JP5060287B2 - ２−モルホリノ−４−ピリミドン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１の異常亢進に主に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、老齢人口の増加と共に増大し、該疾患は深刻な社会問題を起こしている。この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。
アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分に関する分子レベルの研究を通して、該疾患の病因を明らかにしようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885(1984) ； EMBO J, 4, 2757(1985) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985) ）。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード-ヘリカル-フィラメント（Paired Helical Filament：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988); Neuron, 1, 827(1988) ）。
さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり(Nature, 375, 754(1995); Science, 269, 973(1995); Nature. 376, 775(1995)) 、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった(Neuron, 17, 1005(1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1997)) 。これらの結果からアルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる。
グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加すること(Society for Neuroscience Abstracts, 17,1445(1991)) 、APPの代謝が亢進すること(The Journal of Neuroscience, 10,2400(1990)) が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する他の疾患としては、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、及びレビー小体病等を挙げることができる。またPHF蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる。
タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（J. Biochem., 99, 1807(1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)）。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)) 。更に、TPK1の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcDNAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された。その結果、このラットTPK1の１次構造がラットGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（FEBS Lett., 325, 167(1993)）。
老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（Science, 250, 279(1990) ）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); 欧州特許616032）。
以上のことから、TPK1活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性がある。更に、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患；インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病など）、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療剤となる可能性がある。
後に記載する式（Ｉ）で表される本発明の化合物と構造的に類似する化合物として、国際公開WO 01/70729号公報、国際公開WO 03/037888号公報、及び国際公開WO 03/027080 号公報に開示された化合物が知られている。しかしながら、これらの化合物は薬物動態等において医薬としては十分なものではなかった。
本発明の課題は、アルツハイマー病などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、本発明の課題は、TPK1活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、また神経細胞死を阻止することにより、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく、TPK1のリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物をスクリーニングした。その結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、下記を提供するものである。
１． 式（I）で表される化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
Figure 0005060287
式中、各記号は下記のように定義される。
ＸはＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1 は置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルを示し；
Ｒ2は水素原子、ハロゲン、又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルを示し；
Ｒ' は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、オキソ基、ハロゲン、ニトロ基、又はシアノ基を示し；
ｑは０又は１から３の整数を示し；
Ｙは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノを示し；
ｐは０又は１から４の整数を示し；
Ｒはカルボキシル基、２，３−ジヒドロインドリル、ペルヒドロインドリル、ペルヒドロイソインドリル、ペルヒドロキノリニル、ペルヒドロイソキノリニル、又は式（１）又は（２）を示す：
Figure 0005060287
式（１）中、
Ｒ3は 水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、又は置換されていてもよいヘテロ環基を示し；
Ｒ4はアダマンチル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、又は式（３）：
Figure 0005060287
［式中、ｍは０又は１から４の整数を示し；
Ｚ1はカルボニル基、チオカルボニル基、又はスルホニル基を示し；
Ｒ20及びＲ21は同じでも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルを示し；
Ｒ7は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
又は−ＮＲａＲｂ：
（式中、Ｒａ及びＲｂは同じでも異なっていてもよく、各々水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ14ジシクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニルを示す）で表される基を示し；
又は、Ｒａ及びＲｂは結合して隣接する窒素原子と共に硫黄原子又は酸素原子を含んでいてもよい窒素含有ヘテロ環を形成してもよく、
又は、Ｒ7及びＲ3は結合して環を形成してもよく、
さらにＲａ又はＲｂはＲ3と結合して隣接する窒素原子と共に環を形成してもよく、又はＲ7はＹと共に環を形成してもよい］を示し；
式（２）中、
Ｚはカルボニル基、スルホニル基、又は−Ｏ−Ｗ−（式中、Ｗは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキレン基を表す）で表される基を示し；
Ｒ5及びＲ6は同じでも異なってもよく、各々水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、又は置換されていてもよいヘテロ環基を示し；又は
Ｒ3及びＲ4、又はＲ5及びＲ6は結合して隣接する窒素原子と共に式（４）で表される環状アミノ基を形成してもよい。
Figure 0005060287
式中、Ｒ10は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、又は置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、ヒドロキシル、オキソ基、ハロゲン、ニトロ基、又はシアノ基を示し；
ｒは０又は１からｎ＋２の整数を示し；
ｎは１から４の整数を示し；
ただし、ｎが２を示すときｒは０ではない；
Ｑは結合、酸素原子、硫黄原子、又は式：
Figure 0005060287
（式中、Ｒ24は水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、
アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ14ジシクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニルを示す）を示し、
又は、Qはさらに式：
Figure 0005060287
（式中、Ｒ30及びＲ31は同じでも異なっていてもよく、各々水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
アミノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、
アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ14ジシクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニルを示す。）を示す。
２．Ｒ2が水素原子又はハロゲンである、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
３．Ｒ2が水素原子である、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
４．Ｒ1がメチル基である、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
５．ｑが０である、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
６．Yが置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノである、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
７．Ｒが式（１）である、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
８．Ｒが式（２）である、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
９．Ｒ4が式（３）である、上記７に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１０．Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、ｐが０である、上記１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１１．２−（２−（４−（（４−ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（（３−ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４，４'−ビピリミジン−２−イル）モルホリン− ２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド；
メチル｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
エチル｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４,４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；及び
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１２．上記１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択される物質を有効成分として含有する医薬。
１３．上記１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択されるタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
１４．タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いる、上記１２に記載の医薬。
１５．神経変性疾患の予防及び／又は治療に用いる、上記１２に記載の医薬。
１６．疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、並びに緑内障から成る群から選択される、上記１５に記載の医薬。
１７．インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及びウイルス誘導性腫瘍から成る群から選択される疾患の予防及び／又は治療に用いる、上記１２に記載の医薬。
特に示さない場合、下記の定義は、本発明を表すために用いられている様々な用語の意味と範囲を表し定義するために提示される。
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい１から６個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを意味する。
「Ｃ1−Ｃ12アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい１から１２個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、又はドデシルを意味する。
「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」という用語は、３から７個の原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。
「Ｃ6−Ｃ10アリール」という用語は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン、テトラヒドロナフタレンから誘導される６から１０個の炭素原子を有する基を意味する。環上の結合位置は制限されない。
「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」という用語は、例えば、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジンオキシド、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリノン、ベンズオキサゾリノン、プリン、キノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリジン、オキサジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、ベンゾジオキソール、ジオキサン、ベンゾジオキサン、ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド、ホモピペリジニル、又はホモピペラジニルから誘導される環状の基を意味する。環上の結合位置は制限されない。
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを意味する。
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニルを意味する。
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルを意味する。
「Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル」という用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを意味する。
「Ｒａ及びＲｂが隣接する窒素原子と共に形成する窒素含有へテロ環」という用語は、例えば、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリノ、置換されていてもよいチオモルホリノ、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいホモピペラジニルを意味する。
「置換されていてもよい」という用語は１以上の置換基を有する基を意味する。本明細書において、該置換基は例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロ環、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ、ヘテロ環オキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル、ヘテロ環スルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、ヘテロ環オキシカルボニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、ヘテロ環-アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル，Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、ヘテロ環−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミノカルボニルを意味する。置換基の数、種類、及び置換位置は特に限定されず、２以上の置換基が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。上記の置換基において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」、「Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル」、「Ｃ6−Ｃ10アリール」、「ヘテロ環」、又は「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」で表現される全ての用語は上記と同じ意味を示す。これらの置換基はまた、上記の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ1は好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基、より好ましくはメチル基である
Ｒ2は好ましくは水素原子である。
ｐは好ましくは０である。
Ｒは好ましくは式（１）の基である。
前記の式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸との塩ならびに酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸及び安息香酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される化合物に加えて、その光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。また、前記式（Ｉ）で表される化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、このような不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該ピリミドン誘導体は光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は次の化合物に限定されない。
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式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の特に好適な例として、
２−（２−（４−（（４−ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（（３−ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４，４'−ビピリミジン−２−イル）モルホリン− ２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（２−（４−（２−ピリジルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−（４−（Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド；
メチル｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
エチル｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４,４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；及び
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド、
その光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
上記の好ましい化合物の塩、又は上記の化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物もまた好ましい。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
Figure 0005060287
（上記スキームにおいて、各記号の定義は上記と同義である。）
式（ＩＩ）で表される２−クロロピリミドンはＷＯ2003/027080及びＷＯ2003/037888の明細書に記載された方法で容易に製造される。
その後、塩化物誘導体（ＩＩ）は、アミン（ＩＩＩ）またはその塩と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間、反応させ、目的化合物（Ｉ）を得る。
反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、水などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。
本発明の化合物はTPK1に対する阻害活性を有しており、アルツハイマー病などの神経変性疾患においてTPK1活性を阻害することにより、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。本発明の化合物は優れた安全性と優れた薬物動態を有するので、該化合物は医薬として好ましい特性を有する。
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜３０００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の表中の化合物番号に対応している。
実施例１：Ｎ−（４-（（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（化合物番号３９）
２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２７０ｍｌ、２７０ｍｍol）を（Ｓ）−ＣＢＳ（（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、５０ｍｌ、１．０Ｍトルエン溶液）に−３０℃で１５分間加え、１５分間攪拌した。ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の４−ブロモフェナシルブロミド（７５．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を、温度を−３２〜−２８℃に維持しながら７０分間滴下した。１時間攪拌した後、溶液を室温に温め、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくり加え、０．５Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を１０分間滴下した。４０分間の攪拌後溶液をろ過し、ろ過液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて０．５Ｍ塩酸、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（７７ｇ）を淡褐色油状物として得た。
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）をジエチルエーテル（４００ｍｌ）中の２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（７７．０ｇ）に加え、室温で５時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（５５．０ｇ）を淡褐色油状物として得た。
（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（５５．０ｇ）と（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（９８．２ｇ、８１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。過剰なフェネチルアミンの蒸留後、残渣にイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加え続いてろ過して（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（５７．０ｇ）を白色結晶で得た。ろ液を真空で濃縮して残渣を冷蔵庫で冷却することによりさらに結晶化を行った。結晶をイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）でろ過し、さらに標記化合物（５．６０ｇ）を結晶で得た（７２．４％、３段階）。
（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン
塩化クロロアセチル（２４．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を、氷冷した（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（６２．６ｇ、２１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．８ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６００ｍｌ）に３０分間滴下し、１時間同じ温度で攪拌した。得られた溶液を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水酸化カリウム（８５％、１６．１ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を得られた淡褐色油状物のイソプロピルアルコール溶液（６００ｍｌ）加え、１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（７０．２ｇ）を褐色油状物で得た。
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５１０ｍｌ、５１０ｍｍol）を氷冷した（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−モルホリン−３−オン（７０．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）に４５分間加え、同じ温度で１時間、室温で３０分間攪拌した。氷冷した溶液にメタノール（６０ｍｌ）を注意深く加えた後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（７５０ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍｌ）中で８０℃で１５分毎に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えながら１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（６５．０ｇ、９６．３％収率、２工程）を白色結晶で得た。
融点：８５−８７℃
ＩＲ：1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.35(3H,d), 2.10(2H,m), 2.60(1H,m), 3.05(1H,m), 3.35(1H,q), 3.75(1H,m), 3.89(1H,m), 4.55(1H,m), 7.25(7H,m), 7.46(2H,d)
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１５．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（０．９３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）、及び２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（０．５３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３５ｍｌ）を９５℃で４時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（１８０ｍｌ）に６Ｎ塩酸（１８０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１２．２ｇ、９６％）を油状物として得た。
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（７．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８０ｍｌ）に塩化アセチル（４．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水とクロロホルムに分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、析出した結晶をろ過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（６．４７ｇ、７１％）を黄色結晶で得た。
Ｎ−（４−（（２Ｓ）―モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（６．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３６ｍｌ）、メタノール（２７０ｍｌ）、及び水（７０ｍｌ）を混合物に溶解した溶液に、１０％パラジウムカーボン（湿、２７０ｍｇ）を加え、９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、Ｎ−（４−（（２Ｓ）―モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（５．７８ｇ、定量的）を黄色油状物で得た。
Ｎ−（４-（（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（２Ｓ）―モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２．６３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン（２．６０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を９５℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、Ｎ−（４-（（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２．８ｇ、５８％）を淡黄色結晶で得た。
実施例２：Ｎ−（４-（（２Ｓ）−４−（１、６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４，４’−ビピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（化合物番号４０）
Ｎ−（４−（（２Ｓ）―モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（５．７８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソー４、４’−ビピリミジン（４．００ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．００ｇ、６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を９５℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、Ｎ−（４-（（２Ｓ）−４−（１、６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４，４’−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（５．７ｇ、３０％）を淡黄色結晶で得た。
実施例３：（Ｓ）−２−（２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（化合物番号１０）
（２Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（７．６２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（５２５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（４０ｍｌ）に、シクロヘキシルアミン（３．７８ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で２．５時間加熱した後、得られた懸濁液をセライトカラムに通した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、５−２５％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（６．９５ｇ、８７％）を白色結晶で得た。
（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
（Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（６．９５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びホルマリン（３５％、８．１８ｍｌ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間攪拌後、得られた懸濁液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮した。残渣を、５−２５％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（７．２７ｇ、定量的）を淡黄色油状物として得た。
（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン
（Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（７．２７ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウムカーボン（３．０ｇ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）を入れた３００ｍｌフラスコを水素で充填した。反応混合物を５０℃で１０時間激しく攪拌した。触媒をセライトパットろ過で除き、ろ液を減圧下で濃縮して（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン（４．９５ｇ、９５％）を透明な油状物として得た。
２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリンー４−イル）−３-メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン
（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリン（４．４７ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３．２８ ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。クロロピリミドンが消失したとき、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体をエタノールから再結晶して、２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）モルホリンー４−イル）−３-メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（５．１５ ｇ、７５．７％）を白色結晶で得た。
実施例４：３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン-４−イル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物番号４８）
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（１．２１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（５２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及び １，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド （８９．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１７ｍｌ）を９０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：２）で精製し、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．６８ｇ，３６％）を赤色結晶で得た。
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．８９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（０．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）−メタノール（２４ｍｌ）−水（１８ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（湿、２００ｍｇ）を加え、９５℃で１時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空で除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．６０ｇ、９４％）を 黄色油状物で得た。
３-メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリンー４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を９５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、３-メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリンー４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３７％）を黄色油状物で得た。
実施例５：３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン-４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物番号７２）
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ） とヨードメタン（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．５７ｇ、８１％）を黄色油状物で得た。
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）−フェニル）ピリジン−２−アミン（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（０．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）−メタノール（３０ｍｌ）−水（１６ｍｌ）に溶解した溶液に１０％パラジウムカーボン（湿、２００ｍｇ）を加え、９５℃で１時間攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮してＮ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．３８ｇ、９４％） を黄色油状物で得た。
３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン-４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を９５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−６−（ピリジン-４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６５ｍｇ、１３％）を黄色油状物で得た。
実施例６：２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号０９１）

４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン
（Ｒ）−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラン トルエン−４−スルホネート（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（２．４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール懸濁液（５０ｍｌ）に室温で加えた。９０℃で６時間加熱したあと、得られた懸濁液をセライトカラムに通した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン（１．３ｇ，５３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.35 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.04-2.16 (4H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.67-3.93 (5H, m) ,3.98-4.02 (1H ,m) ,4.46-4.58 (2H ,m) ,6.57 (2H , d, J=7.2 Hz), 6.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21-7.33 (7H, m)
（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン （１．３ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）及びホルマリン（３５％，１．６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（５０ｍＬ）に室温で加えた。２時間攪拌したあと、得られた懸濁液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１．３５ｇ，１００％） を淡黄色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.33 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.02-2.13(4H,m), 2.53-2.60 (1H, m), 3.00(3H, s),3.08-3.12 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.70-3.98 (5H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.46-4.58 (2H, m), 6.60 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.28-7.37 (7H, m)
（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン 塩酸塩
１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）及び（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（３．６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を、水素雰囲気下、５０℃で激しく１０時間攪拌した。触媒をセライトパッドを用いたろ過で除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中の４Ｎ塩酸で処理し、減圧下で濃縮して淡黄色固体を得、エタノールから再結晶して（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン塩酸塩（０．９ｇ，７３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.99 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.61-4.02 (9H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.42-7.48 (4H ,m), 9.63 (2H, br)
２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３イル）アミノ）フェニル）モルホリン塩酸塩（０．４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を室温で１５時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムに分配し、有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）− モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−４−オン（０．２３ｇ，４７％）を淡黄色結晶で得た。
実施例７：２−（（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−４−オン（化合物番号２０２）
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オン
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２７６ｇ，７３４ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシアセトフェノン（１００ｇ，７３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０００ｍｌ）に室温で加えた。３時間攪拌後、得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オン（８５ｇ，５４％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.84 (1H, br), 4.40 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.91 (2H, d, J=7.2 Hz)
４−（２−ブロモアセチル）フェニルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド（５０ｇ，４３６ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オン（８５ｇ，３９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｇ，４７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０００ｍｌ）に０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（２−ブロモアセチル）フェニルメタンスルホネート（９６ｇ，８３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.22 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.41 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.06 (2H, d, J=7.2 Hz)
４−（（２Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメタンスルホネート
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，３３０ ｍｌ）を（Ｓ）−ＣＢＳ（（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの１．０Ｍトルエン溶液、５０ｍｌ）の溶液に−３０℃で１５分間かけて加え、この溶液を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の４−（２−ブロモアセチル）フェニルメタンスルホネート（９６ｇ，３２８ｍｍｏｌ）を、温度を−３２から−２８℃に保って７０分間滴下した。１時間撹拌後、溶液を室温に加温し、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくり加え、０．５Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を１０分間滴下した。４０分間攪拌したあと、溶液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて０．５Ｍ塩酸で洗浄し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、４−（（２Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメタンスルホネートを淡褐色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.72 (1H, d, J=1.2 Hz), 3.10 (3H, s), 3.44-3.58 (2H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.2 Hz)
４−（（Ｓ）−オキシラニル）フェニルメタンスルホネート
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，６００ｍｌ）をジエチルエーテル（４００ｍｌ）中の４−（（２Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメタンスルホネート（３２８ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を室温で５時間攪拌した。有機層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（（Ｓ）−オキシラニル）フェニルメタンスルホネート（６９ｇ，９８％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.75 (1H, dd, J=1.2 Hz, 6.8 Hz), 3.14-3.16 (4H, m), 3.88 (1H, dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.2 Hz)
４−（（１Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメタンスルホネート
４−（（Ｓ）−オキシラニル）フェニルメタンスルホネート（６９ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０４ｇ，９７１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、８０℃に加熱した。過剰のベンジルアミンを減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（（１Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメタンスルホネート（７１．０ｇ，６９％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.68-2.72 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=4.8 Hz, 10.2 Hz), 3.12 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=1.2 Hz), 4.72 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2Hz), 7.23-7.43 (9H, m)
４−（（２Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−２−イル）フェニルメタンスルホネート
クロロアセチルクロリド（２７．５ｇ，２４３ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメタンスルホネート（７１ｇ，２２１ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３３０ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去した。水酸化カリウム（８５％，１７．５ｇ， ２６５ｍｍｏｌ）を得られた淡褐色油状物の２−プロパノール溶液（６００ｍｌ）に加え、混合物を１０時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水とクロロホルムに分配した。有機層を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を除去し、４−（（２Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−２−イル）フェニルメタンスルホネート（７９．８ｇ，１００％）を褐色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.13 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 4.36-4.46 (4H, m), 4.81 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10 Hz), 7.24-7.42 (9H, m)
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン
クロロトリメチルシラン（９６ｇ，８８４ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素リチウム（９．６ｇ，４４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。４−（（２Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−２−イル）フェニルメタンスルホネート（７９．８ｇ，２２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）を前記溶液に加え、室温で１時間撹拌した。氷冷しながらメタノール（６０ｍｌ）を注意深く加え、溶媒を減圧除去した。水酸化カリウム（１４５ｇ，２．２ ｍｏｌ）を残渣のエタノール（３００ｍｌ） 及び水（３００ｍｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除いて、（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン（３９．８ｇ，６７％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.05-2.31 (2H, m), 2.72-2.89 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.81-3.86 (1H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2 Hz), 5.12 (1H, br), 6.75 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.19-1.32 (7H, m)
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート
１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）及び（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン（１０ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を水素雰囲気下、５０℃で激しく１０時間攪拌した。触媒をセライトパットを用いたろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を残渣の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（８．６ｇ， ８３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.48 (9H, s), 2.80-3.07 (2H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 4.33 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2 Hz), 5.72 (1H, br),6.81 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.2 Hz)
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３−ブロモプロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，１３．６ｇ， ２６．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．１ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロパノール（３．７５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に加え、溶液を室温で１０時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３−ブロモプロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（７．１６ｇ，１００％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.48 (9H, s), 2.29-2.35 (2H, m), 2.83-3.08 (2H, m), 3.58-3.70 (3H, m), 3.98-4.13 (5H, m), 4.36 (1H, d, J=1.2 Hz, 10.2 Hz), 6.90 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=7.2 Hz)
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３−ブロモプロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％含量，０．２２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）及びピロリジン （０．４３ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に室温で加え、混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．１３ｇ，５８％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.48 (9H, s), 1.78-1.82 (4H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.53-2.67 (6H, m), 2.80-3.06 (2H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.97-4.05 (5H, m), 4.36 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=7.2 Hz)
（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩
塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ）をｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（１．１３ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧留去して白色固体を得、エタノールから再結晶して、（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩（０．９ｇ，８６％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.88-2.18 (6H, m), 2.96-3.02 (4H, m), 3.01-3.22 (4H, m), 3.51-3.54 (2H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.05-4.09 (3H, m), 4.74 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2 Hz), 6.94 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.30 (2H, d, J=7.2 Hz), 9.60 (2H, br), 10.94 (1H, br)
２−（（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩（０．２５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温で１５時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（２Ｓ）−２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルオキシ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−４−オン （９０ｍｇ，２８％）を白色結晶で得た。
実施例８：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（化合物番号２０９）
４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−安息香酸
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（３．４６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）をｎ−ブチルリチウム（７．７ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ，１．５６Ｍへキサン中）に−７８℃で加えた。混合物を１０分間攪拌したあと、過剰のドライアイスを混合物に加え、反応混合物を−７８℃に１．５時間保ったあとジエチルエーテルと０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で中和した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。析出物をろ過して、４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−安息香酸（３．０５ｇ，９８％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.39(3H, d, J=6.9 Hz), 2.10-2.18(2H,m), 2.63(1H,m), 3.15(1H,m), 3.41(1H, q, J=6.9 Hz), 3.78(1H, m), 3.93(1H, m), 4.55(1H, dd, J=10.2, 2.1 Hz), 7.25-7.39(5H,m), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 8.07(2H, d, J=8.4 Hz).
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（５４０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−安息香酸（９４４ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で加えた。２時間攪拌後、エタノールアミン（０．３６ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を一晩攪拌した。得られた懸濁液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（７８９ｍｇ，７３％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.36(3H, d, J=6.9 Hz), 2.10-2.15(2H,m), 2.61(1H, dd, J=11.7, 1.5 Hz), 3.11(1H,m), 3.36(1H, q, J=6.9 Hz), 3.59-3.64(2H, m), 3.73-3.77(1H, m), 3.78-3.83(2H, m), 3.84-3.91(1H, m), 4.63(1H, dd, J=10.2, 2.4 Hz), 7.26-7.39(2H,m), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 7.65(3H,m), 7.75(2H, d, J=8.4 Hz).
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−［（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（７８９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム炭素（０．３０ｇ）のエタノール溶液（６．０ｍｌ）を水素雰囲気下、室温で１０時間攪拌した。混合物をセライトでろ過して、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−［（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（５５０ｍｇ，１００％）を透明油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：2.80(1H, dd, J=12.6, 11.1 Hz), 3.02-3.06(1H,m), 3.16-3.21(1H, m), 3.51(2H, d, J=5.7 Hz), 3.72(2H, d, J=5.7 Hz), 3.80-3.97(1H, m), 4.08-4.12(1H,m), 4.65(1H, dd, J=10.8, 2.4 Hz), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.84(2H, d, J=8.4 Hz).
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−［（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（１９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（１１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２８ ｍｌ， ２．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍｌ）を室温で６時間攪拌した。反応混合物を真空留去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。全体をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し真空濃縮した。析出物をジエチルエーテルとジクロロメタンで洗浄し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（９０．８ｍｇ，４２％）を白色結晶で得た。
実施例９：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（化合物番号２１０）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−［（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（１９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−ピリミジン−４−オン（１１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２８ｍ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を室温で６時間攪拌した。反応混合物を真空留去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。全体をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて真空濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル］−ベンズアミド（４９．８ｍｇ，２３％）を白色結晶で得た。
実施例１０：Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４′−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド （化合物番号２２０）
２−クロロ−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（２．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にクロロアセチルクロリド（２．２６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水とクロロホルムに分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、析出した結晶をろ過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄して、２−クロロ−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド（３．５ｇ，９７％） を黄色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.35 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.17 (2H, m), 2.60 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.08 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.36 (1H, q, J=6.9 Hz), 3.75 (1H, td, J=11.4 Hz, 2.4 Hz), 3.91 (1H, dd, J=9.9 Hz, 1.5 Hz), 4.19 (2H, s), 4.57 (1H, dd, J=10.2 Hz, 2.1Hz), 7.23-7.32 (5H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, br.s).
Ｎ 2 ，Ｎ 2 −ジメチル−Ｎ 1 −｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）， 炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及びアセトニトリル（８０ｍｌ）の溶液を９５℃で１０時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去しＮ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド（１．１５ｇ，定量的）を黄色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.35 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.13 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.57 (1H, m), 3.07 (2H, s), 3.10 (1H, m), 3.35 (1H, q, J=6.6 Hz), 3.72 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J=10.2Hz, 2.1Hz), 7.20-7.39 (7H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.90 (1H, br.s).
Ｎ 2 ，Ｎ 2 −ジメチル−Ｎ 1 −｛４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１− フェニルエチル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド（０．９１ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．７９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）及び水（７ｍｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（湿、３００ｍｇ）を加え、混合物を９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−｛４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド（０．６３ｇ，９６％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.05-2.13 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.57 (1H, m), 3.07 (2H, s), 3.10 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J=10.2 Hz, 2.1 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.90 (1H, br.s).
Ｎ 2 ，Ｎ 2 −ジメチル−Ｎ 1 −｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４′−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−｛４−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド（０．２１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４’４−ビピリミジン（０．１４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４０ｇ，４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を９５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４′−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド（０．１７ｇ，４７％）を白色結晶で得た。
実施例１１：メチル（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）− フェニル）カルバメート（化合物番号２３１）
４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニルアミン
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１７．４５ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１１．７ｇ，１８５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）の混合溶媒の溶液に１０％パラジウム炭素（湿、１．８ｇ）を加え、混合物を９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニルアミン（１０．４５ｇ，９５％）を淡黄色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.46-2.50 (2H, m), 2.68 (2H, d, J=5.8 Hz), 2.76 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.52 (1H, m), 3.79 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.13 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.95 (2H, br.s), 6.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.1 Hz).
２−［（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニルアミン（０．１７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ），２−クロロ−３−メチル−４−オキソ−６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン（０．１７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ），及びトリエチルアミン（０．２５ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を９５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、２−［（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ，５４％）を淡黄色結晶で得た。
クロロギ酸メチル（０．１３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を、２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ） 及びトリエチルアミン（０．２５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に加え、室温で１時間撹拌した。混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。 残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．３５ｇ，６７％）を白色結晶で得た。
実施例１２：１，１−ジメチル−３−｛４−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）− モルホリン−２−イル］−フェニル｝−ウレア（化合物番号２３７）
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．２４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を２−［（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４０ｇ， １．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加え、溶液を５０℃で４８時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，１−ジメチル−３−｛４−［４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６− ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］−フェニル｝−ウレア（０．１４ｇ，３０％）を白色結晶で得た。
下記表中の化合物を上記の方法と同様にして調製した。下記表中の化合物番号は、前記の好ましい化合物の表に示された番号に対応する。
Figure 0005060287
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試験例１：ウシ脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害作用
反応系として、１００ｍＭ ＭＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ６．５）、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．０２％ ツイン２０、１０％ グリセロール、１２μｇ／ｍｌ Ｐ−ＧＳ１、４１．７μＭ［γ-32P］ＡＴＰ（６８ｋＢｑ／ｍｌ）、ウシ脳ＴＰＫ１、及び表に記載された化合物（被検化合物の溶液を１０％ ＤＭＳＯの存在下で調製したことにより、最終の混合物は１．７％ ＤＭＳＯを含む）を含む混合物を用いた。ＡＴＰ添加によりリン酸化反応を開始し、２５℃で２時間反応させた後、氷上で２１％過塩素酸を添加して反応を停止した。反応液を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｐ８１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎｎ）に吸着させ、その後ペーパーを７５ｍＭリン酸で４回、水で３回、アセトンで１回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果を下記表に示す。被検化合物はＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本発明の医薬がＴＰＫ１活性を阻害することによってＡβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑制すること、及び本発明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び／又は治療に有効であることを強く示唆している。
Figure 0005060287
試験例２：生体内でのタウ蛋白リン酸化阻害作用
被検化合物を、体重２５−３５ｇの５−６週齢雄性ＣＤ−１マウス（チャールズリバー日本）に、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．（０．５％ツイン／水懸濁液）で投与した。1時間後、マウスの首を切断し、大脳皮質をすぐに除去して液体窒素で凍結させた。大脳皮質は直接、２．３％ＳＤＳホモジナイゼーション緩衝液（６２．５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２．３％ＳＤＳ、ＥＤＴＡ，ＥＧＴＡ，ＤＴＴを各１ｍＭ、０．２μＭ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフロリド（ＡＥＢＳＦ）、１３μＭベスタチン、１．４μＭ Ｅ−６４、０．１ｍＭロイペプチン、３０ｎＭアプロチニンを含むプロテアーゼインヒビターカクテル（シグマＰ２７１４）、ｐＨ６．８）でホモジナイズし、１５０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。蛋白質濃度はＤＣプロテインアッセイキット（ＢＩＯ−ＲＡＤ）で測定した。上清をサンプル緩衝液（６２．５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２５％グリセロール、２％ＳＤＳ、０．０１％ブロモフェノールブルー、ｐＨ６．８）で希釈して、蛋白質濃度を０．５−２ｍｇ／ｍｇ程度にして、５分間煮沸した。サンプル１０μｇを１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥミニスラブゲルに乗せ、ＰＶＤＦ膜に転写した。膜は５％ノンファットミルクを含むＰＢＳで室温で1時間インキュベーションし、その後、ｐＳ３９６抗体（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を用いて４℃で一晩プローブした。抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体（プロメガ）を２次抗体として用いた。膜はＥＣＬキット（アマシャム バイオサイエンス）で可視化し、ＬＡＳ１０００（富士写真フィルム）で検出した。
製剤例
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳 糖 ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
本発明の化合物はTPK1阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）や上記他の疾患等のTPK1の異常昂進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
    Figure 0005060287
    式中、各記号は下記のように定義される。
    ＸはＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ1はＣ1−Ｃ１２アルキルを示し；
    Ｒ２は水素原子を示し；
    Ｒは式（１）を示す：
    Figure 0005060287
    （式（１）中、Ｒ３は、水素原子、水酸基又はＣ 1 −Ｃ ６ アルコキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルを示し；
    Ｒ４は、式（３）を示す：
    Figure 0005060287
    ［式（３）中、ｍは０又は１から４の整数を示し；
    Ｚ１はカルボニル基を示し；
    Ｒ２０及びＲ２１は同じでも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ1−Ｃ６アルキルを示し；
    Ｒ７は、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル、Ｃ 1 −Ｃ ６ アルキル、水酸基又はＣ 1 −Ｃ ６ アルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、フェニル又はＣ 1 −Ｃ ６ アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、又はフェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルコキシを示す］）
  2. Ｒ１がメチル基である、請求項１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  3. Ｎ−（４−（４−（１−メチル−６−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−アセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４，４'−ビピリミジン−２−イル）モルホリン− ２−イル）フェニル）アセトアミド；
    ２−（２−（４−シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（２−（４−シクロプロピルカルボニルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
    Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド；
    Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝グリシンアミド；
    メチル｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
    エチル｛４−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４,４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
    Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４，４´−ビピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；及び
    Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−４−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル］フェニル｝アセトアミド、
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択される物質を有効成分として含有する医薬。
  5. アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、進行性核上麻痺、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、外傷性損傷、並びに脳及び脊髄損傷から成る群から選択される神経変性疾患の予防及び／又は治療に用いる、請求項４に記載の医薬。
  6. インスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療に用いる、請求項４に記載の医薬。
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