NO325781B1 - 3-substituert 4-pyrimidonderivater - Google Patents

3-substituert 4-pyrimidonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO325781B1
NO325781B1 NO20041600A NO20041600A NO325781B1 NO 325781 B1 NO325781 B1 NO 325781B1 NO 20041600 A NO20041600 A NO 20041600A NO 20041600 A NO20041600 A NO 20041600A NO 325781 B1 NO325781 B1 NO 325781B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
ring
methyl
pyrimidin
pyridin
Prior art date
Application number
NO20041600A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041600L (no
Inventor
Fumiaki Uehara
Keiichi Aritomo
Aya Shoda
Shinsuke Hiki
Masahiro Okuyama
Yoshihiro Usui
Mitsuru Ooizumi
Kazutishi Watanabe
Koichi Yamakoshi
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Publication of NO20041600L publication Critical patent/NO20041600L/no
Publication of NO325781B1 publication Critical patent/NO325781B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av sykdommer som hovedsakelig er forårsaket av unormal aktivitet hos x-proteinkinase 1, så sorri neurodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom).
Bakgrunnsteknikk
Alzheimers sykdom er progressiv senil demens hvor markert cerebral, kortikal atrofi er observert som følge av degenerering av nerveceller og nedgang i antall nerveceller. Patologisk observeres i hjernen mange senile plakk og floker av neurofibriller. Antallet pasienter har økt med økningen i befolkningens alder, og sykdommen reiser et alvorlig sosialt problem. Selv om forskjellige teorier har vært foreslått, er årsaken til sykdommen ennå ikke klarlagt. Det er ønskelig med en snarlig løsning av problemet.
Det har vært kjent at graden av forekomst av to karakteristiske patologiske endringer i Alzheimers sykdom korrelerer godt med graden av intellektuell dysfunksjon. Fra tidlig på 1980-tallet har det derfor vært forsket for å avsløre årsaken til sykdommen gjennom undersøkelser på molekylnivå av komponenter i de to patologiske endringer. Senile plakk akkumulerer ekstracellulært, og P-amyloidprotein er blitt avslørt som hovedkomponenten (forkortet "AP" i beskrivelsen nedenfor: Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4,2757 (1985); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 82, 4245 (1985)). I den andre patologiske endring, dvs. floker av neurofibriller, akkumulerer et dobbeltskrueformet filamentstoff kalt paret helisk filament (forkortet "PHF" i beskrivelsen nedenfor) intracellulært, og T-protein, som er en type mikrotubulusassosiert protein spesifikt for hjernen, er blitt avslørt som hovedkomponenten (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85,4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
På basis av genetiske undersøkelser er det videre funnet at preseniliner 1 og 2 var kausative gener for Alzheimers sykdom i familien (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature, 376, 775 (1995)), og det er avslørt at tilstedeværelse av mutanter av preseniliner 1 og 2 påskynder sekresjonen av Ap (Neuron, 17, 1005 (1996); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 94, 2025 (1997)). På grunnlag av disse resultater antas at ved Alzheimers sykdom vil Ap akkumulere og agglomerere unormalt av en eller annen årsak og inngå i dannelsen av PHF, som medfører at nerveceller dør. Det er også antatt at ekstracellulær utstrømning av glutaminsyre og aktivering av glutamatreseptor som respons på utstrømningen muligens kan være viktige faktorer i en tidlig prosess med nervecelledød forårsaket av aksidentell cerebrovaskulær iskemi (Sai-shin Igaku [Latest Medicine], 49, 1506 (1994)).
Det er blitt rapportert at behandling med kainsyre som stimulerer AMPA-reseptoren, en av glutamatreseptorene, øker mRNA hos amyloidprekursorproteinet (forkortet "APP" i beskrivelsen nedenfor) som en prekursor for A(3 (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), og også fremmer metabolisme av APP (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Det har derfor med ettertrykk vært foreslått at akkumuleringen av Ap er involvert i celledød som følge av iskemiske, cerebrovaskulære forstyrrelser. Andre sykdommer hvor unormal akkumulering og agglomerering av Ap er observert, innbefatter blant annet Downs syndrom, cerebral blødning som følge av solitær cerebral amyloidangiopati, Lewy-klumpsykdom (Shin-kei Shinpo [Nerve Advance], 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476
(1996)) og lignende. Sykdommer som viser floker med neurofibriller på grunn av PHF-akkumulering, innbefatter dessuten eksemplene progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom og lignende (Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 36,2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158, 511 (1991); Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)).
Generelt består x-proteinet av en gruppe beslektede proteiner som danner flere bånd med molekylvekter på 48-65 kDa ved SDS-polyakrylamidgelelektroforese, og det fremmer dannelsen av mikrotubulus. Det er blitt verifisert at x-proteinet som inngår i PHF i en hjerne som lider av Alzheimers sykdom, er unormalt fosforylert sammenlignet med det vanlige x-protein (J. Biochem., 99,1807 (1986); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 88, 4913 (1986)). Det er blitt isolert et enzym som katalyserer unormal fosforylering. Proteinet ble kalt x-proteinkinase 1 (forkortet "TPK1" i beskrivelsen nedenfor), og proteinets fysiokjemiske egenskaper er blitt klarlagt (Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). Videre ble cDNA i TPK1 hos rotte klonet av et cDNA i cerebral korteks hos rotte basert på en partiell aminosyresekvens i TPK1, og nukleotid-sekvensen ble bestemt og en aminosyresekvens utledet (offentlig tilgjengelig japansk patentsøknad [Kokai] nr. 6-239893/1994). Som et resultat er man kommet frem til at den primære struktur hos TPK1 hos rotte korresponderer med enzymet kjent som GSK-3P hos rotte (glykogensyntasekinase-3p, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).
Det har vært rapportert at Ap, hovedkomponenten i senile plakk, er neuro-toksisk (Science, 250, 279 (1990)). Imidlertid er det lansert forskjellige teorier om hvorfor Ap forårsaker celledød, og noen pålitelig teori er ennå ikke blitt etablert. Taka-shima et al. observerte at celledød oppstod ved Ap-behandling av et primært kultur-system med hippocampus hos føtal rotte, og fant så at TPK1-aktiviteten ble økt med AP-behandling, og at celledød forårsaket av Ap ble inhibert med antisense av TPK1 (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 90, 7789 (1993); offentlig tilgjengelig japansk patentsøknad
I lys av det foregående kan forbindelser som inhiberer TPK1-aktiviteten, muligens undertrykke neurotoksisiteten til Ap og dannelsen av PHF og inhibere nervecelledød ved Alzheimers sykdom, og derved stoppe eller hemme utviklingen av sykdommen. Det er også mulig at forbindelsene kan anvendes som et medikament for terapeutisk behandling av iskemisk, cerebrovaskulær forstyrrelse, Downs syndrom, cerebral amyloidangiopati, cerebral blødning som følge av Lewy-klumpsykdom og lignende ved å undertrykke cytotoksisiteten til Ap. Videre er det mulig at forbindelsene kan anvendes som et medikament for terapeutisk behandling av neurodegenerative sykdommer som progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom, samt andre sykdommer som ikke-insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og mange virusinduserte tumorer.
Som forbindelser som strukturmessig ligner forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse med formel (I), og som er beskrevet senere, er det kjent forbindelser representert med følgende formel (A):
hvor R representerer en 2,6-diklorbenzylgruppe, 2-(2-klorfenyl)etylaminogruppe, 3-fen-ylpropylaminogruppe eller l-metyl-3-fenylpropylaminogruppe (WO 98/24782). Forbindelsene representert med formel (A) er kjennetegnet ved at de har en 4-fluorfenylgruppe i 5-stilling på pyrimidinringen og en hydroksygruppe i 4-stilling, og de faller ikke innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. Dessuten har forbindelsene representert med formel (A) som viktigste farmakologiske aktivitet en antiinflammatorisk virkning, mens forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse representert med formel (I) er anvendelige som en TPK1 -inhibitor eller et medikament for terapeutisk behandling av neurodegenerative sykdommer, og disse forbindelser har derfor helt forskjellige farmakologiske aktiviteter.
Mål som skal oppnås med oppfinnelsen
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av sykdommer som Alzheimers sykdom. Nærmere bestemt er målet å tilveiebringe nye forbindelser som er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament som muliggjør radikal forhindring og/eller behandling av neurodegenerative sykdommer, så som Alzheimers sykdom, ved å inhibere TPK1-aktiviteten og undertrykke neurotoksisiteten til Ap og dannelsen av PHF, og inhibere nervecelledød.
For å nå målet har oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse gjennom-ført kartlegginger av forskjellige forbindelser som har inhiberende aktivitet på fosforylering av TPK1. Som et resultat har de funnet at forbindelser representert med følgende formel (I) har den ønskede aktivitet, og at de er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av de ovennevnte sykdommer.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et pyrimidonderivat eller et salt, solvat eller hydrat av dette, hvor pyrimidonderivatet er kjennetegnet ved at det er representert med formel (I):
hvor
R<1>representerer en Ci-C^-alkylgruppe;
R representerer hvilke som helst av gruppene representert med følgende formler (II)-(V):
hvor
R og R uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en CrC8-alkylgruppe;
R<4>representerer en benzenring, naftalenring, indanring, tetrahydronaftalenring, benzofuranring, dihydrobenzofuran, tiofenring, furanring, pyridinring, isoindolinring, 2-metyl-isoindolinring, benzimidazolring, benzodioksolring eller benzodioksanring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci_5-alkylgruppe, C3.6-syk-loalkylgruppe, C3.6-sykloalkyloksygruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4_7-sykloalkylalkoksy-gruppe, Ci.5-alkyltiogruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, halogenert Ci.s-alkylgruppe, halogenert Ci.5-alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2.6-alkylkarbonyl, benzenring, naftalenring, pyrrolidinring, pyridinring, tiofenring, furanring, pyrazolring, 2-metylimidazolring, 1-metylimidazolring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.5-monoalkylaminogruppe, C2.io-dialkyl-aminogrupe, C2.io-monoalkylaminometylgruppe, C3.i i-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe;
R<5>representerer en Ci-Cg-alkylgruppe, C3-C8-sykloalkylgruppe, en benzenring, en naftalenring, en indanring, en tetrahydronaftalenring, benzofuranring, dihydrobenzofuranring, tiofenring, furanring, pyridinring, isoindolinring, 2-metylisoindolinring, benzoksazolring, benzotiazolring, tetrahydroisokinolinring, benzofurazanring, benzimidazolring, benzodioksolring, benzodioksanring, benzisoksazolring, indolring, tiazolring, oksadiazolring eller benzotiofenring,
hvor hver Ci.8-alkylgruppe og C3.8-sykloalkylgruppe representert av R<5>kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci.6-alkoksylgruppe, C3.8-sykloalkylgruppe, benzenring som kan ha én eller flere substituenter valgt blant fluor, klor og metoksy-gruppe, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.<s-alkylamino-gruppe, C2.i2-dialkylaminogruppe, 1-pyrrolidinylgruppe, 1-pyperidinylgruppe, 1-morfol-
inylgruppe, l-(tetrahydro-l,2,3,4-kinolinyl)gruppe og l-(tetrahydro-l,2,3,4-isokino-linyl)gruppe,
og hvor hver benzenring, naftalenring, indanring, tetrahydronaftalenring, benzofuranring, dihydrobenzofuranring, tiofenring, furanring, pyridinring, isoindolinring, 2-metyl-isoindolinring, benzoksazolring, benzotiazolring, tetrahydroisokinolinring, benzofurazanring, benzimidazolring, benzodioksolring, benzodioksanring, benzisokdazolring, indolring, tiazolring, oksadiazolring og benzotiofenring representert av R<5>kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci_5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe, C3.6-sylkoalkyloksy-gruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4.7-sylkoalkylalkoksygruppe, Ci.5-alkyltiogruppe, C\. 5-alkylsulfonylgruppe, Ci_5-halogenert alkylgruppe,
C^-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2.6-alkylkarbonylgruppesbenzenring som kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci_5-alkylgruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, halogen eller pyrrolidinylmetylgruppe, naftalenringl, pyrrolidinring, pyridinring som kan være substituert med Ci_5-alkoksyl-gruppe, pyrimidinring som kan være substituert med Cj.s-alkoksylgruppe, tiofenring, furanring, pyrazolinring, 2-metyl-imidazolring, 1-metylimidazolring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.5-monoalkylaminogruppe, C2_i0-dialkylamino-gruppe, C2.io-monoalkylaminometylgruppe, C3.n-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe, triazolylmetylgruppe og halogen;
R<6>representerer hydrogenatom, en CrCg-alkylgruppe, en benzenring; eller
R<5>og R<6>kan være bundet til hverandre og sammen med karbonatomet som R<5>og R<6>er bundet til, danne en spirokarbosyklisk ring valgt blant syklopropylring, syklobutylring, syklopentylring, sykloheksylring, sykloheptylring, tetrahydrobenzo-sykloheptenring, tetrahydronaftalenring, indanring, bisylo[4,2,0]okta-l,3,5-trienring, kromanring og 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepinring;
R og R representerer uavhengig av hverandre hydrogenatom eller en CpCg-alkylgruppe, eller R<7>og R<8>kan være kombinert med hverandre og danne en C2-C6-alkylengruppe;
R<9>representerer en CpCg-alkylgruppe som kan være substituert med benzen, C3.8-sykloalkylgruppe, benzenring, naftalenring, benzodioksolring, benzodioksanring, indolinring, isoindolinring, pyrrolidinring, tetrahydrokinolinring, tetrahydroisokinolinring, piperidinring, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazinring, morforinring, piperazinring, furanring, tiofenring, benzotiofenring eller pyridinring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkyl-gruppe, C3_6-sykloalkyloksygruppe, Ci.s-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci.5-alkylthiogruppe, Ci.s-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci.5-halogenert alkylgruppe, Ci.5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formyl gruppe, C2.6-alkylkarbonylgnippe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci_5-monoalkylaminogruppe, C2_io-dialkylaminogruppe, Ci.5-monoalkylaminometylgruppe, C2_i0-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe;
R<10>representerer en Ci.g-alkylgruppe, C3.g-sykloalkylgruppe, benzenring, naftalenring, tiofenring, furanring, indolinring, indolring, tetrahydrokinolinring, tetrahydroisokinolinring eller pyridinring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe,C3.6-sykloalkyloksy-gruppe, Ci.5-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci_5-alkylthiogruppe, C1.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci.5-halogenert alkylgruppe, Ci_5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2.6-alkylkar-bonylgruppe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci_5-monoalkylaminogruppe, C2_i0-dialkylaminogruppe, Ci.5-monoalkylaminometylgruppe, C2.i0-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe; eller R<9>og R<10>representerer -N(R<n>)(R<12>), hvor R<11>representerer et hydrogenatom, en CpCg-alkylgruppe; og
R 1 *5 representerer en Ci-Cg-alkylgruppe, en benzenring, en naftalenring indolinring, benzodioksolring eller benzodioksanring, hvor hver ring kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe, C3_6-sykloalkyloksy-gruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci_5-alkyltiogruppe, C1.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci_5-halogenert alkylgruppe og benzenring; og X representerer CH2, O eller NR<13>hvor R<13>representerer et hydrogenatom eller Ci.8-alkylgruppe. ;I henhold til foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes: det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R<1>er metylgruppe; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert med formel (II); ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor bådeR<2>ogR<3>er hydrogenatom; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert med formel (III); ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R<6>er hydrogenatom; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor både R<7>og R<8>er hydrogenatom; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor bådeR<7>ogR<8>er metylgruppe; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert med formel (IV); ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R<9>er en benzenring som kan være substituert som angitt over; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvorXerCH2; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor X er O; ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert med formel (V); ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R<10>er en benzenring som kan være substituert som angitt over; og ;det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R<10>er en tiofenring, furanring, indolinring, indolring, tetrahydrokinolinring, tetrahydroisokinolinring eller pyridinring som kan være substituert som angitt over. ;I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse anvendes pyrimidonderivatene representert med den ovennevnte formel (I), eller et salt, solvat eller hydrat derav, som aktiv ingrediens ved fremstilling av et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av x-proteinkinase 1-hyperaktivitet. ;I henhold til foretrukne anvendelser er pyrimidonderivatet t-proteinkinase-1-inhibitor. ;Det ovennevnte medikament kan anvendes til preventiv og/eller terapeutisk behandling av en neurodegenerativ sykdom; hvor ;sykdommen er valgt blant Alzheimers sykdom, iskemiske, cerebrovaskulære hendelser, Downs syndrom, cerebral blødning forårsaket av cerebral amyloidangiopati, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom; eller ;sykdommen er valgt blant ikke-insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og en virusindusert tumor. ;I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et pyrimidonderivat representert med formel (VI), et salt, et solvat eller et hydrat derav: hvor R<1>representerer en Ci-Ci2-alkylgruppe. I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et pyrimidonderivat representert med formel (VII), eller et salt, et solvat eller et hydrat derav: ; hvor R<1>representerer en Ci-Ci2-alkylgruppe. ;Beste måte for utførelse av oppfinnelsen ;Alkylgruppen anvendt her kan enten være lineær eller forgrenet. Ci- Cn-alkylgruppen representert med R<1>kan f.eks. være metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, n-heksyl- eller isoheksylgruppe, eller en lineær eller forgrenet heptyl-, oktyl-, nonyl-, decyl-, undecyl- eller dodecylgruppe. Når en funksjonell gruppe er definert i beskrivelsen som å være "som kan være substituert" eller "eventuelt substituert", vil antallet substituenter samt substituenttypene og substitusjonsstillingene ikke være begrenset på noen bestemt måte, og når to eller flere substituenter er til stede, kan de være like eller forskjellige. ;CpCg-alkylgruppen representert med R<2>eller R<3>kan f.eks. være metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, n-heksyl- og isoheksylgruppe, ;eller en lineær eller forgrenet heptylgruppe eller oktylgruppe. ;Når benzenringen, naftalenringen, indanringen, tetrahydronatfalenringen eller den heterosykliske ring representert med R<4>eller R<5>har én eller flere substituenter, kan ringene ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, og 1,1-dimetylpropylgruppe; C3-C6-sykloalkylgrupper som syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe; C3-C6-sykloalkyloksygrupper som syklopropyloksy-, syklobutyloksy-, syklopentyloksy- og sykloheksyloksygruppe; C]-C5-alkoksygrupper som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.-butoksy-, pentyloksy- og isopentyloksygruppe; C4-C7-sykloalkylalkoksygrupper som syklopropylmetoksy- og syklopentylmetoksygruppe; Ci-C5-alkyltiogrupper som metyltio-, etyltio-, propyltio-, butyltio- og pentyltiogruppe; Ci-C5-alkylsulfonylgrupper som metansulfonyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, butansulfonyl- og pentansulfonylgruppe; et halogenatom som fluor-, klor-, brom- og jodatom; en halogenert Ci-C5-alkylgruppe, så som trifluormetylgruppe; en halogenert Ci-C5-alkoksygruppe, så som trifluormetoksy- og 2,2,2-trifluoretoksygruppe; hydroksylgruppe; cyangruppe; nitrogruppe; formylgruppe; C2-C6-alkylkarbonylgrupper som acetyl-, propionyl-, butyryl-og valerylgruppe; benzenring som kan være substituert, naftalenring som kan være substituert, en eventuelt substituert heterosyklisk ring som har 1-4 heteroatomer valgt blant oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom, og som har 5-10 ringdannende atomer, fenoksygruppe som kan være substituert eller fenylaminogruppe som kan være substituert; aminogruppe; Ci-C5-monoalkylaminogrupper som metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, tert.-butylamino-, pentylamino- og isopentylaminogruppe; C2-Cio-dialkylaminogrupper som dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, metylpropylamino- og diisopropylaminogruppe; C2-C10-monoalkylaminometylgrupper som metylaminometyl-, etylaminometyl-, propylaminometyl-, isopropylaminometyl-, butylaminometyl-, isobutylaminometyl-, tert.-butylaminometyl-, pentylaminometyl- og isopentylaminometylgruppe; C3-Cn-dialkylaminometylgrupper som dimetylaminometyl-, dietylaminometyl-, etylmetylaminometyl-, metylpropylaminometyl-; pyrrolidinyl-metyl-, piperidinylmetyl-, morfolinmetyl-, piperazinylmetyl-, pyrrolylmetyl-, imidazolylmetyl-, pyrazolylmetyl- og triazolylmetylgruppe. ;Når benzenringen, naftalenringen, indanringen, tetrahydronaftalenringen eller den heterosykliske ring har én eller flere substituenter, kan substituentene videre ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- og 1,1-dimetylpropylgruppe; C3-C6-sykloalkylgrupper som syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe; C3-C6-sykloalkyloksygrupper som syklopropyloksy-, syklobutyloksy-, syklopentyloksy- og sykloheksyloksygruppe; Ci-C5-alkoksygrupper som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.-butoksy-, pentyloksy- og isopentyloksygruppe; C4-C7-sykloalkylalkoksygrupper som syklopropylmetoksy- og syklopentylmetoksygruppe; Ci-C5-alkyltiogrupper som metyltio-, etyltio-, propyl-tio-, butyltio- og pentyltiogruppe; Ci-C5-alkylsulfonylgrupper som metansulfonyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, butansulfonyl- og pentansulfonylgruppe; et halogenatom som fluor-, klor-, brom- og jodatom; en halogenert CrC5-alkylgruppe, så som trifluormetylgruppe; en halogenert Ci-C5-alkoksygruppe, så som trifluormetoksy- og 2,2,2-trifluoretoksygruppe; hydroksylgruppe; cyangruppe; nitrogruppe; formylgruppe; C2-C6-alkylkarbonylgrupper som acetyl-, propionyl-, butyryl- og valerylgruppe; aminogruppe; Ci-C5-monoalkylaminogrupper som metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, tert.-butylamino-, pentylamino- og isopentylaminogruppe; C2-Cio-dialkylaminogrupper som dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, metylpropylamino- og diisopropylaminogruppe; C2-Ci0-monoalkylaminometyl-grupper som metylaminometyl-, etylaminometyl-, propylaminometyl-, isopropylaminometyl-, butylaminometyl-, isobutylaminometyl-, tert.-butylaminometyl-, pentylaminometyl- og isopentylaminometylgruppe; C3-Cn-dialkylaminometylgrupper som dimetylaminometyl-, dietylaminometyl-, etylmetylaminometyl- og metylpropylaminometylgruppe og lignende. ;Den heterosykliske ring som har 1-4 heteroatomer valgt blant oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom, og som har 5-10 ringdannende atomer representert med R<4>eller R<5>, kan f.eks. være furan-, dihydrofuran-, tetrahydrofuran-, pyran-, dihydropyran-, tetrahydropyran-, benzofuran-, dihydrobehzofuran-, isobenzofuran-, benzodioksol-, kromen-, kroman-, isokroman-, tiofen-, benzotiofen-, pyrrol-, pyrrolin-, pyrrolidin-, imidazol-, imidazolin-, imidazolidin-, pyrazol-, pyrazolin-, pyrazolidin-, triazol-, tetrazol-, pyridin-, pyridinoksid-, piperidin-, pyrazin-, piperazin-, pyrimidin-, pyridazin-, indol-, indolin-, isoindol-, isoindolin-, indazol-, benzimidazol-, benzotriazol-, tetrahydroisokinolin-, benzotiazolinon-, benzoksazolinon-, purin-, kinolizin-, kinolin-, ftalazin-, naftyridin-, kinoksalin-, kinazolin-, cinnolin-, pteridin-, oksazol-, oksazolidin-, isoksazol-, isoksazolidin-, oksadiazol-, tiazol-, benzotiazol-, tiazolidin-, isotiazol-, isotiazolidin-, benzodioksol-, dioksan-, benzodioksan-, ditian-, morfolin-, tiomorfolin-eller ftalimidring. ;e £ *7 o Cj-Cg-alkylgruppen representert med R , R , R eller R kan f.eks. være metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, n-heksyl-, isoheksylgruppe, eller en lineær eller forgrenet heptylgruppe eller oktylgruppe.
C3-C8-sykloalkylgruppen representert med R<5>kan f.eks. være syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl- eller syklooktylgruppe.
Når Ci-Cg-alkylgruppen eller C3-Cg-sykloalkylgruppen representert med R<5>har én eller flere substituenter, kan gruppen ha én eller flere substituenter valgt blant halogenatom, CpCe-alkoksygruppe, C3-C8-sykloalkylgruppe, benzenring som kan være substituert, naftalenring som kan være substituert, fenoksygruppe som kan være substituert og fenylaminogruppe som kan være substituert; aminogruppe, CpCe-alkyl-aminogruppe, C2-Ci2-dialkylaminogruppe, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 1-morfolinyl-, 1 -(tetrahydro-1,2,3,4-kinoliny 1)- og 1 -(tetrahydro-1,2,3,4-isokinolinyl)gruppe.
Når R<5>og R<6>er kombinert med hverandre og danner en spirokarbosyklisk ring sammen med karbonatomet som R<5>og R<6>er bundet til, kan den karbosykliske ring f.eks. være en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl-, tetrahydrobenzosyklohepten-, tetrahydronaftalen-, indan- eller bisyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trienring.
Ci-C8-alkylgruppen representert med R<9>, R10,R11,R12eller R<13>kan f.eks. være metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, n-heksyl-, isoheksylgruppe, eller en lineær eller forgrenet heptylgruppe eller oktylgruppe.
C3-C8-sykloalkylgruppen representert med R<9>eller R<10>kan f.eks. være syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl- eller syklooktylgruppe.
Når benzenringen, naftalenringen eller den heterosykliske ring representert med R<9>eller R<10>har én eller flere substituenter, kan ringen ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- og 1,1-dimetylpropylgruppe; C3-C6-sykloalkylgrupper som syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe; C3-C6-sykloalkyloksygrupper som syklopropyloksy-, syklobutyloksy-, syklopentyloksy-og sykloheksyloksygruppe; Ci-C5-alkoksygrupper som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.-butoksy-, pentyloksy- og isopentyloksygruppe; C4-C7-sykloalkylalkoksygrupper som syklopropylmetoksy- og syklopentylmetoksygruppe; Ci-C5-alkyltiogrupper som metyltio-, etyltio-, propyltio-, butyltio- og pentyltiogruppe; Ci-C5-alkylsulfonylgrupper som metansulfonyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, butansulfonyl- og pentansulfonylgruppe; et halogenatom som fluor-, klor-, brom- og jodatom; en halogenert Ci-C5-alkylgruppe, så som trifluormetylgruppe; en halogenert Ci.C5-alkoksygruppe, så som trifluormetoksy- og 2,2,2-trifluoretoksygruppe; hydroksylgruppe; cyangruppe; nitrogruppe; formylgruppe; C2-C6-alkylkarbonylgrupper som acetyl-, propionyl-, butyryl- og valerylgruppe; benzenring som kan være substituert, naftalenring som kan være substituert, en eventuelt substituert heterosyklisk ring som har 1-4 heteroatomer valgt blant oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom, og som har totalt 5-10 ringdannende atomer, fenoksygruppe som kan være substituert eller fenylaminogruppe som kan være substituert; aminogruppe; Ci-C5-monoalkylamino-grupper som metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, tert.-butylamino-, pentylamino- og isopentylaminogruppe; C2-Ci0-dialkylaminogrupper som dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, metylpropyl amino- og diisopropylaminogruppe; Ci-C5-monoalkylaminometylgrupper som metylaminometyl-, etylaminometyl-, propylamino-metyl-, isopropylaminometyl-, butylaminometyl-, isobutylaminometyl-, tert.-butylaminometyl-, pentylaminometyl- og isopentylaminometylgruppe; C2-Cio-dialkylaminometylgrupper som dimetylaminometyl-, dietylaminometyl-, etylmetylaminometyl- og metylpropylaminometylgruppe; pyrroli-dinylmetyl-, piperidinylmetyl-, morfolinmetyl-, piperazinylmetyl-, pyrrolylmetyl-, imidazolylmetyl-, pyrazolylmetyl- og triazolylmetylgruppe.
Den heterosykliske ring som har 1-4 heteroatomer valgt blant oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom, og som har totalt 5-10 ringdannende atomer og er representert med R<9>eller R<10>, kan f.eks. være furan-, dihydrofuran-, tetrahydrofuran-, pyran-, dihydropyran-, tetrahydropyran-, benzofuran-, dihydrobenzofuran-, isobenzofuran-, benzodioksol-, kromen-, kroman-, isokroman-, tiofen-, benzotiofen-, pyrrol-, pyrrolin-, pyrrolidin-, imidazol-, imidazolin-, imidazolidin-, pyrazol-, pyrazolin-, pyrazolidin-, triazol-, tetrazol-, pyridin-, pyridinoksid-, piperidin-, pyrazin-, piperazin-, pyrimidin-, pyridazin-, indol-, indolin-, isoindol-, isoindolin-, indazol-, benzimidazol-, benzotriazol-, tetrahydroisokinolin-, benzotiazolinon-, benzoksazolinon-, purin-, kinolizin-, kinolin-, ftalazin-, naftyridin-, kinoksalin-, kinazolin-, cinnolin-, pteridin-, oksazol-, oksazolidin-, isoksazol-, isoksazolidin-, oksadiazol-, tiazol-, benzotiazol-, tiazolidin-, isotiazol-, isotiazolidin-, benzodioksol-, dioksan-, benzodioksan-, ditian-, morfolin-, tiomorfolin-eller ftalimidring.
Når benzenringen, naftalenringen eller den heterosykliske ring representert med R<12>har én eller flere substituenter, kan ringen være substituert med én eller flere substituenter valgt blant halogenatomer, Ci-C5-alkylgrupper, C3-C6-sykloalkylgrupper, C3-C6-sykloalkyloksygrupper, Ci-C5-alkoksygrupper, C4-C7-sykloalkylalkoksygrupper, CrC5-alkyltiogrupper, Cj-Cs-alkylsulfonylgrupper, halogenert CrC5-alkyl og benzenring.
Når benzenringen, naftalenringen eller den heterosykliske ring har én eller flere substituenter, kan substituenten også ha én eller flere substituenter valgt blant C].C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- og 1,1-dimetylpropylgruppe; C3-C6-sykloalkyl-grupper som syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe; C3-C6-sykloalkyloksygrupper som syklopropyloksy-, syklobutyl-oksy-, syklopentyloksy- og sykloheksyloksygruppe; Ci-C5-alkoksygrupper som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.-butoksy-, pentyloksy- og isopentyloksygruppe; C4-C7-sykloalkylalkoksygrupper som syklopropylmetoksy- og syklopentylmetoksygruppe; Ci-C5-alkyltiogrupper som metyltio-, etyltio-, propyltio-, butyltio- og pentyltiogruppe; Ci-C5-alkylsulfonylgrupper som metansulfonyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, butansulfonyl- og pentansulfonylgruppe; et halogenatom som fluor-, klor-, brom- og jodatom; en halogenert Ci-C5-alkylgruppe, så som trifluormetylgruppe; en halogenert Ci-C5-alkoksygruppe, så som trifluormetoksy- og 2,2,2-trifluoretoksygruppe; hydroksylgruppe; cyangruppe; nitrogruppe; formylgruppe; C2-C6-alkylkarbonylgrupper som acetyl-, propionyl-, butyryl- og valerylgruppe; aminogruppe; Ci-C5-monoalkylaminogrupper som metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, tert.-butylamino-, pentylamino- og isopentylaminogruppe; C2-Ci0-dialkyl-aminogrupper som dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, metylpropylamino- og diisopropylaminogruppe; C2-Cio-monoalkylaminometylgrupper som metylaminometyl-, etylaminometyl-, propylaminometyl-, isopropylaminometyl-, butylaminometyl-, isobutylaminometyl-, tert.-butylaminometyl-, pentylaminometyl- og isopentylaminometylgruppe; C3-C1 i-dialkylaminometylgrupper som dimetylaminometyl-, dietylaminometyl-, etylmetylaminometyl- og metylpropylaminometylgruppe og lignende.
R<1>kan fortrinnsvis være en Ci-C3-alkylgruppe, mer foretrukket en metylgruppe.
R kan fortrinnsvis være et hydrogenatom.
R kan fortrinnsvis være et hydrogenatom.
R<4>kan fortrinnsvis være en benzenring som kan være substituert.
R<5>kan fortrinnsvis være en benzenring eller en naftalenring som kan være substituert.
R<6>kan fortrinnsvis være et hydrogenatom.
R<7>og R<8>kan fortrinnsvis være et hydrogenatom eller en d-C3-alkylgruppe. R<9>eller R<10>kan fortrinnsvis være en benzenring som kan være substituert.
R<10>kan fortrinnsvis være en heterosyklisk ring som har 1-4 heteroatomer valgt blant oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom, og som totalt har 5-10 ringdannende atomer som kan være substituerte. Særlig foretrukket er R<10>en benzenring som kan være substituert, en 2,3-dihydroindolring som kan være substituert, eller 3,4-dihydro-2H-kinolinring som kan være substituert.
Særlig foretrukket er X lik CH2eller O.
Forbindelsene representert med ovennevnte formel (I) kan danne et salt. Eksempler på salt innbefatter, når det er til stede en sur gruppe, salter dannet med alkalimetaller og jordalkalimetaller som litium, natrium, kalium, magnesium og kalsium, ammoniumsalter og salter dannet med aminer som metylamin, dimetylamin, trimetyl-amin, disykloheksylamin, tris(hydroksymetyl)aminometan, N,N-bis(hydroksyetyl)-piperazin, 2-amino-2-metyl-l-propanol, etanolamin, N-metylglukamin og L-glukamin, eller salter dannet med basiske aminosyrer som lysin, 8-hydroksylysin og arginin. Når det er til stede en basisk gruppe, innbefatter eksemplene salter dannet med mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; salter dannet med organiske syrer som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, melkesyre, glykolsyre, glukuronsyre, askorbinsyre, nikotinsyre og saltsyre; eller salter dannet med sure aminosyrer som asparaginsyre og glutaminsyre.
I tillegg til de 3-substituerte 4-pyrimidonderivater representert med ovennevnte formel (I) og salter derav, vil også solvater og hydrater av disse falle innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. De 3-substituerte 4-pyrimidonderivater representert med ovennevnte formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Med hensyn til at slike asymmetriske karbonatomer kan gi stereokjemiske forbindelser, kan disse fritt valgt være i enten (R)- eller (S)-konfigurasjon, og pyrimidonderivatene kan eksistere som stereoisomerer, slik som optiske isomerer, eller diastereoisomerer. Alle stereoisomerer i ren form, alle blandinger av stereoisomerer, racemater og lignende faller innen rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er vist i tabellen nedenfor.
Forbindelser B288 og B289
• Målebetingelser
CHIRALPAK AD
mobil fase: n-heksan:i-propanol = 80:20
strømningshastighet: 1,0 ml/min
temperatur: 30 °C.
• Retensjonstid
B288: 18,1 min
B289: 18,6 min.
Forbindelser C389 og C390
• Målebetingelser
CHIRALPAK AD
mobil fase: n-heksan:i-propanol = 60:40
strømningshastighet: 1,0 ml/min
temperatur: 30 °C.
• Retensjonstid
C389: 12,0 min
C390: 14,7 min.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse representert med formel (I), innbefatter: 3-metyl-2-(2-okso-2-fenyletylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(3-fluorfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(4-fluorfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(3-klorfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(3-metylfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-fluorfenyl)morfo^ 4-on,
2-[2-(4-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrm 2-[2-(3-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyirdin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(3-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrirnidin-4-on,
2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yI-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-etoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-trifluormetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-rnetyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(5-lfuor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-klor-4,5-difluorfenyl)rnorfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-klor-4,5-dirluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-rnetyl-6-pyridiri-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-brom-4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2<2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidinon,
(S)-2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrim 4-on,
(S)-2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-242-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-lfuor-3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyI-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2r[2-(l-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)rnorfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrirnidin-4-on,
2-[2-(benzofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-melyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyri^ 4-on,
(S)-2-[2-(benzofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-metyI-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[3-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-(3-benzoylpiperidin-l-yl)-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[3-(2-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[3-(4-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-ion,
2-[2-(4-lfuorbenzoyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-(2-benzoylmorfoIin-4-yl)-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karbonyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, og
2-[4-(2,3-dihydroindol-1 -karbonyl)piperidin-1 -yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on.
Salter av de ovennevnte, foretrukne forbindelser og solvater eller hydrater av de ovennevnte forbindelser og salter derav er også foretrukket.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert med ovennevnte
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene forR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>de samme som allerede beskrevet.)
2-tiopyrimidon representert med formel (XI) ovenfor fremstilles enkelt ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i EP 354179. Omsetningen utføres i
nærvær av en base, så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C til 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (XI). Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
Deretter blir 2-tiopyrimidonderivatet (XI) omdannet til 2-klorpyrimidon (XII) med et kloreringsmiddel. Reaksjonstiden og -temperaturen avhenger av det anvendte kloreringsmiddel. Eksempler på a kloreringsmiddel for reaksjonene innbefatter blant andre tionylklorid, tionylklorid og dimetylformamid, fosforoksyklorid, fosforoksyklorid og dimetylformamid, oksalylklorid, fosforoksyklorid og dimetylformamid, og fosforpentaklorid.
Aminet representert med formel (XIII) ovenfor eller salter av dette kan fremstilles ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Lett., 30, 5285 (1989); Synthesis, 122 (1990)).
Deretter får kloridderivatet (XII) reagere med aminet (XIII) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid,
natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C til 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Som katalysator kan det anvendes 4-dimetylaminopyridin.
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert med ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert med formel (III), kan fremstilles f.eks. i henhold til fremgangsmåten forklart nedenfor.
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene for R<1>, R<5,><R6,>R<7>og R<8>de samme som allerede beskrevet.)
Kloridderivatet (XII) får reagere med aminet (IVX) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid,
natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C til 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert med ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert med formel (IV), kan fremstilles f.eks. i
henhold til frei
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene for R<1>, R<9>og X de samme som allerede beskrevet.)
Aminet representert med formel (VX) ovenfor kan fremstilles ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Med. Chem., 13, 1 (1970); J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) eller i henhold til fremgangsmåter som er vel kjent av fagfolk på området.
Deretter får kloridderivatet (XII) reagere med aminet (VX) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C to 200 °C under nitrogen-eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert med ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert med formel (V), kan fremstilles f.eks. i henhold til fremgangsmåten forklart nedenfor.
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene forR1og R<10>de samme som allerede beskrevet.)
Aminet representert med formel (VIX) ovenfor er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Med. Chem., 13,1 (1970); J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) eller i henhold til fremgangsmåter som er vel kjent av fagfolk på området.
Deretter får kloridderivatet (XII) reagere med aminet (VIX) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid,
natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C to 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har inhiberende aktivitet overfor TPK1, og de inhiberer TPK1-aktiviteten ved neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, ved at de undertrykker neurotoksisiteten av Ap og dannelsen av PHF og inhiberer nervecelledød. I henhold til dette er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament som muliggjør en radikal preventiv og/eller terapeutisk behandling av Alzheimers sykdom. I tillegg er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse også anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av iskemisk, cerebrovaskulær forstyrrelse, Downs syndrom, cerebral blødning på grunn av solitær cerebral amyloidangiopati, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk panencefalitt, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalose, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom, insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og mange virusinduserte tumorer.
Som den aktive ingrediens i medikamentet kan det anvendes et stoff som velges blant forbindelsene representert med ovennevnte formel (I) og farmakologisk akseptable salter derav, og solvater og hydrater derav. Selve stoffet kan administreres som et medikament, men imidlertid er det ønskelig å administrere medikamentet i form av et farmasøytisk preparat som omfatter det nevnte stoff som en aktiv ingrediens, og ett eller flere farmasøytiske additiver. Som den aktive ingrediens i medikamentet kan det anvendes to eller flere av de ovennevnte stoffer i kombinasjon. Det nevnte farmasøytiske preparat kan suppleres med en aktiv ingrediens av et annet medikament for behandling av Alzheimers sykdom og de ovennevnte sykdommer.
Det farmasøytiske preparat er ikke begrenset til noen bestemt type, og preparatet kan tilveiebringes som enhver formulering for oral eller parenteral administrasjon. Det farmasøytiske preparat kan f.eks. være formulert i form av farmasøytiske preparater for oral administrasjon, så som korn, fine korn, pulvere, harde kapsler, myke kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og lignende, eller i form av farmasøytiske preparater for parenteral administrasjon, så som injeksjoner for intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrasjon, dryppeinfusjoner, transdermale preparater, transmukosale preparater, nesedråper, inhaleringsmidler, stikkpiller og lignende. Injeksjoner eller dryppeinfusjoner kan fremstilles som pulverformige preparater, så som i form av lyofiliserte preparater, og kan anvendes ved oppløsning umiddelbart før bruk i et passende vandig medium, så som fysiologisk saltvann. Preparater med vedvarende fri-givelse, f.eks. slike som er belagt med en polymer, kan bli administrert direkte intra-cerebralt.
Fagfolk på området kan velge de typer farmasøytiske additiver som er hensiktsmessige for fremstilling av det farmasøytiske preparat, en hensiktsmessig inneholdt andel med farmasøytisk additiv i forhold til aktiv ingrediens og en hensiktsmessig fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske preparat. Uorganiske eller organiske stoffer, eller faste eller flytende stoffer, kan anvendes som farmasøytiske additiver. Generelt kan det innlemmes farmasøytiske additiver i et forhold i området fra 1 vekt% til 90 vekt% basert på vekten av en aktiv ingrediens.
Eksempler på eksipienser som anvendes ved fremstilling av faste farma-søytiske preparater, innbefatter blant andre laktose, sukrose, stivelse, talkum, cellulose, dekstrin, kaolin, kalsiumkarbonat og lignende. For fremstilling av flytende preparater for oral administrasjon kan det anvendes et konvensjonelt inert fortynningsmiddel, slik som vann eller en vegetabilsk olje. Det flytende preparat kan i tillegg til et inert fortynningsmiddel inneholde hjelpestoffer som fuktemidler, suspensjonshjelpemidler, søtnings-stoffer, duftstoffer, fargestoffer og preservativer. Det flytende preparat kan bli fylt i kapsler fremstilt av et absorberende materiale, så som gelatin. Eksempler på løsnings-midler eller suspensjonsmedier som anvendes ved fremstilling av preparater for parenteral administrasjon, f.eks. injeksjoner og stikkpiller, innbefatter vann, propylenglykol, polyetylenglykol, benzylalkohol, etyloleat, lecitin og lignende. Eksempler på basismaterialer anvendt for stikkpiller innbefatter blant annet kakaosmør, emulgert kakaosmør, laurinlipid og "witepsol".
Dose og administrasjonsfrekvens for medikamentet er ikke begrenset på noen bestemt måte og kan velges hensiktsmessig avhengig av tilstandene, så som formålet med den preventive og/eller terapeutiske behandling, typen sykdom, pasientens kroppsvekt og alder, hvor alvorlig sykdommen er og lignende. Generelt kan en daglig dose for oral administrasjon til en voksen være fra 0,01 til 1000 mg (vekten av aktiv ingrediens), og dosen kan administreres én gang pr. dag eller flere ganger pr. dag i oppdelte porsjoner, eller én gang i løpet av flere dager. Når medikamentet anvendes som en injeksjon, utføres administrasjonen fortrinnsvis kontinuerlig eller intermitterende med en daglig dose fra 0,001 til 100 mg (vekt av aktiv ingrediens) til en voksen person.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse skal forklares mer spesifikt med henvisning til eksempler. Nummereringen av forbindelsene i eksemplene samsvarer med nummereringen i tabellen foran.
Eksempel 1
S<y>ntetisering av 2- merkapto- 3- metvl- 6- pvridin- 4- yl- 3 H- pyrimidin- 4- on
En oppløsning av etyl-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionat (29,0 g, 150 mmol), N-metyltiourea (40,6 g, 450 mmol) og l,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen (22,4 ml, 150 mmol) ble refluksert i 4 timer, og etter kjøling med isvann ble det tilsatt en oppløsing av metansulfonsyre (14,4 g, 150 mmol) i vann (50 ml). Presipitatet ble vasket med vann, filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (23,7 g, 72 %).
<t>ø-NMR (DMSO-dé) 8: 3,58 (s, 3 H), 6,40 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8,4,5 Hz, 2 H), 8,73 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 2 H), 12,92 (brd, 1H).
Eksempel 2
S<y>ntetisering av 2- klor- 3- metyl- 6- pvridin- 4- vl- 3H- pvrimidin- 4- on
Fosforoksyklorid (26,11 g, 170 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (180 ml) og omrørt i 20 minutter. 2-merkapto-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidine-4-on (24,15 g, 110 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og det ble omrørt i 5 minutter og deretter omrørt ved 70 °C i 2 timer. Til den iskjølte oppløsning ble det tilsatt etylacetat (630 ml), og etter 20 minutters omrøring ble presipitatet samlet opp ved filtrering. Etter tørking ble presipitatet oppløst i vann (400 ml), og pH ble justert til 10 med vandig natriumhydroksid. Presipitatet ble vasket med vann, filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (18,82 g, 77 %). •H-NMR (CDC13) 8: 3,72 (s, 3 H), 6,90 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2 H), 8,75 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2 H).
Eksempel 3
Syntetisering av 3- metyl- 2-( 2- okso- 2- fenvletylamino)- 6- pyridin- 4- vl- 3H- pvrimidin- 4- on
( forbindelse nr. A001 i tabell 1)
En oppløsning av 2-amino-l-fenyletanonhydroklorid (1,03 g, 6,00 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (0,665 g, 3,00 mmol), 4-dimetylaminopyridin (36,0 mg, 0,30 mmol) og trietylamin (0,80 ml, 6,00 mmol) i dimetylsulfoksid (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Etter omrøring i flere timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble filtrert og vasket med reflukserende dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,556 g, 68 %).
'H-NMR (CDC13) 8: 3,41 (s, 3 H), 4,90 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 7,50-7,65 (m, 2 H), 7,67-7,80 (m, 3 H), 7,90 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,08 (m, 2 H), 8,47 (dd, J= 1,5 Hz, 4,8 Hz, 2 H).
MS[M + H]+: 321.
Eksempel 4
Syntetisering av ( S)- 2-[ 2-( 4- metoksvfenvl') morfolin- 4- yll- 3- metyl- 6- pvridin- 4- yl- 3H-pyrimidin- 4- on ( forbindelse nr. B079 i tabell 1)
En oppløsning av (S)-2-(4-metoksyfenyl)morfolinhydroklorid (1,02 g, 4,44 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (0,76 g, 3,42 mmol) og trietylamin (1,42 ml, 10,3 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble refluksert i flere timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert fra, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble vasket med reflukserende dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (1,22 g, 95 %).
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,98-3,06 (m, 1 H), 3,15-3,22 (m, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,69-3,73 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,85-3,92 (m, 1 H), 4,04-4,08 (m, 1 H), 4,67-4,70 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,94 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
MS[M + H]+: 379.
Eksempel 5
S<y>ntetisering av r2, 2- dimetvl- 6-( 4- fluorfenyl') morfolin- 4- yl]- 3- metvl- 6- pvridin- 4- yl- 3H-pyrimidin- 4- on ( forbindelse nr. B214 i tabell 1)
En oppløsning av 2,2-dimetyl-6-(4-fluorfenyl)morfolinhydroklorid (127 mg, 0,517 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (109 mg, 0,491 mmol) og trietylamin (0,180 ml, 1,29 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Etter omrøring i flere timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (166 mg, 81%).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,39 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 2,86-3,02 (m, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,65 (m, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
MS[M + H]<+>: 394.
Eksempel 6:
Syntetisering av 2-( 3- benzoylpiperidin- 1 - vO- 3 - metyl- 6- pyridin- 4- yl- 3H- pvrimidin- 4- on
( forbindelse nr. C001 i tabell 1)
En oppløsning av 3-benzoylpiperidinhydroklorid (109 mg, 0,60 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (118 mg, 0,40 mmol) og trietylamin (0,50 ml, 4,00 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble omrørt ved romtemperatur i flere timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og fordampet i vakuum. Rensing av residuet ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) ga tittelforbindelsen (182 mg, 61<%>)<.>
Eksempel 7
Syntetisering av 1 -( 1 - metvl- 6- okso- 4- pvridin- 4- vl- 1. 6- dihvdro- pvrimidin- 2- vl>) piperidin-3- karboksanilid ( forbindelse nr. C067 i tabell 1)
En oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-3-piperidinkarboksylsyre (458 mg, 2,00 mmol), natriumhydrid (88 mg, 2,20 mmol, 60 % oljesuspensjon), oksalylklorid (0,22 ml, 2,50 mmol) og en katalytisk mengde dimetylformamid (0,20 ml) i diklormetan (16 ml) ble omrørt ved 0 °C. Etter omrøring i 30 minutter ble anilin (0,20 ml, 2,20 mmol) som var behandlet med n-butyllitium (1,45 ml, 2,30 mmol, 1,59 M i heksan) i tetrahydrofuran (4 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0 °C. Etter ytterligere 30 minutter ble mettet ammoniumklorid tilsatt, og hele reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og dampet inn i vakuum. Rensing av residuet ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat) ga l-t-butoksykarbonylpiperidin-3-karboksanilid (437 mg, 71 %).
En oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-3-piperidinkarboksanilid (437 mg, 1,43 mmol) og hydroklorid (1 ml, 4,00 mmol, 4 N etylacetat) ble omrørt i flere timer. Filtrering av presipitatet ga 3-piperidinkarboksanilidhydroklorid (187 mg, 55 %).
En oppløsning av 3-piperidinkarboksanilidhydroklorid (96,0 mg, 0,40 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (66,0 mg, 0,30 mmol) og trietylamin (0,33 ml, 2,50 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Hele reaksjonsblandingen ble dampet inn under vakuum, og presipitatet ble vasket med vann og dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (107 mg, 92 %).
Eksempel 8
Syntetisering av 2-( 2- benzovlmorfolin- 4- vlV3- metvl- 6- pvridin- 4- vl- 3H- pvrimidin- 4- on
( forbindelse nr. C101 i tabell l )
Grignard-reagens ble fremstilt ved å omsette magnesium (932 mg, 5,93 mmol) med brombenzen (144 mg, 5,93 mmol) i dietyleter (20 ml) ved romtemperatur i 10 minutter. Etter avkjøling til 0 °C ble en oppløsning av 2-cyan-4-benzylmorfolin (1,00 g, 4,94 mmol) i dietyleter (2,0 ml) tilsatt, og deretter ble tetrahydrofuran (6,0 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter spaltning med mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble blandingen filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på silikagel (n-heksametylacetat 3:1 til 2:1), hvilket ga 2-benzoyl-4-benzylmorfolin (608 mg, 44 %).
(CDC13): 2,20-2,40 (m, 2 H), 2,60-2,80 (m, 1 H), 3,00-3,20 (m, 1 H), 3,55 (dd, J = 13,0, 27,8 Hz, 2 H), 3,70-3,90 (m, 1 H), 3,90-4,20 (m, 1 H), 4,92 (dd, J = 2,6, 9,9 Hz, 1 H), 7,20-7,60 (m, 8 H), 7,80-8,00 (m, 2 H).
En oppløsning av 2-benzoyl-4-benzylmorfolin (600 mg, 2,13 mmol) og klormaursyre-l-klormetylester (457 mg, 3,20 mmol) i 1,2-dikloretan (8,0 ml) ble refluksert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol (10 ml). Oppløsningen ble refluksert i 1 time og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble krystallisert fra etylacetat og filtrert, hvilket ga 2-benzoylmorfolinhydroklorid (323 mg, 67 %) som fargeløse krystaller.
(DMSO-de): 3,00-3,50 (m, 4 H), 4,00-4,20 (m, 2 H), 5,29 (dd, J = 2,6, 10,1 Hz, 1 H), 7,50-8,10 (m, 5 H), 9,40-9,90 (brd, 2 H).
En oppløsning av 2-benzoylmorfolinhydroklorid (269 mg, 1,17 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (320 mg, 1,41 mmol) og trietylamin (0,49 ml, 3,51 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble refluksert i flere timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert fra, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble vasket med reflukserende etylacetat og dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (447 mg, kvantitativt).
Eksempel 9
Syntetisering 2-( 4- benzoylpiperidin- 1 - vl)- 3- metyl- 6- pyridin- 4- yl- 3H- pvrimidin- 4- on
( forbindelse nr. D001 i tabell 1)
En oppløsning av 4-benzoylpiperidinhydroklorid (903 mg, 4,00 mmol), 2-kIor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (666 mg, 3,00 mmol) og trietylamin (2,0 ml, 15 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble refluksert i flere timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (1,00 g, 81 %).
Eksempel 10
Syntetisering av 2- r4-( 4- klorbenzovl') piperidin- l- vll- 3- metvl- 6- pvridin- 4- vl- 3H-pyrimidin- 4- on ( forbindelse nr. D009 i tabell 1)
En oppløsning av (4-klorbenzoyl)piperidinhydroklorid (55 mg, 0,226 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (50 mg, 0,226 mmol) og trietylamin (0,160 ml, 1,15 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble omrørt ved 60 °C. Etter omrøring i flere timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (76 mg, 86 %).
Forbindelsene i den følgende tabell ble fremstilt på samme måte som ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Nummereringen av forbindelsene i den følgende tabell korresponderer med nummereringen vist i den ovenfor beskrevne tabell med foretrukne forbindelser.
Testeksempel
Inhiberende aktivitet av medikamentet mot P- GSl- fosforylering av bovin, cerebral TPK1
En blanding som inneholdt 100 mM MES-natriumhydroksid (pH 6,5), 1 mM magnesiumacetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM P-merkaptoetanol, 0,02 % Tween 20, 10 % glyserol, 12 ug/ml P-GS1, 31,7 uM [y-<32>P]ATP (68 kBq/ml), bovin, cerebral TPK1 og en forbindelse vist i tabellen (den ferdige blanding inneholdt 1,7 % DMSO avledet fra en oppløsning av en testforbindelse fremstilt i nærvær av 10 % DMSO) ble anvendt som et reaksjonssystem. Fosforyleringen ble startet ved å tilsette ATP, og reaksjonen fikk foregå ved 25 °C i 2 timer, og ble deretter stoppet ved å tilsette 21 % perklorsyre på iskjøling. Reaksjonsblandingen ble sentrifugert med 12 000 rpm i 5 minutter og absorbert på P81-papir (Whatman), og deretter ble papiret vasket fire ganger med 75 mM fosforsyre, tre ganger med vann og én gang med aceton. Papiret ble tørket, og den gjenværende radio-aktivitet ble målt ved å anvende en væskescintillasjonsteller. Resultatene er vist i tabellen nedenfor. Testforbindelsen ga en tydelig inhibering av P-GSl-fosforylering med TPK1. Resultatene viser klart at medikamentene ifølge den foreliggende oppfinnelse inhiberer TPK1-aktivitet, og derved undertrykkes Ap-neurotoksisitet og PHF-dannelse, og dette viser at medikamentene ifølge den foreliggende oppfinnelse er effektive for preventiv og/eller terapeutisk behandling av Alzheimers sykdom og de ovennevnte sykdommer.
Formuleringseksempel
(1) Tabletter
Ingrediensene nedenfor ble blandet på vanlig måte og presset ved å anvende en konvensjonell apparatur.
(2) Myke kapsler
Ingrediensene nedenfor ble blandet på vanlig måte og fylt i myke kapsler.
Industriell anvendelighet
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har TPK1-inhiberende aktivitet og er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av unormal fremvekst av TPK1, så som neurodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom) og de ovennevnte sykdommer.

Claims (26)

1. Pyrimidonderivat eller et salt, solvat eller hydrat derav,karakterisert vedat pyrimidonderivatet er representert med formel (I):
hvor R<1>representerer en CpCn-alkylgruppe; R representerer hvilke som helst av gruppene representert med følgende formler (II)-(V):
hvor R og R uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en CrC8-alkylgruppe; R<4>representerer en benzenring, naftalenring, indanring, tetrahydronaftalenring, benzofuranring, dihydrobenzofuran, tiofenring, furanring, pyridinring, isoindolinring, 2-metyl-isoindolinring, benzimidazolring, benzodioksolring eller benzodioksanring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe, C3.6-sykloalkyloksygruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci.5-alkyltiogruppe, C1.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, halogenert Ci.5-ålkylgruppe, halogenert C].5-alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2.6-alkylkarbonyl, benzenring, naftalenring, pyrrolidinring, pyridinring, tiofenring, furanring, pyrazolring, 2-metylimidazolring, 1-metylimidazolring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.s-monoalkylaminogruppe, C2-io-dialkyl-aminogrupe, C2.10-monoalkylammometylgruppe, C3.1 i-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe; R<5>representerer en Ci-Cg-alkylgruppe, C3-C8-sykloalkylgruppe, en benzenring, en naftalenring, en indanring, en tetrahydronaftalenring, benzofuranring, dihydrobenzofuranring, tiofenring, furanring, pyridinring, isoindolinring, 2-metylisoindolinring, benzoksazolring, benzotiazolring, tetrahydroisokinolinring, benzofurazanring, benzimidazolring, benzodioksolring, benzodioksanring, benzisoksazolring, indolring, tiazolring, oksadiazolring eller benzotiofenring, hvor hver Ci.g-alkylgruppe og C3.8-sykloalkylgruppe representert av R<5>kan ha én eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci_6-alkoksylgruppe, C3.8-sykloalkylgruppe, benzenring som kan ha én eller flere substituenter valgt blant fluor, klor og metoksy-gruppe, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci_6-alkyl-aminogruppe, C2_i2-dialkylaminogruppe, 1-pyrrolidinylgruppe, 1-pyperidinylgruppe, 1-morfolinylgruppe, 1-(tetrahydro-1,2,3,4-kinolinyl)gruppe og 1-(tetrahydro-1,2,3,4-isokinolinyl)gruppe, og hvor hver benzenring, naftalenring, indanring, tetrahydronaftalenring, benzofuranring, dihydrobenzofuranring, tiofenring, furanring, pyridinring, isoindolinring, 2-metyl-isoindolinring, benzoksazolring, benzotiazolring, tetrahydroisokinolinring, benzofurazanring, benzimidazolring, benzodioksolring, benzodioksanring, benzisokdazolring, indolring, tiazolring, oksadiazolring og benzotiofenring representert av R<5>kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkyl-gruppe, C3.6-sylkoalkyloksygruppe, Ci.s-alkoksylgruppe, C4_7-sylkoalkylalkoksy-gruppe, Ci_5-alkyltiogruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, Ci.5-halogenert alkylgruppe, Ci.5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2.6-alkylkarbonylgruppe, benzenring som kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C].5-alkoksylgruppe, halogen eller pyrrolidinylmetylgruppe, naftalenringl, pyrrolidinring, pyridinring som kan være substituert med Ci_5-alkoksylgruppe, pyrimidinring som kan være substituert med Ci.5-alkoksylgruppe, tiofenring, furanring, pyrazolinring, 2-metyl-imidazolring, 1-metylimidazolring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.5-mono- alkylaminogruppe, C2-io-dialkylaminogruppe, C2-io-monoalkylaminometylgruppe, C3.1 i-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe, triazolylmetylgruppe og halogen; R<6>representerer hydrogenatom, en Ci-C8-alkylgruppe, en benzenring; eller R<5>og R<6>kan være bundet til hverandre og sammen med karbonatomet som R<5>og R<6>er bundet til, danne en spirokarbosyklisk ring valgt blant syklopropylring, syklobutylring, syklopentylring, sykloheksylring, sykloheptylring, tetrahydro-benzosykloheptenring, tetrahydronaftalenring, indanring, bisylo[4,2,0]okta-l,3,5-trienring, kromanring og 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepinring; R<7>og R<8>representerer uavhengig av hverandre hydrogenatom eller en Ci.Cg-alkylgruppe, eller R og R kan være kombinert med hverandre og danne en C2-C6-alkylengruppe; R<9>representerer en CpCg-alkylgruppe som kan være substituert med benzen, C3.g-sykloalkylgruppe, benzenring, naftalenring, benzodioksolring, benzodioksanring, indolinring, isoindolinring, pyrrolidinring, tetrahydrokinolinring, tetrahydroisokinolinring, piperidinring, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazinring, morforinring, piperazinring, furanring, tiofenring, benzotiofenring eller pyridinring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe, C3.6-sykloalkyloksygruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C^-syklo-alkylalkoksygruppe, Ci.5-alkylthiogruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, C1.5-halogenert alkylgruppe, Ci.5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2-6-alkylkarbonylgruppe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci_5-monoalkylaminogruppe, C2-io-dialkylaminogruppe, Ci.5-monoalkylaminometylgruppe, C2-io-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe; R<10>representerer en Ci.g-alkylgruppe, C3.8-sykloalkylgruppe, benzenring, naftalenring, tiofenring, furanring, indolinring, indolring, tetrahydrokinolinring, tetrahydroisokinolinring eller pyridinring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.s-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe,C3_6-sykloalkyloksy-gruppe, Ci.5-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci_5-alkylthiogruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci.5-halogenert alkylgruppe, Ci_5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2-6-alkylkar-bonylgruppe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci_5-monoalkylaminogruppe, C2.io-dialkylaminogruppe, Ci_5-monoalkylaminometylgruppe, C2.io-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinyl metylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe; eller R<9>og R<10>representerer-N(R<n>)(R12), hvor R<11>representerer et hydrogenatom, en CrC8-alkylgruppe; og R<12>representerer en Ci-C8-alkylgruppe, en benzenring, en naftalenring indolinring, benzodioksolring eller benzodioksanring, hvor hver ring kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.s-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe, C3.6-syklo-alkyloksygruppe, Ci.s-alkoksylgruppe, C^-sykloalkylalkoksygruppe, Ci_5-alkyl-tiogruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci_5-halogenert alkylgruppe og benzenring; og X representerer CH2, O eller NR<13>hvor R<13>representerer et hydrogenatom eller Ci_8-alkylgruppe.
2. Pyrimidonderivat ifølge krav 1, hvor R<1>er metylgruppe.
3. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert med formel (II).
4. Pyrimidonderivat ifølge krav 3, hvor både R<2>og R<3>er hydrogenatom.
5. Pyrimidonderivat ifølge krav 1-4, hvor det er: 3-metyl-2-(2-okso-2-fenyletylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 3-metyl-2-(2-okso-2-(3-fluorfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 3-metyl-2-(2-okso-2-(4-fluorfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 3-metyl-2-(2-okso-2-(3-klorfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on eller 3-metyl-2-(2-okso-2-(3-metylfenyl)etylamino)-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav.
6. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert med formel (III).
7. Pyrimidonderivat ifølge krav 6, hvor R<6>er hydrogenatom.
8. Pyrimidonderivat ifølge krav 7, hvor både R og R er hydrogenatom.
9. Pyrimidonderivat ifølge krav 7, hvor både R<7>og R<8>er metylgruppe.
10. Pyrimidonderivat ifølge krav 1-9, hvor det er: 2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyirmidin-4-on, (S)-2-[2<3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-ori, 2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolm-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-etoksyfenyl)morfolm-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin 4-on, 2-[2-(2-trifluormetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(5-lfuor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-klor-4,5-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2<2-klor-4,5-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-brom-4-lfuorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,4-diiluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridiri-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidinon, (S)-2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-^ pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-fluor-3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)rnorfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,4-difiuor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl)morfolin^ yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(l-nafryl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on^(S)-2-[2-(2-na%l)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)morfolin-4-yl]-3-meytl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(benzofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on eller (S)-2-[2-(benzoruran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav.
11. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert med formel (IV).
12. Pyrimidonderivat ifølge krav 11, hvor R<9>er en benzenring som kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe, C3.6-syklo-alkyloksygruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci_5-alkyltio-gruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci_5-halogenert alkylgruppe, Ci.5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2.6-alkyl-karbonylgruppe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.5-monoalkylaminogruppe, C2-io-dialkylaminogruppe, Ci.5-monoalkylaminometylgruppe, C2-io-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe.
13. Pyrimidonderivat ifølge krav 11, hvor X er CH2.
14. Pyrimidonderivat ifølge krav 11, hvor X er O.
15. Pyrimidonderivat ifølge krav 1-14, hvor det er: 2-[3-(4-fluorbenzoyl)piperidin-1 -yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-(3-benzoylpiperidin-l-yl)-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[3-(2-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[3-(4-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-fluorbenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-(2-benzoylmorfolin-4-yl)-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on eller 2-[2-(4-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav.
16. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert med formel (V).
17. Pyrimidonderivat ifølge krav 16, hvor R<10>er en benzenring som kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci_5-alkylgruppe, C3_6-sykloalkylgruppe,C3.6-syklo-alkyloksygruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4.7-sykloalkylalkoksygruppe, Ci.s-alkyltio-gruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci.5-halogenert alkylgruppe, Ci_5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2-6-alkyl-karbonylgruppe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, Ci.5-monoalkylaminogruppe, C2-io-dialkylaminogruppe, Ci.5-monoalkylaminometylgruppe, C2-io-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe.
18. Pyrimidonderivat ifølge krav 16, hvor R<10>er tiofenring, furanring, indolinring, indolring, tetrahydrokinolinring, tetrahydroisokinolinring eller pyridinring, hvor hver av ringene kan ha én eller flere substituenter valgt blant Ci.5-alkylgruppe, C3.6-sykloalkylgruppe,C3.6-sykloalkyloksygruppe, Ci_5-alkoksylgruppe, C4.7-syklo-alkylalkoksygruppe, Ci_5-alkylthiogruppe, Ci.5-alkylsulfonylgruppe, halogen, Ci.5-halogenert alkylgruppe, Ci.5-halogenert alkoksygruppe, hydroksylgruppe, cyanogruppe, nitrogruppe, formylgruppe, C2-6-alkylkarbonylgruppe, benzenring, naftalenring, fenoksygruppe, fenylaminogruppe, aminogruppe, C^-monoalkylaminogruppe, C2-io-dialkylaminogruppe, C 1.5-monoalkylaminometylgruppe, C2-io-dialkylaminometylgruppe, pyrrolidinylmetylgruppe, piperidinylmetylgruppe, morfolinometylgruppe, piperazinylmetylgruppe, pyrrolylmetylgruppe, imidazolylmetylgruppe, pyrazolylmetylgruppe og triazolylmetylgruppe.
19. Pyrimidonderivat ifølge krav 1-18, hvor det er: 2-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-karbonyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on eller 2-[4-(2,3-dihydroindol-1 -karbonyl)piperidin-1 -y 1]-3 -mety l-6-pyridin-4-y 1-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav.
20. Anvendelse av pyrimidonderivat ifølge krav 1-19, som aktiv ingrediens ved fremstilling av et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av x-proteinkinase 1-hyperaktivitet.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor pyrimidonderivatet er x-proteinkinase 1-inhibitor.
22. Anvendelse ifølge krav 20, hvor medikamentet anvendes til preventiv og/eller terapeutisk behandling av en neurodegenerativ sykdom.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor sykdommen er valgt blant Alzheimers sykdom, iskemiske, cerebrovaskulære hendelser, Downs syndrom, cerebral blødning som følge av cerebral amyloidangiopati, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom.
24. Anvendelse ifølge krav 20, hvor sykdommen er valgt blant ikke-insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og en virusindusert tumor.
25. Pyrimidonderivat, karakterisert vedat det er representert med formel (VI), eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav:
hvor R<1>representerer en CpCn-alkylgruppe.
26. Pyrimidonderivat, karakterisert vedat det er representert med formel (VII), eller et salt, eller et solvat derav, eller et hydrat derav:
hvor R<1>representerer en Ci-Ci2-alkylgruppe.
NO20041600A 2001-09-21 2004-04-20 3-substituert 4-pyrimidonderivater NO325781B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001331674 2001-09-21
JP2001331677 2001-09-21
JP2001331675 2001-09-21
JP2001331678 2001-09-21
PCT/JP2002/009685 WO2003037888A1 (en) 2001-09-21 2002-09-20 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041600L NO20041600L (no) 2004-06-16
NO325781B1 true NO325781B1 (no) 2008-07-14

Family

ID=27482651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041600A NO325781B1 (no) 2001-09-21 2004-04-20 3-substituert 4-pyrimidonderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7427615B2 (no)
EP (1) EP1427720B1 (no)
JP (1) JP4347050B2 (no)
KR (1) KR100881821B1 (no)
CN (1) CN100488958C (no)
AT (1) ATE424393T1 (no)
AU (1) AU2002337499B2 (no)
BR (1) BR0212892A (no)
CA (1) CA2460121C (no)
CY (1) CY1110317T1 (no)
DE (1) DE60231414D1 (no)
DK (1) DK1427720T3 (no)
EA (1) EA007576B1 (no)
ES (1) ES2323576T3 (no)
HU (1) HUP0401900A3 (no)
IL (2) IL160700A0 (no)
MX (1) MXPA04002662A (no)
NO (1) NO325781B1 (no)
NZ (1) NZ531636A (no)
PL (1) PL368671A1 (no)
PT (1) PT1427720E (no)
SI (1) SI1427720T1 (no)
TW (1) TWI265164B (no)
WO (1) WO2003037888A1 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI241298B (en) 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
AR036604A1 (es) 2001-09-21 2004-09-22 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida
WO2004055007A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US7790736B2 (en) 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200621760A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
ZA200703383B (en) * 2004-09-29 2009-05-27 Mitsubishi Pharma Corp 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
CN101084198A (zh) * 2004-10-15 2007-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的氨基－嘧啶酮及其用途
US20090221579A1 (en) * 2004-10-15 2009-09-03 Jeffrey Scott Albert Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200813015A (en) * 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
WO2008023239A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR064660A1 (es) * 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
MX2010002765A (es) * 2007-09-14 2010-05-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivado de 6-pirimidinil-pirimid-4-ona.
EA201070366A1 (ru) * 2007-09-14 2010-08-30 Санофи-Авентис 3-метил-2-((2s)-2-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)морфолино)-6-(пиримидин-4-ил)пиримидин-4(3н)-он в качестве ингибитора тау-протеинкиназы
AR076014A1 (es) * 2009-04-02 2011-05-11 Sanofi Aventis Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona
WO2011019089A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors
EP2464632A1 (en) 2009-08-13 2012-06-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors
US20130123281A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Beta Cat Pharmaceuticals, Llc Compositions and Methods for Inhibition of TBL-1 Binding to Disease-Associated Molecules
ES2926828T3 (es) 2014-09-29 2022-10-28 Chemocentryx Inc Procesos e intermedios en la preparación de antagonistas de C5aR
US20170202821A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Chemocentryx, Inc. Method of treating c3 glomerulopathy

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935631B1 (no) 1970-12-28 1974-09-25
JPS559099B2 (no) 1972-08-07 1980-03-07
JPS4935633A (no) 1972-08-09 1974-04-02
JPS5124008B2 (no) 1972-08-10 1976-07-21
JPS4935632A (no) 1972-08-10 1974-04-02
JPS5271481A (en) 1975-12-10 1977-06-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Synthesis of pyridylpyrimidines
JPS52139085A (en) * 1976-05-13 1977-11-19 Hokuriku Pharmaceutical 22allylpiperazine derivative and method for its preparation
US4507302A (en) * 1979-03-19 1985-03-26 The Upjohn Company Method for treating arthritis with 6-aryl pyrimidine compounds
US4619933A (en) * 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
US4725600A (en) 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0354179B1 (de) 1988-07-29 1994-08-17 Ciba-Geigy Ag Thiouracile als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
EP0911390B1 (en) 1991-12-06 2009-08-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Protein kinases as tools for the diagnosis and treatment of Alzheimer's disease
DE4206145A1 (de) 1992-02-28 1993-09-02 Basf Ag Herbizide n-((pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl)benzolfulfonamide
JP3324611B2 (ja) 1992-07-03 2002-09-17 三菱化学株式会社 タウ蛋白質のリン酸化方法
JPH06329551A (ja) 1993-03-22 1994-11-29 Mitsubishi Kasei Corp アルツハイマー病の予防または治療薬およびそのスクリーニング方法
JPH07179442A (ja) * 1993-10-08 1995-07-18 Sagami Chem Res Center ４−イミノオキサゾリジン−２−オン誘導体、それらの製造方法、及びそれらを有効成分とする除草剤
BR9407799A (pt) * 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
CZ296911B6 (cs) 1996-12-05 2006-07-12 Amgen Inc. Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
WO1998024782A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
TWI241298B (en) * 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
EP1261327B1 (en) * 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
WO2001070728A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-[nitrogen-heterocyclic]pyrimidone derivatives
EP1136482A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
AR036604A1 (es) 2001-09-21 2004-09-22 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida
WO2004055007A1 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI1427720T1 (sl) 2009-08-31
US7427615B2 (en) 2008-09-23
PL368671A1 (en) 2005-04-04
NZ531636A (en) 2005-11-25
ATE424393T1 (de) 2009-03-15
HUP0401900A2 (hu) 2004-12-28
US20050090490A1 (en) 2005-04-28
AU2002337499B2 (en) 2007-08-23
CN100488958C (zh) 2009-05-20
EP1427720B1 (en) 2009-03-04
DE60231414D1 (de) 2009-04-16
KR20040054689A (ko) 2004-06-25
DK1427720T3 (da) 2009-05-04
BR0212892A (pt) 2004-08-03
EA007576B1 (ru) 2006-12-29
JP4347050B2 (ja) 2009-10-21
CN1556804A (zh) 2004-12-22
ES2323576T3 (es) 2009-07-21
WO2003037888A1 (en) 2003-05-08
MXPA04002662A (es) 2004-11-22
KR100881821B1 (ko) 2009-02-03
PT1427720E (pt) 2009-04-27
CA2460121A1 (en) 2003-05-08
EA200400453A1 (ru) 2004-08-26
NO20041600L (no) 2004-06-16
EP1427720A1 (en) 2004-06-16
IL160700A0 (en) 2004-08-31
HUP0401900A3 (en) 2005-08-29
JP2005510506A (ja) 2005-04-21
TWI265164B (en) 2006-11-01
IL160700A (en) 2009-09-22
CY1110317T1 (el) 2015-01-14
CA2460121C (en) 2010-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325781B1 (no) 3-substituert 4-pyrimidonderivater
JP4368682B2 (ja) ３−置換−４−ピリミドン誘導体
JP5060287B2 (ja) ２−モルホリノ−４−ピリミドン化合物
AU2002337498A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2002337499A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
JP4679509B2 (ja) ２，３，６−置換−４−ピリミドン誘導体
CA2510170C (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2003285777B2 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
MXPA05010323A (en) 2, 3, 6-trisubstituted-4-pyrimidone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees