KR20220029472A - 신규 티오히단토인 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 티오히단토인 유도체 및 이를 포함하는 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, NOX 억제에 대한 우수한 작용을 통해 NADPH 산화효소(NOX) 와 관련된 질환의 치료에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 티오히단토인 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
파킨슨 병은 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta, SNc)에서 도파민 작동성 뉴런의 신경퇴화가 특징으로써, 이는 선조체(striatum)에서 점차 도파민의 고갈을 일으킨다. 파킨슨 병의 특징은 기저핵 순환의 균형을 망가뜨리고 운동뉴런의 제 기능을 못하게 하여, 경직(rigidity), 진전(tremor), 운동불능(akinesia)을 일으킨다. 50대 이상의 인구의 1~5 %가 두 번째로 가장 흔하게 겪는 신경퇴화 질병이다.
파킨슨 병의 궁극적인 원인은 아직 밝혀지지 않은 상황이나 정상인의 중뇌의 흑질(substantia nigra) 부위의 신경세포에서 만들어지는 뇌의 신경전달 물질인 도파민(dopamine)의 결핍으로 인해 여러 증상들이 나타나는 것으로 알려져 있다.
뇌의 흑질에 분포하는 신경세포에서 생성된 도파민은 선조체(corpus striatum)를 포함하는 뇌의 기저핵(basal ganglia)과 연결된다. 기저핵은 뇌의 운동피질 및 기타 여러 부위와 복잡하게 연결되어 있어 인체의 운동을 부드럽고 조화롭게 그리고 정확하게 수행할 수 있도록 해주는 매우 중요한 부위이다. 이러한 도파민성 신경의 손상에 의하여 결과적으로 기저핵 도파민성 신경 말단에서 유리되는 도파민의 결핍이 파킨슨 병에서 나타나는 운동성 장애의 주요 원인이다.
파킨슨 병의 원인, 즉, 무엇 때문에 흑질의 신경세포가 파괴되는가에 대하여 아직 정확한 해답이 없으나, 이를 규명하기 위하여 활발한 연구가 진행되고 있다. 바이러스성 뇌염 등에 의한 감염, 면역기전이 관계된다는 의견, 선천적으로 그 기질을 타고난다는 유전적 이유, 유리기가 생성되어 신경세포를 파괴한다는 의견, 도파민의 생성 및 대사과정에 문제가 있다는 의견 등이 있으나 아직 파킨슨 병 전체를 설명하기에는 부족한 점이 많다.
한편, 상기 파킨슨 병의 유발 물질 중 하나로 6-히드록시도파민(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)과 L-글루탐산(L-glutamic acid)가 알려져 있다.
상기 6-OHDA는 신경독소로서, 도파민과 화학적 구조가 유사하여 도파민 수송체(DAT)에 의해 흡수되며, 자유 라디칼(free radical)을 만들어내므로 도파민 신경세포를 손상시켜 신경세포 사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다.
상기 L-글루탐산은 정상 농도에서 생리학적으로 중요한 역할을 하지만 과량 분비되면 흥분 독성을 유발하는 아미노산으로 작용하여, 흥분성 신경 전달물질에 의한 흥분 독성을 일으켜 신경세포의 손상 또는 사멸을 유발한다. 그 결과 기억력 감퇴, 인지 기능 저하뿐 아니라, 알츠하이머병, 파킨슨 병 등 다양한 신경퇴행성 질환을 야기한다.
상기 흥분성 신경전달물질 또는 신경독소 등에 의한 신경세포손상은 중추신경계 내 신경세포의 과도한 세포사멸에 의해 나타나며, 따라서 신경세포의 세포사멸을 저해시키는 것은 기억력 감퇴, 인지기능 저하, 나아가서 신경퇴행성 질환으로부터 신경세포를 보호하는데 많은 도움이 될 것이다.
특히 최근에 신경세포 사멸 및 퇴행성 신경질환으로부터 보호하기 위하여 신경전달물질 수용체에 대한 길항제, GABA 효능제, 세포내 칼슘감소제, 유리 라디칼 제거제, 글루타메이트 유리 억제제 등 다양한 약물의 개발이 시도되고 있으나, 대부분이 위험요소와 부작용을 가지고 있는 상태이다.
또한, 망막은 안구 벽의 가장 안쪽에 위치하여 안구 속 유리체(vitreous body)와 접하고 있는 투명하고 얇은 막이다. 망막은 사물의 광학적 정보를 전기적 신호로 변환하여 시각신경(optic nerve)을 통해 뇌의 중추 시각영역으로 영상을 전달하는 일차 시각정보기관의 역할을 한다. 망막은 1억 개가 넘는 광수용체세포, 1백만 개가 넘는 시각신경세포인 신경절세포, 그리고 이들을 연결하는 전선 역할을 하는 수많은 신경세포로 이루어져 있는 정교한 조직이다. 색깔과 사물을 구별하고 시력을 나타내는 망막의 중심부분인 황반부(macular lutea)는 원뿔세포로 구성된 광수용체세포층과 신경절세포층으로 이루어져 있다. 황반부에서는 영상의 전기적 신호가 화학적 신호로 전환되어 신경절세포의 축삭인 시각신경을 타고 뇌로 전달된다. 황반부 이외의 망막은 주변부를 알아보고 어두울 때 주 역할을 담당한다.
노화 또는 외부적인 요인으로 인해 망막에 이상이 발생하게 되면, 시력과 시야에 문제가 생기며, 심한 경우에는 실명에 이르게 된다. 망막 질환은 신경망막이 망막색소상피(retinal pigment epithelium, RPE) 세포층으로부터 떨어지면서 망막이 안구 후면으로 분리되어 시력 장애를 유발하는 망막 박리(retinal detachment), 망막 주변 조직에 이상을 일으키는 주변부 망막 변성, 및 황반부에 이상이 생기는 황반변성(macular degeneration)이 있다. 망막이 색소상피층과 분리되면 영상에 대한 광학적 정보를 전달받을 수 없다. 또한, 맥락막으로부터의 영양 공급이 이루어지지 못하므로 신경세포가 기능을 못하게 된다. 이러한 상태가 지속되면 영구적인 망막 위축이 발생하여 실명에 이르게 된다.
망막색소상피는 신경망막과 맥락막 사이에 위치하고 있으며 입방형의 분극화된 단일막으로 망막의 기능을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 정상적인 망막색소상피는 형태학적 그리고 기능적으로 비대칭인 구조를 가진다. 망막색소상피 세포의 변형은 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy, PVR), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy, DR), 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD) 등의 섬유증적 안질환으로 이어질 수 있다. 병리학적 조건에서 망막색소상피 세포는 변형되어 고유의 형태를 가지지 못할 뿐 아니라, 세포외배출 및 식균작용 기능을 상실하게 된다.
한편, 망막색소상피 세포의 섬유증적 변형으로 인해 시력장애가 시작되면 이전의 시력으로 회복될 수 없기 때문에 조기에 발견하여 치료하는 것이 중요하다. 망막색소상피 세포의 섬유증적 변형은 조기에 발견하여 치료하면 시력상실을 최소화할 수 있지만, 아직까지 확실한 치료법이 없는 실정이다.
위 언급된 질환들을 포함하여 다양한 질환의 발명은 NADPH-oxidase와 연관되어 있다.
NADPH 옥시다아제 (NOX)는 6 막통관영역(trans-membrane domain)을 갖고 생물학적 막을 가로질러 전자들을 이송하는 효소 패밀리이다. 이들 효소는 산화환원-민감성 신호전달 경로를 폭넓게 및 특이적으로 조절하여 다양한 발병 기전과 연관되어 있다. 일반적으로 전자수용체는 산소이고, 전자전이반응의 산물은 슈퍼 산화물 (superoxide)이다. 따라서 Nox 효소의 주된 생물학적 기능은 산소로부터 반응성 산소종 (reactive oxygen species : ROS)의 생성이다. 반응성 산소종 (ROS)는 산소로부터 유도된 작은 분자물로, 산소라디칼 (슈퍼-산화물 음이온 [*O2], 히드록실 [HO*], 퍼옥실 [ROO*], 알콕실[RO*] 및 히드로퍼옥실 [HOO*])을 포함하며, 다른 산화제 및/또는 쉽게 과산화수소 (H2O2)와 같은 라디칼로 전환되는 비라디칼 화합물도 포함된다.
파킨슨 병, 알츠하이머 병 등을 포함한 중추신경계의 여러 질병은 병증의 발병과 진행에 산화 스트레스, 염증, 미세아교세포 활성화, 진행성 신경세포 사멸이 공통적으로 나타난다. 파킨슨 병 환자, 알츠하이머 병 환자, 근위축성 측삭경화증 환자 등의 뇌에서 Nox1, Nox2, Nox4의 발현이 증가되었고 질병 유발 실험동물(제초제나 LPS, MPP+등에 의한 파킨슨 동물모델, APP를 과발현시킨 알츠하이머 동물모델, SOD1 돌연변이 근위축성 측삭경화증 동물모델)에서 Nox를 녹아웃 또는 유전적 비활성화 시켰을 때 신경보호 효과가 보고된 바 있다.
또한, 산화 스트레스에 의한 망막색소상피세포의 기능장애가 황반 변성의 발병기전에 결정적으로 관여하며 Nox의 활성이 혈관 내피세포의 기능장애 및 VEGF를 상향조절을 통한 혈관 신생과 강한 연관성이 있다.
위와 같은 문제점 하에, 본 발명자들은 신규 티오히단토인 유도체가 Nox 억제제로 우수한 작용 효과가 있음을 확인하였다. 특히, 이러한 Nox 억제 작용을 통하여 파킨슨 병 등과 같은 퇴행성 뇌질환, 황반변성 등과 같은 망막 질환의 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규 히단토인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 히단토인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서
Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C10의 시클로알킬기 또는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1 내지 4의 임의의 정수이며,
m은 1 내지 3의 임의의 정수이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서
Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C10의 시클로알킬기 또는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1 내지 4의 임의의 정수이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서 Ra, Rb, Rc, 및 n은 앞서 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서 Ra, Rb, Rc, 및 n은 앞서 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 및 기호의 의미는 하기와 같다:
본 발명에 있어서, "알킬"은 구조식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 헥실 등을 포함한다. 예컨대 "C1-C6알킬"이라 함은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 헥실과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 언급하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, “알콕시”는 산소 원자에 결합된 알킬기를 함유하는 관능기를 의미한다. C1 내지 C4의 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시와 같은 알콕시를 언급하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, “C3 내지 C10 의 시클로알킬기”은 3개 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 구조식 -CnH(2n-1)의 환형, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, “C6-C12 아릴”은, 6 또는 12개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 모노시클릭 (예컨대, 페닐); 바이시클릭 (예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐)과 같은 고리계를 가리킬 수 있다.
상기 n은 1, 2, 3, 또는 4의 임의의 정수이다.
상기 m은 1, 2, 또는 3의 임의의 정수이다.
본 발명에 있어서 Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이다. Ra는 바람직하게 수소, 히드록시, 메톡시, 또는 에톡시일 수 있다.
본 발명에 있어서, Rb가 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 경우, Rb는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 헥실 등일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일실시양태에 따르면, 이소부틸일 수 있다.
본 발명에 있어서, Rb가 C3 내지 C10의 시클로알킬기인 경우, 바람직하게 C5 내지 C8의 시클로알킬기일 수 있다. 보다 구체적으로, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸일 수 있다. 본 발명의 일실시양태에 따르면, 시클로헥실일 수 있다.
본 발명에 있어서, Rb가 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기인 경우, 바람직하게 상기 Rb가 벤질(benzyl), 펜에틸(phenethyl), 페닐프로필 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, Rc는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 화학식 1에서
Ra는 수소이며,
Rb는 C3 내지 C10의 시클로알킬기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1-4이며, 및
m은 1인, 화합물일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
Ra는 수소이며,
Rb는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1-4이며, 및
m은 1인 화합물일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 화학식 1에서
Ra는 히드록시기이며,
Rb는 C3 내지 C10의 시클로알킬기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며, 및
n은 1-4이며, 및
m은 1인 화합물일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 화학식 1에서
Ra는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C3 내지 C10의 시클로알킬기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1-4이며, 및
m은 1인 화합물일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 화학식 1에서
Ra는 수소이며,
Rb는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1-4, 및
m은 1인 화합물일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 화학식 1에서
Ra는 히드록시기이며,
Rb는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1-4이며,
m은 1인 화합물일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 화학식 1에서
Ra는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1-4이며,
m은 1인 화합물일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
(E)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-시클로헥실-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-펜에틸-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-벤질-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온; 및
(E)-3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 1개 이상의 이중결합을 함유할 수 있으며, 이에 따라 시스/트랜스, (E)/(Z) 형태와 같은 각각의 기하이성질체로서 존재할 수 있다.
이러한 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 화학식 1로 표시된 화합물은 관크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 실시예 2의 화합물은 (E)/(Z) 형태에 따라 아래와 같은 구조를 가질 수도 있다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서
Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C10의 시클로알킬기 또는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1 내지 4의 임의의 정수이며,
m은 1 내지 3의 임의의 정수이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Nox 억제제를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들은 Nox(NADPH oxidase) 억제에 우수한 효과를 나타내어, 다양한 치료 용도에 이용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
NADPH 옥시다아제 (Nox) 패밀리의 멤버는 주요 생성물로써 ROS를 생성하는 효소들이다. 이들은 일반적으로 과산화물 음이온을 생산하기 위해서 NADPH-의존적 방법으로 산소 분자를 감소시킨다. 이러한 Nox의 활성 제어를 통한 활성산소 생성의 조절기전은 궁극적으로 세포 전반의 신호전달체계와 밀접한 관계를 가지고 있기 때문에 세포 전반의 신호 전달 체계뿐만 아니라 다양한 질환의 발병에 대한 치료와도 관련이 높다.
예를 들어, 파킨슨 병, 알츠하이머 병 등을 포함하는 퇴행성 뇌질환과 관련되는 중추신경계의 여러 질병은 병증의 발병과 진행에 산화 스트레스와 신경염증이 공통적으로 나타난다. 특히, Nox는 산화 스트레스와 신경염증을 모두 조절하는 상위 인자로 확인되었다. 따라서 Nox의 비활성화 또는 약리학적 억제는 광범위한 신경 질환의 강력한 신경보호 효과(예를 들어, 도파민성뉴런 보호, 미세아교세포의 병리 개선 등) 및 행동학적 개선 효과를 기대할 수 있다.
예를 들어, 산화 스트레스에 의한 망막색소상피세포의 기능장애가 발생할 수 있는데, 이러한 기능 장애는 망막 질환의 발병기전에 결정적으로 관여하며 Nox의 활성이 혈관 내피세포의 기능장애 및 VEGF를 상향조절을 통한 혈관 신생과 강한 연관성이 있는바, 이의 억제는 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
예를 들어, Nox 저해제가 항-종양 효과를 가지거나, 면역 치료에 대한 민감성을 회복시키거나 및/또는 면역치료에 대한 반응성을 개선할 수도 있다. 또한, 혈관 형성 억제 효과를 나타낼 수도 있다. 또한, 염증인자 등의 발현을 저해할 수 있다.
이에 따라, NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환은 예를 들어, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 재발협착증, 아테롬성 경화증, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 당뇨병, 고혈압, 심장 비대증, 심부전증, 재발협착증, 암, 자가면역질환, 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 망막 질환 등을 들 수 있다.
자가면역질환은 원형탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 만성 피로 면역이상 증후군, 만성염증성 탈수초 다발성 신경병증, 반흔성유천포창, CREST 증후군, 한냉 응집소 질환, 크론씨병, 원판성 낭창, 그레이브스 질환, 귈레인 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐섬유화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, IgA 신경염, 연소자성 관절염, 편평태선, 홍반성 루푸스, 메니에르병, 혼합성 연결 조직 질환, 다발성 경화증, 타입 I 또는 면역-매개 당뇨병, 중증근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결정성 다발동맥염, 다발연골염, 자가면역성 다선 증후군, 류마티스 다발성근통, 다발성 근염과 피부근염, 일차성 무감마글로불린혈증, 일차성 담증성 간경변, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 다가야스 동맥염, 일시적 동맥염, 거대세포 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는, 천식, 뇌염(encephalitis), 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지, 폐혈병성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 암은 뇌암, 신경 내분비 암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 부신암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료에 유용하다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 퇴행성 뇌질환의 비제한적인 예는 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocer ebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy), 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia) 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 망막 질환 예방 또는 치료에 유용하다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 망막질환의 비제한적인 예는 녹내장, 미숙아 망막증, 증식성 망막증, 각막 이식 거부, 증식성 유리체망막병증, 당뇨망막병증, 황반변성, 맥락막 신생혈관증 또는 망막부종 등을 들 수 있다. 구체적으로, 상기 황반변성은 습식 황반변성 또는 건식 황반변성일 수 있다.
또한, 약물 전달 측면에서 혈액뇌관문(BBB) 통과에도 우수한 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일 회 내지 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
즉, 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으나, 삼투압 펌프(osmotic pump)를 이용한 피하주사(subcutaneous injection), 피내주사(intradermal injection), 정맥주사(intravein injection), 복강주사(intraperitoneal injection) 또는 안구 주사 (intravitreal injection) 등을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 망막 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 상기 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 망막 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 상기 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
또한, 본 발명은 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 퇴행성 뇌질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 망막 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
또한, 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인지기능 증진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
약제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염;
본원에 논의된 상기 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 언급된 질환의 치료 방법;
상기 언급된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Nox 억제제.
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항산화제.
모든 예, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 또는 본원에 기술된 각각의 모든 실시양태의 임의의 개수와의 임의의 조합으로 함께 그룹으로 청구될 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 Nox 억제 효과를 나타낸다. 특히, 퇴행성 뇌질환, 망막 질환 등을 포함하여 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물들의 Nox 억제 효과를 확인하기 위한 IC50 값 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명에 따른 화합물들의 Nox 억제 효과를 확인하기 위한 IC50 값 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 BV2 세포 내 실시예 1의 화합물(E7240-17) 및 실시예 2의 화합물(E7240-40)의 Nox 억제효과 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 MPTP 유발 파킨슨병 모델에서 실시예 1의 화합물 처리에 따른 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 MPTP 유발 파킨슨병 모델에서 실시예 1의 화합물 처리에 따른 면역조직 화학염색 결과를 나타낸 것이다.
도 6는 MPTP 유발 파킨슨병 모델에서 실시예 1의 화합물 처리에 따른 행동 테스트 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스 대비 해마 (HP CA1, HP CA2)에서 인광체 α-시누클레인의 양을 비교한 것이다.
도 8은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스의 전전두엽 피질 (Pfcx)에서 성상 세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스의 해마 (HP CA1)의 미세아교세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스의 신경근 기능의 향상 정도를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스에 대한 α- 시누클레인의 양을 비교하여 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스의 전전두엽 피질 (Pfcx)에서 성상세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스의 미세아교세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 14는 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스의 신경근 기능의 향상 정도를 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 레이저 유도 맥락막 신생 혈관 형성(CNV) 억제 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 시냅스 후 기능 향상 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 레이저 광응고 유도 CNV 병변 약화 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 레이저 광응고 유도 세포 자살 억제 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 발현 억제 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 뮬러 세포 및 성상 세포 활성화 개선결과를 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명에 따른 화합물들의 Nox 억제 효과를 확인하기 위한 IC50 값 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 BV2 세포 내 실시예 1의 화합물(E7240-17) 및 실시예 2의 화합물(E7240-40)의 Nox 억제효과 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 MPTP 유발 파킨슨병 모델에서 실시예 1의 화합물 처리에 따른 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 MPTP 유발 파킨슨병 모델에서 실시예 1의 화합물 처리에 따른 면역조직 화학염색 결과를 나타낸 것이다.
도 6는 MPTP 유발 파킨슨병 모델에서 실시예 1의 화합물 처리에 따른 행동 테스트 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스 대비 해마 (HP CA1, HP CA2)에서 인광체 α-시누클레인의 양을 비교한 것이다.
도 8은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스의 전전두엽 피질 (Pfcx)에서 성상 세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스의 해마 (HP CA1)의 미세아교세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스의 신경근 기능의 향상 정도를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스에 대한 α- 시누클레인의 양을 비교하여 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스의 전전두엽 피질 (Pfcx)에서 성상세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스의 미세아교세포 병리결과를 나타낸 것이다.
도 14는 실시예 2의 화합물 투여에 따른 PFF-주입 마우스의 신경근 기능의 향상 정도를 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 레이저 유도 맥락막 신생 혈관 형성(CNV) 억제 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 시냅스 후 기능 향상 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 레이저 광응고 유도 CNV 병변 약화 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 레이저 광응고 유도 세포 자살 억제 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 발현 억제 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 실시예 1의 화합물 투여에 따른 뮬러 세포 및 성상 세포 활성화 개선결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이다.
모든 화합물의 1H-, 13C-NMR은 Bruker AV-500으로 측정하였으며, CDCl3 (dH = 7.26 ppm and dC = 77.0 ppm)를 내부 표준으로 사용하였다. NMR 데이터는 MNova 10.0 processing software (Mestrelab Research)사용하여 이루어졌다.
고분해능 질량분석은 전기적 이온화를 기반으로 한 Joel JMS-700 mass spectrometer을 사용하여 이루어졌다.
실시예 1. (
E
)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (E7240-17)
(1) 3-시클로헥실-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
(8.51 g, 80% 수율, 백색 고체):
무수 에탄올 (50 mL) 내 사르코신 (4.45 g, 50.0 mmol)을 교반한 용액에 시클로 헥실 이소티오시아네이트 (7.77 g, 55.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 4.52 (tt, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.22 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 13.5, 3.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.37 (qt, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.24 (qt, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H) ppm.
(2) (
E
)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (3.14 g, 84% 수율, 오렌지색 고체):
3-시클로헥실-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (2.12 g, 10.0 mmol), N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-4-아미노벤잘데히드 (1.97 g, 11.0 mmol), 피페리딘 (1.70 g, 20.0 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 테플론 봉인된 유리 용기 (20 mL 용량)에 넣고 135℃ 및 3.50-5.00 Bar에서 12 분 동안 60 와트로 마이크로파 캐비티에 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.57 (m, 5H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.27 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 1H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δC 173.9, 161.6, 151.0, 134.0, 124.9, 124.3, 120.0, 111.4, 58.7, 55.2, 54.3, 31.6, 28.7, 26.1, 25.4 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C20H27N3O2S, 373.1824, found 373.1824.
실시예 2. 5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성(E7240-40)
(1) 3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (4.07 g, 87% 수율, 갈색 고체):
무수 에탄올 (25 mL) 내 사르코신 (2.23 g, 25.0 mmol)을 교반한 용액에 이소 부틸 이소 티오시아네이트 (3.17 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.04 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm.
(2) 5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (2.81 g, 81% 수율, 오렌지색 고체):
3-이소부틸-1- 메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (1.86 g, 10.0 mmol), N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-4-아미노벤잘데히드 (1.97 g, 11.0 mmol), 피페리딘 (1.70 g, 20.0 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 테플론 밀봉 유리 용기 (20 mL 용량)에 넣고 135℃ 및 3.50-5.00 Bar에서 12 분 동안 60 와트로 마이크로파 캐비티에 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조시켜 생성물을 E/Z의 혼합물로서 1:1.25 비로 제공하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.78 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (dt, J = 11.1, 5.7 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.9 Hz, 5H), 2.34 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 0.97 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 11H) ppm.
실시예 3. (
E)
-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (LMT-1890)
(1) 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤잘데히드의 합성 (318 mg, 47% 수율, 백색 고체):
DMSO (20 mL) 내 2-(메틸아미노) 에탄올 (0.4 mL, 4.9 mmol) 및 Na2CO3 (515 mg, 4.9 mmol)의 용액에, 4-플루오로-2-치환된 벤잘데히드 (500 mg, 3.2 mmol) 및 18-크라운-6 (86 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 10.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.85Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9.00, 1.68 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.14Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.34Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (q, J = 5.39Hz, 2H), 3.55-3.48(m, 2H), 3.07 (s, 3H) ppm.
(2) (
E)
-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (153 mg, 64 % 수율, 오렌지색 고체):
1,4-디옥세인(5mL) 내 3-시클로헥실-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (127 mg, 0.6 mmol), 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤잘데히드(150 mg, 0.7), 피페리딘 (0.08 mL, 0.9 mmol)을 교반한 용액에 AlCl3 (8 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.20 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), ), 3.92-3.83 (m, 5H), 3.67-3.52 (m, 5H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.55-1.77 (m, 6H), 1.36 (q, J = 13.21 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 12.96 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 174.9, 161.9, 159.9, 152.9, 132.5, 125.6, 116.7, 109.8, 104.2, 94.0, 60.4, 55.5, 54.6, 39.1, 35.3, 31.3, 28.6, 26.0, 25.2 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C21H29N3O3S, 402.1, found 402.3.
실시예 4.
(E)
-3-시클로헥실-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성(15 mg, 52 % 수율, 오렌지색 고체) (LMT-1891)
상기 실시예 3의 화합물을 이어서 사용하였다. 무수 디클로로메탄 내 (E)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 용액을 질소 분위기 하에 건조 아이스/아세톤 욕조로 냉각시켰다. BBr3 (0.05 mL, 0.6 mmol)을 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아이스 욕조에서 냉각시키고, 과량의 BBr3을 메탄올을 적가하여 제거(quneched)하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 H2O (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 처리하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3의 생성물을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.64 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 9.29, 2.45 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.44-2.24 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.21, 2H), 1.69 (t, J = 11.74 Hz, 3H), 1.37 (q, J = 12.88 Hz, 2H), 1.31-1.17 (m, 2H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 171.4, 164.4, 158.7, 136.7, 132.2, 120.6, 113.3, 109.7, 106.5, 102.9, 60.3, 54.3, 39.1, 31.6, 28.6, 25.9, 25.1 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C20H27N3O3S, 388.1, found 388.3.
실시예 5.
(E)
-3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (LMT-1889)
(1) 4-((3-히드록시프로틸)(메틸)아미노)벤잘데히드의 합성 (870 mg, 75% 수율, 오렌지색 액체):
DMSO (20 mL) 내 3-(메틸아미노) 프로판올 (0.9 mL, 9.0 mmol) 및 Na2CO3 (954 mg, 9.0 mmol)의 용액에, 4-플루오로 벤잘데히드 (500 mg, 6.0 mmol) 및 18-크라운-6 (158 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 9.65 (s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 6.80 (m, J = 8.85Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.04Hz, 1H), 3.50 (t, J = 7.32Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H) ppm.
(2) 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
(1.062 g, 86% 수율, 오렌지색 액체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (499 mg, 5.60 mmol)을 교반한 용액에 벤질 이소티오시아네이트 (836 mg, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 7.41-7.19 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H) ppm.
(3)
(E)-
3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (83 mg, 46% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(5mL) 내 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온(100 mg, 0.46 mmol), 4-((3-히드록시프로틸)(메틸)아미노)벤잘데히드(107 mg, 0.55 mmol), 피페리딘 (0.06 mL, 0.69 mmol)을 교반한 용액에 AlCl3 (4 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.08 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.34-7.18 (m, 3H), 6.70 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.28-5.06 (m, 2H), 3.71 (br. s., 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 3H), 1.85 (quin, J = 6.24 Hz, 2H) ppm;
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 174.4, 161.6, 150.7, 136.3, 133.5, 128.8, 128.4, 127.7, 125.1, 123.5, 119.9, 111.3, 60.2, 48.9, 45.1, 38.4, 30.8, 29.8 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C22H25N3O2S, 396.1, found 396.3.
실시예 6. (E)- 5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (LMT-1845)
(1) 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤잘데히드의 합성 (910 mg, 63% 수율, 노란색 액체):
DMSO (20 mL) 내 2-(메틸아미노) 에탄올 (1.0 mL, 12.1 mmol) 및 Na2CO3 (1282 mg, 12.1 mmol)의 용액에, 4-플루오로 벤잘데히드 (1000 mg, 8.1 mmol) 및 18-크라운-6 (211 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 9.64 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.81-7.59 (m, 2H), 6.80-6.63 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.61 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H) ppm.
(2) 1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
(940 mg, 71% 수율, 오렌지색 고체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (500 mg, 5.65 mmol)을 교반한 용액에 펜에틸 이소티오시아네이트 (922 mg, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 7.36-7.26 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 2H) ppm.
(3) (
E)-
5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (103 mg, 61% 수율, 오렌지색 고체):
1,4-디옥세인(5mL) 내 1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온(100 mg, 0.43 mmol), 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤잘데히드(91 mg, 0.51 mmol), 피페리딘 (0.06 mL, 0.65 mmol)을 교반한 용액에 AlCl3 (4 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.86 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, 5H), 3.13-3.04 (m, 3H), 3.04-2.95 (m, 2H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 174.4,161.5, 151.0, 138.3, 133.3, 129.0, 128.5, 126.5, 125.5, 123.1, 120.5, 111.6, 60.3, 54.4, 43.2, 39.0, 34.0, 30.6 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C22H25N3O2S, 364.1, found 364.3.
실시예 7.
(E)
-3-벤질-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (LMT-2006)
(1) 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤잘데히드의 합성 (318 mg, 47% 수율, 백색 고체):
DMSO (20 mL) 내 2-(메틸아미노) 에탄올 (0.4 mL, 4.9 mmol) 및 Na2CO3 (515 mg, 4.9 mmol)의 용액에, 4-플루오로-2-치환된 벤잘데히드 (500 mg, 3.2 mmol) 및 18-크라운-6 (86 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 10.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.85Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9.00, 1.68 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.14Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.34Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (q, J = 5.39Hz, 2H), 3.55-3.48(m, 2H), 3.07 (s, 3H) ppm.
(2) 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
(1.062 g, 86% 수율, 오렌지색 액체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (499 mg, 5.60 mmol)을 교반한 용액에 벤질 이소티오시아네이트 (836 mg, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 7.41-7.19 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H) ppm.
(3)
(E)
-3-벤질-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (114 mg, 61% 수율, 오렌지색 고체):
1,4-디옥세인(5mL) 내 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온(100 mg, 0.45 mmol), 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤잘데히드(113 mg, 0.54 mmol), 피페리딘 (0.07 mL, 0.68 mmol)을 교반 용액에 AlCl3 (5 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR ; δH 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, J = 14.6, 7.2 Hz, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.1 Hz, 3H) ppm.
(4)
(E)
-3-벤질-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (17 mg, 56% 수율, 오렌지색 고체):
무수 디클로로메탄 내 (E)-3-벤질-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 용액을 질소 분위기 하에 건조 아이스/아세톤 욕조로 냉각시켰다. BBr3 (0.05 mL, 0.6 mmol)을 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아이스 욕조에서 냉각시키고, 과량의 BBr3을 메탄올을 적가하여 제거(quneched)하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 H2O (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 처리하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH, 8.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 5H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 13.1 Hz, 3H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δC 172.7, 161.4, 153.4, 137.1, 132.3, 128.8, 128.0, 127.7, 123.0, 119.1, 108.3, 104.2, 97.3, 58.6, 54.3, 44.8, 31.1 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C21H23N3O3S, 398.2, found 398.2.
실시예 8.
(E)
-3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (LMT-2007)
(1) 4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시벤잘데히드의 합성 (177 mg, 49% 수율, 백색 고체):
DMSO (10 mL) 내 3-(메틸아미노) 프로판올 (0.2 mL, 2.4 mmol) 및 Na2CO3 (256 mg, 2.4 mmol)의 용액에, 4-플루오로-2-치환된 벤잘데히드 (250 mg, 1.6 mmol) 및 18-크라운-6 (45 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한 후 다음 반응에 사용하였다.
(2) 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
(1.062 g, 86% 수율, 오렌지색 액체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (499 mg, 5.60 mmol)을 교반한 용액에 벤질 이소티오시아네이트 (836 mg, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δH 7.41-7.19 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H) ppm.
(3)
(E)
-3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (99 mg, 53% 수율, 오렌지색 고체):
1,4-디옥세인(5mL) 내 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온(100 mg, 0.45 mmol), 4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시벤잘데히드(121 mg, 0.54 mmol), 피페리딘 (0.07 mL, 0.68 mmol)을 교반한 용액에 AlCl3 (5 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득 하였다;
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 173.9, 161.6, 160.2, 152.9, 136.4, 132.5, 128.7, 128.4, 127.6, 124.5, 117.9, 109.3, 104.2, 93.5, 77.3, 77.1, 76.8, 59.9, 55.5, 49.0, 45.1, 38.4, 30.9, 30.0 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C22H25N3O3S, 426.2, found 426.2.
실험예 1. 루시게닌 화학발광 분석 실험
실험방법
인간 Nox 이소자임을 daughterless (Da)-GAL4 프로모터에서 인간 Nox 이소자임을 발현하는 형질 전환 파리로부터 제공하였다. 각 파리 라인의 유전자형은 하기에 나타내었다.
1) 인간 Nox1 : UAS-hNox1/UAS-dDuox-RNAi; Da-GAL4/+
2) 인간 Nox2 : UAS-hNox2/UAS-dDuox-RNAi; Da-GAL4/+
3) 인간 Nox4 : UAS-hNox4/UAS-dDuox-RNAi; Da-GAL4/+
형질전환 파리를 프로테아제 억제제 (아프로티닌, 류펩틴)를 함유하는 PBS로 균질화하여 각각의 Nox 이소자임의 초파리 막을 수득하였다. 막을 진탕기에서 10분 동안 화합물(100 μM, 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0 μM)과 함께 배양하였다. 그 후 1X HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 버퍼 내 500μM NADPH (b-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'- 포스페이트 환원 테트라나트륨염 수화물; Sigma-Aldrich) 및 400μM 루시게닌 (N,N'-디메틸-9,9'-비아크리디늄 디니트레이트; Sigma-Aldrich)의 혼합물을 막에 첨가하였다. 루시게닌 화학 발광은 다중 모드 마이크로 플레이트 리더 (SpectraMax iD3, Molecular Devices)를 사용하여 10 분 동안 1 분 간격으로 검출하였다. IC50 값은 Graph-Pad Prism 5 (GraphPad Software)로 계산하였다.
(1) Nox 억제 화합물의 IC
50
값 측정 결과
루시게닌 화학 발광 분석을 hNox1, hNox2 및 hNox4를 발현하는 초파리 막으로 수행하였다. 분석을 3회 반복하고 IC50 값의 평균을 확인하였다.
하기 표 1 및 도 1은 본 발명에 따른 실시예 1, 2, 4 화합물의 결과를 나타낸다.
| IC50 (μM) | |||
| Nox1 | Nox2 | Nox4 | |
| 실시예 1 | 1.45 | 1.89 | 2.46 |
| 실시예 2 | 1.49 | 1.84 | 1.72 |
| 실시예 4 | - | 0.52 | 1.4 |
또한, 하기 표 2 및 도 2는 본 발명에 따른 실시예 3, 5, 6, 7, 8 화합물의 결과를 나타낸다. 위 실시예 3, 5, 6, 7, 8에 대해서는 Nox2 및 Nox4에 대한 작용을 확인하였다.
| IC50 (μM) | ||
| Nox2 | Nox4 | |
| 실시예 3 | 1.583 | 1.716 |
| 실시예 5 | 1.349 | 0.9067 |
| 실시예 6 | 1.963 | 1.798 |
| 실시예 7 | 0.773 | 0.665 |
| 실시예 8 | 1.896 | 0.761 |
(2) BV2 세포 내 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 Nox 억제효과 분석 결과
BV2 세포를 HBSS(Hank's balanced salt solution)로 세척하고 HBSS 내 37 ℃로 30분 동안 배양하였다. 그 후, 화합물 (실시예 1의 화합물 또는 실시예 2의 화합물)을 다양한 농도 (0 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1000 nM, 10000 nM)로 처리하였다. 30분 후, 200 ng/ml의 리포폴리사카라이드 (LPS, lipopolysaccharide) 및 200μM의 루시게닌을 세포 내에 첨가하였다. 루시게닌 화학발광은 루미노미터 (GLOMA, Promega)를 사용하여 15 분 동안 10 초 간격으로 검출하였다.
구체적으로, BV2 세포를 30 분 동안 실시예 1의 화합물 (A) 또는 실시예 2의 화합물(B)로 전처리하였고 ROS 생성을 LPS (200 ng/ml) 처리 후에 검출하였다. 데이터는 평균±SD (N=3)으로 표시하였다. 상기 실험 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물(E7240-17) 및 실시예 2의 화합물(E7240-40)의 처리는 우수한 Nox 저해 효과를 나타내어 ROS 생성을 크게 억제하였다.
실험예 2. MPTP 유발 파킨슨병에 대한 화합물 처리 실험
(1) 실험방법
1) MPTP 유발 파킨슨병에 대한 화합물의 효능 분석 실험
MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 염산염; Sigma-Aldrich) 유발 파킨슨병에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 평가하기 위해, C57BL/6 수컷 마우스 26 마리 (9 주)를 무작위로 세 그룹으로 나누었다.
(1) 식염수 + 비히클
(2) MPTP + 비히클
(3) MPTP + 실시예 1의 화합물 (10 mg/kg)
마우스에 2 시간 간격으로 MPTP (15 mg/kg)를 4 회 복강 내 주사한 반면, 대조군 마우스는 동일한 부피의 식염수로 처리하였다. 실시예 1의 화합물을 4 % DMSO (디메틸 설폭사이드, Sigma-Aldrich) 및 96% 옥수수 오일 (Sigma-Aldrich)로 구성된 비히클에 용해시켰다. 마우스에게 8 일 동안 MPTP 주사 1 일 전부터 10 mg/kg의 실시예 1의 화합물의 복강 내 주사를 매일 받게 하였다.
2) 면역조직 화학염색 실험
항-티로신 하이드록실레이즈 항체(1:2000~4000, abcaom)를 사용하여 도파민 성 뉴런을 검출하였고 항-Iba1 항체(1:1000, Wako)를 사용하여 미세아교세포(microglia)를 측정하였다. 비오티닐화된 염소 항-토끼 항체 (VECTOR, BA-1000)를 2차 항체로 사용하고 ABC 용액 (VECTOR, BA-1000)을 사용했다. 그 후 면역 반응성이 있는 영역은 3-3' 디아미노벤지딘 (DAB, Dako)으로 배양하여 갈색으로 변형시켰다.
MPTP 주사 7 일 후 (실시예 1의 화합물 최종 주사 1일 후), 마우스를 희생시키고 뇌를 회수하였다. 뇌는 크리오스탯 (CM1850, Leica)을 사용하여 관상적으로 절편을 형성하고 (두께 30㎛) -20 ℃에서 동결 방지 용액(1X PBS 내 30 % 수크로오스, 1 % 폴리비닐피롤리돈 및 30 % 에틸렌글리콜)에 보관하였다.
흑질 (substaintia nigra) 브레그마 -2.80 mm 내지 -3.80 mm의 6 개의 관상 절편과 브레그마 +0.98 mm 내지 +0.50 mm의 3개의 관상 절편을 150μm마다 수집하여 ImagePro pluse 7.0 소프트웨어를 사용하여 염색 및 분석하였다.
3) 행동 테스트 (로타로드 테스트)
마우스는 로타로드를 3 회 (MPTP 주사 전 1 일, MPTP 주사 후 3 일 및 6 일) 및 3회 시험/일로 수행하였다. 로타로드 속도는 4 RPM에서 40 RPM으로 점차 증가하고 로드 상 체류 시간을 분석하였다.
(2) 실시예 1의 화합물에 대한 실험 결과
1) MPTP 유발 파킨슨병에 대한 실시예 1의 화합물 처리 실험 결과
실시예 1의 화합물은 MPTP 유발 파킨슨병에서 도파민성 뉴런을 보호하였다. 도 4에서 (A) 흑질 및 선조체의 대표적인 티로신 히드록실레이즈 (Th) 면역 염색 이미지를 나타내었고 (B) 흑질 내 6 개 절편의 Th+ 세포를 계수 하였고 (C) 선조체에서 3 개의 절편의 Th+ 섬유 밀도를 측정하였다. 별표는 유의미한 차이를 나타낸 것이다. (스튜던트 t-테스트에 따라 결정됨 *p <0.05, *** p <0.0005)
본 발명에 따른 화합물의 처리는 위 각각의 실험 결과를 통해 확인할 수 있는 바와 같이 도파민성 뉴런 보호에 우수한 효과를 나타내었다.
2) 면역조직 화학염색 결과
실시예 1의 화합물은 MPTP 유발 파킨슨병에서 미세아교세포의 병리를 개선시켰다. 도 5에서 (A) 흑질 및 선조체의 대표적인 Iba1 면역 염색된 이미지를 나타내며 흑질 (B) 및 선조체 (C) 내의 Iba1+를 세어 나타내었다. 별표는 상당한 차이를 나타낸 것이다. (스튜던트 t-테스트에 따라 결정됨 * p <0.05, ** p <0.005, *** p <0.0005)
본 발명에 따른 화합물의 처리는 미세아교세포의 병리 개선에 우수한 효과를 나타내었다.
3) 행동 테스트 결과
실시예 1의 화합물은 MPTP 유발 파킨슨병에서 움직임 기능을 개선시켰다. 로드 상의 체류 시간은 MPTP 주입 1 일 전, MPTP 주입 3 일 및 6 일 후 로타로드 시험으로 평가하여 도 6에 나타내었다. 데이터는 평균 ± SD로 표현되었다. 별표는 유의미한 차이를 나타내었다. (스튜던트 t-테스트에 따라 결정됨, * p <0.05, ** p <0.005)
본 발명에 따른 화합물의 처리는 로타로드 테스트 상에서도 로드위에 머무르는 시간을 크게 증가시켜 우수한 개선 효과를 나타내었다.
실험예 3. Huα-Syn 형질변환 마우스에 대한 화합물 처리 실험
(1) 실험방법
Huα-Syn 형질변환 마우스에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 평가하기 위해, 6 개월령의 형질변환 마우스 또는 야생형 마우스를 4 개의 그룹으로 나누었다
(1) 야생형(WT) + 비히클
(2) 형질변환(TG) + 비히클
(3) 야생형 + 실시예 1의 화합물(10mg/kg)
(4) 형질변환 + 실시예 1의 화합물 (10mg/kg)
실시예 1의 화합물을 4 %의 DMSO (디메틸 설폭 사이드, Sigma-Aldrich) 및 96 %의 옥수수 오일 (Sigma-Aldrich)로 구성된 비히클에 용해시켰다. 마우스에게 3개월 동안 매일 10 mg/kg의 실시예 1의 화합물의 복강 내 주사를 받게 하였다.
(2) 실시예 1의 화합물 투여에 따른 Huα-Syn 형질변환 마우스에 대한 실험 결과
상기 관련 실험 결과를 도 7에 나타내었다. 실시예 1의 화합물은 Huα-Syn 형질변환 마우스에서 형광체 α-시누클레인(syn)의 양을 감소시켰다. 구체적으로, 인광체 α-시누클레인 면역 반응성은 형질변환 마우스의 전전두엽 피질 (prefrontal cortex, Pfcx) 및 해마 (hippocampi, HP) 둘 다에서 유의하게 증가하였다. 그러나, 실시예 1의 화합물의 3개월 처리는 비히클 처리된 Huα-Syn 형질변환 마우스와 비교하여 해마 (HP CA1, HP CA2)에서 인광체 α-시누클레인의 양을 감소시켰다.
또한, 도 8에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 Huα-Syn 형질변환 마우스의 전전두엽 피질 (Pfcx)에서 성상 세포 병리를 개선시켰다. Huα-Syn 형질변환 마우스는 현저하게 증가된 양의 GFAP 면역 양성 성상 세포를 발현시켰다. 실시예 1의 화합물 처리 형질변환 마우스는 비히클 처리된 Huα-Syn 형질변환 마우스와 비교하여 Pfcx에서 감소된 성상 세포를 나타내었다.
또한, 도 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 Huα-Syn 형질변환 마우스의 해마(HP CA1)에서 미세아교세포 병리를 개선시켰다. Iba1 면역-양성 미세아교세포가 Pfcx 및 해마에서 증가하는 형질전환마우스에서 실시예 1의 화합물 처리는 비히클 처리와 비교하여 HP CA1에서 감소된 미세아교세포수를 나타내었다.
뿐만 아니라, 도 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 Huα-Syn 형질변환 마우스의 신경근 기능을 향상시켰다. 앞다리의 최대 힘은 그립 강도 측정기로 기록하였다. 비히클 처리 형질변환 마우스의 그립 강도는 동일한 연령의 야생형 마우스와 비교하여 감소하였다. 실시예 1의 화합물의 3개월 처리는 Huα-Syn 형질변환 마우스의 그립 강도를 개선시켰다.
실험예 4. PFF 유발 파킨슨 병에 대한 실시예 2의 화합물 처리
PFF(preformed fibrils) 유발 파킨슨병을 형성시키기 위해, 5 μg의 PFF를 8-12 주령 C57BL/6의 우측 등쪽 선조체 (AP + 0.2mm, ML + 0.2mm, DV 2.6mm)내에 입체적으로 접종하다. PFF의 단일 접종 5 개월 후, 동물에게 3 개월 동안 매일 10 mg/kg의 실시예 2의 화합물을 복강 내 주사하였다.
구체적으로, 도 11에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 PFF-주입 마우스의 해마 (HP CA1, HP CA3)에서 α-시누클레인 양을 감소시켰다. 해마 내 α-시누클레인의 축적은 비히클 처리로 PFF-주입 마우스에서 증가하다. 반면, α-시누클레인의 양은 3 개월 실시예 2의 화합물 투여에 의해 해마 (HP CA1, HP CA3)에서 현저하게 감소하였다.
또한, 도 12에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 PFF-주입 마우스의 전전두엽 피질 (Pfcx)에서 성상세포 병리를 개선시켰다. PFF (5 μg) 단일 주사는 Pfcx 및 해마 (HP CA1) 모두에서 GFAP 면역-양성 성상 세포를 증가시켰다. 3 개월 실시예 2의 화합물 처리는 PFF- 주입된 마우스의 Pfcx에서 GFAP 면역-양성 성상 세포를 감소시켰다.
또한, 도 13에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 PFF-주입 마우스에서 미세아교세포 병리를 개선시켰다. 등쪽 선조체 내의 PFF의 단일 접종은 Pfcx 및 해마 (HP CA1) 둘 다에서 Iba1 면역 반응성을 증가시켰다. 3 개월 실시예 2의 화합물 투여는 Pfcx 및 HP CA3에서 Iba1 면역 양성 활성화된 미세아교세포를 감소시켰다.
마지막으로, 도 14에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 PFF-주입 마우스의 신경근 기능을 향상시켰다. 앞다리의 최대 힘은 그립 강도 측정기로 기록하였다. PFF의 단일 접종은 앞다리의 그립 강도를 손상시켰다. 실시예 2의 화합물의 3개월 처리는 PFF-주입 마우스의 그립 강도를 개선시켰다.
상기 결과들을 통해 본 발명에 따른 화합물들이 우수한 Nox 억제 효과 및 우수한 항산화 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타내었음을 확인하였다.
실험예 5. 당뇨병성 망막증 (Diabetic Retinopathy, DR) 및 노화 관련 황반 변성 (aged-related macular degeneration, AMD)에 대한 실시예 1의 화합물 처리
(1) 실험 방법
맥락막 신생 혈관 형성 (Choroidal neovascularization, CNV)은 레이저 광 응고 (200 mW, 80 ms 지속 시간, 4 개 점)에 의해 7주령 암컷 C57BL/6 마우스에서 유도시켰다. 마우스를 5 개의 그룹으로 나누었다.
(1) 나이브 그룹
(2) 비히클 그룹 (레이저 및 비히클 주입)
(3) 애플리버셉트 1 μg 그룹 (레이저 및 1 μg의 애플리버셉트 유리체 내 주사)
(4) 애플리버셉트 20 μg 그룹 (레이저 및 20 μg의 애플리버셉트 유리체 내 주사)
(5) 실시예 1의 화합물 군 (레이저 및 5 μl의 실시예 1의 화합물 (1 mg/ml), 점안액).
레이저 손상 후 1일에 1 ㎕의 애플리버셉트 (1 mg/ml 또는 20 mg/ml)를 유리체 내에 주사하였다. 5 ㎕의 실시예 1의 화합물(1 mg/ml)을 레이저 손상 후 그 날 부터 시작하여 12 일 동안 하루에 4 번씩 눈에 떨어트렸다. 레이저 광응고 후 12 일에 안저 형광 혈관 조영술(fundus fluorescein angiography) 및 조직 병리학적 분석(histopathological assay)을 사용하여 맥락막 혈관 신생 영역을 측정하였다. 시각 기능은 전기 영동법으로 평가하였다. 세포자살세포는 TUNEL 염색으로 검출하다. VEGF 및 GFAP는 면역 형광 염으로 검출하였다.
(2) 실시예 1의 화합물 투여에 따른 실험 결과
도 15에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물(E7240-17)은 레이저로 유도된 맥락막 신생 혈관 형성(CNV)을 억제하였다. 점안액에 의한 실시예 1의 화합물 (1 mg/ml, 5 μl, 4 회/일, 12 일 동안) 투여는 20 μg의 유리체 내 애플리버셉트 주입과 유사한 효능으로 맥락막 신생 혈관 형성 혈관 누출을 상당히 감소시켰다.
또한, 도 16에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 시냅스 후 기능을 향상시켰다. 손상 후 13 일에, 비히클 군에서 b-파의 진폭은 나이브 군보다 낮았지만, 실시예 1의 화합물의 점안액은 유리체 내 애플리버셉트 주입 20 ㎍과 유사하게 b-파의 진폭을 개선시켰다.
한편, 도 17에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 레이저 광응고에 의해 유도된 CNV 병변을 약화시켰다. CNV 병변의 조직학을 연구하기 위해 헤마톡실린 및 에오신 염색을 수행하였다. 실시예 1의 화합물 군의 병변 크기는 비히클 군보다 유의하게 더 작았다.
도 18에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 레이저 광응고에 의해 유발된 세포자살을 억제하다. 마우스 안구 절편을 TdT-UDP mick end 표지로 염색하였다. 비히클 처리 군에서 TUNEL-양성 세포가 현저히 증가하였지만, 실시예 1의 화합물의 점안액은 유리체 내 애플리버셉트 주입 20 ㎍과 유사하게 TUNEL-양성 세포를 극적으로 감소시켰다. 노란색 화살표는 TUNEL 양성 세포를 나타낸 것이다.
도 19에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 발현을 억제하였다. 안구 절편을 항-VEGF 항체로 면역 형광으로 염색하였다. 비히클 처리 군의 CNV에서 VEGF의 면역 표지가 증가하였다. 그러나, 실시예 1의 화합물의 점안액은 유리체 내 애플리버셉트 주사 20 ㎍과 유사하게 VEGF 발현을 극적으로 감소시켰다. 노란색 화살표는 VEGF-양성 세포를 나타낸 것이다.
마지막으로, 도 20에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 뮬러 세포 및 성상 세포의 활성화를 개선시켰다. 뮬러 세포 및 성상 세포의 활성화는 항-GFAP 항체를 사용한 면역 염색을 통해 관찰하였다. CNV 13 일 후, 비히클 군에서 뮬러 세포 및 성상 세포의 활성화를 관찰하였다. 그러나, 실시예 1의 화합물의 점안액은 유리체 내 애플리버셉트 주사 20 ㎍과 유사한 뮬러 세포 및 성상 세포의 활성화를 상당히 개선시켰다. 황색 화살표는 GFAP-양성 세포를 나타낸 것이다.
상기 결과들을 통해 본 발명에 따른 화합물들이 우수한 Nox 억제 효과 및 우수한 항산화 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 망막질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타내었음을 확인하였다.
이상과 같이 실시예를 통하여 본 발명을 설명하였다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 상술한 실시예들은 모든 면에 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서
Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C10의 시클로알킬기 또는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1 내지 4의 임의의 정수이며,
m은 1 내지 3의 임의의 정수임.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 3]
상기 화학식 3에서
Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C10 의 시클로알킬기 또는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이며,
n은 1 내지 4의 임의의 정수임. - 제2항에 있어서, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4 로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 4]
상기 화학식 4에서
Ra는 수소, 히드록시기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며,
Rb는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C10 의 시클로알킬기 또는 -(C1 내지 C3알킬) C6-C12아릴기이며,
Rc는 수소 또는 C1 내지 C4 의 알킬기이며,
n은 1 내지 4의 임의의 정수임. - 제1항에 있어서, 상기 Ra는 수소, 히드록시, 메톡시, 또는 에톡시인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rb는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 벤질 및 펜에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제5항에 있어서, 상기 Rb는 이소부틸, 시클로헥실, 벤질 및 펜에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 Rc는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
Ra는 수소, 히드록시, 메톡시, 또는 에톡시이며,
Rb는 이소부틸, 시클로헥실, 벤질(benzyl) 및 펜에틸(phenethyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이며,
Rc는 수소, 메틸, 또는 에틸이며,
n은 1, 2 또는 3이며,
m은 1인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
(E)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-시클로헥실-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E) -3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-벤질-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온; 및
(E)-3-벤질-5-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)-2-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온. - 제9항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
(E)-3-시클로헥실-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(Z)-5-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-3-이소부틸-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온; 및
(E)-3-시클로헥실-5-(2-히드록시-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤질리덴)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환은 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 재발협착증, 아테롬성 경화증, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 당뇨병, 고혈압, 심장 비대증, 심부전증, 재발협착증, 암, 자가면역질환, 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 망막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학적 조성물. - 제11항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌성 운동실조증, 뚜렛 증후군, 프리드리히 보행실조, 마차도-조셉 병, 루이 소체 치매, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 망막 질환은 녹내장, 미숙아 망막증, 증식성 망막증, 각막 이식 거부, 증식성 유리체망막병증, 당뇨망막병증, 황반변성, 맥락막 신생혈관증 및 망막부종로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 약학적 조성물.
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