ES2673405T3 - Derivados de Piridina Pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa - Google Patents

Derivados de Piridina Pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa Download PDF

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Abstract

Un derivado de pirazolo-piridina de acuerdo con la fórmula (I): **Fórmula** en la que G1 es H; G2 se selecciona de arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G3 se selecciona de H; amino opcionalmente sustituido; aminoalquilo opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; carbonilo opcionalmente sustituido; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; G4 se selecciona de -NR2-C(O)-R1 y -(CHR3)m-(CH2)n- R4, en el que R1 se selecciona de H; amino; -NR5R6; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6- arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de H; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de H; halógeno; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8 alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de H;-C(O)R7; -A-B; -CHR8R9 y -(CH2)q-E; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido o -NR5R6 forman juntos un anillo seleccionado de heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona de amino opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; aminoalquilo opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; -NR5R6; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente de arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona de H; hidroxilo; amino-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3- C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R11 y R12 se seleccionan independientemente de H; acilo opcionalmente sustituido; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1- C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido o -NR11R12 forman juntos un anillo seleccionado de heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido; R13 se selecciona de arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente de H y alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R17 se selecciona de alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; A se selecciona de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; B se selecciona de -OR10, - NR11R12 y -(CH2)p-R13; E se selecciona de cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; -NR14R15 ; -(CH2)r-OR15 y-NR16C(O)-R17; m, n, p y q son números enteros seleccionados de 0 a 5; r es un número entero seleccionado de 3 a 5; G5 se selecciona de H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1- C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3- C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de Piridina Pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa. Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a los derivados de piridina pirazolo de la Fórmula (I), a la composición farmacéutica de los mismos y asu uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos que afectan las enfermedades del metabolismo, las enfermedades de la piel y/o del hueso, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, los trastornos inflamatorios y los cánceres. Específicamente, la presente invención está relacionada con los derivados de piridina pirazolo útiles para la preparación de una formulación farmacéutica para la modulación, en especial de la inhibición de la actividad o función de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH Oxidasa).
Antecedentes de la invención
Las oxidasas NADPH (NOX) son proteínas que transfieren electrones a través de las membranas biológicas. En general, el electrón aceptador es el oxígeno y el producto de la reacción de transferencia de electrones es un superóxido. La función biológica de las enzimas nOx es, por lo tanto, la generación de las especies reactivas del oxígeno (ROS) desde el oxígeno. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son moléculas pequeñas derivadas del oxígeno, que incluyen los radicales de oxígeno (anión súper óxido fO2-], hidroxilo [HO^], peroxilo [ROO^], alcoxilo [RO^] E hidroperoxilo [HOO^]) y ciertos no-radicales que son igualmente agentes oxidantes y/o que son fácilmente convertidos en radicales. Los agentes oxidantes que contienen Nitrógeno, tales como el óxido nítrico también son llamados especies reactivas del nitrógeno (RNS). La generación de las ROS es generalmente una cascada de reacciones que comienza con la producción de superóxido. El superóxido dismuta rápidamente a peróxido de hidrógeno bien espontáneamente, particularmente en un pH bajo o catalizado mediante la superóxido dismutasa. Otros elementos en la cascada de generación de las ROS incluyen la reacción de superóxido con óxido nítrico para formar peroxinitrito, la formación mediante peroxidasa catalizada del ácido hipocloroso desde el peróxido de hidrógeno y la reacción Fenton catalizada por hierro que conduce a la generación de radical hidroxilo.
Las ROS interactúan ávidamente con un gran número de moléculas incluyendo otras pequeñas moléculas inorgánicas, así como el ADN, las proteínas, los lípidos, los carbohidratos y los ácidos nucleicos. Esta reacción inicial puede generar un segundo radical, multiplicando, de esta manera el daño potencial. Las ROS están implicadas no sólo en el daño celular y la muerte de patógenos, sino también en un gran número de procesos regulatorios reversibles en virtualmente todas las células y tejidos. Sin embargo, a pesar de la importancia de ROS en la regulación de los procesos fisiológicos fundamentales, la producción de ROS puede también destruir o alterar irreversiblemente la función de la molécula objetivo. En consecuencia, las ROS han sido cada vez más identificados como principales contribuyentes al daño en organismos biológicos, llamado también "estrés oxidativo".
Durante la inflamación, la NADPH oxidasa es una de las fuentes más importantes de la producción de las ROS en las células vasculares bajo condiciones inflamatorias (Tabut et al., 2002, j Biol Chem., 277:22814-22821).
En el pulmón, los tejidos están constantemente expuestos a los oxidantes que son generados bien endógenamente por reacciones metabólicas (es decir, por la respiración mitocondrial o la activación de las células inflamatorias reclutadas) o bien, exógenamente en el aire (por ejemplo, por el humo de los cigarrillos o los contaminantes del aire). Además, los pulmones, constantemente expuestos a tensiones altas de oxígeno en comparación con otros tejidos, tienen un área superficial y un suministro de sangre considerables y son particularmente susceptibles a la lesión mediada por las rOs (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). La generación de las ROS dependiente de la NADPH oxidasa se ha descrito en las células endoteliales pulmonares y células musculares lisas. La activación de la NADPH oxidasa en respuesta a los estímulos se ha pensado que está implicada en el desarrollo de trastornos respiratorios tales como la hipertensión pulmonar y el aumento de la vasoconstricción pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525: Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 287: L111-118). Además, la fibrosis pulmonar, ha estado caracterizada por la inflamación pulmonar y la generación excesiva de las ROS.
Los osteoclastos, que son las células similares a macrófagos que desempeñan un papel crucial en el recambio óseo (es decir, la resorción del hueso), generan las ROS a través de mecanismos dependientes de la NADPH oxidasa (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem 84, 645-654).
La diabetes es conocida por aumentar el estrés oxidativo (es decir, la creciente generación de las ROS por la auto oxidación de la glucosa) tanto en humanos como en animales y el aumento del estrés oxidativo se ha dicho que juega un papel importante en el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Ha sido demostrado que el aumento de la localización del peróxido y la disfunción de las células endoteliales en la retina central de las ratas diabéticas coincide con las áreas de actividad de la NADPH oxidasa en las células endoteliales retinianas (Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol Med., 28:91-101). Además, ha sido sugerido que controlando el estrés oxidativo (las ROS) en la
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mitocondria y/ o inflamación puede ser un enfoque beneficioso para el tratamiento de la diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expect. Opin. Ter. Targets, 8(5):401-408).
Las ROS están también fuertemente implicadas en la patogenia de la aterosclerosis, la proliferación celular, la hipertensión y la reperfusión de lesiones de las enfermedades cardiovasculares en general (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). No solamente la producción de superóxido, por ejemplo, en la pared arterial, aumentada por todos los factores de riesgo para la ateroesclerosis, sino que las ROS inducen también muchas respuestas celulares "proaterogénicas" in vitro. Una consecuencia importante de la formación de las ROS en las células vasculares es el consumo de óxido nítrico (NO). El NO inhibe el desarrollo de enfermedades vasculares y la pérdida de NO es importante en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. Ha sido divulgado el aumento en la actividad de la NADPH oxidasa en la pared vascular después de lesión del globo (Shi et al., 2001, Trom. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745)
Se cree que el estrés oxidativo o daño del radical libre es también un factor causal importante en las enfermedades neurodegenerativas. Tales daños pueden incluir anormalidades mitocondriales, la desmielinización neuronal, la apoptosis, la muerte neuronal y un menor rendimiento cognitivo que potencialmente puede conducir al desarrollo de trastornos neurodegenerativos progresivos (Nunomura et al., 2001, J. Neuropatol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).
Además, la generación de las ROS por el esperma ha sido demostrada en un gran número de especies y ha sido sugerido estar atribuido a una NADPh oxidasa dentro de los espermatozoides (Vernet et al., Biol Reprod., 2001, 65:1102-1113). La excesiva generación de las ROS ha sido sugerido estar implicada en la patología del esperma, incluyendo la infertilidad masculina y también en algunos trastornos del pene y en el cáncer de próstata.
Las oxidasas NADPH son enzimas multi-subunidades compuestas por un dominio b558 citocromo con membrana que lo rodea y tres subunidades de proteína citosólica, p47phox, p67phox y una pequeña GTPase, Rac. Se han identificado siete isoformas de enzimas NOX, incluyendo NOX1, NoX2, nOx3, NOX4, NOX5, DUOX1 y DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269(1-2):131-40). El documento de patente EP 1505068 divulga el pirazolo (1,5-a) pirimidinas como inhibidores de la NADPH oxidasa.
De esta manera, las ROS derivadas de la NADPH contribuyen a la patogenia de numerosas enfermedades, especialmente las enfermedades o los trastornos cardiovasculares, la enfermedad o el desorden respiratorio, la enfermedad o el trastorno que afecta el metabolismo, los trastornos óseos, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades inflamatorias, la enfermedad o el trastorno de la reproducción, el dolor, el cáncer y las enfermedades del sistema gastrointestinal. Por lo tanto, sería altamente deseable desarrollar nuevos agentes activos enfocados en la cascada de señalización de las ROS, especialmente en las oxidasas NADPH (NOX).
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida hacia las nuevas moléculas útiles en el tratamiento y/o profilaxis trastornos relacionados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) tales como las enfermedades cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos que afectan las enfermedades del metabolismo, la enfermedades de la piel y/o el hueso, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, los trastornos inflamatorios, los cánceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, los choques anafiláctico, séptico y hemorrágico, las enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal, la angiogénesis y las condiciones dependientes de la angiogénesis. En especial, la invención está relacionada con las nuevas moléculas útiles en la inhibición o la reducción de la producción de las ROS en las células.
Un primer aspecto de la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son definidos a continuación, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Un segundo aspecto de la invención se refiere a un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son tal y como se define más abajo, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como un medicamento.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable, un diluyente o un excipiente de los mismos. Un cuarto aspecto de la invención reside en el uso de un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o una condición seleccionada de los trastornos cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos del metabolismo, los trastornos de la piel, los trastornos óseos, los trastornos neuroinflamatorios y/ o neurodegenerativos, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente y/o las condiciones que afectan el oído interno, los trastornos inflamatorios, las enfermedades del hígado, el dolor, los cánceres, las enfermedades alérgicas, los traumatismos, el choque séptico, hemorrágico y anafiláctico, las enfermedades o los trastornos del sistema gastrointestinal, la angiogénesis y la angiogénesis
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dependiente y/o otras enfermedades u otros trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
Un aspecto adicionales de la invención se refiere a un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G4 y G5 están definidos a continuación, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de los trastornos cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos del metabolismo, los trastornos de la piel, los trastornos del hueso, los trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, las enfermedades que afectan al ojo/o la lente y/o las condiciones que afectan el oído interno, los trastornos inflamatorios, las enfermedades del hígado, el dolor, los cánceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, el choque séptico, hemorrágico y anafiláctico, las enfermedades o los trastornos del sistema gastrointestinal, la angiogénesis y angiogénesis dependiente y otras enfermedades u otros trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Los párrafos siguientes proporcionan las definiciones de las varias fracciones químicas que constituyen el compuesto de acuerdo con la invención y que se pretenden aplicar uniformemente a lo largo de la especificación y las reivindicaciones, a menos que otra definición diferente expresamente enunciada proporcione una definición más amplia.
El término "alquil" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal o ramificada alquil C1-C20 que se refiere a grupos alquil monovalentes que tienen desde 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, metilbutil 3, 2, 2-dimetilpropil, n-hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, n- heptil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, tetrahidrogeranil, n-dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-hexadecil, n-octadecil, n-nonadecil y n-eicosanil y los similares. Preferiblemente, estas incluyen C1-C9 alquil, y más preferiblemente C1-C6 alquil, y especialmente preferible C1-C4 alquil, que, por analogía, se refieren respectivamente a grupos alquil monovalentes que tienen desde 1 a 9 átomos de carbono, grupos monovalentes alquil que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono y grupos monovalentes alquil que tienen desde 1 a 4 átomos de carbono. En particular, los que incluyen C1-C6 alquil.
El término "alquenil" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal o ramificada C2-C20 alquenil. Puede tener cualquier número de enlaces dobles en cualquier posición disponible y la configuración del enlace doble puede ser la configuración (E) ó la (Z). Este término está ejemplificado por los grupos tales como vinilo, alíl, isopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-etil-1-butenil, 3-metil- 2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5- hexenil, 1-heptenil, 1-octenil, geranilo, 1-decenil, 1-tetradecenilo, octadecenil-1, 9-octadecenil, 1-eicosenil y 3, 7, 11, 15-tetrametil-1-hexadecenil y los similares. Preferiblemente, estos incluyen C2-C8 alquenil y más preferiblemente C2- C6 alquenil. Entre otros, son especialmente preferentes vinil o etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil,-CH2CH=CH2), isopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil y 3-metil-2-butenil y los similares.
El término "alquinil" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena recta o ramificada C2-C20 alquinil. Puede tener cualquier número de enlaces triples en cualquier posición disponible. Este término es ejemplificado por los grupos tales como los grupos alquinil que pueden tener un número de carbonos desde 2-20 y opcionalmente un enlace doble, tal y como etinil (-C=CH), 1 -propinil, 2-propinil (proparg¡l:-CH2CECH), 2-butinil, 2-penteno-4-inil y similares. En particular, estos incluyen alquinil C2-C8 y más preferiblemente C2-C6 alquinil y los similares. Preferentemente esos incluyen C2-C6 alquinil que se refiere a los grupos que tienen desde 2 a 6 átomos de carbono que tienen, por lo menos, 1 ó 2 sitios de no saturación de alquinil.
El término "heteroalquil" se refiere a C1-C12-alquil, preferiblemente C1-C6-alquil, en donde por lo menos un carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N o S, incluyendo 2-metoxi etil y los similares.
El término "aril" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenil) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indenil, naftil). Los aril incluyen fenil, naftil, antril, fenantrenil y los similares.
El término "C1-C6 alquil aril" se refiere a los grupos aril que tienen un sustituyente C1-C6 alquil, incluyendo metil fenil etil fenil y los similares.
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El término "heteroaril" se refiere a un heteroaromático monocíclico o a un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillo fusionado. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen sustituido opcionalmente piridil, pirrolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, triazolil-1,2,4, 1,2,3-oxadiazolil, 1, 2, 4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1, 3, 4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2, 3- dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoxa-zolil, quinolizinil, quinazolinil, ptalazinil, quinoxalinil, cinnolinil, naptiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b] piridil pirido[4,3-b]piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolil, purinil, pteridinil, carbazolil, xantenil o benzoquinolil.
El término "C1-C6 alquil heteroaril" se refiere a los grupos de heteroaril que tienen un sustituyente C1-C6 alquil, incluyendo metil furil y los similares.
El término "alquil C1-C6 heteroaril" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente heteroaril, incluyendo furil metil y los similares.
El término "C2-C6 alquenil aril" se refiere a unos grupos aril que tienen un sustituyente C2-C6 alquenil, incluyendo vinil fenil y los similares.
El término "aril C2-C6 alquenil" se refiere a unos grupos de C2-C6 alquenil que tienen un sustituyente de aril, incluyendo fenil vinil y los similares.
El término "C2-C6 alquenil heteroaril" se refiere a los grupos heteroaril que tienen un sustituyente C2-C6 alquenil, incluyendo vinil piridinil y los similares.
El término "heteroaril C2-C6 alquenil" se refiere a los grupos C1-C6 alquenil que tienen un sustituyente heteroaril, incluyendo piridinil vinil y los similares.
El término "C1-C8-cicloalquil" se refiere a un grupo carbociclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, ciclohexil) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, norbornil). Los C3-Cs-cicloalquil incluyen ciclopentil, ciclohexil, norbornil y los similares.
El término "heterocicloalquil" se refiere a un grupo C3-Cs-cicloalquil de acuerdo con la definición de más arriba, en cual hasta 3 átomos de carbono está remplazados por heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por O, S, NR, estando R definido como hidrogeno o metil. Los heterocicloalquil incluyen pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil y los similares.
El término "C1-C6 alquil C3-Cs-cicloalquil" se refiere a los grupos C3-Cs-cicloalquil que tienen un sustituyente C1-C6 alquil, incluyendo metil ciclopentil y los similares.
El término "C1-Cs-cicloalquil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente C1-C8- cicloalquil, incluyendo 3-ciclopentil propil y los similares.
El término "C1-C6 alquil heterocicloalquil" se refiere a los grupos heterocicloalquil que tienen un sustituyente C1-C6 alquil, incluyendo 4-metilpiperidinil y los similares.
El término "heterocicloalquil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente heterocicloalquil, incluyendo (1-metilpiperidin-4-il) metil y los similares.
El término "carboxi" se refiere al grupo -C(O) OH.
El término "carboxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2- carboxietil y los similares.
El término "acil" se refiere al grupo - C (O) R donde R incluye H, "alquil", preferiblemente "C1-C6 alquil", "aril", "heteroaril", "C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil", "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil" o "heterocicloalquil C1-C6 alquil", incluyendo acetil y los similares.
El término "acil C1-C6 alquil" a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente acil, incluyendo 2-acetiletil y los similares.
El término "acil aril" se refiere a los grupos aril con un sustituyente acil, incluyendo 2-acetilfenil y los similares.
El término "aciloxi" se refiere al grupo - OC (O) R donde R incluye H, "C1-C6 alquil", "C2-C6 alquenil", "C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil", "heteroaril C2-C6 alquenil", "aril C2-C6 alquinil", "heteroaril C2-C6 alquinil", “C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil", incluyendo acetiloxi y los similares.
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El término "aciloxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo 2- (etilcarboniloxi) etil y los similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye "C1-C6 alquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil" o "heteroaril C1-C6 alquil". Los grupos preferentes alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi y etoxi, fenoxi y los similares.
El término "alcoxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo metoxietil y los similares.
El término "alcoxicarbonil" se refiere al grupo - C (O) en donde R incluye " C1-C6 alquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil" o "heteroalquil".
El término "alcoxicarbonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente alcoxicarbonil, incluyendo 2-(benciloxicarbonil) etil y los similares.
El término "aminocarbonil" se refiere al grupo - C (O) NRR' en donde R y R' son independientemente H, C1-C6 alquil, aril, heteroaril", aril C1-C6 alquil" o "heteroaril C1-C6 alquil", incluyendo N-fenil carbonilo y los similares.
El término "aminocarbonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente aminocarbonil, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil) etil, N-etil acetamidil, N,N-dietil-acetamidil y los similares.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC (O) R' en donde R y R' son independientemente H, "C1-C6 alquil", "C2-C6 alquenil", "C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil", "heteroaril C2-C6 alquenil", "aril C2-C6 alquinil", "heteroaril C2-C6
alquinil", "cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil", incluyendo acetilamino y los similares.
El término "acilamino C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino) etil y los similares.
El término "ureido" se refiere al grupo -NRC NR'R (O)" en donde R, R' y R" son independientemente H, "C1-C6 alquil", "alquenil", "alquinil", "C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "C1-C6 aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil", "heteroaril C2-C6 alquenil", "aril C2-C6 alquinil", "heteroaril C2-C6
alquinil", "cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil", y en donde R' y R," junto con el átomo del nitrógeno al cual están unidos, pueden, opcionalmente, formar un anillo de heterocicloalquil de 3-8 miembros.
El término "ureido C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2- (W-metilureido) etil y los similares.
El término "carbamato" se refiere al grupo -NRC (O) OR' donde R y R' son independientemente "C1-C6 alquil”, "C2-C6 alquenil”, "C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "C1-C6 alquil aril", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil", "heteroaril C2-C6 alquenil", "aril C2-C6 alquinil", "heteroaril C2-C6 alquinil", "cicloalquil C1- C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil" y opcionalmente R también pueden ser hidrógeno. El término "amino" se refiere al grupo -NRR' donde R y R' son independientemente H, "C1-C6 alquil ", "aril", "heteroaril", "C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquil heteroaril", "cicloalquil", o "heterocicloalquil" y donde R y R', junto con el átomo del nitrógeno al cual están vinculados, pueden opcionalmente formar un anillo de heterocicloalquil de 3-8 miembros.
El término "amino alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil) etil y los similares.
El término "amonio" se refiere a un grupo cargado positivamente -N+RR'R" en donde R, R' y R" son independientemente "C1-C6 alquil", "C1-C6 alquil aril", "C1-C6 alquil heteroaril", "cicloalquil", o "heterocicloalquil" y donde R y R', junto con el átomo del nitrógeno al cual están vinculados, pueden opcionalmente formar un anillo de heterocicloalquil 3-8 miembros.
El término "alquil amonio" refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente amonio, incluyendo 1-etilpirrolidinium y los similares.
El término "halógeno" se refiere a los átomos de flúor, cloro, bromo y iodo.
El término "sulfoniloxi" se refiere a un grupo-OSO2-R en donde R es seleccionado de "C1-C6 alquil", "C1-C6 alquil" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OSO2-CF3, "C2-C6 alquenil", "alquinil", " C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil," " aril C2-C6 alquenil ", "heteroaril C2- C6 alquenil," "aril C2-C6 alquinil," "heteroaril C2-C6 alquinil", "cicloalquil C1-C6 alquil," ó " heterocicloalquil alquil".
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El término "sulfoniloxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente de sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfon¡lox¡) etil y los similares.
El término "sulfonil" se refiere al grupo "-SO2-R" en donde está seleccionado de "aril," "heteroaril", " C1-C6 alquil", "C1-C6 alquil" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO2-CF3, "C2-C6 alquenil", "C2-C6 alquinil", "C3-C8- cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil”, " aril C2-C6 alquenil ", "heteroaril C2-C6 alquenil”, "aril C2-C6 alquinil”, "heteroaril C2-C6 alquinil", "cicloalquil C1-C6 alquil”, o" heterocicloalquil C1-C6 alquil".
El término " sulfonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente de sulfonilo, incluyendo 2- (metilsulfonil) etil y los similares.
El término "sulfinil" se refiere a un grupo"-S(O)-R" en donde R está seleccionado de "alquil", "alquil" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "C2-C6 alquenil", " C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil", "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil”, "aril C2-C6 alquenil", "heteroaril C2-C6 alquenil", "aril C2- C6 alquinil", "heteroaril C2-C6 alquinil", " C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil", ó " heterocicloalquil C1-C6 alquil".
El término "sulfinil alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente sulfinil, incluyendo 2-(metilsulfinil) etil y los similares.
El término "sulfanil" se refiere a los grupos -S-R en donde R incluye H, "C1-C6 alquil”, "C1-C6 alquil" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -S-CF3, " C2-C6 alquenil”, "C2-C6 alquinil", " C3-C8-cicloalquil”, "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil", "heteroaril C2-C6 alquenil”, "aril C2- C6 alquinil”, "alquinilheteroaril", " cicloalquil C1-C6 alquil”, o "heterocicloalquil C1-C6 alquil". Los grupos sulfanil preferentes incluyen metilsulfanil, etilsulfanil y los similares.
El término "sulfanil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C5-alquil que tienen un sustituyente de sulfanil, incluyendo 2-(etilsulfanil) etil y los similares.
El término "sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' en donde R y R' son independientemente "C1-C6 alquil", "C2-C6 alquenil”, "C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil”, "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil”, "aril C2-C6 alquenil”, "heteroaril C2-C6 alquenil”, "aril C2-C6 alquinil", "heteroaril C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil".
El término "sulfonilamino C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituyente de sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino) etil y los similares.
El término "aminosulfonil" se refiere a un grupo -SO2-NRR' en donde R y R' son independientemente H, " C1-C6 alquil”, "C2-C6 alquenil”, " C2-C6 alquinil”, "C3-C8-cicloalquil”, "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil”, "aril alquenil”, "heteroaril C2-C6 alquenil”, "aril C2-C6 alquinil", "heteroaril C2-C6 alquinil”, "C3- C8-cicloalquil C1-C6 alquil", ó "heterocicloalquil C1-C6 alquil" y en donde R y R', junto con el átomo del nitrógeno al que están vinculados, pueden opcionalmente formar un anillo de heterocicloalquil de 3-8 miembros. Los grupos aminosulfonil incluyen ciclohexilaminosulfonil, piperidinilsulfonil y los similares.
El término "aminosulfonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen una sustituyente aminosulfonil, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil) etil y los similares. A menos que lo contrario esté limitado por la definición del sustituyente individual, todos los sustituyentes de más arriba deben ser entendidos como siendo todos sustituidos opcionalmente.
A menos que lo contrario esté limitado por la definición del sustituyente individual, el término "sustituido" refiere a los grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por "C1-C6 alquil”, "C2-C6 alquenil", "C2-C6 alquinil", "C3-C8-cicloalquil”, "heterocicloalquil", "C1-C6 alquil aril”, "C1-C6 alquil heteroaril”, "C1-C6 alquil cicloalquil", "C1-C6 alquil heterocicloalquil", "amino", "aminosulfonil”, "amonio", "acil amino”, "amino carbonil”, "aril", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil”, "alcoxi”, "alcoxi carbonilo”, "carbamato”, "sulfanil", "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y los similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables o complejos" se refiere a las sales o a los complejos de los más abajo especificados compuestos de la Fórmula (I). Los ejemplos de estas sales incluyen, pero no se limitan a las sales de adición básicas formadas por la reacción de los compuestos de la Fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tales como los seleccionados en el grupo formado por los metales alcalinos (sodio, potasio o litio), los metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), o con una alquil amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas de la metilamina dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N, N'-bis (fenilmetil)-1, 2- etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina y las similares están contempladas dentro del ámbito de la invención instante.
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También están comprendidas las sales que están formadas a partir de las sales de adición ácidas formadas con los ácidos inorgánicos (por ejemplo, el acido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido nítrico y los similares), así como las sales formadas con los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido tartárico, el ácido succínico, el ácido málico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido ascórbico, el ácido benzoico, el ácido tánico, el ácido palmoico, el ácido algínico, el ácido poliglutámico, el ácido naftaleno sulfónico, el acido naftaleno disulfonico y el ácido poli-galacturónico.
La invención abarca además cualquier tautómero de los compuestos de acuerdo con la invención.
El término "enfermedad o trastorno cardiovascular" se compone de la aterosclerosis, especialmente las enfermedades o los trastornos asociados con la disfunción endotelial incluyendo pero no limitándola a la hipertensión, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes de tipo I o de tipo II, la hiperplasia intimal, la cardiopatía coronaria, el vasoespasmo arterial, de coronaria o cerebral, la disfunción endotelial, la insuficiencia cardíaca, incluyendo la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad arterial periférica, la restenosis, el trauma causado por un stent, el accidente cerebrovascular, el ataque isquémico, las complicaciones vasculares tales como las de después del trasplante de órgano, el infarto de miocardio, la hipertensión, la formación de placas ateroscleróticas, la agregación plaquetaria, la angina de pecho, el aneurisma, la disección aórtica, la enfermedad isquémica cardíaca, la hipertrofia cardíaca, la embolia pulmonar, los eventos trombóticos incluyendo la trombosis venosa profunda, las lesiones causadas después la isquemia por restauración de flujo de la sangre o de la administración de oxígeno como en el trasplante de órganos, la cirugía a corazón abierto, la angioplastia, el choque hemorrágico, la angioplastia de los órganos isquémicos incluyendo el corazón, el cerebro, el hígado, el riñón, la retina y el intestino.
El término "enfermedad o trastorno respiratorio" incluye el asma bronquial, la bronquitis, rinitis alérgica, el síndrome respiratorio de adultos, la fibrosis quística, la infección viral (influenza) de pulmón, la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).
El término "trastorno alérgico" incluye la fiebre del heno y el asma.
El término "traumatismo" incluye el politraumatismo.
El término "enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo" incluye la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes de Tipo II.
El término "enfermedad de la piel" o trastorno" incluye la psoriasis, el eczema, la dermatitis, la curación de una herida y la formación de una cicatriz.
El término "desorden del hueso" incluye la osteoporosis, la osteoporasis, la osteosclerosis, la periodontitis y el hiperparatiroidismo.
El término "enfermedad o trastorno neurodegenerativo" comprende una enfermedad o un estado caracterizado por una degeneración o alteración del sistema nervioso central (SNC), especialmente en el nivel de las neuronas tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la epilepsia y la distrofia muscular. Además, incluye los estados neuro-inflamatorio y desmielinizante o las enfermedades tales como la leucoencefalopatías y las leucodistrofias.
El término "desmielinizante" se refiere a un estado o una enfermedad del SNC que comprende la degradación de la mielina alrededor de los axones. En el contexto de la invención, el término enfermedad desmielinizante pretende abarcar condiciones que comprenden un proceso que desmieliniza las células tales como la esclerosis múltiple, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEP), las mielopatías, cualquier condición neuroinflamatoria que implica leucocitos autorreactivos dentro del SNC, el trastorno congenital metabólico, una neuropatía con mielinización anormal, la desmielinización inducida por el medicamentoso, la desmielinización inducida por la radiación, una condición desmielinizante hereditaria, una condición desmielinizante inducida por el prión, la desmielinización inducida por encefalitis o una lesión de la médula espinal. Preferiblemente, la condición es la esclerosis múltiple.
El término "enfermedad o trastorno del riñón" incluye la nefropatía diabética, la insuficiencia renal, la glomerulonefritis, la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos y compuestos de platino y la vejiga hiperactiva. En una realización particular, el término de acuerdo con la invención incluye enfermedades o trastornos crónicos del riñón.
El término " enfermedad o trastorno de la reproducción " incluye la disfunción eréctil, los trastornos de la fertilidad, la hipertrofia prostática y la hipertrofia prostática benigna.
El término "enfermedad o trastorno que afecta el ojo y/o la lente" incluye la catarata incluyendo la catarata diabética, la re-opacificación de la lente después de la cirugía de la catarata, la retinopatía diabética y otras formas de retinopatía.
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El término "condiciones que afectan el oído interno" incluye la presbiacusia, los acúfenos, la enfermedad de Meniere y otros problemas del equilibrio, la utriculolitiasis, la migraña vestibular y el ruido inducido por pérdida de la audición y la pérdida de la audición inducida por los fármacos (ototoxicidad).
El término "enfermedad o trastorno inflamatorio" significa enfermedad inflamatoria intestinal, la sepsis, el choque séptico, síndrome de fatiga respiratoria de adulto, la pancreatitis, el choque inducido por un trauma, el asma bronquial, la rinitis alérgica, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide crónica, la arterioesclerosis, la hemorragia intracerebral, el infarto cerebral, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, la psoriasis, la fibrosis quística, el accidente cerebrovascular, la bronquitis aguda, la bronquitis crónica, la bronquiolitis aguda, la bronquiolitis crónica, la osteoartritis, la gota, la mielitis, la espondilitis anquilosante, el síndrome de Reuter, la artritis psoriásica, la espondiloartritis, la artritis o la espondilitis anquilosante juvenil, la artritis reactiva, la artritis infecciosa o la artritis después de la infección, la artritis gonocócica, la artritis sifilítica, la enfermedad de Lime, la artritis inducida por el "síndrome de la angeítis”, la poliarteritis nodosa, la angeítis anafiláctica, la granulomatosis de Luegenec, la polimialgia reumatoide, el reumatismo de la célula articular, la artritis de la deposición de calcio cristalino, la pseudogota, el reumatismo no artrítico, la bursitis, la tendosinovitis, la inflamación del epicóndilo (codo de tenista), el síndrome del túnel del carpo, los trastornos por uso repetitivo (escribir a máquina), la forma mezclada de artritis, la artropatía neuropática, la artritis hemorrágica, la peliosis vascular, la osteoartropatía hipertrófica, la reticulohistiocitosis multicéntrica, la artritis inducida por enfermedades específicas, la pigmentación de la sangre, la enfermedad de las células falciformes y otra anomalía de la hemoglobina, la hiperlipoproteinemia, la disgammaglobulinemia, el hiperparatiroidismo, la acromegalia, la fiebre mediterránea familiar, la enfermedad de Bechet, la enfermedad sistémica autoinmune eritematosa, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn o las enfermedades tales como la policondritis recidivante, las enfermedades inflamatorias del intestino crónicas (ECII) o las enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la Fórmula (I) en una dosis suficiente para inhibir la NADPH oxidasa.
El término enfermedades o trastornos del hígado incluyen la fibrosis hepática, la fibrosis inducida por el alcohol, la esteatosis y la esteato hepatitis no alcohólica.
El término "artritis" significa la artritis reumática aguda, la artritis reumatoide, la artritis por clamidia, artritis crónica absorptiva, la artritis quilosa, la artritis basada en enfermedad intestinal, la artritis filarial, la artritis gonorreica, la artritis gotosa, la artritis hemofílica, la artritis hipertrófica, la artritis crónica juvenil, la artritis de Lime, la artritis neonatal del potro, la artritis nodular, la artritis ocronótica, la artritis psoriásica o artritis supurativa o las enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la Fórmula (I) en una dosis suficiente para inhibir la NADPH oxidasa.
El término "dolor" incluye la hiperalgesia asociada con el dolor inflamatorio.
El término "cáncer" significa carcinoma (por ejemplo, el fibrosarcoma, el mixosarcoma, el liposarcoma, el condrosarcoma, el sarcoma osteógenico, el cordoma, el angiosarcoma, el sarcoma de endotelio, el linfangiosarcoma, el linfangioendotelioma, el periosteoma, el mesotelioma, tumor de Ewing, el leiomiosarcoma, el rabdomiosarcoma, el carcinoma de colon, el cáncer de páncreas, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer renal, el carcinoma prostático, el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de la células basales, el adenocarcinoma, el carcinoma de la glándula de sudor, el carcinoma de la glándula sebácea, el carcinoma papilar, el adenocarcinoma papilar, el cistoadenocarcinoma, el carcinoma medular, el carcinoma broncogénico, el carcinoma de las células renales, el carcinoma hepatocelular, el colangiocarcinoma, el coriocarcinoma, el seminoma, el carcinoma embrionario, el tumor de Wilms, el cáncer cervical, el orquionco, el cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer de vejiga o cáncer epitelial) o las enfermedades relacionadas que requiere la administración de un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la Formula (I) en una dosis suficiente para inhibir la NADPH oxidasa.
El término "enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal", incluye los trastornos de la mucosa gástrica la gestión de la enfermedad isquémica del intestino, la enteritis/la colitis, quimioterapia contra el cáncer o la neutropenia.
El término "angiogénesis" incluye la angiogénesis de brotación, la angiogénesis invaginativa, la vasculogénesis, la arteriogenesis y la linfangiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos desde capilares preexistentes o vénulas post capilares y que ocurre en condiciones patológicas tales como los cánceres, la artritis y la inflamación. Una gran variedad de tejidos u órganos compuestos por tejidos organizados, pueden apoyar la angiogénesis en condiciones de enfermedades que incluyen la piel, el músculo, el intestino, el tejido conectivo, las articulaciones, los huesos y el tejido similar tal como en los que los vasos sanguíneos pueden invadir desde los estímulos angiogénicos. Tal y como se utiliza en este documento, el término "condición dependiente de la angiogénesis" pretende significar una condición en donde el proceso de angiogénesis o de vasculogénesis mantiene o aumenta una condición patológica. La vasculogénesis es resultado de la formación de vasos sanguíneos nuevos derivados de angioblastos que son precursores de células endoteliales. Ambos procesos son resultado de la formación de nuevos vasos sanguíneos y están incluidos en el significado del término condiciones dependientes de la angiogénesis. Del mismo modo, el término "angiogénesis" tal y como es utilizado en este documento se pretende
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que incluya la formación de nuevos vasos tales como esos que proceden de la vasculogénesis, así como esos derivados de la ramificación y brote de vasos, capilares y vénulas existentes.
El término "angiogénesis inhibitoria," significa que es eficaz en la disminución en el grado, cantidad o ratio de neovascularization. Efectuar una disminución en el grado, cantidad o ratio de proliferación de células endoteliales o de migración en el tejido es un ejemplo específico de inhibición de la angiogénesis. La actividad inhibitoria de la angiogénesis s particularmente útil en el tratamiento de cualesquier cánceres cuando se dirige a los procesos de crecimiento del tumor y en la ausencia de neo vascularización del tejido del tumor, el tejido del tumor no obtiene los nutrientes requeridos, el crecimiento se hace más lento, cesa el crecimiento adicional, retrocede y en última instancia se vuelve necrótico, los que da como resultado la muerte del tumor. Además, una actividad inhibidora de la angiogénesis es particularmente útil en el tratamiento de cualquier cáncer debido a que es particularmente eficaz contra la formación de metástasis porque su formación también requiere vascularización de un tumor primario de tal modo que las células de cáncer metastásico pueden salir del tumor primario y su establecimiento en un sitio secundario requiere neo vascularización para soportar el crecimiento de las metástasis.
En este documento, "tratamiento" y "terapia" y los similares generalmente significan obtener un efecto farmacológico y fisiológico deseados. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención o parcialmente prevenir una enfermedad, un síntoma o una condición de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de una enfermedad, condición, síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término "tratamiento" tal y como es utilizado en este documento cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, sobre todo en un ser humano e incluye: (a) la prevención de la enfermedad que se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) la inhibición de la enfermedad, es decir, deteniendo su desarrollo; o aliviar la enfermedad, es decir, causando la regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o condiciones.
El término "sujeto" en este documento se refiere a los mamíferos. Por ejemplo, los mamíferos contemplados por la presente invención incluyen los humanos, los primates, los animales domésticos tales como las vacas, las ovejas, los
cerdos, los caballos y los similares.
El término "inhibidor" utilizado en el contexto de la invención está definido como una molécula que inhibe completamente o parcialmente la actividad de la NADPH oxidasa y/o inhibe o reduce la generación de las especies reactivas del oxígeno (ROS).
Los compuestos de acuerdo con la invención
En una realización, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I):
imagen1
en el cual Gi es H; G2 está seleccionado sustituido opcionalmente aril tal como sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo, fenil ó 4-fluorofenil ó 4-metoxifenil o 4-nitrofenil ó 2-clorofenil ó 3-clorofenil ó 2-metil fenil o 4-(trifluorometil) fenil ó 4-(trifluorometoxi) fenil ó 2, 5-difluorofenil ó 2,5-diclorofenil ó 2-metoxifenil ó 4-(benciloxi) fenil ó 3-benzonitrilo o 3-fenil acetamida ó -2-cloro-4-fluorofenil ó 3-cloro-4-fluorofenil ó 3, 4-diclorofenil ó 2,3-diclorofenil ó 2- (benciloxi)fenil); sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil tal como sustituido opcionalmente bencil (por ejemplo, bencil); sustituido opcionalmente heteroaril tal como sustituido opcionalmente benzotiazolil (por ejemplo, 1,3-benzotiazol-2-il) u sustituido opcionalmente piridinil (por ejemplo, piridin-2-il ó (4-metil piperazin-1-il)-sulfonilpiridina-2-il) u sustituido opcionalmente tiazolil (por ejemplo 4-fenil-1,3- tiazol-2-il) u sustituido opcionalmente (1,2,4) triazolo (4,3-b) piridazin-6-il; G3 está seleccionado de H; sustituido opcionalmente amino; sustituido opcionalmente aminoalquil tal como bencil (metil) amino metil; sustituido opcionalmente aminocarbonil; sustituido opcionalmente alcoxi; sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil tal como sustituido opcionalmente metoxi C1-C6 alquil como sustituido opcionalmente metoxi metil (por ejemplo, 4-metoxi metil), sustituido opcionalmente fenoxi C1-C6 alquil como sustituido opcionalmente fenoxi etil (por ejemplo, 3,4- difluorofenoxi) etil) o como sustituido opcionalmente benciloxi metil (por ejemplo, 3-metoxi bencil); sustituido
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opcionalmente acil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil tal como metil, etil, butil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil; sustituido opcionalmente aril como sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo, fenil ó 3-clorofenil ó 4-clorofenil ó 2-clorofenil ó 3-dimetilamino fenil ó 3-morfolin-4-ilfenil ó 2-fluorofenil); sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil tal como sustituido opcionalmente fenil C1-C6 alquil como opcionalmente sustituido bencil (por ejemplo, 3-metoxi bencil); sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil aril; sustituido opcionalmente aril C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil tal como sustituido opcionalmente piperidin (por ejemplo metil piperidina-1- carboxilato); sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8- cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil como sustituido opcionalmente morfolinil C1-C6 alquil (por ejemplo,morfolin-4ilmetil); G4 está seleccionado de - nR2-C (O)-R1 y -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R1 está seleccionado de H; sustituido opcionalmente amino; -NR5R6; sustituido opcionalmente alcoxi; sustituidos opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil tal como opcionalmente substituido metoxi (por ejemplo 4-fluorofenoxi metil); sustituido opcionalmente aril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; Sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil; y opcionalmente sustituido heterocicloalquil C1-C6 alquil; R2 es seleccionado de H; sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente aril; Sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3- C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil; R3 se selecciona de H; halógeno; sustituido opcionalmente alcoxi; sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente aril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3- C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil; y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil; R4 se selecciona de H; R7 -C(O); -A-B; - CHR8R9 y -(CH2)q-E; R5 y R6 son independientemente seleccionados de H; sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente aril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil tal como sustituidos opcionalmente piridin C1-C6 alquil (por ejemplo, piridina-2-il-metil); sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil; sustituido opcionalmente C1- C6 alquil heterocicloalquil; y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil ó -NR5R6 forman juntos un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de sustituido opcionalmente heteroaril y sustituido opcionalmente heterocicloalquil tal como un sustituido opcionalmente morfolinil (por ejemplo 2-morfolin-4-il) o un sustituido opcionalmente piperazinil (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1-il ó 4-bencilpiperazin-lil); R7 es seleccionado de sustituido opcionalmente amino; sustituido opcionalmente alcoxi tal como metoxi; sustituido opcionalmente aminoalquil; sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil; -NR5R6; sustituido opcionalmente aril; sustituido opcionalmente C1- C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil tal como sustituido opcionalmente piperazin (por ejemplo 4-metilpiperazin- 1-il); sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil; y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil; R8 y R9 son independientemente seleccionados de opcionalmente sustituido aril tal como un sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo, fenil); sustituido opcionalmente heteroaril; C3-C8-cicloalquil tal como sustituido opcionalmente ciclohexil (por ejemplo, ciclohexil) y, sustituido opcionalmente, heterocicloalquil tal como un sustituido opcionalmente morfolinil (por ejemplo 2-morfolin-4-il); R10 es seleccionado de H; hidroxilo; alcoxi alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; sustituido opcionalmente aril tal como sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo, fenil); alquil-C1-C6 arilo opcionalmente sustituido; aril alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil-C1-C6 heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6 cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8 alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R11 y R12 son seleccionados independientemente de H; sustituido opcionalmente acil tal como sustituido opcionalmente acetil (por ejemplo, acetil); sustituido opcionalmente C1-C6 alquil tal como sustituido opcionalmente metil (por ejemplo, metil) o sustituido opcionalmente etil (por ejemplo, etil); sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil; sustituido opcionalmente aril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8- cicloalquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil;
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sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil; y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil ó - NR11R12 formando juntos un sustituido opcionalmente anillo seleccionado de un sustituido opcionalmente heteroaril y sustituido opcionalmente heterocicloalquil tal como un sustituido opcionalmente morfolinil (por ejemplo 2-morfolin-4- il), sustituido opcionalmente pirrolidinil (por ejemplo, 6-pirrolidin-1il), sustituido opcionalmente piperazinil (por ejemplo 4-metilpiperazin-1-il); R13 es seleccionado de opcionalmente sustituido aril tal como sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo, fenil); sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil y sustituido opcionalmente heterocicloalquil tal como un sustituido opcionalmente piperazin (por ejemplo, 4-metil piperazin) o opcionalmente sustituido morfolinil (por ejemplo,6-morfolin-4-il); R14, R15 y R16 son seleccionados independientemente de H y sustituido opcionalmente C1-C6 alquil tal como sustituido opcionalmente metil (por ejemplo, metil) o sustituido opcionalmente etil (por ejemplo, etil); R17 se selecciona de sustituido opcionalmente C1-C6 alquil tal como sustituido opcionalmente metil (por ejemplo, metil); sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil; sustituido opcionalmente aril tal como sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo 4- fluorofenil); sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil; sustituido opcionalmente C1- C6 alquil heterocicloalquil; y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil; A se selecciona de sustituido opcionalmente aril, tal como sustituido opcionalmente fenil (por ejemplo fenil, metoxi fenil) y sustituido opcionalmente heteroaril tal como sustituido opcionalmente piridina (por ejemplo, piridin-2-il); B se selecciona -OR , -NR R y - (CH2)p-R13; E se selecciona de sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil, tal como sustituido opcionalmente ciclohexil (por ejemplo, ciclohexil); sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil, tal como sustituido opcionalmente propinil (por ejemplo, 3-fenilprop-2-in-1-il); -NR14R15; -(CH2)r-OR15 y-NR16C(O)-R17; m, n, p y q son enteros seleccionadas de 0 a 5; r es un entero seleccionado de 3 a 5; G5 está seleccionado de H; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil; sustituido opcionalmente aril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil aril; sustituido opcionalmente aril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente heteroaril; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil aril; sustituido opcionalmente aril C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C2-C6 alquenil heteroaril; sustituido opcionalmente heteroaril C2-C6 alquenil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente heterocicloalquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil; sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil; sustituido opcionalmente C1-C6 alquil heterocicloalquil y sustituido opcionalmente heterocicloalquil C1-C6 alquil; tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y formas de racemato, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las composiciones
La invención proporciona agentes farmacéuticos o terapéuticos tales como composiciones y compuestos para su utilización en los métodos para el tratamiento de un paciente, preferiblemente un paciente mamífero y más preferentemente un paciente humano que padece un trastorno médico, y en particular un trastorno mediado por NADPH oxidasa, tal como un trastorno o enfermedad cardiovascular, un trastorno respiratorio o enfermedad, una enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo, un trastorno de la piel, un trastorno del hueso, un trastorno neuroinflamatorio, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad del riñón, un trastorno de la reproducción, una enfermedad o trastorno que afecta el ojo y/o la lente, una condición que afecta el oído interno, un trastorno o enfermedad inflamatoria, una enfermedad del hígado, un dolor, un cáncer, una angiogénesis, las condiciones dependientes de la angiogénesis o una enfermedad o trastorno del sistema gastrointestinal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más derivados de piridina pirazolo en cualquier forma descrita en el presente documento. Las composiciones de esta invención pueden componerse además de uno o más ingrediente(s) adicional(es) farmacéuticamente aceptables, tales como el alumbre, los estabilizadores, los agentes antimicrobianos, los tampones, los agentes colorantes, los agentes aromatizantes, los adyuvantes y los similares.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante empleado convencionalmente, un portador, un diluyente o un excipiente pueden realizarse en forma de composiciones farmacéuticas y unidad de dosificación de las mismas y en tal forma pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas o de líquidos tales como las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los elixires o las capsules llenadas con las mismas, todo para uso oral o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y sus formas de unidades de dosificación pueden incluir los ingredientes en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y tales formas de unidades de dosificación pueden contener cualquier cantidad adecuada efectiva del ingrediente activo acorde con el rango de dosificación diaria prevista para ser empleado. Las composiciones de acuerdo con la invención son preferentemente inyectables.
Las composiciones de esta invención también pueden ser formulaciones líquidas, incluyendo, pero no limitándolas a las suspensiones acuosa u oleosa, las soluciones, las emulsiones, los jarabes y los elixires. Las formas líquidas convenientes para la administración oral pueden incluir un conveniente acuoso o no acuoso con tampones, agentes
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de suspensión y de dispensación, colorantes, sabores y los similares. Las composiciones también pueden ser formuladas como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de la utilización. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos, incluyendo, pero no limitándolos a agentes de suspensión, los agentes emulsionantes, los vehículos no acuosos y conservantes. Los agentes de suspensión incluyen, pero no se limitan al jarabe de sorbitol, la metil celulosa, el jarabe de glucosa/azúcar, la gelatina, la hidroxietilcelulosa, la carboximetil celulosa, el gel de estearato de aluminio y las grasas hidrogenadas comestibles. Los agentes emulsionantes incluyen, pero no se limitan a la lecitina, el monooleato de sorbitán y la acacia. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, los aceites comestibles, el aceite de almendra, el aceite de coco fraccionado, los ésteres grasos, el propilenglicol y el alcohol etílico. Los conservantes incluyen, pero no se limitan a metil o propil p-hidroxibenzoato y acido sórbico. Otros materiales, así como las técnicas de proceso y las similares se establecen en la parte 5 de Remington's Farmaceutical Sciences, 21a edición, 2005, Universidad de las Ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins.
Las composiciones sólidas de esta invención pueden ser en forma de tabletas o pastillas formuladas en una manera convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales incluyendo, pero no limitando a los aglutinantes, los llenadores, los lubricantes, los disgregantes y los agentes humectantes. Los aglutinantes incluyen, pero no están limitados al jarabe, la acacia, la gelatina, el sorbitol, la goma tragacanto, el mucílago de almidón y la polivinilpirrolidona. Los llenadores incluyen, no están limitados a la lactosa, el azúcar, la celulosa microcristalina, el almidón de maíz, el fosfato de calcio y el sorbitol. Los lubricantes incluyen, pero no están limitados al estearato de magnesio, el ácido esteárico, el talco, el polietilenglicol y la sílice. Los disgregantes incluyen, pero no están limitados a la fécula de patata y el glicolato almidón sódico. Los agentes humectantes incluyen, pero no están limitados al lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones inyectables se basan normalmente en solución salina estéril inyectable o solución salina con tampón fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica.
Las composiciones de esta invención también pueden ser formuladas como supositorios, que pueden contener bases para supositorio incluyendo, pero no limitando a la manteca de cacao o los glicéridos. Las composiciones de esta invención pueden formularse también para la inhalación, que puede ser en una forma que incluye, pero no se limita a una solución, una suspensión o una emulsión que puede ser administrada como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente, tal como el diclorodifluorometano o el triclorofluorometano. Las composiciones de esta invención también pueden ser formuladas mediante formulaciones transdérmicas que incluyen vehículos acuosos o no acuosos incluyendo, pero no limitándose a las cremas, los ungüentos, las lociones, las pastas, el yeso medicado, el parche o la membrana.
Las composiciones de esta invención también pueden ser formuladas para administración parenteral, incluyendo, pero no limitándolas, mediante la inyección o la infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden ser en forma de suspensiones, de soluciones o de emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener a agentes de formulación incluyendo, pero sin limitarse a los agentes de suspensión, los de estabilización y los dispersantes. La composición también puede ser proporcionada en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero no limitándose a agua estéril, libre de pirógenos.
Las composiciones de esta invención también pueden formularse como una preparación para depósito, que puede ser administrado mediante un implante o mediante la inyección intramuscular. Las composiciones pueden ser formuladas con materiales poliméricos o hidrofóbicos convenientes (tales como una emulsión en un aceite aceptable, por ejemplo), resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles (como una sal poco soluble, por ejemplo).
Las composiciones de esta invención también pueden formularse como una preparación de liposoma. Las preparaciones de liposomas pueden comprender liposomas que penetran en las células de interés o en el stratum corneum y se fusionan con la membrana celular, dando lugar a la dispensación de los contenidos de los liposomas en la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Los niosomas son las vesículas de lípidos similares a los liposomas, con membranas que consisten en gran parte de lípidos no iónicos, algunas formas de las cuales son eficaces para el transporte de los compuestos a través del stratum corneum. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados en formas de liberación sostenida o de sistemas de administración de medicamentos de liberación sostenida. Una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida puede ser encontrada también en los materiales incluidos en Remington’s Pharmaceutical Sciences.
El modo de administración
Las composiciones de esta invención pueden administrarse en cualquier forma, incluyendo, pero no limitándose a, por vía oral, vía parenteral, vía sublingual, vía transdérmica, vía rectal, transmucosalmente, por vía tópica, por inhalación, a través de administración bucal o intranasal, o combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no está limitada a la vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intra-tecal e intra-articular. Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas
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en la forma de un implante, que permite la liberación lenta de las composiciones, así como una infusión intravenosa lenta controlada. En una realización preferente, los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la invención son administrados por vía intravenosa o subcutáneamente.
Esta invención está además ilustrada por los siguientes ejemplos que no se intenta que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.
La dosificación administrada, como simples o múltiples dosis, a un individuo variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo las propiedades farmacocinéticas, las condiciones del paciente y sus características (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), extensión de los síntomas, otros tratamientos coincidentes, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
La combinación
De acuerdo con una realización de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados solos o en combinación con un co agente útil en el tratamiento del cáncer, tal como las sustancias utilizadas en la quimioterapia convencional dirigidas contra los tumores sólidos y para el control del establecimiento de metástasis o las sustancias utilizadas en hormonoterapia o cualquier otra molécula que actúa mediante la muerte celular programada activada es decir, por ejemplo un co agente seleccionados de la categoría de los fármacos que detienen la síntesis de bloques de construcción de molécula de pre ADN tal como el metotrexato (Abitrexate®), el fluorouracilo (Adrucil®), la hidroxicarbamida (Hydrea®) y la mercaptopurina (Purinetol®). Es decir, por ejemplo, un coagente seleccionados de la categoría de fármacos que dañan directamente el ADN en el núcleo la célula tal como el cis®latino (Platinol®) y los antibióticos - daunorrubicina (Cerubidine®), doxorrubicina (Adriamycin®), y etoposida (VePesid®). Es decir, por ejemplo, un coagente seleccionado de la categoría de fármacos que efectúan la síntesis o rotura de los husos mitóticos tales como la Vinblastina (Velban®), Vincristina (Oncovin®) y Pacitaxel (Taxol®).
De acuerdo con otra realización de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse en combinación con agentes dirigidos a las proteínas de la superficie celular tales como transferencia de genes de la cadena de receptores de citoquinas y administración de citotoxina orientada al receptor.
De acuerdo con otra realización de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse en combinación con la terapia de radiación. También se describe la administración de un compuesto de acuerdo con la invención o de una formulación farmacéutica del mismo, para su uso en la administración en la cual el compuesto de acuerdo con la invención o la formulación farmacéutica del mismo es administrado a un individuo antes de, simultáneamente o secuencialmente con otros regímenes terapéuticos o co agentes útiles en el tratamiento de los cánceres (por ejemplo, varios regímenes de fármacos), en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los compuestos de acuerdo con la invención o las formulaciones farmacéuticas de los mismos que son administradas simultáneamente con dichos coagentes pueden ser administrados en la misma o en diferente composición(es) y por la misma o por diferentes rutas de administración.
En otra realización particular, se contemplan los compuestos de la invención para la utilización en el tratamiento de los cánceres en donde la administración de un compuesto de acuerdo con la invención se lleva a cabo típicamente durante o después de la quimioterapia, la hormonoterapia o la radioterapia.
En otra realización particular, se contemplan los compuestos de la invención para la utilización en el tratamiento de los cánceres en donde la administración de un compuesto de acuerdo con la invención se lleva a cabo típicamente después de un régimen de quimioterapia, de hormonoterapia o de radioterapia en los momentos en los que el tejido del tumor estará respondiendo a los asaltos tóxicos mediante la inducción de angiogénesis para recuperarse mediante la provisión de un suministro de sangre y de nutrientes al tejido del tumor.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención se administra después de la cirugía donde han eliminado tumores sólidos como una profilaxis contra las metástasis.
Los pacientes
En una realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno cardiovascular.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de una enfermedad o trastorno respiratorio.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de una enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo.
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En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de un trastorno de la piel.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de un trastorno del hueso.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de un trastorno neuroinflamatorio y/o de un trastorno neurodegenerativo.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen una enfermedad renal.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de un trastorno de la reproducción.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que afecta el ojo/y o la lente y/o una condición que afecta el oído interno.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen una enfermedad del hígado.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen dolor, tal y como el dolor inflamatorio.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen un cáncer.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen de angiogénesis o una condición dependiente de la angiogénesis.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen enfermedades alérgicas.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen traumatismos.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen choque séptico, hemorrágico and anafiláctico.
En otro En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son los pacientes que padecen una enfermedad o trastornos del sistema gastrointestinal.
La utilización de acuerdo con la invención
En otra realización, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I); así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como un medicamento.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente C1-C6 alquil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente amino.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente aminoalquil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente aminocarbonil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente acil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente alcoxi.
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En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente alquil alcoxi C1-C6.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente aril.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es sustituido opcionalmente heteroaril.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es seleccionado de sustituido opcionalmente heterocicloalquil y C1-C6 cicloalquil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es - NR2-C (O)-R1; R1 y R2 son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es - NR2-C (O)-R1; R1 es sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil; R2 es como está definido en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es -(CHR3)m (CH2)n-R4; R3, R4, m y n son como se definen en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es -(CHR3)m-(CH2)n-R4; m es 0; n, R3 y R4 son como se definen en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es -(CHR3)m-(CH2)n-R4; n es 1; m, R3 y R4 son como se definen en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es -(CHR3)m-(CH2)n-R4; n es 2; m, R3 y R4 son como se definen en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es -(CHR3)m-(CH2)n-R4; n es 3; m, R3 y R4 son como se definen en la descripción detallada.
En una realización adicional, la invención proporciona es un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es -(CHR3)m-(CH2)n-R4; R4 es H; m, n y R3 son como están definidas en la descripción detallada.
En otra realización adicionad la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -C(O) R7; R7 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -C(O) R7; R7 es un heterocicloalquil sustituido opcionalmente.
En otra reaNzación adiciona7 la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -C(O) R7; R7 es - NR5R6; R6 y R7 son como se definen en la descripción detallada.
En otra reaNzación adiciona7 la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -C(O) R7; R7 es -NR5R6; R5 es H; R6 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -C(O) R7; R7 es -NR5R6; R6 es seleccionado de sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil y aril C1-C6 alquil; R5 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -C(O) R7; R7 es -NR5R6; R5 es H; R6 es seleccionado de sustituido opcionalmente heteroaril C1-C6 alquil y aril C1-C6 alquil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; A y B son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; A es aril sustituido opcionalmente; B es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; A es fenil sustituido opcionalmente; B es como se define en la descripción detallada.
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En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; A es heteroaril sustituido opcionalmente; B es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; A es piridin sustituido opcionalmente; B es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; B es -NR11R12; R12 y A son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención
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en donde R es -A-B; B es -NR R ; R es H; R y A son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R es -A-B; B es -NR R ; R es acil sustituido opcionalmente; R y A son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención
4 11 12 11 12
en donde R es -A-B; B es -NR R ; -NR R forman juntos un heterocicloalquil sustituido opcionalmente; A es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; B es -(CH2)p-R13; R13 es un heterocicloalquil sustituido opcionalmente; A y p son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; B es -(CH2)p-R13; p es 1; A y R13 son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B; B es -(CH2V-R13; p es 0; A y R13 son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B, en donde B es -OR10, en donde R10 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -A-B, en donde B es -Or10, en donde R10 está seleccionado de aril sustituido opcionalmente y sustituido opcionalmente heteroaril; A es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -CHR8R9 en donde R8 y R9 son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -CHR8R9 en donde R8 es sustituido opcionalmente aril; R9 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -CHR8R9 en donde R8 es sustituido opcionalmente fenilo; R9 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es - CHR8R9 en donde R9 es sustituido opcionalmente heterocicloalquil; R8 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -CHR8R9 en donde R8 es sustituido opcionalmente fenil; R9 es heterocicloalquil sustituido opcionalmente.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2) q-E en donde E y q son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde q es 1; E es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde E es sustituido opcionalmente C3-C8-cicloalquil; q es como se define en la descripción detallada.
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En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde E es sustituido opcionalmente C2-C6 alquinil; q es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención
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en donde R es -(CH2)q-E en donde E es -NR R , en donde R , R y q son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde E es -NR14R15, en donde R14 y R15 son opcionalmente sustituido C1-C6 alquil; q es como está definido la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es-(CH2)q-E en donde E es -(CH2)r-OR15, en donde R15 y r son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde E es -(CH2)r-OR15, en donde R15 es opcionalmente C1-C6 alquil; r es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E donde E es-(CH2)r-OR15, en donde r es 3; R15 es como se define en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde E es -Nr16C(O)-R17, en donde q, R16 y R17 son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde R4 es -(CH2)q-E en donde E es -NR16C(O)-R17, en donde y R17 es sustituido opcionalmente alcoxi C1-C6 alquil; q y R16 son como están definidos en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G5 es H.
En otra realización, la invención proporciona un uso de un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I) en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos en la descripción detallada, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos del metabolismo, trastornos de la piel, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, enfermedades del riñón, trastornos de la reproducción, enfermedades que afectan el ojo y/o la lente y/o condiciones que afectan el oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, choque séptico hemorrágico y anafiláctico, trastornos del sistema gastrointestinal, angiogénesis, condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
En otra realización, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I) en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos en la descripción detallada, así como las sales farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionados de trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos del metabolismo, trastornos de la piel, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, enfermedades del riñón, trastornos de la reproducción, enfermedades que afectan el ojo y/o la lente y/o condiciones que afectan el oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, choque séptico hemorrágico y anafiláctico, trastornos del sistema gastrointestinal, angiogénesis, condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
Los compuestos de la presente invención incluyen en particular los seleccionados del grupo siguiente:
2-((2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-ilbencil)-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-((2-clorofenil)-4-metil-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] bencil}-1H-pirazolo piridina-3,6(2H [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
2-((2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-c],5H)-diona; 5-((3-etoxipropil)-4-metil-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-((2-clorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
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2-((2-fluorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4- metil-5-(3-fenoxibencil)-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4.5- dimetil-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3, 6(2H,5H)-diona;
N-[2-(2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-(4-fluorofenoxi)acetamida; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5- ((3-etoxipropil)-2-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-36(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1 H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-fluorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1 H-pirazolo[4,3-c] piridina-36(2H,5H)-diona;
2- ((3-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.
3- ((4,5-dimetil-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)benzonitrilo; 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[2-(2-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2- ((2-clorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4- metil-5-(3-fenoxibencil)-2-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
3- [5-(3-etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]benzonitrilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H5 H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2- [4-(benciloxi)fenil]-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
3- {4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il}-benzonitrilo; 2-((2-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-[2-(2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-[2-(3-cianofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-((2-clorofenil)-5-[3-(dietilamino)propil]-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-5-(ciclohexilmetil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-1 H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-in-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4.5- dimetil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]piridin-2-il}-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6-(2H,5H)-diona; 2-((2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2,5-diclorofenil)-5-(3,5-dimetoxibencil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-36(2H,5H)-diona; 2-((2,5-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[2-(benciloxi)fenil]-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-((2,5-diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{2-[2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}acetamida; 2-((2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoximetil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-5-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-36(2H,5H)-diona; 2-((3-clorofenil)-4-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]
piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-((3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5- [2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-in-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{3-[5-(3-etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c] piridin-2-il] fenil} acetamida; 2-bencil-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] 2H,5H)-diona;
2- ((2-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
3- [5-(3,5-dimetoxibencil)-4-metil-36-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]benzonitrilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3,4-diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; metil [2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il] acetato;
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N-{3-[2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il] fenil} acetamida; 2-((2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]fenil}acetamida; 5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] fenil} acetamida
Los compuestos de la presente invención incluyen en especial aquellos seleccionados del grupo siguiente:
2-((3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-((3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3, 6(2H,5H)-diona; 2-((2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1H-pirazolo [4, 3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-(3-{[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]metil}fenil)acetamida; 5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-(3-{[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]metil}fenil)acetamida;
2- ((2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
3- {4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il}benzonitrilo;
N-{2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]etil}-4-fluorobenzamida; N-{2-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il]etil}-4-
fluorobenzamida;
2-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-N-(piridin-2-
ilmetil)acetamida;
N-(2-{2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5h-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}etil)-4-fluorobenzamida; 2-((3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
N-(3- {4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il}fenil)acetamida; 2-((4-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-N-(piridin-2-
ilmetil)acetamida;
2-[4-butil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-N-(piridin-2-
ilmetil)acetamida;
2-[2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
2-[2,4-bis(3-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
2,4-bis(3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-((2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
N-{3-[4-(3-clorofenil)-5-(3-Hidroxipropil)-3,6-dioxo-1,3,5,6-Tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]fenil}acetamida;
4- (3-clorofenil)-2-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-((2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3 2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-(2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-[3-(dimetilamino)propil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3, 6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-5-metil-4-(3-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-[1-(3,4-difluorofenoxi)etil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2 H, 5 H)-diona;
4-[1-(benciloxi)etil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 2H,5H)-diona; y
4-[3-(dimetilamino)fenil]-2-(2-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3, 6(2H,5H)-diona.
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En una realización particular, se contemplan los compuestos de la invención para el uso en el tratamiento de un tejido de tumor de un paciente con un tumor, un tumor sólido, una metástasis, un cáncer, un melanoma, un cáncer de piel, un cáncer de mama, un hemangioma o un angiofibroma y el cáncer similar y la angiogénesis para ser inhibida es angiogénesis del tejido del tumor en donde existe neovascularización de un tejido de tumor. Los tejidos del tumor sólido típico tratables mediante los presentes compuestos y métodos incluyen, pero no se limitan a, los tumores de la piel, el melanoma, pulmón, páncreas, mama, colon, laríngeal, ovárico, próstata, colorrectal, cabeza, cuello, testicular, linfoide, médula, hueso, sarcoma renal, glándulas sudoríparas y los tejidos similares. Otros ejemplos de cánceres tratados son los glioblastomas.
En otra realización particular, se contemplan los compuestos de la invención para el uso en el tratamiento de un tejido inflamado y para inhibir la angiogénesis es angiogénesis de tejido inflamado donde hay neovascularization del tejido inflamado. En este caso, el compuesto y el método de acuerdo con la invención contemplan la inhibición de la angiogénesis en tejidos artríticos, tales como en un paciente con reumatismo articular crónico, en tejidos inflamados inmunes o no inmunes, en tejido psoriásico y los similares.
La invención contempla los compuestos de la Fórmula (I) para la inhibición de la angiogénesis en un tejido. El grado de la angiogénesis en un tejido y por lo tanto el grado de inhibición obtenido por los métodos presentes, puede ser evaluado por una variedad de métodos, tales como los que se describen en este documento.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que contenga por lo menos un derivado de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente del mismo.
Los compuestos de la invención han sido nombrados de acuerdo con las normas del IUPAC utilizadas en el programa de ACD/Name (versión de producto 10.01).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas activas ópticamente tales como los enantiómeros y diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los derivados ejemplificados en esta invención pueden ser preparados a partir de materias primas inmediatamente disponibles utilizando los siguientes métodos generales y procedimientos. Será apreciado que donde sean dadas condiciones experimentales típicas o preferentes (es decir, temperatura de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes etc.) otras condiciones experimentales también pueden ser utilizadas a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de la reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por la persona experta en la Técnica, utilizando procedimientos rutinarios de optimización.
La invención presente no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritos en este documento, que se ha intentado que sean simplemente ilustraciones de los aspectos individuales de la invención. Habiendo sido descrita la invención, los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración y no de limitación.
La síntesis de los compuestos de la invención:
Los derivados noveles de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden preparar desde materiales de partida disponible usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Será apreciado que donde sean dadas condiciones experimentales típicas o preferentes (es decir, temperatura de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes etc.) otras condiciones experimentales también pueden ser utilizadas a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de la reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por la persona experta en la Técnica, utilizando procedimientos rutinarios de optimización.
El enfoque general de la síntesis para la obtención de los compuestos de la Fórmula (I) se representa en el Esquema 1.
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Esquema I
C^H», reflux
ACjO, Reflux
Tolueno
MeONa
MeOH, H
tal como se describe más arriba
Los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde los sustituyentes Gi, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos más arriba, se pueden preparar en cuatro o cinco pasos químicos, desde hecho a la medida o derivados de hidrazina sustituida comercialmente disponibles de acuerdo con la Fórmula (VI), derivados dicarboxilato acetona de acuerdo con la Fórmula (V), derivados de amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) y derivados de trialquil orto ester de acuerdo con la Fórmula (III), siguiendo el protocolo de síntesis tal como se indica en el Esquema 1 de más arriba. En un método más específico, una derivado de la hidracina de acuerdo con la Formula (VI) en donde G2 está definido como más arriba es reaccionado con un derivado de dicarboxilato acetona de acuerdo con la Fórmula (V) en donde G5 y R18 están definidos como más arriba como condiciones por encima, en condiciones neutrales y bajo reflujo en unos solventes convenientes tales como benceno, tolueno u otros solventes no reactivos con el tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VI) para dar el derivado correspondiente 4-sustituido 2-hidroxilo pirazol de acuerdo con la Fórmula (IV). Los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (IV) son reaccionados además con derivados ester orto trialquil de acuerdo con la Fórmula (III) en donde G3 y R19 son como están definidos más arriba, con el fin de permitir la formación de un intermedio de Fórmula (VII) en presencia de ácido acético y bajo condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de Fórmula (VII) son tratados además con derivados de amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) en donde G4 está definido como más arriba, en solventes tales como tolueno o benceno bajo condiciones de reflujo, con el fin de obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII). Los derivados de pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ia), es decir de la Fórmula (I) en donde G1 es H, son aislados después de la ciclización de los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII), preferiblemente solventes próticos en presencia de base tal como el metanolato de sodio, isopropanolato de sodio o los similares, usando condiciones estándar de reflujo bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal como se muestra en el Esquema 1.
Esta reacción puede ser realizada en solventes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol u otro disolventes no reactivos a temperatura ambiente a lo largo de un tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VIII), pero que usualmente requiere la necesidad de calentamiento térmico tradicional o métodos de microondas, utilizando las condiciones estándares bien conocidas por persona experta en la Técnica tal y como se muestra en el Esquema 1, de más arriba. En un paso subsecuente, los derivados de piridina pirazolo de la Formula Ia) fueron tratados con un agente alquilante como cloruros de alquil, bromuros, yoduros o mesilatos, en donde G1 está definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como una base en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N- dimetilformamida o tetrahidrofurano, mediante el método térmico tradicional o utilizando tecnología de microondas. Alternativamente, los derivados de piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con anhídridos, cloruros de acilo, o ácidos carboxílicos en presencia de un reactivos de acoplamiento, en donde G1 está definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, Trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como
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una base en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, mediante el método térmico tradicional o utilizando tecnología de microondas. Siguiendo este proceso son aislados los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ib), utilizando las condiciones estándares bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal como se muestra en el Esquema 1.
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CcH-, reflux
Ca(OH)j, Dioxano Reflux
Tolueno
MeONa
MeOH, H
Gt tal como está descrito más aniba
Los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos más arriba, se pueden preparar en cuatro o cinco pasos químicos, desde hecho a la medida o derivados de la hidrazina sustituida disponibles comercialmente de acuerdo con la Fórmula (VI), derivados de dicarboxilato acetona de acuerdo con la Fórmula (V), derivados amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) y derivados de cloruro de acilo de acuerdo con la Fórmula (IX), siguiendo el protocolo de síntesis destacado tal como está indicado en el Esquema 2 de más arriba. En un método más específico, un derivado de la hidracina de acuerdo con la Formula (VI) en donde G2 está definido como más arriba se reaccionó con un derivado de dicarboxilato acetona de acuerdo con Formula(V) en done G5 y R18 están definidos como más arriba, en condiciones neutrales y bajo reflujo en unos solventes convenientes tales como benceno, tolueno y otros solventes no reactivos a lo largo del tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de compuestos de acuerdo con la Formula (VI) para dar los correspondientes derivados 4-sustituido 2-hidroxilo pirazol de acuerdo con la Fórmula (IV). Los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (IV) son reaccionaron además con derivados de cloruro de acilo de acuerdo con la Fórmula (IX) en donde G3 está definido como más arriba, para permitir la formación de un intermedio de la Fórmula (X) en presencia de hidróxido de calcio y bajo condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de la Fórmula (X) son además reaccionados con derivados de la amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) en donde G4 está definido como más arriba, en solventes tales como el tolueno o el benceno bajo condiciones de reflujo, con el fin de obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII). Los derivados de pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ia), es decir, de la Formula (I) en donde G1 es H, son aislados después de la ciclización de los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII), preferiblemente en solventes próticos in presencia de una base tal como el metanolato de sodio, el isopropanolato de sodio o los similares, utilizando condiciones de reflujo estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica como se muestra en el Esquema 2.
Esta reacción puede ser realizada en solventes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol u otro disolventes no reactivos a temperatura ambiente a lo largo de un tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VIII), pero que usualmente requiere la necesidad de calentamiento térmico tradicional o métodos de microondas, utilizando las condiciones estándares bien conocidas por persona experta en la Técnica tal y como se muestra en el Esquema 2, de más arriba. En un paso subsecuente, los derivados de piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con un agente alquilante tal como cloruros, bromuros, yoduros o mesilatos de alquil, en donde G1 está definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo
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Trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como base en un solvente adecuado, por ejemplo, N,N- dimetilformamida o tetrahidrofurano, mediante el método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Como alternativa, los derivados de piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con anhídridos, cloruros de acilo, o ácidos carboxílicos in presencia de un reactivo de acoplamiento, en donde G1 está definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, Trietilamina, acetato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, diclorometano por método térmico tradicional o usando tecnología de microondas. Siguiendo este proceso los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Formula (Ib) son aislados, utilizando condiciones estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal como se muestra en el Esquema 2.
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Los derivados de piridina Pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), mediante el cual los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son tal y como están definidos más arriba, pueden ser preparados en cinco o seis pasos químicos, desde hechos a medida o comercialmente disponible derivados de la hidracina sustituidos, de acuerdo con la Fórmula (VI), derivados de dicarboxilato acetona de acuerdo con la Fórmula (V), derivados de amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II), derivados del ester orto trialquil de acuerdo con la Fórmula (XI) y derivados de amina secundaria de acuerdo con la Fórmula (XV), siguiendo la síntesis tal como se indica en el Esquema 3 de más arriba. En un método más específico, un derivado de la hidracina de acuerdo con la Fórmula (VI) en donde G2 se define como más arriba se reaccionó con un derivado de dicarboxilato de acetona de acuerdo con la Fórmula (V) en donde G5 y R18 se definen como más arriba, en condiciones neutrales y bajo reflujo en un solvente adecuado tal como benceno, tolueno y otros solventes no reactivos a lo largo del tiempo que depende de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VI) para dar los correspondientes derivados 4-sustituido 2-hidroxil pirazol de acuerdo con la Fórmula (IV). Los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (IV) son además reaccionados con un derivado ester orto trialquil de acuerdo con la Fórmula (XI), en el cual R19 se define como más arriba, para permitir la formación de un intermedio de la Formula (XII) en presencia de ácido acético y bajo condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de la Fórmula (XII) son además tratados con los derivados de la amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) en donde G4 está definido como más arriba, en solventes tales como tolueno o benceno a temperatura ambiente para obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (XIII). Los compuestos
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intermedios de la Fórmula (XIII) son tratados además con derivados de amina secundaria de acuerdo con la Fórmula (XV) en donde G3 está definido como más arriba, en disolventes como tolueno o benceno a temperatura ambiente para obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (XIV). Los derivados de pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ia), es decir, de la Fórmula (I) en donde G1 es H, son aislados después de la ciclización de los compuestos intermedios de la Fórmula (XIV), preferiblemente en solventes próticos en presencia de base tales como metanolato de sodio, isopropanolato de sodio o los similares, usando las condiciones estándar de reflujo bien conocidas por las personas con habilidad en la Técnica tal como se muestra en el Esquema 3.
Esta reacción puede ser realizada en solventes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol u otro disolventes no reactivos a temperatura ambiente a lo largo de un tiempo dependiendo de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (XIV), pero que usualmente requiere la necesidad de calentamiento térmico tradicional o métodos de microondas, utilizando las condiciones estándares bien conocidas por persona experta en la Técnica tal y como se muestra en el Esquema 3, de más arriba. En un paso subsecuente, los derivados de piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con un agente alquilante tal como cloruros, bromuros, yoduros o mesilato de alquil, en donde G1 está definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Trietilamina, hidruro de sodio o carbonato de potasio como una base en un adecuado solvente, por ejemplo, N, N- dimetilformamida o tetrahidrofurano, mediante método térmico tradicional o mediante tecnología de microondas. Como alternativa, los derivados de piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con anhídridos, cloruros de acilo o ácidos carboxílicos en presencia de un reactivo de acoplamiento, en donde G1 está definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, Trietilamina, acetato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, diclorometano mediante método térmico tradicional o usando tecnología de microondas. Siguiendo este proceso son aislados los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Formula (Ib), usando condiciones estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal como se muestra en el Esquema 3.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:
A (Angstrom), AC2O (anhídrido acético), eq. (equivalente), min (minuto), h (hora), g (gramo), MHz (megahercio), mL (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), ng (nanogramo), nm (nanómetro), ta (temperatura ambiente), BLM (Bleomicina), ASB (albúmina de suero bovino), DCF (2,7-diclorodihidrofluoresceina), DCM (diclorometano), DIPEA (di-isopropil etilamina), DMSO (dimetil sulfóxido), DMF (N, N-Dimetilformamida), DAPI (4,6 Diamidino-2-fenilindol), DPI (Difenil-iodonio), cHex (ciclohexano), EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), FCE (Factor de crecimiento epidérmico), EtOAc (acetato de etilo), FC (cromatografía Flash en gel de sílice), HBSS (solución salina tamponada con Hank), CLAE (cromatografía líquida de alto rendimiento), H2DCF-DA (2'7'- diclorodihidrofluoresceina diacetato), MEM (2-metoxietoximetil), EM (espectrometría de masas), NADPH (Nicotinamida adenina dinucelotide difosfato de forma reducida), NAT (nitroazul de tetrazolio), RMN (resonancia magnética nuclear), PBS (fosfato tampón salino), PetEter (Petróleo éter), TEA (trietil amina), TFA (ácido trifluoroacético), TGF-p (Factor de crecimiento tumoral beta), THF (tetrahidrofurano), tBuOK (tert-butóxido de potasio), ROS (especies reactivas del oxígeno), SOD (superóxido dismutasa), SPA (Ensayo de proximidad de centelleo), CCF (cromatografía en capa fina), UV (ultravioleta).
Si el anterior conjunto de métodos generales de síntesis no es aplicable a la obtención de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o los intermedios necesarios para la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), deben utilizarse métodos adecuados de preparación conocidos por una persona experta en la Técnica. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de la Formula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y sobre la disponibilidad inmediata de los intermedios necesarios; de nuevo este tipo de factores serán apreciados por quienes de ordinario tienen habilidad en la Técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "protecting Groups", Georg Tieme Verlag Stuttgart, 2005 y Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, 4a edición 2006.
Los compuestos de esta invención pueden ser aislados en asociación con moléculas solventes por cristalización desde la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Formula (I), que contienen un centro básico, se pueden preparar de manera convencional. Por ejemplo, una solución de base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, ya sea solo o en una solución adecuada y la sal resultante aislada bien por filtración o por la evaporación bajo vacío del solvente de la reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas en una manera análoga al tratar una solución de un compuesto de la Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden ser formadas o interconvertidas usando técnicas de resinas de intercambio iónico.
En lo que sigue a continuación la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos, que no debe ser vistos como limitantes del alcance de la invención.
Los datos proporcionados CLAE, RMN y EM en los ejemplos descritos a continuación se obtienen como sigue: CLAE: columna Water Symmetry C8 50 x 4.6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, de 5 a 100 % (8 min), máximo grupo 230-400 nm; Espectrometría de masas: PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectros de LC/EM: Waters zMd (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300 MHz.
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Las purificaciones CLAE preparativas se realizan con sistema CLAE Waters Prep LC 4000 equipado con columnas Prep Nova-Pak®HR C186 pm 60Á, 40 x 30 mm (hasta 100 mg) o con XTerra® Prep EM c8, 10 mm, 50x300mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones son realizadas con un gradiente de MeCN/H2Ü 0,09 % TFA; Detección UV a 254 nm y 220nm; caudal 20 mL/min (hasta 50 mg). El análisis CCF se realiza en placas de Merck Pre-Coated 60 F254. Las purificaciones mediante la cromatografía flash son realizadas con apoyo de SiO2, usando ciclohexano/EtOAc o mezclas de DCM/MeOH como eluyentes. Los ejemplos 44, 81, 82, 109-111, 114, 115, 117121, 123-130 son solo ejemplos de referencia.
Ejemplo 1: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-5-(2-morfol¡n-4-¡lbenc¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na- 3,6(2H,5H)-diona (1) (Compuesto la. Esquema 1)
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a) met¡l [1-(2-clorofen¡l)-5-h¡drox¡-1H-p¡razol-3-¡l]acetato (Compuesto de la Fórmula (IV). Esquema 1).
A una suspensión de 2-clorofenilhidracina (1,82 g, 10,16 mmol, 1 equiv.) en tolueno anhidro (50 ml) fueron añadidas sucesivamente diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,19 mmol, 1.2 equiv.) y dimetil 3-oxopentanodioato (1,77 g, 10, 16 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 130-140 ° C usando un aparato Dean-Stark (algún tolueno húmedo fue permitido para la destilación). Después de 2 h, el intermedio hidrazona fue formado limpiamente. Entonces fue agregada diisopropiletilamina adicional (2,1 ml, 12,19 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla resultante calentada a 140 ° C durante 46 h usando un sistema Dean-Stark. La mayoría de la restante hidrazona pudo ser eliminada por lavados de la mezcla cruda con tolueno. El aceite marrón resultante fue purificado por cromatografía flash sobre SiO2. Se obtuvo 1,65 g de metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-il]acetato puro como un sólido amarillento. El rendimiento fue del 61 % de. EM (ESI+): 267,8; EM (ESI'): 265,6.
b) met¡l[(4E)-1-(2-clorofen¡l)-4-(1-etox¡et¡l¡dene)-5-oxo-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-¡l]acetato (Compuesto de la Fórmula (VII), Esquema 1).
La mezcla del anteriormente obtenido metil [1-(2-clorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Fórmula (IV), 1,00 g), ácido acético glacial (21 ml, 0,1 equiv.) y 1,1,1-trietoxietano (2,00 ml) fue calentada a 60 ° C durante 1h 15. La solución roja resultante fue concentrada in vacuo para conseguir un jarabe rojo que fue lavado con ciclohexano y entonces secado in vacuo. Debido a su relativa inestabilidad, no fue realizada adicional de metil [(4E)- 1-(2-clorofenil)-4-(1-etoxietilideno)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato. (El rendimiento cuantitativo fue 1,26 g,). EM (ESI+): 336,8; EM (ESI‘): 334,6.
c) met¡l[(4E)-1-(2-clorofen¡l)-4-(1-{[2-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)benc¡l]am¡no}et¡l¡deno)-5-oxo-4.5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3- ¡l]acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII). Esquema 1).
La mezcla del anteriormente obtenido metil [(4E)-1-(2-clorofenil)-4-(1-etoxietilideno)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3- il]acetato (Compuesto de la Fórmula (VII), 1,26 g) y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina (0,344 mg) se agitó a temperatura ambiente en tolueno (25 mL) durante 0,5 h. El solvente fue retirado in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en un mínimo de CH2Cl2 y añadido gota a gota una solución agitada de 200 mL de ciclohexano resultando en la formación de un precipitado marrón que fue filtrado. Este precipitado fue demostrado que era metil[(4E)-1-(2- clorofenil)-4-(1-{[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]amino}etilidene)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato puro (1,59 g). El rendimiento fue del 88 %. EM (ESI+): 497,9; EM (ESI-): 495,7.
d) 2-(2-cloroohen¡l)-4-met¡l-1-5-(2-morfol¡n-4-¡lbenc¡l)-1H-p¡razolo[4■3-c1 p¡r¡d¡na-3.6 (2 H. 5 H)-d¡ona
(Compuesto de la Fórmula (Ia). Esquema 1)
Una solución isopropanólica de i-PrONa, obtenido mediante la disolución de sodio (0,082 g, 3,57 mmol, 1 equiv) en i- PrOH (75 ml), fue tratada con metil [(4E)-1-(2-clorofenil)-4-(1-{[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]amino}etilideno)-5-oxo-4, 5- dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII) (1,59 g, 3,2 mmol, 1 equiv.). La mezcla de la reacción fue tratada por reflujo por 1 h, luego enfriada y neutralizada a pH 7 por adición de 0,56 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 20 %. Fueron retirados 50 mL de i-PrOH in vacuo y se agregaron 25 ml de H2O antes de colocar el frasco en el refrigerador durante la noche. El precipitado blanco formado fue filtrado, lavado con agua (2 x 5 ml), luego con ciclohexano y secado in vacuo. Fueron obtenidos 0,93 g de producto 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin- 4-ilbencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona puro. El rendimiento fue del 80 %. 1H RMN (500 MHz, CDCh)
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2,67 (s, 3H), 3,00 (t, J 4,1 Hz, 4H), 3,91 (t, J 4,1 Hz, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,89 (dd, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (td, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (td, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H). EM (ESI+): 452,3; EM (ESI-): 450,4.
Ejemplo 2: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-5-l4-[(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l) metil] bencil}-1H-pirazolo [4. 3-c] piridina-3.6(2H.5l-0-diona (2) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] fenil} metanamina, el compuesto de título (2) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 30 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 479,1; EM (ESI-): 477,2.
Ejemplo 3: Formación de 2-(2-cloronhen¡l)-4-met¡l-5-(2-morfol¡n-4-¡l-2-fen¡l etil)-1H-pirazolo [4,3-cl piridina-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 2-morfolin-4-il-2-feniletanamina, el compuesto de título (3) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 37 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 466,5; EM (ESI-): 464.,2.
Ejemplo 4: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-[2-(3-metox¡fen¡l)etM1-4-met¡l-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (4) (Compuesto la, Esquema 1)
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[0244] Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 2-(3-metoxifenil) etanamina, el compuesto de título (4) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 38 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 410,9; EM (eSi-): 408,8.
Ejemplo 5: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-[2-(4-h¡drox¡fen¡l)etM1-4-met¡l-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (5) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y 4-(2-aminoetil) fenol, el compuesto de título (5) fue aislado como amarillento de rendimiento 39 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 396,5; EM (ESI-): 394,8.
dimetil 3- un sólido
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3, 5-dimetoxifenil) metanamina, el compuesto de título (6) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 34 % (97 % de pureza por CLAE). EM (eSi+): 426,9; EM (ESI-): 424,8.
Ejemplo 7: Formación de 5-(3-etox¡prop¡l)-4-met¡l-2-(4-fen¡l-1.3-t¡azol-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡rid¡na- 3.6(2H.5H)-diona (7) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-hydrazino-4-fenil-1,3-tiazol, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (7) fue aislado como sólido amarillento de rendimiento 37 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 411,5; EM (ESI-): 409,2.
Ejemplo 8: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4.5-d¡met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na - 3,6 (2H, 5H)-d¡ona (8) (Compuesto la, Esquema 1)
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[0252] Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y la metilamina, el compuesto de título (8) fue aislado como un sólido blanco de rendimiento 34 % (96 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 290,5; EM (ESI'): 288,2.
Ejemplo 9: Formación de 2-(2-fluorofen¡l)-4.5-d¡metil-1H-p¡razolo[4.3-c1 pirid¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (9) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y metilamina, el compuesto de título (9) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 41 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 274,8; EM (ESI‘): 272,6.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-hydrazino-4-fenil-1,3-tiazol, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (10) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 49 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 507,7; EM (ESI-): 505,6.
Ejemplo 11: Formación de 4.5-d¡met¡l-2-(4-fen¡l-1.3-t¡azol-2-¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (11) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-hydrazino-4-fenil-1,3-tiazole, metilamina, 1,1,1-trietoxietano y dimetil3-oxopentanodioato, el compuesto de título (11) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 38 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 339,4; EM (ESI-): 337,8.
Ejemplo 12: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4.5-d¡met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1 p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (12) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y metilamina, el compuesto de título (12) fue aislado como un sólido blanco de rendimiento 30 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 290,8; EM (ESI'): 288,7.
Ejemplo 13: Formación de N-r2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetra h¡dro-5H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡n-5- ¡l1-2-(4-fluorofenoxi)acetam¡da (13) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 2-(4-fluorofenoxi) acetohidracida, el compuesto de título (13) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 32 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 443,8; EM (ESI-): 441,7.
Ejemplo 14: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-fenox¡benc¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (14) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (14) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 30 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 460,9; EM (ESI-): 458,8.
Ejemplo 15: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-(4-metox¡benc¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolo[4.3-c1pir¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (15) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(4-Metoxifenil) metanamina, el compuesto de título (15) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 30 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 396,8; EM (ESI-): 394,7.
Ejemplo 16: Formación de 5-(3-etox¡pron¡l)-2-(2-fluorofen¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡dina-3.6(2H.5H)-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (16) fue aislado como un sólido blanco de rendimiento 47 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 346,5; EM (ESI-): 344,3.
Ejemplo 17: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-5-(3-etox¡prop¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolo|4.3-c|pir¡d¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (17) (Compuesto la, Esquema 1)
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[0270] Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (17) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 39 % (97 % de pureza por CLAE). EM (EsI+): 362,8; EM (ESI-): 360,9.
Ejemplo 18: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-[2-(morfol¡n-4-¡lmetil) benc¡l1-1H-p¡razolo [4. 3-c1 piridina-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (18) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 33 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 466,6; eM (ESI-):
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (19) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 33 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 449,5; EM (ESI-):
447,7.
Ejemplo 20: Formación de 2-(2-fluorofen¡l)-4-met¡l-5-r(6-morfol¡n-4-¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l1-1H-p¡razolor4.3-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metanamina, fue aislado el compuesto de título (20) como un sólido amarillento de rendimiento 37 % (95 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 436,5; EM (ESI-): 434,6.
Ejemplo 21: Formación de 2-(2-fluoroohen¡l)-4-met¡l-5-r4-(morfol¡n-4-¡lmet¡l) benc¡l1-1H-p¡razolo I4. 3-c1 piridina-3,6(2H.5l-0-diona (21) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (21) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 28 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 449,6; EM (ESI-): 447,5.
Ejemplo 22: Formación de 2-(3-clorofen¡n-4-met¡l-5-r(6-morfol¡n-4-fvr¡d¡n-2-¡l)met¡l1-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡n-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metanamina, el compuesto de título (22) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 47 % (98 % de pureza por CLAE). eM (ESI+): 452,9; eM (ESI-):
450,8.
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Ejemplo 23: Formación de 3-(4.5-dimet¡l-3.6-dioxo-1. 3, 5,6-tetrahidro-2H-pirazolo r4,3-c1piridin-2-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-hidrazinbenzonitrilo, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y metilamina, el compuesto de título (23) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 54 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 281,4; EM (ESI-): 279,2.
Ejemplo 24: Formación de 2-(2-fluorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-fenox¡benc¡l)-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (24) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (24) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 59 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (eSi+): 442,5; EM (ESI-): 440,2.
Ejemplo 25: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-fenox¡benc¡l)-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (25) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (25) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 52 % (97 % de pureza por CLAE). EM (EsI+): 458,7; EM (ESI-): 456,5.
Ejemplo 26: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-(3-etox¡prop¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (26) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (26) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 45 % (96 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 362,4; EM (ESI-): 360,4.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metanamina, el título de compuesto (27) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 40 % (96 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 452,3; eM (EsI-): 451,4.
Ejemplo 28: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-r4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-oxobutM1-1H-p¡razolor4.3- c1pirid¡na-3.6(2H.5H>-d¡ona (28) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutan-1-amina, el compuesto de título (28) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 50 % (95 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 444,8; EM (ESI-): 441,7.
Ejemplo 29: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-r4-(morfol¡n-4-ilmet¡l) benc¡l1-1 H-p¡razolo T4, 3-c1 p¡r¡d¡na-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (29) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 56 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 466,8; eM (EsI-): 464,6.
Ejemplo 30: Formación de 2-r2-(2-fluorofenil)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetra h¡dro-5H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡n-5- il1-N-(piridin-2-ilmet¡nacetamida (30) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N - glicinamida (piridin-2-ilmetil), el compuesto de título (30) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento de 43 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 408,4; eM (EsI-): 406,5.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (31) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 23 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 466,0; eM (EsI-): 464,1.
Ejemplo 32: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-5-r2-(morfol¡n-4-ilmet¡l) bencill-1 H-pirazol T4.3-c1 piridina- 3,6(2H,5H)-diona (32) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (32) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 56 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 465,2; eM (EsI-): 463,0
Ejemplo 33: Formación de 4-met¡l-5-(3-fenox¡benc¡l)-2-H.2.41tríazolor43-b1 piridazin-6-il-1H-pirazolor4,3- c1piridina-3,6(2H.5H)-diona (4) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 6-hydrazino [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (33) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 45 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 466,4; EM (ESI-): 464,3.
Ejemplo 34: Formación de 3-r5-(3-etox¡propil)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.3.5.6-tetra hidro-2H-pirazolor4.3-c1piridin-2- illbenzonitrilo (34) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-hydrazinobenzonitrilo, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (34) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento del 37 % (97 % de pureza por CLAE). eM (ESI+): 353,4; EM (eSI-): 351,2.
Ejemplo 35: Formación de 2-r4-(benc¡lox¡)fen¡l1-4.5-d¡met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1pir¡d¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (35) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de [4-(benciloxi) fenil] hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y la metilamina, el compuesto de título (35) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 32 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (eSi+): 362,4; EM (ESI-): 360,3.
Ejemplo 36: Formación de 2-r4-(benc¡lox¡)fen¡l1-4-met¡l-5-(3-fenox¡benc¡l)-1H-pirazolor4.3-c1p¡r¡d¡na- 3,6(2H.5H)-diona (36) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de [4-(Benciloxi) fenil] hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (36) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 40 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 530,6; EM (ESI-): 528,3.
Ejemplo 37: Formación de 2-r4-(benc¡lox¡)fen¡l1-5-(3-etox¡prop¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (37) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de [4-(benciloxi) fenil] hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (37) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 34 % (95 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 434,5; EM (ESI-): 432,6.
Ejemplo 38: Formación de 3-l4-met¡l-5-r4-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)bencil-3.6-d¡oxo-1.3.5.6-tetrah¡dro-2H-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-hydrazinobenzonitrilo, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (38) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 36 % (96 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 456,3; EM (ESI-):
454,8.
Ejemplo 39: Formación de 2-(2-clorofen¡n-5-(3-h¡drox¡prop¡n-4-metil-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (39) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-aminopropan-1-ol, el compuesto de título (39) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 30 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 334,3; EM (ESI-): 332,3
Ejemplo 40: Formación de 2-r2-(2-clorofenil)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetra hidro-5H-pirazolor4,3-c1piridin-5- il1-N-(piridin-2-ilmet¡nacetamida (40) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N-(piridin-2-ilmetil) glicinamida, el compuesto de título (40) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 27 % (98 % de pureza por CLAE). EM (eSi+): 424,7; EM (ESI-): 422,5.
Ejemplo 41: Formación de 2-^2-(3-c¡anofen¡l)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetra hidro-5H-pirazolor4,3-c1piridin-5-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-hydrazinobenzonitrilo, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N-(piridin-2-ilmetil)glicinamida, el compuesto de título (41) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 37 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 415,8; EM (ESI-): 413,7.
Ejemplo 42: Formación de 2-^2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetra hidro-5H-pirazolor4,3-c1piridin-5-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano, y N-(piridin-2-ilmetil) glicinamida, el compuesto de título (42) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 42 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 424,7; EM (ESI-): 422,8.
Ejemplo 43: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-(3-etox¡prop¡l)-4-met¡l-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razolo^4.3- c1piridina-3,6(2H.5H)-diona (43) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina y alquilación con 2-(clorometil) piridina (1 eq.) y el
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correspondiente compuesto intermedio de acuerdo con la Fórmula (la) (1 eq.) en presencia de trietilamina (1.,5 eq.) en reflujo THF, el compuesto de título (43) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 45 % (97 % de pureza por CLAE) .EM (ESI+): 453,8; EM (ESI-): 451,8.
Ejemplo 44: Formación de 2.4-d¡metil-5-(3-fenox¡benc¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1 piridina-3,6(2H.5H)-diona (44) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 1 -(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (44) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 45 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 362,8; EM (ESI-): 360,6.
Ejemplo 45: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-^3-(d¡et¡lam¡no)prop¡l1-4-met¡l-1H-p¡razolo^4■3-c1p¡r¡d¡na- 3,6(2H.5H)-diona (45) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N, N-dietilpropano-1, 3-diamina, el compuesto de título (45) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 50 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 389,8; EM (ESI-): 387,7.
Ejemplo 46: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-(c¡clohex¡lmet¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (46) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-ciclohexilmetanamina, el compuesto de título (46) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 51 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 372,8; EM (ESI-): 370,9.
Ejemplo 47: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-5-(3-h¡drox¡prop¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (47) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-amino-1-ol, el compuesto de título (47) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 28 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 334,9; EM (ESI-): 332,8.
Ejemplo 48: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-5-^4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-oxobut¡l1-1H-p¡razolo^4.3- c1piridina-3.6(2H.5H)-diona (48) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutan-1-amina, el compuesto de título (48) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 30 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 444,8; EM (ESI-): 5 442,7.
Ejemplo 49: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-5-(3-fenox¡benc¡n-1H-p¡razolo r4.3-c1piridina-3.6(2H.5H)-diona (49)(Compuesto la, Esquema 1)
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10 Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxipentano y 1-(3-fenoxifenil) metanamina, el compuesto de título (49) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 33 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 444,6; EM (ESI-): 442,6.
Ejemplo 50: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-morfol¡n-4-¡l-3-fen¡l propil) piridina !4.3-c1-1 H-pirazolo- 15 3.6(21-1,5H)-diona (50) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-1-amina, el compuesto de título (50) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 57 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 480,8; EM (ESI-): 478,6.
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Ejemplo 51: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-fen¡lprop-2-¡n-1-¡l)-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na- 3,6(2H,5H)-diona (51) (Compuesto la. Esquema 1)
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25 Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-fenilprop-2-in-1-amina, el compuesto de título (51) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento de 24 % (96 % de pureza por CLAE). eM (ESI+): 390,8; EM (ESI-): 388,6.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (52) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 23 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 483,8; EM (ESI'): 481,9.
Ejemplo 53: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-5-(3.5-d¡metox¡benc¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡na-3.6(2H.5H)- diona (53) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3, 5-dimetoxifenil) metanamina, el compuesto de título (53) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 41 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 426,7; EM (ESI-): 424,9.
Ejemplo 54: Formación de 4.5-d¡met¡l - 2-l5-r(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l) sulfon¡l1 p¡r¡d¡n-2-¡l}-1H-p¡razolor4.3-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de 1-[(6-hydrazinopiridin-3-il) sulfonil] -4-metilpiperazine, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y metilamina, el compuesto de título (54) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 43 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESl+): 419,7; EM (ESI- ): 417,8.
Ejemplo 55: Formación de 2-(2-fluorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-morfol¡n-4-¡l-3-fenil propil) piridina |4.3-c1-1 H- pirazolo-3.6(2H.5H)-diona (55) (Compuesto la. Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 2-fluorofenilhidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-1-amina, el compuesto de título (55) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 34 % (pureza del 99 % por CLAE). eM (ESI+): 463,6; eM (ESI-): 461,5.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de hidracina (2-cloro-4- fluorofenil), dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3, 5-dimetoxifenil) metanamina, el compuesto de título (56) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 30 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 444,8; EM (ESI'): 442,9.
Ejemplo 57: Formación de 2-(2.5-d¡clorofen¡l)-5-(3.5-d¡metox¡benc¡l)-4-met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-(3, 5-dimetoxifenil) metanamina, el compuesto de título (57) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 50 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 461,3; eM (EsI-):
459,2.
Ejemplo 58: Formación de met¡l 2-(2.5-d¡clorofen¡n-4-met¡l-5-r2-(morfol¡n-4-il) benc¡lo1-1H-p¡razolo T4.3-c1 piridina-3.6(2H.5l-0-diona (58) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (58) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 33 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (EsI+): 500,1; EM (ESI-): 498,4.
Ejemplo 59: Formación de 2-r2-(benc¡loxhfenM1-5-(3-etox¡prop¡lM-met¡l-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (59) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de 2-morfolin-4-il-2-oxoetanamina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (59) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 45 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 434,5; EM (ESI-): 432,4.
Ejemplo 60: Formación de 2-(2.5-d¡clorofen¡l)-4-met¡l-5-(2-morfol¡n-4-¡l-2-oxoet¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na- 3.6(2H.5H1-diona (60) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de hidracina (2,5-diclorofenil), dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 2-morfolin-4-il-2-oxoetanamina, el compuesto de título (60) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 36 % (98 % de pureza por CLAE). eM (ESI+): 438,2; eM (EsI-): 436,0.
Ejemplo 61: Formación de N-l2-[2-(2.5-d¡clorofen¡l)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetrah¡dro-5H-p¡razolo[4.3- clpiridin-5-illetillacetamida (61) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N-(2-aminoetil) acetamida, el compuesto de título (61) fue aislado como sólido amarillento de rendimiento 39 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 396,2; EM (ESI-): 394,4.
Ejemplo 62 : 2-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-4-(metox¡met¡l)-5-[2-(morfol¡n-4-¡l met¡l) benc¡l1 -1H-p¡razolor4. 3-c1 piridina-3,6(21-1.5H)-diona (62) (Compuesto la, Esquema 2)
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a) met¡l [1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-5-h¡drox¡-1H-p¡razol-3-¡l] acetato (compuesto de la Fórmula (IV). Esquema 2)
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A una suspensión de (2-cloro-4-fluorofenil) hidracina (1,82 g, 1 equiv.) en tolueno anhidro (50 ml) fueron añadidos sucesivamente diisopropiletilamina (1,2 equiv.) y dimetil 3-oxopentanodioato (1 equiv.). La mezcla resultante resultante fue calentada a 130-140 ° C usando un aparato Dean-Stark (algún tolueno húmedo fue permitido para el destilado). Después de 2 h, se formó limpiamente el intermedio hidrazona. Entonces fue agregada diisopropiletilamina adicional (1.2 equiv.) y la mezcla resultante fue calentada a 140 ° C durante 46 horas usando el sistema de Dean-Stark. La mayoría de la hidrazona restante pudo ser retirada mediante lavados de la mezcla cruda con tolueno. El aceite marrón resultante fue purificado por cromatografía flash sobre SiO2. Se obtuvieron 1,85 g de metil [1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il] acetato puro como un sólido amarillento. Rendimiento de 62 %. EM (ESI+): 285,7; EM (ESI-): 283,6.
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b) metil [1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-4-(metoxiacetil)-1H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Formula (X), Esquema 2)
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La mezcla del más arriba obtenido metil [1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il]acetato (Compuesto de la Fórmula (IV), 0,600 g, 2,11 mmol, l eq), fue suspendido en dioxano (10 mL) y Ca (OH)2 (0,313 g, 4.22 mmol, 2 eq.) y cloruro de metoxiacetil (0,229 g 2,11 mmol, 1 eq.) bajo nitrógeno, fue calentada a 70 ° C durante 45-60 minutos. La solución resultante se concentró in vacuo y el residuo fue repartido entre el diclorometano (50 ml) y una mezcla de salmuera (10 ml) y ácido clorhídrico 2N (ml, 2,00 mmol). La fase de diclorometano fue recogida. La fase acuosa fue extraída con más diclorometano (50 ml) y entonces etil acetato (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente evaporado para dar metil [1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-4-(metoxiacetil)-1H-pirazol- 3-il] acetato como un sólido amarillento (550 mg, 1,55 mmol, rendimiento 74 %, 92 % CLAE) que pudo ser utilizado en el siguiente paso sin una adicional purificación. EM (ESI+): 357,7; EM (ESI-): 355,8.
c)metil[(4E)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2-metoxi-1-{[2-(morfolin-4-il metil)bencil]amino}etilideno)-5-oxo4,5- dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII), Esquema 2)
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La mezcla del más arriba obtenido metil [1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-hidroxi-4-(metoxiacetil)-1H-pirazol-3-il]acetato (Compuesto de la Fórmula (X), 400 mg, 1,12 mmol, l eq) y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina (347 mg, 1,68 mmol, 1,5 eq.) en acetonitrilo y ácido acético (101 mg, 1,68 mmol, *1,5 eq.) fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno en tolueno/NMP(10/1) o Acetonitrilo (3 mL). La mezcla de la reacción fue calentada hasta 70 ° C y la reacción supervisada por CLAE. Después de 1 hora la reacción fue mayoritariamente material de partida, por tanto, fue adicionado más ácido acético (0,5 eq.), y entonces después de otros 30 minutos fue agregado aún más ácido acético (0,5 eq.). Después de 30 minutos, fue agregado 0,5 eq de 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina. La reacción fue agitada durante unos 30 minutos adicionales y trabajada pensando incluso que no todo el material de partida había sido consumido. El solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en etil acetato (conteniendo el 0,1 % de Trietilamina) y pasado a través de un enchufe de gel de sílice (6 cm de diámetro, 2 cm) liberando con 250 ml del mismo solvente. La evaporación del solvente dio metil [(4E)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2-metoxi-1-{[2-(morfolin-4- ilmetil) bencil] amino} etilideno)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-IL] acetato puro (149 mg, rendimiento cuantitativo) que fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. eM (ESI+): 546,3; Em (ESI-): 544,5.
d)2-(2-cloro-4-fluorofenil)4-(metoximetil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1 H-pirazolo [4, 3-c] piridina-3,6
(2H,5H)-diona (Compuesto de la Fórmula (1a), Esquema 2)
Al metil[(4E)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2-metoxi-1-{[2-(morfolin-4-ilmetil) bencil]amino}etilideno)-5-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazol-3-il]acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII) (215 mg, 0.40 mmol, 1 eq.) disuelto in MeOH (2 ml), se le adicionó una solución de metóxido de sodio (0,29 N, 1,36 ml, 0,40 mmol, 1 eq.) [obtenida disolviendo sodio (100 mg) en MeOH (15 ml)]. La solución fue agitada a temperatura ambiente hasta la desaparición de la enamina inicial (t=20 min). La reacción fue trabajada mediante la adición de 0,1 M de HCl hasta pH 6, y entonces concentrada in vacuo. El compuesto fue purificado por cromatografía de gel de sílice (2,2 cm de diámetro por 10 cm) liberado con acetato de etilo (que contenía 0,1 % de trietilamina) produciendo el producto puro 5-bencil-2-(2-clorofenil)-4-(3-metoxibencil)- 1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H-cH)-diona como un sólido amarillo (56mg, 92 % CLAE, 10 % de rendimiento en los dos pasos). "’HRMN (500MHz, DEMO-d6): 2,33-2,39(m, 4H); 3,22 (s, 3H); 3,53-3,62 (m, 6H); 4,88 (bs, 1H); 4,77 (bs, 1H); 6,41 (s, 1H); 7,04-7,08 (m, 1H); 7,15 (t, 1H, J=7,5 Hz); 7,18-7,34 (m, 5H); 7,41 (bs, 1H). EM (ESI+): 514,5; EM (ESI'): 512,4.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 35 oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N, N-dimetiletano-1,2-diamina, el compuesto de título (63) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 20 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 347,8; EM (ESI-): 345,6.
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Ejemplo 64: Formación de met¡l 2-r4-(benc¡lox¡)fen¡l1-4-met¡l-5-r2-(morfol¡n-4-¡l) benc¡lo1-1 H-p¡razolo I4. 3-c1
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de [4-(benciloxi) fenil] hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (64) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 41 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 537,6; EM 15 (ESI'): 535,6.
Ejemplo 65: Formación de 2-(3-clorofen¡l)-4-met¡l-5-r2-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l) benc¡lo1-1 H-p¡razolor4. 3-c1 piridina-3.6(2H.5l-0-diona (65) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de 3-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano, y 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanamina, el compuesto de título (65) fue aislado como un sólido blanco de rendimiento 46 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 465,2; EM (ESI-): 463,4.
25 Ejemplo 66: Formación de 2-(3.4-d¡clorofen¡l)-4-met¡l-5-r4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-vl)-4-oxobutM1-1H-pirazolor4.3- c1piridina-3,6(2H.5H)-diona (66) (Compuesto la. Esquema 1)
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30 Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (3, 4-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutan-1-amina, el compuesto de título (66) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 40 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 479,4; EM (ESI-): 477,6.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetanamina, el compuesto de título (67) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 29 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 527,8; EM (ESI'): 525,6.
Ejemplo 68: Formación de 2-(2-clorofen¡l)-4-met¡l-5-(3-fen¡lprop-2-¡n-1-¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡na- 3,6(2H.5H)-diona (68) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de 2-clorofenilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-fenilprop-2-in-1-amina, el compuesto de título (68) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 50 % (97 % de pureza por CLAE). EM (EsI+): 390,8; EM (ESI-): 389,7.
Ejemplo 69: Formación de N-l3-r5-(3-etox¡prop¡lM-met¡l-3.6-d¡oxo-1.3.5.6-tetra hidro-2H-p¡razolor4.3- clpiridin-2-illfenil}acetamida (69) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de N-(3-hydrazinofenil) acetamida, dimetil3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y 3-etoxipropan-1-amina, el compuesto de título (69) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 39 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESl+): 385,7; EM (ESI-): 383,6.
Ejemplo 70: Formación de 2-benc¡l-4-met¡l-5-r2-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)benc¡l1-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na- 3,6(2H.5H)-diona (70) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de bencilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (70) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 45 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 445,3; EM (ESI-):
443,2.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (3, 4-diclorofenil) hidracina, 5 dimetil3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (71) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 39 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 500,4; EM (ESI'): 498,2.
Ejemplo 72: Formación de 2-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-4.5-d¡met¡l-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (72) 10 (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y la metilamina, el compuesto de título (72) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento 38 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 308,7; EM (ESI-): 306,6.
15
Ejemplo 73: Formación de 3-^5-(3.5-d¡metox¡benc¡l)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.3.5.6-tetrah¡dro-2H-p¡razolo^4.3- clpiridin-2-illbenzonitrilo (73) (Compuesto la, Esquema 1)
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20 Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de 3-hydrazinobenzonitrilo, dimetil 3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y 1-(3, 5-dimetoxifenil) metanamina, el compuesto de título (73) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 417,4; EM (ESI-): 415,0.
25
Ejemplo 74: Formación de 2-^4-(benc¡lox¡)fen¡l1-4-met¡l-5-(2-morfol¡n-4-¡l-2-oxoet¡l)-1H-p¡razolo^4.3-c1p¡r¡d¡na-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de [4-(Benciloxi) fenil] hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y 2-morfolin-4-il-2-oxoetanamina, el compuesto de título (74) fue 30 aislado como un sólido amarillento de rendimiento 33 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 475,5; eM (ESI-): 473,6.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (3, 4-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanod¡oato, 1, 1,1-trietoxietano y 2-morfolin-4-il-2-oxoetanamina, el compuesto de título (75) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento de 34 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 438,3; EM (ESI-):
436,3.
Ejemplo 76: Formación de met¡l r2-(2.5-diclorofen¡l)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2,5-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y metil glicinato, el compuesto de título (76) fue aislado como un sólido amarillento en el 30 % de rendimiento (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 383,4; EM (ESI-): 381,3.
Ejemplo 77: Formación de -N-l3-r2-(2.3-d¡clorofenil)-4-met¡l-3.6-d¡oxo-1.2.3.6 tetrahidro-5H-p¡razolor4.3- clpiridin-5-illfenillacetamida (77) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2,3-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y N-(3-aminofenil) acetamida, el compuesto de título (77) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento de 24 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 444,3; eM (ESI-): 442,3.
Ejemplo 78: Formación de 2-(2.3-d¡clorofenM)-4-met¡l-5-r4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-oxobutM1-1H-p¡razolor4.3- c1pir¡d¡na-3.6(2H.5H)-d¡ona (78) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2,3-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutan-1-amina, el compuesto de título (78) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento de 41 % (97 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 479,5; EM(ESI-): 477,4.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (3-cloro-4-fluorofenil) hidracina, dimetil 3-oxopentanodioato, 1,1,1-trietoxietano y N-(3-aminofenil) acetamida, el compuesto de título (79) fue aislado como un sólido blanco de rendimiento de 34 % (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 427,8; EM (eSi-): 425,6.
5
Ejemplo 80: formación de 5-r2-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxoetM1-2-(3.4-d¡cloro fen¡l)-4-metil-1H-p¡razolor4.3-
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10 Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (3, 4-diclorofenil) hidracina, dimetil3-oxopentanodioato, 1, 1,1-trietoxietano y 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetanamina, el compuesto de título (80) fue aislado como un sólido amarillento de rendimiento de 35 % (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 527,6; EM (ESI'): 525,5.
15 Ejemplo 81: Formación de 2.4-d¡met¡l-5-r2-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)benc¡l1-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- diona (81) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 320 oxopentanodioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil] metanamina, el compuesto de título (81) fue aislado como un sólido amarillento en el 39 % de rendimiento (98 % de pureza por CLAE). EM (ESI+): 369,7; EM (ESI-): 367,5.
Ejemplo 82: formación de 2.4-d¡met¡l-5-(3-morfol¡n-4-¡l-3-fen¡lprop¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na-3.6(2H.5H)- 25 diona (82) (Compuesto la, Esquema 1)
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3- oxopentanodioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 3-morfolin-4-il-3-fenilpropan-1-amina, el compuesto de título (82) fue aislado 30 como un sólido amarillento en 45 % de rendimiento (pureza del 99 % por CLAE). EM (ESI+): 383,5; eM (ESI-): 381,4.
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Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el ejemplo 1, a partir de (2-cloro-4-fluorofenil) hidracina dimetil3-oxopentanod¡oato, 1,1,1-trietoxietano y N-(3-aminofenil) acetamida, el compuesto de título (83) fue aislado como un sólido blanco con rendimiento de 38 % (96 % de pureza por CLAE). EM (eS|+): 427,9; EM (ESI-): 425,8.
5
Las estructuras de los compuestos adicionales sintetizados en este documento se enumeran en la siguiente Tabla 1:
Tabla 1
10
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
84
Cl 2-(3-clorofenil)-5-(3- etoxipropil)-4-(3- metoxibencil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 469,1 Ejemplo 62, Esquema 2
85
v J-s. ^ Jj r V-kA0° 2-(2,4-dimetil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahidro- 5Hpirazolo[4,3-c]piridin- 5-il)-N-(piridin-2-ilmetil) acetamida EM (ESI+): 328.5 Ejemplo 1, Esquema 1
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
86
°, j o Cl 2-(3-cloro-4-fluorofenil)- 4-metil-5-(2-morfolin-4-il- 2-oxoetil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 421,8 Ejemplo 1, Esquema 2
87
° i rr yj 'AA0 o a 2-(3-cloro-4-fluorofenil)- 4-metil-5-[4-(4-metil piperazin-1-il)-4- oxobutil]-1Hpirazolo[4,3- c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 462,9 Ejemplo 1, Esquema 1
88
a o i 2-(2-cloro-4-fluorofenil)- 4- metil-5-(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6(2H,5H)- diona EM (ESI+): 421,9 Ejemplo 1, Esquema 1
89
5-[2-(4-bencilpiperazin-1- il)-2-oxoetil]-2-(2-cloro-4- fluorofenil)-4-metil- EM (ESI+): 328.5 Ejemplo 1, Esquema 1
a o i rYYy Vi--CQ 0 1Hpirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona
90
/T\ yj « i ry V-------/ N'" ^-^0 ° 2-[4-(benciloxi)fenil]-4- metil-5-[4-(4-metil piperazin-1-il)-4- oxobutil]-1Hpirazolo[4,3- c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 516,7 Ejemplo 1, Esquema 1
91
. ,9~o >=%. cr ci 2-(2,3-diclorofenil)-4- metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil)bencil]- 1Hpirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 501,6 Ejemplo 1, Esquema 1
92
! 0 0 1 f ci 1 2-(2-cloro-4-fluorofenil)- 4-metil-5-[2-(4-metil piperazin- 1-il)bencil]-1H- pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 483,2 Ejemplo 1, Esquema 1
(Continuación)
Compuesto
Estructura
Nombre
Datos
Método
93
F
imagen92
N-(3-{[2-(3-cloro-4-
fluorofenil)-4-metil-3,6-
dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-
5Hpirazolo[
4,3-c]piridin-5-il]
metil}fenil)acetam¡da
EM (ESI+): 441,9
Ejemplo 1, Esquema 2
94
95
imagen93
imagen94
imagen95
5-[2-(4-bencilpiperazin-1-
il)-2-oxoetil]-2-(3-cloro-4-
fluorofenil)-4-metil-
1Hpirazolo[
4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-
diona
EM (ESI+): 511,2
Ejemplo 1, Esquema 1
N-(3-{[2-(2-cloro-4-
fluorofenil)-4-metil-3,6-
dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-
5Hpirazolo[
4,3-c]piridin-5-
il]metil}fenil)acetamida
EM (ESI+): 442,0
Ejemplo 1, Esquema 1
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-
metil-5-[4-(4-metil
piperazin-1-il)-4-oxobutil]- EM (ESI+): 1Hpirazolo[ 462,9
4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona
Ejemplo 1, Esquema 1
97
98
99
imagen96
3- {4-metil-5-[2-(morfolin-
4-
ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-
1,3,5,6-tetrahidro-
2Hpirazolo[
4,3-c]piridin-2-il}
benzonitrilo
EM (ESI+): 456,5
Ejemplo 1, Esquema 1
imagen97
N-{2-[2-(3-cloro-4-
fluorofenil)-4-metil-3,6-
dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-
5Hpirazolo[
4,3-c]piridin-5-
il]etil}-4-fluorobenzamida
EM (ESI+): 459,9
Ejemplo 1, Esquema 1
imagen98
N-{2-[2-(2-cloro-4-
fluorofenil)-4-metil-3,6-
dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-
5Hpirazolo[
4,3-c]piridin-5-il]
etil}-4-fluorobenzamida
EM (ESI+): 459,9
Ejemplo 1, Esquema 1
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
100
-",l ' P w „-VA0o c 2-[2-(2-cloro-4-fluoro fenil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- N-(piridin-2- ilmetil) acetamida EM (ESI+): 442,7 Ejemplo 1, Esquema 1
101
~ VP O N-(2-{2-[4-(benciloxi) fenil]-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahidro-5H- pirazolo[4,3-c]piridin-5- il}etil)-4-fluorobenzamida EM (ESI+): 513.5 Ejemplo 1, Esquema 1
102
~p~b¿CÓ a 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4- metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil)bencil]-1H- pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona EM (ESI+): 483,9 Ejemplo 1, Esquema 1
103
P? n V-rV o :=/ M- ^ > N N-(3-{4-metil-5-[2- morfolin-4-ilmetil) bencil]- 3.6- dioxo- 1.3.5.6- tetrahidro- 2Hpirazolo[4,3-c]piridin-2- il}fenil) acetamida EM (ESI+): 488,7 Ejemplo 1, Esquema 1
104
2-(4-cl orofe n i l )-4-meti l- 5-(3-fenoxibencil)- 1Hpirazolo[4,3-c]piridina- EM (ESI+): 458,9 Ejemplo 1, Esquema 1
imagen99
(Continuación)
imagen100
Ejemplo 62, Esquema 2 Ejemplo 1, Esquema 1
+ co ^ co LLl + CO tü 00 ^ o LLl
acetamida
2,4-bis(3-clorofenil)-5-(3- hidroxipropil)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona 2-(2-clorofenil)-4-met¡l- 5-(2-morfolin-4-¡l-2- oxoetil)-1 H-pirazolo[4,3-c] pir¡d¡na-3,6(2H,5H)-d¡ona
. o J { o u H
O / 0 o d-0 o 0 n Si
C\J co
\— \—
(Continuación)
imagen101
imagen102
(Continuación)
imagen103
co
LO
imagen104
(Continuación)
imagen105
Ejemplo 62, Esquema 2
Ejemplo 62, Esquema 2
Ejemplo 62, Esquema 2
+ co ^ 00 LU CO
+ CO ^ h- LU CO + CO !¿lO ■s 00 ^ LO LU
2-(2-clorofenil)-4-(4- clorofenil)-5-met¡l- 1 Hpirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona
2-(2-clorofenil)-4-(2- fluorofenil)-5-metil-1 Hpirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona 2-(2-clorofenil)-4-(4- clorofenil)-5-[3-(dimetil amino)propil]-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)- diona
0- I I
\=T\ f
cí3
-O ¿r"
C\l
CO
CO
CO
CO
(Continuación)
imagen106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen107
Ejemplo 84: Medición de los niveles de especies reactivas del oxígeno en cultivos celulares diferentes
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser probada por su actividad en la inhibición o la reducción de la formación de las especies reactivas del oxígeno (ROS) de oxígeno en las células. La actividad de los compuestos está probada en los siguientes cultivos celulares mediante diferentes técnicas como el nitroazul de tetrazolio, el Amplex rojo, la Quimioluminiscencia (Luminol) y el 2', 7'-diclorodihidrofluoresceina diacetato (H2DCF- DA) de acuerdo con los protocolos detallados a continuación.
Línea celular de microglia humano
La línea celular de microglia humano (HMC3, clon 3 de microglia humano) (Janabi et al., 1995, Neurosci. Lett. 195:105) fue cultivada en MEM (medio esencial mínimo de Eagle) conteniendo 10 % FBS con 50 U/ml penicilina G de sodio 50 pg/ml de sulfato de estreptomicina y se incubó a 37 ° C durante 24 horas. Se añadió IFN-y (IFN-y humano, Roche. 11 040 001 596) al medio de cultivo para una concentración final de 10 ng/ml 24 h, antes de la detección de formación de O2.
Las células endoteliales de la vena umbilical humana (CEVUH)
Las CEVUH son cultivadas en medio basal endotelial suplementado con hidrocortisona (1 pg/mL, Calbiochem), extracto de cerebro bovino (12 pg/mL), gentamicina (50 pg/mL, CalbioChem), anfotericina B (50 ng/mL, CalBioChem FCE (10ng/mL y 10 % FCS hasta el cuarto paso. Cuando se inició el quinto paso, las células fueron cultivadas con un más baja concentración de FCS (2 %) en la ausencia de FCE, si no se ha indicado lo contrario. Todos los experimentos se realizaron con las células del quinto paso. Las células se incubaron con OxLDL (lipoproteína de baja densidad oxidada) o su búfer como control durante 24h, antes de la detección de formación de O2.
Células HL-60
La línea de células de la leucemia mieloide aguda humana HL-60 fue cultivada en RPMI (medio de cultivo Roswell Park Memorial Institute) 1640 (Invitrogen) suplementado con suero bovino inactivado por calor 10 %, 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina (Sigma) y 100 pg de estreptomicina (Sigma) a 37 ° bajo una atmósfera humidificada de 5 % de CO2. La diferenciación HL60 al fenotipo del neutrófilo fue provocada mediante la adición al medio de cultivo de Me2SO (concentración final 1.25 % v/v durante 6 días).
1. Nitroazul de tetrazolio (NAT)
El superóxido intracelular y extracelular fue medido mediante una técnica colorimétrica usando una prueba cuantitativa de nitroazul de tetrazolio (NAT). La conversión SOD inhibitante de NAT a formazán, un fino precipitado azul, en la presencia del anión superóxido se midió utilizando un espectrómetro Fluostar Optima (BMG labtech). Tras la incubación con estímulos apropiados, las células se tripsinizaron (1 X tripsina-EDTA), recogidas por centrifugación y lavadas con PBS con el fin de retirar el medio. Fueron plateadas 5 x 105 células en placas de 48 pocillos y se incubaron en una solución salina equilibrada de Hank conteniendo 0,5 mg/mL de NAT con o sin 800 U/mL SOD en la presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con la invención. Como control, fue incluido DPI en una concentración final de 10 pM. Después de 2,5 h, células fueron fijadas y lavadas con metanol para eliminar el NAT no reducido. El formazán reducido fue entonces disuelto en 230 pl de hidróxido de potasio y en 2 M y 280 ml de
dimetiisulfóxido. La absorción se midió a 630 nm. Para el cálculo, la absorbancia a 630 nm fue normalizada cada pocilio individual. La media de los cuatro valores en blanco fue sustraída de cada valor corregido para cada punto de tiempo. Las actividades NOX fueron expresadas como % de la actividad en las células del control. La actividad residual de células tratadas con DPI fue usualmente <10 %.
5
2. Amplex rojo
El peróxido de hidrógeno extracelular se midió usando Amplex UltraRed (sondas moleculares). Las células fueron tripsinizadas (1 X tripsina-EDTA), recogidas por centrifugación y re suspendidas en HBSS suplementado con 1 % de 10 glucosa. Las células fueron sembradas en placas negras de 96 pocillos con una densidad de 50'000 células en 200 pl de tampón de pruebas (HBSS 1 % glucosa que contenía 0,005 U/mL de peroxidasa de rábano (Roche) y 50 pM de Amplex rojo en la presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con la invención. Como control, fue incluido DPI a una concentración final de 10 pM Las placas fueron colocadas en el lector fluorescente de placas Optima Fluorescent y mantenidas a 37° C durante 20 min. La fluorescencia fue medida durante 15 min horas con 15 longitudes de onda de excitación y emisión de 544 nm y 590 nm respectivamente. Las actividades NOX fueron expresadas como % de la actividad en las células de control. La actividad residual de células tratadas con DPI fue usualmente < 10 %.
La Tabla 1 de más abajo resume el porcentaje de inhibición de la actividad NOX de acuerdo con lo medido por 20 Amplex Rojo utilizando células diferenciadas hL60 por DMSO tal como se describió anteriormente:
Tabla 1

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen1
    en la que Gi es H; G2 se selecciona de arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G3 se selecciona de H; amino opcionalmente sustituido; aminoalquilo opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; carbonilo opcionalmente sustituido; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; G4 se selecciona de -NR2-C(O)-R1 y -(CHR3)m-(CH2)n- R4, en el que R1 se selecciona de H; amino; -NR5R6; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6- arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de H; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de H; halógeno; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8 alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de H;-C(O)R7; -A-B; -CHR8R9 y -(CH2)q-E; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido o -NR5R6 forman juntos un anillo seleccionado de heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona de amino opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; aminoalquilo opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; -NR5R6; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente de arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona de H; hidroxilo; amino-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-Ci-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3- C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R10 11 y R12 se seleccionan independientemente de H; acilo opcionalmente sustituido; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1- C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8
    opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido o -NR11R12 forman juntos un anillo seleccionado de heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido; R13 se selecciona de arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8
    1 1 14 15 16 1
    opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R , R y R se seleccionan independientemente de H y alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; R17 se selecciona de alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3-C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; A se selecciona de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; B se selecciona de -OR10, - NR R y -(CH2)p-R ; E se selecciona de cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; -NR14R15 ; -(CH2)r-OR15 y-NR16C(O)-R17; m, n, p y q son números enteros seleccionados de 0 a 5; r es un número entero seleccionado de 3 a 5; G5 se selecciona de H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquil-C1- C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-arilo opcionalmente sustituido; aril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquenil-C2-C6-heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-cicloalquilo-C3-C8 opcionalmente sustituido; cicloalquil-C3- C8-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquil-C1-C6-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y
    heterocicloalquil-alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un derivado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G2 es fenilo opcionalmente sustituido.
  3. 3. Un derivado de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que G3 es arilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. Un derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G4 es -(CHR3)m-(CH2)n-
    R4; R3, R4, m y n son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  5. 5. Un derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es -(CH2)q-E; E y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  6. 6. Un derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que G5 es H.
  7. 7. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como un medicamento.
  9. 9. Un derivado de pirazolo-piridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en
    la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos del metabolismo, trastornos de la piel, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, enfermedades del riñón, trastornos de la reproducción, enfermedades que afectan al ojo y/o la lente y/o afecciones que afectan el oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, choque séptico, hemorrágico y anafiláctico, enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal, angiogénesis, afecciones que dependen de la angiogénesis y otras enfermedades y/o trastornos asociados con la fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidasa (NADPH oxidasa).
  10. 10. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad o
    trastorno del riñón se selecciona de nefropatía diabética, insuficiencia renal, glomerulonefritis, nefrotoxicidad de
    aminoglucósidos y compuestos de platino y vejiga hiperactiva.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  11. 11. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad o trastorno del hígado se selecciona de fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica.
  12. 12. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno respiratorio se selecciona de asma bronquial, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome respiratorio en el adulto, infección pulmonar vírica (gripe), hipertensión pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).
  13. 13. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno asociado con la fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidasa (NADPH oxidasa) es la fibrosis pulmonar idiopática.
  14. 14. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de trastornos de fertilidad de disfunción eréctil, hipertrofia prostática e hipertrofia prostática benigna.
  15. 15. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer se selecciona de fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangioendotelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer renal, carcinoma prostático, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, orquionco, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer epitelial.
  16. 16. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el dolor es una hiperalgesia asociada con el dolor inflamatorio.
  17. 17. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno óseo se selecciona de se selecciona de osteoporosis, osteoporasis, osteosclerosis, periodontitis, e hiperparatiroidismo.
  18. 18. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad o trastorno que afecta al ojo y/o las lentes se selecciona de cataratas que incluyen cataratas diabéticas, reopacificación de la lente después de cirugía de cataratas, retinopatía diabética y otras formas.
  19. 19. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno o enfermedad cardiovascular se selecciona de aterosclerosis, en especial enfermedades o trastornos asociados con la disfunción endotelial, que incluyen pero no se limitan a hipertensión, complicaciones cardiovasculares de la diabetes tipo I o tipo II, hiperplasia íntima, cardiopatía coronaria, vasoespasmo cerebral, coronario o arterial, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca que incluye insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial periférica, reestenosis, traumatismo causado por una prótesis endovascular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico, complicaciones vasculares tales como después de trasplante de órgano, infarto de miocardio, hipertensión, formación de placas ateroscleróticas, agregación de plaquetas, angina de pecho, aneurisma, disección aórtica, enfermedad cardiaca isquémica, hipertrofia cardiaca, embolia pulmonar, sucesos trombóticos que incluyen trombosis venosa profunda, lesión causada después de isquemia por restablecimiento del flujo sanguíneo o suministro de oxígeno como en el trasplante de órganos, cirugía a corazón abierto, angioplastia, choque hemorrágico, angioplastia de órganos isquémicos que incluyen corazón, cerebro, hígado, riñón, retina e intestinos.
  20. 20. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en el que el derivado de pirazolo-piridina se selecciona del siguiente grupo:
    2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-ilbencil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-metil-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}-1H-pirazolo [4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 5-(3-etoxipropil)-4-metil-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-fluorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4- metil-5-(3-fenoxibencil)-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4,5-dimetil-2-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    N-[2-(2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-2-(4-fluorofenoxi)acetamida; 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5- (3-etoxipropil)-2-(2-ffuorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2- (3-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    3- (4,5-dimetil-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)benzonitrilo; 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[2-(2-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2- (2-clorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4- metil-5-(3-fenoxibencil)-2-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    3- [5-(3-etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c] piridin-2-il]benzonitrilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2- [4-(benciloxi)fenil]-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    3- 4-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2- il}benzonitrilo; 2-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-[2-(2-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-[2-(3-cianofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-[2-(3-clorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-5-[3-(dietilamino)propil]-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(ciclohexilmetil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-yn-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 4,5-dimetil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-fluorofenil)-4-metil-5-(3-morfolin-4-il-3-fenilpropil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-[2-(benciloxi)fenil]-5-(3-etoxipropil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{2-[2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}acetamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(metoximetil)-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-5-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5- [2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenilprop-2-in-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{3-[5-(3-etoxipropil)-4-metil-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]fenil}acetamida; 2-bencil-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; [2-(2,5-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il]acetato de metilo; N-{3-[2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]fenil}acetamida; 2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]fenil}acetamida; 5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; N-{3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]fenil}acetamida; 2-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-4-(3-metoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-(3-{[2-(3-cloro-4-ffuorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]metil}fenil)acetamida; 5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona N-(3-{[2-(2-cloro-4-ffuorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]metil}fenil)acetamida;
    2- (2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxobutil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    3- {4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il}benzonitrilo; N-{2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}-4-fluorobenzamida; N-{2-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etil}-4-fluorobenzamida; 2-[2-(2-cloro-4-ffuorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2- ilmetil)acetamida;
    N-(2-{2-[4-(benciloxi)fenil]-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il}etil)-4-fluorobenzamida;
    2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    N-(3-{4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il}fenil)acetamida;
    2-(4-clorofenil)-4-metil-5-(3-fenoxibencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-
    ilmetil)acetamida;
    2-[4-butil-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-
    ilmetil)acetamida;
    2-[2-(2,3-diclorofenil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
    2-[2,4-bis(3-clorofenil)-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
    2,4-bis(3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    N-{3-[4-(3-clorofenil)-5-(3-hidroxipropil)-3,6-dioxo-1,3,5,6-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]fenil}acetamida;
    2-(2-clorofenil)-4-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-(2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-[3-(dimetilamino)propil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-5-metil-4-(3-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-clorofenil)-4-[1-(3,4-difluorofenoxi)etil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridme-3,6(2H,5H)-diona;
    4- [1-(benciloxi)etil]-2-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; y
    4-[3-(dimetilamino)fenil]-2-(2-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.
  21. 21. Un derivado de pirazolo-piridina para usar de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho derivado de pirazolo-piridina es la 2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona.
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