TR201808380T4 - Napdh Oksidaz enzimleri olarak Pirazolo Piridin Türevleri. - Google Patents

Napdh Oksidaz enzimleri olarak Pirazolo Piridin Türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808380T4
TR201808380T4 TR2018/08380T TR201808380T TR201808380T4 TR 201808380 T4 TR201808380 T4 TR 201808380T4 TR 2018/08380 T TR2018/08380 T TR 2018/08380T TR 201808380 T TR201808380 T TR 201808380T TR 201808380 T4 TR201808380 T4 TR 201808380T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
heteroaryl
aryl
dione
Prior art date
Application number
TR2018/08380T
Other languages
English (en)
Inventor
Page Patrick
Laleu Benoit
Gaggini Francesca
Orchard Mike
Original Assignee
Genkyotex Suisse Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genkyotex Suisse Sa filed Critical Genkyotex Suisse Sa
Publication of TR201808380T4 publication Critical patent/TR201808380T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, Formül (I)'in pirazolo piridin türevlerine, bunların farmasötikal kompozisyonuna ve bunların Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH Oksidaz) ile ilişkili durumlar veya hastalıkların profilaksisi ve/veya tedavisi için kullanımına ilişkin olmaktadır.

Description

TARIFNAME NAPDH OKSIDAZ ENZIMLERI OLARAK PIRAZOLO PIRIDIN TÜREVLERI BULU ALANI Mevcut bulus, Formül (l),in pirazolo piridin türevlerine, bunlarin farmasötikal kompozisyonuna ve bunlarin kardiyovasküler hastaliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizmayi etkileyen rahatsizliklar, deri ve/veya kemik hastaliklari, nörodejeneratif hastaliklar, böbrek hastaliklari, üreme hastaliklari, inflamatuvar hastaliklar ve kanser hastaliklarinin tedavisinde ve/veya profilaksisinde bir ilaç olarak hazirlanmasi için bunlarin kompozisyonuna ve preparasyonuna iliskin olmaktadir.
Spesifik olarak mevcut bulus, modülasyon için farmasötikal bir formülasyonun preparasyonuna yönelik olarak kullanisli olan pirazolo piridin türevlerine iliskin olmakta ve dikkate deger bir sekilde Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidazin (NADPH Oksidaz) aktivitesinin veya islevinin inhibisyonuna yönelik olmaktadir.
BULUs GEÇMISI NADPH oxidazlar (NOX), elektronlari biyolojik membranlara aktaran proteinlerdir. Genel olarak, elektron kabul eden oksijen olmakta ve elektron transfer reaksiyonunun ürünü süperoksit olmaktadir. NOX enzimlerinin biyolojik fonksiyonu, bu nedenle, oksijenden reaktif' oksijen türlerinin (ROS) olusumudur. Reaktif oksijen türleri (ROS), oksijen radikalleri (super-oksit anyon oksijen-türevli küçük moleküllerdir ve oksitleyici ajan ve/ veya kolayca radikallere dönüsebilen belli radikal olmayan türlerdir. Nitrojen içeren oksitleyici ajanlar, örnegin nitrik oksit, reaktif nitrojen türleri (RNS) olarak da adlandirilmaktadir. ROS üretimi, genelde süperoksit üretimiyle baslayan bir dizi reaksiyondur. Süperoksit, özellikle düsük pH'da hidrojen peroksite anlik olarak dismutaz olinakta veya süperoksit dismutaz tarafindan katalizlenmektedir. ROS üretim basamagindaki diger elementler, süperoksitin nitrik oksitle reaksiyona girerek peroksinitrit olusumu reaksiyonu, hidrojen peroksitten peroksidaz katalizli hidroklorik asit olusumu ve demir katalizli Fenton reaksiyonu ile hidroksil radikal olusumunu içermektedir.
ROS, DNA, proteinler, lipidler, karbohidratlar ve nükleik asitler kadar diger küçük inorganik molekülleri de içeren çok sayida molekülle istekli bir sekilde etkilesime girmektedir. Bu baslangiç reaksiyonu, potansiyel zarari çogaltmak suretiyle ikinci bir radikal üretebilmektedir. ROSlar, yalnizca hücresel hasar ve patojenlerin öldürülinesinde degil ayni zamanda hemen hemen tüm hücreler ve dokulardaki çok sayida geri dönüsümlü düzenleyici süreçte de yer almaktadir. Bununla birlikte, ROS'un temel fizyolojik süreçlerin düzenlenmesindeki önemine ragmen, ROS üretiini geri dönüsümsüz olarak hedef molekülün islevini yok edebilmekte veya degistiredebilmektedir. Sonuç olarak, ROS, "oksidatif stres" olarak adlandirilan biyolojik organizmalardaki hasarin en temel katkida bulunanlari olarak tanimlanmaktadir.
Inflamasyon esnasinda NADPH oksidaz, inflamatuvar kosullar altinda vasküler hücrelerde ROS üretiminin en önemli kaynaklarindan biridir (Thabut ve digerleri., 2002, J. Biol. Kimya., Akcigerde dokular, sürekli olarak metabolik reaksiyonlar ile (örnegin, mitokondriyal solunum veya inflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu ile) içsel olarak veya dissal olarak hava içinde (örnegin sigara dumani ve hava kirliligi) üretilen oksidanlara maruz kalirlar. Daha ileri olarak, akcigerler, diger dokulara kiyasla daha yüksek oksijen baskisina maruz kalmaktadir, kayda deger yüzey alanlari ve kan tedarigine sahiptir ve özellikle ROS un neden oldugu hasarlara duyarli olmaktadir hücrelerde ve düz kas hücrelerinde tanimlanmaktadir. Uyaricilara yanit olarak NADPH oksidaz aktivasyonu, pulmoner hipertansiyon gibi solunum rahatsizliklarinin gelisimi ve pulmoner vazokonstrüksiyonun arttirilmasi ile ilgili oldugu düsünülmektedir (Djordjevic ve ark., 2005, Hücre. Mol. Iizyoloji., 287: L] 1 1-1 18). Daha ileri olarak, pulmoner fibroz, akciger inflamasyonu ve fazla ROS üretimi ile karakterize edilmektedir.
Osteoklastlar, kemik geri dönüsümünde (örnegin kemik rezorpsiyonu) Önemli bir rol oynayan makrofaj benzeri hücreler, NADPH oksidaz bagimli mekanizmalar yoluyla ROS üretmektedir Seker hastaliginin, oksidatif stresi (örnegin, glukozun otooksidasyonu ile artan ROS üretiini) hem insanlarda hemde hayvanlarda artirdigi bilinmektedir ve artirilmis oksidatifli stresin sekere yönelik bazi koinplike sorunlarin ortaya çikarinasinda önemli rol oynadigi söylenmektedir. Bir seker hastasi farenin merkezi retinasinda artirilmis peroksit lokalizasyonu ve hücre fonksiyon bozuklugunun, retinal endotel hücrelerdeki NADPH oksidantlari aktivitesinin oldugu bölgelerde karsilasildigi mitokondride oksidatif stres (ROS) kontrolü ve /Veya intlamasyon kontrolünün, seker hastaliginda tedavi için uygun bir yaklasim oldugu önerilmektedir (Pillarisetti ve digerleri, 2004, Uzman düsüncesi. Hedetler, 8(5):401-408).
ROS, ayrica damar tikanikliginda, hücre artisi, kalp, yüksek tansiyon ve damar hastaliklarinda ve reperiüzyon hasarinda güçlü bir sekilde bulunmaktadir.(Cai ve digerleri., 2003, Trends Pharmacol.
Sci., 24:471-478. Sadece superoksit üretiminde degil örnegin arteriyal duvarindada ateroskleröz bu risk faktörü çogalmakta fakat, ROS ayrica birçok “proaterojenik” vitro hücresel tepkilere de neden olabilmektedir. Vasküler hücrelerde ROS olusumunun önemli bir sonucu, nitrik oksit (NO) tüketimidir. NO, damar hastaliklarinin olusumunu engellemekte ve ayrica kardiyovasküler hastaliklarda NO kayibi önem tasimaktadir. Balon hasari sonrasi damar duvarindaki NADPH Oksidatif stres ya da serbest radikal hasarin da nörodejeneratif hastaliklarda da önemli bir etken oldugu düsünülmektedir. Bu tür hasarlar, potansiyel olarak ilerleyici nörodejeneratif rahatsizliklara neden olan mitokondriyal anormallikler, nöronal demiyelinizasyon, apoptoz, nöronal ölüm ve azalmis kavrama performansi, hastaliklari içerebilmektedir. (Nunomura ve digerleri., 2001, J.
Daha ileri olarak, sperm ile ROS olusumu, degisik canli türlerinde gösterilmektedir ve NADPH oksidazin spermatoza ile atfedilmesi kabul edilmektedir (Vernet ve digerleri., Biol. Reprod, 2001, kanseri sorunlarini içeren sperm patolojisinde içerildigi kabul edilmektedir.
NADPH oksidazlar, membrana bagli bir sitokrom b558 alani ve üç sitozolik protein altbirimi, p47foks, p67foks ve küçük bir GTPaz, Rac'dan olusan çoklu-altbirim enzimleridir. NOXl, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX] ve DUOS2 (Leto ve meslekdaslari, 2006, Antioksid Redox Sinyali, izoformu tespit edilmistir. EP1505068, NAPDH oksidaz inhibitörü olarak pirazolo(l,5- a)pirimidinlerini tanimlamaktadir.
Böylece, NAPDH”den türeyen ROS, özellikle kardiyovasküler hastaliklar veya rahatsizliklar, solunum yolu rahatsizlari veya hastaliklari, metabolizmayi etkileyen hastaliklar veya rahatsizliklar, kemik rahatsizliklari, nörodejeneratif hastaliklar, inflamatuvar hastaliklar, üreme rahatsizliklari veya hastaliklari, agri, kanser, sindirim sistemini etkileyen hastaliklar veya rahatsizliklar gibi çok sayida hastaligin patojenezine katkida bulunmaktadir. Bu nedenle, özellikle NADPH oksidazlar (NOX) üzerinde ROS sinyalizasyon kaskadina odaklanan yeni aktif maddeler gelistirmek son derece istenilen bir durum olmaktadir.
BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, kardiyovasküler hastaliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizmayi etkileyen rahatsizliklar, deri ve/veya kemik hastaliklari, nörodejeneratif hastaliklar, böbrek hastaliklari, üreme rahatsizliklari, intlamatuar rahatsizliklar, kanserler, alerjik hastaliklar, travmatizmler, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, sindirim sistemi hastaliklari veya rahatsizliklari, anjiyogenez ve anjiyojeneze bagli kosullar gibi nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH Oksidaz) ile ilgili rahatsizliklarin tedavisinde ve/veya propilaksisinde yararli yeni moleküllere yönelik olmaktadir. Özellikle bulus, hücrelerdeki ROS üretiminin inhibisyonunda veya indirgenmesinde faydali yeni moleküllerle ilgili olmaktadir.
Mevcut bulusun bir ilk kullanim açisina göre Formül (l),e göre bir pirazolo piridin türevi, G, 02, G3, G4 and Gsiin ve farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarin asagida tanimlandigi gibi oldugu, saglanmaktadir. Mevcut bulusun ikinci kullanim açisina göre Formül (I),e göre bir pirazolo piridin türevi saglanmakta burada yer alan G., G2, G3, G4 and G5”in asagida tanimlandigi gibi tipki farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlar gibi ilaç olarak kullanimi için olmaktadir.
Bulusun üçüncü bir yönü, farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarin bu yüzden farmasötikal olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler veya eksipiyenler yaninda bulusa göre en az bir pirazolo piridin türevi içeren farmasötikal bilesime iliskin olmaktadir. Bulusun dördüncü bir yönü, kardiyovasküler hastaliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizmayi etkileyen rahatsizliklar, deri ve/Veya kemik hastaliklari, nörodejeneratif hastaliklar, böbrek hastaliklari, üreme rahatsizliklari, göz ve/veya göz mercegini etkileyen hastaliklar ve/veya iç kulak etkileyen durumlar, inflamatuar rahatsizliklar, karaciger hastaliklari, agri, kanserler, alerjik hastaliklar, travmatizmler, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, sindirim sistemi hastaliklari veya rahatsizliklari, anjiyogenez ve anjiyojeneze bagli kosullar gibi ve diger nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH Oksidaz) ile ilgili rahatsizliklardan seçilen hastaliklarin veya durumlarin tedavisi veya propilaksisi için farmasötikal bir kompozisyonun hazirlanmasi için, bulusa uygun bir pirazolo piridin türevi ve bunun farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarinin kullanimina iliskin olmaktadir.
Bulusun ileri bir yönü, formül (1)'e göre pirazolo piridin türevi, Gi, Gz, G3, 04 ve G5“in asagida tanimlandigi gibi oldugu, yaninda kardiyovasküler hastaliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizmayi etkileyen rahatsizliklar, deri ve/veya kemik hastaliklari, nörodejeneratif hastaliklar, böbrek hastaliklari, üreme rahatsizliklari, göz ve/veya göz mercegini etkileyen hastaliklar ve/veya iç kulak etkileyen durumlar, inflamatuar rahatsizliklar, karaciger hastaliklari, agri, kanserler, alerjik hastaliklar, travmatizmler, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, sindirim sistemi hastaliklari veya rahatsizliklari, anjiyogenez ve anjiyojeneze bagli kosullar gibi ve nikotinamid adenin dinükleoit fosfat oksidaz (NAPDH oksidazi) ile ilgili hastaliklarin tedavisi için farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlara iliskin olmaktadir.
Bulusun diger özellikleri ve avantajlari, asagidaki detayli açiklamadan anlasilacaktir.
BULUSUN DETAYLI TANIMI Asagidaki paragraflar, bulusa göre bilesimleri olusturan çesitli kimyasal kisimlarin tanimlarini saglamakta ve açikça belirtilmis bir ifadenin daha genis bir tanimlama saglanarak aksinin belirtilmedikçe, özellikler ve istemler boyunca esit olarak uygulanmasi amaçlanrnaktadir. 1 ila 20 karbondan atomundan olusan tek degerli bir alkil grubunu ifade eden dalli C i-C20 alkilden olusmaktadir. Bu terim, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, l- etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilper0pil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4- metilpentil, n-heptil, 2- metilheksil, 3-etilheksil, 4-metilheksil, 5- metilheksil, n-heptil, n-oktil, n- nonil, n-dekil, tetrahidrojeranil, n- dodesil, n-tridesil, n-tetradesil, n-pentadesil, n-heksadesil,n- 0ktadesil,n-nonadesil, ve n- ikosanil ve buna benzer gruplar gibi gruplarla örneklendirilmektedir, Tercihen, bu karisim Ci-Cg alkil, ve daha çok tercihen Ci-Cg alkil, ve özellikle Ci-C4 alkil, ve bir analoji olarak tek degerli alkil grubunun 1 ila 9 arasi karbon atomundan olusmasi ve tek degerli alkil grubunun 1 ila 6 karbon atomundan olusmasi ve tek degerli alkil grubunun 1 ila 4 karbon atomundan olusumunu içermektedir. dalli Cz-Czo alkenilden olusmaktadir. Mevcut herhangi bir pozisyonda mevcut sayida mevcut çift bag bulunabilmekte ve çift bag konfigürasyonu (E) veya (Z) konfigürasyonu olabilmektedir. Bu terim vinil, allil, izopropenil, l-propenil, 2- metil-l-propenil, l-butenil, 2- butenil, 3-butenil, 2- eti]- 1- butenil, 3- metil-Z-butenil, 1- pentenil, 2- pentenil,3- pentenil,4- pentenil, 4-1netil-3- pentenil, l- heksenil, 2-heksenil, 3- heksenil, 4- heksenil, 5- heksenil, 1- heptenil, l-oktenil, geranil, I- desenil, l-tetradesenil, l-oktadesenil, 9-0ktadesenil, l- ikosenil, ve 3,7,1 l, 15 - tatrametil-l heksadesenil ve buna benzer gruplarla örneklendirilmektedir. Tercihen bunlar Cz-Cg alkenil, ve daha çok tercihen C2-C6 alkenilden olusmaktadir. Digerleri arasinda özellikle tercih edilen, vinil veya etenil (- CH=CH2),n- 2- propenil (allil, -CHZCH=CH2),izopropenil, l-propenil, 2-metil-1- propenil, 1- butenil, 2-butenil, ve 3 metil- 2-butenil vb. olmaktadir. dalli C2-C20 alkinilden olusmaktadir. Mevcut herhangi bir pozisyonda mevcut sayida üçlü baga sahip olabilmektedir. Bu terim, etinil (-C=CH), l-propinil, 2-pr0pinil (proparjil: --CH2CECH) 2- bütinil, 2-penten-4-inil vb. gibi karbon sayi 2-20 olabilen alkinil gruplari ve opsiyonel olarak bir çi& bag olarak gruplar tarafindan örneklendirilmektedir. Özellikle, bunlar Cz-Cg alkinil, daha tercihen C2-C6 alkinil ve benzerlerini içermektedir. Tercihen, 2 ila 6 karbon atoinuna sahip olan ve en az 1 veya 2 alkinil doymamisliga sahip olan C2-C6 alkinil, gruplari ifade etmektedir. karbonun 0, N veya S'den seçilmis bir heteroatom ile degistirildigi Ci-Ciz-alkil, tercihen Cl-Cß- alkil anlamina gelmektedir. olarak, indenil, naftil) sahip 6 ila 14 karbon atomundan olusan bir doyurulmamis aromatik karbosiklik grubunu ifade etmektedir. Aril, fenil, naftil, antril, fenantrenil ve benzerlerini kapsamaktadir. ornatigina sahip olan aril gruplarini belirtmektedir. sahip Ci-Cö alkil gruplarini belirtmektedir. halka heteroaromatik grubu anlamina gelmektedir. Heteroaromatik grubunun özel örnekleri, opsiyonel olarak ornatilmis piridil, pirrolil, pirimidinil, ûiril, tienil, imidazolil, oksazolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiyazolil, benzoksa-zolil, kuinolizinil, kuinazolinil, Halazinil, kuinoksalinil, sinolinil, nafiridinil, pirid0[3,4-b]piridil, pirid0[3,2-b]piridil, tetrahidroisokuinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil veya benzokinolil olmaktadir. sahip olan heteroaril gruplarini belirtmektedir. sahip olan C1-C6 alkil gruplarini belirtmektcdir. bir aril gruplarini belirtmektedir. bir C2-C6 alkenil gruplarini belirtmektedir. ornatigina sahip heteroaril gruplarini belirtmektedir. ornatigina sahip olan Ci-C6 alkenil gruplarini belirtmektedir. halkalara sahip (örnek olarak, norbomil) 3 ila 8 karbon atomlu doymus karbosiklik grubunu belirtmektedir. Cg-Cg-sikloalkil, siklopentil, sikloheksil, norbornil ve benzeri yer almaktadir. atomuna kadar 0, S, NR, R'den olusan gruptan seçilen heteroatomlar hidrojen veya inetil olarak tanimlanir. Heterosikloalkil arasinda pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil ve benzerleri bulunmaktadir. ornatigina sahip C3-Cg-sikloalkil gruplarini belirtmektedir. sikloalkil ornatigina sahip olan CI'CÖ alkil gruplarini belirtmektedir. alkil ornatigina sahip olan heterosikloalkil gruplarini belirtmektedir. bir heterosikloalkil ornatigina sahip C,-C(` alkil gruplarini belirtmektedir. sahip Ci-C6 alkil gruplarini belirtmektedir.
C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil "veya" heterosikloalkil C1-C6 alkil" olarak bulundugu -C(O)R gruplarini belirtmektedir. alkil gruplarini belirtmektedir. gruplarini belirtmektedir. alkenil," "Cz-C6 alkinil," "C3-C8-sikloalkil," "heterosikloalkil," "aril," "heteroaril," "aril Ci-C(> alkil", bulundugu -OC(O)R gruplarini belirtinektedir. ornatigina sahip olan C1-C6 alkil gruplarini belirtmektedir. alkil" içerdigi -O-R grubuna karsilik gelmektedir. Tercih edilen alkoksi gruplari arasinda, örnegin, metoksi, etoksi, fenoksi ve benzerleri bulunmaktadir.
C1-C6 alkil gruplarini belirtmektedir.
C6 alkil" veya "heteroaril Ci-C(J alkil" veya "heteroalkil" olarak bulundugu -C(O)OR gruplarini belirtmektedir. alkoksikarbonil ornatigina sahip olan C1-C6 alkil gruplarini belirtmektedir. olarak H, Ci-C6 alkil, aril, heteroaril, "aril C1-C6 alkil" veya "heteroaril Cl'Cß alkil" olarak bulundugu -C(O)NRR' gruplarini belirtmektedir. asetamidil ve benzeri de dahil olmak üzere bir aminokarbonil omatigina sahip alkil gruplarini belirtmektedir, alkenil," "aril C2-C6 alkinil," "heteroaril Cg-C(J alkinil," "sikloalkil C1-C6 alkil," veya asilamino ornatigina sahip Ci-C6 alkil gruplarini belirtmektedir. sikloalkil," "heterosikloalkil," "Cl-Cöaril," "heteroaril," "aril C1-C6 alkil", "heteroaril Ci-Cöalkil," grubunu belirtmektedir ve R' ve R," bagli olduklari nitrojen atomuyla birlikte, 3-8 elemanli heterosikloalkil halkayi opsiyonel olarak olusturulabilmektedir. ornatigina sahip olan C1-C6 alkil gruplarini belirtmektedir.
Cg-sikloalkil," "heterosikloalkil," "aril," "heteroaril," "Cl-C6a1ki1 aril" , "heteroaril C1-C6 alkil," olabildigi -NRC(O)OR' grubunu belirtmektedir. "Amino" terimi, R ve R' “nin H, "Cl-C6 alkil", 3-8 elemanli heterosikloalkil halkayi opsiyonel olarak olusturulabilmektedir. alkil gruplarina karsilik gelmektedir. heteroaril," "sikloalkil," veya "heterosikloalkil," oldugu pozitif yüklü -N+RR'R" gruplari belirtmektedir ve burada R ve R', bagli olduklari nitrojen atomuyla birlikte, 3-8 elemanli heterosikloalkil halkayi opsiyonel olarak olusturulabilmektedir. ornatigina sahip alkil gruplarini ifade etmektedir.
Ci'CÖ alkil", örnek olarak bir -OSOz-CF3 grubu, "Cz-C6 alkenil," "alkinil," C3-Cg-sikloalkil," Cs, alkenil," "heteroaril Cz-CÖ alkenil," "aril Cz-Cöalkinil," "heteroaril Cz-CÖ alkinil," "sikloalkil Ci- C6 alkil," veya "heterosikloalkil alkil"den seçilmektedir. sülfoniloksi ornatigina sahip alkil gruplarini belirtmektedir. halojenlerle ornatik " CI'CÖ alkil", örnek olarak bir -SOz-CF3 grubu, "Cz-C6 alkenil," "C2- Céalkinil," "C3-Cg-sikloalkil," "heterosikloalkil," "aril," "heteroaril," "aril Ci-C6 alkil", "heteroaril Ci-C6 alkil," "aril C2-C(,' alkenil," "heteroaril C2-C6 alkenil," "aril C2-C6 alkinil," "heteroaril C2- C6 allçinil," "sikloalkil Ci-C(i alkil," veya "heterosikloalkil C1-C6 alkil" “den seçilmektedi'r. ornatigina sahip alkil gruplarini belirtmektedir. örnek olarak bir -SOz-CF3 grubu, "Cz-C6 alkenil," "Cz-C6 alkinil," "C3-Cg-sik10alkil," C6 alkenil," "heteroaril C2-C6 alkenil," "aril Cz-Céalkinil", "heteroaril C2-C6 alkinil," "C3-Cg- sikloalkil Ci-Cs, alkil," veya "heterosikloalkil C1-C6 a]kil".den seçilmektedir. sahip alkil gruplarini belirtmektedir.
CFggroup, "Cz-C6 alkenil," "Cz-C6 alkinil," "C3-Cg-sikloalkil," "heterosikloalkil," "aril," C6 alkenil," "aril Cz-Cöalkinil," "alkinilheteroaril," "sikloalkil Ci-Cf, alkil," veya "heterosikloalkil Ci-C6 alkil" içerdigi -S-R grubunu belirtmektedir. Tercih edilen sülfanil gruplari, metilsülfanil, etilsülfanil ve benzerini içermektedir. ornatigina sahip C1-C5-alki1 gruplarini belirtmektedir.
Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil," veya "heterosikloalkil C1-C6 alkil" oldugu -NRSOg-R' grubunu belirtmektedir. sülfonilamino ornatigina sahip alkil gruplarini belirtmektedir. alkinil," "C3-Cg-sikloalkil," "heterosikloalkil," "aril," "heteroaril," "aril CI'CÖ alkil", I'heteroaril C1- C6 alkil," "aril alkenil," "heteroaril C2-C6 alkenil," "aril C2-C6 alkinil," "heteroaril Cz-Cö alkinil," grubunu belirtmektedir ve burada R ve R' bagli olduklari nitrojen atomuyla birlikte, 3-8 elemanli heterosikloalkil halkayi opsiyonel olarak olusturulabilmektedir. Aminosulfonil grubu, sikloheksilaminosulfonil, piperidinilsulfonil ve buna benzer karisimlari içermektedi'r. üzere bir aminosülfonil ornatigina sahip Ci-C(> alkil gruplarini belirtmektedir. Bireysel ornatigin tanimi ile, aksi sekilde kisitlanmadikça, yukaridaki ornatiklarin tamami opsiyonel olarak ornatik olarak anlasilmalidir.
Bireysel ornatigin tanimlanmasi aksi sekilde kisitlanmadikça, "ornatik" terimi, "Ci-C6 alkil," "C2- C6 alkenil," "Cz-C6 alkinil," Cg-Cg-sikloalkil," "heterosikloalkil," ”Cl-C6 alkil aril," "Cl-C6 alkil heteroaril," "Cl-C6 alkil sikloalkil," "Cl-C6 alkil heterosikloalkil," "amino," "aminosülfonil," ve benzerlerini içeren gruptan seçilen 1 ila 5 ornatiktan ornatilan gruplari belirtmektedir. (l)'in bilesimlerinin tuzlan veya komplekslerini belirtmektedir. Bu tip tuzlarin örnekleri, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, Formül (1) 'in bilesimlerinin, hidroksit, (sodyum, potasyum veya lityum), alkalin toprak metalleri (öm., kalsiyum veya magnezyum) gibi alkali metallerin bulundugu gurptan seçilen metal katyonun karbonat veya bikarbonat gibi organik veya inorganik bazlarla, veya bir organik primer, sekonder veya tersiyer alkil aminle olan reaksiyonundan elde edilen baz katkili tuzlar olmaktadir. Metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, morfolin, N-Me-D-glukamin, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanediamin, trometamin, etanolamin, dietanolamin, ctilcncdiamin, N-mctilmorfolin, prokain, pipcridin, pipcrazin ve benzerlerinden türeycn amin tuzlari bu bulusun kapsami dahilinde düsünülmektedir.
Ayrica, tuzlar, hem inorganik asitlerle (örn., hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülûirik asit, fosforik asit, nitrik asit ve benzeri) olusturulmus asit ilaveli tuzlardan, hem de asetik asit, oksalik asit, tartarik asit, süksinik asit, malik asit, fumarik asit, maleik asit, askorbik asit, benzoik asit, tanik asit, palmoik asit, alginik asit, poliglütamik asit, naüalin sülfonik asit, naFralin disülfonik asit ve poli- galakturonik asit gibi organik asitlerle olusturulmus tuzlardan olusturulabilmektedir.
Bulus, daha ileri olarak bilesenlerin bulusa göre herhangi bir totoinerini de kapsamaktadir. bozuklugu ile iliskili hastaliklar, bunlarla sinirli olinamakla birlikte, yüksek tansiyon, tip 1 veya tip serebral, koroner veya arteryal vasospazm, endotel fonksiyon bozuklugu, konjestif kalp yetmezligi, periferik arter hastaligi, restenoz, stent sonucu olusan travma, kalp krizi, iskemik atak, vasküler komplikasyonlar, miyokard enfarktüsü yüksek tansiyon, aterosklerotik plaka olusumu, trombosit agresyanu, anjina pektoris, anevrizma, aort diseksiyonu, iskemik kalp hastaligi, kardiyak hipertrofi, pulmoner embolus dahil kalp yetmezligi, damarda derin pihtilasmalarin olmasi, organ naklinde oldugu gibi oksijen tasinimi veya kan akisinin yeniden düzenlenmesi ile iskeini sonrasi hasarlar, açik kalp ameliyati, anjiyoplasti, hemorajik sok dahil trombotik durumlar, kalp, beyin, ciger, böbrek, retina ve bagirsak gibi iskemik organlarina anjiyoplastinden seçilen kardiyovasküler hastaliklari veya rahatsizliklari kapsamaktadir. solunum sendromu, kistik fibroz, akciger viral enfeksiyonu (influenza), pulmoner hipertansiyon, idiyopatik pulmoner tîbroz ve kronik obstrüktif akciger hastaliklari (KOAH) kapsamaktadir. diyabetleri kapsamaktadir. olusumunu kapsamaktadir. kapsamaktad ir.
Huntington hastaligi, amyotrofik lateral skleroz, epilepsi, kas distrofisi gibi nöron seviyesinde merkezi sinir sistemi (CNS) dejenerasyonu veya degisikligi ile karakterize edilen bir hastaligi veya durumu kapsamaktadir. Daha ileri olarak, nöro-intlamatuvar ve demiyelinizan durumlar veya lökoensefalopatiler ve lökodistrotiler gibi hastaliklari da kapsamaktadir. duruma veya hastaliga atifta bulunmaktadir. Bulus kapsaminda, demiyelinizan hastalik teriminin, çoklu skleroz, ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML), miyelopatiler, CNS içinde otoreaktif lökosit içeren herhangi bir nöroinflamatuvar durum, konjenital metabolik rahatsizliklar, anormal miyelinasyonu olan bir nöropati, uyusturucuya bagli demiyelinizasyon, radyasyona bagli demiyelinizasyon, kalitsal bir deiniyelinizan durum, prionun neden oldugu demiyelinizan durum, ensefalit indüklü demiyelinizasyon veya omurilik hasari gibi hücrelerde demiyelinizasyona neden olan bir islemi içeren kosullari kapsamaktadir. Tercihen, durum çoklu skleroz olmaktadir. aminoglikozidlerin ve platinyum bilesimlerinin nefrotoksisitesi ve hiperaktif mesaneyi kapsamaktadir. Bulusun özel bir uygulamasinda, bulusa göre terim, kronik böbrek hastaliklari veya rahatsizliklari kapsamaktadir. prostatik hipertrofi ve iyi huylu prostatik hipertrofiyi kapsamaktadir. sonrasi katarakt cerrahisinin yeniden opaklasmasi, diyabetik ve diger retinopati formlarini içeren katarakti kapsamaktadir. sorunlari, utrikulolithiazi, vestibüler migren ve gürültüye bagli duyma kaybi ve ilaç kaynakli duyma kaybi (ototoksisite)yi kapsamaktadir. sok, yetiskin solunum sikintisi sendromu, pankreas yangisi, travma ile olusturulan sok, bronsit astimi, alerjik rinit, eklem iltihabi, kronik roinatizmal artrit, dainar sertigi, intraserebral kanama, beyin enfarktüsü, kalp yetmezligi, miyokard enfarktüsü, sedef hastaligi, kistik fibroz, felç, akut bronsit, kronik bronsit, osteoartrit, gut hastaligi, omurilik iltihabi, ankilozan spondilit, Reuter sendromu, pizoratik artrit, spondaliritis, juvenik artirits, veya juvenil ankilozing spondilitis, reaktif artirit, veya enfeksiyon sonrasi artirit, gonokokal artirt, sifilitik artirit, Laym hastaligi, anjitis sendromuna bagli artritis, poliyarterits nodosa, anafilaktik angitis, Luegenec granulomatosis, romatoid polimiyaljiya, eklem hücre romatizmasi, kalsiyum kristal birikimi artrit, pseudogout, artirit olmayan romatizma, kese yangisi, tendosynovitis, epikondil enIlamasyon, sinir basi sendromu, sik sik yapilan aliskanliklardan dolayi olusan rahatsizliklar ( bilgisayarda yazma ), degisik sekillerde olusan artirit, nöropatik artropati, hemorajik artirit, vasküler peliosis, hipertrofik osteoartropati, multicentric reticulohistiocytosis,belirli bir hastalik ile indüklenen artrit, kan pigmentasyonu, orak hücre hastaligi ve diger hemoglobin rahatsizliklari, kanda asiri olarak yag bulunmasi, disgamaglobülinemi, hiperparatiroidizm, kemik irilesmesi, Akdeniz hummasi, Behçet hastaligi, sistemik otoimmün hastalik eritema tozusu, multipl skleroz ve Crohn hastaligi veya nükseden polikondrit, kronik inflainatuar bagirsak hastaliklari (IBD) gibi çesitli hastaliklar veya Formül (I) ile ifade edilen bir bilesimin terapötik olarak etkili bir dozunda bir memeliye NADPH oksidazini inhibe etmek için yeterli bir dozda uygulanmasini gerektiren ilgili hastaliklari, içermektedir. steatoz ve alkolsüz steatohepatiti içermektedir. silik artirit, bagirsak hastaligina bagli artrit, filarial artrit, gonoreal artrit, gut artriti, hemofilik artrit, hipertrofik artrit, juvcnil kronik artrit, Lymc artrit, yeni dogan teni artriti, nodülcr artirit, oktronik artrit, psöriatik artrit veya süpüratif artrit veya NADPH oksidazi inhibe etmek için yeterli bir dozda Formül (I) ile ifade edilen bir bilesimin terapötik olarak etkili bir dozunda bir memeliye uygulanmasini gerektiren ilgili hastaliklar anlamina gelmektedir. endotel sarkomu, lenfanjiosarkom, lenfaniyoendotelyoma, periostomi, mezotelyoma, Ewing tümörü, leyomiyosarkom, rabdomiyosarkom, kolon karsinomu, pankreas kanseri, meme kanseri, yumurtalik kanseri, böbrek kanseri, prostatik karsinoma, skuamoz hücre karsinomu, bazal hücre karsinomu, adenokarsinoma, ter bezi karsinomasi, sebase bez karsinomu, papiller karsinom, papiller adenokarsinom, kistadenokarsinom, medüller karsinom, bronkojenik karsinoma, böbrek hücresi karsinoniasi, hepatoselüler karsinom, kolanjiyokarsinom, seminom, koriyokarsinom, embroyenel karsinom, WILM tümörü, servikal kanser, orchioncus, akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, akciger adenokarsinomasi, mesane kanseri veya epitelyal kanser) veya NADPH oksidazi inhibe etmek için yeterli bir dozda Formül (1) ile ifade edilen bir bilesimin terapötik olarak etkili bir dozunda bir memeliye uygulanmasini gerektiren ilgili hastaliklar anlamina gelmektedir. bagirsak hastaligi yönetimi, enterit/kolit, kanser kemoterapisi veya nötropeni kapsamaktadir. lenfanjenerezi olusumunu kapsamaktadir. Anjiyojenez, önceden mevcut kilcal damarlardan veya post-kilcal damarlardan yeni kan damarlarinin olusumu olmakta ve kanserler, artrit ve intlamasyon gibi patolojik kosullarda ortaya çikmaktadir. Düzenli dokulardan olusan çok çesitli dokular veya organlar, kan damarlarinin anjiyojenik uyaranlara istila edebildigi deri, kas, bagirsak, bag dokusu, eklemler, kemikler ve benzeri doku dahil olmak üzere hastalik durumlarinda anjiyogenezeyi destekleyebilmektedir. Burada kullanildiginda "anjiyojeneze bagli durum" terimi, anjiyojenez veya vaskülogenez süreci patolojik bir durumu devam ettiren veya arttiran bir durum anlamina gelmektedir. Vaskülojenez, endotel hücre öncülleri olan anjiyoblastlardan kaynaklanan yeni kan damarlarinin olusumundan kaynaklanmaktadir. Her iki islem de yeni kan damari olusumuna neden olmakta ve anjiyojeneze bagli kosullar teriminin anlamina dahil edilmektedir. Benzer sekilde, burada kullanilan "anjiyojenez" teriminin, damar olusumundan ve mevcut damarlarin, kilcal damarlarin ve venüllerin dallanma ve olusmasindan kaynaklanan damarlarin de novo olusumunu kapsamasi amaçlanmaktadir. azaltilmasinda etkili oldugu anlamina gelmektedir. Endotel hücre proliferasyonunun veya dokudaki tasinmanin kapsami, miktari veya oraninin azaltilmasi, anjiyogenezi inhibe etmenin spesifik bir örnegidir. Anjiyogenez inhibitör aktivitesi, kanserlerin tümör büyüme sürecini hedefledigi ve tümör dokusunun neovaskülarizasyonunun yoklugunda tedavisinde özellikle yararli olmakta, tümör dokusu gerekli besin maddelerini almamakta, büyümeyi yavaslatmakta, fazladan büyümeyi durdurmakta, gerilemekte ve nihayetinde nekrotik, tümörün öldürülmesine neden olmaktadir.
Daha ileri olarak, bir anjiyogenez inhibitör aktivitesi herhangi kanserlerinin tedavisinde özellikle yararli olmakta, çünkü metastazlarin olusumuna karsi özellikle etkili olmakta; bunun nedeni bunlarin olusumunun ayni zamanda bir primer tümörün vaskülarizasyonunu gerektirmesi olmakta ve böylece metastatik kanser hücreleri, primer tümörden ayrilabilmekte ve ikincil bir alan, metastazlarin büyümesini desteklemek için neovaskülarizasyona ihtiyaç duymaktadir.
Burada kullanildigi sekliyle "tedavi" ve "tedavi etme" ve benzerleri genel olarak arzu edilen bir farmasötikal ve fizyolojik etki elde etmek anlamina gelmektedir. Etki, bir hastaligin, semptomun veya durumunun Önlenmesi veya kismen önlenmesi bakimindan propilaktik olabilen ve/veya hastaliga atfedilen bir hastalik, durum, semptom veya olumsuz etkinin kismen veya tamamen tedavisi açisindan terapötik olabilmektedir. Burada kullanilan sekliyle "tedavi" terimi, bir memelide, Özellikle de bir insanda, bir hastaligin herhangi bir tedavisini kapsamakta ve: (a) hastaliga yatkin olmasina ragmen henüz tanisi konmamis bir denekte hastaligin meydana gelmesini önlemeye sahip olmak; (b) hastaligin önlenmesi, yani gelisiminin durdurulmasi; veya hastaligin hatit'letilmesi, yani, hastaligin ve/veya semptomlarinin veya durumlarinin gerilemesine neden olmayi kapsamaktadir.
Burada kullanilan "denek" terimi memelileri nitelendirmektedir. Örnegin, mevcut bulus tarafindan düsünülen memeliler insan, primatlar, sigir, koyun, domuz, at ve benzeri gibi evcillestirilmis hayvanlari kapsamaktadir.
Bulus kapsaminda kullanilan "inhibitör" terimi, NADPH oksidazin/veya reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini tamamen veya kismen inhibe eden veya azaltan bir molekül olarak tanimlanmaktadir.
BULUSA GÖRE BILESIMLER Bir bulus uygulamasinda bulus, Formül (I) 'e göre bir pirazolo piridin türevi sunmaktadir: Cl “in H oldugu; Gz'nin opsiyonel olarak ornatilmis fenil (örnegin; fenil) veya 4-florofenil veya 4- metoksifenil veya 4-nitrofenil veya 2-klorofenil veya 3-klorofenil veya 2-metil, fenil) veya 4- (trifloromctil) fenil veya 4-(triIlorometoksi) fenil veya 2,5-diIlorofenil veya 2,5-diklorofenil veya 2- metoksifenil veya 4-(benziloksi)fenil veya 3-benzonitril veya 3-fenil asetamid veya 2-kloro-4- florofenil veya 3-kloro-4-Ilorofenil veya 3,4-diklorofenil veya 2,3- diklorofenil veya 2- (benziloksi)fenil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis arilden seçildigi; ve opsiyonel olarak ornatilmis benzotiazolil (örnegin, 1,3-benzotiyazol-2-il) veya opsiyonel olarak ornatilmis piridinil (örnegin, piridin-2-yil veya (4-metil piperazin-l-il)-sulfonilpiridin-Z-il) veya opsiyonel olarak ornatilmis tiazolil (örnegin, 4-fenil-1,3-tiazol-2-il) veya opsiyonel olarak ornatilmis (1,2,4) triazolo(4,3- b)piridazin-6-il gibi opsiyonel olarak ornatilmis hetereoarillerden seçildigi; G3 H7den; opsiyonel olarak ornatilmis amino; benzil(metil)amino metil gibi opsiyonel olarak ornatilmis aminoalkil; opsiyonel olarak ornatilmis aminokarbonil; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis metoksi metil (eg. 4-metoksi metil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis metoksi Ci-C6 alkil gibi opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Cl'CÖ alkil, Cl-CÖ alkil opsiyonel olarak ornatilmis fenoksi etil gibi (eg. 3,4-diflorofenoksi)etil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis fenoksi veya opsiyonel olarak ornatilmis benziloksi metil (örnegin. 3-metoksi benzil); opsiyonel olarak ornatilmis asil; metil, etil, bütil gibi opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkinil; opsiyonel olarak ornatilmis fenil (örnegin, fenil veya 3- klorofenil veya 4-klorofenil or 2-klorofenil veya 3-dimetilamino fenil veya 3-1norfolin-4-ilfenil veya Z-Ilorofenil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis benzil gibi (örnegin 3-metoksi benzil) opsiyonel olarak ornatilmis fenil C1-C6 alkil opsiyonel olarak ornatilmis aril C1'C6a1ki] opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-CÖ alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C2- C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis piperidin örnegin, metil piperidin-1-karboksilat); opsiyonel olarak ornatllmls Cl-Cs, alkil C3-Cg-sikloalkil gibi opsiyonel olarak ornatllmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatllmis C3-Cg-SIklOalkll C1- C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmls C1-C6 alkil heterosikloalkil ve opsiyonel olarak ornatllmis morfolinil C1-C6 alkil (ör: morfolin-4ilinetil) gibi opsiyonel olarak ornatllmls heterosikloalkil C1- Cöalkilden seçildigi; G4lün -NRZ-C(O)-R1 ve -(CHR3)m-(CH2)H- den seçildigi R4; R1 in H; opsiyonel olarak ornatilmis amino; -NR5R6; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis metoksi (ör: 4-Ilorofenoksi metil) gibi opsiyonel olarak omatllmis alkoksi Ci-CÖ alkil; opsiyonel olarak ornatilmls aril; opsiyonel olarak Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatllmis arIl Ci-C(` alkil; opsiyonel olarak ornatllmls heteroarIl; opsiyonel olarak ornatllmls Ci-Cûalkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatllmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil C3-Cg-SlklOalkll; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg- sikloalkil Ci-Cö alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmls C1- C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatllmls heterosikloalkil C1-C6 alkilden seçildigi; R2 nin H; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-Cgalkil; opsiyonel olarak ornatllmls aril; opsiyonel olarak ornatllmis C1-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatllmls aril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatllmis Ci-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis CI'CÖ alkil Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatllmis Cg-Cg-sikloalkil C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatllmis C1-C6 alkil, heterosikloalkil; opsiyonel olarak omatllmls heterosikloalkil C]'C6 alkilden seçildigi; R3 ün H; halojen; opsiyonel olarak ornatllmls alkoksi; opsiyonel olarak ornatllmls alkoksi C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatllmis Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmls C1- C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmls heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatllmls C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatllmis C1-C6 alkil C3-Cg-SikIOalkll; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatllmis Ci-CÖ alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak omatllmis heterosikloalkil Ci- Céalkilden seçildigi; R4 ün H ; -C(O)R7; -A-B; -CHR8R9 ve -(CH2)q-E3den seçildigi; R5 ve R6 bagimsiz olarak H; opsiyonel olarak ornatllmis alkoksi C i-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatllmls C1-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatllmls Heteroaril; opsiyonel olarak ornatllmis Ci-Cs, alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatllmis piridin C1-C6 alkil (e.g. piridin-Z-il-metil) gibi opsiyonel olarak ornatllmis heteroaril CI'CÖ alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-Siklûalkll; opsiyonel olarak ornatllmis C1- C6 alkil Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1-C6 alkil veya -NR5R6°den seçilerek birlikte, opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril ve opsiyonel olarak ornatilmis morfolinil (e.g. 2-morfolin-4-il) gibi opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil veya opsiyonel olarak ornatilmis piperazinil (eg. 4- metilpiperazin-l-il or 4-benzilpiperazin-il)den seçilen opsiyonel olarak ornatilmis halka olusturur; R7 nin opsiyonel olarak ornatilmis amino; metoksi gibi opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis aminoalkil; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cz-Cg alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkinil; -NR5R6; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-CÖ alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-C6 alkil; heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C(i alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg- sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil C3-C8-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3- Cg-sikloalkil C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis piperazin (eg. 4-metilpiperazin-1-il); opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil gibi opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1-C6 alkilden seçildigi; R8 and R9 bagimsiz olarak opsiyonel olarak ornatilmis fenil (ör: fenil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis siklohekzil (ör: siklohekzil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil ve opsiyonel olarak ornatilmis morfolinil (e.g. 2- morfolin-4-il) gibi opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkilden seçildigi; Ruhun H; hidroksil; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis fenil (ör: fenil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cöalkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C1- C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil C3-Cg-SlklOalkll; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-CÖ alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil Ci- C6 alkilden seçildigi; RII ve R12°nin bagimsiz olarak H; opsiyonel olarak ornatilmis asetil (ör: asetil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis asil; opsiyonel olarak ornatilmis metil (ör: etil) veya opsiyonel olarak ornatilmis etil (ör: etil) gibi opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cöalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis Cz-CÖ alkinil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil, aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-C(3 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C(> alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilinis heteroaril Ci-Cs, alkil; opsiyonel olarak ornatilrnis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak omatilmis Ci-C6 alkil C3-Cg-SlklOalkll; opsiyonel olarak omatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak omatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak omatilmis heterosikloalkil Ci-C6 alkil veya-NR11R12°den seçilerek birlikte, opsiyonel olarak omatilmis heteroaril, opsiyonel olarak omatilmis morfolinil (ömegim 2-morfolin-4-il) gibi opsiyonel olarak omatilmis heterosikloalkil, opsiyonel olarak omatilmis pirrolidinil (e.g. 6-pi`rrolidin-1il), opsiyonel olarak omatilmis piperazinil (eg. 4- metilpiperazin-l-il)den seçilen opsiyonel olarak omatilmis bir halka olusturur; R13 opsiyonel olarak omatilmis fenil (eg. fenil) gibi opsiyonel olarak omatilmis aril; opsiyonel olarak omatilmis heteroaril; opsiyonel olarak omatilmis Cg-Cg-sikloalkil ve opsiyonel olarak omatilmis piperazin (e.g. 4-metil piperazin) veya opsiyonel olarak omatilmis morfolinil (eg. 6-1norfolin-4-il) gibi opsiyonel olarak omatilmis heterosikloalkilden seçildigi; RM, R15 ve R16 bagimsiz olarak H ve opsiyonel olarak omatilmis metil (ör: metil) veya opsiyonel olarak omatilmis etil (Ör: etil) gibi Ci- Céalkilden seçildigi; R'7 nin opsiyonel olarak omatilmis metil (ör: meti1); opsiyonel olarak omatilmis C2-C6 alkenil gibi opsiyonel olarak omatilmis Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis Cz-C(i alkinil; opsiyonel olarak omatilmis fenil (ör: 4-ilorofenil) gibi opsiyonel olarak omatilmis aril; opsiyonel olarak omatilmis C1-C6 alkil aril; opsiyonel olarak omatilmis aril Ci-C6a11 opsiyonel olarak omatilmis heteroaril,; opsiyonel olarak omatilmis C1-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak omatilmis heteroaril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak omatilmis CI'CÖ alkil C3-Cg-sikloalki1; opsiyonel olarak omatilmis C3-Cg-sikloalkil C1- C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak omatilmis Cl-CG alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak omatilmis heterosikloalkil Ci-C6 alkilden seçildigi; A`n1n opsiyonel olarak omatilmis fenil (eg. fenil, metoksi fenil) gibi opsiyonel olarak omatilmis aril; ve opsiyonel olarak omatilmis piridin (eg. piridin-Z-il) gibi opsiyonel olarak omatilmis heteroarilden seçildigi; B°nin -ORIO, -NRHR12 ve-(CH2)p-R13den seçildigi; E nin opsiyonel olarak omatilmis siklohekzil (eg. siklohekzil) gibi opsiyonel olarak omatilmis C3-Cs-sikloalkil; opsiyonel olarak omatilmis propinil (ör: 3-Ienilprop-2-in-1-i) gibi opsiyonel olarak omatilmis Cg-Cgalkinil; - NR-Rl7den seçildigi; m, n, p ve q 0”dan Sle tam sayilar; r 3-5 arasi tam sayilar; G5°in H; opsiyonel olarak omatilmis Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis C2- C6 alkenil; opsiyonel olarak omatilmis C2-C6 alkinil; opsiyonel olarak omatilmis aril; opsiyonel olarak omatilmis Ci-Cö alkil aril; opsiyonel olarak omatilmis aril CI'C6 alkil; opsiyonel olarak omatilmis heteroaril"; opsiyonel olarak omatilmis CJ'CÖ alkil, heteroaril; opsiyonel olarak omatilmis heteroaril Ci-CÖ alkil; opsiyonel olarak omatilmis C2-C6 alkenil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril CZ'CÖ alkenil; opsiyonel olarak omatilmis Cz-Cöalkenil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Heteroaril C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak omatilmis C1-C6 alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil Ci-CÖ alkilden seçildigi; tautomerler, geometrik izomerler, enantiomerler, diastereoizomerler ve rasemat formlari gibi optik olarak aktif formlar, bunlarin yani sira farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlari olmaktadir.
KOMPOZISYONLAR Mevcut bulus, farmasötikal veya terapik ajanlari, kardiyovasküler hastaliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizmayi etkileyen rahatsizliklar, deri ve/veya kemik hastaliklari, nörodejeneratif hastaliklar, böbrek hastaliklari, üreme rahatsizliklari, inIlamatuar rahatsizliklar, kanserler, alerjik hastaliklar, travmatizmler, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, sindirim sistemini etkileyen hastaliklar veya rahatsizliklar, anjiyogenez ve anjiyojeneze bagli kosullar gibi Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidazin (NADPH Oksidaz) neden oldugu rahatsizliklara sahip hastanin, tercihen memeli hastanin, ve en çok tercih edilen insan hastanin tedavisi için kompozisyon olarak saglamaktadir.
Bulusun farmasötikal kompozisyonlari, burada tarif edilen herhangi bir formda bir veya daha fazla pirazolo piridin türevi içerebilmektedir. Bu bulusun bilesimleri bir veya birden fazla farmasötikal olarak kabul edilen içeriklerden olusmakta Örnegin, alum, stabilizatörler, antimikrobiyal ajanlar, tampon maddeler, renklendirme maddeleri, tatlandirici maddeler, adjuvanlar, ve buna benzer maddelerden olusmaktadir.
Bulusun bilesimleri, geleneksel olarak kullanilan bir adjuvan, tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ile birlikte farmasötikal kompozisyonlar ve birim dozaj formlarina yerlestirilebilmekte ve bu gibi formlar, tabletler veya doldurulmus kapsüller gibi katilar olarak veya süspansiyonlar, emülsiyonlar, iksirler ya da ayni sekilde doldurulmus kapsüller gibi agiz yoluyla ya da parenteral (subkutanöz dahil) kullanim için steril enjekte edilebilir solüsyonlar biçimindeki sivilar seklinde olabilmektedir.
Bu tür farmasötikal kompozisyonlar ve birim dozaj sekilleri, ilave aktif bilesimler veya prensipler olan veya olmayan, geleneksel oranlardaki muhteviyatlari içerebilmekte ve bu birim dozaj formlari,10 aktif bilesenin, uygulanacak olan günlük dozaj araligi ile orantili uygun herhangi bir etkin miktari içerebilmektedir. Bulusa göre bilesimler tercihen enjekte edilebilen formda olabilmektedir.
Bu bulusun bilesimleri ayni zamanda sulu veya yagli süspansiyonlar, solüsyonlar, emülsiyonlar, suruplar ve iksirler de dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmayan sivi formülasyonlar olabilmektedir. Oral uygulamaya uygun sivi formlar, tamponlar, süspansiyon haline getirme ve dagitma maddeleri, renklendiriciler, tatlandiricilar ve benzerleri ile uygun bir sulu veya sulu olmayan araç içerebilmektedir. Bilesimler, kullanimdan önce su veya baska bir uygun araç ile sulandirmak için kuru bir ürün olarak da formüle edilebilmektedir. Bu gibi sivi formlar ve bunlarla sinirli olmamak üzere Süspansiyona alma maddeleri, emülsiyon haline getirici maddeler, sulu olmayan araçlar ve koruyucular dahil olmak üzere katki maddeleri içerebilmektedir. Süspansiyona alma maddeleri, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, sorbitol surubu, metil selüloz, glikoz/seker surubu, jelatin, hidroksietilselüloz, karboksimetil selüloz, alüminyum stearat jeli ve hidrojenize edilmis yenilebilir yaglari içermektedir. Emülsiyon yapici ajanlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, lesitin, sorbitan monooleat ve akasya bulunmaktadir. Sulu olinayan araçlar, yenilebilir yaglar, badem yagi, fraksiyonlara ayrilmis hindistan cevizi yagi, yagli esterler, propilen glikol ve etil alkolü içermekte, ancak bunlarla sinirli olmamaktadir. Koruyucu maddeler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, metil veya propil p-hidroksibenzoat ve sorbik asidi içermektedir. Baska materyaller, isleme teknikleri vb., Remington Farmasötik Bilimler, 21. Baski, Philadelphia, Philadelphia Üniversitesi, Lippincott Williams & Wilkins, Bölüm 5'de yer almaktadir.
Bu bulusun kati bilesimleri geleneksel bir sekilde formüle edilmis tabletler veya pastiller biçiminde olabilmektedir. Örnegin, oral uygulama için tabletler ve kapsüller, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, baglama maddeleri, dolgu maddeleri, yaglayicilar, ayristiricilar ve islatma maddeleri de dahil olmak üzere geleneksel eksipiyanlari içerebilmektedir. Baglayici ajanlar, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, surup, akasya, jelatin, sorbitol, kitre, nisastanin müsilati ve polivinilpirrolidonu içermektedir. Dolgu maddeleri, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, laktoz, seker, mikrokristalin selüloz, misirözü, kalsiyum fosfat ve sorbitol içermektedir. Yaglayicilar, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, magnezyum stearat, stearik asit, talk, polietilen glikol ve silika içermektedir. Ayristiricilar, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, patates nisastasi ve sodyum nisasta glikolati kapsamaktadir. lslatma ajanlari, bunla sinirli olmamakla birlikte, sodyum lauril sülfati içermektedir. Tabletler, sanayide iyi bilinen yöntemlere göre kaplanabilmektedir.
Enjekte edilebilir bilesimler, enjekte edilebilir steril tuzlu veya tuzlu fosfat tamponu veya diger enjekte edilebilir tasiyicilara dayanmaktadir.
Bu bulusun bilesimleri ayni zamanda, kakao yagi veya gliseridleri de içeren ancak bunlarla sinirli olmayan fitil bazlari içerebilen fitiller halinde formüle edilebilmektedir. Bu bulusun bilesimleri ayni zamanda, inhalasyon için formüle edilebilmekte; bunlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir kuru toz halinde uygulanabilen bir solüsyon, süspansiyon veya emülsiyon veya diklorodifluorometan veya triklorotluorometan vb. kullanarak aerosol formunda olabilmektedir. Bu bulusun bilesimleri ayni zamanda, kremler, merhemler, losyonlar, macunlar, ilaçli siva, yama veya zar da dahil ancak bunlarla Sinirli olmayan sulu veya sulu olmayan araçlar içeren formüle edilmis transdermal forinülasyonlar olabilmektedir.
Bu bulusun bilesimleri ayni zamanda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, enjeksiyon veya sürekli inlüzyon yoluyla uygulanabilen parenteral uygulama için formüle edilebilmektedir. Enjeksiyon formülasyonlari, yagli veya sulu araçlarda süspansiyonlar, solüsyonlar veya emülsiyon formunda olabilmekte ve süspanse edici, stabilize edici ve dagitici ajanlari içeren ancak bunlarla sinirli olinayan formülasyon ajanlarini da içerebilmektedir. Bilesim ayrica, steril, pirojensiz su da dahil olmak üzere, ancak bunlarla sinirli olmainak üzere, uygun bir araçla sulandirilacak bir toz halinde saglanabilmektedir.
Bu bulusun bilesimleri, implantasyon veya intramusküler enjeksiyon yoluyla uygulanabilen bir depo preparasyonu olarak da formüle edilebilmektedir. Bilesimler, uygun polimerik veya hidrofobik malzemeler (örnegin, kabul edilebilir bir yag içinde bir emülsiyon olarak), iyon degistirici reçineler veya eser miktarda çözülebilir türevler (örnegin eser miktarda çözünen bir tuz olarak) ile formüle ed ilebilmektedir.
Bu bulusun bilesimleri, bir lipozom preparati olarak da formüle edilebilmektedir. Lipozom preparati, ilgilenilen hücre risklerine veya stratum korneuma nüfuz eden lipozomlari içerebilmekte ve lipozomun içerigini hücrenin içine iletmeye neden olan hücre zari ile birlestirmektedir. Diger uygun formülasyonlar, niosomlari kullanabilmektedir. Niosomlar, lipozomlara benzer lipit veziküller olup, membranlar büyük oranda iyonik olmayan lipidlerden olusmakta ve bazi formüller stratuin korneumda bilesimleri tasimada etkili olmaktadir. Bu bulusun bilesimleri, sürekli salinimli formlarda veya sürekli salimli ilaç verme sistemlerinden de uygulanabilmektedir. Temsili sürekli salinan materyallerin bir açiklamasi da Remington's Pharmaceutical Sciences “da yer alan materyallerde bulunabilmektedir.
UYGULAMA MODU Bu bulusun bilesimleri, bunlarla sinirli olmainak üzere, agizdan, parenteral, dil alti, transdermal, rektal, transmukozal, topikal olarak, solunum yoluyla, bukkal veya intranazal uygulama yoluyla veya bunlarin kombinasyonlari dahil herhangi bir sekilde uygulanabilmektedir. Parenteral uygulama, bunlarla sinirli olmamak üzere, intravenöz, intra-arteriyel, intraperitoneal, subkütanöz, intramüsküler, intra-kas ve intra-aitiküler uygulamalari içermektedir. Bu bulusun bilesimleri ayni zamanda, kompozisyonlarin yavas salinmasina izin veren bir iinplant formunda ve yavas kontrollü bir i.v. iniîjzyon olabilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, bulusa göre pirazolo piridin türevleri, damar içine veya deri altina uygulanmaktadir.
Bu bulus, bulusun kapsamini herhangi bir sekilde sinirlamaya yönelik olinayan asagidaki örneklerle daha ayrintili olarak gösterilmektedir.
Bir kisiye tekli veya çoklu dozlar halinde verilen dozaj, farmakokinetik özellikler, hasta kosullari ve özellikleri (cinsiyet, yas, vücut agirligi, saglik, boyut), semptomlarin derecesi, eszamanli tedaviler, tedavi sikligi ve istenen etkiye göre belirlenmektedir.
KOMBINASYON Bulusun bir uygulamasina göre, bulusa göre olan bilesimler ve farmasötikal formulasyonlar burada tek basina veya kati tümörlere karsi ve metastaslarin yapilanmasina karsi konvansiyonel kemoterapide kullanilan maddeler gibi kanser tedavisinde yararli bir yardimci inadde ile veya hormonoterapide kullanilan maddeler veya Örnegin; (Abitrexate®), iluorourasil (Adrucil®), hidroksiurea (Hydrea®) ve merkaptopurin (Purineth01®) gibi ön DNA molekül yapi taslarinin sentezini durduran ilaç kategorisinden seçilen bir yardimci madde, örnegin; sisplatin (Platinol®) ve antibiyotikler-daunorubisin (Cerubidin®), doksorubisin (Adriamisin®) ve etoposid (VePesid®) gibi hücrenin çekirdeginde DNA'ya dogrudan zarar veren ilaç kategorisinden seçilen bir yardimci madde, örnegin; Vinblastin (Velban®), Vincristin (Oneovin®) ve Pacitaxel (Taxol®) gibi mitotik ig hücreli karsinom sentezini veya parçalanmasini etkileyen ilaç kategorisinden seçilen bir yardimci10 madde gibi proglamlanmis hücre ölümü ile uyarilan herhangi baska bir molekül ile kombinasyon halinde uygulanabilmektedir.
Bulusun bir baska uygulamasina göre, bulusa göre bilesimler ve bunlarin farmasötikal forinülasyonlari, sitokin reseptörü zincirinin gen transferi ve reseptör hedefli sitotoksin uygulamasi gibi hücre yüzey proteinlerini hedefleyen ajanlar ile kombinasyon halinde uygulanabilmektedir.
Bulusun bir baska uygulamasina göre, bulusa göre bilesimler ve bunlarin farmasötikal formülasyonlari radyasyon terapisi ile kombinasyon halinde uygulanabilmektedir. Ayrica, bulusa göre olan bilesimin uygulanmasi veya farmasötikal bilesimin uygulanmasi, ki içinde bulusa göre olan bilesim veya farmasötikal formulasyon önce tek bireye es zainanli veya ard arda diger terapik rejimlerle veya kanser tedavisinde faydali olan yardimci ajanlar (örnegim çoklu ilaç rejimleri) terapik olarak etkili miktarda uygulandigi tanimlanmaktadir. Burada sözü edilen yardimci ajanlarla es zamanli uygulanan bulusa göre olan bilesimler veya farmasötikal formulasyonlar, farkli veya ayni bilesimlerde ve farkli veya ayni uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Özel diger bir uygulama ile, mevcut bulusun bilesimleri kanserlerin tedavisinde kullanilmak üzere tasarlanmis olup, burada bulusa göre bilesimlerin uygulanmasi tipik olarak kemoterapi, hormonoterapi veya radyoterapi sirasinda veya bu islemlerden sonra yapilmaktadir. Özel diger bir uygulama ile, mevcut bulusun bilesimleri kanserlerin tedavisinde kullanilmak üzere tasarlanmis olup bulusa göre bir bilesimin uygulanmasi tipik olarak kemoterapi, hormonoterapi veya radyoterapi rejiminden sonra tümör dokusunun tepki verecegi zamanlarda yapilmakta ve bir kan temini ve besleyici maddelerin tümör dokusuna tedarik edilmesiyle iyilesmek için anjiyojenez indükleyerek toksik saldiriya maruz birakmaktadir.
Baska bir uygulamada, bulusa göre bir bilesimin uygulanmasi, metastaza karsi propilaks olarak kati tümörlerin yok edildigi ameliyatlar sonrasi uygulanmaktadir.
HASTALAR Bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü kardiyovasküler hastaliklara veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü solunum hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü metabolizmayi etkileyen hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü deri rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü kemik rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü nörodejeneratif veya nöro inflamatuvar hastaliklarina veya rahatsizliklara sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü böbrek hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü üreme hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü gözü, göz mercegini veya iç kulagi etkileyen hastaliklara veya rahatsizliklara sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü inflamatuvar hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü karaciger hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü inflamatuvar agrilari gibi agri çeken hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü kanser hastaliklarina sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü anjiyojenez veya anjiyojeneze bagli durumlara sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü alerjik rahatsizliklara sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü yara, travmatizme sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü septik, hemorajik ve anaIlaktik soklara sahip hastalar olmaktadir.
Baska bir bulus uygulamasinda, bulusa göre hastalarin bir türü sindirim sistemi hastaliklarina veya rahatsizliklarina sahip hastalar olmaktadir.
BULUSA GÖRE KULLANIM Bir baska bulus uygulamasinda, bulus, ilaç olarak kullanilan farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarin yaninda prizalo piridin türevlerini Formül (1), e göre saglainaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cö alkil oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilmis amino oldugu bulusa göre pirazo 10 piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, opsiyonel olarak ornatilmis aminoalkil olan bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilinis aminokarbonil oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilmis asil oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Cl'Cß alkil oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak omatilmis aril oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak omatilmis heteroaril oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G3 ün opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil ve C2-C6 siklolakillerden seçildigi bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis -l\IR2-C(O)-R1 , R1 ve R2 “nin detayli anlatildigi gibi oldugu, bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak omatilmis NRZ-C(O)-R'; Ri in opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-C(, alkil oldugu, R2 “nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre prizalo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R3, R4 m ve n°nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ilcri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis G4 is -(CHR3)m- (CH2)n-R4; m,nin 0 oldugu 11, R3 ve R4 nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis -(CHR3)m-(CHg)n-R4; n,nin 1 oldugu m, R3 ve R4 nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis -(CHR3)m_(CH2)n-R4; nlnin 2 oldugu m, R3 ve R4 nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis -(CHR3 )m-(CH2).1-R4; n”nin 3 oldugu m, R3 ve R4 nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, G4 ün opsiyonel olarak ornatilmis -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R4 ”in H oldugu m, nve R3 nin detayli anlatildigi gibi oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -C(O)R7, R7°nin detayli anlatildigi sckildc oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -C(O)R7, R7 nin opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -C(O)R7, R7 nin -NR5R6; R6 ve R7 nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -C(O)R7, R7 nin -NR5R6_; R5 in H; R6 nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -C(O)R7, R7 nin -NR5R6; R6 nin opsiyonel olarak omatilmis heteroaril Ci-C6 alkil ve aril C1-C6 alkillerden seçildigi, R5 in detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -C(O)R7, R7 nin -NR5R6; R5 in H, R6 nin opsiyonel olarak omatilmis heteroaril Ci-C(1 alkil ve aril Ci-Cr, alkillerden seçildigi bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; A ve B,nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; A,nin opsiyonel olarak omatilmis aril ve Blnin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; Alnin opsiyonel olarak omatilmis fenil ve B`nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; A”nin opsiyonel olarak omatilmis heteroaril ve B°nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; A”nin opsiyonel olarak omatilmis piridin ve B,nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B,nin -NR'IR12 oldugu R12 ve A”nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B7nin -NRl IR'2 oldugu, Rii “in H, R'2 ve A,nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B,nin -NRl lR12 oldugu, R12 “nin opsiyonel olarak ornatilmis asil, R11 ve A°nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B”nin -NRHR12 oldugu, NRHR12 “nin beraber opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil olusturdugu, Alnin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B°nin -(CH2)p-R'3 oldugu, R'3 “nin opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil, A,nin ve p nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B,nin -(CH2)p-R13oldugu, p nin 1 oldugu, R'3 ve A7nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre prizalo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B°nin -(CH2)p-R13 oldugu, p nin 0 oldugu, R13 ve Aanin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; BSnin -OR10 oldugu, R10 nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazo lo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B°nin -ORlooldugu, RIO“in hidroksil, A'nm detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -A-B; B,nin -OR10 oldugu, RIO“in opsiyonel olarak ornatilmis aril veya heteroarillerden seçildigi, A`nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün --CHRRR°, R8 ve R9”1n detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türcvlcrini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus,, R4 ün --CHR8R9, Rx'in opsiyonel olarak ornatilmis aril ve Rgain detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün --CHR8R9, Rgîn opsiyonel olarak ornatilmis fenil ve R9”in detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlei'ini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün --CHR8R9, Rglun opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil ve Rgiin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4ün --CH RSRQ, R8,in opsiyonel olarak ornatilmis fenil ve Rglin opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, E ve q”n1n detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, qlnin 1 oldugu ve Einin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, Elnin opsiyonel olarak ornatilmis C3- Cg-sikloalkil ve qlnin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, E”nin opsiyonel olarak ornatilmis C2- C6 alkinil ve q”mn detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, E7nin -NRMR'S, RM, R15 ve q”nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, E7nin -NRMR15 , RM, Rl5”in opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil ve q*nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, E”nin -(CH2)i--OR15, R15 vc r°nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, Einin -(CH2)r-OR'5, R15 ,in opsiyonel olarak Ci-C(, alkil ve r°nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH3.)q-E, Einin -(CH2)r-OR15, r,nin 3 ve R15°in detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, Einin -NR'6C(O)-R'7, q, R'f* ve Rmnin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, R4 ün -(CH2)q-E, Esnin -NR16C(O)-R'7, Rmnin opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi C1'C6 alkil, qve R16`nin detayli anlatildigi sekilde oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglainaktadir Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, Gs in H oldugu bulusa göre pirazolo piridin türevlerini saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, Formül (l)°e göre bir pirazolo piridin türevinin, Gi, Gg, G3, (34 and G5 detayli sekilde anlatildigi gibi oldugu, ile farmasötikal kompozisyonun hazirlanmasi için farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarin kullanimini, kardiyovasküler hastaliklar veya rahatsizliklar, solunum hastaliklari veya rahatsizliklari, metabolizmayi etkileyen hastaliklar veya rahatsizlanmalar, deri hastaliklari, kemik hastaliklari, nörodejeneratif hastaliklar, nöro intlamatuvar hastaliklar, böbrek hastaliklari, üreme rahatsizliklari, gözü veya göz mercegini etkileyen hastaliklar, iç kulagi etkileyen kosullar, intlamatuvar hastaliklar, karaciger hastaliklari, agri, kanser VC alerjik rahatsizlanmalar, travmatizmalar, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, sindirim sistemi ile ilgili hastaliklar, anjiyojenez, anjiyojeneze bagli durumlar gibi ve Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH Oksidaz) ile iliskili diger hastaliklardan veya rahatsizliklardan seçilen bir hastaligin tedavisi veya profilaktisi için saglamaktadir.
Bir baska ileri bulus uygulamasinda, bulus, Formül (1)'e göre bir pirazolo piridin türevini, Gi, G2, G3, G4 and G5v in detayli sekilde anlatildigi gibi oldugu, ile farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlari, kardiyovasküler rahatsizliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizma rahatsizliklari, deri rahatsizliklari, deri hastaliklari, kemik rahatsizliklari, nöroinflamatuvar ve/veya nörodejeneratif rahatsizliklar, böbrek hastaliklari, çogalma rahatsizliklari, göz ve/veya lobu etkileyen hastaliklar ve/veya iç kulak etkileyen kosullar, inIlamatuar rahatsizliklar, karaciger hastaliklari, agri, kanserler, alerjik hastaliklar, travmatizmler, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, gastrointestinal sistem rahatsizliklari, anjiyojenez, anjiyojeneze bagli kosullar gibi ve Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH Oksidaz) ile iliskili diger hastaliklardan veya rahatsizliklardan seçilen bir hastaligin tedavisi veya farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlar gibi detayli sekilde anlatildigi gibi olmaktadir.
Mevcut bulusun bilesikleri, özellikle asagida yer alan gruplardan seçilmektedir: 2-(2-klorofenil)-4-meti1-5-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]benzil}-lH-pirazolo[4,3-c] piridin-3, 6(2H,5H)-diyon; (2H,5H) -diy0n; (2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; klorofenil)-4,5-dimetil- lH-pirazolo[4,3-C]piridin-3 ,6(2H,5H)-diy0n; (4-flor0fenoksi)asetamid; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diy0n; 2-(2-Ilorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]-1H-pirazol[4,3-c] 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; 2-(2-I10r0fenil)-4-metil-5-(3-fenoksibenzil)-lH-pirazolo[-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diy0n; (piridin-2- ilmetil)asetamid; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; il]benzonitri1; c]piridin-2-il} benzonitril; (piridin-Z-ilmetil)asetamid; (piridin-Z-ilmetil)asetamid: (piridin-Z-ilmetil)asetamid; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; (2H,5H)- -il]etil} asetamid; c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; c]piridin-3,6(2H,5H)-diyon; c] piridin-3,6(2H,5H)-diyon; (2H,5H)- il] fenil} asetamid; 3,6(2H,5H)-diyon; (2H,5H)- 2-il]benzonitril; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; il]asetat; 5i]fenil}asetamid; C]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; c]piridin-5-il]fenil} asetamid; c]piridin-3,6(2H,5H)-diyon; Mevcut bulusun bilesikleri, ayrica asagida yer alan gruplardan da seçilmektedir: 2-(3-klorofenil)-5-(3-etoksipropiD-4-(3 -metoksibenziD- lH-pirazolo[4,3-c]piridin- 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; c]piridin-3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diy0n; C]piridin-3,6(2H,5 H)-diy0n; c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; 0]piridin-5-il]metil} fenil)asetamid; c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; c]piridin-5-i1]meti1} fenil)asetamid; c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; c]piridin-2-il} benzonitril; c]piridin-5-il]etil}-4-f10r0benzamid; c]piridin-5-il]etil}-4-f10r0benzamid; -il] -N-(piridin-2-ilmetil)asetamid; piridin-S-i1} etil)-4-I10r0benzamid; 3,6(2H,5H)-diy0n; pirazo lo[4,3-c]piridin-2-il} fenil)asetamid; -il] -N-(piridin-Z-ilmetil)asetamid; -i1]-N-(piridin-2-i1meti1)asetamid; il] -N-(piridin-2-ilmet il)asetamid: (piridin-Z-ilmetil)asetamid; 3,6(2H,5H)-diyon; 4-(3-klorofeniD-Z-metil-S -[3-(m0rf0lin-4-ilmetil)benzil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridin- 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 2-(2-klorofenil)-4-[ l -(3,4-diIlorofenoksi)etil]-5-metil- lH-pirazolo[4,3-c] piridin- 3,6(2H,5H)-diyon; diyon; ve Ozel bir uygulamada, bulusun bilesimleri tümörlü, kati tümör, metastaz, kanser, kara tümör, deri kanseri, gögüs kanseri, hemanjiyoma veya anjiyofîbroma ve benzeri kanser ve tümör dokusunun neovaskülarizasyonunun oldugu anjiyogenez tedavisi için kullanilmak üzere tasarlanmistir. Mevcut bilesimler ve metotlarla tedavi edilebilir olan tipik kati tümörler, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, derideki tümör, kara tümör, akciger, pankreas, gögüs, kolon, girtlak, yumurtalik, prostat, kalin bagirsak, bas, boyun, testiküler, lenfoid, ilik, kemik, sarkoma, böbrek, ter bezi, ve buna benzer dokulardan olusinaktadir. Daha ileri olarak, tedavi edilen kanserlerin örnekleri, gliyobastomaslari içermekted ir.
Bir baska özel uygulamada, bulusun bilesimleri iltihapli bir dokunun tedavisinde kullanim için tasarlanmistir ve inhibe edilecek anjiyogenez, iltihapli dokunun neovaskülarizasyonunun oldugu iltihapli doku anjiyogenezidir. Bu durumda, bulusa göre bilesim ve metot, kronik artiküler romatizmaya sahip hastalar, bagisik veya bagisik olmayan iltihapli dokularda, psoriatik doku vb. gibi artiküler dokulardaki anjiyojcnczin inhibisyonu için tasarlanmistir.
Bulus, formül (l),in bilesimlerini dokudaki anjiyojenezi inhibe etmek üzere tasarlamaktadir.
Dokudaki anjiyojenezin miktari, ve böylelikle bulus tarafindan basarilan inhibisyon miktari, burada tarif edildigi gibi çesitli metotlarla degerlendirilebilmektedir.
Bir baska uygulamada bulus, en az bir formül (l),e göre pirazolo piridin türevi içeren farmasötikal bilesim ve farmasötikal olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyreltici veya eksipiyan saglamaktadir.
Bulusun bilesimleri, ACD/Isim (ürün versiyon 10.01) programinda kullanilan IUPAC Stantdartlarina göre adlandirilmaktadir.
Mevcut bulus uyarinca bilesimler, Formül(l)”e göre bir bilesimi, taotometrelerini, geometriksel izomcrlcrini, vc cnantiometrcler gibi optik aktif formlarini, diyastcrcomcrlcri ve bunun rascmik formlarini ve farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarini içermektedir. Bu bulusta örneklendirilen türevler, genel metotlar ve prosedürler takip edilerek kolayca bulunabilen baslangiç materyallerinden hazirlanabilir. Tipik veya tercih edilen deneysel kosullar (örnegin reaksiyon derecesi, zaman, reaktant maddesi, çözücüler vb.) verildiginde, aksi belirtilmedikçe, diger deneysel kosullarin da kullanilmasi kabul görmektedir. Optimum tepkime kosullari, kullanilan belirli rcaktanlara veya çözücülcrc göre degisiklik gösterebilmcktc ancak bu kosullar, rutin optimizasyon prosedürleri kullanilarak bu alanda uzman olan kisilerce belirlenebilmektedir.
Mevcut bulusun kapsami, burada açiklanan, bulusun özel yönlerinin tek sekilde belirtilmesi olarak düsünülen spesifik düzenlemeler ile sinirlandirilamamaktadir. Bulus açiklanmaktadir, asagidaki örnekler sinirlayici olmamak kaydi ile örnek olarak verilmektedir.
Mevcut bulusa ait bilesiklerin sentezi: Formu] (1) e göre yeni türevler, genel metotlar ve prosedürler takip edilerek kolayca bulunabilen baslangiç materyallerinden hazirlanabilir. Tipik veya tercih edilen deneysel kosullar (örnegin reaksiyon derecesi, zaman, reaktant maddesi, çözücüler vb.) verildiginde, aksi belirtilmedikçe, diger deneysel kosullarin da kullanilmasi kabul görmektedir. Optimum tepkime kosullari, kullanilan belirli reaktanlara veya çözücülere göre degisiklik gösterebilmekte ancak bu kosullar, rutin optimizasyon prosedürleri kullanilarak bu alanda uzman olan kisilerce belirlenebilmektedir.
Formül (I) bilesenlerinin olusumu için genel sentetik yaklasim Sema.l”de tarif edildigi gibi olmaktadir; Sclieiiiê' 1 ~_ CnH-,. ':--1 L› - I I" °,_Ü. R-':|l.ix N "1 V W I'i' il"r. F›.i Vll FC* :ki-1' Et. Pr. i“r, DJ -1 .-. ` "i R” 1 ' Formül (I)”e göre pirazolo piridin türevleri, GI, Gz,, G3, G4 ve G5°in önceden anlatildigi gibi oldugu, 4 ile 5 kimyasal adim ile hazirlanabilmektedir, Sema Ilde gösterilen sentetik yol izlenerek, özel yapim veya ticari olarak mevcut ornatilmis hidrazin (Formül (VI)7ye göre), aseton dikarboksilat türevleri (Formül (V)”ye göre), birincil amin türevleri (Formül (II)”ye göre), trialkil orto ester türevleri (Formül (III)”ye göre) hazirlanabilmektedir. Daha spesifik bir yöntemde, G2°nin yukaridaki gibi tanimlandigi Formül (VI) 'ya göre bir hidrazin türevi, Formül (V)' e göre bir aseton dikarboksilat türevi ile, Gsand R18 “in yukarida anlatildigi sekilde oldugu, Formül (IV) 'e göre karsilik gelen 4- ornatilmis 2-hidroksil pirazolo türevlerini vermek üzere Formül (VI)' ya göre bilesiklerin içsel reaktivitesine bagli olarak zaman içinde benzeri, tolüen veya diger reaksiyona girmeyen çözücüler gibi uygun çözücüler içinde nötr ve geri akis sartlarinda reaksiyona sokulmaktadir. Formül (IV) 'e göre ara bilesikler ayrica, Formül (III)' e göre trialkil orto ester turevleri ile, G3 ve R “ un yukarida anlatildigi gibi oldugu, asetik asit varliginda ve geri akim sartlari altinda Forinül (VII) 'nin bir ara maddesinin olusturulmasina izin vermek üzere tepkimeye girmektedir. Formül (VII) 'ye ait ara bilesikler, Formül (VIII)' ye ait ara bilesiklerin elde edilmesi için, Formül (II) 'ye göre primer amin türevleriyle, G4°ün yukarida anlatildigi sekilde oldugu, geri akis kosullari altinda tolüen veya benzen gibi çözücüler içinde, yukarida tanimlandigi gibi birincil amin türevleri ile muamele edilmektedir. Pirazole türevleri Forinül (Ia),ya göre, yani Gi in H oldugu Formül (1), Formül (VIII),ün ara bilesenlerinin kristalizasyonundan sonra tercihen sodyum metanolat, sodyuin izoproponalat vb. gibi bazlar varliginda protik çözücülerde, uzman kisilerce bilinen Sema Iide gösterilen geri akis kosullarinda ayrilmaktadir.
Bu reaksiyon, metanol, etanol, izopropanol ve diger reaktif çözücüler içinde, oda sicakliginda Formül (VIII) 'e göre bilesiklerin iç güdümlü reaktivitesine bagli olarak zamanla olusabilmektedir, fakat genellikle geleneksel termik isitma veya mikro dalga kosullari gerekmektedir, Sema lsde gösterilen standart kosullar kullanilarak uzman kisilerce yapilabilmcktcdir. Sonraki adimda, pirazolo türevleri Formül (Ia)”ya göre N,N-dimetilf0rmamid veya tetrahidrofuran gibi uygun çözücüler içinde trietilamin, sodyum hidrit, potasyum karbonat gibi uygun bazlar varliginda alkil kloritler, bromitler, mesilatlar gibi alkilleyici ajanlara, Gfin yukarida anlatildigi sekilde oldugu, mikrodalga kullanarak veya geleneksel termik metotlar kullanilarak muamele edilmektedir.
Alternatif olarak, pirazolo türevleri Formül (Ia)”ya göre N,N-dimetilformamid veya tetrahidrofuran gibi uygun çözücüler içinde trietilamin, sodyum asctat gibi uygun bazlar varliginda anhidrit, akil hidrokloritler veya karboksilik asitlere bilesim reagantlar varliginda, Gfin yukarida anlatildigi sekilde oldugu, mikrodalga kullanarak veya geleneksel termik inetotlar kullanilarak muamele edilmektedir. Bu prosesin izlenmesi ile, uzman kisilerce Sema 17deki sekilde standart kosullarda, pirazolo türevleri Formül (Ib)°ya göre izole edilmektedir.
R,” .vl'j L: 'S' '2.33 UU › (1 N" ; T.' uuiit: igllig [kis VIII Formül (I)`e göre pirazolo piridin türevleri, Gi, Gz, G3, G4 ve G5°in önceden anlatildigi gibi oldugu, 4 ila 5 kimyasal adim ile hazirlanabilmektedir, Sema 27de gösterilen sentetik yol izlenerek, özel yapim veya ticari olarak mevcut omatilmis hidrazin (Formül (VI)7ye göre), aseton dikarboksilat türevleri (Formül (V)°ye göre), birincil amin türevleri (Formül (Il),ye göre), akil klorit türevleri (Formül (IX)7ye göre) hazirlanabilmektedir. Daha spesifik bir yöntemde, Formül (VI) 'ya göre bir hidrazin türevi; anin yukarida tanimlandigi sekilde oldugu, Formül (V)' e göre bir aseton dikarboksilat türevi ile; G5 ve R18 “in yukarida anlatildigi sekilde oldugu, Formül (N) 'e göre karsilik gelen 4- ornatilmis 2-hidr0ksil pirazolo türevlerini vermek üzere Formül (VI)' ya göre bilesiklerin içsel reaktivitesine bagli olarak zaman içinde benzen, tolüen veya diger reaksiyona girmeyen çözücüler gibi uygun çözücüler içinde nötr ve geri akis sartlarinda reaksiyona sokulmaktadir.
Formül (IV) 'e göre ara bilesikler ayrica, Formül (IX)' e göre akil klorit türevleri; G3°ün yukarida tanimlandigi sekilde oldugu, Formül (X) 'nin bir ara maddesinin olusturulmasina izin vermek üzere kalsiyum hidroksit varliginda ve geri akis sartlari altinda tepkimeye girmektedir. Formül (X) 'e ait ara bilesikler, Formül (VIII)' ye ait ara bilesiklerin elde edilmesi için, Formül (II) 'ye göre primer amin türevleriyle; G4°ün yukarida anlatildigi sekilde oldugu, geri akis kosullari altinda tolüen veya benzen gibi çözücüler içinde, birincil amin türevleri ile muamele edilmektedir. Pirazolo türevleri Forinül (Ia)”ya göre, ,GI in H oldugu, Formül (1), Formül (VIII)9ün orta bilesenlerinin kristalizasyonundan sonra tercihen sodyum metanolat, sodyum izoproponalat gibi bazlar varliginda protik çözücülerde, uzman kisilerce bilinen Sema 2,de gösterilen geri akim kosullarinda izole edilmektedir.
Bu reaksiyon, metanol, etanol, izopropanol ve diger reaktif çözücüler içinde, oda sicakliginda Formül (Vlll) 'e göre bilesiklerin iç güdümlü reaktivitesine bagli olarak zamanla olusabilmektedir, fakat genellikle geleneksel termik isitma veya mikro dalga kosullari gerekmektedir, Sema 2,de gösterilen standart kosullar kullanilarak uzman kisilerce yapilabilmektedir. Sonraki adimda, pirazolo türevleri Formül (Ia)”ya göre N,N-dimetilformamid veya tetrahidroliiran gibi uygun çözücüler içinde trietilamin, sodyum hidrit, potasyum karbonat gibi uygun bazlar varliginda alkil kloritler, bromitler, mesilatlar gibi alkilleyici ajanlara, Gfin yukarida anlatildigi sekilde oldugu, mikrodalga kullanarak veya geleneksel termik metotlar kullanilarak muamele edilmektedir.
Alternatif` olarak, pirazolo türevleri Formül (la),ya göre N,N-dimetilformamid veya tetrahidrofuran gibi uygun çözücüler içinde trietilamin, sodyum asetat gibi uygun bazlar varliginda anhidrit, akil hidrokloritler veya karboksilik asitlere bilesim reagantlar varliginda, Gfin yukarida anlatildigi sekilde oldugu, mikrodalga kullanarak veya geleneksel termik metotlar kullanilarak muamele edilmektedir. Bu prosesin izlenmesi ile, uzman kisilerce Sema 2”deki sekilde standart kosullarda, pirazolo türevleri Formül (lb)'ya göre izole edilmektedir.
Scliemc .1 TJ_- ` H 'e'îiix 'J' N 4 i-._.,rjii -i .Ch r N 1-; (i/IL t v iv isi*›_r~.'i~ :-t xii i» 9-' .. 4 xv _'.. ' ;.“ .
Formül (I)'e göre pirazolo piridin türevleri, Gi, G2, G3, G4 ve G5°in önceden anlatildigi gibi oldugu, ila 6 kimyasal adim ile hazirlanabilmektedir, Sema 3”de gösterilen sentetik yol izlenerek, özel yapim veya ticari olarak mevcut ornatilmis hidrazin (Formül (VI),ye göre), aseton dikarboksilat türevleri (Formül (V)°ye göre), birincil amin türevleri (Formül (II),ye göre), trialkil orto ester türevleri (Formül (X1),ye göre) ve ikincil amin türevleri Formül (XV)7ye göre hazirlanabilmektedir.
Daha spesifik bir yöntemde, Formül (VI) 'ya göre bir hidrazin türevi; anin yukarida tanimlandigi gibi oldugu, Formül (V)' e göre bir aseton dikarboksilat türevi, Gs ve R18 “in yukarida tanimlandigi sekilde oldugu, Formül (IV) 'e göre karsilik gelen 4- ornatilmis 2-hidr0ksil pirazolo türevlerini vermek üzere Formül (VI)' ya göre bilesiklerin içsel reaktivitesine bagli olarak zaman içinde benzen, tolüen veya diger reaksiyona girmeyen çözücüler gibi uygun çözücüler içinde nötr ve geri akis sartlari altinda reaksiyona sokulmaktadir. Formül (IV) 'e göre ara bilesikler ayrica, Formül (XI)' e göre triakil orto ester türevleri; R19”un yukarida tanimlandigi gibi oldugu, ile asetik asit10 varliginda Formül (XII) 'nin bir ara maddesinin olusturulmasina izin vermek üzere geri akis sartlari altinda tepkimeye girinektedir. Formül (XII) 'ye ait ara bilesikler, Formül (XIII)' ye ait ara bilesiklerin elde edilmesi için, Formül (11) 'ye göre birincil amin türevleriyle; G4 “in yukarida tanimlandigi sekilde oldugu, oda sicakliginda tolüen veya benzen gibi çözücüler içinde, muamele edilmektedir. Formül (XIII) 'ye ait ara bilesikler, Formül (XIV)' ye ait ara bilesiklerin elde edilmesi için, Formül (XV) 'ye göre ikincil amin türevleriyle; G3 “ün yukarida tanimlandigi sekilde oldugu, oda sicakliginda tolüen veya benzen gibi çözücüler içinde, muamele edilmektedir. Pirazolo türevleri Formül (Ia)°ya göre, ,Gi in H oldugu, Formül (1), Formül (XIV),nin orta bilesenlerinin kristalizasyonundan sonra tercihen sodyum metanolat, sodyum izoproponalat gibi bazlar varliginda protik çözücülerde, standart geri akis kosullari altinda uzman kisilerce bilinen Sema 3”de gösterilen geri akim kosullarinda izole edilmektedir.
Bu reaksiyon, inetanol, etanol, izopropanol ve diger reaktif çözücüler içinde, oda sicakliginda Formül (XIV) 'ye göre bilesiklerin iç güdümlü reaktivitesine bagli olarak zamanla olusabilmektedir, fakat genellikle geleneksel termik isitma veya mikro dalga kosullari gerekmektedir, Sema 37de gösterilen standart kosullar kullanilarak uzman kisilerce yapilabilmektedir. Sonraki adimda, pirazolo türevleri Formül (Ia),ya göre N,N-dimetilf0rmamid veya tetrahidrofuran gibi uygun çözücüler içinde trietilamin, sodyum hidrit, potasyum karbonat gibi uygun bazlar varliginda alkil kloritler, bromitler, mesilatlar gibi alkilleyici ajanlara, Gfin yukarida anlatildigi sekilde oldugu, mikrodalga kullanarak veya geleneksel termik metotlar kullanilarak muamele edilmektedir.
Alternatif olarak, pirazolo türevleri Formül (la),ya göre N,N-dimetilformamid veya tetrahidrofuran, diklorometan gibi uygun çözücüler içinde trietilamin, sodyum asetat gibi uygun bazlar varliginda anhidrit, akil hidrokloritler veya karboksilik asitlere bilesim reagantlar varliginda, G1°in yukarida anlatildigi sekilde oldugu, mikrodalga kullanarak veya geleneksel terinik metotlar kullanilarak muamele edilmektedir. Bu prosesin izlenmesi ile, uzman kisilerce Sema 3,deki sekilde standart kosullarda, pirazolo türevleri Formül (lb)*ya göre izole edilmektedir.
Asagidaki kisaltmalar sirasiyla yukaridaki tanimlamalari belirtmektedir; A (Angström), A, MHZ (Megah ertz), mL (mililitre), mm(milimetre), mmol (millimole), mM (milimolar), ng (nanogram), nm (nanometre), rt (oda sicakligi), BLM (Bleomsin), BSA (Bovineserumalbumin), DCF (2,7- diklorodihidrotloreskeyin), DCM(dik, DMSO (Dimetil10 Sülfoksit), DMF (N,N-Dimetilformamid), DAPI (4,6 Diamidin-Z-fenilindol), DPI (Difenil- iodoniuin), cHex (Siklohekzan), EDTA(etilenediaminetetraasetik asit), EGF (Epidermal Büyüme Faktörü), EtOAc (Etil asetat), FC (Silika jel üstünde Flas Kromatografi), HBSS(Hank'in Tamponlu Tuz Çözeltisi), HPLC (Yüksek performans sivi kromatografi), HZDCF -DA (2',7'- diklorodihidrofloreskeyin diasetat), MEM (2-metoksiet0ksimetil), MS (Kütle Spektrometrisi), NADPH (Nikotinainid adenin dinükleoit difosfat indirgenmis form), NBT (Nitromavi tetrazolyum), NMR (Nükleer manyetik rezonans), PBS(F0sfat Tamponlu Tuzlu Su), PetEther (Petrolyum eter), TEA (Trietil amin), TFA (Trifloroasetik asit), TGF- ß (Tümör Büyüme Faktörü beta), THF (Tetrahidrofuran), tBuOK (Potasyum tert- bütoksit), ROS (Reaktif oksijen türleri), SOD (Süperoksit dismutaz), SPA (Sintilasyon Yakinlik Analizi), TLC (Ince Film Kramotografi), UV (Ultraviyole).
Eger yukaridaki sentetik üretim metotlari, Formül (I)”e göre olan bilesimleri ve Formül (I),e göre olan bilesimlerin sentezi için gerekli ara bilesenleri elde etmek için uygulanabilir degilse, uzman kisiler tarafindan bilinen uygun metotlar kullanilarak sentez yapilmalidir. Genellikle, Formül (l)”in herhangi bir tek bilesimi her bir inolekülün spesifik ornatilmis maddesine ve gerekli ara bilesenlerin mevcudiyetine bagli olacaktir, ve yine bu faktörler uzman kisilerce degerlendirilmektedir. Tüm koruma ve yeniden koruma metotlari Philip J. Kocienski, "Protecting Groups , Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 ve Theodora W. Greene ve Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interseience, 4th Edition 2006 baskilarinda görülebilmektedir.
Bu bulusun bilesimleri, uygun çözücünün buharlasmasindan kristalizasyonla solvent molekülleri ile baglantili olarak izole edilebilmektedir. Formül (I)7in temel merkez içeren farmasötikal olarak kabul edilebilir ek tuzlari, konvensiyonel yöntemler ile hazirlanabilmektedir. Örnegin, uygun çözücü içinde veya çözücü olmadan serbest baz çözeltisi uygun asit muamele edilebilmektedir ve açiga çikan tuz filtrasyon yoluyla veya buharlastirma ile reaksiyon çözeltisinin buhari altinda izole edilmektedir. farmasötikal olarak kabul edilebilir baz katkili tuzlar, Formül (I),in bilesiginin çözeltisini uygun baz ilavesiyle analojik olarak elde edilebilmektedir. Her iki tuz çesidi de, iyon degisim resin metotlari kullanilarak üretilebilmekte veya dönüstürülebilmektedir.
Mevcut bulus, bulusun kapsamini bunlarla sinirlamamakla birlikte, bazi örneklerle gösterilecektir.
Asagidaki örneklerde saglanan HPLC, NMR ve MS verileri bu sekilde elde edilmistir: HPLC: kolon Su Simetri C, max plot 230-400 nm; Kütle spektrumu: PE-SCIEX API , lH-NMR: Bruker DPX-300MHz. veya XTerra® Prep MS C8, 10 nm, 50x300 mm (1 g”a kadar) kolonlarinin kullanildigi HPLC Waters Prep LC 4000 sistemi ile hazirlanmaktadir. `Tüm saIlastirmalar MeCN/HZO 009% TFA; UV TLC analizi Merck 60 F254 ön kaplamali plakalar üzerinde gerçeklestirilmektedir. Flas kramotografi veya siklohekzan /EtOAc veya DCM/MeOH karisimini eluent olarak kullanarak Si02 üzerinde örnekleri olmaktadir. Örnek 1: 2-_Q-klor0fenil)-4-metil-5-(g-morfolin-4-ilbenzil)-1H-pirazolol4,3-cIpiridin- 3,6(2H,5H)-div0n,in olusumu (1)(Bilesik Ia, Sema 1) a) metil [1-(2-k10rofenil)-5-hidr0ksi-1H-pirazolo-3-il]asetat (Formül (IV) Bilesigi, Semal). (1.77 g, 10.16 mmol, 1 denk.) ard arda eklenmektedir. Açiga çikan karisim, Dean-Stark aparati (damitmak üzere bir miktar islak toluen) kullanarak 130-140 °C1ye isitilmaktadir. 2 saat sonra, hidrazon orta bileseni temiz olarak olusmaktadir. Ilave diizopropiletilamin (2.1 ml, 12.19 mmol, 1.2 denk.) eklenmekte ve açiga çikan karisim Dean-Stark sistemi kullanilarak 46 saat 140 °C1ye isitilmaktadir. Kalan hidrazonun çogu, toulen ve ham karisim ile yikanarak uzaklastirilabilmektedir.
Açiga çikan kahverengi yag, Si02 flas kramotografi ile satlastirilmaktadir. Sonuçta, sarimsi renkte bir kati olarak 1.65 g of saf metil [1-(2-klor0fenil)-5-hidroksi-1H-pirazolo-3-il]asetat elde edilmistir. Verim %61. MS(ESI+): : 265.6.
(Formül (Vll) Bilesigi, Sema 1).
Yukarida elde edilen metil [1-(2-klorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazolo-3-il] asetat (Formül (IV) dakika 60 0Üye isitilmistir. Açiga çikan kirmizi çözelti, vakum içinde kirmizi surup olusturinak üzere siklohekzan ile yikanmis ve vakum içinde kurutulmustur. Metil [(4E)-l-(2-klorofenil)-4-(l- etoksietiliden)-5-0kso-4,5-dihidro-lH-pirazolo-3-il]asetatin relatif kararsizligindan dolayi, daha fazla satlastirma islemi yapilamamistir (: 334.6. dihidro-1H-pirazolo-3-il]asetat (Formül (VIII),in bilesigi, Sema 1).
Yukarida elde edilen metil [(4E)-l-(2-kloroI`enil)-4-(1-etoksietiliden)-5-okso-4,5-dihidro-lH- pirazolo-3-il]asetat (Formül (VII) bilesigi, 1.26 g) ve 1-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metanainin (0.344 mg) karisiini toluen (25 ml) içinde 0.5 saat karistirilmistir. Çözücü, buhar ile uzaklastirilmistir. Açiga çikan kalinti, minimum CH2C12 içinde çözülerek karistirilmis 200 ml lik siklohekzan çözeltisine damla damla eklenmis ve kahverengi çökelti olusturularak filtre edilmistir.
Bu çökelti, saf metil [(4E)-1-(2-klorofenil)-4-(1-{[2-(m0rI`olin-4-ilmetil)benzil]amino}etiliden)-5- 495.7. diyon (Formül (la) bilesigi , Sema 1) Izopropanalik i-PrONa çözeltisi, metil [(4E)-1-(2-klor0fenil)-4-(`l- {[2-(m0rfolin-4- ilmetil)benzil] amino } etiliden`)- bilesigi denk) çözünerek elde edilmektedir. Reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca retluks edilmis ve sonra sogutularak 0.56 ml % 20 sulu HCl çözeltisi ile pH 7”ye nötralize edilmistir. 50 ml i-PrOH vakumda uzaklastirilmis ve tüm gece dolapta kalmasi için 25 ml 1-120 eklenmistir. Beyaz çökelti, filtre edilerek olusturulmus, su ile yikanmis (2x5 ml) sonra siklohekzan ile yikanmis ve vakum c]piridin-, 2H), : 450.4. c]piridin-3.6(2H,5H)-div0n(2) olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Cl 3\ g ÖNJÇÇÜVNO Örnek 1,de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0feriilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanedioat, 1,1,1-trietoksietan, ve 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-yl)metil]fenil}methanaminden baslanarak, bilesen (2) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %30 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): 479.1; 3,6(2H.5H)-div0n (3) olusi_imu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanedioat, 1,1,1-trietoksietan, ve 2-m0rfolin-4-il-2-feniletanaminden baslanarak, bilesen (3) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %37 (HPLC ile %98 satlik) MS(ESI+): : 464.2. 3,6(2H,5H)-div0n (4) Olusumu (la Bilesigi, Semal) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanedi0at, 1,1,1-triet0ksietan, ve 2-(3-met0ksifenil)etanaminden baslanarak, bilesen (4) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %38 (HPLC ile %98 satlik) MS(ESI+): : 408.8. 3,6(2H.5H)-div0n (5) Olusumu (la Bilesigi= Sema 1! Örnek l,de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanedi0at, 1,1,1-trietoksietan, ve 4-(2-aminoetil)fenolden baslanarak, bilesen (5) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %39 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 3948. 3.6(2H.5H)-div0n (6) Olusumu (la Bilesigg, Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanedi0at, 1,1,l-triet0ksietan, ve l-(3,5-dimetoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (6) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %34 (HPLC ile %97 satlik) MS(ESI+): : 424.8. 3.6(2H,5H)-div0n (7) Olusumu ;la Bilesigi, Sema 1! ii 4)-N\ Örnek lide anlatilan genel metotlar izlenerek 2-hidrazin0-4-fenil-1,3-tiyazol, dimetil 3- oksopentandiyot, 1,1,1-trietoksietan ve 3-etoksipropan-1-aminden baslanarak, bilesen (7) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %37 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESl+): : 409.2.
Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek l°de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-oksopentandiyot, 1,1,l-trietoksietan, and metilaminden baslanarak, bilesen (8) beyaz kati olarak izole edilmistir.
Verim %34 (HPLC ile %96 saflik) MS(ESI+): MS(ESI+): : 2882. gla Bilesigi, Sema 1! Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-florofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentandiyot, 1,1,1- trietoksietan, and metilaminden baslanarak, bilesen (9) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim 3.6(2H,5H)-div0n( 10) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek 17de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-hidrazin0-4-Ienil-1,3-tiyazol, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 1-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (10) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %49 (HPLC ile %98 satlik) MS(ESI+): MS(ESI+): 507.7; Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek 19de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-hidrazin0-4-fenil-l,3-tiyazol, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve metilaminden baslanarak, bilesen (11) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %38 (HPLC i1e %97 saflik) MS(ESI+): : 337.8.
Olusumu (Ia Bilesigi, Sema l) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klorofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve metilaminden baslanarak, bilesen (12) beyaz kati olarak izole edilmistir.
Verim %30 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 288.7. Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klorofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, l,l,1-trietoksietan ve 2-(4-Ilorofenoksi)asetohidrazinden baslanarak, bilesen (13) sariinsi kati olarak izole edilmistir. Verim %32 (HPLC ile %99 satlik) MS(ESl+): : 441.7. divon ( 14) Oli_isumi_i (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1,de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0feni1hidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 1-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (14) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %30 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 458.8. divon (15) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek l,de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, izole edilmistir. Verim %30 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 394.7. divon (16) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek lade anlatilan genel metotlar izlenerek 2-tlor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, l,l,l-trietoksietan ve 3-et0ksipr0pan-l-aminden baslanarak, bilesen (16) beyaz kati olarak izole edilmistir. Verim %47 (HPLC ile %99 satlik) MS(ESI+): : 344.3. divon (17) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1`de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-k10rofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1-trietoksietan ve 3-et0ksipropan-1-aminden baslanarak, bilesen ( 17) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %39 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 360.9. 3,6(2H,5H)-div0n (18) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klorofenilhidrazin, dimetil 3-0ks0pentanediy0t, 1,1,1-trietoksietan ve l-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (18) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %33 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 464.6. 3,6(2H.5H)-dîv0n ( 19) Olmmu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1°de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-florofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1-trietoksietan ve 1-[2-(m0rfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (19) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %33 (HPLC ile %97 satlik) MS(ESI+): : 447.7. clpiridin-3,6(2H,5H)-divon (20) Olusim (la Bilesigi, Sema 1) .QLNGÇk/ÇÜTNJ Örnek 17de anlatilan genel metotlar izlenerek Z-Horofenilhidrazin, dimetil 3-oks0pentanediyot, 1,1,l-trietoksietan ve 1-6-(m0rfolin-4-piridin-2il)metanaminden baslanarak, bilesen (20) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %37 (HPLC ile %95 saflik) MS(ESI+): : 434.6. 3.6(2H,5H)-div0n (21) Olwmu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek lide anlatilan genel metotlar izlenerek 2-Ilor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, l,l,l-triet0ksietan ve l-[4-(m0rfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (21) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %28 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 447.5. clpiridin-3,6(2H,5H)-div0n (22) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-k10r0fenilhidrazin, dimetil 3-0ks0pentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve l-6-(morfolin-4-ilpiridin-2-il)metanaminden baslanarak, bilesen (22) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %47 (HPLC ile %98 satlik) MS(ESI+): : 450.8. il)benzonitril (23) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek lide anlatilan genel metotlar izlenerek 3-hidrazinobenz0nitril, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,l-triet0ksietan ve metilaminden baslanarak, bilesen (23) sarimsi kati olarak izole edilmistir. divon (24) Oli_isumi_i (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 17de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-flor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ks0pentanediy0t, l,l,l-triet0ksietan ve l-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (24) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %59 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 440.2. divon (25) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek l,de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, l,l,l-triet0ksietan ve l-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (25) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %52 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 456.5. divon (26) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek Z-klorofenilhidrazin, dimetil 3-0ks0pentanediyot, l,l,l-triet0ksietan ve 3-et0ksipr0pan-l-aminden baslanarak, bilesen (26) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %96 saflik) MS(ESI+): : 360.4. clpiridin-3.6(2H.5H)-div0n (27) Oluswi (la Bilesigi, Sema 1) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10r0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, kati olarak izole edilmistir. Verim %40 (HPLC ile %96 saflik) MS(ESI+): : 451.4. clpiridin-3.6(2H,5H)-div0n (28) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek 1,de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klor0fenilhidrazin. dimetil 3-0ksopentanediy0t, sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %50 (HPLC ile %95 saflik) MS(ESI+): : 441.7. 3,6(2H,5H)-div0n (29) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek 3-k10rofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1-trietoksietan ve l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (29) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %56 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 464.6. -ill-N-piridin-g-ilmetilmsetamid (30) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-I10r0fenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediy0t, 1,1,1-triet0ksietan ve N-(piridin-2-ilmetil)glisinainidden baslanarak, bilesen (30) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %43 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 406.5. 3,6(2H,5H)-div0n (31) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek 1`de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10r0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, kati olarak izole edilmistir. Verim %23 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 464.1. 3,6(2H.5H)-dîv0n (32) Olusgmu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 17de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klorofenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,l-trietoksietan ve 1-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (32) sarimsi clDiridin-3.6(2H.5H)-divon 4) Olißiimu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 6-hidrazino[1,2,4]triyazol[4,3-b]piridazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,l-trietoksietan ve 1-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (33) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESl+): : 464.3. clpiridin-Z-illbenzonitril (34) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) / `\ NýjýLNMOA Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-hidrazinobenzonitri1, dimetil 3-0ks0pentanediyot, 1,1,l-triet0ksietan ve 3-etoksipr0pan-1-aminden baslanarak, bilesen (34) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %37 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 351.2.
Olusumu (Ia Bilesigi. Sema l) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek [4-(benziloksi) fenil]hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve metilaminden baslanarak, bilesen (35) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %32 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 360.3. Örnek 36: 2-]4-(benziloksi)fenil]-4-metil-S-(3-fen0ksibenzil)-lH-pirazolo[4.3-clpiridin- 3,6(2H,5H)-div0n (36) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek [4-(benzi10ksi) feni1]hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,l-triet0ksietan ve l-(3-fen0ksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (36) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %40 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 528.3. 3.6(2H,5H)-div0n(37) Olusmi (la Bilesigi. Sema 1) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek [4-(benziloksi) fenil]hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, l,l,l-trietoksietan ve 3-et0ksipropan-1-aminden baslanarak, bilesen (37) sarimsi kati olarak izole edilmistir.Verim %34 (HPLC ile %95 saflik) MS(ESI+): : 432.6. pirazolo[4;3-clpiridin-g-inbenzonitril (38) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-hidrazinobenzonitri1, dimetil 3-0ksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 1-[4-(m0rfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (3 8) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %36 (HPLC ile %96 saflik) MS(ESI+): : 454.8. divon (39) Olusumi_i (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 3-aminopr0pan-l-olden baslanarak, bilesen (39) sarimsi kati olarak izole edilmistir.Verim %30 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 332.3. -ill-N-(piridin-Z-ilmetil)asetamid (40) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10rofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, 1,1,l-trietoksietan ve N-(piridin-2-ilmetil)glisinamidden baslanarak, bilesen (40) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %27 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 422.5. clpiridin-S-ill-N-(piridin-g-ilmetilmsetamid (41) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1,de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-hidrazinobenzonitril, dimetil 3-0ksopentanediy0t, l,l,l-triet0ksietan ve N-(piridin-2-ilmetil)glisinamidden baslanarak, bilesen (41) sarimsi kati olarak izole edilmistir.Verim %37 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 413.7. -ilI-N-(piridin-2-ilmetil)asetamid (42) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klorofenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,l-trietoksietan ve N-(piridin-2-ilmetil)glisinamidden baslanarak, bilesen (42) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %42 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 422.8. c iridin-3 6 2H SH di on 43 Olu umu Ia Bile i“i ema 1 Örnek 1°de anlatilan genel metotlar izlenerek trietilamin varliginda THF geri akimi ile 2- klorofenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 3-etoksipr0pan-1-amin ve 2- (klorometil)piridinden (l eq.) ve göre karsilik gelen Formül (la)”ya ara bilesenden baslanarak, bilesen (43) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %97 satlik) MS(ESI+): 453.8; MS(ESl`): 451.8.
Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek 1”de anlatilan genel metotlar izlenerek metilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,1- trietoksietan ve 1-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (44) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 360.6. Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10r0fenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve N,N-dietilpropan-1,3-diaminden baslanarak, bilesen (45) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %50 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 387.7. 3.6(2H.5H)div0n (46) Olusumu (la Bilesigi, Sema l) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10rofenilhidrazin, dimetil 3-oks0pentanediyot, 1,1,l-trietoksietan ve l-siklohekzilmetanaminden baslanarak, bilesen (46) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %51 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 370.9. divon (47) Oli_isumi_i (la Bilesigi. Sema 1) Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klorofenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 3-aminopropan-l-olden baslanarak, bilesen (47) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %28 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 332.8. clpiridin-3.6(gH.5H)-divon (48) Olusumg (la Bilesigi` Sema 1) Örnek 1`de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10r0feni1hidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1-trietoksietan ve 4-(4-metilpiperazin-l-il)-4-0ksobütan-l-aminden baslanarak, bilesen (48) sarimsi kati olarak izole edilmistir, Verim %30 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 442.7.
Olu umu Ia Bile i'i ema 1 Örnek llde anlatilan genel metotlar izlenerek 2-klorofenilhidrazin, dimetil 3-oks0pentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 1-(3-fenoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (49) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %33 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 442.6. 3.6(2H.5H)-div0n (50) Olwmu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek l,de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-k10r0feni1hidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1-triet0ksietan ve 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-l-aminden baslanarak, bilesen (50) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %57 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 478.6. 3,6(2H,5H)-dîv0n(51) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek ?de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,l-trietoksietan ve 3-fenilpr0p-2-in-l-aminden baslanarak, bilesen (51) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %24 (HPLC ile %96 saflik) Msaasr): : 388.6. clpiridin-3,6(gH.5H-div0n (52) Olusmi (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek lide anlatilan genel metotlar izlenerek (2-kloro-4-Ilor0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 1-[2-(m0rfolin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (52) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %23 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): 3,6(2H,5H)-div0n (53) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klor0feni1hidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve l-(3,5-dimetoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (53) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim : 4249. c iridin-3 6 2H SH -di on 54 Olu umu Ia Bile i'i ema l Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek l-[(6-hidrazinopiridin-3-il)sülf0nil]-4-metilpiperazin, dimetil 3-0ks0pentandiy0at, 1,1,1-trietoksietan, ve metilaminden baslanarak, bilesen (54) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %43 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 4178 3,6(2H,5H)-div0n (55) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek l°de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-flor0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediyot, l,l,1-triet0ksietan ve 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-l-aminden baslanarak, bilesen (55) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %34 (HPLC ile %99 satlik) MS(ESI+): : 461.5. 3,6(2H,5H)-div0n (56) Olusgmu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek lSde anlatilan genel metotlar iZlenerek (2klor0-4-fl0r0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve l-(3,5-dimetoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen 3.6(2H.5H)-div0n (57) Olusgmu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek lsde anlatilan genel metotlar izlenerek (2,5diklorofenil)hidrazin, diinetil 3-0ks0pentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve l-(3,5-dimetoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (57) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %50 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 459.2. clpiridin-3.6(2H.5H)-div0n (58) Olusmi (la Bilesigi. Sema 1) Örnek lade anlatilan genel metotlar izlenerek (2,5diklor0fenil)hidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,l-trietoksietan ve l-[2-(m0rf0lin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (58) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %33 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 498.4. 3 6 2H 5H -di on 59 Olu umu Ia Bile i“i ema 1 Örnek lide anlatilan genel metotlar izlenerek 2-morfolin-4-il-2-oksoetanamin, dimetil 3- oksopentanediyot, l,l,l-triet0ksietan ve 3-et0ksipropan-1-aminden baslanarak, bilesen (59) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 432.4. 3,6(2H,5H)-div0n (60) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema l)10 Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (2,5-diklorofeniDhidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 2-morpholin-4-il-2-0ksoetanaminden baslanarak, bilesen clpiridin-S-illetil}asetamid (61) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (2,5-diklorofeniDhidraZin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,l-triet0ksietan ve N-(2-amin0etil)asetamidden baslanarak, bilesen (61) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %39 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 394.4. a) metil [1-(2-klor0-4-Ilor0fenil)-5-hidroksi-lH-pirazolo-3-il] asetat (Formül (IV) Bilesigi, diizopropiletilamin (1.2 eq.) ve dimetil 3-oksopentandioat (1 denk). ard arda eklenmistir. Açiga çikan karisim, Dean-Stark aparati (damitinak üzere bir miktar islak toluen) kullanarak 130-140 °C”ye isitilmaktadir. 2 saat sonra, hidrazon orta bileseni temiz olarak olusmustur. Ilave diizopropiletilamin (1.2 eq.) eklenmekte ve açiga çikan karisim Dean-Stark sistemi kullanilarak 46 saat 140 °C,ye isitilmaktadir. Kalan hidrazonun çogu, toulen ve ham karisim ile yikanarak uzaklastirilabilinektedir. Açiga çikan kahverengi yag, SiOg üzerinde flas kramotografî ile saflastirilmaktadir. Sonuçta, sarimsi renkte bir kati olarak 1.85 g of saf metil [1-(2-k10r0-4- ): 283.6.
(X) Bilesigi, Sema 2) boyunca 70 °C”ye isitilmistir, Açiga çikan çözelti, vakum içinde yogunlastirilip kalan kisim diklorometan (50 m1) ve tuzlu su karisimi (10 ml) ve 2N hidroklorik asit (lml, 2.00 mmolYye ayrilmistir. Diklorometan fazi alinmistir. Sulu faz, daha fazla diklorometan (50 ml) ve sonra ethil asetat (50 ml) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik fazlar NaZSO4 üzerinde kurutulmus ve ileri adimlar için daha fazla saflastirina yapilmadan kullanilabilecek bej renkli kati (550 mg, 1.55 mmol, il]asetat olusmasi için çözelti buharlastilmistir. MS(ESl+): 357.7; MS(ESl`): 355.8. metil)benzil]amino]etiliden)- Bilesigi, Sema 2) kloro-4-flor0fenil)-5-hidr0ksi-4-(met0ksiaseti1)-lH-pirazolo-3-il]asetat (Formül (X) bilesigi, karisimi, oda sicakliginda nitrojen altinda toluen/NMP (10/1) veya asetonitril (3 mL) içinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 70°C,ye isitilarak reaksiyon HPLC ile gözlenmistir. 1 saat sonra, reaksiyonda en çok baslatici madde bulundugu için asetik asit (0.5 eq.) eklenmis yarim saat sonra tekrar asetik asit (0.5 eq.) eklenmistir. Daha ileriki bir yarim saatte, 0.5 eq. l-[2-(m0rfolin-4- ilmetil)fenil]metanamin eklenmistir. Reaksiyon, sonraki yarim saat boyunca karistilmis ve baslatici maddenin hepsinin tükenmemesine ragmen devam etmistir. Çözücü, buharlastirilmis kalinti etil asetat (%0.] trietilamin içeren) içinde çözülerek daha sonra silika jelden geçirilmis (6 cm çap, 2 cm) ve 250 ml ayni çözücü ile ayristirilmistir. Çözücünün buharlasmasi, daha ileri saflastirmaya kuantatif verim) açiga çikarmistir. MS(ESI+): : 544.5. c]piridin-3,6(2H,5H)-diyon (Formül (la) Bilesigi, Sema 2) 4-i1metil) benzil]amino}etiliden)-5-0kso-4,5-dihidro-lH-pirazolo-3-il]asetata (Formül (Vlll) (100 mg), MeOH (15 m1) içinde çözünerek elde edilen]. çözeltisi eklenmistir. Çözelti, baslatiei enamin kaybolana kadar, 20 dakika süreyle oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, 0.1M HCl eklenerek pH 6 olana kadar devam etmis ve daha sonra buhar içinde yogunlastilmistir. Bilesen, silika jel kramotografisi (2.2 cm çap 10 cmlik) ile satlastirilmis, etil asetat (%01 trietilamin içeren) ile ayrilmistir ve saf 5-benzil-2-(2-klor0fenil)-4-(3-met0ksibenzil)-lH-pirazolo[4,3-C]piridin- yaklasik verimi). iHNMR (; 353-362 (m, 3.6(2H,5H)-div0n (63) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek 1`de anlatilan genel metotlar izlenerek 2-k10r0fenilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1-triet0ksietan ve N,N-dimetiletan-1,2-diaminden baslanarak, bilesen (63) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %20 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 345.6. clpiridin-3,6(2H,5H)-div0n (64) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek l*de anlatilan genel metotlar izlenerek [4-(benzi10ksi)fenil]hidrazin, dimetil 3- bilesen (64) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %41 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): clpiridin-3,6(2H.5H)-div0n ( 65) Olusmi (la Bilesigi. Sema 1) Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-klorofenil]hidrazin, dimetil 3-0ks0pentanediy0t, l,l,l-triet0ksietan ve 1-[2-(4-metilpiperazin- l-il)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (65) beyaz kati olarak izole edilmistir. Verim %46 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 463.4. Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (3,4-diklor0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 4-(4-metilpiperazin-l-il)-4-0ksobütan-l-aminden baslanarak, bilesen (66) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %40 (HPLC ile %98 satlik) pirazolo[4.3-cIpiridin-3`6(2H.5H)-divon (67) Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (2,5-diklorofeniDhidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-0ksoetanaminden baslanarak, bilesen (67) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %29 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): 3.6(2H.5H)-divon(68) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek l,de anlatilan genel inetotlar izlenerek 2-klorofenilhidrazin, dimetil 3-oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 3-fenilprop-2-in-l-aminden baslanarak, bilesen (68) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %50 (HPLC ile %97 satlik) MS(ESI+): : 389.7. clpiridin-Z-illfenil)asetamid (69) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema l) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek N-(3-hidrazinofenil)asetamid, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 3-etoksipropan-l-aminden baslanarak, bilesen (69) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %39 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 383.6. Örnek 70: 2-benzil-4-metil-S-[2-(morfolin-4-ilmetil)benzil]-1H-pirazolol4,3-clpiridin- 3,6(2H,5H)-div0n (70) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema l) Örnek lade anlatilan genel metotlar izlenerek benzilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, l,`l,l- trietoksietan ve 1-[2-(m0rf0lin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (70) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 443.2. clpiridin-3,6(2H,5H)-div0n (71) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (3,4-diklorofenil)hidrazin, dimetil 3- Oksopentanediyot, l,l,l-triet0ksietan ve 1-[2-(m0rfolin-4-ilmetil)fenil]metanarninden baslanarak, bilesen (71) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %39 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): Olusumu (la Bilesigi. Sema 1) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (2-klor0-4-Ilor0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve metilaminden baslanarak, bilesen (72) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %38 (HPLC ile %97 satlik) MS(ESI+): : 306.6. clpiridin-z-illbenzonitril (73) Olusumu (la Bilesigi= Sema l) Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek 3-hidrazinobenzonitri1, dimetil 3-0ksopentanediy0t. 1,1,1-triet0ksietan ve l-(3,5-dimetoksifenil)metanaminden baslanarak, bilesen (73) sarimsi kati Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek [4-(benzi10ksi)fenil]hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 2-m0rfolin-4-il-2-0ksoetanaminden baslanarak, bilesen 3,6(2H,5H)-div0n (75) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek l7de anlatilan genel metotlar izlenerek (3,4-diklorofenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-trietoksietan ve 2-morfolin-4-il-2-0ksoetanaminden baslanarak, bilesen clpiridin-S-illasetat (76) Olusumu (la Bilesigi, Sema 1) Örnek l,de anlatilan genel metotlar izlenerek (2,5-diklorofenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,I-trietoksietan ve metil glisinattan baslanarak, bilesen (76) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %30 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): : 381.3. clpiridin-S-illfenil}asetamîd (77) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek lide anlatilan genel metotlar izlenerek (2,3-diklorofenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,l,l-trietoksietan ve N-(3-aminofenil)asetamidden baslanarak, bilesen (77) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %24 (HPLC ile %97 saflik) MS(ESI+): : 442.3. Örnek l,de anlatilan genel metotlar izlenerek (2,3-diklorofeniDhidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1, 1 -trietoksietan ve 4-(4-metilpiperazin- 1 -il)-4-0ksobütan- 1 -aminden baslanarak, bilesen (78) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %41 (HPLC ile %97 saflik) clpiridin-S-illfenil}asetamid (79) Olusumu (Ia Bilesigi. Sema 1) Örnek lade anlatilan genel metotlar izlenerek (3-k10r0-4-f10r0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,l-trietoksietan ve N-(3-aminofeniDasetamidden baslanarak, bilesen (79) beyaz kati olarak izole edilmistir. Verim %34 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 425.6. Örnek 1'de anlatilan genel metotlar izlenerek (3,4-diklor0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, 1,1,1-triet0ksietan ve 2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-0ksoetanaminden baslanarak, bilesen (80) sarimsi kati olarak izole edilmistir.. Verim %35 (HPLC ile %99 saflik) MS(ESI+): Örnel_< 81: 2.4-dimetil-5-[2- divon ( 81) Oli_isumi_i (la Bilesigi. Sema 1) Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek metilhidrazin, dimetil 3-0ks0pentanediy0t, 1,1,1- trietoksietan ve l-[2-(m0rf0lin-4-ilmetil)fenil]metanaminden baslanarak, bilesen (81) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %39 (HPLC ile %98 saflik) MS(ESI+): : 367.5. divoii (82) Olusumu (la Bilesigij Sema 1) Örnek l”de anlatilan genel metotlar izlenerek metilhidrazin, dimetil 3-0ksopentanediy0t, 1,1,1- trietoksietan ve 3-morfolin-4-il-3-fenilpr0pan-1-aminden baslanarak, bilesen (82) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %45 (HPLC ile %99 satlik) MS(ESI+): : 381.4. clpiridin-S-vl]phenvl)asetamid (83) Olusumu (Ia Bilesigi, Sema 1) Örnek 1`de anlatilan genel metotlar izlenerek (2-klor0-4-flor0fenil)hidrazin, dimetil 3- oksopentanediyot, l,l,l-triet0ksietan ve N-(3-aminofenil)asetamidden baslanarak, bilesen (83) sarimsi kati olarak izole edilmistir. Verim %38 (HPLC ile %96 saflik) MS(ESI+): : 425.8.
Sentezlenen diger bilesenlerin yapilari tablo ile gösterilmektedir; Tablo 1 Bilesen Yapi Ad Veri Metot 2-(3-klorofenil)-5-(3-et0ksipr0pi1)- Q` `N, \ ko diyon /, tetrahidro-SH- irazolo[: Ör.l, 85 0 j) . p . .
NV \ O 0 asetamid 2-(3-klor0-4-Il0r0fenil)-4-metil-5- (2-m0rf01in-4-il-2-oksoetil)-lH- MS(ESI+): Ör.l, Cl diyon 2-(3-klor0-4-Il0r0fenil)-4-metil-5- 87 K [4-(4-metil piperazin-l-il)-4- MS(ESI+): Ör.l, FQQiLWNd 0ksobütil]-lH-pirazol[4,3-c]piridin- 462.9 Semal c' 3,6(2H,5H)-diyon Bilesen Yapi (2-m0rf01in-4-il-2-0ks0 etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3,6(2H,5H)- metil- lH-pirazo 10 [4,3 -o]piridin- 3,6(2H,5H)-diy0n 2-[4-(benziloksi)fenil]-4-metil-5-[4- (4-metil 0ksobütil]-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3 ,6(2H,5H)-diy0n piperazin-l -il)-4- 2-(2,3-diklorofeni])-4-metil-5-[2- (morfolin-4-ilmetil)benzil]- 1 H- pirazolo [4,3 -c]piridin-3,6(2H,5H)- 2-(2-klor0-4-f10r0 fenil)-4-metil-5- lH-pirazolo[4,3-c]piridin- 3,6(2H,5H)-diyon piperazin- l -il)benzil]- metil-3,6-di0kso-1,2,3,6-tetrahidr0- 5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il] meti1} feni1)asetamid metil-1H-pirazolo[4,3-o]piridin- 3,6(2H,5H)-diy0n 421.9 511.0 516.7 501.6 483.2 441.9 511.2 Bilesen Yapi 96 FWNSTLN/VYO :/ N \ `O / 98 0 0” 99 0 N "N 1 \` ./ N ' ` 101 o` J metil-3,6-dioks0-1,2,3,6-tetrahidr0- SH-pirazolo[4,3-c]piridin-5- il]metil} fenil)asetamid 2-(2-klor0-4-I10r0 fenil)-4-metil-5- 0ksobütil]-lH-pirazo 10 [4,3- c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n 3- {4-metiI-5-[2-(m0rf01in-4- ilmeti1)benzi1]-3,6-di0kso-1,3,5,6- tetrahidr0-2H-pirazo 10[4,3- c]piridin-2-il} benzonitril metil-3,6-di0kso- l ,2,3,6-tetrahidr0- 5H-pira2010[4,3-c]piridin-5-il]etil} - 4-f10r0benzamid metil-3,6-di0ks0-1,2,3,6-tetrahidr0- 5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i1] etil}- 4-flor0benzamid 3,6-di0kso- 1 ,2,3 ,6-tetrahidr0-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N- (piridin-2-ilmetil) asetamid N-(2- {2-[4-(benzi10ksi) fenil] -4- metil-3,6-di0kso-1,2,3,6-tetrahidr0- 5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-i1} etil)- 4-f10r0benzamid 442.0 462.9 456.5 459.9 459.9 442.7 513.5 Bilesen Yapi Ad Veri Metot 2-(3-klor0-4-I10r0fenil)-4-metil-5- fc [2-(m0rf0lin-4-ilmetil)benzi1]-lH- MS(ESF): Ör.l, 102 o Nu ci I N \ ° diyon N-(3-(4-metil-5-[2-(m0rfolin-4- 2-(4-klor0feni1)-.4-meti1-5-(3- + ,, -1H-pirazolo[4,3- 0. i _ q _ ' 458.9 Semal c' (piridin-2-ilmetil) asetamid m î /, N NÂ) pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N- 484.9 Sema 1 0. 4 ” ' ° (piridin-2-ilmetil) asetamid 2-[2-(2,3-diklorofeni1)-4-metil-3,6- N?` / ”AIT"N `V pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N- 459.2 Sema 1 C' b` (piridin-2-ilmetil)asetamid 2-[2,4-bis(3-klorofenil)-3,6-di0kso- 108 c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil) asetamid Bilesen 4-(3 -klorofenil)-5-(3-etoksipropil)- 2-metil-lH-pirazolo[4,3-c]piridin- 3,6(2H,5H)-diyon 2-[4-(3-klor0fenil)-2-metil-3,6- diokso-l,2,3,6-tetrahydr0-5H- pirazolo[4,3-C]piridin-5-il]-N- (piridin-Z-il metil)asetamid N-(3-{[4-(3-klorofeniD-Z-metil-3,6- diokso-l,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5- il]metil} fenil) asetamid 2,4-bis(3-klorofeni1)-5-(3- hidroksipropil)-1H-pirazolo[4,3- C]piridin-3,6(2H,5H)-diyon morfolin-4-il-2-oksoetil)-'l H- pirazolo[4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- 4-(3 -klorofenil)-2-metil-5-(2- pirazolo [4,3-c]piridin-3,6(2H,5H)- 4-(4-klorofenil)-2-metil-5- [4- (morfolin-4-ilmetil) benzil] - lH- pirazolo[4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- 362.8 424.9 423.9 431.4 403.8 403.8 466.2 Bilesen Yapi 116 o ' / 1 17 Ü/j/ 121 o 4 / FN/ 122 ° "/ tetrahidro-ZH-pirazolo[4,3- 4-(3 -klorofenil)-2-met 11-5- [3- (morfolin-4-ilmetil) benzil]-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3,6(2H,5H)- 2-[4-(4-klorofen11)-2-meti1-3,6- diokso-l,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo [4,3 -c]piridin-5-i1] -N- (piridin-Z-il metil)asetamid 4-(3 -klorofenil)-2-metil-5- [2- (morfolin-4-ilmetil) pirazolo[4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- benzil]-1H- 4-(3 -klorofeniD-Z-metil-S- [4- (morfolin-4-i1metil) benzil]-1H- pirazolo [4,3-c]piridin-3,6(2H,5H)- 4-(3 -klorofenil)-2-met 11-5- [2-(4- metilpiperazin- 1-i1)-2-oksoetil]-1 H- pirazolo [4,3 -o]piridin-3,6(2H,5H)- 2-(2-klorofenil)-4-meti1-5- [2-(4- metilpiperazin-'1-il)-2-0ksoetil]-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3,6(2H,SH)- 453.9 466.1 424.9 466.1 466.1 416.9 416.8 Bilesen 4-(4-klor0fenil)-5-(3-etoksipropil)- 2-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3,6(2H,5H)-diyon (morfolin-4-ilmeti1) benzil] - 1 H- pirazolo[4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- N-(3-{[4-(4-klorofenil)-2-meti1-3,6- diokso-l,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5- il]metil} fenil) asetamid 4-(4-klorofeni1)-2-metil-5- [3- (morfolin-4-ilmeti1) benzil] - 1 H- pirazolo [4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- 4-(4-klor0feni1)-2-metil-5-[(6- morfolin-4-ilpiridin-2-il) metil]- IH- N- { 2-[4-(4-klor0fenil)-2-metil-3 ,6- diokso-1,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il] etil} asetamid 4-(4-k10r0fenil)-5-[3- (dimetilamino)benzil]-2-metil-lH- pirazolo[4,3-c]piridin-3,6(2H,5H)- 362.8 466.1 423.9 466.1 452.9 361.7 409.9 Bilesen Yapi 4-(4-klorofeni1)-2-meti1-5-[(6- pirrolidin-1-i1piridin-2-i1)meti1]- 1 H- pirazolo[4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- (3 -etoksi propil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3 ,6(2H,5H)-diyon metil- 1 H-pirazolo [4,3 -c]piridin-3 ,6 (2H,5H)-diy0n metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3,6 (2H,5H)-diy0n pirazolo [4,3-c]piridin-3 ,6(2H,5H)- 2-(2-klorofenil)-4-[3- (dimetilamino)feni1]-5-meti1- 1 H- 436.9 459.5 387.4 370.7 458.5 pirazolo[4,3-c] piridin-3,6(2H,5H)- Bilesen Yapi Ad Veri Metot PC 2- 2-klor0fenil)-5-metil-4-(3- ..
Nd ( MS(ESI+): Or.62, 136 1 : morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[4,3- o 437.8 Sema2 r 2-(2-klorofenil)-4-[1-(3,4- QN` ß“ diyon 4- l- benziloksi eti] -2- 2- .. 138 /0 klorofenil)-5-metil-1H-p1razolo[4,3- ”N / N/ C] piridin-3,6(2H,5H)-diyon 4-[3-(dimetilamino)fenil]-2-(2- *N`N/\ o diyon Örnek 84: Farkli Hücre Kültürlerinde Reaktif Oksiien Türlerinin Sevive Ölçümü Bulusa göre bilesimlerin aktiviteleri, hücrelerdeki oksijenden reaktif oksijen türleri (ROS) olusumunda inhibisyon veya azaltma aktiviteleri ile test edilebilmektedirler. Bilesimlerin aktiviteleri, nitromavi tetrazolyum, Amplex Red, Kimyasal Isima (Luminol) and 2,7'- diklorodihidrofloreskeyn diasetat (HzDCF-DA) gibi farkli teknikler kullanilarak hücre kültürlerinde test edilmektedir.
Insan mikrogli hücre hatti Insan mikrogli hücre hatti (HMC3, Insan mikro gli klon 3) (Janabi ve digerleri, 1995, Neurosci. Lett. içinde 50 U/ml penisillin G sodyum 50 tig/ml streptomsin sülfat ile kütürlenmis ve 37°C'de 24 saat inkübe edilmistir. 02* eklenmistir( 24 saat).
Insan göbek damar endotel hücreleri (HUVEC) HUVEC”ler hidrokortizon (1 ug/mL, CalbioChem), sigir beyni ekstrakti (12 ug/mL), gentamisin (50 ug/mL, CalbioChem), ampoterisin B (50 ng/mL, CalBioChem EGF (10 ng/mL, ve % 10 PCS takviye edilmis endotelyal bazal ortam içinde dördüncü asamaya kadar kütürlenmistir. Besinci asama basladiginda, aksi belirtilmedikçe, hücreler FCS (%2) düsük konstrasyonu ile EGF siz olarak kültürlenmistir. Tüm deneyler, besinci asamadaki hücreler ile gerçeklestirilmistir. Hücreler, OxLDL (oksitlenmis düsük yogunluklu lipoprotein) veya tamponu ile kontrol için 24 saat, 02' olusumu saptanmadan önce, inkübe edilmistir.
HL-60 hücreleri Insan akut miyeloid lösemi hücre hatti HL-60, 37°C,de nemli atmosferde % C0; %10 isi aktivitesiz serum, 2 mM glutarnin, 100 U/mL penisillin (Sigma) ve 100 ug streptomsin (Sigma) ilaveli RPMI içinde kültürlenmistir. Nötrofil fenotipine HL60 farklilasmasi, kültür ortamina Me280 (6 gün boyunca son derisim % 1.25 (v/v) eklenerek tetiklenmistir.
Hücre içi ve hücre disi süperoksit, kuantitatif nitromavi tetrazolyum (NBT) testinin kullanildigi kolometrik teknik ile ölçülmüstür. NBT7nin formazana SOD-inhibisyonlu dönüsümü, açik mavi bir çökelti, süperoksit anyon varliginda, Fluostar Optima spektrometre (BMG labtech) kullanilarak ölçülmüstür. Uygun uyarici ile takip eden inkibüsyonla, hücreler tripsinlestirilmislerdir (IX10 Trypsin-EDTA), santrilîij ile biriktirilmis ve ortami yok etmek için PBS ile yikanmistir. 5 X içeren Hank dengeli tuz çözeltisi içinde bulusa göre bilesimlerin varligi ya da yoklugunda inkübe edilmistir. Kontrol için, DPI, 10 uM son derisim ile dahil edilmistir. 2.5 saat sonra hücreler, indirgenmemis NBTQyi uzaklastirmak için inetanolle yikanmis ve sabitlenmislerdir. indirgenmis formazan, 230 pl 2M potasyum hidroksit ve 280 ul of dimetilsülfoksit içinde çözülmüstür.
Absorpsiyon, 630 nm olarak ölçülmüs ve hesaplama için bu absorbans degeri normallestirilmistir.
Her bir zaman noktasi için düzeltilmis her degerden dört kör degerin anlami anlasilmistir. NOX aktiviteleri, kontrol hücreleri içinde % olarak ifade edilmistir. DPI ile tedavi edilen hücrelerin artik aktivitesi genellikle

Claims (21)

ISTEMLER :
1. Formüle (I) göre bir pirazolo piridin türevi: Cl “in H oldugu; Cz“nin opsiyonel olarak ornatilmis aril ve opsiyonel olarak ornatilmis heteroarilden seçildigi; G3'ün H; opsiyonel olarak ornatilmis amino; opsiyonel olarak ornatilmis aminoalkil; opsiyonel olarak ornatilmis aminokarbonil; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis karbonil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cg, alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cz-Cg alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis CQ-Ca alkinil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-C(i alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Cz-CG alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C(i alkil heterosikloalkil ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil Ci-C6 alkilden seçildigi; G4°ün - NRz-C(O)-Ri ve -(`CHR3)m-(CH2)n den seçildigi- R4,burada R“in H; amino; -NR5R6; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-CÖ alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C1- C6 alkil; heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C(> alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1- C6 alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C(> alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikoalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1-C6 alkilden seçildigi; R2°nin H; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-Cöalkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C l-CÖ alkil heteroaril; opsiyonel olarak omatilmis heteroaril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis CI'CÖ alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil Ci-C6 alkilden seçildigi; R3iün H; halojen; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi C1-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cö alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-CEi alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C1- Cg, alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cs alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil Ci-CÖ- alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1- C6 alkilden seçildigi; R4'ün H;-C(O)R7; -A-B; -CHRgR9 ve -(CH2)q-E,den seçildigi; Rsve R6 bagimsiz olarak H; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-Cö alkil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis ari] C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil C3-Cg-SlklOalkll; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-CÖ alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cg alkil heterosikloalkil; and opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1-C6 alkil veya -NRSR6 “den seçilerek birlikte, opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkilden seçilen opsiyonel olarak ornatilmis halka olusturur; R7lnin opsiyonel olarak ornatilmis amino; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi; opsiyonel olarak ornatilmis aminoalkil; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkinil; -NR5R6; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C1- C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-CÖ alkil C3-C3-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg- sikloalkil Ci-Cs alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1- C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil Ci-C6 alkilden seçildigi; R8 ve R9 bagimsiz olarak opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkilden seçildigi; Rmlun H; hidroksil; opsiyonel olarak ornatilmis amino C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis alkoksi Ci-CÖ alkil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis C]- C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C1-C6 alkil; heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C1- C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1- Cs, alkil; Rll ve R12 “nin bagimsiz olarak H; opsiyonel olarak ornatilmis asil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C(i alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cz-CÖ alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2- C6 alkinil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-C(i alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil Cl-C(i alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-CÖ alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C1- C6 alkil veya -NR'IR'2 “den seçilerek birlikte opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkilden seçilen opsiyonel olarak ornatilmis bir halka olustururlar; R13 ,ün opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkilden seçildigi; RM, R'sve R16”nin bagimsiz olarak H ve opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkilden seçildigi; Rnsnin opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2'C6 alkinil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-SlklOalkll; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil Ci-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil heterosikloalkil; ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil Ci-C6 alkilden seçildigi; Asnin opsiyonel olarak ornatilmis aril, ve opsiyonel olarak ornatilmis heteroarilden seçildigi; B,nin -OR'Ü, -NRHR12 ve -(CH2)p-Rl3”dan seçildigi; E'nin opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C2- C6 alkinil; -NRMRI5 ; -(CH2)r-OR'5 VC-NRIÖC(O)-RI7 'den seçildigi; m, n, p ve q 07dan 5°e kadar tam sayilar; r Bldan 57e kadar tam sayilar; Gslin H; opsiyonel olarak ornatilmis C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cz-C(i alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkinil; opsiyonel olarak ornatilmis aril; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-Cö alkil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis CI'CÖ alkil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril C1-C6a11 C6 alkenil aril; opsiyonel olarak ornatilmis aril C2-C6 alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C2-C6 alkenil heteroaril; opsiyonel olarak ornatilmis heteroaril Cg-C(i alkenil; opsiyonel olarak ornatilmis C3-Cg-sikloalki1; opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis C1- C6 alkil Cg-Cg-sikloalkil; opsiyonel olarak ornatilmis Cg-Cg-sikloalkil C1-C6 alkil; opsiyonel olarak ornatilmis Ci-C6 alkil heterosikloalkil ve opsiyonel olarak ornatilmis heterosikloalkil C 1-C6 alkilden seçildigi; tautomerler, geometrik izomerler, enantiomerler, diastereoizomerler ve rasemat formlari gibi optik olarak aktif formlar, bunlarin yani sira farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlari olmaktadir.
2. G2”nin opsiyonel olarak ornatilmis fenil oldugu, Istem lle göre bir türev.
3. G3”ün opsiyonel olarak ornatilmis aril oldugu, Istem 1 veya Istem 29ye göre bir türev.
4. G4”ün -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R3, R4, m ve nlin daha önce ifade edilen istemlerden herhangi birine göre oldugu, Istem I ile Istem 3,den herhangi birine göre bir türev.
5. R4,ün -(CH2)q-E; E ve qinin daha önce ifade edilen istemlerden herhangi birine göre oldugu, daha önce ifade edilen istemlerden herhangi birine göre bir türev.
6. G5°in H oldugu, daha önce ifade edilen istemlerden herhangi birine göre bir türev.
7. Istem 1 ile Istem 6ldan herhangi birine göre en az bir türev içeren farmasötikal kompozisyon ve farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyanlari.
8. Ilaç olarak kullanim için, Istein 1 ile Istem 67dan herhangi birine göre bir türev.
9. Istem 1 ile 6'den herhangi birine göre bir pirazolo piridin türevi, kardiyovasküler rahatsizliklar, solunum rahatsizliklari, metabolizma rahatsizliklari, deri rahatsizliklari, kemik rahatsizliklari, nöroinIlamatuvar ve/veya nörodejeneratif rahatsizliklar, böbrek hastaliklari, üreme rahatsizliklari, göz ve/veya göz mercegini etkileyen hastaliklar ve/veya iç kulagi etkileyen kosullar, inilamatuvar rahatsizliklar, karaciger hastaliklari, agri, kanserler, alerjik rahatsizliklar, travmatizm, septik, hemorajik ve anafilaktik sok, sindirim sistemi rahatsizliklari veya hastaliklari, anjiyogenez, anjiogeneze bagli kosullar gibi ve Nikotainid adenin dinükleotid fosfat oksidaz WADPH Oksidaz) ile iliskili diger hastaliklar ve/veya rahatsizliklardan seçilen bir hastalik veya durumun tedavisi için kullanilmaktadir.
10. Istem 9”a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, diyabetik nefropati, böbrek yetmezligi, gloinerülonefrit, aminoglikozitlerin nefrotoksisitesi, platin bilesikleri ve hiperaktif mesaneden seçilen böbrek hastaliklari veya rahatsizliklari için olmaktadir.
11. Istem 9'a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, karaciger fibrozu, alkol kaynakli fibrozis, steatoz ve alkol disi karaciger yaglanmasindan seçilen karaciger hastaliklari veya rahatsizliklari için olmaktadir.
12. Istem 9'a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, bronsiyal astim, bronsit, alerjik rinit, yetiskin solunum yolu sendromu, viral akciger enfeksiyonu (influenza), pulmoner hipertansiyon ve kronik obstrüktif akciger hastaliklari (KOAH)dan seçilen solunum rahatsizliklari için olmaktadir.
13. Istem 9°a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH) ile ilgili olan idiyopatik pulmoner Iibröz olmaktadir.
14. Istem 9”a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, erektil disfonksiyon, dogum hastaliklari, veya prostatik hipertrofi ve benign prostatik hipertrofiden seçilen üreme hastaliklari rahatsizliklari için olmaktadir.
15. Istem 9,a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, kondrosarkom, osteojenik sarkom, kordoma, anjiyosarkom, endotel sarkom, lemfenjiyosarkoma, lenfanjiyoendoteliyoma, periosteoma, mezotelyoma, Ewing tümörü, düz kas sendroumu, rabdomiyosarkom, kolon karsinomu, pankreas kanseri, meme kanseri, yumurtalik kanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri, skuamöz hücreli karsinom,bazal hücreli karisinom, adenokanser, ter bezi karsinomu, yag bezi karsinomu, papiller karsinomu, papiller adenokarsinom, kistadenokarsinom, medüller karsinom, bronkojenik karsinom, renal hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom, kolanjiyokarsinom, seminom, embriyonal karsinom, Wilms tümörü, rahim agizi kanseri, orchioncus, akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, akciger adenokarsinomu, mesane kanseri veya epitelyal kanserinden seçilen kanser hastaliklari için olmaktadir.
16. Istem 9'a göre kullanim için pirazolo piridin türevi olup, burada agri, enflamatuar agri ile iliskili bir hiperaljezidir.
17. Istem 9,a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, osteoporoz, osteoporaz, osteoskleroz, periodontit ve hiperparatiroidizmiden seçilen kemik rahatsizliklari için olmaktadir.
18. Istem 9,a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, diyabetik katarakt, objektif sonrasi katarakt cerrahisi yeniden opasifikasyon, diyabetik ve diger sekillerde retiiiopatiden seçilen gözü veya göz mercegini etkileyen hastaliklar veya rahatsizliklar için olmaktadir.
19. Istem 99a göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi, özellikle endotelyal fonksiyon bozuklugu ile iliskili hastaliklar, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, yüksek tansiyon, tip 1 veya tip II diyabetlerin kardiyovasküler komplikasyonlari, intimal hiperplazi, koroner kalp hastaligi, serebral, koroner veya arteryal vasospazm, endotel fonksiyon bozuklugu, konjestif kalp yetmezligi, periferik arter hastaligi, restenoz, stent sonucu olusan travma, kalp krizi, iskemik atak, vasküler komplikasyonlar, miyokard enfarktüsü yüksek tansiyon, aterosklerotik plaka olusumu, trombosit agresyanu, anjina pektoris, anevrizma, aort diseksiyonu, iskemik kalp hastaligi, kardiyak hipertrofî, pulmoner embolus dahi] kalp yetmezligi, damarda derin pihtilasmalarm olmasi, organ naklinde oldugu gibi oksijen tasinimi veya kan akisinin yeniden düzenlenmesi ile iskemi sonrasi hasarlar, açik kalp ameliyati, anjiyoplasti, hemorajik sok dahil trombotik durumlar, kalp, beyin, ciger, böbrek, retina ve bagirsak gibi iskemik organlarina anjiyoplastinden seçilen kardiyovasküler hastaliklar veya rahatsizliklar için olmaktadir.
20. lstem 10 ila 19”dan herhangi birine göre kullanilan bir pirazolo piridin türevi asagida bulunan gruplardan seçilmektedir: c]piridin-3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; (2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; klorofenil)-4,5-dimetil- lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3 ,6(2H,5H)-diy0n; (4-H0r0fen0ksi)asetamid; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; 3,6(2H,5H)-diy0n; piridin-3,6(2H,5H)-diyon; il]benzonitril; c]piridin-2-il}benzonitril; (piridin-Z-ilmetil)asetamid; N-(piridin-Z-ilmethil)asetamid; (piridin-Z-ilmetil)asetamid; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 5-il]etil{asetamid; C]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; C]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; c]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; il] fenil}asetamid; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)-diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; 5-il]asetat; 5-il] fenil } asetamid; 0]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; c] piridin-S-il]fenil} asetamid; C]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; c]piridin-5-il]fenil} asetamid; 3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; C]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; c]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; c]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; 3,6(2H,5H)- diyon; c]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; C]piridin-5-i1]metil} fenil)asetamid; c]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; c] piridin-S-il]metil} fenil)asetamid; c]piridin-3,6(2H,5H)- diyon; 0]piridin-2-il} benzonitril; c] piridin-5-11]etil} -4-I10r0benzamid; c]piridin-5-i1]etil}-4-f10r0benzamid; 5-yl] -N-(piridin-2-ilmetiDasetamid; c]piridin-5-i1{etil)-4-I10r0benzamid; 3,6(2H,5H)- diyon; pirazolo [4,3-c]piridin-2-il} feniDasetamid; 5-il] -N-(piridin-Z-ilmetil)asetamid; 5-il] -N-(piridin-2-ilmeti1)asetamid; (piridin-Z-ilmetil)asetamid; 3,6(2H,5H)- diyon; piridme- 3,6(2H,5H)- diyon; 2-(2-klorofenil)-4-(4-klorofenil)-5- [3-(dimetilamino)propil]- 1 H-pirazolo [4,3-c]piridin- 3,6(2H,5H)- diyon; 2-(2-klorofenil)-4-[ l-(3,4-diflorofenoksi)etil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridme- 3,6(2H,5H)- diyon;
21. Istem 20'ye göre kullanilan bir pirazolo piridin türevinde, sözü edilen pirazolo piridin türevi 2- olmaktadir.
TR2018/08380T 2008-09-23 2009-09-22 Napdh Oksidaz enzimleri olarak Pirazolo Piridin Türevleri. TR201808380T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08164857A EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2008-09-23 Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808380T4 true TR201808380T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=40328866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08380T TR201808380T4 (tr) 2008-09-23 2009-09-22 Napdh Oksidaz enzimleri olarak Pirazolo Piridin Türevleri.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9096588B2 (tr)
EP (3) EP2166010A1 (tr)
JP (2) JP5700837B2 (tr)
KR (3) KR101789479B1 (tr)
CN (1) CN102159573B (tr)
AU (1) AU2009298008B2 (tr)
BR (1) BRPI0919330A2 (tr)
CA (1) CA2737550C (tr)
CY (1) CY1115952T1 (tr)
DK (2) DK2344492T3 (tr)
ES (2) ES2673405T3 (tr)
HK (2) HK1159107A1 (tr)
HR (1) HRP20150082T1 (tr)
IL (1) IL211892A0 (tr)
PL (2) PL2344492T3 (tr)
PT (2) PT2860179T (tr)
RS (1) RS53781B1 (tr)
RU (1) RU2538041C2 (tr)
SI (1) SI2344492T1 (tr)
SM (1) SMT201500070B (tr)
TR (1) TR201808380T4 (tr)
WO (1) WO2010035221A1 (tr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2000176A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2361911A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2012170752A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel compounds
EP2591782A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Johann Wolfgang Goethe-Universität Nadph oxidase 4 inhibitors and use thereof
JP2015535225A (ja) 2012-10-24 2015-12-10 グルソックス・バイオテック・アーベー ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼに関連する状態を処置するためのトリアジン誘導体
EP2857399A1 (en) 2013-10-03 2015-04-08 GenKyoTex SA Compounds useful for the treatment of PDE5 inhibitor-poorly responsive erectile dysfunction
US10173988B2 (en) 2015-02-16 2019-01-08 Glucox Biotech Ab N2-(3,4-dimethylphenyl)-6-((4-(p-tolyl)piperazin-1-yl)methyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
US10251870B2 (en) * 2015-03-06 2019-04-09 Stc.Unm Method for treating obesity, diabetes, cardiovascular and kidney diseases by regulating GPR30/GPER activity
EP3098220A1 (en) 2015-05-28 2016-11-30 GenKyoTex SA Process for the preparation of a nadph oxidase inhibitor and its polymorphs and uses thereof
WO2017196982A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 Georgia State University Research Foundation, Inc. Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of rsv
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
EA201992343A1 (ru) * 2017-05-04 2020-04-16 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов надфн-оксидазы
CN109562120B (zh) * 2017-08-11 2021-03-19 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种含有nadh和nadph的组合物及其应用
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
EP3479843A1 (en) * 2017-11-01 2019-05-08 GenKyoTex Suisse SA Use of nox inhibitors for treatment of cancer
CN111601643A (zh) * 2017-11-15 2020-08-28 范德比尔特大学 用于改善溶酶体功能和治疗神经退行性疾病的方法和组合物
PL3755703T3 (pl) 2018-02-20 2022-11-07 Incyte Corporation Pochodne n-(fenylo)-2-(fenylo)pirymidyno-4-karboksyamidu i związki pokrewne jako inhibitory hpk1 do leczenia nowotworu
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
EP4205740A1 (en) * 2020-08-28 2023-07-05 Celros Biotech Novel thiohydantoin derivatives and uses thereof
WO2023018560A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Georgia State University Research Foundation, Inc. Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of respiratory infections including rsv
US11896719B2 (en) 2022-01-24 2024-02-13 Calliditas Therapeutics Ab Pharmaceutical compositions
WO2023217764A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Calliditas Therapeutics Suisse Sa Nox inhibitors for use in the treatment of alport syndrome

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391407A (en) 1966-08-15 1968-07-09 William A. Waters Helmet
US3931407A (en) 1973-03-01 1976-01-06 American Hoechst Corporation Method of treatment with and compositions containing condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
IL144468A0 (en) 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
WO2002088122A1 (fr) 2001-04-26 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques
EP1291017A3 (en) 2001-09-10 2003-07-02 Warner-Lambert Company Use of statins to inhibit formation of osteoclasts
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
US7179808B2 (en) 2002-07-03 2007-02-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted heteroaryl and heterocyclic compounds useful in treating inflammatory disorders
JP2006520326A (ja) 2003-02-28 2006-09-07 ハワード フローリー インスティチュート オブ エクスペリメンタル フィジオロジー アンド メディシン 治療薬
US20070082910A1 (en) 2003-04-08 2007-04-12 Mitsubishi Pharma Corporation Specific nad(p)h oxidase inhibitor
WO2005080378A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Mitsubishi Pharma Corporation 縮合ピリダジン誘導体
CA2582674A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Myriad Genetics, Inc. Compounds for alzheimer's disease
FR2882654B1 (fr) 2005-03-01 2007-04-27 Servier Lab Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US20070014739A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Eldridge Gary R Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections
DE102005048897A1 (de) 2005-10-12 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2007234399A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
AU2007292302A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Methods for designing PARP inhibitors and uses thereof
ES2608659T3 (es) * 2006-11-13 2017-04-12 Pcb Associates, Inc. Composición para inhibir la actividad de la NADPH oxidasa
EP2002835A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2000176A1 (en) 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
PE20091093A1 (es) 2007-12-03 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno y su uso
US20090163452A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
FR2929276B1 (fr) 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2010059646A2 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Plextronics, Inc. Aminobenzene compositions and related devices and methods
AU2009316680B2 (en) * 2008-11-18 2016-03-24 Takeda Vaccines, Inc. RSV F VLPs and methods of manufacture and use thereof
BRPI0921509A2 (pt) * 2008-11-19 2016-03-08 Vertex Pharma inibidor triazolotiadiazol de proteína quinase c-met
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
CA2823974A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment of migraine headaches
EP2361911A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361912A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
CN102014373B (zh) 2010-11-22 2015-04-01 中兴通讯股份有限公司 一种激活配置的方法及装置
EP2591782A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Johann Wolfgang Goethe-Universität Nadph oxidase 4 inhibitors and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL211892A0 (en) 2011-06-30
CN102159573B (zh) 2015-05-27
KR101789479B1 (ko) 2017-10-23
PL2860179T3 (pl) 2018-08-31
ES2673405T3 (es) 2018-06-21
EP2344492A1 (en) 2011-07-20
CN102159573A (zh) 2011-08-17
CA2737550C (en) 2020-04-21
EP2344492B1 (en) 2014-10-29
HRP20150082T1 (hr) 2015-04-10
US20110269757A1 (en) 2011-11-03
ES2528096T3 (es) 2015-02-03
US9096588B2 (en) 2015-08-04
BRPI0919330A2 (pt) 2016-06-07
PT2344492E (pt) 2015-02-09
SI2344492T1 (sl) 2015-02-27
DK2860179T3 (en) 2018-06-25
EP2860179A1 (en) 2015-04-15
EP2166010A1 (en) 2010-03-24
EP2860179B1 (en) 2018-03-14
CY1115952T1 (el) 2017-01-25
PT2860179T (pt) 2018-05-08
AU2009298008A1 (en) 2010-04-01
HK1208452A1 (en) 2016-03-04
RU2011116230A (ru) 2012-10-27
US20180235976A1 (en) 2018-08-23
PL2344492T3 (pl) 2015-04-30
WO2010035221A1 (en) 2010-04-01
KR20110056387A (ko) 2011-05-27
JP2012502981A (ja) 2012-02-02
KR101763096B1 (ko) 2017-07-28
US20150290208A1 (en) 2015-10-15
US10772891B2 (en) 2020-09-15
CA2737550A1 (en) 2010-04-01
RU2538041C2 (ru) 2015-01-10
JP5932008B2 (ja) 2016-06-08
HK1159107A1 (en) 2012-07-27
US9974791B2 (en) 2018-05-22
JP2015078222A (ja) 2015-04-23
KR20160142419A (ko) 2016-12-12
RS53781B1 (en) 2015-06-30
DK2344492T3 (en) 2015-02-02
AU2009298008B2 (en) 2014-07-31
JP5700837B2 (ja) 2015-04-15
ES2673405T8 (es) 2023-03-15
KR20170026643A (ko) 2017-03-08
SMT201500070B (it) 2015-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808380T4 (tr) Napdh Oksidaz enzimleri olarak Pirazolo Piridin Türevleri.
EP2344493B1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
CA2676954C (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2674160B1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2342203B1 (en) Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
US8748456B2 (en) Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2305679A1 (en) Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2536723A1 (en) Pyrazolo piperidine derivatives as nadph oxidase inhibitors