KR20090092314A - 타우 단백질 키나아제 1 억제제로서의 2-치환된-6-헤테로시클릭 피리미돈 유도체 - Google Patents

타우 단백질 키나아제 1 억제제로서의 2-치환된-6-헤테로시클릭 피리미돈 유도체

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KR20090092314A
KR20090092314A KR1020097014242A KR20097014242A KR20090092314A KR 20090092314 A KR20090092314 A KR 20090092314A KR 1020097014242 A KR1020097014242 A KR 1020097014242A KR 20097014242 A KR20097014242 A KR 20097014242A KR 20090092314 A KR20090092314 A KR 20090092314A
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도시유키 고하라
겐지 후쿠나가
후미아키 우에하라
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
사노피-아벤티스
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Abstract

신경퇴행성 질환 (예를 들어 알츠하이머 질환) 과 같이, 타우 단백질 키나아제 1 의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적 허용가능한 염 :
(식 중, R1 의 각각은 수소 원자 등을 나타내고 ;
X 는 산소 원자 등을 나타내고 ;
A 는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고 ;
R6 은 할로겐 원자 등을 나타내고 ;
s 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고 ;
Q 는 치환될 수 있는 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자 등을 나타냄).

Description

타우 단백질 키나아제 1 억제제로서의 2-치환된-6-헤테로시클릭 피리미돈 유도체 {2-SUBSTITUTED-6-HETEROCYCLIC PYRIMIDONE DERIVATIVES AS TAU PROTEIN KINASE 1 INHIBITORS}
본 발명은 신경퇴행성 질환 (예를 들어 알츠하이머 질환) 과 같이, 타우 단백질 키나아제 1 의 비정상적인 활성에 의해 주로 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료적 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
GSK3β (글리코겐 합성효소 키나아제 3β) 는 대사, 분화 및 생존의 조절에 중요한 역할을 하는 프롤린 직접적 세린, 트레오닌 키나아제이다. 이는 처음에, 글리코겐 합성효소를 인산화시켜서 이를 억제할 수 있는 효소로서 규명되었다. 이후에, GSK3β 는 알츠하이머 질환 및 다수의 타우병변에서 과다인산화되는 것으로 밝혀진, 에피토프 내 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나아제 1 (TPK1) 과 동일한 것으로 인지되었다.
흥미롭게도, TPK1 의 단백질 키나아제 B (AKT) 인산화는 그의 키나아제 활성의 상실을 초래하고, 신경영양성 인자의 효과 중 일부를 매개할 수 있는 것으로 가정되었다. 더욱이, 세포 생존에 관여하는 단백질인 β-카테닌의 TPK1 에 의한 인산화는 유비퀴틴화 의존성 프로테아좀 경로에 의해 그의 분해를 초래한다.
따라서, TPK1 활성의 억제는 신경영양성 활성을 초래할 수 있는 것으로 보인다. 실제로, TPK1 의 비경쟁적 억제제인 리튬은 Bcl-2 와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 과 Bax 와 같은 전세포자살 인자의 발현 억제를 통해 일부 모델에서 신생 신경세포 생성을 증가시키고, 또한 신경 생존을 증가시킨다는 증거가 있다.
최근의 연구는 β-아밀로이드가 TPK1 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킨다고 하였다. 더욱이, β-아밀로이드의 이러한 과다인산화뿐만 아니라 신경독성 효과는 염화리튬 및 TPK1 안티센스 mRNA 에 의해 차단된다. 이러한 관찰은, TPK1 이 알츠하이머 질환에 있어서 2 가지 주요 병리학적 과정 : 비정상적인 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 과정 및 타우 단백질 과다인산화 간에 연결일 수 있음을 강하게 제시한다.
타우 과다인산화가 신경 세포골격의 불안정화를 초래함에도 불구하고, 비정상적인 TPK1 활성의 병리학적 결과는, 상기 언급된 바와 같이, 상기 키나아제의 과도한 활성이 세포자살 및 항세포자살 인자의 발현의 조정을 통해 생존에 영향을 줄 수 있기 때문에, 대체로 타우 단백질의 병리학적 인산화로 인해서만은 아니다. 더욱이, TPK1 활성에서 β-아밀로이드-유도 증가는 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성의 중추 효소인 피루베이트 탈수소효소의 인산화 및 따라서, 이의 억제를 초래하는 것으로 나타났다.
요컨대, 이러한 실험적 관찰은 알츠하이머 질환과 연관된 신경병리학적 결과 및 인지 및 주의 결핍, 뿐만 아니라 급성 및 만성 신경퇴행성 질환 및 TPK1 가 하위조절된 다른 병상의 치료에 TPK1 이 적용될 수 있음을 지시한다 (Nature reviews Vol.3, June 2004, p.479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No. 9, Sept. 2004, p.471-480; Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384, 2002).
신경퇴행성 질환에는 파킨슨 질환, 타우병증 (예를 들어 전측두엽성 치매, 피질기저 변성, 픽 질환 (Pick's disease), 진행성 핵상 마비), 윌슨 질환, 헌팅턴 질환 (The Journal of biological chemistry Vol. 277, No. 37, Issue of September 13, pp. 33791-33798, 2002), 프리온 질환 (Biochem. J. 372, p.129- 136, 2003) 및 혈관성 치매를 포함하여 다른 치매 ; 급성 뇌졸중 및 다른 외상 ; 뇌혈관 질환 (예를 들어 노인성 황반 변성) ; 뇌척수 손상 ; 근위축성 측색 경화증 (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) ; 말초 신경병증 ; 망막병증 및 녹내장이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 최근의 연구는 또한, TPK1 의 억제가 배아 줄기 세포 (ESC) 의 신경 분화를 초래하고, 인간 및 마우스 ESC 의 재생 및 그의 만능분화능의 유지를 지지한다는 것을 보여주었다. 이는, TPK1 의 억제제가 재생 의학에 적용될 수 있음을 제안한다 (Nature Medicine 10, p. 55-63, 2004).
TPK1 의 억제제는 또한, 양극성 장애 (조증-우울증) 와 같은 다른 신경계 장애의 치료에 적용할 수 있다. 예를 들어, 리튬은 기분 안정화제로서, 그리고 양극성 장애의 1 차 치료제로서 50 년 넘게 사용되어 왔다. 리튬의 치료 작용은 TPK1 의 직접적인 억제제인 경우의 투여량 (1 ~ 2 mM) 에서 관찰된다. 리튬 작용 기작이 불분명함에도 불구하고, TPK1 의 억제제는 리튬의 기분 안정화 효과를 모방하는데 사용될 수 있었다. Akt-TPK1 신호화의 변경은 또한, 정신분열증의 발병에도 관여한다.
또한, TPK1 의 억제는 결장직장암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 다수의 바이러스-유도 종양과 같은 암 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, TPK1 의 활성형은 결장직장암 환자의 종양에서 증가되어 있고, 결장직장암 세포에서 TPK1 의 억제는 p53-의존성 세포자살을 활성화하고, 종양 성장을 상쇄시키는 것으로 나타났다. TPK1 의 억제는 또한, 전립선암 세포주에서 TRAIL-유도 세포자살을 증진시킨다. TPK1 은 또한, 유사분열 방추사의 동역학에 역할을 하고, TPK1 의 억제제는 염색체 이동을 방지하고, 저투여량의 택솔을 사용해 관찰된 것과 유사한 미세소관의 안정화 및 전중기-유사 억제를 초래한다. TPK1 억제제에 대한 다른 가능한 적용에는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예컨대 유형 II 당뇨병), 비만 및 탈모증에 대한 치료법이 포함된다.
인간 TPK1 의 억제제는 또한, 플라스모듐 팔시파륨 (Plasmodium falciparum) 에서 발견된 상기 효소의 오르토로그 (ortholog) 인 pfGSK3 을 억제할 수 있고, 그 결과 말라리아의 치료에 사용될 수 있다 (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004).
최근, 인간 유전학 및 동물 연구 둘 다는 골질량 증가의 주요 조절자로서 Wnt/LPR5 경로의 역할을 지적하였다.
TPK1 의 억제는 통상적 Wnt 신호화의 결과적인 활성화를 초래한다. 부족한 Wnt 신호화가 감소된 골질량 장애에 관여하기 때문에, TPK1 억제제는 또한 감소된 골질량 장애, 골-관련 병증, 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
최근 데이타에 따르면, TPK1 억제제는 심상성 천포창의 치료 또는 예방에 사용될 것이다.
최근 연구는, TPK1 억제제 치료가 호중구 및 거대세포 회복을 향상시킴을 보여준다. 따라서, TPK1 억제제는 암 화학치료에 의해 유도되는 호중구감소증의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 개시
본 발명의 목적은 알츠하이머 질환과 같은 질환의 예방 및/또는 치료 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 목적은 Aβ 의 신경독성 및 PHF 의 형성을 억제시키기 위해 TPK1 활성을 억제시키고, 신경 세포의 사멸을 억제시킴으로써, 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환의 근본적인 예방 및/또는 치료를 가능하게 하는 약제의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
전술한 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 발명자들은 TPK1 의 인산화에 대한 억제 활성을 갖는 다양한 화합물의 스크리닝을 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물이 목적하는 활성을 가졌고, 전술한 질환의 예방 및/또는 치료 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용함을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 바탕으로 수행되었다. 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다 :
1. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의된 바와 같음 :
R1 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 또는 하기 화학식 (I-f) 로 나타낸 기를 나타내고 :
{식 중, A14 는 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
A13 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-g) 로 나타내는 기를 나타내고 :
(식 중, A15 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
A16 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄),
A12 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
A11 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-h) 로 나타내는 기를 나타내고 :
(식 중, A17 은 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
A18 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄) ; 및
A14 및 A13, A14 및 A11, A13 및 A11 은 서로 조합하여, 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음},
X 는 산소 원자, 황 원자, S=O, S(=O)2, CH2, CHR1, CR1 2, 또는 하기 화학식 (I-e) 로 나타내는 기를 나타내고 :
{식 중, A9 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
A10 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐옥시기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄} ;
A 는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고 ;
R6 은 동일 또는 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 또는 하기 화학식 (I-k) 로 나타내는 기를 나타내고 :
{식 중, C4 는 수소 원자 (C3, C2, 및 C1 의 모두가 결합을 나타내는 경우는 제외), 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
C3 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-l) 로 나타내는 기를 나타내고 :
(식 중, C5 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
C6 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄),
C2 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
C1 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-m) 으로 나타내는 기를 나타내고 :
(식 중, C7 은 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
C8 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄), 및
C4 및 C3, C4 및 C1, C3 및 C1 은 서로 조합하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음} ;
s 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고 ;
Q 는 하기 화학식 (II-a) 또는 (II-b) 로 나타낸 기를 나타내고 :
{식 중, R20 은 동일 또는 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 또는 하기 화학식 (II-c) 로 나타낸 기를 나타내고 :
(식 중, B4 는 수소 원자 (B3, B2, 및 B1 의 모두가 결합을 나타내는 경우는 제외), 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
B3 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (II-d) 로 나타낸 기를 나타내고 :
(식 중, B5 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
B6 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄),
B2 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
B1 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (II-e) 로 나타낸 기를 나타내고 :
(식 중, B7 은 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
B8 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄), 및
B4 및 B3, B4 및 B1, B3 및 B1 은 서로 조합하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음),
R20 중 임의의 두 개는 서로 조합하여, 고리형 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
q 는 1 내지 4 의 정수를 나타냄} ; 및
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타냄].
2. 상기 1 에 있어서, Q 가 화학식 (II-a) (여기서, q 는 1 또는 2 를 나타냄) 로 나타낸 기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 상기 1 에 있어서, Q 가 화학식 (II-b) 로 나타낸 기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, X 가 산소 원자를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 페닐기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
7. 상기 6 에 있어서, R6 이 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, s 가 1 인 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
8. 상기 6 에 있어서, R6 이 화학식 (I-k) 로부터 선택되고, C1, C2 및 C3 이 결합을 나타내고, C4 가 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
9. 상기 8 에 있어서, C4 로 나타낸 헤테로시클릭기가 질소 및/또는 산소를 함유하고 치환될 수 있는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리인 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
10. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 벤조푸라닐기 또는 벤조이속사졸릴기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
11. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 C3-C7 시클로알킬기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
12. 상기 1 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
2-((2-RS)-2-시클로부틸-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 ;
2-[(2S)-2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 ;
2-[(2S)-2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일]-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 ; 및
2-{(2S)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-모르폴린-4-일}-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온.
13. 상기 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 및 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 활성 성분으로서 포함하는 약제.
14. 상기 13 에 있어서, 비정상적인 타우 단백질 키나아제 1 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
15. 상기 13 에 있어서, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
16. 상기 15 에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 타우병증, 혈관성 치매, 급성 뇌졸중, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
17. 상기 13 에 있어서, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 또는 암의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
18. 상기 17 에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 또는 바이러스-유도 종양인 약제.
19. 상기 13 에 있어서, 말라리아의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
20. 상기 13 에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
21. 상기 13 에 있어서, 심상성 천포창의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
22. 상기 13 에 있어서, 암 화학치료에 의해 유도되는 호중구감소증의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
본 발명을 수행하기 위한 방식
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하는 것이다.
용어 "C1-C6 알킬" 은 선형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실을 의미한다.
용어 "C1-C12 알킬" 은 선형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실을 의미한다.
용어 "C2-C6 알케닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 의미한다.
용어 "C2-C6 알키닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐을 의미한다.
용어 "C3-C7 시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
용어 "C6-C10 아릴" 은 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 인덴, 테트라히드로나프탈렌 유래의 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 고리 내 결합 위치는 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭기", "헤테로사이클", 및 "헤테로시클릭 고리" 는 예를 들어, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로푸란, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리딘 옥사이드, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌린, 이소인돌, 이소인돌린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조티아졸리논, 벤족사졸리논, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸리딘, 옥사디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 티아질리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 벤조디옥솔, 디옥산, 벤조디옥산, 디티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 프탈이미드 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 유래의 고리기를 의미한다. 고리 내 결합 위치는 제한되지 않는다.
명세서에서, 작용기가 "치환될 수 있는" 또는 "임의 치환된" 으로 정의되는 경우, 치환기의 수뿐만 아니라 그의 유형 및 치환 위치는 특별히 제한되지 않고, 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다. 본 명세서 내 치환기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 헤테로사이클, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, 알키닐옥시, C3-C7 시클로알킬옥시, C3-C7 시클로알케닐옥시, C6-C10 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 할로겐 (염소, 브롬, 불소, 요오드), 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알케닐카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C3-C7 시클로알킬카르보닐, C3-C7 시클로알케닐카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C6 알케닐술포닐, C2-C6 알키닐술포닐, C3-C7 시클로알킬술포닐, C3-C7 시클로알케닐술포닐, C6-C10 아릴술포닐, 헤테로사이클술포닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 알케닐옥시카르보닐, C3-C6 알키닐옥시카르보닐, C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐, C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐, C6-C10 아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클옥시카르보닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 알케닐아미노, C3-C6 알키닐아미노, C3-C7 시클로알킬아미노, C3-C7 시클로알케닐아미노, C6-C10 아릴아미노, 헤테로사이클-아미노, N,N-디-C1-C6 알킬아미노, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 알케닐아미노카르보닐, C3-C6 알키닐아미노카르보닐, C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐, C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐, C6-C10 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클-아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 디알킬아미노카르보닐을 의미한다. 치환기의 수뿐만 아니라 그의 유형 및 치환 위치는 특별히 제한되지 않고, 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다. 상기 치환기에서, "C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-C6 알콕시" 로 표현한 모든 용어는 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타낸다. 이들 치환기는 또한, 상기 기술된 치환기에 의해 치환된다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자일 수 있다.
X 는 바람직하게는 산소 원자, CH2, 또는 화학식 (I-e) (여기서, A9 는 결합을 나타내고, A10 은 수소 원자를 나타냄) 로 나타낸 기일 수 있다. X 는 더욱 바람직하게는 산소 원자일 수 있다. R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 벤조푸라닐기, 또는 벤조이속사졸릴기를 나타내고, R6 이 할로겐 원자, 또는 화학식 (I-k) (여기서, C4 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, C3 은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, C2 는 결합 또는 C=O 를 나타내고, C1 은 결합 또는 산소 원자를 나타냄) 로 나타낸 기를 나타내는 것이 바람직하다. A 로 나타낸 C3-C7 시클로알킬기는 바람직하게는 시클로부틸기일 수 있다. R6 은 바람직하게는 할로겐 원자, 헤테로시클릭기 또는 C1-C6 알킬옥시기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸일 수 있다. 기호 s 는 바람직하게는 0, 1 또는 2 일 수 있다.
R20 은 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C3 알킬기, C1-C3 알킬옥시기, 또는 C6-C10 아릴기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 메틸기, 또는 페닐기일 수 있다.
기호 q 는 바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1 일 수 있다.
전술한 화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 염산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 등과 같은 유기산과의 염이 포함될 수 있다.
전술한 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 외에도, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 수화물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 화학식 (I) 로 나타낸 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 비대칭 탄소 원자의 입체화학에 관하여, 이들은 독립적으로 (R) 및 (S) 배열일 수 있고, 피리미돈 유도체는 광학 이성질체, 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 순수한 형태의 입체이성질체, 입체이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 하기 나타낸 표에 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 범주는 하기 화합물에 의해 제한되지 않는다.
화학식 (I) 로 나타낸 본 발명의 특히 바람직한 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에는 하기가 포함된다 :
2-((2-RS)-2-시클로부틸-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 ;
2-[(2S)-2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 ; 및
2-[(2S)-2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일]-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 ; 및
2-{(2S)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-모르폴린-4-일}-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온.
전술한 바람직한 화합물의 염, 및 전술한 화합물의 용매화물 또는 수화물 및 그의 염이 또한 바람직하다.
전술한 화학식 (I) 로 나타낸 화합물은 예를 들어, 하기 설명한 방법에 따라 제조될 수 있다.
(도식 50)
(상기 도식에서, R50 은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C3-C6 알케닐, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴 및 치환될 수 있는 C7-C12 아르알킬을 나타내고, 다른 기호의 정의는 이미 기술된 바와 동일함).
화학식 (I) 로 나타낸 화합물은 예를 들어, 0℃ 내지 200℃ 범위의 적합한 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기 또는 통상의 대기 하에 1 내지 300 시간 동안 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔과 같은 염기의 존재 하에, 상응하는 3-치환된 3-옥소-프로피온산 에스테르 및 구아니딘 또는 그의 염의 축합에 의해 제조되어, 목적하는 화합물 (I') 가 수득될 수 있다.
반응을 위한 용매의 예에는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 같은 알콜 용매 ; 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르와 같은 에테르계 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소계 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소계 용매 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭사이드, 술폴란, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 물 등과 같은 비양성자성 극성 용매가 포함된다. 일반적으로, 사용되는 염기에 적합하도록, 단일 용매 또는 2 가지 이상의 용매 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TPK1 에 대한 억제 활성을 가지고, 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환에서 TPK1 활성을 억제하여, Aβ 의 신경독성 및 PHF 의 형성을 억제하고, 신경 세포 사멸을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료 처치를 근본적으로 할 수 있는 약제의 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 허혈성 뇌혈관 질환, 다운 증후군, 단일 대뇌 아밀로이드 맥관병증으로 인한 대뇌 출혈, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 뇌염후 파킨슨증, 복싱 뇌증 (pugilistic encephalosis), 괌 파킨슨증-치매 복합증 (Guam parkinsonism-dementia complex), 루이체 (Lewy body) 질환, 픽 질환, 피질기저 변성 전측두엽성 치매, 혈관성 치매, 외상, 뇌척수 손상, 말초 신경병증, 망막병증 및 녹내장, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 및 다수의 바이러스-유도 종양의 예방 및/또는 치료 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 양호한 안전성 및 양호한 약물동역학성을 가지기 때문에, 상기 화합물은 약제로서 바람직한 특징을 가진다.
본 발명의 약제의 활성 성분으로서, 전술한 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 및 그의 약물학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분이 사용될 수 있다. 성분 그 자체가 본 발명의 약제로서 투여될 수 있으나, 활성 성분으로서 전술한 성분 및 하나 이상의 약학적 첨가제를 포함하는 약학적 조성물의 형태의 약제를 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제의 활성 성분으로서, 전술한 성분 중 2 가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
약학적 조성물의 유형은 특별히 제한되지 않고, 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 제제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 과립, 미세 과립, 분말, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 용액 등과 같은 경구 투여용 약학적 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여용 주사액, 점적 주사액, 경피 제제, 경점막 제제, 비적액, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여용 약학적 조성물의 형태로 제형될 수 있다.
본 발명의 약제의 투여량 및 투여 빈도는 특별히 제한되지 않고, 예방 및/또는 치료 처치의 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 중증도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에 대한 경구 투여의 일일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 양) 일 수 있고, 투여량은 하루에 한 번, 또는 분할된 상태로 하루에 여러 번, 또는 며칠에 한 번 투여될 수 있다. 약제가 주사액으로서 사용되는 경우, 투여는 성인에 대해 0.001 내지 3000 mg (활성 성분의 양) 의 일일 투여량으로 지속적으로 또는 간헐적으로 수행될 수 있다.
본 발명은 실시예를 참조로 하여 더욱 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 범주는 하기 실시예에 제한되지 않는다. 실시예의 화합물 번호는 하기 표에 있는 것에 상응한다.
실시예 1 :
2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 (화합물 번호 2)
메탄올 (25 ml) 중 (2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (중간체 1, 2.1 g, 9.6 mmol), 1H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 (2.8 g, 19.2 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (6.5 g, 50.2 mmol) 의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 (2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카르복사미딘 (7.47g) 을 황색 오일로서 수득하였다. 에탄올 (29 ml) 중 카르복사미딘 (2.6 g), 3-옥소-3-피리미딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르 (0.98 g, 5.06 mmol), 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10.1 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분획하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물; 클로로포름/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 (화합물 1, 0.13 g) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 2 :
2-{(2S)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-모르폴린-4-일}-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 (화합물 번호 6)
실시예 2-1 : 2-브로모-(1S)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (중간체 3)
(S)-CBS (25 ml, (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, Aldrich 제조, 톨루엔 중 1.0 M 용액) 를 0℃ 로 냉각시키고, 보란-테트라히드로푸란 복합체 (185 ml, 185 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) 를 첨가하였다. 플라스크를 얼음-염화나트륨 조에 의해 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (300 ml) 중 4-브로모페닐아실 브로마이드 (중간체 2, 50.28 g, 181 mmol) 의 용액을 -5℃ 내지 0℃ 의 온도를 유지하면서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 50 분 동안 교반한 후, 메탄올 (12 ml) 을 조금씩 첨가하였다. 다음, 0.5 M 염산 (300 ml) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 0.5 M 염산 및 염수로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 2-브로모-1-(1S)-(4-브로모페닐)에탄올 (중간체 3) 을 담갈색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2-2 : (2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (중간체 4)
상기 수득한 (2S)-2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄올 (중간체 3) 을 에틸 에테르 (300 ml) 에 용해시키고, 상기 용액을 2-층 시스템 내 수성 수산화나트륨 (300 ml 의 물 중 14.47 g, 362 mmol) 과 함께 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분획하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, (2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (중간체 4) 을 담갈색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2-3 : (1S)-1-(4-브로모페닐)-2-((1R)-1-페닐에틸아미노)에탄올 (중간체 5)
상기 수득한 (2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (중간체 4) 및 (R)-1-페닐에틸아민 (65.22 g, 538 mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 오일조에서 교반하였다. 과량의 아민을 감압 하에 증류시켰다 (7 mmHg 에서 대략 70℃). 생성 고체 잔류물을 냉각시킨 다음, 이소프로필 에테르로 세정하고, 건조시켜, (1S)-1-(4-브로모페닐)-2-((1R)-1-페닐에틸아미노) 에탄올 (중간체 5, 46.76 g, 3 단계 동안 81% 수율) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
용융점 ; 106.3℃
고유 광회전도 [α]D = +80.74 (c=1.0, 디클로로메탄)
실시예 2-4 : (6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-3-온 - (중간체 6)
디클로로메탄 (100 ml) 중 클로로아세틸 클로라이드 (19.5 ml, 245 mmol) 의 용액을 디클로로메탄 (600 ml) 중 (1S)-1-(4-브로모페닐)- 2-((1R)-1-페닐에틸아미노)에탄올 (중간체 5, 71.0 g, 222 mmol) 및 트리에틸아민 (34 ml, 245 mmol) 의 얼음-냉각 용액에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 물 및 클로로포름 사이에서 분획하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올 (600 ml) 에서 용해시켰다. 용액에 수산화칼륨 (85%, 18.3 g, 278 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하고, 유기층을 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, (6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-3-온 (중간체 6, 92 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
고유 광회전도 [α]D = +71.68 (c=0.5, 클로로포름)
실시예 2-5 : (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (중간체 I)
테트라히드로푸란 (400 ml) 중, 단계 1-10 에서 수득한 (6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸) 모르폴린-3-온 (중간체 6, 92 g) 의 얼음-냉각 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 600 ml, 600 mmol) 를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 실온으로 데우고 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 얼음-냉각하고, 메탄올 (70 ml) 을 적가하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 메탄올 (750 ml) 및 1 M 수성 수산화나트륨 (280 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 기간 동안 1 M 수성 수산화나트륨 (70 ml) 을 매 15 분 내에 3 회 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (중간체 7, 68 g, 중간체 5 로부터 수율 88%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
용융점 ; 88.0℃
고유 광회전도 ; [α]D = +32.06 (c=1.0, 디클로로메탄)
실시예 2-6 : 4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)벤즈알데하이드 (중간체 8)
테트라히드로푸란 (450 ml) 중 (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (중간체 7, 63.3 g, 183 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 용액 중 1.57 M, 175 ml, 275 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (28.3 ml, 365 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, -10℃ 로 데워지도록 방치하였다. 반응을 수성 염화암모늄으로 중지시키고, 생성 용액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 미정제 4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)벤즈알데하이드 (중간체 8, 55.1 g) 를 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 2-7 : 4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)벤조니트릴 (중간체 9)
에탄올 (280 ml) 중 미정제 4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)벤즈알데하이드 (중간체 8, 55.1 g) 의 용액에 나트륨 아세테이트 (30.0 g, 365 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (25.4 g, 365 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분획하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 다음, 잔류물에 아세트산 (140 ml) 및 아세트산 무수물 (140 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 클로로포름 사이에서 분획하였다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물; 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 에 의해 정제하여, 4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)벤조니트릴 (중간체 9, 45.7 g, 중간체 7 로부터 86%) 을 수득하였다.
용융점 ; 83.6℃
고유 광회전도 ; [α]D = +46.23 (c=0.5, 클로로포름)
실시예 2-8 : 4-((2S)-모르폴린-2-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (중간체 10)
1,2-디클로로에탄 (312 ml) 중 4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)벤조니트릴 (중간체 9, 45.7 g, 156 mmol) 의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (66.9 g, 468 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 6 시간 동안 환류시킨 후, 상기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (312 ml) 에 용해시키고, 상기 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거시킨 후, 미정제 생성물을 아세톤으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 4-((2S)-모르폴린-2-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (중간체 10, 27.6 g, 79%) 를 수득하였다.
용융점 ; 195.8℃
고유 광회전도 ; [α]D = +30.39 (c=0.5, 메탄올)
실시예 2-9 : tert-부틸 (2S)-2-(4-시아노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 11)
테트라히드로푸란 (400 ml) 중 4-((2S)-모르폴린-2-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (중간체 10, 17.9 g, 79.8 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (24.2 g, 240 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19.2 g, 87.8 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물 ; 헥산/에틸 아세테이트 = 6/1) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-(4-시아노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 11, 17.6 g, 77 %) 를 수득하였다.
용융점 ; 104.2℃
고유 광회전도 ; [α]D = -37.35 (c=0.5, 클로로포름)
실시예 2-10 : tert-부틸 (2S)-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 12)
에탄올 (120 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-(4-시아노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 11, 17.6 g, 61.1 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (12.8 g, 183 mmol) 의 용액에 물 (120 ml) 중 탄산나트륨 (32.4 g, 305 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 자일렌 (150 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (18.1 g, 122 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 환류시킨 후, 물을 분자체 4A 가 있는 Dean-Stark 물 분리기를 사용해 공비제거하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물; 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 12, 16.9 g, 80%) 를 수득하였다.
용융점 ; 114.4℃
고유 광회전도 ; [α]D = -34.93 (c=0.5, 클로로포름)
실시예 2-11 : (2S)-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (중간체 13)
에틸 아세테이트 (60 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 12, 16.9 g, 49.0 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (150 ml) 중 4 N 염화수소를 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, (2S)-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (중간체 13, 13.3 g, 96%) 를 수득하였다.
MS : [M+H]+ = 246
용융점 ; 286.8℃
고유 광회전도 ; [α]D = +29.98 (c=0.5, 메탄올)
실시예 2-12 :
2-{(2S)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-모르폴린-4-일}-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 (화합물 6)
N,N-디메틸포름아미드 (14 ml) 중 (2S)-2-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (중간체 13, 4.00 g, 14.2 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 (2.19 g, 14.9 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.05 g, 31.3 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르로 경사분리한 다음, 3-옥소-3-피리미딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르 (3.59 g, 18.5 mmol), 탄산칼륨 (4.92 g, 35.6 mmol) 및 에탄올 (30 ml) 을 생성 용액에 첨가하였다. 18 시간 동안 환류한 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에탄올 및 1 N 염산(l/l, v/v) 의 가열 혼합물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 2-{(2S)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-모르폴린-4-일}-1Η-[4,4']비피리미디닐-6-온 (1.94 g, 33%) 을 수득하였다.
하기 표의 화합물을 상기 기술된 방법과 동일한 방식으로 제조하였다. 하기 표의 화합물 번호는 상기-기술된 표의 바람직한 화합물에 나타낸 것에 상응한다.
실험예 1 : 소 대뇌 TPK1 에 의한 P-GS1 인산화에 대한 본 발명의 약제의 억제 활성
100 mM MES-수산화나트륨 (pH 6.5), 1 mM 마그네슘 아세테이트, 0.5 mM EGTA, 5 mM β-머캅토에탄올, 0.02% Tween 20, 10% 글리세롤, 12 μg/ml P-GS1, 41.7 μ M [γ-32P]ATP (68 kBq/ml), 소 대뇌 TPK1 및 표에 나타낸 화합물 (10% DMSO 의 존재 하에 제조한 테스트 화합물 용액 유래의, 1.7% DMSO 에 함유된 최종 혼합물) 을 함유하는 혼합물을 반응계로서 사용하였다. ATP 를 첨가함으로써 인산화를 개시하고, 25℃ 에서 2 시간 동안 반응을 수행한 다음, 얼음 냉각 상에서 21% 퍼클로르산을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 12,000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하고, P81 종이 (Whatmann) 상에 흡착시킨 다음, 상기 종이를 75 mM 인산으로 4 회, 물로 3 회 및 아세톤으로 1 회 세정하였다. 종이를 건조시키고, 잔여 방사성활성을 액체 섬광 계수기를 사용해 측정하였다. 그 결과를 하기 표에 나타내었다. 테스트 화합물은 TPK1 에 의한 P-GS1 인산화를 두드러지게 억제시켰다. 그 결과는 본 발명의 약제가 TPK1 활성을 억제해서, Aβ 신경독성 및 PHF 형성을 억제하고, 본 발명의 약제가 알츠하이머 질환 및 상기-언급한 질환의 예방 및/또는 치료 처치에 효과적임을 강하게 제안한다.
화합물 번호 IC50 (nM)
2 86.3
3 59.8
실험예 2 : 생체 내에서 타우 인산화에 대한 억제 활성
체중이 25 ~ 35 g 인 5 ~ 6 주령의 수컷 CD-1 마우스 (Charles River Japan, inc.) 에 테스트 화합물을 1, 3, 10, 30 mg/kg (0.5% Tween/H20 현탁액) 로 하여 복강 내 투여하고, 1 시간 후, 마우스의 목을 베고, 피질을 즉시 제거한 다음, 이어서 액체 N2 에서 냉동시켰다. 피질을 2.3% SDS 균질화 완충액 (62.5 mM Tris-HCl, 2.3% SDS, 각각 1 mM 의 EDTA, EGTA 및 DTT, 0.2 μM 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐 플루오라이드 (AEBSF), 13 μM 베스타틴, 1.4 μM E-64, 0.1 mM 류펩틴, 30 nM 아프로티닌을 함유하는 프로테아제 억제제 혼합물 (sigma P2714), pH 6.8) 을 사용해 직접 균질화하고, 4℃, 15000 x g 에서 15 분 동안 원심분리하였다. 단백질 농도를 DC 단백질 어세이 키트 (BIO-RAD) 를 사용해 측정하였다. 상청액을 샘플 완충액 (62.5 mM Tris-HCl, 25% 글리세롤, 2% SDS, 0.01% 브로모페놀 블루, pH6.8) 을 사용해 희석하여, 단백질 농도를 약 0.5 ~ 2 mg/mg 으로 조정한 다음, 5 분 동안 끓였다. 샘플 10 μg 을 10% SDS-PAGE mini slab 젤 상에 도포하고, PVDF 막에 옮겼다. 막을 5% 탈지유를 함유하는 PBS 와 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 다음, pS396 항체 (BIOSOURCE) 로 4℃ 에서 밤새 표지하였다. 항-토끼 IgG HRP-공액된 항체 (Promega) 를 2 차 항체로서 사용하였다. 막을 ECL 키트 (Amerasham Bioscience) 에 의해 시각화시키고, LAS1000 (Fuji Photo Film) 에 의해 검출하였다.
용해성 실시예
(1) 제제
1-1. JP-1 유체
2.0 g 의 염화나트륨에, 7.0 mL 의 염산 및 물을 첨가하고, 상기 용액을 1000 mL 로 조정하였다. 상기 용액은 투명하고 무색이었으며, pH 는 대략 1.2 이었다.
1-2. JP-2 유체
250 mL 의 0.2 몰/L 인산이수소칼륨 테스트 용액에, 118 mL 의 0.2 mol/L 수산화나트륨 테스트 용액 및 물을 첨가하고, 상기 용액을 1000 mL 로 조정하였다. 상기 용액은 투명하고 무색이었고, pH 는 대략 6.8 이었다.
1-3. 희석된 McIlvaine 완충액 (pH 4.0)
인산수소이나트륨 용액 (0.05 몰/L) 및 0.0025 몰/L 시트르산 용액을 혼합하고, 상기 혼합물을 pH 4.0 으로 조정하여, 희석된 McIlvaine 완충액을 제조하였다.
3-4. 인공 장액 (intestinal solution)
2 가지 인공 장 유체 제제를 사용하였다 : 단식-상태의 인공 장액 (FaSSIF) 및 영양공급된-상태의 인공 장액 (FeSSIF) (Pharm. Res., VOl.15, No.5, 1998, p698-705). 이들 용액을 제조하기 위해, 테스트 시약을 표 4 에서와 같이 조합하였고, 혼합물에 물을 첨가하고, 제제를 초음파 진동에 의해 균질화하였다. 에멀젼화가 균질한 것을 확인한 후에, 1 몰/L 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 를 조정하고, 적당량의 물을 첨가하여 용액의 부피를 조정하였다.
인공 장액의 조성
FaSSIF FeSSIF
PH 6.5 PH 5
삼투압 270 mOsmol 삼투압 635 mOsmol
나트륨 타우로콜레이트 3 mM 나트륨 타우로콜레이트 15 mM
레시틴 0.75 mM 레시틴 3.75 mM
KH2PO4 3.9 g 아세트산 8.65 g
KCl 7.7 g KCl 15.2 g
NaOH pH 6.5 NaOH pH 5.0
물 1 L 물 1 L
(2) 적절한 정량 측정 방법의 결정
빠른 정량 측정을 위해, 준-마이크로 칼럼을 사용하는 빠른 분석 방법 (하기 상세히 기술되는 조건) 을 개발하여, 용매 쇼크 피크로부터 분리되는 고르게 대칭성인, 분리되는 테스트 화합물 피크를 생성하였다.
[HPLC 조건]
검출기 : 광다이오드 어레이
파장 : UV235 nm
칼럼 : inertsil ODS-3 5 μm 3.0 mm I.D. X 75 mm
칼럼 온도 : 40℃
이동상 : A, 0.1% 트리플루오로아세트산 용액
B, 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 용액
A : B = 65 : 35 (등용매 용출)
유속 : 0.50 mL/분
주입 부피 : 5 μL
(3) 적절한 용해도 측정 방법의 결정
다양한 유형의 필터 상에 흡착되는 테스트 물질의 잠재력을 시험한 후에, 여과에 의해 불용성 성분을 제거함으로써 용해도 측정을 수행하였다.
(4) JP-14 제 1 유체, JP-14 제 2 유체, McIlvaine 완충액 (pH = 4.0), 물, 및 인공 장액 (단식-상태 및 영양공급된-상태) 에 대한 샘플 용해도의 측정 과정
수조에서 37℃ 로 데운 200 mL 삼각 플라스크에 테스트 유체 (70 mL) 를 첨가하였다. 각각의 테스트 물질 대략 70 mg 을 바로 플라스크에 첨가하고, 초음파 진동에 의해 5 분 동안 분산시킨 다음, 대략 5 cm 길이의 자기 교반 막대기를 사용하여 대략 600 rpm (접촉식회전계 판독 (tachometer reading) 에 의해 확인) 에서 교반하였다. 용해도 측정을 시작한 후 예정된 샘플링 시간에서, 5 mL 의 테스트 용액을 취하고, 기공 크기가 0.45 μm 이하인 막 필터 (DISMIOC-25HP) 를 통해 여과하였다. 처음 2.0 mL 을 버린 후, 여과된 용액 500 μL 를 정확하게 측정하였다. 아세토니트릴 500 μL 를 정확하게 측정하고, 상기 여과된 용액에 첨가하여, HPLC 용 테스트 용액을 제조하였다.
따로, 대략 5 mg 의 테스트 화합물을 정확하게 양을 재고, 아세토니트릴 또는 50% 아세토니트릴/물 용액과 같은 용매를 첨가하여, 대략 50 μg/mL 의 농도로 표준 용액을 제조하였다. 테스트 용액 및 표준 용액 각각의 5 μL 분취물에 대해, AT 및 As 의 피크 영역을 상기-언급된 조건 하에 액체 크로마토그래피에 의해 측정하고, 이로부터 테스트 물질의 용해도를 원-포인트 (one-point) 표준 보정 방법을 사용하여 측정하였다.
제형예
(1) 정제
하기 성분을 통상의 방법에 의해 혼합하고, 통상의 장치를 사용해 압축하였다.
실시예 1 의 화합물 30 mg
결정질 셀룰로스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 캡슐
하기 성분을 통상의 방법에 의해 혼합하고, 연질 캡슐 내에 채웠다.
실시예 1 의 화합물 30 mg
올리브유 300 mg
레시틴 20 mg
본 발명의 화합물은 TPK1 억제 활성을 가지고, 신경퇴행성 질환 (예를 들어 알츠하이머 질환) 및 상기-언급된 질환과 같은 TPK1 의 비정상적인 진행에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    [식 중, 각각의 기호는 하기 정의된 바와 같음 :
    R1 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 또는 하기 화학식 (I-f) 로 나타낸 기를 나타내고 :
    {식 중, A14 는 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    A13 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-g) 로 나타내는 기를 나타내고 :
    (식 중, A15 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    A16 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄),
    A12 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    A11 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-h) 로 나타내는 기를 나타내고 :
    (식 중, A17 은 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    A18 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄) ; 및
    A14 및 A13, A14 및 A11, A13 및 A11 은 서로 조합하여, 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음},
    X 는 산소 원자, 황 원자, S=O, S(=O)2, CH2, CHR1, CR1 2, 또는 하기 화학식 (I-e) 로 나타내는 기를 나타내고 :
    {식 중, A9 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    A10 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐옥시기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄} ;
    A 는 C3-C7 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고 ;
    R6 은 동일 또는 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 또는 하기 화학식 (I-k) 로 나타내는 기를 나타내고 :
    {식 중, C4 는 수소 원자 (C3, C2, 및 C1 의 모두가 결합을 나타내는 경우는 제외), 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    C3 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-l) 로 나타내는 기를 나타내고 :
    (식 중, C5 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    C6 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄),
    C2 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    C1 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (I-m) 으로 나타내는 기를 나타내고 :
    (식 중, C7 은 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    C8 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄), 및
    C4 및 C3, C4 및 C1, C3 및 C1 은 서로 조합하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음} ;
    s 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고 ;
    Q 는 하기 화학식 (II-a) 또는 (II-b) 로 나타낸 기를 나타내고 :
    {식 중, R20 은 동일 또는 상이할 수 있고, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 또는 하기 화학식 (II-c) 로 나타낸 기를 나타내고 :
    (식 중, B4 는 수소 원자 (B3, B2, 및 B1 의 모두가 결합을 나타내는 경우는 제외), 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    B3 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (II-d) 로 나타낸 기를 나타내고 :
    (식 중, B5 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    B6 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄),
    B2 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    B1 은 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식 (II-e) 로 나타낸 기를 나타내고 :
    (식 중, B7 는 결합, C=O, C=S 또는 S(=O)2 를 나타내고,
    B8 은 수소 원자, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐기, 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타냄), 및
    B4 및 B3, B4 및 B1, B3 및 B1 은 서로 조합하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음),
    R20 중 임의의 두 개는 서로 조합하여, 고리형 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    q 는 1 내지 4 의 정수를 나타냄} ; 및
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, Q 가 화학식 (II-a) (여기서, q 는 1 또는 2 를 나타냄) 로 나타낸 기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, Q 가 화학식 (II-b) 로 나타낸 기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 산소 원자를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 페닐기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R6 이 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, s 가 1 인 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 6 항에 있어서, R6 이 화학식 (I-k) 로부터 선택되고, C1, C2 및 C3 이 결합을 나타내고, C4 가 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, C4 로 나타낸 헤테로시클릭기가 질소 및/또는 산소를 함유하고 치환될 수 있는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리인 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 벤조푸라닐기 또는 벤조이속사졸릴기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 의 각각이 수소 원자이고, A 가 C3-C7 시클로알킬기를 나타내는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    2-((2-RS)-2-시클로부틸-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 ;
    2-[(2S)-2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 ;
    2-[(2S)-2-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일]-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 ; 및
    2-{(2S)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-모르폴린-4-일}-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 및 그의 광학 활성 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 활성 성분으로서 포함하는 약제.
  14. 제 13 항에 있어서, 비정상적인 타우 단백질 키나아제 1 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
  15. 제 13 항에 있어서, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
  16. 제 15 항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 타우병증, 혈관성 치매, 급성 뇌졸중, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  17. 제 13 항에 있어서, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 또는 암의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
  18. 제 17 항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 또는 바이러스-유도 종양인 약제.
  19. 제 13 항에 있어서서, 말라리아의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
  20. 제 13 항에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
  21. 제 13 항에 있어서, 심상성 천포창의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
  22. 제 13 항에 있어서, 암 화학치료에 의해 유도되는 호중구감소증의 예방 및/또는 치료 처치에 사용되는 약제.
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