим не ограничиваясь, стерильную, свободную от пирогенов воду.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в виде препаратов для депонирования (замедленного высвобождения), которые могут вводиться путем имплантации или путем внутримышечной инъекции. Композиции могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (в виде эмульсии в пригодном масле, например), ионообменными смолами или в виде плохо растворимых производных (в виде плохо растворимой соли, например).
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в виде липосомных препаратов. Композиции в виде липосомных препаратов могут включать липосомы, которые проникают в интересующие клетки или сквозь роговой слой кожи (stratum corneum) и сливаются с клеточной мембраной, обеспечивая доставку содержимого липосомы в клетку. В других пригодных композициях могут применяться ниосомы. Ниосомы представляют собой липидные везикулы, подобные липосомам, с мембранами, состоящими в значительной степени из неионных липидов, некоторые формы которых являются эффективными для транспортировки соединений через роговой слой кожи.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в формах для длительного высвобождения или с помощью систем для длительной доставки лекарств. Описание репрезентативных материалов для длительной доставки можно также найти во включенном путем отсылки источнике - Remington's Pharmaceutical Sciences.
Способ введения
Композиции настоящего изобретения могут вводиться любым способом, включая, но ими не ограничиваясь, пероральное, парентеральное, введение под язык, трансдермальное, ректальное, трансмукозальное (через слизистые), топическое, путем ингаляции, буккальное или интраназальное введение или их комбинации. Парентеральное введение включает, но ими не ограничивается, внутривенное, внутриартериальное, внутриперитонеальное, подкожное, внутримышечное, внутриоболочечное введение и введение в сустав. Композиции настоящего изобретения могут также вводиться в форме имплантата, который обеспечивает медленное высвобождение композиций, а также в виде медленного контролируемого внутривенного вливания. В предпочтительном воплощении пиразолопиридиновые производные согласно настоящему изобретению вводятся внутривенно или подкожно.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих Примеров, которые никоим образом не ограничивают рамок настоящего изобретения.
Вводимая доза в виде однократных или множественных дозировок индивидууму будет варьировать в зависимости от множества факторов, включая фармакокинетические свойства, состояние и характеристики пациента (пол, возраст, масса тела, состояние здоровья, размер), выраженность симптомов, одновременно проводящееся лечение, частоту введения и желаемый эффект.
Комбинация
Согласно одному воплощению настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтические композиции могут вводиться либо сами по себе, либо в комбинации с дополнительным агентом, пригодным для лечения рака, таким как вещества, применяемые в обычной химиотерапии, направленные против твердых опухолей и для контроля за образованием метастазов, или вещества, применяемые в гормонотерапии, или любая другая молекула, которая действует, запуская программируемую клеточную смерть, например, дополнительный агент, выбираемый из категории лекарств, которые останавливают синтез строительных блоков молекулы пре-ДНК, такой как метотрексат (Abitrexate®), фторурацил (Adrucil®), гидроксимочевина (Hydrea®), и меркаптопурин (Purinethol®), например, дополнительный агент, выбираемый из категории лекарств, которые прямо разрушают ДНК в ядре клетки, такой как цисплатин (Platinol®) и антибиотики - даунорубицин (Cerubidine®), доксорубицин (Adriamycin®) и этопозид (VePesid®), например, дополнительный агент, выбираемый из категории лекарств, влияющих на синтез или распад митотического веретена, такой как Винбластин (Velban®), Винкристин (Oncovin®) и Пацитаксель (Taxol®).
Согласно другому воплощению настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтические композиции могут вводиться в комбинации с агентами, направленными на белки клеточной поверхности, такими как ген транспорта цепи рецептора цитокина, и могут вводиться с цитотоксином, направленным на рецептор.
Согласно другому воплощению настоящего изобретения, соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтические композиции могут вводиться в комбинации с радиационной терапией.
Настоящее изобретение включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции, где соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция вводится индивидууму до, одновременно или последовательно по отношению к другим терапевтическим процедурам или к совместным агентам, пригодным для лечения разных видов рака (например, при множественных схемах приема лекарственных средств), в терапевтически эффективном количестве. Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтические композиции, которые вводятся одновременно с указанными совместными агентами, могут вводиться в виде одной и той же композиции, или в виде разных композиций, и одним и тем же путем, или разными путями введения.
В другом конкретном воплощении, соединения и способы настоящего изобретения предназначены для применения в лечении разных видов рака, где введение соединения согласно настоящему изобретению, как правило, проводится во время или после химиотерапии, гормонотерапии или радиотерапии.
В другом конкретном воплощении, соединения и способы настоящего изобретения предназначены для применения в лечении разных видов рака, где введение соединения согласно настоящему изобретению, как правило, проводится после курса химиотерапии, гормонотерапии или радиотерапии в те моменты времени, когда опухолевая ткань будет отвечать на токсическую атаку путем индукции ангиогенеза для восстановления снабжения опухолевой ткани кровью и питательными веществами.
В другом воплощении, введение соединения согласно настоящему изобретению проводится после хирургической операции, во время которой были удалены твердые опухоли, и является профилактикой против метастазов,
Пациенты
В одном воплощении пациенты согласно, настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от сердечнососудистого нарушения или заболевания.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от респираторного нарушения или заболевания.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от заболевания или нарушения, влияющего на метаболизм.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от нарушения кожи.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от нарушения костей.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от нейровоспалительного нарушения и/или нейродегенеративного нарушения.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от заболевания почек.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от нарушений репродуктивной функции.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от заболевания или нарушения, поражающего глаза и/или хрусталик, и/или от состояния, поражающего внутреннее ухо.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от воспалительного нарушения или заболевания.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от заболевания печени.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от боли, такой как боль при воспалении.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от рака.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от ангиогенеза или ангиогенез-зависимого состояния.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от аллергических нарушений.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от травматизма.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от септического, геморрагического или анафилактического шока.
В другом воплощении пациенты согласно настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от заболевания или нарушений желудочно-кишечного тракта.
Применение согласно настоящему изобретению
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное формулы (I); а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное для применения в качестве лекарства.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G1 представляет собой Н.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G1 выбирается из необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероарил-C1-С6-алкила.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6-алкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G1 представляет собой необязательно замещенный ацил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G1 представляет собой необязательно замещенный ацил-С1-С6-алкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G2 выбирается из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G2 выбирается из необязательно замещенного арил-C1-C6-алкила и необязательно замещенного гетероарид-C1-C6-алкила.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный амино.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный аминоалкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный аминокарбонил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный ацил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный алкокси.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный алкокси-C1-C6-алкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный арил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G3 выбирается из необязательно замещенного гетероциклоалкила и С2-С6циклоалкила.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой -NR2-C(O)-R1; R1 и R2 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой -NR2-C(O)-R1; R1 представляет собой необязательно замещенный алкокси-C1-C6-алкил; R2 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R3, R4, тип являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой -(CHR3)m-(CH2)n-R4; m равно 0; n, R3 и R4 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой (CHR3)m-(CH2)n-R4; n равно 1; m, R3 и R4 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой (CHR3)m-(CH2)n-R4; n равно 2; m, R3 и R4 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой -(CHR3)m-(CH2)n-R4; n равно 3; m, R3 и R4 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G4 представляет собой -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R4 представляет собой Н; m, n и R3 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 представляет собой -NR5R6; R6 и R7 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 представляет собой -NR5R6; R5 представляет собой Н; R6 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 представляет собой -NR5R6; R6 выбирается из необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила и арил-С1-С6-алкила; R5 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 представляет собой -NR5R6; R5 представляет собой Н; R6 выбирается из необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила и арил-С1-С6-алкила.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; А и В являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; А представляет собой необязательно замещенный арил; В является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; А представляет собой необязательно замещенный фенил; В является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R представляет собой -А-В; А представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
В является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; А представляет собой необязательно замещенный пиридин; В является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -NR11R12; R12 и А являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -NR11R12; R" представляет собой Н; R12 и А являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -NR11R12; R12 представляет собой необязательно замещенный ацил; R11 и А являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -NR11R12; -NR11R12 вместе формируют необязательно замещенный гетероциклоалкил; А является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -(CH)p-R13; R13 представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил; А и p являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -(СН2)p-R13; p равно 1; А и R13 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В; В представляет собой -(CH2)p-R13; p равно 0; А и R13 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R представляет собой -А-В, где В представляет собой -OR10, где R10 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В, где В представляет собой -OR10, где R10 представляет собой гидроксил; А является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -А-В, где В представляет собой -OR10, где R10 выбирается из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; А является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -CHR8R9, где R8 и R9 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -CHR8R9, где R8 представляет собой необязательно замещенный арил; R9 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -CHR R, где R представляет собой необязательно замещенный фенил; R9 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -CHR8R9, где R9 представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил; R8 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -CHR8R9, где R8 представляет собой необязательно замещенный фенил; R9 представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е и q являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH1)q-E, где q равно 1; Е является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой необязательно замещенный С3-C8-циклоалкил; q является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкинил; q является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -NR14R15, где R14, R15 и q являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -NR14R15, где R14 и R15 представляют собой необязательно замещенный C1-С6-алкил; q является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -(CH2)r-OR15, где R15 и r являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -(СН2)r-OR15, где R15 представляет собой необязательно замещенный C1-С6-алкил; r является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -(CH2)r-OR15, где r равно 3; R15 является таким, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -NR16C(O)-R17, где q, R16 и R17 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E, где Е представляет собой -NR16C(O)-R17, где R17 представляет собой необязательно замещенный алкокси-C1-С6-алкил; q и R16 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения.
В другом дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное согласно настоящему изобретению, в котором G5 представляет собой Н.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет применение пиразолопиридинового производного формулы (I), где G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения, а также его фармацевтически приемлемых солей и его фармацевтически активного производного, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания или нарушения, выбираемого из сердечнососудистых нарушений, респираторных нарушений, нарушений метаболизма, нарушений кожи, нарушений костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных нарушений, заболеваний почек, нарушений репродуктивной системы, заболеваний, влияющих на глаза и/или хрусталик, и/или состояний, влияющих на внутреннее ухо, воспалительных нарушений, заболеваний печени,, боли, разных видов рака, аллергических нарушений, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, нарушений желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза, ангиогенез-зависимых состояний и других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет пиразолопиридиновое производное формулы (I), где G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения, а также его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически активное производное, для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбираемого из сердечнососудистых нарушений, респираторных нарушений, нарушений метаболизма, нарушений кожи, нарушений костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных нарушений, заболеваний почек, нарушений репродуктивной системы, заболеваний, влияющих на глаза и/или хрусталик, и/или состояний, влияющих на внутреннее ухо, воспалительных нарушений, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических нарушений, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, нарушений желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза, ангиогенез-зависимых состояний и других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).
Соединения настоящего изобретения включают, в частности, таковые, выбираемые из следующей группы:
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-илбензил)-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(3-метоксифенил)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(4-гидроксифенил)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-(3-этоксипропил)-4-метил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4,5-диметил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
R-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-(4-фторфенокси)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6 (2Н,5Н)-дион;
5-(3-этоксипропил)-2-(2-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-(4,5-диметил-3,6-диоксо-1,3,5,б-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)бензонитрил;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(2-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]бензонитрил;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-{4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,б-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}бензонитрил;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(3-цианофенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[3-(диэтиламино)пропил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4,5-диметил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,б(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{2-[2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,б-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}ацетамид;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(метоксиметил)-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(диметиламино)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;
2-бензил-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-[5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-2-ил]бензонитрил;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
метил [2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]ацетат;
N-{3-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил] фенил} ацетамид;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион; и
N-{3-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид.
Соединения настоящего изобретения дополнительно включают, в частности, таковые, которые выбираются из следующей группы:
2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-(3-метоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,4-диметил-3,6-диоксо-1,2,3,б-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил} бензонитрил;
N-{2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид;
N-{2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-l,2,3,6-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид;
2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
N-(2-{2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил}этил)-4-фторбензамид;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}фенил)ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-Н-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[4-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2,4-бис(3-хлорфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
N-(3-{[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
2,4-бис(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[4-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил] фенил} ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
-2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этил}ацетамид;
4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)бензил]-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-(3-морфолин-4-илфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[1-(3,4-дифторфенокси)этил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-[1-(бензилокси)этил]-2-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион; и
4-[3-(диметиламино)фенил]-2-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет интермедиат формулы (VIII):
в котором G1, G3, G4 и G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения; R18 представляет собой C1-С6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет интермедиат формулы (VIII), который выбирается из группы, состоящей из:
метил [(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-{[2-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетата; и метил [(4Е)-1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(2-метокси-1-{[2-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетата.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет интермедиат формулы (X):
в котором G2, G3 и G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения; R18 представляет собой C1-С6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение предоставляет интермедиат формулы (X), который представляет собой метил [1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-4-(метоксиацетил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетат.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ получения интермедиата формулы (VIII), включающий стадию реагирования соединения формулы (VII)] с амином формулы (II):
где G2, G3, G4, G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения. R18 и R19 представляют собой C1-С6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ получения интермедиата формулы (X), включающий стадию реагирования соединения формулы (IV) с ацилхлоридом формулы (IX):
где G2, G3, G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения. R18 представляет собой C1-С6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения формулы (I), включающий стадию циклизации соединения формулы (VIII) в присутствии основания:
где G1 представляет собой Н; G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено в Осуществлении изобретения; R18 представляет собой C1-С6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, выбираемого из сердечнососудистых нарушений, респираторных нарушений, нарушений метаболизма, нарушений кожи, нарушений костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных нарушений, заболеваний почек, нарушений репродуктивной системы, заболеваний, влияющих на глаза и/или хрусталик, и/или состояний, влияющих на внутреннее ухо, воспалительных нарушений, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических нарушений, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, нарушений желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза, ангиогенез-зависимых состояний и других заболеваний и нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой). Способ включает введение соединения формулы (I) пациенту, который в этом нуждается.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования ангиогенеза у пациента, который в этом нуждается, который включает введение ингибирующей ангиогенез дозы соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования неоваскуляризации опухоли путем ингибирования ангиогенеза опухоли согласно настоящим способам. Аналогично этому настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования роста опухоли путем применения ангиогенез-ингибирующих способов.
В конкретном воплощении соединения и способы настоящего изобретения предназначены для применения в лечении опухолевой ткани у пациента с опухолью, твердой опухоли, метастазов, рака, меланомы, рака кожи, рака молочной железы, гемангиомы или ангиофибромы и подобных видов рака, и ингибирования ангиогенеза в опухолевой ткани, где наблюдается неоваскуляризация опухолевой ткани. Типичные ткани с твердыми опухолями, которые подвержены лечению соединениями и способами настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, опухоли кожи, меланому, опухоли легких, поджелудочной железы, молочной железы, толстой кишки, гортани, яичников, простаты, колоректальные опухоли, опухоли головы, шеи, семенников, лимфоидной ткани, костного мозга, костей, саркому, опухоли почек, потовых желез и подобных им тканей. Другими примерами видов рака, которые подвержены лечению, являются глиобластомы.
В другом конкретном воплощении соединения и способы настоящего изобретения предназначены для применения в лечении воспаленной ткани и ангиогенеза для ингибирования ангиогенеза в воспаленной ткани, где наблюдается неоваскуляризация воспаленной ткани. В данном случае соединение и способ согласно настоящему изобретению предназначены для ингибирования ангиогенеза в пораженной артритом ткани, такой как у пациента с хроническим ревматизмом суставов, в воспаленных тканях при иммунных или неиммунных воспалениях, в ткани, пораженной псориазом, и тому подобное.
В своих воплощениях настоящее изобретение предназначено для ингибирования ангиогенеза в ткани. Степень ангиогенеза в ткани и, таким образом, степень ингибирования, достигаемая способами настоящего изобретения, может оцениваться множеством методов, таких, как здесь описано.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одно пиразолопиридиновое производное формулы (I) и его фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.
Соединения настоящего изобретения получили названия согласно стандартам IUPAC, применяемым в программе ACD/Name (product version 10.01).
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединение формулы (I), его таутомеры, его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и его рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Приведенные в настоящем изобретении в качестве примеров производные могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с применением приведенных ниже стандартных методов и процедур. Необходимо учитывать, что там, где приводятся типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть, температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и т.д.), могут также применяться и другие экспериментальные условия, если это не оговорено специально. Оптимальные реакционные условия могут варьировать в случае использования конкретных реактивов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с применением рутинных способов оптимизации.
Приведенные в настоящем изобретении ссылки на литературу включаются в него путем отсылки во всей своей полноте. Настоящее изобретение не ограничивается рамками конкретных воплощений, которые здесь описаны, поскольку они предназначены только для иллюстрации индивидуальных аспектов настоящего изобретения, поэтому функционально эквивалентные способы и компоненты находятся в рамках настоящего изобретения. Действительно, различные модификации настоящего изобретения в дополнение к тем, которые здесь показаны и описаны, будут очевидны для специалиста в данной области техники из приведенного ниже описания и прилагаемых Фигур и Схем. Такие модификации находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения.
Настоящее изобретение уже описано, следующие Примеры предназначены для 1 иллюстрации и не ограничивают рамок настоящего изобретения.
Синтез соединений настоящего изобретения:
Новые производные формулы (I) могут быть получены из легко доступных {сходных материалов с применением обычных способов и процедур. Необходимо понимать, что там, где приводятся типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть, температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и т.д.), могут также применяться и другие экспериментальные условия, если это не оговорено специально. Оптимальные реакционные условия могут варьировать в случае пользования конкретных реактивов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с применением рутинных способов оптимизации.
Общий подход к синтезу для получения соединений формулы (I) показан на приведенной ниже Схеме 1.
Пиразолопиридиновые производные формулы (I), в которых заместители G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено выше, могут быть получены за четыре или пять химических стадий из сделанных на заказ или коммерчески доступных замещенных производных гидразина формулы (VI), производных ацетондикарбоксилата формулы (V), производных первичного амина формулы (II) и производных триалкилортоэфира формулы (III), согласно протоколу синтеза, как показано на приведенной выше Схеме 1. В более конкретном методе производное гидразина формулы (VI), в котором G2 является таким, как определено выше, реагирует с производным ацетондикарбоксилата формулы (V), в котором G5 и R18 являются такими, как определено выше, в нейтральной среде и с дефлегматором в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол или другие инертные растворители в течение времени, которое зависит от собственной реакционной способности соединений формулы (VI) с получением соответствующих 4-замещенных производных 2-гидроксилпиразола формулы (IV). Промежуточные соединения формулы (IV) далее реагируют с производными триалкилортоэфира формулы (III), в которых G3 и R19 являются такими, как определено выше, в присутствии уксусной кислоты и с дефлегматором с образованием интермедиата формулы (VII). Промежуточные соединения формулы (VII) далее обрабатываются производными первичного амина формулы (II), в которых G4 является таким, как определено выше, в растворителях, таких как толуол или бензол и с дефлегматором, с получением промежуточных соединений формулы (VIII). Производные пиразола формулы (Ia), то есть формулы (I), в которых G1 представляет собой Н, выделяются после циклизации промежуточных соединений формулы (VIII), предпочтительно в протонных растворителях в присутствии основания, такого как метанолят натрия, изопропанолят натрия или им подобных, с применением стандартных условий с дефлегматором, хорошо известных специалистам в данной области техники, как показано на Схеме 1.
Эта реакция может быть проведена в растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол или другие инертные растворители при комнатной температуре в течение времени, которое зависит от собственной реакционной способности соединений формулы (VIII), но обычно реакция требует нагревания на бане или в микроволновой печи с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, как показано выше на Схеме 1. На следующей стадии пиразолопиридиновые производные формулы (Ia) были обработаны алкилирующим агентом, таким как алкилхлориды, бромиды, йодиды или мезилаты, где G1 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, гидрида натрия или карбоната калия в качестве основания в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, с помощью традиционного нагревания или с использованием микроволновой техники. Альтернативно этому, пиразолопиридиновые производные формулы (1а) были обработаны ангидридами, ацилхлоридами или карбоновыми кислотами в присутствии связующих реагентов, где G1 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, ацетата натрия в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, дихлорметане с помощью традиционного нагревания или с использованием микроволновой техники. После этого пиразолопиридиновые производные формулы (Ib) выделяются с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, как показано выше на Схеме 1.
Пиразолопиридиновые производные формулы (I), в которых заместители G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено выше, могут быть получены за четыре или пять химических стадий из сделанных на заказ или коммерчески доступных замещенных производных гидразина формулы (VI), производных ацетондикарбоксилата формулы (V), производных первичного амина формулы (II) и производных ацилхлорида формулы (IX), согласно протоколу синтеза, как показано на приведенной выше Схеме 2. В более конкретном методе производное гидразина формулы (VI), в котором G2 является таким, как определено выше, реагирует с производным ацетондикарбоксилата формулы (V), в котором G5 и R18 являются такими, как определено выше, в нейтральной среде и с дефлегматором в подходящих растворителях, таких как бензол, толуол или другие инертные растворители, в течение времени, которое зависит от собственной реакционной способности соединений формулы (VI) с получением соответствующих 4-замещенных производных 2-гидроксилпиразола формулы (IV). Промежуточные соединения формулы (IV) далее реагируют с производными ацилхлорида формулы (IX), в которых G3 является таким, как определено выше, с образованием интермедиата формулы (X) в присутствии гидроксида кальция и с дефлегматором. Промежуточные соединения формулы (X) далее обрабатываются производными первичного амина формулы (II), в которых €4 является таким, как определено выше, в растворителях, таких как толуол или бензол, и с дефлегматором, с получением промежуточных соединений формулы (VIII). Производные пиразола формулы (Ia), то есть формулы (I), в которых G1 представляет собой Н, выделяются после циклизации промежуточных соединений формулы (VIII), предпочтительно в протонных растворителях в присутствии основания, такого как метанолят натрия, изопропанолят натрия или им подобных, с применением стандартных условий и с дефлегматором, хорошо известных специалистам в данной области техники, как показано на Схеме 2.
Эта реакция может быть проведена в растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол или другие инертные растворители, при комнатной температуре в течение времени, которое зависит от собственной реакционной способности соединений формулы (VIII), но обычно реакция требует традиционных методов нагревания или использования микроволновой техники, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, как показано выше на Схеме 2. На следующей стадии пиразолопиридиновые производные формулы (Ia) были обработаны алкилирующим агентом, таким как алкилхлориды, бромиды, йодиды или мезилаты, где G1 является таким, как определено, выше, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, гидрида натрия или карбоната калия в качестве основания в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, с помощью традиционного нагревания или с использованием микроволновой техники. Альтернативно этому, пиразолопиридиновые производные формулы (Ia) были обработаны ангидридами, ацилхлоридами или карбоновыми кислотами в присутствии связующих реагентов, где G1 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, ацетата натрия в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, дихлорметане с помощью традиционного нагревания или с использованием микроволновой техники. После этого пиразолопиридиновые производные формулы (Ib) выделяются с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, как показано выше на Схеме 2.
Пиразолопиридиновые производные формулы (I), в которых заместители G1, G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено выше, могут быть получены за пять или шесть химических стадий из сделанных на заказ или коммерчески доступных замещенных производных гидразина формулы (VI), производных ацетондикарбоксилата формулы (V), производных первичного амина формулы (II), производного триалкилортоэфира формулы (XI) и производных вторичного амина формулы (XV), согласно протоколу синтеза, как показано на приведенной выше Схеме 3. В более конкретном методе производное гидразина формулы (VI), в котором Gz является таким, как определено выше, реагирует с производным ацетондикарбоксилата формулы (V), в котором G5 и R18 являются такими, как определено выше, в нейтральной среде и с дефлегматором в подходящих растворителях, таких как бензол, толуол или другие инертные растворители, в течение времени, которое зависит от собственной реакционной способности соединений формулы (VI) с получением соответствующих 4-замещенных производных 2-гидроксилпиразола формулы (IV). Промежуточные соединения формулы (IV) далее реагируют с производным триалкилортоэфира формулы (XI), в котором R 9 является таким, как определено выше, в присутствии уксусной кислоты и с дефлегматором с получением интермедиата формулы (XII). Промежуточные соединения формулы (XII) далее обрабатываются производными первичного амина формулы (II), в которых G4 является таким, как определено выше, в растворителях, таких как толуол или бензол при комнатной температуре с получением промежуточных соединений формулы (XIII). Промежуточные соединения формулы (XIII) далее обрабатываются производными вторичного амина формулы (XV), в которых G3 является таким, как определено выше, в растворителях, таких как толуол или бензол при комнатной температуре с получением промежуточных соединений формулы (XIV). Производные пиразола формулы (Ia), то есть формулы (I), в которых G1 представляет собой Н, выделяются после циклизации промежуточных соединений формулы (XIV), предпочтительно в протонных растворителях в присутствии основания, такого как метанолят натрия, изопропанолят натрия или им подобных, с применением стандартных условий с обратным оттоком, хорошо известных специалистам в данной области техники, как показано на Схеме 3.
Эта реакция может быть проведена в растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол или другие инертные растворители, при комнатной температуре в течение времени, которое зависит от собственной реакционной способности соединений формулы (XIV), но обычно реакция требует традиционных методов нагревания или использования микроволновой техники, с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, как показано выше на Схеме 3. На следующей стадии пиразолопиридиновые производные формулы (Ia) были обработаны алкилирующим агентом, таким как алкилхлориды, бромиды, йодиды или мезилаты, где G1 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, гидрида натрия или карбоната калия в качестве основания в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, с помощью традиционного нагревания или с использованием микроволновой техники. Альтернативно этому, пиразолопиридиновые производные формулы (Ia) были обработаны ангидридами, ацилхлоридами или карбоновыми кислотами в присутствии связующих реагентов, где G1 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, ацетата натрия в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране, дихлорметане с помощью традиционного нагревания или с использованием микроволновой техники.
После этого пиразолопиридиновые производные формулы (Ib) выделяются с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, как показано выше на Схеме 3. Для приведенных ниже определений были использованы следующие сокращения:
Ǻ (Ангстрем), Ac2O (Уксусный ангидрид), эк. (эквивалент), мин (минута), ч (час), г (грамм), МГц (Мегагерц), мл (миллилитр), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), нг (нанограмм), нм (нанометр), rt (комнатная температура), BLM (Блеомицин), БСА (Бычий сывороточный альбумин), DCF (2,7-дихлордигидрофлуоресцеин), DCM (дихлорметан), DIPEA (ди-изопропилэтиламин), ДМСО (Диметилсульфоксид), ДМФА (N,N-Диметилформамид), DAPI (4,6-Диамидино-2-фенилиндол), DPI (Дифенилйодоний), сНех (Циклогексан), ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), EGF (Эпидермальный фактор роста), EtOAc (Этилацетат), FC (Флэш-хроматография на силикагеле), HBSS (Буферный солевой раствор Хенкса), ВЭЖХ (Высокоэффективная жидкостная хроматография), H2DCF-DA (2',7'-дихлордигидрофлуоресцеиндиацетат), MEM (2-метоксиэтоксиметил), MS (Macc-спектрометрия), НАДФН (Никотинамидаденин-динуклеотидфосфат, восстановленная форма), NBT (Нитросиний тетразолий), ЯМР (Ядерный магнитный резонанс), PBS (Фосфатный буферный раствор), PetEther (Петролейный эфир), TEA (Триэтиламин), TFA (Трифторуксусная кислота), TGF-β (Фактор роста опухолей бета), THF (Тетрагидрофуран), tBuOK (Треот-бутоксид калия), АФК (Активные формы кислорода), SOD (Супероксиддисмутаза), SPA (Сцинтилляционный анализ сближения). ТСХ (Тонкослойная хроматография), УФ (Ультрафиолет).
Если приведенный выше набор общих методов синтеза не подходит для получения соединений формулы (I) и/или необходимых промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I), могут быть использованы подходящие методы их получения, известные специалисту в данной области техники. Как правило, пути синтеза любого индивидуального соединения формулы (I) будут зависеть от конкретных заместителей в каждой молекуле и от доступности необходимых промежуточных продуктов, опять же эти факторы вполне понятны специалисту среднего уровня квалификации в данной области техники. Для знакомства со всеми способами защиты групп и снятия защиты смотри Philip J. Kocienski, в книге "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 и Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts в книге "Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, 4th Edition 2006.
Соединения настоящего изобретения могут быть выделены в виде ассоциатов с молекулами - растворителя путем кристаллизации при выпаривании подходящего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, могут быть получены обычным способом. Например, раствор свободного основания может быть обработан подходящей кислотой либо в чистом виде, либо в подходящем растворе, и полученная соль может быть выделена либо путем фильтрации, либо путем выпаривания реакционного растворителя под вакуумом. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены аналогичным способом путем обработки раствора соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей могут быть получены или превращены друг в друга с применением техник ионообменных смол.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью некоторых примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие рамки настоящего изобретения.
Данные ВЭЖХ, ЯМР и MS, представленные в описанных ниже Примерах были получены следующим образом: ВЭЖХ: колонка Waters Symmetry C8 50×4,6 мм, Условия: MeCN/H2O, от 5 до 100% (8 мин), регистрация поглощения в области 230-400 нм; Масс-спектры: PE-SCIEX API 150 EX (APCI и ESI), LC/MS спектры: Waters ZMD (ES); 1Н-ЯМР: BrukerDPX-300 МГц.
Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ проводилась с помощью ВЭЖХ Waters Prep LC 4000 System, снабженной колонками Prep Nova-Pak®HR С 186 мкм 60А, 40×30 мм (до 100 мг) или XTerra® Prep MS C8, 10 мкм, 50×300 мм (до 1 г). Все очистки проводились градиентной элюцией MeCN/H2O 0,09% TFA; УФ регистрация при 254 нм и 220 нм; скорость тока 20 мл/мин (до 50 мг). ТСХ анализ проводили на пластинах Merck Precoated 60 F254. Очистку методом флэш-хроматографии проводили на подложке SiO2, используя в качестве элюентов смеси циклогексан/EtOAc или DCM/MeOH.
Пример 1: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-илбензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (1) (Соединение 1а, Схема 1)
а) метил [1-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил] ацетат (Соединение формулы (IV), Схема 1).
К суспензии 2-хлорфенилгидразина (1,82 г, 10,16 ммоль, 1 эквивалент) в безводном толуоле (50 мл) последовательно были добавлены диизопропилэтиламин (2,1 мл, 12,19 ммоль, 1,2 эквивалента) и диметил-3-оксопентандиоат (1,77 г, 10,16 ммоль, 1 эквивалент). Полученная смесь нагревалась при 130-140°C с применением аппарата Дина-Старка (некоторому количеству влажного толуола позволяли испариться). Через 2 часа был полностью сформирован гидразоновый интермедиат. После этого был дополнительно добавлен диизопропилэтиламин (2,1 мл, 12,19 ммоль, 1,2 эквивалента) и полученная смесь нагревалась при 140°С в течение 46 часов с применением аппарата Дина-Старка. Большая часть оставшегося гидразона может быть удалена с помощью промывок неочищенной смеси толуолом. Полученное коричневое масло было очищено с помощью флэш-хроматографии над SiO2. Было получено 1,65 г чистого метил[1-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил] ацетата в виде твердого вещества желтого цвета. Выход составил 61%. MS(ESI+): 267,8; MS(ESI-): 265,6.
б) метил[(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-этоксиэтилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил] ацетат (Соединение формулы (VII), Схема 1).
Смесь полученного выше метил[1-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил]ацетата (Соединение формулы (IV), 1,00 г), ледяной уксусной кислоты (21 мкл, 0,1 эквивалента) и 1,1,1-триэтоксиэтана (2,00 мл) нагревалась при 60°С в течение 1 часа 15 минут. Полученный красный раствор был сконцентрирован под вакуумом для получения красного сиропа, который был промыт циклогексаном и затем высушен под вакуумом. Вследствие его относительной нестабильности, дальнейшей очистки метил[(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-этоксиэтилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил] ацетата не проводили (1,26 г, количественный выход). MS(ESI+): 336,8; MS(ESI+): 334,6.
в) метил[(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-{[2-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетат (Соединение формулы (VIII), Схема 1).
Смесь полученного выше метил[(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-этоксиэтилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетата (Соединение формулы (VII), 1,26 г) и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина (0,344 мг) перемешивалась при комнатной температуре в толуоле (25 мл) в течение 0,5 часа. Растворитель был удален под вакуумом. Полученный осадок был растворен в минимальном объеме CH2Cl2 и добавлялся по каплям к перемешиваемому раствору 200 мл циклогексана, в результате чего образовался коричневый осадок, который был отфильтрован. Было установлено, что этот осадок представляет собой чистый метил[(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-{[2-(морфолин-4-илметил)бензил] амино}-этилиден)-5-оксо-4,5 -дигидро-1Н-пиразол-3-ил] ацетат (1,59 г). Выход составил 88%. MS(ESI+): 497,9; MS(ESI-): 495,7.
г) 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-илбензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин -3,6(2Н,5Н)-дион (Соединение формулы (Ia), Схема 1)
Раствор i-PrONa в изопропаноле, полученный при растворении натрия (0,082 г, 3,57 ммоль, 1 эквивалент) в i-PrOH (75 мл), был обработан метил [(4Е)-1-(2-хлорфенил)-4-(1-{[2-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]-ацетатом (Соединение формулы (VIII) (1,59 г, 3,2 ммоль, 1 эквивалент). Реакционная смесь выдерживалась с дефлегматором в течение 1 часа, после чего охлаждалась и нейтрализовалась до рН 7 добавлением 0,56 мл 20% водного раствора HCl. Под вакуумом было удалено 50 мл i-PrOH и добавлено 25 мл H2O, после чего колбу помещали на ночь в холодильник. Образовавшийся белый осадок был отфильтрован, промыт водой (2×5 мл), затем циклогексаном и высушен под вакуумом. Было получено 0,93 г чистого продукта 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-илбензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона. Выход составил 80%. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 2,67 (s, 3Н), 3,00 (t, J4,l Гц, 4H), 3,91 (t, J 4,1 Гц, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,89 (dd, J 7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,06 (td, J 7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,17 (dd, J 7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,29 (td, J 7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H). MS(ESI+): 452,3; MS(ESI-): 450,4.
Пример 2: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил1бензил}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (2) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] фенил }метанамина, титульное соединение (2). было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI-): 479,1; MS(ESI+): 477,2.
Пример 3: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-мор(Ьолин-4-ил-2-фенил этил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (3) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-морфолин-4-ил-2-фенилэтанамина, титульное соединение (3) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 37% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 466,5; MS(ESI"): 464,2.
Пример 4: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-[2-(3-метоксифенил)этил1-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с1пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (4) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-(3-метоксифенил)этанамина, титульное соединение (4) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 38% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 410,9; MS(ESI-): 408,8.
Пример 5: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-[2-(4-гидроксифенил)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (5) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 4-(2-аминоэтил)фенола, титульное соединение (5) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 39% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 396,5; MS(ESI-):
394,8. Пример 6: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (6) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3,5-диметоксифенил)метанамина, титульное соединение (6) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 34% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 426,9; MS(ESI-): 424,8.
Пример 7: Получение 5-(3-этоксипропил)-4-метил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (7) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-гидразин-4-фенил-1,3-тиазола, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (7) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 37% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 411,5; MS(ESI-): 409,2.
Пример 8: Получение 2-(2-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (8) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (8) было выделено в виде твердого вещества белого цвета с выходом 34% (чистота 96% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 290,5; MS(ESI-): 288,2.
Пример 9: Получение 2-(2-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (9) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (9) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 41% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 274,8; MS(ESI-): 272,6.
Пример 10: Получение 4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-диона (10) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-гидразин-4-фенил-1,3-тиазола, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (10) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 49% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 507,7; MS(ESI-): 505,6.
Пример 11: Получение 4,5-диметил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (11) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-гидразин-4-фенил-1,3-тиазола, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (11) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 38% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 339,4; MS(ESI-): 337,8.
Пример 12: Получение 2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (12) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (12) было выделено в виде твердого вещества белого цвета с выходом 30% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 290,8; MS(ESI-): 288,7.
Пример 13: Получение N-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-(4-фторфенокси)ацетамида (13) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-(4-фторфенокси)ацетогидразида, титульное соединение (13) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 32% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 443,8; MS(ESI-):441,7.
Пример 14: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (14) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (14) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 460,9; MS(ESI-): 458,8.
Пример 15: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (15) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(4-метоксифенил)метанамина, титульное соединение (15) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 396,8; MS(ESI-): 394,7.
Пример 16: Получение 5-(3-этоксипропил)-2-(2-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразолоГ4,3-с1пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (16) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1 -амина, титульное соединение (16) было выделено в виде твердого вещества белого цвета с выходом 47% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 346,5; MS(ESI-): 344,3.
Пример 17: Получение 2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (17) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (17) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 39% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 362,8; MS(ESI-): 360,9.
Пример 18; Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразолоГ4,3-с1пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (18) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (18) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 33% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 466,6; MS(ESI-): 464,6.
Пример 19: Получение 2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (19) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (19) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 33% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 449,5; MS(ESI-): 447,7.
Пример 20: Получение 2-(2-фторфенил)-4-метил-5-1(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (20) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метанамина, титульное соединение (20) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 37% (чистота 95% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 436,5; MS(ESI-): 434,6.
Пример 21: Получение 2-(2-4)торфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (21) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (21) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 28% (чистота 97% согласно ВЭЖХ), MS(ESI+): 449,6; MS(ESI-): 447,5.
Пример 22: Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (22) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана, и 1-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метанамина, титульное соединение (22) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 47% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 452,9; MS(ESI-): 450,8.
Пример 23: Получение 3-(4,5-диметил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)бензонитрила (23) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-гидразинбензонитрила, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (23) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 54% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 281,4; MS(ESI-): 279,2.
Пример 24: Получение 2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (24) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (24) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 59% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 442,5; MS(ESI-): 440,2.
Пример 25: Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (25) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (25) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 52% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 458,7; MS(ESI-): 456,5.
Пример 26; Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (26) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (26) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 96% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 362,4; MS(ESI-): 360,4.
Пример 27: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (27) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метанамина, титульное соединение (27) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 40% (чистота 96% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 452,3; MS(ESI-): 451,4.
Пример 28: Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил1-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (28) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутан-1-амина, титульное соединение (28) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 50% (чистота 95% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 444,8; MS(ESI-): 441,7.
Пример 29: Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (29) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (29) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 56% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 466,8; MS(ESI-): 464,6.
Пример 30: Получение 2-[2-(2-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил1-1Ч-(пиридин-2-илметил)ацетамида (30) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(пиридин-2-илметил)глицинамида, титульное соединение (30) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 43% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 408,4; MS(ESI-): 406,5.
Пример 31: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил) бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (31) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (31) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 23% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 466,0; MS(ESI-): 464,1.
Пример 32: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (32) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (32) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 56% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 465,2; MS(ESI-): 463.0.
Пример 33: Получение 4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-[1,2,4]триазол[4,3-c]пиридазин-6-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (4) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 6-гидразин[1,2,4]триазол[4,3-b]пиридазина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (33) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 466,4; MS(ESI-): 464,3.
Пример 34: Получение 3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил1бензонитрила (34) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-гидразинбензонитрила, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (34) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 37% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 353,4; MS(ESI-): 351,2.
Пример 35: Получение 2-[4-(бензилокси)фенил1-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (35) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из [4-(бензилокси)фенил]гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (35) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 32% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 362,4; MS(ESI-): 360,3. Пример 36: Получение 2-[4-(бензилокси)фенил1-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (36) (Соединение la, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из [4-(бензилокси)фенил]гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (36) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 40% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 530,6; MS(ESP-): 528,3.
Пример 37: Получение 2-[4-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (37) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из [4-(бензилокси)фенил]гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (37) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 34% (чистота 95% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 434,5; MS(ESI-): 432,6.
Пример 38: Получение 3-{4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил}бензонитрила (38) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-гидразинбензонитрила, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (38) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 36% (чистота 96% согласно ВЭЖХ). MS(ESF+): 456,3; MS(ESI-): 454,8.
Пример 39: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (39) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-аминопропан-1-ола, титульное соединение (39) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 334,3; MS(ESI-): 332,3.
Пример 40: Получение 2-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида (40) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(пиридин-2-илметил)глицинамида, титульное соединение (40) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 27% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 424,7; MS(ESI-): 422,5.
Пример 41: Получение 2-[2-(3-цианофенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида (41) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-гидразинбензонитрила, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(пиридин-2-илметил)глицинамида, титульное соединение (41) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 37% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 415,8; MS(ESI-): 413,7.
Пример 42: Получение 2-[2-(3-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида (42) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(пиридин-2-илметил)глицинамида, титульное соединение (42) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 42% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 424,7; MS(ESI-): 422,8.
Пример 43: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (43) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, с помощью алкилирования 2-(хлорметил)пиридином (1 эквивалент) соответствующего промежуточного соединения формулы (Ia) (1 эквивалент) в присутствии триэтиламина (1,5 эквивалента) в тетрагидрофуране с дефлегматором, титульное соединение (43) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+):.453,8; MS(ESI-): 451,8.
Пример 44: Получение 2,4-диметил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (44) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из метилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (44) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 362,8; MS(ESI-): 360,6.
Пример 45: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-[3-(диэтиламино)пропил]-4-метил-1Н-пиразоло[4.3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (45) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N,N-диэтилпропан-1,3-диамина, титульное соединение (45) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 50% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 389,8; MS(ESI-): 387,7.
Пример 46: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (46) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-циклогексилметанамина, титульное соединение (46) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 51% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 372,8; MS(ESI-): 370,9.
Пример 47: Получение 2-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (47) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-аминопропан-1-ола, титульное соединение (47) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 28% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 334,9; MS(ESI-): 332,8.
Пример 48: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (48) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутан-1-амина, титульное соединение (48) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 444,8; MS(ESF-): 442,7.
Пример 49: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (49) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксипентана и 1-(3-феноксифенил)метанамина, титульное соединение (49) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 33% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 444,6; MS(ESI-): 442,6.
Пример 50; Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенил пропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (50) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-морфолин-4-ил-3-фенилпропан-1-амина, титульное соединение (50) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 57% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 480,8; MS(ESF-): 478,6.
Пример 51: Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (51) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-фенилпроп-2-ин-1-амина, титульное соединение (51) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 24% (чистота 96% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 390,8; MS(ESI-): 388,6.
Пример 52: Получение 2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (52) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2-хлор-4-фторфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (52) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 23% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 483,8; MS(ESI-): 481,9.
Пример 53: Получение 2-(3-хлорфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (53) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3,5-диметоксифенил)метанамина, титульное соединение (53) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 41% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 426,7; MS(ESI-): 424,9.
Пример 54: Получение 4,5-диметил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (54) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 1-[(6-гидразинпиридин-3-ил)сульфонил]-4-метилпиперазина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (54) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 43% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 419,7; MS(ESI-): 417,8.
Пример 55: Получение 2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (55) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-фторфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-морфолин-4-ил-3-фенилпропан-1-амина, титульное соединение (55) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 34% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESF+): 463,6; MS(ESI-): 461,5.
Пример 56: Получение 2-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (56)(Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2-хлор-4-фторфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3,5-диметоксифенил)метанамина, титульное соединение (56)было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 444,8; MS(ESI-): 442,9.
Пример 57: Получение 2-(2,5-дихлорфенил)-5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (57) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,5-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3,5-диметоксифенил)метанамина, титульное соединение (57) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 50% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 461,3; MS(ESF-): 459,2.
Пример 58: Получение 2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (58) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,5-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (58) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 33% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 500,1; MS(ESI-): 498,4.
Пример 59: Получение 2-[2-(бензилокси)фенил1-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (59) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтанамина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (59) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 434,5; MS(ESI-): 432,4.
Пример 60: Получение 2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (60) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,5-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтанамина, титульное соединение (60) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 36% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 438,2; MS(ESI-): 436,0.
Пример 61: Получение N-{2-[2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил} ацетамида (61) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,5-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(2-аминоэтил)ацетамида, титульное соединение (61) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 39% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 396,2; MS(ESI-): 394,4.
Пример 62: Получение 2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(метоксиметил)-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (62) (Соединение Ia, Схема 2)
а) метил [1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил]ацетат (Соединение формулы (IV), Схема 2)
К суспензии (2-хлор-4-фторфенил)гидразина (1,82 г, 1 эквивалент) в безводном толуоле (50 мл) последовательно были добавлены диизопропилэтиламин (1,2 эквивалента) и диметил-3-оксопентандиоат (1 эквивалент). Полученная смесь нагревалась при 130-140°С с применением аппарата Дина-Старка (некоторому количеству влажного толуола позволяли испариться). Через 2 часа был полностью сформирован гидразоновый интермедиат. После этого был дополнительно добавлен диизопропилэтиламин (1,2 эквивалента) и полученная смесь нагревалась при 140°С в течение 46 часов с применением аппарата Дина-Старка. Большая часть оставшегося гидразона может быть удалена путем промываний неочищенной смеси толуолом. Полученное коричневое масло было очищено с помощью флэш-хроматографии над SiO2. Было получено 1,85 г чистого метил[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил]ацетата в виде твердого вещества желтоватого цвета. Выход составил 62%. MS(ESI+): 285,7; MS(ESI-): 283,6. б) метил[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-4-(метоксиацетил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетат (Соединение формулы (X), Схема 2)
Смесь полученного выше метил[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил]ацетата (Соединение формулы (IV), 0,600 г, 2,11 ммоль, 1 эквивалент), была суспендирована в диоксане (10 мл) и Са(ОН)2 (0,313 г, 4,22 ммоль, 2 эквивалента) и метоксиацетилхлориде (0,229 г, 2,11 ммоль, Эквивалент) в атмосфере азота и нагревалась при 70°С в течение 45-60 минут. Полученный раствор был сконцентрирован под вакуумом и осадок был распределен между дихлорметаном (50 мл) и смесью солевого раствора (10 мл) и 2N соляной кислоты (1 мл, 2,00 ммоль). Была собрана фаза дихлорметана. Водная фаза была проэкстрагирована дополнительным количеством дихлорметана (50 мл) и затем этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4 и выпаривали растворитель для получения метил[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-4-(метоксиацетил)-1Н-пиразол-3-ил]ацетата в виде твердого вещества бежевого цвета (550 мг, 1,55 ммоль, выход 74%, чистота 92% согласно ВЭЖХ), который может использоваться в следующей стадии без дальнейшей очистки. MS(ESI+): 357,7; MS(ESI-): 355,8.
в) метил [(4Е)-1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(2-метокси-1-{[2-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетат
(Соединение формулы (VIII), Схема 2)
Смесь полученного выше метил[1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-4-(метоксиацетил)-1H-пиразол-3-ил] ацетата (Соединение формулы (X), 400 мг, 1,12 ммоль, 1 эквивалент) и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина (347 мг, 1,68 ммоль, 1,5 эквивалента) в ацетонитриле и уксусной кислоте (101 мг, 1,68 ммоль, *1,5 эквивалента) перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в смеси толуол/ММР(10/1) или ацетонитриле (3 мл). Реакционная смесь нагревалась до 70°С и за ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ. Через 1 час в реакционной смеси присутствовал в основном исходный материал, поэтому было добавлено больше уксусной кислоты (0,5 эквивалента), и затем через 30 минут была еще добавлена уксусная кислота (0,5 эквивалента). Еще через 30 минут было добавлено 0,5 эквивалента 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина. Реакционная смесь перемешивалась в течение дополнительных 30 минут, после чего реакция останавливалась, несмотря на то, что еще не весь исходный материал был израсходован. Растворитель был выпарен и осадок был растворен в этилацетате (содержащем 0,1% триэтиламина) и пропущен через спрессованный силикагель (диаметр 6 см, толщина 2 см) с элюцией 250 мл того же самого растворителя. Выпариванием растворителя был получен чистый метил[(4Е)-1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(2-метокси-1-{[2-(морфолин-4-илметил) бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетат (149 мг, количественный выход), который использовался на следующей стадии без дополнительной очистки. MS(ESI+): 546,3; MS(ESI-): 544,5.
г) 2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(метоксиметил)-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион (Соединение формулы (Ia), Схема 2)
К метил [(4Е)-1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(2-метокси-1-{[2-(морфолин-4-илметил)-бензил]амино}этилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил]ацетату (Соединение формулы (VIII) (215 мг, 0,40 ммоль, 1 эквивалент), растворенному в МеОН (2 мл), был добавлен раствор метоксида натрия (0,29N, 1,36 мл, 0,40 ммоль, 1 эквивалент) [получен растворением натрия (100 мг) в МеОН (15 мл)]. Раствор перемешивался при комнатной температуре до почти полного исчезновения исходного енамина (t=20 мин). Реакция была остановлена добавлением 0,1 М HCl до значения рН 6, и затем смесь была сконцентрирована под вакуумом. Соединение было очищено хроматографией на силикагеле (диаметр 2,2 см, высота 10 см) с элюцией этилацетатом (содержащим 0,1% триэтиламина) с получением чистого продукта 5-бензил-2-(2-хлорфенил)-4-(3-метоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона в виде твердого вещества желтого цвета (56 мг, чистота 92% согласно ВЭЖХ, выход за две стадии составил 10%).
1НЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,33-2,39 (m, 4Н); 3,22 (s, 3Н); 3,53-3,62 (m, 6H); 4,88 (bs, 1H); 4,77 (bs, 1H); 6,41 (s, 1H); 7,04-7,08 (m. 1H); 7,15 (t, 1H, 1=7,5 Гц); 7,18-7,34 (m, 5H); 7,41 (bs, 1H). MS(ESr+): 514,5; MS(ESF-): 512,4.
Пример 63: Получение 2-(2-хлорфенил)-5-[2-(диметиламино)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (63) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N,N-диметилэтан-1,2-диамина, титульное соединение (63) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 20% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 347,8; MS(ESI-): 345,6.
Пример 64: Получение 2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (64) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из [4-(бензилокси)фенил]гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (64) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 41% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 537,6; MS(ESI-): 535,6.
Пример 65: Получение 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (65) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метанамина, титульное соединение (65) было выделено в виде твердого вещества белого цвета с выходом 46% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 465,2; MS(ESI-): 463,4.
Пример 66: Получение 2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (66) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (3,4- дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутан-1-амина, титульное соединение (66) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 40% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 479,4; MS(ESI-).477,6.
Пример 67: Получение 5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (67) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,5-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтанамина, титульное соединение (67) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 29% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 527,8; MS(ESI-): 525,6.
Пример 68: Получение 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразолоГ4,3-с1пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (68) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 2-хлорфенилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-фенилпроп-2-ин-1-амина, титульное соединение (68) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 50% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 390,8; MS(ESI-): 389,7.
Пример 69: Получение N-{3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамида (69) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из N-(3-гидразинфенил)ацетамида, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-этоксипропан-1-амина, титульное соединение (69) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 39% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 385,7; MS(ESI-): 383,6.
Пример 70: Получение 2-бензил-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1H-пиразоло[4,3-с1пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (70) (Соединение Ia. Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из бензилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (70) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 445,3; MS(ESI-): 443,2.
Пример 71: Получение 2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (71) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (3,4-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (71) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 39% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 500,4; MS(ESI-): 498,2.
Пример 72: Получение 2-(2-хлор-4-фтор(Ьенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (72) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2-хлор-4-фторфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метиламина, титульное соединение (72) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 38% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 308,7; MS(ESI-): 306,6.
Пример 73: Получение 3-[5-(3,5-диметоксибензил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]бензонитрила (73) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из 3-гидразинбензонитрила, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-(3,5-диметоксифенил)метанамина, титульное соединение (73) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 26% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 417,4; MS(ESI-): 415,0.
Пример 74: Получение 2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (74) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из [4-(бензилокси)фенил]гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтанамина, титульное соединение (74) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 33% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 475,5; MS(ESI-): 473,6.
Пример 75: Получение 2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (75) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (3,4-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтанамина, титульное соединение (75) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 34% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). М8(ESI+): 438,3; MS(ESI-): 436,3.
Пример 76: Получение метил [2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]ацетата (76) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,5-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и метилглицината, титульное соединение (76) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 30% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 383,4; MS(ESI-): 381,3.
Пример 77: Получение N-{3-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]фенил}ацетамида (77) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,3-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(3-аминофенил)ацетамида, титульное соединение (77) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 24% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 444,3; MS(ESI-): 442,3.
Пример 78: Получение 2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (78) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2,3-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутан-1-амина, титульное соединение (78) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 41% (чистота 97% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 479,5; MS(ESI-): 477,4.
Пример 79: Получение N{3-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамида (79) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (3-хлор-4-фторфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(3-аминофенил)ацетамида, титульное соединение (79) было выделено в виде твердого вещества белого цвета с выходом 34% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 427,8; MS(ESI-): 425,6.
Пример 80: Получение 5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (80) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (3,4-дихлорфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтанамина, титульное соединение (80) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 35% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 527,6; MS(ESI-): 525,5.
Пример 81: Получение 2,4-диметил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (81) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из метилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 1-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]метанамина, титульное соединение (81) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 39% (чистота 98% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 369,7; MS(ESI-): 367,5.
Пример 82: Получение 2,4-диметил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-диона (82) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из метилгидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и 3-морфолин-4-ил-3-фенилпропан-1-амина, титульное соединение (82) было выделено в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 45% (чистота 99% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 383,5; MS(ESI-): 381,4.
Пример 83: Получение N-{3-[2-(2-хлор-4-аторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5H-пиразола[4,3-c]пиридин-5-ил]фенил}ацетамида (83) (Соединение Ia, Схема 1)
Согласно общим методам синтеза, как показано в Примере 1, исходя из (2-хлор-4-фторфенил)гидразина, диметил-3-оксопентандиоата, 1,1,1-триэтоксиэтана и N-(3-аминофенил)ацетамида, титульное соединение (83) было выделено в виде твердого вещества белого цвета с выходом 38% (чистота 96% согласно ВЭЖХ). MS(ESI+): 427,9; MS(ESI-): 425,8.
Структуры других синтезированных в настоящем изобретении соединений представлены ниже в Таблице 1:
Таблица 1 | ||||
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
84 | 2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-(3-метокси бензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):469,1 | Пример 62, Схема 2 | |
85 | 2-(2,4-диметил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+):328,5 | Пример 1, Схема 1 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
86 | 2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):421,8 | Пример 1, Схема 1 | |
87 | 2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метил пиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):462,9 | Пример 1, Схема 1 | |
88 | 2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):421,9 | Пример 1, Схема 1 | |
89 | 5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):511,0 | Пример1, Схема 1 | |
90 | 2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):516,7 | Пример 1, Схема 1 | |
91 | 2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):501,6 | Пример 1, Схема 1 | |
92 | 2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):483,2 | Пример 1, Схема 1 | |
93 | N-(3-{[2-(3-хлор-4-фтор фенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)-ацетамид | MS(ESI+):441,9 | Пример 1, Схема 1 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
94 | 5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):511,2 | Пример 1, Схема 1 | |
95 | N-(3-{[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)-ацетамид | MS(ESI+):442,0 | Пример 1, Схема 1 | |
96 | 2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+): 462,9 | Пример1, Схема 1 | |
97 | 3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}бензонитрил | MS(ESI+):456,5 | Пример 1, Схема 1 | |
98 | N-{2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид | MS(ESI+):459,9 | Пример 1, Схема 1 | |
99 | N-{2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид | MS(ESI+): 459,9 | Пример1, Схема 1 | |
100 | 2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+):442,7 | Пример 1, Схема 1 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
101 | N-(2-{2-[4-(бензилокси) фенил]-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил}этил)-4-фторбензамид | MS(ESI+):513,5 | Пример 1, Схема 1 | |
102 | 2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):483,9 | Пример 1, Схема 1 | |
103 | N-(3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил) бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}фенил)ацетамид | MS(ESI+):488,7 | Пример 1, Схема 1 | |
104 | 2-(4-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):458,9 | Пример 1, Схема 1 | |
105 | 2-[2-(3-хлор-4-фтор фенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+):442,7 | Пример 1, Схема 1 | |
106 | 2-[4-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+):484,9 | Пример 1, Схема 1 | |
107 | 2-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5 -ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+):459,2 | Пример 1, Схема 1 | |
108 | 2-[2,4-бис(3-хлорфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+):521,3 | Пример 62, Схема 2 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
109 | 4-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):362,8 | Пример 62, Схема 2 | |
110 | 2-[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметид)ацетамид | MS(ESI+):424,9 | Пример 62, Схема 2 | |
111 | N-(3-{[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид | MS(ESI+):423,9 | Пример 62, Схема 2 | |
112 | 2,4-бис(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):431,4 | Пример 62, Схема 2 | |
113 | 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):403,8 | Пример 1, Схема 1 | |
114 | 4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+);403,8 | Пример 62, Схема 2 | |
115 | 4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):466,2 | Пример 62, Схема 2 | |
116 | N-{3-[4-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид | MS(ESI+):453,9 | Пример 62, Схема 2 | |
117 | 4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):466,1 | Пример 62, Схема2 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
118 | 2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид | MS(ESI+): 424,9 | Пример 62, Схема 2 | |
119 | 4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):466,1 | Пример 62, Схема 2 | |
120 | 4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):466,1 | Пример 62, Схема 2 | |
121 | 4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):416,9 | Пример 62, Схема 2 | |
122 | 2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):416,8 | Пример 1, Схема 1 | |
123 | 4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):362,8 | Пример 62, Схема 2 | |
124 | 4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):466,1 | Пример 62, Схема 2 | |
125 | N-(3-{[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид | MS(ESI+): 423,9 | Пример 62, Схема 2 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
126 | 4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):466,1 | Пример 62, Схема 2 | |
127 | 4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):452,9 | Пример 62, Схема 2 | |
128 | N-{2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}ацетамид | MS(ESI+):361,7 | Пример 62, Схема 2 | |
129 | 4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)бензил]-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):409,9 | Пример 62, Схема 2 | |
130 | 4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):436,9 | Пример 62, Схема 2 | |
131 | 2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3-этокси пропил)-1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):459,5 | Пример 62, Схема 2 | |
132 | 2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):387,4 | Пример 62, Схема 2 | |
133 | 2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):370,7 | Пример 62, Схема 2 |
Соединение | Структура | Название | Данные | Метод |
134 | 2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)пропил]-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):458,5 | Пример 62, Схема 2 | |
135 | 2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):395,9 | Пример 62, Схема 2 | |
136 | 2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-(3-морфолин-4-илфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):437,8 | Пример 62, Схема 2 | |
137 | 2-(2-хлорфенил)-4-[1-(3,4-дифторфенокси)этил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):432,9 | Пример 62, Схема 2 | |
138 | 4-[1-(бензилокси)этил] -2-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):410,9 | Пример 62, Схема 2 | |
139 | 4-[3-(диметиламино)фенил]-2-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион | MS(ESI+):391,5 | Пример 62, Схема 2 |
Пример 84: Измерение уровней активных форм кислорода в разных культурах клеток
Активность соединений согласно настоящему изобретению может быть протестирована по их активности в ингибировании или снижении продукции активных форм кислорода (АФК) из кислорода в клетках. Активность соединений тестировалась в указанных ниже культурах клеток с помощью разных методов, таких как с использованием нитросинего тетразолия, Amplex Red, Хемилюминесценции (Люминола) и 2',7'-дихлордигидрофлуоресцеиндиацетата (H2DCF-DA) согласно приведенным ниже подробным протоколам.
Линия клеток микроглии человека
Линия клеток микроглии человека (НМС3, микроглия человека клон 3) (Janabi et al., 1995, Neurosci. Lett. 195:105) культивировалась в среде MEM (минимальная достаточная среда Игла), содержащей 10% FBS с 50 U/мл натриевой соли пенициллина G и 50 мкг/мл сульфата стрептомицина, и инкубировалась при 37°С в течение 24 часов. В культуральную среду был добавлен IFN-γ (IFN-γ человека, Roche. 11 040 596 001) до конечной концентрации 10 нг/мл за 24 ч перед определением образования O2 -. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC)
Клетки HUVEC культивировали в минимальной эндотелиальной среде, в которую были добавлены гидрокортизон (1 мкг/мл, CalbioChem), экстракт мозга быка (12 мкг/мл), гентамицин (50 мкг/мл, CalbioChem), амфотерицин В (50 нг/мл, CalBioChem), EGF (10 нг/мл) и 10% FCS, до четвертого пассажа. Исходя из пятого пассажа клетки культивировали при более низкой концентрации FCS (2%) в отсутствие EGF, если не указано иначе. Все эксперименты проводили с клетками на пятом пассаже. Клетки инкубировали с OxLDL (окисленный липопротеид низкой плотности) или в соответствующем буфере в качестве контроля в течение 24 ч перед определением образования О2 -.
Клетки HL-60
Клеточную линию острой миелоидной лейкемии человека HL-60 культивировали в среде RPMI 1640 (Invitrogen), обогащенной 10% термоинактивированной сывороткой теленка, 2 мм глутамина, 100 U/мл пенициллина (Sigma), и 100 мкг стрептомицина (Sigma) при 37°С во влажной атмосфере с 5% CO2. Дифференцировка HL60 в фенотип нейтрофилов запускалась добавлением в культуральную среду Me2SO (конечная концентрация 1,25% (по объему) в течение 6 дней).
1. Нитросиний тетразолий (NBT)
Внутриклеточный и внеклеточный супероксид измеряли с использованием колориметрического методы с помощью количественного теста с использованием нитросинего тетразолия (NBT). Ингибируемое SOD превращение NBT в формазан, тонкий синий осадок, в присутствии супероксиданиона измеряли на спектрометре Fluostar Optima spectrometer (BMG labtech). После инкубации с подходящим стимулом клетки обрабатывались трипсином (IX Трипсин-ЭДТА), собирались центрифугированием и промывались PBS для удаления культуральной среды. В 48-луночные планшеты помещали по 5×105 клеток и инкубировали их в сбалансированном солевом растворе Хенкса, содержащем 0,5 мг/мл NBT с добавлением или без добавления 800 U/мл SOD в присутствии или в отсутствие соединений согласно настоящему изобретению. В качестве контроля вводили DPI в конечной концентрации 10 мкМ. Через 2,5 ч клетки фиксировали и промывали метанолом для удаления оставшегося не восстановленным NBT. После этого восстановленный формазан был растворен в 230 мкл 2 М гидроксида калия и в 280 мкл диметилсульфоксида. Поглощение измеряли при 630 нм. Для расчетов поглощение при 630 нм нормализовали для каждой индивидуальной лунки планшета. Среднее значение четырех пустых лунок вычитали из каждого скорректированного значения для каждой временной точки. Активность НАДФН-оксидазы выражали в % от активности в контрольных клетках. Остаточная активность DPI-обработанных клеток обычно была <10%. 2. Amplex Red
Внеклеточную перекись водорода измеряли с использованием Amplex UltraRed (Molecular Probes). Клетки обрабатывали трипсином (IX Трипсин-ЭДТА), собирали центрифугированием и ресуспендировали в среде HBSS, обогащенной 1% глюкозы. Клетки высевали в черные 96-луночные планшеты с плотностью 50000 клеток в 200 мкл тестового буфера (HBSS 1% глюкоза, содержащий 0,005 U/мл пероксидазы хрена (Roche) и 50 мкМ Amplex Red) в присутствии или в отсутствие соединений согласно настоящему изобретению. В качестве контроля вводили DPI в конечной концентрации 10 мкМ. Планшеты помещали в флуоресцентный Optima Fluorescent plate reader и выдерживали при 37°С в течение 20 мин. Флуоресценцию измеряли в течение 15 мин (часов?) при длинах волн возбуждающего и испускаемого света 544 нм и 590 нм соответственно. Активность НАДФН-оксидазы выражали в % от активности в контрольных клетках. Остаточная активность DPI-обработанных клеток обычно была <10%.
В приведенной ниже Таблице 2 показан процент ингибирования активности НАДФН-оксидазы, измеренный с помощью Amplex Red с использованием дифференцированных под действием ДМСО клеток HL60 как описано выше:
Таблица 2 | |
Соединение № | Ингибирование(%) |
(1) | 53 |
(2) | 56 |
(3) | 48 |
(4) | 53 |
(7) | 68 |
(8) | 55 |
(10) | 43 |
(13) | 58 |
(20) | 60 |
(23) | 100 |
(28) | 79 |
(30) | 55 |
(39) | 81 |
(41) | 88 |
(45) | 80 |
(46) | 78 |
(48) | 80 |
(50) | 95 |
(51) | 96 |
(54) | 76 |
(60) | 82 |
(61) | 82 |
(62) | 74 |
(67) | 87 |
(74) | 94 |
(76) | 80 |
(77) | 78 |
(80) | 90 |
(90) | 100 |
(96) | 90 |
(98) | 100 |
(100) | 78 |
(105) | 90 |
(108) | 89 |
(115) | 89 |
(116) | 88 |
(129) | 49 |
(130) | 88 |
(136) | 83 |
(137) | 80 |
В приведенной ниже Таблице 3 показаны значения IC50 для активности НАДФН-оксидазы, измеренные с помощью Amplex Red с использованием дифференцированных под действием ДМСО клеток HL60 как описано выше:
Таблица 3 | |
Соединение № | IC50 (МКМ) |
(1) | <5 |
(2) | <5 |
(3) | <5 |
(4) | <5 |
(7) | <5 |
(8) | <5 |
(10) | <5 |
(13) | <5 |
(20) | <5 |
(28) | <5 |
(30) | <5 |
3. Хемилюминесценция (Люминол)
АФК измеряли с использованием хемилюминесцентного зонда люминола. Клетки культивировали и помещали в планшеты так, как это описано для Amplex Red, за исключением того, что Amplex Red был заменен 10 мкг/мл люминола (Sigma 09235). Эмиссию света регистрировали непрерывно при 37°С в течение 60 мин, используя режим люминесценции на приборе FluoStar Optima fluorescent plate reader. Среднее значение четырех пустых лунок вычитали из каждого скорректированного значения для каждой временной точки. Активность НАДФН-оксидазы выражали в % от активности в контрольных клетках. Остаточная активность DPI-обработанных клеток обычно была <10%.
4.2',7'-дихлордигидрофлуоресцеин диацетат (H2DCF-DA)
Клетки HUVEC помещали на покровное стекло и оставляли в покое в течение ночи в 0,5% БСА до начала стимулирования TGF-β. Клетки нагружали в течение 10 мин с 5 мкМ CM-H2DCFDA в свободной от фенолового красного среде в темноте, после чего обрабатывали TGF-β (R&D Systems) в присутствии или в отсутствие соединений согласно настоящему изобретению. Затем клетки визуализировали с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии после фиксации и окрашивания ядер DAPI или оценки живого состояния с помощью конфокальной микроскопии. Флуоресценцию DCF визуализировали при длине волны возбуждающего света 488 нм и испускании при 515-540 нм. Чтобы избежать фотоокисления красителя изображения получали с одного быстрого сканирования, используя идентичные параметры для всех образцов. Для расчетов поглощение при 540 нм нормализовали к поглощению при 540 нм для каждой индивидуальной лунки (каждого индивидуального образца?). Среднее значение четырех пустых лунок вычитали из каждого скорректированного значения для каждой временной точки. Активность НАДФН-оксидазы выражали в % от активности в контрольных клетках. Остаточная активность DPI-обработанных клеток обычно была <10%.
Пример 85: Измерение давления крови у Спонтанно Гипертензивных Крыс (SHR)
Для оценки возможности применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения гипертонии был проведен следующий эксперимент.
Были использованы крысы линии SHR возрастом 11 недель с систолическим давлением крови выше 170 мм Hg. Соединение согласно настоящему изобретению вводили крысам перорально в дозе примерно 3, 10, 30 и 100 мг/кг в промежутке времени примерно от 10:00 до 12:00 ч. Среднее, систолическое и диастолическое давление крови и частоту сердечных сокращений измеряли через 2, 4, 6, 8 и 24 после первого введения соединения согласно настоящему изобретению для проведения кинетического анализа в течение одного дня. После этого давление измеряли каждые два дня в течение двух недель по утрам в точке 24 часа после введения и в точке, соответствующей периоду полувыведения соединения.
После последней инъекции контролировалась точка 24 часа. Животных контролировали в течение дополнительной недели без лечения для оценки выведения соединения. Животных обрабатывали один раз в день в течение двух недель с помощью зонда со специальной иглой, адаптированной для зонда, в дозе 5 мл/кг. Перед взятием в эксперимент животных акклиматизировали в течение двух дней, после чего тренировали в течение одной недели. Давление измеряли у бодрствующих крыс с помощью плетизмографии с хвостовой манжетой (Codas 6, Kent). Животных включали в группы после тренировки в течение нескольких дней и если изменение систолического давления у них было ≤40 мм Hg, то есть +/- 20 мм Hg. Измерения базовой линии проводили, по меньшей мере, за два дня до эксперимента. Перед началом эксперимента животных рандомизировали для получения гомогенных групп.
Пример 86: Индуцируемое блеомицином поражение легких у мышей
Для оценки возможности применения соединений согласно настоящему изобретению для профилактики или лечения респираторного нарушения или заболевания был проведен следующий эксперимент.
Для того, чтобы получить повреждение легких, которое сравнимо с таковым при респираторном нарушении или заболевании, таком как идиопатический фиброз легких, животным вводили в трахею однократную сублетальную дозу блеомицина (BLM) (2,5 U/кг веса тела, растворенный в 0,25 мл 0,9% NaCl). Контрольные животные подвергались аналогичной обработке, но вместо блеомицина им в трахею вводили такой же объем физиологического раствора. Вливание в трахею проводили под анестезией с применением кетамина (80 мг/кг веса тела, внутрибрюшинно) и ксилазина (20 мг/кг веса тела, внутрибрюшинно).
Через 2 недели после введения в трахею BLM или физиологического раствора животных умерщвляли летальной инъекцией фенобарбитала натрия с последующим выпусканием крови из брюшной аорты. Была проведена бронхоальвеолярная промывка, легкие взвешивали и использовали по отдельности для биохимических (гомогенат правого легкого, n=10) и гистологических (левое легкое, n=10) исследований, как описано ниже. Животных случайным образом разделяли на четыре группы: контроль - физиологический раствор (n=8) и контроль + BLM (n=10); и Соединение Доза 1+BLM (n=10) и Соединение Доза 2+BLM (N=10). Носитель или соединения вводили в течение 2 недель.
Мышам в ходе лечения ежедневно перорально вводили соединение согласно настоящему изобретению или физиологический/контрольный раствор исходя из дня 0 в течение двух недель. Накопление в целых легких кислоторастворимого коллагена анализировали с помощью метода Sircol assay.
Пример 87: Животные модели рака
Для оценки возможности применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения рака, в частности, для замедления роста опухоли и/или ангиогенеза, были проведены следующие эксперименты. Исследование ангиогенеза In vivo
Самкам мышей линии C57BL6/J возрастом от 7 до 10 недель подкожно вводили 400 мкл наполненного фактором роста геля Матригель (Matrigel) с добавлением 500 нг/мл ангиогенного фактора (b-FGF или VEGF). Через неделю после инъекции мышей сканировали с помощью MicroCT (Skyscan). Мышам ретро-орбитально путем инъекции вводили индикатор (400 мкл меченых йодом липосом) для визуализации плотности сосудов. Изображения сканов затем реконструировали с помощью программы Recon, и плотность затемнения в - области введенного Матригеля была подсчитана с каждой стороны уплотнения. Соединения настоящего изобретения вводили перорально в подходящих дозах 1 и 2 один раз в день в течение 10 дней. Результаты выражены в плотности затемнения, которая коррелирует с плотностью сосудов. Матрицу Матригеля также замораживали и прокрашивали на CD31 для визуализации сосудов. Измерение роста опухоли
Клетки карциномы легких Льюиса (LLC1) в количестве 5×105 вводили путем подкожной инъекции в спину мышам. Мышам ежедневно вводили соединение согласно настоящему изобретению перорально в дозе 40 мг/кг. Когда контрольная опухоль достигала примерно 1 см в длину, мышей умерщвляли, а опухоли вырезали, взвешивали и замораживали. Для анализа терапевтического действия, мышам путем инъекции вводили клетки LLC1, и после того, как опухоли достигали размера примерно 0,5 см, мышей лечили и ежедневно контролировали размер опухоли. После умерщвления мышей опухоли и срезы замороженных опухолей прокрашивали антителами против CD31, а также анализировали уровень АФК.
Claims (16)
1. Пиразолопиридиновое производное формулы (I):
где G1 выбирают из Н; и необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; G2 выбирают из Н; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; G3 выбирают из Н; необязательно замещенного амино; необязательно замещенного аминоалкила; необязательно замещенного аминокарбонила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного карбонила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила: необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; G4 выбирают из -NR2-C(O)-R1 и -(CHR3)m-(CH2)n-R4, где R1 выбирают из Н; амино; -NR5R6; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R2 выбирают из Н; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R3 выбирают из Н; галогена; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкиларила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R4 выбирают из Н; -C(O)R7; -A-B; -CHR8R9 и -(CH2)q-E; R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из Н; необязательно замещенного алкокси-C1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила или -NR5R6 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; R7 выбирается из необязательно замещенного амино; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного аминоалкила; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; -NR5R6; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R8 и R9 независимо друг от друга выбирают из необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкила; R10 выбирают из необязательно замещенного гидрокси; необязательно замещенного амино-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-C1-С6-алкила; R11 и R12 независимо друг от друга выбирают из Н; необязательно замещенного ацила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила или -NR11R12 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкила; R13 выбирают из необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; R14, R15 и R16 независимо друг от друга выбирают из Н и необязательно замещенного C1-С6-алкила; R17 выбирают из необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; А выбирают из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; В выбирают из -OR10, -NR11R12 и -(CH2)p-R13; E выбирают из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; -NR14R15; -(CH2)r-OR15 и -NR16C(O)-R17; m, n, р и q являются целыми числами, выбираемыми от 0 до 5; r является целым числом, выбираемым от 3 до 5; G5 представляет собой Н; а также его фармацевтически приемлемые соли,
где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает "C1-С6-алкил", "С2-С6-алкенил", "С2-С6-алкинил", "С3-С8-циклоалкил", "С3-С8-гетероциклоалкил", "C1-С6-алкиларил", "C1-С6-алкилгетероарил", "C1-С6-алкилциклоалкил", "С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкил", "амино", "аминосульфонил," "аммоний," "ациламино," "аминокарбонил," "арил," "гетероарил", "сульфинил", "сульфонил", "алкокси", "алкоксикарбонил", "карбамат", "сульфанил", "галоген", тригалометил, циано, гидрокси, меркапто и нитро;
термин «арил» обозначает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и имеющую единственное кольцо или несколько конденсированных колец;
термин «гетероарил» обозначает моноциклическую гетероароматическую, или бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу из конденсированных колец.
где G1 выбирают из Н; и необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; G2 выбирают из Н; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; G3 выбирают из Н; необязательно замещенного амино; необязательно замещенного аминоалкила; необязательно замещенного аминокарбонила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного карбонила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-C6-алкиларила: необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкениларила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; G4 выбирают из -NR2-C(O)-R1 и -(CHR3)m-(CH2)n-R4, где R1 выбирают из Н; амино; -NR5R6; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-C8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R2 выбирают из Н; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R3 выбирают из Н; галогена; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкиларила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R4 выбирают из Н; -C(O)R7; -A-B; -CHR8R9 и -(CH2)q-E; R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из Н; необязательно замещенного алкокси-C1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила или -NR5R6 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; R7 выбирается из необязательно замещенного амино; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного аминоалкила; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; -NR5R6; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; R8 и R9 независимо друг от друга выбирают из необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкила; R10 выбирают из необязательно замещенного гидрокси; необязательно замещенного амино-С1-С6-алкила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного алкокси-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-C1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-C1-С6-алкила; R11 и R12 независимо друг от друга выбирают из Н; необязательно замещенного ацила; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного C1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила или -NR11R12 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного С3-C8-гетероциклоалкила; R13 выбирают из необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; R14, R15 и R16 независимо друг от друга выбирают из Н и необязательно замещенного C1-С6-алкила; R17 выбирают из необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного C1-С6-алкиларила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного C1-С6-алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкила; необязательно замещенного С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкила; и необязательно замещенного С3-С8-гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; А выбирают из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; В выбирают из -OR10, -NR11R12 и -(CH2)p-R13; E выбирают из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; -NR14R15; -(CH2)r-OR15 и -NR16C(O)-R17; m, n, р и q являются целыми числами, выбираемыми от 0 до 5; r является целым числом, выбираемым от 3 до 5; G5 представляет собой Н; а также его фармацевтически приемлемые соли,
где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает "C1-С6-алкил", "С2-С6-алкенил", "С2-С6-алкинил", "С3-С8-циклоалкил", "С3-С8-гетероциклоалкил", "C1-С6-алкиларил", "C1-С6-алкилгетероарил", "C1-С6-алкилциклоалкил", "С1-С6-алкил-С3-С8-гетероциклоалкил", "амино", "аминосульфонил," "аммоний," "ациламино," "аминокарбонил," "арил," "гетероарил", "сульфинил", "сульфонил", "алкокси", "алкоксикарбонил", "карбамат", "сульфанил", "галоген", тригалометил, циано, гидрокси, меркапто и нитро;
термин «арил» обозначает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и имеющую единственное кольцо или несколько конденсированных колец;
термин «гетероарил» обозначает моноциклическую гетероароматическую, или бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу из конденсированных колец.
2. Производное по п.1, в котором G1 представляет собой Н.
3. Производное по п.1, в котором G3 представляет собой C1-С6-алкил.
4. Производное по п.1, в котором G3 представляет собой амино.
5. Производное по п.1, в котором G4 представляет собой -NR2-C(O)-R1; R1 и R2 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
6. Производное по п.1, в котором G4 представляет собой -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R3, R4, m и n являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
7. Производное по п.6, в котором R4 представляет собой -C(O)R7; R7 является таким, как определено в любом из предшествующих пунктов.
8. Производное по п.6, в котором R4 представляет собой -А-В; А и В являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
9. Производное по п.6, в котором R4 представляет собой -CHR8R9; R8 и R9 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
10. Производное по п.6, в котором R4 представляет собой -(CH2)q-E; E и q являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
11. Производное по п.1, выбираемое из следующей группы:
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-илбензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(4-гидроксифенил)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-(3-этоксипропил)-4-метил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4,5-диметил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-(4-фторфенокси)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-(3-этоксипропил)-2-(2-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-(4,5-диметил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)бензонитрил;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(2-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-[1,2,4]триазол[4,3-b]пиридазин-6-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]бензонитрил;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-{4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,б-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}бензонитрил;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(3-цианофенил)-4-метил-3,б-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[3-(диэтиламино)пропил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4,5-диметил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил} -1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{2-[2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}ацетамид;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(метоксиметил)-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(диметиламино)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;
2-бензил-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
метил [2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]ацетат;
N-{3-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-(3-метоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,4-диметил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-
пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион
N-(3-{[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}бензонитрил;
N-{2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид;
N-{2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид;
2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-Н-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
N-(2-{2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил}этил)-4-фторбензамид;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}фенил)ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[4-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2,4-бис(3-хлорфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
N-(3-{[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
2,4-бис(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[4-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}ацетамид;
4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)бензил]-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-(3-морфолин-4-илфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[1-(3,4-дифторфенокси)этил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-[1-(бензилокси)этил]-2-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион; и
4-[3-(диметиламино)фенил]-2-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион.
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-илбензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(4-гидроксифенил)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-(3-этоксипропил)-4-метил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4,5-диметил-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-(4-фторфенокси)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-(3-этоксипропил)-2-(2-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-(4,5-диметил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)бензонитрил;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(2-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-метил-5-(3-феноксибензил)-2-[1,2,4]триазол[4,3-b]пиридазин-6-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]бензонитрил;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-{4-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,б-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}бензонитрил;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(2-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(3-цианофенил)-4-метил-3,б-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(3-хлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[3-(диэтиламино)пропил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(циклогексилметил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4,5-диметил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил} -1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-фторфенил)-4-метил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(бензилокси)фенил]-5-(3-этоксипропил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{2-[2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}ацетамид;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(метоксиметил)-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[2-(диметиламино)этил]-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[5-(3-этоксипропил)-4-метил-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;
2-бензил-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
метил [2-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]ацетат;
N-{3-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2,4-диметил-5-(3-морфолин-4-ил-3-фенилпропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]фенил}ацетамид;
2-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-4-(3-метоксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,4-диметил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
5-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-1Н-
пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион
N-(3-{[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}бензонитрил;
N-{2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид;
N-{2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-4-фторбензамид;
2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-Н-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
N-(2-{2-[4-(бензилокси)фенил]-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил}этил)-4-фторбензамид;
2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{4-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил}фенил)ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-4-метил-5-(3-феноксибензил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[4-бутил-2-(3-хлор-4-фторфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
2-[2,4-бис(3-хлорфенил)-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
N-(3-{[4-(3-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
2,4-бис(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{3-[4-(3-хлорфенил)-5-(3-гидроксипропил)-3,6-диоксо-1,3,5,6-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(3-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-(3-{[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]метил}фенил)ацетамид;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
N-{2-[4-(4-хлорфенил)-2-метил-3,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}ацетамид;
4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)бензил]-2-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-метил-5-[(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3-этоксипропил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-(3-морфолин-4-илфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[1-(3,4-дифторфенокси)этил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;
4-[1-(бензилокси)этил]-2-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион; и
4-[3-(диметиламино)фенил]-2-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать НАДФН-оксидазу, содержащая, по меньшей мере, одно производное по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.
13. Производное по любому из пп.1-11 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора НАДФН-оксидазы.
14. Пиразолопиридиновое производное по любому из пп.1-11 для лечения заболевания или состояния, выбираемого из сердечнососудистых нарушений, респираторных нарушений, нарушений метаболизма, нарушений кожи, нарушений костей, нейровоспалительных и/или нейродегенеративных нарушений, заболеваний почек, репродуктивных нарушений, заболеваний, поражающих глаза и/или хрусталик, и/или состояний, поражающих внутреннее ухо, воспалительных нарушений, заболеваний печени, боли, разных видов рака, аллергических нарушений, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний или нарушений желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза, ангиогенез-зависимых состояний и других заболеваний и/или нарушений, связанных с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой).
16. Способ получения соединения формулы (I), включающий стадию циклизации соединения формулы (VIII) в присутствии основания:
в котором R18 представляет собой C1-С6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил; G1 представляет собой Н; G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
в котором R18 представляет собой C1-С6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил; G1 представляет собой Н; G2, G3, G4 и G5 являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08164857.8 | 2008-09-23 | ||
EP08164857A EP2166010A1 (en) | 2008-09-23 | 2008-09-23 | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
PCT/IB2009/054156 WO2010035221A1 (en) | 2008-09-23 | 2009-09-22 | Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011116230A RU2011116230A (ru) | 2012-10-27 |
RU2538041C2 true RU2538041C2 (ru) | 2015-01-10 |
Family
ID=40328866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011116230/04A RU2538041C2 (ru) | 2008-09-23 | 2009-09-22 | Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9096588B2 (ru) |
EP (3) | EP2166010A1 (ru) |
JP (2) | JP5700837B2 (ru) |
KR (3) | KR101789479B1 (ru) |
CN (1) | CN102159573B (ru) |
AU (1) | AU2009298008B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0919330A2 (ru) |
CA (1) | CA2737550C (ru) |
CY (1) | CY1115952T1 (ru) |
DK (2) | DK2860179T3 (ru) |
ES (2) | ES2528096T3 (ru) |
HK (2) | HK1159107A1 (ru) |
HR (1) | HRP20150082T1 (ru) |
IL (1) | IL211892A0 (ru) |
PL (2) | PL2344492T3 (ru) |
PT (2) | PT2860179T (ru) |
RS (1) | RS53781B1 (ru) |
RU (1) | RU2538041C2 (ru) |
SI (1) | SI2344492T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500070B (ru) |
TR (1) | TR201808380T4 (ru) |
WO (1) | WO2010035221A1 (ru) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2002835A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-17 | GenKyo Tex | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2000176A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-10 | GenKyo Tex | Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors |
EP2166010A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2165707A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2166009A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors |
EP2166008A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2305679A1 (en) | 2009-09-28 | 2011-04-06 | GenKyoTex SA | Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors |
EP2361911A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-31 | GenKyoTex SA | Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
JP2014516084A (ja) * | 2011-06-10 | 2014-07-07 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、リミテッド | 新規化合物 |
EP2591782A1 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Johann Wolfgang Goethe-Universität | Nadph oxidase 4 inhibitors and use thereof |
US9687490B2 (en) | 2012-10-24 | 2017-06-27 | Glucox Biotech Ab | Triazine derivatives for the treatment of conditions associated with nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase |
EP2857399A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-08 | GenKyoTex SA | Compounds useful for the treatment of PDE5 inhibitor-poorly responsive erectile dysfunction |
JP2018505226A (ja) | 2015-02-16 | 2018-02-22 | グルコックス・バイオテック・アーベー | N2−(3,4−ジメチルフェニル)−6−((4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン |
WO2016144647A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Stc.Unm | Method for treating obesity, diabetes, cardiovascular and kidney diseases by regulating gpr30/gper activity |
EP3098220A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-11-30 | GenKyoTex SA | Process for the preparation of a nadph oxidase inhibitor and its polymorphs and uses thereof |
EP3454897A4 (en) * | 2016-05-10 | 2020-01-15 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | BICYCLIC CONDENSED PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF RSV |
US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
AR109596A1 (es) | 2016-09-09 | 2018-12-26 | Incyte Corp | Compuestos pirazolopiridina y sus usos |
WO2018049191A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
AR109595A1 (es) | 2016-09-09 | 2018-12-26 | Incyte Corp | Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1 |
US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
PE20191789A1 (es) | 2017-05-04 | 2019-12-24 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Compuestos heterociclicos biciclicos sustituidos como inhibidores de la nadph oxidasa |
WO2019028877A1 (zh) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种含有nadh和nadph的组合物及其应用 |
WO2019051199A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Incyte Corporation | 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS |
EP3479843A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-08 | GenKyoTex Suisse SA | Use of nox inhibitors for treatment of cancer |
KR20200088856A (ko) * | 2017-11-15 | 2020-07-23 | 벤더르빌트 유니버시티 | 리소좀 기능의 개선 및 퇴행성 신경 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
SI3755703T1 (sl) | 2018-02-20 | 2022-11-30 | Incyte Corporation | N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamidni derivati in sorodne spojine kot zaviralci HPK1 za zravljenje raka |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
WO2019164847A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
JP7399968B2 (ja) | 2018-09-25 | 2023-12-18 | インサイト・コーポレイション | Alk2及び/またはfgfr調節剤としてのピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
JP2022543155A (ja) | 2019-08-06 | 2022-10-07 | インサイト・コーポレイション | Hpk1阻害剤の固体形態 |
KR20220029472A (ko) * | 2020-08-28 | 2022-03-08 | (주)셀로스바이오텍 | 신규 티오히단토인 유도체 및 이의 용도 |
WO2023018560A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of respiratory infections including rsv |
US11896719B2 (en) | 2022-01-24 | 2024-02-13 | Calliditas Therapeutics Ab | Pharmaceutical compositions |
WO2023217764A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Calliditas Therapeutics Suisse Sa | Nox inhibitors for use in the treatment of alport syndrome |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0274642A2 (de) * | 1986-12-17 | 1988-07-20 | Bayer Ag | Herbizide und fungizide Mittel auf Basis von substituierten Pyrazolin-5-on-Derivaten |
US5869516A (en) * | 1995-05-17 | 1999-02-09 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 4-(arylaminomethylene)-2,4-dihydro-3-pyrazolones |
EP1505068A1 (en) * | 2002-04-23 | 2005-02-09 | Shionogi & Co., Ltd. | PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3391407A (en) | 1966-08-15 | 1968-07-09 | William A. Waters | Helmet |
US3931407A (en) | 1973-03-01 | 1976-01-06 | American Hoechst Corporation | Method of treatment with and compositions containing condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent |
US5763496A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors |
TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
WO1998037068A1 (en) | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents |
IL144468A0 (en) | 2000-07-27 | 2002-05-23 | Pfizer Prod Inc | Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status |
JP4196678B2 (ja) | 2001-04-26 | 2008-12-17 | 味の素株式会社 | 複素環化合物 |
EP1291017A3 (en) | 2001-09-10 | 2003-07-02 | Warner-Lambert Company | Use of statins to inhibit formation of osteoclasts |
WO2004005267A2 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heteroaryl compounds useful in treating inflammatory disorders |
CN1774243A (zh) | 2003-02-28 | 2006-05-17 | 霍华德弗洛里实验生理及医药学院 | 治疗组合物 |
US20070082910A1 (en) | 2003-04-08 | 2007-04-12 | Mitsubishi Pharma Corporation | Specific nad(p)h oxidase inhibitor |
TW200533356A (en) | 2004-02-24 | 2005-10-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Fused pyridazine derivatives |
CA2582674A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds for alzheimer's disease |
FR2882654B1 (fr) | 2005-03-01 | 2007-04-27 | Servier Lab | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
US7759337B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
US20070014739A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Eldridge Gary R | Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections |
DE102005048897A1 (de) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
AU2007234399A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds for diseases and disorders |
US20080076778A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-27 | Bipar Sciences, Inc. | Methods for designing parp inhibitors and uses thereof |
CN101677992A (zh) * | 2006-11-13 | 2010-03-24 | M·F·麦卡蒂 | 抑制nadph氧化酶活性的组合物 |
EP2002835A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-17 | GenKyo Tex | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2000176A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-10 | GenKyo Tex | Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors |
CL2008003595A1 (es) | 2007-12-03 | 2009-11-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos heterociclicos nitrogenados, antagonistas del receptor de taquiquinina; agente farmaceutico que comprende el compuesto; y uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario inferior, una enfermedad gastrointestinal o una enfermedad del sistema nervioso central. |
US20090163452A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Schwartz Janice B | Compositions and methods for lowering serum cholesterol |
FR2929276B1 (fr) | 2008-04-01 | 2010-04-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2165707A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2166008A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2166010A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2166009A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors |
WO2010059646A2 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Plextronics, Inc. | Aminobenzene compositions and related devices and methods |
CA2743012A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. | Rsv f vlps and methods of manufacture and use thereof |
CA2743000A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A triazolothiadiazole inhibitor of c-met protein kinase |
EP2305679A1 (en) | 2009-09-28 | 2011-04-06 | GenKyoTex SA | Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors |
EP2521453B1 (en) | 2010-01-08 | 2016-05-11 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combinations of vitamin d and a statin for the treatment of migraine headaches |
EP2361912A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-31 | GenKyoTex SA | Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
EP2361911A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-31 | GenKyoTex SA | Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
CN102014373B (zh) | 2010-11-22 | 2015-04-01 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种激活配置的方法及装置 |
EP2591782A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Johann Wolfgang Goethe-Universität | Nadph oxidase 4 inhibitors and use thereof |
-
2008
- 2008-09-23 EP EP08164857A patent/EP2166010A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-09-22 AU AU2009298008A patent/AU2009298008B2/en active Active
- 2009-09-22 DK DK14190340.1T patent/DK2860179T3/en active
- 2009-09-22 WO PCT/IB2009/054156 patent/WO2010035221A1/en active Application Filing
- 2009-09-22 RS RS20150070A patent/RS53781B1/en unknown
- 2009-09-22 TR TR2018/08380T patent/TR201808380T4/tr unknown
- 2009-09-22 SI SI200931112T patent/SI2344492T1/sl unknown
- 2009-09-22 KR KR1020177005530A patent/KR101789479B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-22 EP EP14190340.1A patent/EP2860179B1/en active Active
- 2009-09-22 KR KR1020167033919A patent/KR101763096B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-22 DK DK09787271.7T patent/DK2344492T3/en active
- 2009-09-22 US US13/120,440 patent/US9096588B2/en active Active
- 2009-09-22 ES ES09787271.7T patent/ES2528096T3/es active Active
- 2009-09-22 CN CN200980136710.4A patent/CN102159573B/zh active Active
- 2009-09-22 PL PL09787271T patent/PL2344492T3/pl unknown
- 2009-09-22 ES ES14190340.1T patent/ES2673405T3/es active Active
- 2009-09-22 PL PL14190340T patent/PL2860179T3/pl unknown
- 2009-09-22 BR BRPI0919330A patent/BRPI0919330A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-22 PT PT141903401T patent/PT2860179T/pt unknown
- 2009-09-22 PT PT97872717T patent/PT2344492E/pt unknown
- 2009-09-22 RU RU2011116230/04A patent/RU2538041C2/ru active
- 2009-09-22 KR KR1020117006134A patent/KR20110056387A/ko active Application Filing
- 2009-09-22 JP JP2011527466A patent/JP5700837B2/ja active Active
- 2009-09-22 EP EP09787271.7A patent/EP2344492B1/en active Active
- 2009-09-22 CA CA2737550A patent/CA2737550C/en active Active
-
2011
- 2011-03-23 IL IL211892A patent/IL211892A0/en active IP Right Grant
- 2011-12-20 HK HK11113702.9A patent/HK1159107A1/xx unknown
-
2014
- 2014-12-17 JP JP2014254651A patent/JP5932008B2/ja active Active
-
2015
- 2015-01-22 HR HRP20150082AT patent/HRP20150082T1/hr unknown
- 2015-01-22 CY CY20151100063T patent/CY1115952T1/el unknown
- 2015-03-18 SM SM201500070T patent/SMT201500070B/xx unknown
- 2015-06-25 US US14/750,019 patent/US9974791B2/en active Active
- 2015-09-16 HK HK15109065.4A patent/HK1208452A1/xx unknown
-
2018
- 2018-04-23 US US15/959,318 patent/US10772891B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0274642A2 (de) * | 1986-12-17 | 1988-07-20 | Bayer Ag | Herbizide und fungizide Mittel auf Basis von substituierten Pyrazolin-5-on-Derivaten |
US5869516A (en) * | 1995-05-17 | 1999-02-09 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 4-(arylaminomethylene)-2,4-dihydro-3-pyrazolones |
EP1505068A1 (en) * | 2002-04-23 | 2005-02-09 | Shionogi & Co., Ltd. | PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JUNKER L M ET AL, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 51, no. 10, pp. 3582-3590. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2538041C2 (ru) | Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы | |
RU2569303C2 (ru) | Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы | |
RU2548022C2 (ru) | Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы | |
RU2532161C2 (ru) | Пиразолопиридиновые производные как ингибиторы надфн-оксидазы | |
US8748456B2 (en) | Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors | |
US8865758B2 (en) | Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors | |
CA2770278A1 (en) | Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |