KR20230128803A - 신규 히단토인 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230128803A
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Abstract

본 발명은 신규 히단토인 유도체 및 이를 포함하는 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, NOX 억제에 대한 우수한 작용을 통해 NADPH 산화효소(NOX) 와 관련된 질환의 치료에 이용될 수 있다.

Description

신규 히단토인 유도체 및 이의 용도{NOVEL HYDANTOIN DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 히단토인 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
NADPH 옥시다아제 (NOX)는 6 막통관영역(trans-membrane domain)을 갖고 생물학적 막을 가로질러 전자들을 이송하는 효소 패밀리이다. 이들 효소는 산화환원-민감성 신호전달 경로를 폭넓게 및 특이적으로 조절하여 다양한 발병 기전과 연관되어 있다. 일반적으로 전자수용체는 산소이고, 전자전이반응의 산물은 슈퍼 산화물 (superoxide)이다. 따라서 Nox 효소의 주된 생물학적 기능은 산소로부터 반응성 산소종 (reactive oxygen species: ROS)의 생성이다. 반응성 산소종 (ROS)는 산소로부터 유도된 작은 분자물로, 산소라디칼 (슈퍼-산화물 음이온 [*O2], 히드록실 [HO*], 퍼옥실 [ROO*], 알콕실[RO*] 및 히드로퍼옥실 [HOO*])을 포함하며, 다른 산화제 및/또는 쉽게 과산화수소 (H2O2)와 같은 라디칼로 전환되는 비라디칼 화합물도 포함된다.
파킨슨 병, 알츠하이머 병 등을 포함한 중추신경계의 여러 질병은 병증의 발병과 진행에 산화 스트레스, 염증, 미세아교세포 활성화, 진행성 신경세포 사멸이 공통적으로 나타난다. 파킨슨 병 환자, 알츠하이머 병 환자, 근위축성 측삭경화증 환자 등의 뇌에서 Nox1, Nox2, Nox4의 발현이 증가되었고 질병 유발 실험동물(제초제나 LPS, MPP+등에 의한 파킨슨 동물모델, APP를 과발현시킨 알츠하이머 동물모델, SOD1 돌연변이 근위축성 측삭경화증 동물모델)에서 Nox를 녹아웃 또는 유전적 비활성화 시켰을 때 신경보호 효과가 보고된 바 있다. 또한, NOX가 암의 성장, 혈관신생, 전이에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려지고 있으며, NOX는 상피암 특히 대장암, 전립선암, 유방암 등에서 과발현되어 있으며 이는 K-Ras의 활성형 변이와 관련됨이 보고되었고, Nox를 억제하는 물질의 항암효과도 동물 실험을 통해 확인한 바 있다.
특히, 위와 같은 질환과 NADPH oxidase과의 관계에서 중요하게 고려하여야 하는 점은 NADPH oxidase가 미토콘드리아와 함께 세포 ROS 생성의 주요 source이지만, NADPH oxidase에 의해 발생되는 ROS가 효소 반응의 부산물이 아니라 단일 산물이라는 점이다. 이는 NADPH oxidase가 세포 기능에 중요한 역할을 함을 암시한다.
이러한 배경하에 NADPH oxidase에 관한 연구들이 최근 들어 많이 증가하고 특히, NOX에 관한 미국에서의 관련 연구 개발비 지원도 상당히 증가하고 있는 추세이다. 그러나, Nox의 신규 저해제로 우수한 효능을 가지는 저해제에 대한 연구 개발 속도는 상당히 더디어 질환 표적으로의 우수한 장점에도 불구하고 현재까지의 개발 결과는 상당히 미진한 실정이다.
위와 같은 문제점 하에, 본 발명자들은 신규 히단토인 유도체가 Nox 억제제로 우수한 작용 효과가 있음을 확인하였다. 특히, 이러한 Nox 억제 작용을 통하여 파킨슨 병, 알츠하이머병 등과 같은 퇴행성 뇌질환, 다양한 뇌암종을 포함하는 암, 혈관 형성 억제와 관련되는 다양한 질환들의 예방 및/또는 치료 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규 히단토인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 히단토인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 할로겐이고,
L은 단결합, -O-, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
R3은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
L은 단결합, -O-, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
R3은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C6 알킬기이고,
L은 단결합, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C6-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
R3은 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴일 수 있다.
다른 구현예에서, R1은 메틸기 또는 에틸기일 수 있다.
다른 구현예에서, R2는 , 또는 이고, 여기서 , 또는 는 비치환 또는 하나 이상의 H가 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, L-R2는 , , , , , , , , 또는 일 수 있다.
다른 구현예에서, L-R2는 바람직하게는 ,, , , , , , , 또는 일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
(E)-3-사이클로헥실-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-3-((4-플루오로페닐)술포닐)-1-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-티옥소-3-토실이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-페닐-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-(1-벤질피페리딘-4-닐)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-3-벤질-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온;
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온; 및
(E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-4-온.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 도는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다.
본 발명에 있어서, 용어 “단결합”은 화학식 1의 티옥소이미다졸린의 N 원자와 R2가 직접적으로 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에서, “Cx-Cy”는 탄소수 x 이상 y 이하를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명에서 용어 “C1-C6 알킬”은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않을 수 있거나 또는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 카르복시 등일 수 있다. 바람직하게 알킬은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 본 발명에서 ‘메틸(메틸기, methyl group)’는 탄소 원자 1개에 수소 원자 3개가 결합한 구조로 가장 작은 알킬기이다. 이 메틸기는 음이온, 양이온, 유리기라는 세 가지 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에서 용어 “C1-C6 알킬렌”은 C1-C6 알킬로부터 유도된 2가 작용기를 의미하며, 예로 -CH2- 또는 -CH2-CH2-와 같은 2가 작용기들을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 “C1-C4 할로알킬”은 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소의 적어도 하나의 수소가 할로겐 화합물 (즉, F, Cl, Br, 또는 I)로 치환된 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화탄화수소를 의미한다. 예컨대, CF3일 수 있다.
본 발명에서 용어 “C3-C8 시클로알킬”은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환, 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조를 모두 포함하는 의미이다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵탄일, 시클로옥탄일 등을 포함하며, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, “C3-C8 헤테로시클로알킬”는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 일환 및 다환의 헤테로 고리 또는 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 옥시란일, 옥세탄일, 모포리닐, 티에탄일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함하며, 바람직하게는 피페리디닐일 수 있으며, 또한 N 원자에 벤질이 치환된 피페리디닐일 수 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "C6-C12 아릴"은, 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 모노시클릭 (예컨대, 페닐); 바이시클릭 (예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐) 같은 고리계를 가리킬 수 있다. 바람직하게는 아릴은 C6H5의 화학식을 가지며 6개의 탄소 원자가 순환 고리 구조를 이루며 배열되어 있는 페닐기일 수 있다. 페닐기는 매우 안정적이며 방향족 탄화수소의 일종으로 많은 유기 화합물에서 발견된다. 페닐기를 포함하는 가장 단순한 화합물은 페놀(C6H5OH)로, 하이드록시기가 결합된 구조이다. 또한 페닐고리의 오쏘(ortho), 메타(meta), 파라(para)위치의 수소가 할로겐 원자, C1-C4 할로알킬. -O-(C1-C4 할로알킬)이 치환될 수 있으며, 바람직하게는 F, Cl, -O-CF3 또는 CF3가 치환된 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "C2-C12 헤테로아릴"은, 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로부터 선택되는 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 적어도 하나가 대체된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 방향족 고리나, 또는 헤테로아릴 고리, 아릴고리, 헤테로사이클릭 고리, 또는 카보사이클 고리와 같이 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리(예컨대, 이환 또는 삼환 고리계)를 지칭하며, 각각은 선택적인 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 이소퀴놀린일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조피리디닐, 피라졸일 등을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “할로겐”은 플루오르(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)로 선택되는 치환체를 의미한다. 바람직하게 할로겐은 플루오르 또는 클로로일 수 있다.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 할로겐이고,
L은 단결합, -O-, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6알킬렌)-R3, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
R3은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이다.
본 발명에 있어서 상기 화학식 1에 관한 사항은 앞서 언급된 화학식 2 및 이의 구체적 화합물에 대한 사항을 본 발명의 용도 범주 내에 적용할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Nox 억제제를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들은 Nox(NADPH oxidase) 억제에 우수한 효과를 나타내어, 다양한 치료 용도에 이용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
NADPH 옥시다아제 (Nox) 패밀리의 멤버는 주요 생성물로써 ROS를 생성하는 효소들이다. 이들은 일반적으로 과산화물 음이온을 생산하기 위해서 NADPH-의존적 방법으로 산소 분자를 감소시킨다. 이러한 Nox의 활성 제어를 통한 활성산소 생성의 조절기전은 궁극적으로 세포 전반의 신호전달체계와 밀접한 관계를 가지고 있기 때문에 세포 전반의 신호 전달 체계뿐만 아니라 다양한 질환의 발병에 대한 치료와도 관련이 높다.
예를 들어, 파킨슨 병, 알츠하이머 병 등을 포함하는 퇴행성 뇌질환과 관련되는 중추신경계의 여러 질병은 병증의 발병과 진행에 산화 스트레스와 신경염증이 공통적으로 나타난다. 특히, Nox는 산화 스트레스와 신경염증을 모두 조절하는 상위 인자로 확인되었다. 따라서 Nox의 비활성화 또는 약리학적 억제는 광범위한 신경 질환의 강력한 신경보호 효과(예를 들어, 도파민성뉴런 보호, 미세아교세포의 병리 개선 등) 및 행동학적 개선 효과를 기대할 수 있다.
또한 예를 들어, Nox의 과발현은 다양한 암종, 특히 뇌암종에서 많이 알려져 있는바, 이의 억제는 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
Nox에 의해 생성된 활성산소종은 변경된 신호 전달, 종양 형성 및 성장과 관련된 환경, 혈관 신생, 유전자의 불안정성, 전이 등과 연관이 있어 암의 병리 생리적으로 관련이 깊다.
장기 및 세포에 따라 주로 발현하는 Nox의 효소종류가 다르기 때문에 다양한 암에서 Nox 동질효소별 연구가 많이 이루어지고 있다. Nox1은 결장암 증식과 관련이 보고도고 있고, Nox2는 유방암, 결장직장암, 위암, 전립선암 및 골수단구성 백혈병 등과 관련이 있다. Nox4는 비소세포폐암, 위암, 신경모세포종과의 관련성이 보고되고 있고 Nox5는 전립선암, 유방암, 흑색종 및 폐암, Duox1은 폐암 및 간암과의 관련성이 보고되었다.
또한, Nox 저해제가 항-종양 효과를 가지거나, 면역 치료에 대한 민감성을 회복시키거나 및/또는 면역치료에 대한 반응성을 개선할 수도 있다. 또한, 혈관 형성 억제 효과를 나타낼 수도 있다. 또한, 염증인자 등의 발현을 저해할 수 있다.
이에 따라, NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환은 예를 들어, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 재발협착증, 아테롬성 경화증, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 당뇨병, 고혈압, 심장 비대증, 심부전증, 재발협착증, 암, 자가면역질환, 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 망막 질환 등을 들 수 있다.
자가면역질환은 원형탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 만성 피로 면역이상 증후군, 만성염증성 탈수초 다발성 신경병증, 반흔성유천포창, CREST 증후군, 한냉 응집소 질환, 크론씨병, 원판성 낭창, 그레이브스 질환, 귈레인 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐섬유화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, IgA 신경염, 연소자성 관절염, 편평태선, 홍반성 루푸스, 메니에르병, 혼합성 연결 조직 질환, 다발성 경화증, 타입 I 또는 면역-매개 당뇨병, 중증근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결정성 다발동맥염, 다발연골염, 자가면역성 다선 증후군, 류마티스 다발성근통, 다발성 근염과 피부근염, 일차성 무감마글로불린혈증, 일차성 담증성 간경변, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 다가야스 동맥염, 일시적 동맥염, 거대세포 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는, 천식, 뇌염(encephalitis), 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지, 폐혈병성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 암은 뇌암, 신경 내분비 암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 부신암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다
상기 암은 특히 뇌암일 수 있다. 이러한 뇌암은 예를 들어, 성상세포종(astrocytoma), 교모세포종(glioblastoma), 상의세포종(ependymoma), 핍지교종(oligodendroglioma), 혼합교종(mixed glioma), 뇌간 교종(brain stem glioma), 시신경 교종(optic nerve glioma), 뇌하수체 종양(pituitary adenoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 수모세포종(medulloblastoma), 원시신경외배엽종양(primitive neuroectodermal tumors), 송과체 종양(pineal tumors), 수막종(meningioma), 신경초종(schwannoma), 전이성 뇌종양(metastatic brain tumors), 중추신경 임파종(CNS lymphoma), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 가성뇌종양(pseudotumor cerebri), 및 결절성 경화증(tuberous sclerosis)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료에 유용하다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 퇴행성 뇌질환의 비제한적인 예는 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocer ebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy), 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia) 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 망막 질환 예방 또는 치료에 유용하다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 망막질환의 비제한적인 예는 녹내장, 미숙아 망막증, 증식성 망막증, 각막 이식 거부, 증식성 유리체망막병증, 당뇨망막병증, 황반변성, 맥락막 신생혈관증 또는 망막부종 등을 들 수 있다. 구체적으로, 상기 황반변성은 습식 황반변성 또는 건식 황반변성일 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 히단토인 유도체는 Nox 억제에 대해 우수한 효과를 나타낸다. 특히, 미세아교세포주인 BV2를 포함하여 다양한 신경 세포주에서 Nox에 의한 활성산소종의 생성을 조절함으로써 NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 히단토인 유도체는 미세아교세포주의 이동능을 억제함으로써 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 히단토인 유도체는 파킨슨병 모델에서 도파민성 뉴런 보호, 미세아교세포의 병리 개선 등을 통하여 분자생물학적, 조직학적 개선 효과를 나타내며, 이러한 작용 효과를 통해 행동학적 치료 효과를 함께 나타낸다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 히단토인 유도체는 알츠하이머병 모델에서 아밀로이드 플라그 침착을 감소시키고, 별아교세포 및 미세아교세포의 활성을 억제하고 인지기능, 공간 기억력, 단기 및 장기 기억력 개선에 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일 회 내지 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
즉, 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으나, 삼투압 펌프(osmotic pump)를 이용한 피하주사(subcutaneous injection), 피내주사(intradermal injection), 정맥주사(intravein injection), 복강주사(intraperitoneal injection) 또는 안구 주사 (intravitreal injection) 등을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 상기 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 상기 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
또한, 본 발명은 NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 퇴행성 뇌질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 암의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
또한, 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인지기능 증진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
약제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
본원에 논의된 상기 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 언급된 질환의 치료 방법;
상기 언급된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Nox 억제제;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항산화제;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 제2항암제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
모든 예, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 또는 본원에 기술된 각각의 모든 실시양태의 임의의 개수와의 임의의 조합으로 함께 그룹으로 청구될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 조성물의 투여로 상기 질환의 형성을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, “치료”란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어 "대상체"란 상기 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 모든 동물을 의미하며, 전형적으로 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 동물일 수 있으나, 상기 질환의 증상을 갖거나 이러한 증상을 가질 가능성이 있는 개체이면 제한없이 포함한다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 전술된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 기존의 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 Nox 억제 효과를 나타낸다. 특히, 퇴행성 뇌질환, 암 등을 포함하여 NADPH 산화효소(Nox) 관련 질환 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물들의 Nox 억제 효과를 확인하기 위한 IC50 값 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이다.
모든 화합물의 1H-, 13C-NMR은 Bruker AV-500으로 측정하였으며, CDCl3 (dH = 7.26 ppm and dC = 77.0 ppm)를 내부 표준으로 사용하였다. NMR 데이터는 MNova 10.0 processing software (Mestrelab Research)사용하여 이루어졌다.
고분해능 질량분석은 전기적 이온화를 기반으로 한 Joel JMS-700 mass spectrometer을 사용하여 이루어졌다.
실시예 1. ( E )-3-사이클로헥실-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (E7240-13)
(1) 3-시클로헥실-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (8.51 g, 80% 수율, 백색 고체):
무수 에탄올 (50 mL) 내 사르코신 (4.45 g, 50.0 mmol)의 교반된 용액에 시클로헥실 이소티오시아네이트 (7.77 g, 55.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 3-시클로헥실-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 4.52 (tt, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.22 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 13.5, 3.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.37 (qt, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.24 (qt, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H) ppm.
(2) ( E )-3-시클로헥실-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (110 mg, 66% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(3 ml) 내 3-시클로헥실-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (92 mg, 0.43 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (100 mg, 0.52 mmol), 피페리딘 (0.06 ml, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 9.20 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.77 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.32 (dd, J = 22.9, 11.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.85 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 26.3, 13.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 173.24, 164.29, 159.10, 151.91, 137.00, 123.08, 121.26, 110.67, 106.09, 101.95, 56.21, 50.90, 44.62, 31.61, 30.97, 28.58, 25.94, 25.11, 12.72 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C21H30N3O2S, 388.2053, found 402.3.
실시예 2. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-3-((4-플루오로페닐)술포닐)-1-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (E7240-17-24)
사르코신(Sarcosine)(89.1 mg, 1.0 mmol), 4-플루오로벤젠술포닐 이소티오시아네이트 (217.2 mg, 1.0 mmol) 및 에탄올(10 mL)을 테플론 밀봉 유리 용기(20 mL 용량)에 넣고 이 용기를 135℃ 및 3.5-5.0 Bar에서 60W의 마이크로웨이브 캐비티에 6분 동안 넣었다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용기에 4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤즈알데히드(212.5 mg, 1.1 mmol) 및 피페리딘(170.3 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 135℃ 및 3.5-5.0 Bar에서 60W의 마이크로웨이브 캐비티에 다시 12분 동안 넣은 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올(5 mL)로 세척하여 (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-3-((4-플루오로페닐)술포닐)-1-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 화합물을 수득하였다(102 mg, 22% 수율, 와인 레드 고체).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
실시예 3. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-티옥소-3-토실이미다졸리딘-4-온의 합성 (E7240-17-27)
사르코신(Sarcosine)(89.1 mg, 1.0 mmol), 토실 이소티오시아네이트(237.2 mg, 1.0 mmol) 및 에탄올(10 mL)을 테플론 밀봉 유리 용기(20 mL 용량)에 넣고 이 용기를 135℃ 및 3.5-5.0 Bar에서 60W의 마이크로웨이브 캐비티에 6분 동안 넣었다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용기에 4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤즈알데히드(212.5 mg, 1.1 mmol) 및 피페리딘(170.3 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 135℃ 및 3.5-5.0 Bar에서 60W의 마이크로웨이브 캐비티에 다시 12분 동안 넣은 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올(5 mL)로 세척하여 (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-티옥소-3-토실이미다졸리딘-4-온 화합물을 수득하였다(118 mg, 26% 수율, 와인 레드 고체).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
실시예 4. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-페닐-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-1894)
(1) 1-메틸-3-페닐-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (8.97 g, 87% 수율, 분홍색 고체):
무수 에탄올 (50 mL) 내 사르코신 (4.45 g, 50.0 mmol)의 교반된 용액에 페닐 이소티오시아네이트 (7.44 g, 55.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δH 7.41-7.19 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H) ppm.
(2) ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-페닐-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (42 mg, 45% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(2 ml) 내 1-메틸-3-페닐-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (50 mg, 0.24 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (56 mg, 0.29 mmol), 피페리딘 (0.04 ml, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 24.9, 17.7 Hz, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.28 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 7H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 159.10, 152.14, 136.98, 133.33, 129.21, 129.09, 128.45, 122.05, 106.13, 101.48, 44.65, 31.33, 12.73 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C21H24N3O2S, 382.1584, found 402.3.
실시예 5. ( E )-3-(1-벤질피페리딘-4-닐)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-2132)
(1) 1-벤질-4-이소티오시아나토피페리딘의 합성 (670 mg, 94% 수율, 흰색 고체):
디엠에프 (5 mL) 내 4-아미노-1-벤질피페리딘 (0.6 mL, 3.06 mmol)에 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (600 mg, 3.37 mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 반응시킨 뒤 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한 뒤 다음 반응에 이용하였다,
(2) 3-(1-벤질피페리딘-4-닐)-1-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (800 mg, 88% 수율, 주황색 고체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (268 mg, 3.01 mmol)의 교반된 용액에 1-벤질-4-이소티오시아나토피페리딘 (700 ml, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.32 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 7.25 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 (tt, J = 12.3, 6.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 11.8, 0.9 Hz, 2H) ppm.
(3) ( E )-3-(1-벤질피페리딘-4-닐)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (120 mg, 63% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(5 ml) 내 3-(1-벤질피페리딘-4-닐)-1-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (120 mg, 0.40 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (91 mg, 0.47 mmol), 피페리딘 (0.06 mL, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.34 (dt, J = 14.9, 8.5 Hz, 5H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz,1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.99 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz,2H), 1.66 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 173.04, 164.13, 159.24, 151.98, 138.53, 137.02, 129.01, 128.17, 126.94, 122.85, 121.51, 110.67, 106.07, 101.91, 62.58, 54.61, 53.02, 52.69, 44.63, 31.63, 28.87, 27.71, 12.74 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C27H35N4OS, 463.2526, found 402.3.
실시예 6. ( E )-3-벤질-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-1895)
(1) 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (2.40 g, 97% 수율, 주황색 고체):
무수 에탄올 (30 mL) 내 사르코신 (1.0 g, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 벤질 이소티오시아네이트 (1.5 ml, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.24 (s, 3H) ppm.
(2) ( E )-3-벤질-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (57 mg, 63% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(2 ml) 내 3-벤질-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (50 mg, 0.23 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (53 mg, 0.27 mmol), 피페리딘 (0.03 ml, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 9.04 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 172.68, 163.85, 159.07, 152.06, 137.05, 135.78, 128.98, 128.44, 127.84, 121.87, 110.58, 106.13, 101.76, 45.45, 44.65, 31.16, 12.73 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C22H26N3O2S, 396.1740, found 402.3.
실시예 7. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-1896)
(1) 1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (940 mg, 71% 수율, 주황색 고체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (500 mg, 5.7 mmol)의 교반된 용액에 2-펜에틸 이소티오시아네이트 (0.8 ml, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δH 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 2H) ppm.
(2) ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온의 합성 (105 mg, 60% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(5 ml) 내 1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온 (100 mg, 0.43 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (82.6 mg, 0.43 mmol), 피페리딘 (54.6 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 9.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 172.54, 163.72, 159.12, 152.05, 137.98, 137.08, 128.97, 128.54, 126.61, 122.49, 121.79, 110.55, 106.11, 101.79, 44.65, 43.44, 33.89, 31.00, 12.74, 12.57 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C22H26N3O2S, 396.1740, found 402.3.
실시예 8. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-2144)
(1) 1-(이소티오사이아나토메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
디엠에프 (5 mL) 내 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.24 mL, 1.71 mmol)에 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (336 mg, 1.88 mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 반응시킨 뒤 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득한 반응에 이용하였다.
(2) 1-메틸2-티옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성 (420 mg, 주황색 고체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (152 mg, 1.71 mmol)의 교반된 용액에 (1) 단계에서 수득한 1-(이소티오사이아나토메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (Crude)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.34 (s, 3H) ppm.
(3) ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성 (56 mg, 35% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(5 ml) 내 1-메틸2-티옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온 (100 mg, 0.35 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (81 mg, 0.42 mmol), 피페리딘 (0.05 mL, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 172.29, 163.59, 159.07, 152.22, 137.00, 129.20, 125.42, 122.24, 110.39, 106.19, 101.48, 44.90, 44.68, 31.23, 12.71 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C23H25F3N3O2S, 464.1614, found 402.3.
실시예 9. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-2154)
(1) 1-(이소티오사이아나토메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
디엠에프 (5 mL) 내 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.24 mL, 1.71 mmol)에 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (336 mg, 1.88 mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 반응시킨 뒤 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
(2) 1-메틸2-티옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성 (400 mg, 주황색 고체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (152 mg, 1.71 mmol)의 교반된 용액에 (1) 단계에서 수득한 1-(이소티오사이아나토메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (Crude)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.33 (s, 3H) ppm.
(3) ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성 (67 mg, 41% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(5 ml) 내 1-메틸2-티옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온 (100 mg, 0.35 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (81 mg, 0.42 mmol), 피페리딘 (0.05 mL, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δH 10.13 (s, 1H), 8.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 32.3, 7.7 Hz, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 4H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δC 172.34, 161.35, 159.91, 151.87, 138.50, 132.61, 132.15, 130.03, 122.70, 119.45, 107.93, 104.04, 96.75, 44.43, 31.18, 13.06 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C23H25F3N3O2S, 464.1614, found 402.3.
실시예 10. ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성(LMT-2156)
(1) 1-(이소티오사이아나토메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠의 합성
디엠에프 (5 mL) 내 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.24 mL, 1.57 mmol)에 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (308 mg, 1.73 mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 반응시킨 뒤 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
(2) 1-메틸2-티옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성 (270mg, 주황색 액체):
무수 에탄올 (20 mL) 내 사르코신 (140 mg, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 (1) 단계에서 수득한 1-(이소티오사이아나토메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (Crude)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였고 에탄올 (10 mL)로 세척하고 건조하여 상응하는 티오히단토인을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δH 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H) ppm.
(3) ( E )-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-4-온의 합성 (80 mg, 51% 수율, 빨간색 고체):
1,4-디옥세인(5 ml) 내 1-메틸2-티옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-4-온 (100 mg, 0.33 mmol), 4-(다이에틸아미노)-2-하이드록시벤잘데히드 (77 mg, 0.40 mmol), 피페리딘 (0.05 mL, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 AlCl3 (4 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반된 반응 혼합물을 68-80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 여과 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.56 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.20 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), ), 3.92-3.83 (m, 5H), 3.67-3.52 (m, 5H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.55-1.77 (m, 6H), 1.36 (q, J = 13.21 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 12.96 Hz, 1H) ppm; 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 172.35, 161.30, 159.92, 151.85, 136.54, 132.62, 130.03, 122.73, 121.50, 119.35, 107.94, 104.00, 96.76, 44.43, 44.08, 31.14, 13.07 ppm; HRMS (EI) m/z [M]+ calcd for C23H25F3N3O3S, 480.1563, found 402.3.
실험예 1. 루시게닌 화학발광 분석 실험
실험방법
인간 Nox 이소자임을 daughterless (Da)-GAL4 프로모터에서 인간 Nox 이소자임을 발현하는 형질 전환 파리로부터 제공하였다. 각 파리 라인의 유전자형은 하기에 나타내었다.
- 인간 Nox2 : UAS-hNox2/UAS-dDuox-RNAi; Da-GAL4/+
- 인간 Nox4 : UAS-hNox4/UAS-dDuox-RNAi; Da-GAL4/+
형질전환 파리를 프로테아제 억제제 (아프로티닌, 류펩틴)를 함유하는 PBS로 균질화하여 각각의 Nox 이소자임의 초파리 막을 수득하였다. 막을 진탕기에서 10분 동안 화합물(100 μM, 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0 μM)과 함께 배양하였다. 그 후 1X HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 버퍼 내 500 μM NADPH (b-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'- 포스페이트 환원 테트라나트륨염 수화물; Sigma-Aldrich) 및 400μM 루시게닌 (N,N'-디메틸-9,9'-비아크리디늄 디니트레이트; Sigma-Aldrich)의 혼합물을 막에 첨가하였다. 루시게닌 화학 발광은 다중 모드 마이크로 플레이트 리더 (SpectraMax iD3, Molecular Devices)를 사용하여 10분 동안 1분 간격으로 검출하였다. IC50 값은 Graph-Pad Prism 5 (GraphPad Software)로 계산하였다.
루시게닌 화학 발광 분석을 hNox1, hNox2 및 hNox4를 발현하는 초파리 막으로 수행하였다. 분석을 3회 반복하고 IC50 값의 평균을 확인하였다.
하기 표 1 및 도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 10의 Nox2 및 Nox4 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
IC 50 (μM) Nox2 Nox4
실시예 1 (E7240-13) 1.655 2.350
실시예 2 (E7240-17-24) 0.222 0.550
실시예 3 (E7240-17-27) 0.829 0.799
실시예 4 (LMT-1894) 0.906 1.099
실시예 5 (LMT-2132) 1.401 1.757
실시예 6 (LMT-1895) 0.787 0.717
실시예 7 (LMT-1896) 0.852 0.839
실시예 8 (LMT-2144) 1.023 0.840
실시예 9 (LMT-2154) 1.083 0.950
실시예 10 (LMT-2156) 1.379 0.779
실험예 2. PAMPA (Parallel artificial membrane permeability assay) 및 Metabolic stability 분석 실험
PAMPA 분석
본 발명의 히탄토인 유도체 화합물의 BBB (Brain Barrier Blood) 투과성을 확인하기 위하여 PAMPA (parallel artificial membrane permeability assay)를 수행하였으며, 구체적인 실험 조건은 다음과 같다:
- PAMPA: Double sink (Pion, BBB PAMPA)
- Assay format: 96-well plate
- Reference compound: Theophylline, Progesterone
- Number of replicates: 3
- Stock soln of compound: 10mM in DMSO
- Test pH: 7.4
- Test concentration Reference (50μM), Test (12.5μM)
- Incubation time: 4hr
- Analysis method: UV detection
구체적으로, Deep well plate에 해당하는 donor buffer를 1.5 ml씩 분주한 후 7.5 μl의 10mM compound stock을 섞어서 혼합물을 준비하였다 (10 mM stock-->final 50 μM). 준비된 혼합물을 deep well plate에 500 μl 씩 3 well로 분주한 후, Blank 측정을 위해 96 well donor buffer를 UV plate에 well당 150 μl씩 분주한 후 software를 이용해 UV값을 측정한다<blank>. Reference 측정을 위해 Deep well plate에 있는 mixture를 well당 150μl 씩 UV plate로 분주한 후 software를 이용해 UV값을 측정하였다<Reference>. PAMPA sandwich의 donor plate에 혼합물을 200μl씩 compound당 3 well로 분주하였다. Acceptor plate를 뒤집고 멤브레인을 5μl의 BBB lipid solution으로 적신 후 Acceptor plate에 acceptor sink buffer를 200 μl씩 각 well에 분주하였다. Acceptor plate와 donor plate를 합치고 25℃에서 4시간 incubation하였다. 4시간 배양 후, acceptor plate와 donor plate를 분리한 후 각 well에서 150 μl씩 UV plate로 transfer하여 software를 이용해 UV값을 측정하였다 <Donor, Acceptor>. 이후, PAMPA explore program을 이용하여 PAMPA permeability를 분석하였다. 물질의 투과도(permeability; Pe, cm/sec)는 UV에 의해 분석되었다.
Metabolic stability 분석
약물대사의 주요 장기인 간에서 약물이 대사되는 정도를 Liver microsomes를 이용하여 측정함으로써 in vivo에서의 약물의 안정성을 확인하였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다:
a) 시료 처리
Human liver microsomes (0.5 mg/ml)과 0.1 M 인산 완충용액 (pH 7.4), 화합물 LMT-1895, LMT-1896을 1 μM 농도로 첨가하고 37℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37℃에서 30분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질(chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리(14,000 rpm, 4℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물을 분석함으로써 2종 화합물에 대한 대사안정성을 평가하였다.
b) LC-MS/MS 분석
상기 반응을 통하여 남아 있는 기질의 양은 Agilent 1290 infinity series pump system (Agilent, USA) 및 Triple Quad 5500 LC-MS/MS system (Applied Biosystems, USA)을 사용하여 분석하였다. HPLC 칼럼은 Acquity UPLC BEH Amide column (2.1 × 100 mm, 1.7μm particle size; Waters, Ireland)을 사용하였다. 이동상은 0.1% formic acid 함유 증류수 (A)와 0.1% formic acid 함유 acetonitrile (B)이였다. 데이터 분석은 Analyst software (version 1.6.3)를 사용하였다.
위 방법에 따른 PAMPA 및 Metabolic stability 분석 결과는 하기 표 2와 같다. 30 분간의 반응 실험결과인 % remaining 값에 따른 microsomal stability 평가기준에 따르면 70-90%인 경우 반감기가 1~3시간 정도로 안정한 화합물로 판단한다.
화합물 PAMPA MS
Pe
(10-6 cm/sec)		 Human (%)
LMT-1895 15.18 80
LMT-1896 1.3 86.7
표 2를 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 히단토인 유도체 화합물은 BBB 통과능이 있는 것을 확인하였다. 또한, 30분간의 반응 실험결과인 % remaining 값에 따른 microsomal stability 평가기준에 따르면 70-90%인 경우 반감기가 1~3시간 정도로 안정한 화합물로 판단하는 바, 본 발명의 히단토인 유도체 화합물은 대사 안정성이 우수한 화합물임을 확인하였다.
이상과 같이 실시예를 통하여 본 발명을 설명하였다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 상술한 실시예들은 모든 면에 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 할로겐이고,
    L은 단결합, -O-, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
    R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6알킬렌)-R3, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
    R3은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]

    상기 화학식 2에서,
    L은 단결합, -O-, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
    R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, -O-(C1-C6 알킬) 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
    R3은 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C2-C12 헤테로아릴이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-C6 알킬기이고,
    L은 단결합, -C1-C6 알킬렌 또는 -SO2-이고,
    R2는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴이고 (여기서, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C6-C12 아릴 또는 C6-C12 헤테로아릴이 치환되는 경우 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있음),
    R3은 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메틸기 또는 에틸기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R2는 , 또는 이고, 여기서 , 또는 는 비치환 또는 하나 이상의 H가 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-R3, 또는 -O-(C1-C4 할로알킬)로 치환될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, L-R2는 , , , , , , , , 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, L-R2는 , , , , , , , , 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (E)-3-사이클로헥실-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-3-((4-플루오로페닐)술포닐)-1-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-4-온;
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-1-메틸-2-티옥소-3-토실이미다졸리딘-4-온;
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-페닐-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
    (E)-3-(1-벤질피페리딘-4-닐)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
    (E)-3-벤질-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-3-펜에틸-2-티오옥소이미다졸리딘-4-온;
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온;
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-4-온; 및
    (E)-5-(4-(다이에틸아미노)-2-히드록시벤질리딘)-1-메틸-2-티오옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-4-온.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 NADPH 산화효소(NOX) 관련 질환은 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 재발협착증, 아테롬성 경화증, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 당뇨병, 고혈압, 심장 비대증, 심부전증, 재발협착증, 암, 자가면역질환, 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환 및 망막 질환로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocer ebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 상기 암은 뇌암, 신경 내분비 암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 부신암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 뇌암은 성상세포종(astrocytoma), 교모세포종(glioblastoma), 상의세포종(ependymoma), 핍지교종(oligodendroglioma), 혼합교종(mixed glioma), 뇌간 교종(brain stem glioma), 시신경 교종(optic nerve glioma), 뇌하수체 종양(pituitary adenoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 수모세포종(medulloblastoma), 원시신경외배엽종양(primitive neuroectodermal tumors), 송과체 종양(pineal tumors), 수막종(meningioma), 신경초종(schwannoma), 전이성 뇌종양(metastatic brain tumors), 중추신경 임파종(CNS lymphoma), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 가성뇌종양(pseudotumor cerebri), 및 결절성 경화증(tuberous sclerosis)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
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US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
KR101319593B1 (ko) * 2011-07-19 2013-10-16 한국과학기술연구원 메틸리덴-헤테로싸이클릭 화합물
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