EA013839B1 - Соединение 2-морфолино-4-пиримидона - Google Patents

Соединение 2-морфолино-4-пиримидона Download PDF

Info

Publication number
EA013839B1
EA013839B1 EA200700572A EA200700572A EA013839B1 EA 013839 B1 EA013839 B1 EA 013839B1 EA 200700572 A EA200700572 A EA 200700572A EA 200700572 A EA200700572 A EA 200700572A EA 013839 B1 EA013839 B1 EA 013839B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
morpholin
pyrimidin
pyridin
Prior art date
Application number
EA200700572A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700572A1 (ru
Inventor
Казутоси Ватанабе
Фумиаки Уехара
Синсуке Хики
Тосиюки Кохара
Кендзи Фукунага
Сатоси Йокосима
Original Assignee
Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн, Санофи-Авентис filed Critical Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Publication of EA200700572A1 publication Critical patent/EA200700572A1/ru
Publication of EA013839B1 publication Critical patent/EA013839B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН или N; Rпредставляет собой С-Салкил; Rпредставляет собой атом водорода или тому подобное; q равно 0; р равно 0; R представляет собой 2,3-дигидроиндолил или тому подобное, которое используется для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного гиперактивностью таупротеинкиназы 1, такого как нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера).

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных главным образом аномальной активностью таупротеинкиназы 1, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера).
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее старческое слабоумие, при котором наблюдается заметная церебральная корковая атрофия вследствие дегенерации нервных клеток и снижения числа нервных клеток. Патологически в мозгу наблюдаются многочисленные старческие бляшки и нейрофибриллярные клубки. С возрастанием популяции пожилых людей число пациентов увеличивается, и заболевание становится серьезной общественной проблемой. Хотя выдвигались различные теории, причина заболевания все еще не выяснена. Желательным является выяснение причины в ближайшем будущем.
Известно, что степень появления двух характерных патологических изменений при болезни Альцгеймера хорошо коррелирует со степенью интеллектуальной дисфункции. Поэтому с начала 1980 гг. для выявления причины заболевания проводились научно-исследовательские работы, включающие исследования на молекулярном уровне компонентов данных двух патологических изменений. Старческие бляшки накапливаются в межклеточном пространстве, и было выяснено, что их основным компонентом является β амилоидный белок (сокращенно называемый далее в описании как «Ав»: Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 120, 885 (1984); ЕМВО 1., 4, 2757 (1985); Ргос. №аГ1. Асаб. δα. И8А, 82, 4245 (1985)). В другом патологическом изменении, т.е. в нейрофибриллярных клубках, внутри клеток накапливается волокнистое вещество с двойной спиралью, называемое сдвоенным спиральным волокном (сокращенно упоминаемое в описании как РНЕ), и таубелок, который представляет собой вид связанного с микротрубками белка, специфического для мозга, был выявлен в качестве его основного компонента (Ргос. №111. Асаб. δα. И8А, 85, 4506 (1988); №еигоп, 1, 827 (1988)).
Кроме того, на основе генетических исследований было установлено, что презенилины 1 и 2 представляют собой гены, являющиеся причиной наследственной болезни Альцгеймера (№1Шге. 375, 754 (1995); 8с1епсе, 269, 973 (1995); №аГиге. 376, 775 (1995)), и было выяснено, что присутствие мутантов презенилинов 1 и 2 промотирует секретирование Ав (№еигоп, 17, 1005 (1996); Ргос. №111. Асаб. δα. И8А, 94, 2025 (1997)). На основании данных результатов считается, что при болезни Альцгеймера Ав накапливается в отклоняющихся от нормы количествах и образует агломераты вследствие определенной причины, которая связана с образованием РНЕ, вызывающим смерть нервных клеток. Также предполагается, что межклеточный поток глутаминовой кислоты и активация глутаматного рецептора, отвечающего за этот поток, вероятно могут быть важными факторами в раннем процессе смерти нервных клеток, вызываемой ишемическими инсультами.
Сообщалось, что обработка каиновой кислотой, которая стимулирует рецептор АМРА, представляющий собой один из глутаматных рецепторов, увеличивает мРНК амилоидного белкапредшественника (сокращенно называемого далее в описании АРР) в качестве предшественника Ав (8оае1у Гог №еиго8аепсе АЬйгаск, 17, 1445 (1991)), и также промотирует метаболизм АРР (Тйе 1оитпа1 о! №еиго8е1епсе, 10, 2400 (1990)). Следовательно, можно четко предположить, что накопление Ав вовлечено в клеточную смерть вследствие ишемических церебрально-сосудистых нарушений. Другие заболевания, при которых наблюдается аномальное накопление и агломерация Ав, включают, например, синдром Дауна, церебральное кровотечение вследствие отдаленной церебральной амилоидной ангиопатии, болезнь с тельцами Леви и тому подобные. Кроме того, примеры заболеваний, при которых наблюдаются нейрофибриллярные клубки вследствие накопления РНЕ, включают прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, травматический энцефалит, паркинсонизм Гуама - комплекс слабоумия, болезнь с тельцами Леви и тому подобные.
Белок тау обычно состоит из группы родственных белков, которые образуют несколько полос с молекулярной массой 48-65 кДа при электрофорезе в δΌδ-полиакриламидном геле, и он промотирует образование микротрубочек. Подтверждается, что белок тау, включенный в РНЕ мозга пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера, является аномально фосфорилированным по сравнению с обычным белком тау (1. Вюсйет., 99, 1807 (1986); Ргос. №аГ1. Асаб. δα. И8А, 83, 4913 (1986)). Был выделен фермент, катализирующий аномальное фосфорилирование. Белок был назван таупротеинкиназой 1 (сокращенно называемый далее в описании как ТРК1) и были выяснены его физико-химические свойства (1. Вю1. Сйет., 267, 10897 (1992)). Кроме того, была клонирована кДНК ТРК1 крысы, полученная из библиотеки кДНК коры головного мозга крысы на основании частичной последовательности аминокислот ТРК1, и была определена ее последовательность нуклеотидов и сделан вывод о последовательности аминокислот. В результате было установлено, что первичная структура ТРК1 крысы соответствует таковой для фермента, известного как крысиный О8К-3в (гликогенсинтазакиназа 3в, ЕЕВ8 Ьей., 325, 167 (1993)).
Сообщалось, что Ав, основной компонент старческих бляшек, является нейротоксичным (8с1епсе,
- 1 013839
250, 279 (1990)). Однако выдвигались различные теории в отношении причины, по которой Αβ вызывает смерть клетки, и ни одна достоверная теория до сих пор не установлена. ТаказЫша и др. наблюдали, что смерть клетки вызывается обработкой с использованием Ав первичной культуральной системы фетального гиппокампуса крысы, а затем установили, что активность ТРК1 повышается обработкой с использованием Ав, а смерть клетки, вызванная Ав, ингибируется посредством антисмысловой ТРК1 (Ргос. Ναΐί. Асаб. 8с1. И8А, 90, 7789 (1993); ЕР616032).
Исходя из вышеизложенного, соединения, которые ингибируют активность ТРК1, вероятно могут подавлять нейротоксичность Ав и образование РНЕ и ингибировать смерть нервных клеток при болезни Альцгеймера, таким образом приостанавливая и замедляя развитие заболевания. Также соединения возможно можно использовать в качестве лекарственного средства для терапевтического лечения ишемического церебрально-сосудистого нарушения, синдрома Дауна, церебральной амилоидной ангиопатии, церебрального кровотечения вследствие болезни с тельцами Леви и тому подобного за счет подавления цитотоксичности Ав. Кроме того, соединения, возможно, можно использовать в качестве лекарственного средства для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий панэнцефалитный паркинсонизм, постэнцефалитный паркинсонизм, травматический энцефалит, паркинсонизм Гуама - комплекс слабоумия, болезнь с тельцами Леви, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация и лобно-височное слабоумие, сосудистое слабоумие, травматические повреждения, травмы мозга и спинного мозга, периферические невропатии, ретинопатии и глаукома, а также других заболеваний, таких как инсулинонезависимый диабет, ожирение, маниакально-депрессивное заболевание, шизофрения, алопеция, рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые индуцированные вирусом опухоли.
В качестве соединений, структурно аналогичных соединениям по настоящему изобретению, представленным описанной далее формулой (I), известны соединения, описанные в международных публикациях Ж.) 01/70729, Ж.) 03/037888 и Ж.) 03/027080. Однако данные соединения не достаточны в качестве лекарственного средства по своей фармакокинетике и тому подобному.
Описание изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в создании соединений, полезных в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Более конкретно, задача заключается в создании новых соединений, полезных в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое дает возможность радикальной профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера за счет ингибирования активности ТРК1, для подавления нейротоксичности Ав и образования РНЕ и за счет ингибирования смерти нервных клеток.
Для достижения вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения провели скрининг различных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования ТРК1. В результате ими было установлено, что соединения, представленные следующей формулой (I), обладали желаемой активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеуказанных заболеваний. Настоящее изобретение было осуществлено на основании данных результатов.
Таким образом, настоящее изобретение включает:
1. Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемую соль
где каждый символ является таким, как определено далее,
X представляет собой СН или Ν;
К1 представляет собой С1-С12алкил;
К2 представляет собой атом водорода;
ц представляет собой 0;
р представляет собой 0;
К представляет собой карбоксильную группу, 2,3-дигидроиндолил, пергидроиндолил, пергидроизоиндолил, пергидрохинолинил, пергидроизохинолинил или формулу (1) или (2):
- 2 013839
где в формуле (1) К3 представляет собой атом водорода, С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом или С1-С6алкокси, С3-С7циклоалкил; К4 представляет собой адамантил, С3-С7циклоалкил, который может быть замещен гидроксилом, гетероциклическую группу или формулу (3):
(3) где т представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;
Ζ1 представляет собой карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфонильную групК20 и К21 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1С6алкил;
К7 представляет собой С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом, атомом галогена или С1-С6алкокси,
С3-С7циклоалкил, который может быть замещен С1-С6алкилом, гидроксилом или С1-С6алкокси,
С6-С10арил, который может быть замещен ди(С1-С6алкил)амино, гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенилом или С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, который может быть замещен фенилом, группу, представленную -№КаКЬ;
где Ка и КЬ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, С1-С6алкил,
С3-С7циклоалкил,
С6-С10арил, который может быть замещен ди (С1-С6алкил)амино, гетероциклическую группу, или Ка и КЬ связаны с образованием вместе со смежным атомом азота азотсодержащего гетероцикла, который может содержать атом серы или атом кислорода, или К7 и К3 могут быть связаны с образованием цикла, и дополнительно Ка и КЬ могут связывать К3 с образованием цикла вместе со смежным атомом азота;
в формуле (2) Ζ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или группу, представленную -О-№-, где представляет собой С1-С6алкиленовую группу;
К5 и К6 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода,
С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом,
С3-С7циклоалкил,
С6-С10арил, или (4) гетероциклическую группу;
или К3 и К4 могут объединяться вместе со смежным атомом азота с образованием циклической аминогруппы, представленной формулой (4):
V3 где К10 представляет собой С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С6-С10арил, гетероциклическую группу, которая может быть замещена С1-С6алкилом или фенилом, С1-С6алкокси, гидроксил, оксогруппу, галоген, нитро, циано или формулу (5):
О 'ьАк23 К22 (5) где К22 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, К23 представляет собой С1-Сбалкил или С1-С6алкокси; 0 представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или формулу:
к24 /
где К24 представляет собой атом водорода,
С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом или С1-С6алкокси, С6-С10арил, гетероциклическую группу, которая может быть замещена С1-С6алкилом или С6-С10арилом;
- 3 013839
С1 -С6алкилкарбонил;
г представляет собой 0 или целое число от 1 до п+2;
п представляет собой целое число от 1 до 4;
при условии, что если п представляет собой 2 и О представляет собой связь, то г не равен 0.
2. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным п.1, где Я1 представляет собой метильную группу.
3. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным п.1, где Я имеет формулу (1).
4. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным п.1, где Я имеет формулу (2).
5. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным п.3, где Я4 имеет формулу (3).
6. Соединение в соотвествии с п.1, выбранное из группы, включащей
2-(2-(4-((4-пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил3Н-пиримидин-4-он,
2-(2-(4-((4-пиперидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-(И-циклогексил-И-метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)фенил)морфолин-4-ил)-3 -метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-((3-пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил3 Н-пиримидин-4-он,
2-(2-(4-(3 -Ы-ацетил-Н-метиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3 -метил-6-пиридин-4ил-3Н-пиримидин-4-он,
2-{2-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]морфолин-4-ил}-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-пиримидин4-он,
И-(4-(4-(1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил)фенил)ацетамид,
И-(4-(4-(1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид,
2-(2-(4-(2-пиридиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он,
2-(2-((4-циклопропилкарбониламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-((4-циклопропилкарбониламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-((4-тетрагидрофуран-3-иламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-(М-тетрагидрофуран-3-ил-И-метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4ил-3Н-пиримидин-4-он,
И-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}2-пирролидин-1-илацетамид,
И-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}-2пирролидин-1-илацетамид,
И2,М2-диметил-Н1-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил}глицинамид, метил{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил} карбамат, этил{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}карбамат,
И-{4-метокси-3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил}ацетамид,
И-{4-метокси-3-[(28)-4-( 1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил] фенил} ацетамид и
И-{3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил} ацетамид, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемую соль.
7. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного формулой (I), и его оптически активного изомера или фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вышеуказанным п.1.
8. Ингибитор таупротеинкиназы 1, выбранный из группы, состоящей из соединения, представленного формулой (I), и его оптически активного изомера или фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вышеуказанным п.1.
- 4 013839
9. Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным п.7, используемое для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного гиперактивностью таупротеинкиназы 1.
10. Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным п.7, используемое для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
11. Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным п.10, где заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических инсультов, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височного слабоумия, травматических повреждений, травмы мозга и спинного мозга.
12. Лекарственное средство в соответствии с вышеуказанным п.7, где заболевание представляет собой инсулинонезависимый диабет.
Осуществление изобретения
Если не указано другого, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использованных для описания данного изобретения.
Термин С1-С6алкил означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть либо линейной, либо разветвленной, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, н-гексил, изогексил.
Термин С1-С12алкил означает алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, которая может быть либо линейной, либо разветвленной, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, н-гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил.
Термин С3-С7циклоалкил означает циклоалкил, имеющий от 3 до 7 атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.
Термин С6-С10арил означает группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, полученную, например, из бензола, нафталина, индола, индена, тетрагидронафталина. Положение связи в цикле не ограничено.
Термин гетероциклическая группа и гетероцикл означают циклическую группу, полученную, например, из фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, пирана, дигидропирана, тетрагидропирана, бензофурана, дигидробензофурана, изобензофурана, хромена, хромана, изохромана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пирролина, пирролидина, имидазола, имидазолина, имидазолидина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, триазола, тетразола, пиридина, пиридиноксида, пиперидина, пиразина, пиперазина, пиримидина, пиридазина, индола, индолина, изоиндола, изоиндолина, индазола, бензимидазола, бензотриазола, тетрагидроизохинолина, бензотиазолинона, бензоксазолинона, пурина, хинолизина, хинолина, фталазина, нафтиридина, хоноксалина, хиназолина, циннолина, птеридина, оксазола, оксазолидина, изоксазола, изоксазолидина, оксадиазола, тиазола, бензотиазола, тиазилидина, изотиазола, изотиазолидина, бензодиоксола, диоксана, бензодиоксана, дитиана, морфолина, тиоморфолина, фталимид гомопиперидинила, гомопиперазинила. Положение связи в цикле не ограничено.
Термин С1-С6алкокси означает алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть либо линейной, либо разветвленной, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, 1,1диметилпропокси, н-гексилокси, изогексилокси.
Термин С2-С6алкенил означает алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, например винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил.
Термин С2-С6алкинил означает алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил.
Термин С3-С7циклоалкенил означает циклоалкенильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил.
Термин азотсодержащий гетероцикл, образованный Ка и КЬ вместе со смежным атомом азота означает, например, пирролидинил, который может быть замещенным, пиперидинил, который может быть замещенным, морфолино, который может быть замещенным, тиоморфолино, который может быть замещенным, пиперазинил, который может быть замещенным, гомопиперазинил, который может быть замещенным.
Термин который может быть замещенным означает группу, которая может иметь один или несколько заместителей. Заместители в настоящем описании означают, например, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7циклоалкенил, С6-С10арил, гетероциклы, С1-С5алкокси, С3-С6 алкенилокси, С3-С6алкинилокси, С3-С7циклоалкилокси, С3-С7циклоалкенилокси, С6-С10арилокси, гетероциклокси, галоген (хлор, бром, фтор, иод), нитро, амино, циано, гидроксил, оксо, С1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенилкарбонил, С2-С6алкинилкарбонил, С3-С7циклоалкилкарбонил, С3- С7циклоалкенилкарбонил, С5-С10арилкарбонил, гетероциклкарбонил, С1-С6алкилсульфонил, С2-С6алкенилсульфонил, С2-С6алки нилсуль фонил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С3-С7циклоалкенилсульфонил, С6-С10арилсульфонил, гетероциклсульфонил, С1-С5алкоксикарбонил, С3-С6алкенилоксикарбонил, С3-С6алкинилоксикарбонил, С3-С7 циклоалкилоксикарбонил, С3-С7циклоалкенилоксикарбонил, С6-С10арилоксикарбонил, гетероциклокси- 5 013839 карбонил, амино, С1-Сбалкиламино, С3-Сбалкениламино, С3-Сбалкиниламино, С3-С7циклоалкиламино, С3С7циклоалкениламино, Сб-С10ариламино, гетероцикламино, К,К-ди-С1-Сбалкиламино, аминокарбонил, С1-Сбалкиламинокарбонил, Сз-Сбалкениламинокарбонил, Сз-Сбалкиниламинокарбонил, Сз-С7циклоалкиламинокарбонил, С3-С7циклоалкениламинокарбонил, Сб-С10ариламинокарбонил, гетероцикламинокарбонил, Ν, К-ди-С1-Сбдиалкиламинокарбонил. Число заместителей, а также их типы и положения замещения не ограничены конкретным образом, и когда присутствует два и более заместителей, они могут быть одинаковыми или разными. В вышеуказанных заместителях термины, выраженные как С1-Сбалкил, С2-Сбалкенил, С2-Сбалкинил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкенил, Сб-С10арил, гетероцикл или С1Сбалкокси, имеют такие же значения, как определено выше. Данные заместители также могут быть замещены описанными выше заместителями.
К1 предпочтительно может представлять собой С1-С3алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
К2 предпочтительно может представлять собой атом водорода.
р предпочтительно равен 0.
К предпочтительно может представлять собой группу формулы (1).
Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), может включать соль неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобные, и соль органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и тому подобные.
В дополнение к соединению, представленному вышеуказанной формулой (I), его оптически активным изомерам или фармацевтически приемлемой соли, в объем настоящего изобретения также входят его сольваты и гидраты. Соединение, представленное формулой (I), может иметь один или несколько асимметрических атомов углерода. Что касается стереохимии таких асимметрических атомов углерода, они независимо могут находиться либо в (К), либо в (8) конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров таких оптических изомеров или диастереомеров. Любые стереоизомеры в чистом виде, любые смеси стереоизомеров, рацематы и тому подобные попадают в объем настоящего изобретения.
Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению показаны в приведенных ниже таблицах. Однако объем изобретения не ограничен следующими соединениями.
Таблица 1
Соединение № л— к4 X
1 НзС\ ° /“Л НзСЛсЛ~М\ /Ν_ н3с λ/ N
2 А СН
3 б- N
4 НзЧ N^3—Ν? 4Ν— N \__/ 1 РИ N
5 Нз°\ N^3—Ν7 4М— N / СН
Таблица 2
Соединение № О К4 X
6 ΟΌ сн
7 Ν
8 ОО- СН
9 0-0- Ν
10 н3сч сг СН
11 Н3С σΝ Ν
12 НО—х /—\ _Ν— СН
13 но—х /—\ _Ν— Ν
14 Ο'Ό- Ν
15 1 0 ό СН
16 0/О Ν
17 с~ СН
18 0-0- СН
19 θΝΎ>- СН
20 ^νο- СН
21 Суу- СН
22 1 0 ό N
23 Η СН, Ч/1 СН
24 СН3 СНз СН
25 СН3 НзС^/0 \/Ν НзСЦНз СН
26 сн, Н3С^/° Н3ССН3 СН
27 СН3 °ύΝ/ό СНз </Ν“ СН
28 Н3С .Νа сн
29 Н3С Νа N
30 Нз\ О СН
31 Н3С О N
32 СН
33 ( /—N— Н СН
- 8 013839
- 9 013839
48 ν_“ Η СН
49 \=Ν Η Ν
50 |/~Υ- Ν— ·\=/ η СН
51 Ν— Ν=/ Η СН
52 /СН3 0=8 σ< СН
53 Л /СНз 0=8 σ< Ν
54 α4 СН
55 νθ σ’- Ν
56 °Μ СН
57 /V, Д< υ Ν
58 о°^Э σκ СН
- 10 013839
- 11 013839
70 Οψι 0 СН
71 Ο-ч О N
72 СНз Цч СН
73 СНз N
74 0 СН
75 . н Чч 0 N
76 НзС^/СНз НзС^М^ О СН
77 НзС^,СН3 НзС^М^ 0 N
78 СНз μ О СН
79 СН3 м НзСЛ и Ηίγ Ν'· О N
80 СН
81 N
- 12 013839
83 N
84 СН
85 N
86 Н3С СН
87 Н3С N
88 н °сг сн
89 N
90 СНз сн
91 СН3 °сг N
92 СНз Η3Οη^Ν^ 0 N
93 Г сн
94 г N
95 . СН3 N
96 97 98 н------- 0 н О..> о --------------------н------- Н3С'“Ю 0 СН N сн
99 ГуУ н,с'м> 0 N
100 Г'Г-Л σ 0 сн
101 σ-η о N
- 13 013839
Соединение № Структура
201 Ό 9 сн3
202 А О т <к
203 .Ν. о 9 =Η3
204 А О т Хо <чХ сн3
205 м θ\Α сн3
206 О Нз%^ ^Χχ^Α„ °\А сн3
207 ......., . 0 1......Ох........:χ °-Х сн3
- 14 013839
- 15 013839
217 0 θ^Α Α
218 α Α
219 .Ν. Η^ΓΊΤΝΤΊ Α снз ° 7Ау^.Д^Ло °Д СН,
220 А Α^ν НзС''<Х<г4'ХХ Ν ® снз ° ХА^аА °Д СН3
221 н7 г ι А Η <Αγγ^Α °У θΗ3
222 Γ^Ν^Ι о X” Дх Уд ΧΝΧ Ν ^Ο θχΑ А
223 ха νΑϊ>] η3№ν^ °Д «Α
224 ΑΑ^α αΑ и аа-дд °Д СН,
225 □ Α οΑαХд °\Α Α
- 16 013839
- 17 013839
- 18 013839
- 19 013839
- 20 013839
- 21 013839
- 22 013839
- 23 013839
284 .Ν. Π Η θΗ3
285 ,Ν. X ο ΝΑ Η °\^ СНз
286 ,Ν. ί θΗ 3 ρ Αθ ν Η θ\Α сн3
287 ,Ν. θΗ 3 нс ϊ ΧΧ° λΧ Ο Η Ο Α θΗ3
288 .Ν. ο СНз V ^-αΧΧ^ΧΧΧο Ο Η °\^ ΟΗ3
289 2 ΟΧΝΧΧ^ Дуко 0^/4 сн3 рацемат
290 2 οιΧγχ\ 0^7 сн3 рацемат
291 г% η°ΧγνΤΊ нА ο ЧА>р^АмАо ο^ζΙ ι
292 ώ Α<νΑ сх> 1
- 24 013839
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают:
2-(2-(4-((4-пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил3Н-пиримидин-4-он,
2-(2-(4-((4-пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-(^-циклогексил-Ы-метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-((3 -пирролидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил3Н-пиримидин-4-он,
2-(2-(4-(3-Ы-ацетил-Ы-метиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-лиридин-4ил-3Н-пиримидин-4-он,
2-{2-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]морфолин-4-ил}-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-пиримидин4-он, №-(4-(4-(1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид,
Х-(4-(4-(1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид,
2-(2-(4-(2-пиридиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4 -ил-3Н-пиримидин-4-он,
2-(2-((4-циклопропилкарбониламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-((4-циклопропилкарбониламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-((4-тетрагидрофуран-3-иламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
2-(2-(4-(^-тетрагидрофуран-3-ил-Ы-метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4ил-3Н-пиримидин-4-он, ^-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}2-пирролидин-1-илацетамид,
Х-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}-2пирролидин-1-илацетамид, №,№-диметил-№1-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил } глицинамид, метил{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил} карбамат, этил{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}карбамат, №{4-метокси-3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил } ацетамид, №{4-метокси-3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил} ацетамид и ^-{3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил} ацетамид, и их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Соли вышеуказанного предпочтительного соединения и сольваты или гидраты вышеуказанных соединений и их соли также являются предпочтительными.
Соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), могут быть получены, например, в соответствии со способом, объясняемым далее.
(Υ)Ρ
(«О (К’)Ч (|)
На вышеуказанной схеме определения каждого символа являются такими же, как определено ранее.
2-Хлорпиримидон, представленный вышеуказанной формулой (II), легко получают способом, приведенным в описании Ж.) 2003/027080 и Ж.) 2003/037888.
Затем хлоридное производное (II) взаимодействует с амином (III) или его солями в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат на
- 25 013839 трия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен в течение от 1 до 100 ч при подходящей температуре, колеблющейся в диапазоне от 0 до 200°С в атмосфере азота или аргона, или в атмосфере обычного воздуха, давая целевое соединение (I).
Примеры растворителя для реакций включают, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; растворители ряда простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, №,№-диметилформамид, №,№-диметилацетамид, №-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфортриамид, вода и тому подобные. Обычно можно использовать единственный растворитель или смесь двух или более растворителей, так чтобы они были подходящими для используемого основания.
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении ТРК1, и ингибируют активность ТРК1 при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, подавляя таким образом нейротоксичность Ав и образование РНЕ и ингибируя смерть нервных клеток. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое по своей основе делает возможным профилактическое и/или терапевтическое лечение болезни Альцгеймера. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения ишемических инсультов, синдрома Дауна, мозгового кровотечения вследствие церебральной амилоидной ангиопатии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, подострого склерозирующего панэнцефалита, постэнцефалитного паркинсонизма, травматического энцефалоза, паркинсонизма Гуама - комплекса слабоумия, болезни с тельцами Леви, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височного слабоумия, сосудистого слабоумия, травматических повреждений, травмы мозга и спинного мозга, периферических невропатий, ретинопатий и глаукомы, инсулинонезависимого диабета, ожирения, маниакально-депрессивного заболевания, шизофрении, алопеции, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, Т- или В-клеточного лейкоза и некоторых индуцированных вирусом опухолей. Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает высокой безопасностью и хорошей фармакокинетикой, соединение обладает предпочтительными характеристиками в качестве лекарственного средства.
В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению можно использовать вещество, которое выбирают из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, а также сольватов и гидратов. Вещество, само по себе, можно вводить в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению, однако, желательно вводить лекарственное средство в виде фармацевтической композиции, которая содержит вышеуказанное вещество в качестве активного ингредиента и одну или несколько фармацевтических вспомогательных добавок. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению можно использовать сочетание двух или более вышеуказанных веществ.
Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничен и композиция может быть получена в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть получена, например, в виде фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, тонкодисперсные гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и тому подобные или в виде фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекционные препараты для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельных вливаний, чрескожных препаратов, чресслизистых препаратов, капель для носа, средств для ингаляции, суппозиториев и тому подобного.
Доза и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению не ограничены конкретным образом, и они могут быть выбраны подходящим образом в зависимости от условий, таких как цель профилактического и/или терапевтического лечения, масса тела и возраст пациента, тяжесть заболевания и тому подобных. Обычно дневная доза для перорального введения взрослому человеку может колебаться от 0,01 до 1000 мг (по весу активного ингредиента), и дозу можно вводить один раз в день или несколько раз в день в виде отдельных порций или один раз в несколько дней. Когда лекарственное средство используется в виде инъекции, введение предпочтительно можно проводить непрерывно или периодически в виде дневной дозы от 0,001 до 3000 мг (по весу активного ингредиента) для взрослого человека.
Примеры
Настоящее изобретение будет объяснено более конкретно со ссылкой на примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничен следующими примерами. Номера соединений в примерах соответствуют номерам в приведенной выше таблице.
Пример 1. №-(4-((28)-4-(1-Метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин2-ил)фенил)ацетамид (соединение № 39).
2-Бром-( 18)-1 -(4-бромфенил)этанол.
- 26 013839
Комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 270 мл, 270 ммоль) добавляли к раствору (8)-СВ8 ((8)-2-метил-СВ8-оксазаборолидин, 50 мл, 1,0М раствор в толуоле) при -30°С в течение 15 мин и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли по каплям 4-бромфенацилбромид (75,0 г, 270 ммоль) в дихлорметане (350 мл) в течение 70 мин, поддерживая температуру в диапазоне от -32 до -28°С. После перемешивания в течение одного часа раствор нагревали до комнатной темпмературы и медленно добавляли метанол (10 мл), а затем добавляли по каплям 0,5М соляную кислоту (300 мл) в течение 10 мин. Раствор фильтровали после перемешивания в течение 40 мин и фильтрат экстрагировали дихлорметаном.
Объединенный органический слой промывали 0,5М соляной кислотой, 0,1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрирование органического слоя давало 2-бром-(18)-1-(4-бромфенил)этанол (77 г) в виде бледнокоричневого масла.
(28)-2-(4-Бромфенил)оксиран.
Водный раствор гидроксида натрия (1М, 400 мл) добавляли к 2-бром-(18)-1-(4-бромфенил)этанолу (77,0 г) в диэтиловом эфире (400 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя давало (28)-2-(4-бромфенил)оксиран (55,0 г) в виде бледно-коричневого масла.
(18)-1-(4-Бромфенил)-2-((1В)-1-фенилэтиламино)этанол.
Смесь (28)-2-(4-бромфенил)оксирана (55,0 г) и (В)-1-фенилэтиламина (98,2 г, 810 ммоль) нагревали при 80°С в течение 6 ч. Добавление изопропилового эфира (200 мл) к остатку после отгонки избытка фенэтиламина и последующее фильтрование давали (18)-1-(4-бромфенил)-2-((1В)-1-фенилэтиламино) этанол (57,0 г) в виде белых кристаллов. Дальнейшую кристаллизацию проводили, концентрируя фильтрат в вакууме и охлаждая остаток в холодильнике. Фильтрование кристаллов из изопропилового эфира (30 мл) давало дополнительно указанное в заголовке соединение (5,60 г) в виде кристаллов (выход 72,4%, 3 стадии).
(68)-6-(4-Бромфенил)-4-((1В)-1-фенэтил)морфолин-3-он.
Раствор хлорацетилхлорида (24,3 г, 215 ммоль) в дихлорметане (100 мл) прибавляли по каплям к охлажденному льдом раствору (18)-1-(4-бромфенил)-2-((1В)-1-фенилэтиламино)этанолу (62,6 г, 215 ммоль) и триэтиламину (21,8 г, 215 ммоль) в дихлорметане (600 мл) в течение 30 мин и перемешивали в течение одного часа при той же температуре. Полученный раствор промывали 0,5М соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворители удаляли при пониженном давлении и гидроксид калия (85%, 16,1 г, 244 ммоль) добавляли к раствору полученного бледно-коричневого масла в изопропиловом спирте (600 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 0,5М соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении давало (68)-6-(4-бромфенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин-3он (70,2 г) в виде коричневого масла.
(28)-2-(4-Бромфенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин.
Комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 510 мл, 510 мм) добавляли к охлажденному льдом раствору (68)-6-(4-бромфенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин-3-она (70,2 г) в тетрагидрофуране (500 мл) в течение 45 мин и раствор перемешивали при той же температуре в течение одного часа и при комнатной температуре в течение 30 мин. После осторожного добавления метанола (60 мл) к охлажденному льдом раствору растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток в метаноле (750 мл) и 1М водном растворе гидроксида натрия (280 мл) перемешивали при 80 °С в течение одного часа, добавляя 1М водный раствор гидроксида натрия (70 мл) каждые 15 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя давало (28)-2-(4-бромфенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин (65,0 г, 96,3% выход, 2 стадии) в виде белых кристаллов.
Температура плавления 85-87°С.
ИК: 1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 см-1.
’Н-ЯМР (СИС13) δ: 1,35 (3Н, д), 2,10 (2Н, м), 2,60 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,35 (1Н, кв), 3,75 (1Н, м), 3,89 (1Н, м), 4,55 (1Н, м), 7,25 (7Н, м), 7,46 (2Н, д).
(28)-2-(4-Аминофенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин.
Раствор (28)-2-(4-бромфенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолина (15,6 г, 45 ммоль) бензофенонимина (9 г, 50 ммоль) аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (0,93 г, 0,9 ммоль) третбутоксида натрия (6,0 г, 63 ммоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,53 г, 1,8 ммоль) в толуоле (135 мл) перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (180 мл)
- 27 013839 добавляли 6н. соляную кислоту (180 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-ЛсОЕ1, 2:1), получая (28)-2-(4аминофенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин (12,2 г, 96%) в виде масла.
Ы-(4-((28)-4-((1К)-1-Фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид.
К раствору (28)-2-(4-аминофенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолина (7,9 г, 28 ммоль) и триэтиламина (8,5 г, 84 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляли хлористый ацетил (4,4 г, 56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и распределяли между водой и хлороформом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром, получая Ы-(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин2-ил)фенил)ацетамид (6,47 г, 71%) в виде желтых кристаллов.
Ы-(4-((28)-Морфолин-2-ил)фенил)ацетамид.
К раствору Ы-(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамида (6,47 г, 20 ммоль) и формиата аммония (6,3 г, 100 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (136 мл), метанола (270 мл) и воды (70 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, 27 0 мг) и раствор перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая Ы-(4-((28)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (5,78 г, колич.) в виде желтого масла.
П-(4-((28)-4-(1-Метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил) ацетамид.
Раствор П-(4-((28)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамида (2,63 г, 11,9 ммоль) 2-хлор-1-метил-6-оксо-4(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидина (2,60 г, 11,9 ммоль) и триэтиламина (3,60 г, 35,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при 95°С в течение одного часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 10:1), получая Ы-(4-((28)-4-(1-метил-6-оксо4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (2,8 г, 58%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 2. Ы-(4-((28)-4-(1,6-Дигидро-1-метил-6-оксо-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил) ацетамид (соединение № 40).
Раствор П-(4-((28)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамида (5,78 г, 26,2 ммоль) 2-хлор-1,6-дигидро-1метил-6-оксо-4,4'-бипиримидина (4,00 г, 18 ммоль) и триэтиламина (6,00 г, 60 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при 95°С в течение одного часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 10:1), получая Ы-(4-((28)-4-(1,6-дигидро-1-метил-6оксо-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (5,7 г, 30%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 3. (8)-2-(2-(4-(П-циклогексил-Л-метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(4-пиридил) пиримидин-4-он (соединение № 10).
(28)-2-(4-(Циклогексиламино)фенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин.
К суспензии (28)-2-(4-бромфенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолина (7,62 г, 22,0 ммоль), ацетата палладия (198 мг, 0,88 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (525 мг, 1,76 ммоль) и трет-бутоксида натрия (2,96 г, 30,8 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли циклогексиламин (3,78 мл, 33,0 ммоль) при комнатной температуре. После нагревания при 90°С в течение 2,5 ч полученную суспензию пропускали через колонку с целитом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-25% этилацетатом в гексане, получая (8)-2-(4(циклогексиламино)фенил)-4-((К)-1-фенилэтил)морфолин (6,95 г, 87%) в виде белых кристаллов.
(28)-2-(4-(П-Циклогексил-П-метиламино)фенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин.
К раствору (8)-2-(4-(циклогексиламино)фенил)-4-((К)-1-фенилэтил)морфолина (6,95 г, 19,1 ммоль) и формалина (35%, 8,18 мл, 95,4 ммоль) добавляли, при комнатной температуре триацетоксиборгидрид натрия (12,1 г, 57,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин полученную суспензию распределяли между этилацетатом и 1н. гидроксидом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 520% этилацетатом в гексане, получая (28)-2-(4-(П-циклогексил-Л-метиламино)фенил)-4-((1К)-1фенилэтил)морфолин (7,27 г, колич.) в виде бледно-желтого масла.
(28)-2-(4-(П-Циклогексил-Л-метиламино)фенил)морфолин В колбу емкостью 300 мл, содержащую раствор (8)-2-(4-(П-циклогексил-П-метиламино)фенил)-4-((К)-1-фенилэтил)морфолина (7,27 г, 19,07
- 28 013839 ммоль) и 10% палладий на угле (3,0 г) в этаноле (30 мл), загружали водород. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (28)-2-(4-(М-циклогексил-Ы-метиламино)фенил)морфолин (4,95 г, 95%) в виде прозрачного масла.
2- ((28)-2-(4-(К-Циклогексил-Ы-метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(4-пиридил)пиримидин-4-он.
К раствору (28)-2-(4-(М-циклогексил-Ы-метиламино)фенил)морфолина (4,4Ί г, 16,30 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли порциями 2-хлор-3-метил-6-(4пиридил)-3Н-пиримидин-4-он (3,28 г, 14,82 ммоль). После исчезновения хлорпиримидона реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 1н. гидроксидом натрия и дихлометаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола, получая 2-((28)-2-(4-(К-циклогексил-Ы-метиламино)фенил) морфолин-4-ил)-3-метил-6-(4-пиридил)пиримидин-4-он (5,15 г, Ί5,Ί%) в виде белых кристаллов.
Пример 4. 3-Метил-2-((28)-2-(4-((пиридин-2-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-он (соединение № 48).
М-(4-((28)-4-((1К)-1-Фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин.
Раствор (28)-2-(4-аминофенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолина (1,5 г, 5,31 ммоль) 2-хлорпиридина (1,21 г, 10,6 ммоль)трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (52,6 мг, 0,05 ммоль) трет-бутоксида калия (0,88 г, Ί,8 ммоль) и хлорида 1,3-бис (2,6-диизопропилфенил)имидазолия (89,6 мг, 0,21 ммоль) в диоксане (1Ί мл) перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат, 1:2), получая Ν-(4-((28)-4-((1Κ)-1фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (0,68 г, 3 6%) в виде красных кристаллов.
№(4-((28)-Морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин.
К раствору №(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амина (0,89 г, 2,5 ммоль) и формиата аммония (0,Ί8 г, 12,5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (15 мл) метанола (24 мл) воды (18 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, 200 мг) и смесь перемешивали при 95°С в течение одного часа. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали при пониженном давлении, получая №(4-((28)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (0,60 г, 94%) в виде желтого масла.
3- Метил-2-((28)-2-(4-((пиридин-2-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиримидин4(3Н)-он.
Раствор №{4-[(28)-морфолин-2-ил]фенил}пиридин-2-амина.
(0,2 г, 0,Ί8 ммоль) 2-хлор-1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидина (0,13 г, 0,62 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 10:1), получая 3-метил-2-((28)-(4-((пиридин-2-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-6(пиридин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-он (100 мг, 3Ί%) в виде желтого масла.
Пример 5. 3-Метил-2-((28)-2-(4-(метил(пиридин-2-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-6-(пиридин-4ил)пиримидин-4(3Н)-он (соединение № Ί2).
№Метил-№(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин.
К раствору №(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амина (0,5Ί г, 1,5 ммоль) и иодистого метана (1,6 г, 11,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,6 г, 9,45 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат, 1:1), получая №метил-№(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил) морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (0,5Ί г, 81%) в виде желтого масла.
№Метил-№(4-((28)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин.
К раствору №метил-№(4-((28)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амина (0,5Ί г, 1,5 ммоль) и формиата аммония (0,48 г, Ί,6 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (15 мл)-метанол (30 мл)вода (16 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, 200 мг) и перемешивали при 95°С в течение одного часа. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали при пониженном давлении, получая №метил-№(4-((28)-морфолин-2ил)фенил)пиридин-2-амин (0,38 г, 94%) в виде желтого масла.
3-Метил-2-((28)-2-(4-(метил(пиридин-2-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-6-(пиридин-4
- 29 013839 ил)пиримидин-4(3Н)-он.
Раствор №метил-№(4-((28)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амина (0,12 г, 0,4б ммоль) 2-хлор-1метил-б-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,б-дигидропиримидина (0,08 г, 0,37 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 95°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 10:1), получая 3-метил-2-((28)-2-(4-(метил(пиридин-2-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-б-(пиридин-4ил)пиримидин-4(3Н)-он (б5 мг, 13%) в виде желтого масла.
Пример б. 2-((28)-2-(4-(№Метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3метил-б-(пиримидин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 091).
4-((1К)-1-Фенилэтил)-(28)-2-(4-(№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин.
(К)-(+)-3-Аминотетрагидрофурантолуол-4-сульфонат (2,0 г, 7,7 ммоль) добавляли к суспензии (28)2-(4-бромфенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолина (2,4 г, б,9 ммоль), ацетата палладия (б5 мг, 0,29 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (170 мг, 0,57 ммоль) и трет-бутоксида натрия (3,4 г, 35,4 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) при комнатной температуре. После нагревания при 90°С в течение б ч полученную суспензию пропускали через колонку с целитом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая 4-(1К)-1-фенилэтил)-(28)-2-(4-(№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил) морфолин (1,3 г, 53%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,35 (3Н, д, 1=б, 8 Гц), 2,04-2,1б (4Н, м), 2,55-2,б2 (1Н, м), 3,08-3,12 (1Н, м), 3,333,38 (1Н, м), 3,б7-3,93 (5Н, м), 3,98-4,02 (1Н, м),4,4б-4,58 (2Н, м), б,57 (2Н, д, 1=7,2 Гц), б,83 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21-7,33 (7Н, м).
(28)-2-(4-(№Метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин.
Триацетоксиборгдрид натрия (2,4 г, 11,3 ммоль) добавляли к раствору 4-((1К)-1-фенилэтил)-(28)-2(4-(№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина (1,3 г, 3,б9 ммоль) и формалина (35%, 1,б г, 18,б ммоль) в дихлорэтане (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч полученную суспензию распределяли между этилацетатом и 1н гидроксидом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая (28)-2-(4-(№метил-№((3К)тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолин (1,35 г, 100%) в виде бледножелтого масла. Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,33 (3Н, д, 1=б, 8 Гц), 2,02-2,13 (4Н, м), 2,53-2,б0 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,08-3,12 (1Н, м), 3,30-3,34 (1Н, м), 3,70-3,98 (5Н, м), 4,00-4,0б (1Н, м), 4,4б-4,58 (2Н, м), б,б0 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,28-7,37 (7Н, м).
Гидрохлорид (28)-2-(4-(№метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина.
Раствор 10% палладия на угле (1,0 г) и ((28)-2-(4-(№метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино) фенил)-4-((1К)-1-фенилэтил)морфолина (3,б9 ммоль) в метаноле (10 мл) интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 4н. хлористым водородом в этилацетате и концентрировали при пониженном давлении, получая бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола, получая гидрохлорид (28)-2-(4-(№метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина (0,9 г, 73%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб) δ: 2,99 (3Н, с), 3,00-3,12 (2Н, м), 3,23-3,28 (1Н, м), 3,б1-4,02 (9Н, м), 4,51-4,53 (1Н, м), 4,79 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 7,42-7,48 (4Н, м), 9,б3 (2Н, ушир.).
2-((28)-2-(4-(№Метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-б(пиримидин-4-ил)-3 Н-пиримидин-4 -он.
Раствор 2-хлор-3-метил-б-(4-пиримидин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,24 г, 1,08 ммоль) гидрохлорида (28)-2-(4-(№метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина (0,4 г, 1,19 ммоль) и триэтиламина (0,б г, 5,93 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и хлороформом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая (2-((28)-2-(4-(№метил-№((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-б(пиримидин-4-ил)пиримидин-4-он (0,23 г, 47%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 7. 2-((28)-2-(4-(3-(Пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-б-(пиримидин-4-ил)пиримидин-4-он (соединение № 202).
2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этан-1 -он.
Триброммид фенилтриметиламмония (27б г, 734 ммоль) добавляли к суспензии 4-гидроксиацетофенона (100 г, 734 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном
- 30 013839 давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром, получая 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этан-1-он (85 г, 54%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ΟϋΟ13) δ: 3,84 (1Н, ушир.), 4,40 (2Н, с), 6,98 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,91 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
4-(2-Бромацетил)фенилметансульфонат.
Метансульфонилхлорид (50 г, 436 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этан-1она (85 г, 395 ммоль) и триэтиламина (48 г, 4 74 ммоль в тетрагидрофуране (1000 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток промывали диизопропиловым эфиром, получая 4-(2-бромацетил)фенилметансульфонат (96 г, 83%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ΟϋΟ13) δ: 3,22 (3Н, с), 4,41 (2Н, с), 7,41 (2Н, Д, 1=7,2 Гц), 8,06 (2Н, д, 1=7,2 Гц). 4-((28)-2-Бром-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат.
Комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 330 мл) добавляли к раствору (8)-СВ8 ( (8)-2-метил-СВ8-оксазаборолидин, 50 мл, 1,0М раствор в толуоле) при -30°С в течение 15 мин и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям в течение 70 мин 4-(2бромацетил)фенилметансульфонат (96 г, 328 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл), поддерживая температуру в диапазоне от -32 до -28°С. После перемешивания в течение одного часа раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли метанол (10 мл), а затем добавляли по каплям в течение 10 мин 0,5М соляную кислоту (300 мл). Раствор фильтровали после перемешивания в течение 40 мин и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 0,5М соляной кислотой, 0,1М гидроксидом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрирование органического слоя давало 4-((28)-2-бром-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат в виде бледно-коричневого масла.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,72 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 3,10 (3Н, с), 3,44-3,58 (2Н, м), 4,93-4,97 (1Н, м), 7,30 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
4-((8)-Оксиранил)фенилметансульфонат.
Водный раствор гидроксида натрия (1М, 600 мл) добавляли к 4-((28)-2-бром-1гидроксиэтил)фенилметансульфонату (328 ммоль) в диэтиловом эфире (400 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток промывали диизопропиловым эфиром, получая 4-((8)-оксиранил) фенилметансульфонат (69 г, 98%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 2,75 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 6,8 Гц), 3,14-3,16 (4Н, м), 3,88 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 7,2 Гц), 7,28 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
4-((18)-2-Бензиламино-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат.
Смесь 4-((8)-оксиранил)фенилметансульфоната (69 г, 322 ммоль) и бензиламина (104 г, 971 ммоль) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Избыток бензиламина упаривали при пониженном давлении и остаток промывали диизопропиловым эфиром, получая 4-((18)-2-бензиламино-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат (71,0 г, 69%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,68-2,72 (1Н, м), 2,96 (1Н, дд, 1=4,8 Гц, 10,2 Гц), 3,12 (3Н, с), 3,84 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 4,72 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 7,23-7,43 (9Н, м).
4-((28)-4-Бензил-5-оксоморфолин-2-ил)фенилметансульфонат.
Хлорацетилхлорид (27,5 г, 243 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-((18)-2-бензиламино-1гидроксиэтил)фенилметансульфоната (71 г, 221 ммоль) в 1н. водном гидроксиде натрия (330 мл) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору полученного бледно-коричневого масла в 2-пропаноле (600 мл) добавляли гидроксид калия (85%, 17,5 г, 265 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и хлороформом. Органический слой промывали 0,5М соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении давало 4-((28)-4-бензил-5оксоморфолин-2-ил)фенилметансульфонат (79,8 г, 100%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 3,13 (3Н, с), 3,29-3,36 (2Н, м), 4,36-4,46 (4Н, м), 4,81 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10 Гц), 7,24-7,42 (9Н, м) (28)-4-Бензил-2-(4-гидроксифенил)морфолин.
Хлортриметилсилан (96 г, 884 ммоль) добавляли к раствору боргидрида лития (9,6 г, 441 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. К раствору добавляли раствор 4-((28)-4-бензил-5-оксоморфолин-2-ил)фенилметансульфоната (79,8 г, 221 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После осторожного добавления метанола (60 мл) при охлаждении льдом растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в смеси этанола (300 мл) и воды (300 мл) добавляли гидроксид
- 31 013839 калия (145 г, 2,2 моль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя давало (28)-4-бензил-2-(4-гидроксифенил)морфолин (39,8 г, 67%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,05-2,31 (2Н, м), 2,72-2,89 (2Н, м), 3,54 (2Н, с), 3,81-3,86 (1Н, м), 3,96-4,00 (1Н, м), 4,50 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 5,12 (1Н, ушир.), 6,75 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,19-1,32 (7Н, м).
трет-Бутил-(28)-2-(4-гидроксифенил)морфолин-4-карбоксилат.
Раствор 10% палладия на угле (1,0 г) и (28)-4-бензил-2-(4-гидроксифенил)морфолина (10 г, 37,1 ммоль) в метаноле (100 мл) интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. ди-трет-Бутилдикарбонат (9,7 г, 44,4 ммоль) добавляли к раствору остатка в 1н. водном растворе гидроксида натрия (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая трет-бутил (28)-2- (4-гидроксифенил)морфолин-4-карбоксилат (8,6 г, 83%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,48 (9Н, с), 2,80-3,07 (2Н, м), 3,62-3,70 (1Н, м), 3,86-4,02 (3Н, м), 4,33 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 5,72 (1Н, ушир.), 6,81 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
трет-Бутил-(28)-2-(4-(3-бромпропилокси)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
Диизопропилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 13,6 г, 26,9 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил (28)-2-(4-гидроксифенил)морфолин-4-карбоксилата (5,0 г, 17,9 ммоль) трифенилфосфина (7,1 г, 27,1 ммоль) и 3-бромпропанола (3,75 г, 27,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая трет-бутил (28)-2-(4-(3-бромпропилокси)фенил)морфолин-4-карбоксилат (7,16 г, 100%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,48 (9Н, с), 2,29-2,35 (2Н, м), 2,83-3,08 (2Н, м), 3,58-3,70 (3Н, м), 3,98-4,13 (5Н, м), 4,36 (1Н, д, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,28 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
трет-Бутил-(28)-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
трет-Бутил (28)-2-(4-(3-бромпропилокси)фенил)морфолин-4-карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (60% в масле, 0,22 г, 5,50 ммоль) и пирролидина (0,43 г, 6,05 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь распределяли между водой и хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая трет-бутил (28)-2-(4(3-(пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолин-4-карбоксилат (1,13 г, 58%) в виде бесцветного масла.
Ή-НМР (ΟΌΟ13) δ: 1,48 (9Н, с), 1,78-1,82 (4Н, м), 1,99-2,03 (2Н, м), 2,53-2,67 (6Н, м), 2,80-3,06 (2Н, м), 3,62-3,68 (1Н, м), 3,97-4,05 (5Н, м), 4,36 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
Г идрохлорид (28)-2-(4-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропилокси)фенил)морфолина.
Раствор хлористого водорода в этилацетате (4н.) добавляли к раствору трет-бутил (28)-2-(4-(3(пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолин-4-карбоксилата (1/13 г, 2,89 ммоль) в метаноле. Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола, получая гидрохлорид (28)-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолина (0,9 г, 86%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,88-2,18 (6Н, м), 2,96-3,02 (4Н, м), 3,01-3,22 (4Н, м), 3,51-3,54 (2Н, м), 3,913,96 (1Н, м), 4,05-4,09 (3Н, м), 4,74 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,94 (2Н, д, 1=7,2, Гц), 7,30 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 9,60 (2Н, ушир.), 10,94 (1Н, ушир.)
2-((28)-2-(4-(3-(Пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(пиримидин-4-ил)3 Н-пиримидин-4-он.
Раствор 2-хлор-3-метил-6-(4-пиримидин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,15 г, 0,67 ммоль), гидрохлорида (28)-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолина (0,25 г, 0,69 ммоль) и триэтиламина (0,42 г, 4,15 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая 2-((28)-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропилокси)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6(пиримидин-4-ил)-пиримидин-4-он (90 мг, 28%) в виде белых кристаллов.
- 32 013839
Пример 8. Ы-(2-Гидроксиэтил)-4-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2ил)морфолин-2-ил]бензамид (соединение № 209).
4-[(2§)-4-((1В)-1-Фенилэтил)морфолин-2-ил]бензойная кислота.
К суспензии (2§)-2-(4-бромфенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолина (3,46 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли н-бутиллитий (7,7 мл, 12,0 ммоль, 1,56М в гексане) при -78°С. После перемешивания смеси в течение 10 мин к ней добавляли сухой лед и реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 1,5 ч и затем распределяли между диэтиловым эфиром и 0,2н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой промывали диэтиловым эфиром и нейтрализовали 1н. соляной кислотой. Полученный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Фильтрование осадка давало 4- [(2§)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]бензойную кислоту (3,05 г, 98%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,39 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 2,10-2,18 (2Н, м), 2,63 (1Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,41(1Н, кв, 1=6,9 Гц), 3,78 (1Н, м), 3,93 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, 1=10,2, 2,1 Гц), 7,25-7,39 (5Н, м), 7,47 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,07 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Х-(2-Гидроксиэтил)-4-[(2§)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]бензамид.
1,1'-Карбонилдиимидазол (540 мг, 3,30 ммоль) добавляли к раствору 4-[(2§)-4-((1В)-1-фенилэтил) морфолин-2-ил]бензойной кислоты (944 мг, 3,03 ммоль) в дихлорметане при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли этаноламин (0,36 мл, 6,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[(2§)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]бензамид (789 мг, 73%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,36 (3Н, д, 1=6, 9 Гц), 2,10-2,15 (2Н, м), 2,61 (1Н, дд, 1=11,7, 1,5 Гц), 3,11 (1Н, м), 3,36 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 3,59-3,64 (2Н, м), 3,73-3,77 (1Н, м), 3,78-3,83 (2Н, м), 3,84-3,91 (1Н, м), 4,63 (1Н, дд, 1=10,2, 2,4 Гц), 7,26-7,39 (2Н, м), 7,41 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,65 (3Н, м), 7,75 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Ы-(2-Гидроксиэтил)-[(2§)-4-морфолин-2-ил]бензамид.
Раствор Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[(2§)-4-((1К.)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]бензамида (789 мг, 2,20 ммоль) и 20% гидроксида палладия на угле (0,30 г) в этаноле (6,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 10 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая Ы-(2-гидроксиэтил)-[(28)-4-морфолин-2-ил]бензамид (550 мг, 100%) в виде прозрачного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ: 2,80 (1Н, дд, 1=12,6, 11,1 Гц), 3,02-3,06 (1Н, м), 3,16-3,21 (1Н, м), 3,51 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 3,72 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 3,80-3,97 (1Н, м), 4,08-4,12 (1Н, м), 4,65 (1Н, дд, 1=10,8, 2,4 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Ы-(2-Гидроксиэтил)-4-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]бензамид.
Раствор Ы-(2-гидроксиэтил)-[(2§)-4-морфолин-2-ил]бензамида (190 мг, 0,76 ммоль) 2-хлор-3-метил6-(4-пиридил)пиримидин-4-она (111 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Смесь целиком экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Промывание осадка диэтиловым эфиром и дихлорметаном давало Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]бензамид (90,8 мг, 42%) в виде белых кристаллов.
Пример 9. Ы-(2-Гидроксиэтил)-4-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[4,4']бипиримидинил-2-ил) морфолин-2-ил]бензамид (соединение № 210).
Раствор Ы-(2-гидроксиэтил)-[(2§)-4-морфолин-2-ил]бензамида (190 мг, 0,76 ммоль), 2-хлор-3метил-6-(4-пиримидил)пиримидин-4-она (111 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой.
Смесь целиком экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Очистка остатка препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией давала Ы-(2-гидроксиэтил)-4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2ил)морфолин-2-ил]бензамид (49,8 мг, 23%) в виде белых кристаллов.
Пример 10. Х2,Ы2-Диметил-№-{4-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}глицинамид (соединение № 220).
2-Хлор-Ы-{4-[(2§)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}ацетамид.
К раствору (2§)-2-(4-аминофенил)-4-((1В)-1-фенилэтил)морфолина (2,93 г, 10 ммоль) и триэтиламина (3,0 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли хлорацетилхлорид (2,26 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и распределяли между водой и хлороформом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и выпавшие в осадок кристаллы собирали
- 33 013839 фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром, получая 2-хлор-Ы-{4-[(28)-4-((1Я)-1-фенилэтил) морфолин-2-ил]фенил}ацетамид (3,5 г, 97%) в виде желтых кристаллов.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,35 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 2,02-2,17 (2Н, м), 2,60 (1Н, д, 1=11,1 Гц), 3,08 (1Н, д, 1=11,1 Гц), 3,36 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 3,75 (1Н, тд, 1=11,4 Гц, 2,4 Гц), 3,91 (1Н, дд, 1=9,9 Гц, 1,5 Гц), 4,19 (2Н, с), 4,57 (1Н, дд, 1=10,2 Гц, 2,1 Гц), 7,23-7,32 (5Н, м), 7,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 8,21 (1Н, ушир.с).
М2,М2-Диметил-№-{4-[(28)-4-((1Я)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}глицинамид.
Раствор 2-хлор-Н-{4-[(28)-4-((1Я)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}ацетамида (0,9 г, 2,5 ммоль) карбоната калия (1,72 г, 12,5 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (1,00 г, 12,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и ацетонитриле (80 мл) перемешивали при 95°С в течение 10 ч. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая Ы2,М2-диметил-№-{4-[(2§)-4-((1Я)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}глицинамид (1,15 г, колич.) в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,35 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 2,05-2,13 (2Н, м), 2,38 (6Н, с), 2,57 (1Н, м), 3,07 (2Н, с), 3,10 (1Н, м), 3,35 (1Н, кв, 1=6,6 Гц), 3,72 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, 1=10,2 Гц, 2,1 Гц), 7,20-7,39 (7Н, м), 7,56 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 9,90 (1Н, ушир.с).
М2,М2-Диметил-№-{4-[(23)-морфолин-2-ил]фенил)глицинамид.
К раствору Ы2,М2-диметил-№-{4-[(2§)-4-((1Я)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}глицинамида (0,91 г, 2,5 ммоль) и формиата аммония (0,79 г, 12,5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл), метанола (40 мл) и воды (7 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, 300 мг) и смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая Ы2,М2-диметил-№-{4-[(2§)-морфолин-2-ил]фенил}глицинамид (0,63 г, 96%) в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,05-2,13 (2Н, м), 2,38 (6Н, с), 2,57 (1Н, м), 3,07 (2Н, с), 3,10 (1Н, м), 3,72 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, 1=10,2 Гц, 2,1 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 9,90 (1Н, ушир.с).
М2,М2-Диметил-№-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил] фенил}глицинамид.
Раствор Ы2,М2-диметил-№-{4-[(2§)-морфолин-2-ил]фенил}глицинамида (0,21 г, 0,8 ммоль), 2-хлор1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4,4'-бипиримидина (0,14 г, 0,64 ммоль) и триэтиламина (0,40 г, 4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 95°С в течение одного часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая Ν2, Ы2-диметил-№-{4[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}глицинамид (0,17 г, 47%) в виде белых кристаллов.
Пример 11. Метил (4-((28)-4-(3-метил-4-оксо-6-(пиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2ил)фенил)карбамат (соединение № 231).
4-((28)-Морфолин-2-ил)фениламин.
К раствору (28)-2-(4-аминофенил)-4-((1Я)-1-фенилэтил)морфолина (17,45 г, 61,8 ммоль) и формиата аммония (11,7 г, 185,4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (180 мл), метанола (18 0 мл) и воды (45 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, 1,8 г) и смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 4-((28)-морфолин-2-ил)фениламин (10,45 г, 95%) в виде бледно-желтых кристаллов.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,46-2,50 (2Н, м), 2,68 (2Н, д, 1=5,8 Гц), 2,76 (1Н, д, 1=12,2 Гц), 3,52 (1Н, м), 3,79 (1Н, д, 1=10,9 Гц), 4,13 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,95 (2Н, ушир.с), 6,49 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 6,94 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
2-[(28)-2-(4-Аминофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-он.
Раствор 4-((28)-морфолин-2-ил)фениламина (0,17 г, 0,95 ммоль) 2-хлор-3-метил-4-оксо-6-(пиридин4-ил)-3,4-дигидропиримидина (0,17 г, 0,76 ммоль) и триэтиламина (0,25 г, 2,85 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 95°С в течение одного часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая 2-[(28)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил]-3метил-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-он (0,15 г, 54%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Метилхлороформиат (0,13 г, 1,38 ммоль) добавляли к раствору 2-((28)-2-(4-аминофенил)морфолин4-ил)-3-метил-6-(пиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,45 г, 1,24 ммоль) и триэтиламина (0,25 г, 2,47 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре.
- 34 013839
Смесь распределяли между водой и хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая метил (4-((28)-4-(3метил-4-оксо-6-(пиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)карбамат (0,35 г, 67%) в виде белых кристаллов.
Пример 12. 1,1-Диметил-3 - {4-[4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидро-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил] фенил} мочевина (соединение № 237).
Ν,Ν-Диметилкарбамоилхлорид (0,24 г, 2,23 ммоль) добавляли к раствору 2-[(28)-2-(4-аминофенил) морфолин-4-ил]-3-метил-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-она (0,40 г, 1,10 ммоль) и триэтиламина (1,1 г, 10,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Смесь распределяли между водой и хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанолом в хлороформе, получая 1,1-диметил-3-{4-[4-(1-метил-6оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2 -ил)морфолин-2 -ил] фенил} мочевину (0,14 г, 30%) в виде белых кристаллов.
Соединения в следующей таблице были получены таким же образом, как и в описанных выше способах. Номера соединений в следующей таблице соответствуют номерам, имеющимся в представленной выше таблице предпочтительных соединений.
Таблица 4
тд, ц= 11,6, 2,1 Гц), 3,55 (1Н,
’ц) , 3,58 (ЗН, С), 3,64 (1Н, д,
’ц) , 3,89 (2Η, т, Л=7,1 Гц) , 4,00
Д=11,6, 2,1 Гц), 4,19 (1Н, дд,
2,1 Гц), 4,73 (1Н, ДД, Д=10, .5,
ЖХ-МС (М+1)
534
2,29 (ЗН, с), 3,01-3,05 (4Н,м), 3,12 (1Н, дд, Д=10,8, 12,9 Гц), 3,21-3,23 (5Н, м) , 3,58 (ЗН, с), 3,52-3,61 (2Н, м), 3,99 (1Н, м) , 4,13 (1Н, м), 4,64 (1Н, д, Л=9,0 Гц), 5,74 (1Η, с), 6,92 (1Н, д, Ц=4,2 Гц), 6,95 (1Н, с), 7,26-7,30 (5Н, м) , 7,41 (1Н, дд, П=7,5, 8,1 Гц), 7,80 (2Н, д, П=7,5 Гц), 8,14 (1Н, д, Л=5,4 Гц), 8,86 (1Н, д, Д=5,1 Гц), 9,28 (1Н, д, Д=1,25 Гц) (СРС13)________
2,29 (ЗН, с), 3,01-3,05 (4Н,м), 3,12 (1Н, дд, Д=10,8, 12,9 Гц), 3,21-3,23 (5Η, м) , 3,58 (ЗН, с), 3,52-3,61 (2Н, м), 3,99 (1Н, м), 4,13 (1Н, м), 4,64 (1Н, д, Л=9,0 Гц), 5,73 (1Н, с), 6,69 (1Н, с), 6,93 (2Н, д,
Ц=8,8 Гц), 7,26-7,32 (4Н, м), 7,41 (1Н, дд, Д=7,5, 8,1 Гц), 7,77-7,81 (4Н, м), 8,71
590
589 (2Н, д, П=5,9 Гц) (СРС13)
- 35 013839
б 1,67-2,18 (9Н, м) , 2, 62-2,83 (6Н, м), 3,093,17 (1Н, м), 3,26-3,33 (1Н, м), 3,53-3,74 (7Н, м), 3,93-4,00 (1Н, м), 4,13-4,17 (1Н, м), 4,62 (1Н, дд, 7=1,2, 10,2 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,93 (2Н, д, σ=7,3 Гц), 7,26 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 7,79 (2Н, д, 7=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, 7=4,2 Гц) (СОС13) 501
7 1,64-2,15 (9Н, м) , 2,61-2,83 (6Н, м), 3,09- 3,17 (1Н, м) , 3,26-3,33 (1Н, м), 3,51-3,70 (7Н, м) , 3,93-4,00 (1Н, м), 4,13-4,17 (1Н, м), 4,61 (1Н, дд, 7=1,2, 10,2 Гц), 6,94 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 7,28 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, σ=4,2 Гц), 8,86 (1Н, д, 7=4,2 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 502
8 1,44-1,89 (ЮН, м) , 2,30-2,38 (1Н, м) , 2,51-2,55 (4Н, м), 2,70-2,76 (2Н, м) , 3,13- 3,17 (1Н, м), 3,26-3,32 (1Н, м), 3,53-3,59 (5Н, м) , 3, 75-3,79 (2Н, м), 3, 92-4,00 (1Н, м) , 4,12-4,16 (1Н, м), 4,62 (1Н, дд, 7=1,2, 10,2 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 7,29 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 7,78 (2Н, д, 7=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, Д=4,2 Гц) (СОС13) 515
9 1,46-1, 97 (ЮН, м) , 2,59-2,78 (7Н, м) , 3,08-3,16 (1Н, м), 3,26-3,32 (1Н, м), 3,513,62 (5Н, м), 3,75-3,79 (2Н, м), 3,92-4,00 (1Н, м) , 4,12-4,16 (1Н, м), 4,64 (1Н, дд, 7=1,2, 10,2 Гц), 6,93 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 7,26-7,33 (ЗН, м), 8,13 (1Н, д, Д=4,2 Гц), 8,86 (1Н, д, 7=4,2 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 516
10 1,14 (1Н, м), 1,40 (4Н, м), 1,66 (2Н, м), 1,81 (ЗН, м), 2,79 (ЗН, с), 3,16 (1Н, дд, 7=12,9, 10,8 Гц), 3,29 (1Н, тд, 7=11,4, 1,5 Гц), 3,53 (ЗН, с), 3,54 (ЗН, м), 3,95 (1Н, тд, 7=11,4, 1,5 Гц), 4,14 (1Н, тд, 7=11,4, 1,5 Гц), 4,61 (1Н, дд, 7=10,8, 2,4 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,77 (2Н, д, 7=8,9 Гц), 7,25 (2Н, д, σ=8,9 Гц), 7,80 (2Н, σ=4,8, 1,5 Гц, 2Н), 8,71 (2Н, дд, 7=4,8, 1,5 Гц) (СОС13) 460
11 1,10-1,18 (1Н, м), 1,35-1,49 (4Н, м) , 1,621,80 (5Н, м), 2,71 (ЗН, с), 2,98-3,06 (2Н, м) , 3,46 (ЗН, с), 3,59-3,76 (ЗН, м), 3,833,89 (1Н, м), 4,01-4,04 (1Н, м), 4,60 (1Н, д, 10,2 Гц), 6,75 (2Н, д, 7=7,2 Гц), 6,88 (1Н, с), 7,23 (2Н, д, 7=7,3 Гц), 8,19 (1Н, д, 7=4,2 Гц), 9,00 (1Н, д, 7=4,2 Гц), 9,29 (1Н, с) (СЭС13) 461
- 36 013839
1,62 (1Н, ушир.с), 2,62 (ΙΗ, τ, σ=5,3 Гц), 2,68 (4Η, τ, Ц=4,9 Гц), 3,14 (ΙΗ, дд, σ=10,8, 12,9 Гц), 3,23 (4Η, τ, σ=4,7 Гц), 3,31 (ΙΗ, μ), 3,53-3,69 (5Η, μ), 3,57 (3Η,
с), 3,98 (ΙΗ, μ), 4,14 (ΙΗ, μ), 4,64 (ΙΗ, дд, σ=1,9, 10,4 Гц), 6,70 (1Η, с), 6,95 (2Η, д, Р=8,7 Гц), 7,31 (2Н, д, Ц=8,6 Гц),
7,79 (2Н, д, Ц=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д,
Ц=6,0 Гц) (СРС13)_______________________________
1,61 (1Н, ушир.с), 2,61 (1Н, т, Ц=5,3 Гц),
2,68 (4Н, т, Н=4,9 Гц), 3,13 (1Н, дд,
Ц=10,8, 12,9 Гц), 3,24 (4Н, т, Ц=4,7 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,53-3,69 (5Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,63 (1Н, дд, Ц=1,9, 10,4 Гц), 6,97 (2Н, д, Р=8,7
Гц), 7,30 (1Н, с), 8,14 (2Н, д, Н=5,4 Гц),
8,86 (2Н, д, Ц=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СРС13)
1,50 (8Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,55 (ЗН, м),
3,00 (1Н, м), 3, 15 (1Н, дд, Ц=10,8,
12,9 Гц), 3,28-3,31 (ЗН, м), 3,45-3,60 (4Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, м) , 4,16 (1Н, м), 4,60 (1Н, дд, Т=1,9, 10,4 Гц), 6,97 (2Н, д, И=8,7 Гц), 7,30 (1Н, с), 8,14 (2Н, д, Ц-5,4 Гц), 8,86 (2Н, д, Ц=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СРС13)____________________________________
1,47-1,65 (8Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,55 (ЗН, м), 3,00 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, Ц=10,8, 12,9 Гц), 3,28-3,31 (ЗН, м), 3,45-3,60 (4Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,60 (1Н, дд, Ц=1,9, 10,4 Гц), 6,55 (2Н, д, Р=8,7 Гц), 6,68 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, σ=8,6 Гц), 7,79 (2Н, д, Р=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, Э=6,0 Гц) (СРС13)
477
478
502
501
1,94 (1Н, м) , 2,20 (1Н, м), 2,54 (4Н, м) ,
3,00 (1Н, м) , 3,16-3,62 (8Н, м) , 3,56 (ЗН,
с) , 3,74 (4Н, τ, σ=4,6 Гц), 3, 97 (1Н, м) ,
4,16 (1Н, м) , 4,61 (1Н, дд, Р=1, 9,
10,4 Гц) , 6,55 (2Н, д, И=8,7 Гц) , 7,27 (2Н,
Д, =8,7 Гц), 7,35 (1Н, с), 8,15 (1Н, Дл
Ц=5,4 Гц), 8,85 (1Н, д, Ц=5,1 Гц), 9,27 (1Н, с) (СРС13)
504
1,90 (1Н, м),
3,00 (1Н, м),
с), 3,76 (4Н,
4,17 (1Н, м),
2,20 (1Н, 3,14-3,60 т, Р=4,6 4,61 (1Н,
10,4 Гц), 6,55 (2Н, д, с), 7,27 (2Н; д, σ=8,6
Р=6,0 Гц), 8,70 (2Н, д,
м), 2,54 (4Н, м), (8Н, м), 3,57 (ЗН,
Гц), 3,97 (1Н, м), дд, σ=1,9,
Ц=8,7 Гц), 6,69 (1Н,
Гц), 7,79 (2Н, д, σ=6,0 Гц) (СРС13)
503
- 37 013839
18 1,83-2,05 (5Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,55 (4Н, м) , 3,00 (1Н, м), 3,15-3,63 (8Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,97 (1Н, м) , 4,16 (1Н, м) , 4,61 (1Н, дд, σ=1,9, 10,4 Гц), 6,56 (2Н, д, Д=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, Д=8,6 Гц), 7,80 (2Н, д, Д=6, 0 Гц), 8,71 (2Н, д, Д=6,0 Гц) (СОС13) 486
19 1,47-1,94 (7Н, м) , 2,20 (1Н, м), 2,55 (4Н, м) , 3,00 (1Н, м), 3,15-3,63 (8Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,97 (1Н, м) , 4,16 (1Н, м) , 4,61 (1Н, дд, σ=1,9, 10,4 Гц), 6,55 (2Н, д, Ό=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,31 (2Н, д, Д=8,6 Гц), 7,80 (2Н, д, Д=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, σ=6,0 Гц) (СОС1з) 500
20 1,94 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,54 (4Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,16-3,62 (8Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,74 (4Н, т, ϋ=4,6 Гц), 3,97 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,61 (1Н, дд, σ=ι,9, 10,4 Гц), 6,55 (2Н, д, Д=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,27 (2Н, д, Д=8,6 Гц), 7,79 (2Н, д, Э=6,0 Гц), 8,70 (2Н, д, Д=6,0 Гц) (СБС13) 502
21 1,68-1,73 (4Н, м), 1,80-1,86 (1Н, м), 2,122,18 (1Н, м) , 2,81-3,26 (ЮН, м) , 3,44 (ЗН, с), 3,63-3,66 (ЗН, м) , 3,84-4,00 (2Н, м) , 4,58 (1Н, дд, Д=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,51 (2Н, д, σ=7,2 Гц), 6,82 (1Н, с), 7,21 (2Н, д, σ=7,2 Гц), 7,96 (2Н, д, Ό=4,2 Гц), 8,68 (2Н, д, σ=4,2 Гц) (ДМСО-ае) 487
22 1,68-1,72 (4Н, м), 1,87-1,91 (1Н, м), 2,072,11 (1Н, м) , 2,98-3,18 (ЮН, м) , 3,42 (ЗН, с), 3,45-3,60 (ЗН, м), 3,86-4,02 (2Н, м), 4,57 (1Н, дд, И=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,51 (2Н, д, .т=7,2 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,23 (2Н, д, Д=7,2 Гц), 8,19 (1Н, дд, Д=1,2 Гц, 4,2 Гц), 9,00 (1Н, д, Д=4,2 Гц), 9,29 (1Н, д, σ=ι,2 гц) (дмсо-а6) 488
23 1,97-2,20 (2Н, м), 1,98 (ЗН, с), 3,13-3,62 (9Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,97 (1Н, м), 4,604,64 (2Н, м) , 6,58 (2Н, д, Ό=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,32 (2Н, д, Д=9,0 Гц), 7,79 (2Н, д, Д=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, Д=6, 0 Гц) (СОС13) 475
24 2,04-2,23 (2Н, м), 2,12 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, Д=10,8, 12,8 Гц), 3,253,35 (ЗН, м), 3,47-3,63 (4Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,98 (1Н, т, Д=4,6 Гц), 4,12 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,62 (1Н, д, σ=10,5 Гц), 5,40 (1Н, м), 6,59 (2Н, д, Д=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, Д=8,6 Гц), 7,80 (2Н, д, σ=6,0 Гц), 8,70 (2Н, д, σ=6,0 Гц) (СОС13) 488
- 38 013839
25 1,48 (9Н, с), 2,04-2,23 (2Н, м), 2,80 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, Л=10,8, 12,8 Гц), 3,25- 3,35 (ЗН, м), 3,47-3,63 (4Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,98 (1Н, т, Л=4,б Гц), 4,13 (1Н, м) , 4,62 (1Н, дд, Л=1,7, 10,3 Гц), 4,91 (1Н, м), 6,59 (2Н, д, Л=8,7 Гц), 6,68 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, Д=8,6 Гц), 7,80 (2Н, д, Д=6,0 Гц), 8,70 (2Н, д, Д=6,0 Гц) (СОС13) 546
26 1,48 (9Н, с), 2,10-2,20 (2Н, м), 2,81 (ЗН, с), 3,14-4,62 (9Н, м), 3,98 (1Н, м), 6,58 (2Н, д, Д=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, Г=8,7 Гц), 7,79 (2Н, дд, Л=4,8, 1,5 Гц), 8,71 (2Н, дд, Д=4,5, 1,2 Гц) (СОС13) 547
27 2,04-2,21 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, с), 3,15-3,58 (7Н, ,м) , 3,56 (ЗН, с), 3,984,15 (2Н, м), 4,61-4,64 (2Н, м), 5,44 (1Н, м), 6,59 (2Н, м), 6,70 (1Н, с), 7,30 (2Н, м), 7,80 (2Н, д, Н=5,4 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=5,4 Гц) (СОС13) 489
28 1,60 (4Н, м) , 1,72 (2Н, м) , 1,86 (2Н, м) , 2,80 (ЗН, с), 3,16 (1Н, дд, Д=12,8, 10,8 Гц), 3,30 (1Н, дд, Л=11,4, 2,0 Гц), 3,56 (ЗН, с), 3,57 (2Н, м), 3,97 (1Н, тд, Д=11,4, 2,0 Гц), 3,56 (ЗН, с), 3,57 (2Н, м), 3,97 (1Н, тд, Д=11,4, 2,4 Гц), 4,18 (2Н, м), 4,61 (1Н, дд, Н=10,4, 2,2 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,82 (2Н, д, Д=8,0 Гц), 7,25 (2Н, д, Л=8,0 Гц), 7,80 (2Н, дд, Л=4,8, 1,2 Гц), 8,71 (2Н, дд, Н=4,8, 1,2 Гц) (СОС13) 446
29 1,59 (4Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,88 (2Н, м), 2,80 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, Л=12,7, 1 Г) Ч 9 АП Мн гпп .1=1 1 Δ 9 П ΓττΊ _и л / Г г \ -*-*· ·*· Л -Ь г -и. 9 и. у у 4-1, / у 3,56 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,97 (1Н, тд, σ=11,4, 2,0 Гц), 4,17 (2Н, м), 4,61 (1Н, дд, σ=10,6, 2,1 Гц), 6,82 (2Н, д, σ=8,7 Гц), 7,25 (2Н, д, Л=8,7 Гц), 7,32 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 8,86 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 447
30 1,51 (4Н, м), 1,62 (4Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 2,77 (ЗН, с), 3,16 (1Н, дд, Л=12,8, 10,4 Гц), 3,13 (1Н, тд, И=11,4, 2,0 Гц), 3,56 (ЗН, с), 3,60 (2Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,97 (1Н, тд, Л=11,4, 2,0 Гц), 4,14 (1Н, дд, σ=11,4, 2,0 Гц), 4,60 (1Н, дд, Л=10,4, 2,0 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,75 (2Н, д, Л=9,2 Гц), 7,25 (2Н, д, Л=9,2 Гц), 7,80 (2Н, дд, Л=4,4, 1,6 Гц), 8,71 (2Н, дд, Л=4,4, 1,6 Гц) (СОС13) 474
- 39 013839
31 1,52 (4Н, м), 1,64 (4Н, м) , 1,72 (2Н, м) , 1,83 (2Н, м), 2,77 (ЗН, с), 3,16 (1Н, дд, Ц=13,2, 10,8 Гц), 3,29 (1Н, тд, Д=11,4, 2,0 Гц), 3,56 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,97 (1Н, тд, σ=11,4, 2,0 Гц), 4,17 (1Н, дд, σ=11,4, 2,0 Гц), 4,60 (1Н, дд, Ц=10,8, 2,0 Гц), 6,75 (2Н, д, Д=8,4 Гц), 7,25 (2Н, д, Н=8,4 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, Ц=5,2, 1,2 Гц), 8,86 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 9,27 (1Н, д, Л=1,2 Гц) (СБС13) 475
32 1,17 (ЗН, м) , 1,36 (2Н, м) , 1,62 (1Н, м) , 1,75 (2Н, м) , 2,03 (2Н, м) , 3,14 (1Н, дд, Д=12,9, 10,8 Гц), 3,29 (2Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,57 (ЗН, м), 3,97 (1Н, т, Д=11,7 Гц), 4,14 (1Н, д, Д=11,7 Гц), 4,58 (1Н, дд, Ц=10,5, 1,8 Гц), 6,59 (2Н, д, Д=8,4 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,19 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,80 (2Н, дд, Н=4,5, 1,8 Гц), 8,71 (2Н, дд, Д=4,5, 1,8 Гц) (СБС13) 446
33 1,44 (2Н, м), 1,62 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 3,14 (1Н, дд, Ц=12,8, 10,8 Гц), 3,30 (1Н, тд, Ц=11,4, 2,8 Гц), 3,56 (ЗН, с), 3,58 (2Н, м), 3,71 (ушир.с, 1Н), 3,79 (1Н, м), 3,96 (1Н, тд, Ц=11,4, 2,0 Гц), 4,13 (1Н, тд, 11,4, 2,0 Гц), 4,58 (1Н, дд, Ц=10,4, 2,0 Гц), 6,60 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 6,68 (1Н, с), 7,20 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,80 (2Н, дд, Ц=б,0, 1,2 Гц), 8,71 (2Н, дд, Н=6,0, 1,2 Гц) (СБС13) 432
34 3,13 (1Н, дд, Л=10,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,50-3,72 (4Н, м), 3,97- 4,22 (5Н, м), 4,60 (1Н, дд, σ=1,9, 10,4 Гц), 4,80 (1Н, м), 6,49 (2Н, д, σ=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,26 (2Н, д, Л=8,6 Гц), 7,79 (2Н, д, Л=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=6,0 Гц) (СОС13) 420
35 1,16 (ЗН, т, И=6,9 Гц), 1,16 (1Н, м) , 1,39 (4Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,85 (4Н, м), 3,18 (1Н, дд, σ=12,9, 10,8 Гц), 3,30 (ЗН, м), 3,56 (ЗН, с), 3,57 (ЗН, м) , 3,97 (1Н, т, И=12,9 Гц), 4,15 (1Н, д, Л=12,9 Гц), 4,59 (1Н, дд, Л=10,8, 2,1 Гц), 6,69 (1Н, с), 6.72 (2Н, д, И=8,7 Гц), 7,24 (2Н, д, Н=8,7 Гц), 7,81 (2Н, дд, Л=6,4, 2,0 Гц), 8.72 (2Н, дд, σ=6,4, 2,0 Гц) (СБС13) 474
- 40 013839
36 0,92 (ЗН, т, 6=8,0 Гц), 1,17 (1Н, м), 1,38 (4Н, м), 1,54 (2Н, м), 1,70 (1Н, д, 6=13,3 Гц), 1,83 (4Н, м), 3,11 (2Н, т, 6=8,0 Гц), 3,17 (1Н, дд, 6=12,8, 10,8 Гц), 3,30 (1Н, тд, 6=11,4, 2,0 Гц), 3,59 (ЗН, с), 3,61 (2Н, м) , 3,96 (1Н, тд, 6=11,4, 1,2 Гц), 4,16 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 4,59 (1Н, дд, 6=19,4, 2,0 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,70 (2Н, д, -г О О ΤΊντ\ П О О / Отт — -Г О О Т1»т\ п пп υ-υ , о ι ш,; г ι г и и — υ л и ± и,/ г / г / у (2Н, д, 6=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, 6=6,0 Гц) (СОС13) 488
37 1,43 (2Н, м), 1,58 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,77 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 6=13,2, 11,2 Гц), 3,30 (1Н, тд, 6=11,4, 2,0 Гц), 3,59 (4Н, м), 3,97 (1Н, тд, 6=11,4, 1,2 Гц), 4,14 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 4,61 (1Н, дд, 6=10,8, 2,4 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,78 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,26 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,80 (2Н, д, 6=4,8 Гц), 8,71 (2Н, д, 6=4,8 Гц) (СОС13) 476
38 1,45 (2Н, м), 2,03 (2Н, д, 6=12,8 Гц), 3,13 (1Н, дд, 6=13,2, 10,8 Гц), 3,30 (1Н, т, 6=11,4 Гц), 3,54 (6Н, м), 4,00 (ЗН, м), 4,12 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 4,59 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 6,62 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 6,68 (Ί и ζ-, \ π οι (ои тт ~г—о л ГтЛ п па (ои \ -илх ζ Чх / г / г са. \ с* 11 г /ц г и — и ζ т: х и, / г ' г 1 / дд, 6=4,8, 1,6 Гц), 8,71 (2Н, дд, 6=4,8, 1,6 Гц) (СБС13) 448
39 2,20 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 6=10,8, 12,9 Гц), 3,29 (1Н, м), 3,525-3,65 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,98 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,70 (1Н, дд, 6=1,9, 10,4 Гц), 6,70 (1Н, с), 6,91 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,54 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, 6=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, 6=6,0 Гц) (СБС13) 406
40 2,20 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 6=10,8, 12,9 Гц), 3,29 (1Н, м), 3,52-3,65 (2Н, м), 3,63 (ЗН, с), 3,98 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,70 (1Н, дд, 6=1,9, 10,4 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, 6=8,7 Гц), 7,39 (1Н, с), 7,55 (2Н, д, 6=8,7 Гц), 8,14 (1Н, д, 6=5,4 Гц), 8,87 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 9,27 Ми ζ-ч ( 407
41 1,88 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 6=10,8, 12,9 Гц), 3,28 (ЗН, с), 3,34 (1Н, м), 3,55- 3,71 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,01 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,77 (1Н, дд, 6=1,9, 10,4 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,22 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,48 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, 6=6,0 Гц), 8,72 (2Н, д, 6=6,0 Гц) (СБС13) 420
- 41 013839
42 1.68 (2Н, дд, 3=11,2, 4,4 Гц), 1,84 (2Η, квд, 3=11,2, 4,4 Гц), 2,81 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 3=12,8, 10,4 Гц), 3,29 (1Н, тд, 3=11,4, 2,0 Гц), 3,51 (ЗН, м), 3,56 (ЗН, с), 3,62 (1Н, д, 3=13,2 Гц), 3,83 (1Н, м), 3,97 (1Н, тд, 3=11,4, 2,4 Гц), 4,07 (2Н, дд, 3=11,2, 4,4 Гц), 4,14 (1Н, дд, Д=11,4, 2,4 Гц), 4,62 (1Н, дд, 3=10,8, 2,4 Гц), 6.68 (1Н, с), 6,82 (2Н, д, 3=9,2 Гц), 7,27 (2Н, д, 3=9,2 Гц), 7,79 (2Н, д, 3=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, 3=6,0 Гц) (СОС13) 462
43 1,68 (2Н, дд, 3=11,2, 4,4 Гц), 1,85 (2Н, квд, 3=11,2, 4,4 Гц), 3,14 (1Н, дд, 3=12,8, 10,8 Гц), 3,28 (1Н, тд, 3=11,4, 2,0 Гц), 3,45 (2Н, т, 3=11,8 Гц), 3,57 (ЗН, с), 3,58 (2Н, м), 3,82 (1Н, м), 3,98 (1Н, тд, 3=11,4, 2,4 Гц), 4,07 (2Н, дд, 3=11,2, 4,4 Гц), 4,16 (1Н, дд, 3=11,2, 4,4 Гц), 4,62 (1Н, дд, 3=10,4, 2,0 Гц), 6,82 (2Н, д, 3=11,6 Гц), 7,27 (2Н, д, 3=11,6 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,14 (1Н, дд, 3=4,8, 1,2 Гц), 8,85 (1Н, д, 3=4,8 Гц), 9,27 (1Н, д, 3=1,2 Гц) (СОС13) 463
44 2,38 (2Н, т, 3=7,3 Гц), 3,13 (1Н, дд, 3=10,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,50-3,59 (2Н, м), 3,88 (4Н, т, 3=7,3 Гц), 3,96 (1Н, тд, 3=2,2, 11,6 Гц), 4,14 (1Н, д, 3=11,8 Гц), 4,61 (1Н, дд, 3=2,1, 10,4 Гц), 6,45 (2Н, д, 3=8,6 Гц), 6,68 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, 3=8,6 Гц), 7,96 (2Н, д, 3=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, 3=6,0 Гц) (СОС13) 404
45 2,38 (2Н, т, 3=7,3 Гц), 3,13 (1Н, дд, 3=10,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, м) , 3,56 (ЗН, с), 3, 50-3,59 (2Н, м) , 3,88 (4Н, т, 3=7,3 Гц), 3,96 (1Н, тд, 3=2,2, 11,6 Гц), 4,14 (1Н, д, 3=11,8 Гц), 4,61 (1Н, дд, 3=2,1, 10,4 Гц), 6,47 (2Н, д, 3=8,7 Гц), 7.26 (2Н, д, 3=8,7 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, 3=5,4 Гц), 8,87 (1Н, д, 3=5,1 Гц), 9.27 (1Н, с) (СОС13) 405
4 6 0,82 (1Н, м), 1,00 (2Н, м), 1,39 (2Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,73 (ЗН, с), 1,81 (2Н, м), 3,14 (1Н, дд, 3=13,1, 10,6 Гц), 3,36 (1Н, тд, 3=11,4, 2,4 Гц), 3,57 (1Н, д, 3=11,4 Гц), 3,60 (ЗН, с), 3,72 (1Н, д, 3=13,1 Гц), 4,01 (1Н, тд, 3=11,4, 2,4 Гц), 4,20 (1Н, дд, 3=11,4, 1,8 Гц), 4,59 (1Н, м), 4,79 (1Н, дд, 3=10,6, 1,8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,13 (2Н, д, 3=8,3 Гц), 7,46 (2Н, д, 3=8,3 Гц), 7,79 (2Н, дд, 3=4,8, 1,4 Гц), 8,72 (2Н, дд, 3=4,8, 1,4 Гц) (СЭСГз) 488
- 42 013839
47 0,88 (1Н, м), 1,01 (2Η, м) , 1,39 (2Η, м), 1,68 (ΙΗ, μ), 1,70 (2Η, μ), 1,73 (ЗН, с), 1,81 (2Η, μ), 3,14 (ΙΗ, дд, 6=12,8, 10.6 Гц), 3,33 (ΙΗ, тд, 6=12,0, 2,4 Гц), 3,56 (ΙΗ, д, 6=12,0), 3,61 (ЗН, с), 3,69 (ΙΗ, д, 6=12,8 Гц), 4,03 (1Η, тд, 6=12,0, 2,4 Гц), 4,21 (ΙΗ, тд, 6=12,0, 2,4 Гц), 4,60 (ΙΗ, м), 4,79 (ΙΗ, дд, 6=10,6, 1.6 Гц), 7,14 (2Η, д, 6=8,4 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,47 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 8,14 (1Н, дд, 6=4,8, 1,2 Гц), 8,88 (1Н, д, 6=4,8 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=1,2 Гц) (СОС13) 489
48 3,14 (1Н, дд, 6=10,8, 12,9 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,52-3,65 (2Н, м), 3,61 (ЗН, с), 3,99 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,69 (1Н, дд, 6=1,9, 10,4 Гц), 6,58 (1Н, ушир.с), 6,69-6,77 (1Н, м), 6,87 (1Н, д, 6=8,4 Гц), 7,19 (1Н, м), 7,38 (4Н, м), 7,49-7,51 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 6=6,2 Гц), 8,21 (1Н, д, 6=6,0 Гц), 8,72 (2Н, д, 6=6,2 Гц) (СБС13) 441
49 3.14 (1Н, дд, 6=10,8, 12,9 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,52-3,65 (2Н, м), 3,61 (ЗН, с), 3,99 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,69 (1Н, дд, 6=1,9, 10,4 Гц), 6,58 (1Н, ушир.с), 6,69-6,77 (1Н, м) , 6,87 (1Н, д, 6=8,4 Гц), 7,38 (4Н, м), 7,49-7,51 (1Н, м), 8,21 (1Н, д, 6=6,0 Гц), 8.14 (1Н, дд, 6=1,2, 4,8 Гц), 8,86 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=1,2 Гц) (СОС13) 442
50 3,14 (1Н, дд, 6=10,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,58-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,70 (1Н, дд, 6=1,9, 10,4 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 7,55 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 7,80 (4Н, м) , 8,72 (4Н, м) (СОС13) 441
51 3,15 (1Н, дд, 6=10,8, 13,2 Гц), 3,32 (1Н, м), 3,54-3,67 (2Н, м) , 3,58 (ЗН, м), 4,00- 4,16 (ЗН, м), 4,68 (1Н, дд, 6=2,4, 10,8 Гц), 5,78 (1Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,10 (2Н, Д, 6=8,4 Гц), 7,20-7,22 (1Н, м), 7,35 (2Н, д, 6=8,7 Гц), 7,36 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 6=6,0 Гц), 8,20 (1Н, дд, 6=1,5, 4,5 Гц), 8,41 (1Н, д, 6=2,7 Гц), 8,72 (2Н, д, 6=6,0 Гц) (СОС13) 441
- 43 013839
52 0,85 (1Н, м), 1,27 (2Η, м) , 1,37 (2Η, м), 1,58 (ΙΗ, μ), 1,78 (2Η, μ), 1,97 (2Η, μ), 2,97 (ЗН, с), 3,14 (ΙΗ, дд, 1=13,2, 10,8 Гц), 3,32 (ΙΗ, тд, 1=11,2, 2,0 Гц), 3,56 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 3,59 (ЗН, с), 3,71 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 4,01 (1Н, тд, 1=11,2, 2,0 Гц), 4,08 (1Н, м), 4,19 (1Н, дд, 1=11,2, 2,0 Гц), 4,78 (1Н, дд, 1=10,8, 2,4 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,80 (2Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 8,73 (2Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц) (СОС13) 524
53 0,87 (1Н, м), 1,18 (2Н, м), 1,39 (2Н, м) , 1,69 (1Н, м) , 1,78 (2Н, м) , 1,97 (2Н, м) , 2,98 (ЗН, м), 3,28 (1Н, тд, 1=11,2, 2,2 Гц), 3,55 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 3,60 (ЗН, с), 3,69 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 4,00 (1Н, тд, 1=11,2, 2,2 Гц), 4,07 (1Н, м), 4,20 (1Н, дд, 1=11,2, 2,2 Гц), 4,77 (1Н, дд, 1=10,4, 2,0 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,47 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 8,16 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 8,89 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 9,28 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 525
54 0,97 (1Н, м), 1,22 (2Н, м), 1,42 (2Н, м), 1,60 (1Н, м) , 1,76 (2Н, м) , 1,95 (2Н, м) , 3,01 (1Н, дд, 1=12,8, 10,8 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=11,2, 2,4 Гц), 3,52 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 3,56 (ЗН, с), 3,57 (1Н, д, 1=12,8 Гц), 3,95 (1Н, тд, 1=11,2, 2,4 Гц), 4,16 (1Н, дд, 1=11,2, 2,4 Гц), 4,66 (1Н, м), 4,67 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,25 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 7,78 (2Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц), 8,72 (2Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц) (СОС13) 550
55 0,96 (1Н, м), 1,20 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,60 (1Н, м) , 1,78 (2Н, м) , 1,95 (2Н, м) , 3,01 (1Н, т, 1=11,7 Гц), 3,29 (1Н, тд, 1=11,6, 2,4 Гц), 3,51 (2Н, м) , 3,57 (ЗН, с), 3,96 (1Н, т, 1=11,6 Гц), 4,16 (1Н, д, 1=11,6 Гц), 4,66 (1Н, м) , 4,67 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,26 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 7,35 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 551
- 44 013839
56 0,57 (2Н, м), 0,90 (1Н, м), 0,99 (2Η, м), 1,07 (2Н, м), 1,39 (2Н, м), 1,59 (1Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,83 (2Н, м), 3,16 (1Н, дд, Д=12,8, 10,4 Гц), 3,38 (1Н, тд, Ц=13,2, 2,4 Гц), 3,57 (1Н, д, Ц=13,2 Гц), 3,60 (ЗН, с), 3,71 (1Н, д, Ц=13,2 Гц), 4,02 (1Н, тд, Ц=13,2, 2,4 Гц), 4,21 (1Н, дд, Ц=13,2, 2,4 Гц), 4,60 (1Н, м), 4,79 (1Н, дд, Ц=10,4, 2,0 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,22 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,47 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,80 (2Н, дд, Ц=5,2, 1,2 Гц), 8,73 (2Н, дд, σ=5,2, 1,2 Гц) (СОС13) 514
57 0,50 (2Н, м), 0,90 (1Н, м), 0,99 (2Н, м), 1,08 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,57 (1Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, Ц=12,8, 10,8 Гц), 3,37 (1Н, тд, Ц=13,2, 2,4 Гц), 3,57 (1Н, д, Ц=13,2 Гц), 3,61 (ЗН, с), 3,70 (1Н, д, Н=12,8 Гц), 4,03 (1Н, тд, Ц=13,2, 2,4 Гц), 4,21 (1Н, дд, Ц=13,2, 2,4 Гц), 4,60 (1Н, м) , 4,79 (1Н, дд, Ц=10,8, 2,0 Гц), 7,23 (2Н, д, Ц=8,0 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, Ц=8,0 Гц), 8,15 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 8,88 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 9,29 (1Н, с) (СОС13) 515
58 0,82 (1Н, м), 1,05 (2Н, м), 1,37 (2Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, Ц=13,2, 10,6 Гц), 3,33 (1Н, тд, Ц=13,6, 2,4 Гц), 3,55 (1Н, д, Ц=13,6 Гц), 3,59 (ЗН, с), 3,70 (1Н, д, Ц=13,2 Гц), 4,00 (1Н, тд, Ц=13,6, 2,4 Гц), 4,17 (2Н, м), 4,75 (1Н, дд, Э=10,6, 2,0 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,07 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,38 (2Н, д, Э=8,4 Гц), 7,47 (2Н, τ, σ=7,6 Гц), 7,56 (1Н, т, 5=1,6 Гц), 7,76 (2Н, д, 5=1,6 Гц), 7,81 (2Н, дд, 5=4,4, 1,6 Гц), 8,74 (2Н, дд, 5=4,4, 1,6 Гц) (СОС13) 586
59 0,81 (1Н, м), 1,05 (2Н, м), 1,36 (2Н, м), 1,63 (1Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, И=12,2, 10,8 Гц), 3,30 (1Н, тд, Э=13,2, 2,4 Гц), 3,54 (1Н, д, ,7=14.2 ГтН . 1.6П (ЧН. №. Ч.БЯ ПН. п. , у — 7 ~ — 4^^7 ~ ! Г г \ — *- Г г*-> Г 5=12,2 Гц), 4,01 (1Н, тд, σ=13,2, 2,4 Гц), 4,15 (2Н, м), 4,75 (1Н, дд, Э=10,8, 2,0 Гц), 7,07 (2Н, д, Э=7,6 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 5=1,6 Гц), 7,48 (2Н, т, 5=1,6 Гц), 7,56 (1Н, т, И=7,6 Гц), 7,77 (2Н, д, Э=8,0 Гц), 8,18 (1Н, дд, Н=5,2, 1,2 Гц), 8,90 (1Н, д, Э=5,2 Гц), 9,29 (1Н, д, Н=1,2 Гц) (СОС13) 587
- 45 013839
60 1,13 (1Н, м), 1,39 (4Η, м), 1,67 (1Η, м), 1,82 (4Н, м), 3,15 (1Н, дд, σ=13,2 10,8 Гц), 3,30 (ΙΗ, μ), 3,39 (2Η, τ, Л=6,2 Гц), 3,52 (2Η, м), 3,56 (ЗН, с), 3,62 (1Н, д, Л=12,8 Гц), 3,69 (2Н, ушир.с), 3,97 (1Н, тд, Д=11,4, 2,4 Гц), 4,15 (1Н, д, Ц=11,4 Гц), 4,62 (1Н, дд, Л=10,8, 2,4 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,87 (2Н, д, Д=8,8 Гц), 7,27 (2Н, д, Ц=8,8 Гц), 7,80 (2Н, дд, Л=4,8, 1,6 Гц), 8,71 (2Н, дд, Л=4,8, 1,6 Гц) (СБС13) 490
61 1,12 (1Н, м), 1,38 (4Н, м), 1,71 (1Н, м), 1,83 (4Н, м), 3,15 (1Н, дд, Ц=12,8, 10,4 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,39 (1Н, т, Ц=6,2 Гц), 3,51 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,62 (1Н, м), 3,69 (1Н, кв, Л=6,2 Гц), 3,74 (1Н, м), 3,98 (1Н, тд, σ=11,4, 2,0 Гц), 4,16 (1Н, д, Л=11,4 Гц), 4,62 (1Н, дд, Л=10,4, 2,0 Гц), 6,88 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, Л=5,2, 0,8 Гц), 8,87 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 9,27 (1Н, д, Ц=0,8 Гц) (СОС13) 491
62 3,07-3,12 (2Н, м), 3,62 (ЗН, с), 3,62-3,63 (1Н, м), 3,76-3,80 (2Н, м), 3,90-4,09 (5Н, м), 4,38 (2Н, ушир.), 4,70 (1Н, дд, σ=1,2 Гц, 4,2 Гц), 6,72 (1Н, дд, Ц=7,2 Гц, 7,3 Гц), 7,05-7,44 (4Н, м), 8,31 (2Н, д, Л=7,2 Гц), 8,48 (2Н, д, 3=1,2 Гц), 8,908,96 (4Н, м) (ДМСО-06) 466
63 3,02-3,12 (4Н, м), 3,51 (ЗН, с), 3,69-3,76 (2Н, м) , 3, 90-4,07 (4Н, м) , 4,70 (1Н, дд, σ=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,73 (1Н, дд, 3=1,2 Гц, 7,3 Гц), 7,01-7,26 (6Н, м), 7,43 (2Н, д, Л=7,2 Гц), 8,21 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 9,00 (1Н, д, Л=4,2 Гц), 9,30 (1Н, д, Д=1,2 Гц) (ДМСО-с1б) 467
64 0,86-1,24 (6Н, м), 1,52-1,63 (7Н, м), 2,332,36 (1Н, м), 2, 62-2,72 (1Н, м) , 2,96-3,04 (2Н, м) , 3,12-3,20 (1Н, м) , 3,46 (ЗН, с), 3,65-3,74 (2Н, м), 3,83-3,86 (1Н, м), 4,03- 4,06 (1Н, м), 4,69 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,83 (1Н, с), 7,10 (2Н, д, Л=7,2 Гц), 7,35 (2Н, д, 3=1,2 Гц), 7,96 (2Н, д, Л=4,2 Гц), 8,70 (2Н, д, Л=4,2 Гц) (дмсо-ае) 486
65 0,82-1,35 (7Н, м) , 1,59-1,66 (7Н, м), 2,332,36 (1Н, м), 2,60-2,66 (1Н, м), 2,98-3,00 (2Н, м), 3,04-3,18 (1Н, м), 3,47 (ЗН, с), 3,67-4,03 (4Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,87 (1Н, с), 7,10 (2Н, д, Л=7,2 Гц), 7,38 (2Н, д, 3=1,2 Гц), 8,20 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 9,02 (1Н, д, Л=4,2 Гц), 9,29 (1Н, д, Л=1,2 Гц) (ДМСО-йб) 487
- 4б 013839
66 1,05-1,95 (ЮН, м), 3,16 (1Н, дд, Д=12,8, 10.4 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,37 (ЗН, с), 3,45 (4Н, м), 3,54 (2Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,57 (1Н, д, Ц=13,2 Гц), 3,97 (1Н, тд, Ц=13,3, 2.4 Гц), 4,13 (1Н, дд, Ц=13,3, 2,4 Гц), 4,60 (1Н, дд, Д=10,4, 2,0 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,78 (2Н, д, Т=8,8 Гц), 7,24 (2Н, д, И=8,8 Гц), 7,80 (2Н, д, Д=4,8 Гц), 8,71 (2Н, д, σ=4,8 Гц) (СОС13) 504
67 1,18 (1Н, м), 1,40 (4Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,83 (4Н, м), 3,16 (1Н, дд, Ц=13,2, 10,8 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,38 (ЗН, с), 3,45 (4Н, м), 3,56 (4Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,97 (1Н, м), 4,13 (1Н, м), 4,60 (1Н, дд, Ц=10,8, 2,4 Гц), 6,78 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,25 (2Н, д, Д=8,8 Гц), 7,26 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, П=5,6 Гц), 8,86 (1Н, д, Т=5,6 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 505
68 I, 27-1,98 (ЮН, м) , 2,24 (1Н, м) , 3,09 (1Н, дд, Ц=Ю,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, м) , 3,533,65 (2Н, м), 3,57 (ЗН, м), 3,99 (1Н, тд, Ц=2,1, 13,5 Гц), 4,16 (1Н, дд, Д=2,1, II, 8 Гц), 4,69 (1Н, дд, Ц=2,4, 10,8 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,25 (1Н, ушир.с), 7,37 (2Н, д, П=8,7 Гц), 7,56 (2Н, д, Ц=8,7 Гц), 7,78 (2Н, д, Ц=6,3 Гц), 8,71 (2Н, д, П=6,3 Гц) (СОС13) 474
69 I, 27-1,99 (ЮН, м) , 2,20 (1Н, т), 3,09 (1Н, дд, Ц=10,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,513,67 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, σ=2,1, 13,5 Гц), 4,16 (1Н, дд, Ц=2,1, II, 8 Гц), 4,70 (1Н, дд, И=2,4, 10,8 Гц), 7,20 (1Н, ушир.с), 7,35 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, Т=8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, П=8,4 Гц), 8,13 (1Н, д, й=5,1 Гц), 8,86 (1Н, д, Т=5,4 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 475
70 3,12 (1Н, дд, И=10,5, 12,9 Гц), 3,31 (1Н, тд, σ=3,0, 12,0 Гц), 3,54-3,68 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 4,01 (1Н, тд, Э=2,1, 11,4 Гц), 4,18 (1Н, дд, П=1,8, 11,7 Гц), 4,73 (1Н, дд, Т=2,1, 10,5 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,42-7,57 (5Н, м), 7,70 (2Н, д, И=8,1 Гц), 7,79 (2Н, д, σ=6,0 Гц), 7,88 (2Н, д, Ό=8,1 Гц), 7,92 (1Н, ушир.с), 8,71 (2Н, д, й=6,3 Гц) (СБС13) 468
- 47 013839
71 3,12 (1Н, дд, Ц=10,4, 12,9 Гц), 3,29 (1Η, тд, σ=3,0, 12,0 Гц), 3,52-3,66 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,01 (1Н, тд, σ=2,1, 11,4 Гц), 4,20 (1Н, дд, Л=1,2, 11,1 Гц), 4,74 (1Н, дд, СГ=2,1, 10,5 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,43-7,55 (5Н, м), 7,70 (2Н, д, И=8,4 Гц), 7,88 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,92 (1Н, ушир.с), 8,14 (1Н, д, Л=5,4 Гц), 8,87 (1Н, д, Н=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, σ=1,2 Гц) (СОС13) 469
72 3,17 (1Н, дд, σ=10,4, 12,9 Гц), 3,37 (1Н, т, σ=11,4 Гц), 3,49 (ЗН, с), 3,60 (ЗН, с), 3,58-3,72 (2Н, м), 4,01-4,20 (2Н, м), 4,74 (1Н, д, Л=10,5 Гц), 6,60-6,67 (2Н, м), 6,71 (1Н, с), 7,25-7,37 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,81 (2Н, д, Н=6,0 Гц), 8,24 (1Н, д, П=3,6 Гц), 8,72 (2Н, д, Л=6,0 Гц) (СЭС13) 455
73 3,17 (1Н, дд, Л=10,8, 12,9 Гц), 3,32 (1Н, тд, Л=2,8, 11,4 Гц), 3,49 (ЗН, с), 3,61 (ЗН, с), 3,54-3,71 (2Н, м), 4,02 (1Н, тд, Н=2,4, 11,4 Гц), 4,18 (1Н, дд, Н=11,7, 18,0 Гц), 4,74 (1Н, дд, Л=2,3, 10,6 Гц), 6,61 (1Н, д, Н=8,8 Гц), 6,65 (1Н, д, Л=1,9 Гц), 7,26-7,36 (4Н, м), 7,45 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 8,17 (1Н, д, Л=6,5 Гц), 8,24 (1Н, д, Н=3,5 Гц), 8,88 (1Н, д, Н=5,1 Гц), 9,28 (1Н, д, И=1,1 Гц) (СОС13) 456
74 0,84-0,89 (2Н, м) , 1,08-1,13 (2Н, м) , 1,51 (1Н, м), 3,09 (1Н, дд, Н=10,6, 13,0 Гц), 3,30 (1Н, тд, σ=2,9, 13,0 Гц), 3,52-3,65 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, тд, σ=2,1, 11,4 Гц), 4,16 (1Н, дд, Н=11,7, 18,0 Гц), 4,70 (1Н, дд, Н=1,9, 10,3 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, Л=8,3 Гц), 7,50 (1Н, ушир.с), 7,55 (2Н, д, ^8,3 Гц), 7,79 (2Н, д, Л=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, σ=6,0 Гц) (СОС13) 432
75 0,86-0,90 (2Н, м), 1,09-1,13 (2Н, м), 1,51 (1Н, м), 3,19 (1Н, дд, σ=10,6, 13,0 Гц), 3,28 (1Н, т, Л=9,9 Гц), 3,52-3,65 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,98 (1Н, тд, σ=2,1, 11,4 Гц), 4,16 (1Н, дд, П=11,7, 18,0 Гц), 4,70 (1Н, дд, σ=1,9, 10,3 Гц), 7,24-7,44 (ЗН, м) , 7,43 (1Н, ушир.с), 7,56. (2Н, д, Л=8,4 Гц), 8,13 (1Н, д, Л=5,4 Гц), 8,86 (1Н, д, Л=5,4 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 433
- 48 013839
76 1,05 (6Н, д, П=6,9 Гц), 1,74 (ЗН, с), 3,14 (1Н, ДД, П=10,8, 13,2 Гц), 3,40 (1Н, тд, 1=2,9, 13,0 Гц), 3,55-3,74 (2Н, м), 3,60 (ЗН, с), 4,02 (1Н, тд, Л=2,1, 11,4 Гц), 4,20 (1Н, дд, Ц=11,7, 18,0 Гц), 4,80 (1Н, дд, Ц=2,1, 10,5 Гц), 5,02 (1Н, кв, Л=6,9 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,15 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,80 (2Н, д, σ=6,0 Гц), 8,73 (2Н, д, Л=6,0 Гц) (СБС13) 448
77 1,05 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,74 (ЗН, с), 3,14 (1Н, дд, σ=10,6, 12,8 Гц), 3,35 (1Н, тд, Ц=2,9, 11,4 Гц), 3,54-3,71 (2Н, м), 3,61 (ЗН, с), 4,03 (1Н, тд, П=2,4, 11,6 Гц), 4,20 (1Н, дд, Л=11,7, 18,0 Гц), 4,80 (1Н, дд, Ц=2,1, 10,6 Гц), 5,03 (1Η, кв, Л=6,8 Гц), 7,15 (2Н, д, Ц=8,3 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, Л=8,3 Гц), 8,15 (1Н, дд, ц=1,1, 5,2 Гц), 8,88 (1Н, д, Л=5,1 Гц), 9,28 (1Н, д, П=1,2 Гц) (СРС13) 449
78 1,23 (9Н, с), 3,09 (1Н, дд, Ц=10,5, 12,9 Гц), 3,27 (1Н, тд, Л=3,0, 12,0 Гц), 3,51-3,64 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, Л=2,1, 11,4 Гц), 4,18 (1Н, дд, Л=11,7, 18,0 Гц), 4,70 (1Н, дд, 1=2,1, 10,5 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,33 (1Н, ушир.с), 7,38 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,57 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,78 (2Н, д, Л=6,0 Гц), 8,70 (2Н, д, Т=5,7 Гц) (СБС13) 448
79 1,23 (9Н, с), 3,09 (1Н, ДД, σ=10,5, 12,9 Гц), 3,27 (1Н, тд, Л=3,0, 12,0 Гц), 3,51-3,64 (2Н, м) , 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, П=2,1, 11,4 Гц), 4,18 (1Н, дд, П=11,7, 18,0 Гц), 4,70 (1Н, дд, Л=2,1, 10,5 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,40 (2Н, д, Л=12,3 Гц), 7,43 (1Н, ушир.с), 7,59 (2Н, д, Л=12,3 Гц), 8,13 (1Н, д, Л=5,4 Гц), 8,86 (1Н, д, П=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, Л=1,5 Гц) (СБС13) 449
80 1,62-1,68 (5Н, м), 1,89 (6Н, м), 2,04-2,11 (ЗН, м) , 3,10-3,73 (6Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,96 (1Н, т, П=12,6 Гц), 4,14 (1Н, д, Л=11,7 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,79 (2Н, д, 1=6,6 Гц), 7,17 (2Н, д, Л=7,0 Гц), 7,80 (2Η, ушир.д), 8,71 (2Н, ушир.д) (СРС13) 498
- 49 013839
81 I, 63-1,67 (5Н, м), 1,84-1,90 (6Н, м) , 2,12 (ЗН, м), 3,14 (1Н, дд, Н=10,5, 12,9 Гц), 3,29 (1Н, тд, И=3,0, 12,0 Гц), 3,40 (1Н, ушир.с), 3,51-3,62 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,74 (1Н, м) , 3,97 (1Н, тд, Д=2,4, II, 8 Гц), 4,13 (1Н, дд, Н=2,4, 11,7 Гц), 4,60 (1Н, дд, Н=2,1, 10,5 Гц), 6,78 (2Н, д, Д=10,8 Гц), 7,18 (2Н, д, Д=10,8 Гц), 7,35 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, Н=1,2, 5,1 Гц), 8,86 / ι т т -Г Г -1 Ί-Ι..4 <8·-7 / И тт — \ п*1 \ ин, д, и = эг± ιέ,) , (ΐηΓ с; 499
82 I, 35-1,67 (12Н, м), 2,07 (ЗН, м), 2,79 (ЗН, с), 3,14 (1Н, дд, Д=10,5, 12,9 Гц), 3,29 (1Н, тд, Д=3,0, 12,0 Гц), 3,54-3,69 (1Н, тд, Д=3,0, 12,0 Гц), 3,54-3,69 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, И=2,4, II, 8 Гц), 4,17 (1Н, дд, Н=2,4, 11,7 Гц), 4,70 (1Н, дд, Н=2,1, 10,5 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, Н=8,1 Гц), 7,30 (2Н, д, Ц=8,1 Гц), 7,80 (1Н, д, Ц=6,3 Гц), 8,72 (1Н, д, Н=6,3 Гц) (СОС13) 512
83 I, 52-1,73 (12Н, м), 2,06 (ЗН, м), 2,78 (ЗН, с), 3,14 (1Н, дд, Ц=10,5, 12,9 Гц), 3,29 (1Н, тд, И=3,0, 12,0 Гц), 3,53-3,68 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, Ц=2,4, II, 7 Гц), 4,17 (1Н, дд, И=2,4, 11,7 Гц), 4,68 (1Н, дд, И=2,1, 10,5 Гц), 7,16 (2Н, д, И=8,2 Гц), 7,31 (2Н, д, И=8,2 Гц), 7,35 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, ц=5,3 Гц), 8,88 (1Н, д, Н=5,2 Гц), 9,28 (1Н, д, Н=1,1 Гц) (СОС13) 513
84 1,58-2,05 (14Н, м), 3,15 (1Н, дд, И=10,5, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, тд, Ц=3,3, 12,0 Гц), 3,53-3,62 (ЗН, м), 3,56 (ЗН, с), 3,97 (1Н, тд, σ=2,1, 11,8 Гц), 4,00 (1Н, м), 4,14 (1Н, тд, Н=2,1, 4,4 Гц), 4,58 (1Н, дд, И=2,1, 10,5 Гц), 6,59 (2Н, д, И=8,0 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,19 (2Н, д, И=8,0 Гц), 7,80 (2Н, д, Э=6,3 Гц), 8,70 (2Н, д, И=6,3 Гц) (СОС13) 498
85 1,58-2,04 (14Н, м), 3,14 (1Н, дд, σ=10,8, 12,9 Гц), 3,28 (1Н, тд, И=3,0, 12,0 Гц), 3,57-3,61 (ЗН, м), 3,57 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, σ=2,1, 11,7 Гц), 4,07 (1Н, м), 4,14 (1Н, тд, И=2,1, 11,4 Гц), 4,57 (1Н, дд, И=1,8, 10,5 Гц), 6,60 (2Н, д, И=8,7 Гц), 7,19 (2Н, д, Н=8,7 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,15 (2Н, дд, Н=0,9, 3,1 Гц), 8,86 (1Н, д, И=5,1 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 499
- 50 013839
86 1,40-1,85 (ЮН, м), 2,06-2,11 (4Н, м) , 2,78 (1Н, дд, 1=10,5, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=3,3, 12,0 Гц), 3,53-3,62 (ЗН, м), 3,56 (ЗН, с), 3,97 (1Н, тд, 7=2,1, 11,8 Гц), 4,00 (1Н, м), 4,14 (1Н, тд, 7=2,1, 4,4 Гц), 4,58 (1Н, дд, 7=2,1, 10,5 Гц), 6,59 (2Н, д, 7=8,0 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,19 (2Н, д, 7=8,0 Гц), 7,80 (2Н, д, 7=6,3 Гц), 8,70 (2Н, д, 7=6,3 Гц) (СОС13) 512
87 1,26-1,86 (ЮН, м) , 2,06-2,11 (4Н, м) , 2,78 (ЗН, с), 3,14 (1Н, дд, 7=10,8, 13,2 Гц), 3,20 (1Н, с), 3,30 (1Н, тд, 7=3,0, 12,0 Гц), 3,51-3,65 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, 7=2,7, 11,4 Гц), 4,14 (1Н, тд, 7=11,7, 18,0 Гц), 4,60 (1Н, дд, 7=2,1, 10,5 Гц), 7,07 (2Н, д, 7=11,0 Гц), 7,29 (2Н, д, 7=11,0 Гц), 7,35 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 7=1,5, 5,4 Гц), 8,87 (1Н, д, 7=5,4 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 513
88 1,90 (1Н, с), 2,24-2,28 (1Н, м), 3,14 (1Н, дд, 7=10,5, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, тд, 7=3,0, 12,0 Гц), 3,53-3,58 (2Н, м) , 3,56 (ЗН, с), 3,84-4,13 (8Н, м), 4,60 (1Н, дд, 7=2,1, 10,5 Гц), 6,60 (2Н, 7=8,7 Гц), 6,69 (1Н, с), 7,20 (2Н, д, 7=8,7 Гц), 7,79 (2Н, д, 7=6,3 Гц), 8,70 (2Н, д, 7=6,3 Гц) (СОС13) 434
89 1,90 (1Н, с), 2,24-2,28 (1Н, м), 3,14 (1Н, дд, 1=10,5, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, тд, 7=3,0, 12,0 Гц), 3,53-3,58 (2Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,84-4,13 (8Н, м) , 4,60 (1Н, дд, 7=2,1, 10,5 Гц), 6,62 (2Н, 7=8,7 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,36 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,86.(1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 435
90 1,90-1,96 (1Н, м), 2,20-2,25 (1Н, м), 2,88 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 1=10,8, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=3,0, 12,0 Гц), 3,53-3,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,75-4,13 (6Н, м), 4,48 (1Н, м), 4,63 (1Н, дд, 1=1,8, 10,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 6,83 (2Н, 1=8,7 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,80 (2Н, д, 1=6,3 Гц), 8,71 (2Н, д, 1=6,3 Гц) / ГГ'Г'! _ ч 448
91 1,90-1, 97 (1Н, м) , 2,20-2,25 (1Н, м), 2,88 (ЗН, с), 3,15 (1Н, дд, 1=10,5, 12,9 Гц), 3,51-3,62 (2Н, м) , 3,58 (ЗН, с), 3,75-4,13 (7Н, м), 4,44 (1Н, м), 4,62 (1Н, дд, 1=2,1, 10,5 Гц), 6,83 (2Н, 1=8,7 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, 1=1,2, 5,1 Гц), 8,85 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СЭС13) 449
- 51 013839
92 1,89 (ЗН, с), 3,12 (1Н, дд, σ=10,8, 13,2 Гц), 3,28 (ЗН, с), 3,30 (1Н, тд, σ=10,5, 12,9 Гц), 3,54-3,74 (2Н, м), 3,60 (ЗН, с), 4,02 (1Н, тд, σ=2,7, 11,4 Гц), 4,19 (1Н, дд, Н=11,7, 18,0 Гц), 4,76 (1Н, дд, σ=1,8, 10,5 Гц), 7,25 (2Н, д, Э=8,4 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, И=8,4 Гц), 8,13 (1Н, д, И=5,1 Гц), 8,87 (1Н, д, ϋ = 5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 421
93 1,90 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,90-2,93 (2Н, м), 3,16 (1Н, дд, Л=10,8, 12,9 Гц), 3,543,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 4,00 (2Н, тд, И=2,1, 11,8 Гц), 4,14 (1Н, дд, σ=2,1, 10,5 Гц), 4,62 (1Н, дд, Р=2,1, 10,5 Гц), 5,00 (1Н, м), 6,69 (1Н, с), 6,72 (2Н, Д, σ=5,5 Гц), 7,25 (2Н, д, И=5,5 Гц), 7,20- 7 47 (44. м! . 7.80 (24. п. .7=6.0 ГттЧ. 8.72 ' ! —’ ' \ г / г , г ~ ~ . г ι—ι у ~ — г л — г · —· (2Н, д, Р=6,0 Гц) (СРС13) 480
94 1,92 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,88-3,03 (2Н, м) , 3,12-3,29 (2Н, м) , 3,34-3,63 (2Н, м) , 3,59 (ЗН, с), 4,01 (ΙΗ, τ, σ=8,7 Гц), 4,16 (1Н, д, σ=12,7 Гц), 4,61 (1Н, д, σ=10,5 Гц), 5,03 (1Н, м), 6,74 (2Н, д, И=8,4 Гц), 7,25 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,247,37 (6Н, м), 8,16 (1Н, д, σ=5,1 Гц), 8,87 (1Н, д, Э=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СРС13) 481
95 2,04-2,31 (2Н, м), 2,13 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, с), 3,10-3,61 (7Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,944,18 (2Н, м), 4,62 (1Н, м), 5,43 (1Н, м), 6,58 (2Н, м), 7,28 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, И=4,8 Гц), 8,85 (1Н, д, И=5,1 Гц), 9,27 (1Н, с) (СРС13) 490
96 2,64 (4Н, т, Э=4,5 Гц), 3,10 (1Н, дд, ϋ=10,5, 12,9 Гц), 3,16 (2Н, с), 3,30 (1Н, тд, σ=10,5, 12,9 Гц), 3,53-3,66 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,79 (4Н, т, И=4,5 Гц), 3,99 (ΙΗ, τ, σ=11,7 Гц), 4,18 (1Н, д, И=9,3 Гц), 4,72 (1Н, д, σ=10,5 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,32 (2Н, д, Н=8,7 Гц), 7,40 (2Н, д, Р=8,7 Гц), 7,79 (2Н, д, Н=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=6,0 Гц), 9,11 (1Н, ушир.с) (СРС13) 491
97 9 ί 44 гп .7=4 Ε ΓττΊ 2 η 1 „ π \ - г -г — -г — 1 г г — \ г г σ=10,0, 12,7 Гц), 3,15 (2Н, с), 3,32 (1Н, тд, σ=10,5, 12,9 Гц), 3,50-3,66 (2Н, м), 3,60 (ЗН, с), 3,79 (4Н, τ, σ=4,5 Гц), 3,99 (1Н, т, Р=11,7 Гц), 4,18 (1Н, д, Т=9,0 Гц), 4,72 (1Н, д, σ=10,5 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,32 (2Н, д, σ=8,7 Гц), 7,40 (2Н, д, Н=8,7 Гц), 8,13 (1Н, д, Н=5,1 Гц), 8,87 (1Н, д, Э=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СРС13) 492
- 52 013839
98 2,36 (ЗН, с), 2,53-2,67 (8Н, с), 3,11 (1Н, дд, 6=10,0, 12,7 Гц), 3,16 (2Н, с), 3,34 (ΙΗ, τ, 6=9,0 Гц), 3,47-3,61 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,99 (ΙΗ, τ, 6=11,8 Гц), 4,17 (1Н, д, 6=11,8 Гц), 4,72 (1Н, д, 6=8,3 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, 6=8,5 Гц), 7,61 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,80 (2Н, д, 6=6,2 Гц), 8,71 (2Н, д, 6=6,2 Гц), 9,18 (1Н, ушир.с) (СБС13) 504
99 2,34 (ЗН, с), 2,52-2,67 (8Н, с), 3,12 (1Н, дд, 6=10,0, 12,7 Гц), 3,16 (2Н, с), 3,29 (1Н, тд, 6=12,3, 2,7 Гц), 3,52-3,71 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, т, 6=9,6 Гц), 4.18 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 4,72 (1Н, д, 6=8,7 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 7,61 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 8,14 (1Н, д, 6=4,8 Гц), 8,86 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 9.19 (1Н, ушир.с), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 505
100 2,81 (4Н, т, 6=5,1 Гц), 3,10 (1Н, дд, 6=10,8, 13,2 Гц), 3,23 (2Н, с), 3,28 (4Н, т, 6=5,1 Гц), 3,40 (1Н, м), 3,52-3,66 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, 6=2,1, 11,8 Гц), 4,15 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 4,72 (1Н, дд, 6=2,1, 10,5 Гц), 6,70 (1Н, с), 6,90-6,98 (4Н, м), 7,30 (1Н, д, 6=7,8 Гц), 7,40 (2Н, д, 6=8,7 Гц), 7,62 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, 6=6,3 Гц), 8,71 (2Н, д, 6=6,3 Гц), 9,19 (1Н, ушир.с) (СОС13) 566
101 2,81 (4Н, т, 6=4,9 Гц), 3,10 (1Н, дд, 6=10,2, 12,8 Гц), 3,23 (2Н, с), 3,28 (4Н, т, 6=4,9 Гц), 3,30 (1Н, м), 3,51-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, 6=2,1, 11,8 Гц), 4,15 (1Н, д, 6=11,4 Гц), 4,72 (1Н, дд, 6=2,1, 10,5 Гц), 6,91-6,98 (4Н, м) , 7,26-7,41 (4Н, м) , 7,61 (2Н, д, 6=8,6 Гц), 8,14 (1Н, д, 6=6,2 Гц), 8,86 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 9,20 (1Н, ушир.с), 9,27 (1Н, ушир.с) (ΟϋΟ13) 567
201 1,90-2,14 (6Н, м), 2,95-3,18 (8Н, м), 3,46 (ЗН, с), 3,65-3,69 (2Н, м), 3,87-3,91 (1Н, м), 4,03-4,07 (ЗН, м) , 4,68 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,84 (1Н, с), 6,96 (2Н, д, 6=7,2 Гц), 7,38 (2Н, д, 6=7,2 Гц), 7,96 (2Н, д, 6=4,2 Гц), 8,68 (2Н, д, 6=4,2 Гц) (СОС13) 476
202 1,94-2,17 (6Н, м) , 2,97-3,18 (8Н, м) , 3,50 (ЗН, с), 3,67-3,72 (2Н, м), 3,86-3,90 (1Н, м) , 4,03-4,09 (ЗН, м), 4,68 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,96 (2Н, д, 6=7,2 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 6=7,2 Гц), 8,19 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,99 (1Н, д, 6=4,2 Гц), 9,30 (1Н, д, 6=1,2 Гц) (СПС13) 477
- 53 013839
203 1,41-1,44 (2Н, м), 1,48-1,58 (4Н, м), 1,82- 1,87 (2Н, м) , 2,32-2,39 (6Н, м) , 2,97-3,05 (1Н, м), 3,17-3,20 (1Н, м), 3,45 (ЗН, с), 3,64-3,69 (2Н, м) , 3,86-3,90 (1Н, м) , 3,974,01 (ЗН, м), 4,67 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,84 (1Н, с), 6,93 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=4,2 Гц), 8,69 (2Н, д, 1=4,2 Гц) (СОС13) 490
204 1,41-1,44 (2Н, м) , 1,52-1,60 (4Н, м) , 1,921,96 (2Н, м), 2,52-2,83 (6Н, м) , 2,97-3,05 (1Н, м), 3,17-3,20 (1Н, м), 3,49 (ЗН, с), 3,67-3,72 (2Н, м) , 3,86-3,90 (1Н, м), 3,974,07 (ЗН, м), 4,67 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,93 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,99 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 9,29 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 491
205 1,83-1,88 (2Н, м), 2,14 (ЗН, с), 2,31-2,45 (9Н, м), 2,98-3,05 (1Н, м), 3,13-3,20 (1Н, м), 3,26-3,30 (1Н, м), 3,45 (ЗН, с), 3,673,69 (2Н, м), 3, 86-3,88 (1Н, м) , 3,97-4,02 (ЗН, м), 4,67 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,84 (1Н, с), 6,93 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=4,2 Гц), 8,68 (2Н, д, 1=4,2 Гц) (СОС13) 505
206 т о о т о о /пгт ж к \ О 1 л / Ώ т_т \ η от о л гг 1_ , О X) - _1_ , О О \ г IV!X г X Ч / Ζ «ώ / -О X ” X , *± (9Н, м) , 2,98-3,05 (1Н, м) , 3,14-3,20 (1Н, м), 3,26-3,30 (1Н, м), 3,47 (ЗН, с), 3,673,72 (2Н, м), 3,86-3,90 (1Н, м), 3,97-4,02 (ЗН, м), 4,67 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,93 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,99 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 9,29 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 506
207 1,19-1,50 (5Н, м.) , 1,57-1,79 (ЗН, м.) , 2,032,06 (2Н, м), 3,08 (1Н, дд, 1=12,9, 10,5 Гц), 3,16 (1Н, м), 3,53-3,58 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,65-3,69 (1Н, м), 3,97-4,04 (2Н, м), 4,18-4,21 (1Н, м), 4,80 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 5,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,77-7,80 (4Н, м) , 8,71 (2Н, д, 1=6,0 Гц) (СОС13) 474
208 1,22-1,47 (5Н, м) , 1,63-1,79 (ЗН, м), 2,032,06 (2Н, м), 3,07 (1Н, дд, 1=12,9, 10,5 Гц), 3,16 (1Н, м), 3,52-3,59 (1Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,61-3,67 (1Н, м), 3,96-4,01 (2Н, м), 4,18-4,21 (1Н, м), 4,79 (1Н, дд, 1=10,5, 2,1 Гц), 5,95 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=5,1, 1,2 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 9,28 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 475
- 54 013839
209 3,09 (1Н, дд, Ό=12,9, 10,8 Гц), 3,31 (ΙΗ, м), 3,46-3,53 (ΙΗ, μ), 3,58 (ЗН, с), 3,653,70 (ЗН, м), 3,84-3,87 (2Η, м), 4,00 (1Η, μ), 4,18-4,21 (ΙΗ, μ), 4,81 (1Η, д, й=8,4 Гц), 6,61 (ΙΗ, μ), 6,71 (ΙΗ, с), 7,50 (2Η, д, й=8,4 Гц), 7,75 (2Η, д, П=6,0 Гц), 7,84 (2Н, д, й=8,4 Гц), 8,71 (2Н, д, σ=6,ο гц) (сос13) 436
210 3,08 (1Н, дд, й=12,9, 10,8 Гц), 3,29 (1Н, м), 3,52-3,56 (1Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,63- 3,68 (ЗН, м), 3,83-3,88 (2Н, м), 4,01 (1Н, м) , 4,18-4,21 (1Н, м), 4,81 (1Н, дд, й=12,9, 2,4 Гц), 6,65 (1Н, м) , 7,36 (1Н, с), 7,51 (2Н, д, й=8,4 Гц), 7,84 (2Н, д, П=8,4 Гц), 8,10 (1Н, дд, Т=5,7, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, й=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, σ=ι,2 гц) (сос13) 437
211 2,99-3,14 (7Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,54-3,58 (1Н, м) , 3,58 (ЗН, с), 3,64-3,69 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 4,17-4,22 (1Н, м), 4,81 (1Н, д, й=10,5, 2,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,46 (4Н, с), 7,79 (2Н, дд, σ=4,8 Гц, 1,5 Гц), 8,71 (2Н, дд, П=4,8 Гц, 1,5 Гц) (СОС13) 420
212 2,99-3,14 (7Н, м), 3,28 (1Н, м), 3,53-3,57 (1Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,61-3,66 (1Н, м), 4,01 (1Н, м), 4,17-4,22 (1Н, м), 4,77 (1Н, д, П=10,5 Гц, 2,4 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,47 (4Н, с), 8,14 (1Н, дд, Т=5,4 Гц, 1,5 Гц), 8,88 (1Н, д, σ=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с), (СОС13) 421
213 2,99 (ЗН, с), 3,09 (ΙΗ, т, Ό=11,9 Гц), 3,38 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,67 (1Н, д, σ=11,7 Гц), 4,01 (ΙΗ, т, σ=11,6 Гц), 4,19 (1Н, д, П=11,7 Гц), 4,73 (1Н, д, σ=10,2 Гц), 5,32 (1Н, с), 6,72 (1Н, с), 7,28 (2Н, д, П=8,4 Гц), 7,40 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,86 (2Н, д, й=4,8 Гц), 8,66 (2Н, д, й=4,8 Гц) (СОС13) 442
214 3,04 (ЗН, с), 3,10 (1Н, дд, Ό=10,8 Гц, 12,8 Гц), 3,29 (1Н, тд, й=3,0 Гц, 12,0 Гц), 3,52-3,65 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, П=2,4 Гц, 11,0 Гц), 4,18 (1Н, дд, Т=1,8 Гц, 11,4 Гц), 4,73 (1Н, дд, П=2,1 Гц, 10,5 Гц), 6,67 (1Н, ушир.с), 7,26-7,29 (ЗН, м), 7,42 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 8,14 (1Н, дд, П=1,2 Гц, 5,1 Гц), 8,87 (1Н, д, П=5,1 Гц), 9,28 (1Н, д, σ=1,2 Гц) (СОС13) 443
- 55 013839
215 I, 50 (2Н, м), 1,67 (4Н, т, 3=5,7 Гц), 2,54 (4Н, м) , 3,08 (2Н, с), 3,11 (1Н, дд, σ=2,4 Гц, 13,2 Гц), 3,30 (1Н, тд, Л=3,0 Гц, II, 9 Гц), 3,53-3,66 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (ΙΗ, т, σ=2,4 Гц, 11,6 Гц), 4,16 (1Н, дд, 3=1,5 Гц, 11,7 ГЦ), 4,71 (1Н, дд, 3=1,8 Гц, 10,2 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, 3=8,7 Гц), 7,62 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, σ=6,0 Гц), 8,71 (2Н, д, 3=6,3 Гц), 9,33 (1Н, ушир.с) (СОС13) 489
216 1,51 (2Н, м) , 1, 60-1,67 (4Н, м) , 2,55 (4Н, м) , 3,04 (2Н, с), 3,11 (1Н, дд, 3=2,4 Гц, 13.2 Гц), 3,29 (1Н, тд, Ц=3,0 Гц, 11,9 Гц), 3,51-3,63 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, т, σ=2,4 Гц, 11,6 Гц), 4,17 (1Н, дд, 3=1,5 Гц, 11,7 Гц), 4,71 (1Н, дд, 3=1,8 Гц, 10.2 Гц), 6,89 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 3=8,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 3=8,7 Гц), 7,95 (1Н, д, Л=5,1 Гц), 8,51 (1Н, д, Л=4,8 Гц), 8,55 (1Н, д, σ=3,0 Гц), 9,34 (1Н, ушир.с) (СОС13) 490
217 1,85 (4Н, м), 2,27 (4Н, м), 3,10 (1Н, дд, σ=10,8 Гц, 12,9 Гц), 3,29 (2Н, с), 3,33 (1Н, м), 3,53-3,66 (2Н, м), 3,62 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, Л=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,18 (1Н, дд, Л=2,4 Гц, 12,0 Гц), 4,71 (1Н, дд, σ=2,1 Гц, 10,5 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 3=8,4 Гц), 7,62 (2Н, д, 3=6,0 Гц), 7,79 (2Н, д, Л=3,0 Гц), 8,71 (2Н, д, 3=6,3 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с) (СОС13) 475
218 1,87 (4Н, м), 2,70 (4Н, м), 3,09 (1Н, дд, σ=10,8 Гц, 12,9 Гц), 3,28 (1Н, м), 3,30 (2Н, с), 3,58-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, σ=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,16 (1Н, дд, σ=2,4 Гц, 12,0 Гц), 4,71 (1Н, дд, 3=2,1 Гц, 10,5 ГЦ), 7,26 (1Н, с), 7,35 (2Н, д, σ=8,7 Гц), 7,62 (2Н, д, Л=8,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 3=6,3 Гц), 8,86 (1Н, д, 3=5,1 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 476
219 2,39 (6Н, с), 3,06-3,14 (1Н, м), 3,09 (2Н, с), 3,31 (1Н, тд, Л=3,0 Гц, 12,0 Гц), 3,533,66 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,96 (1Н, тд, 3=2,0 Гц, 11,3 Гц), 4,17 (1Н, д, 3=9,7 Гц), 4,71 (1Н, дд, 3=2,6 Гц, 10,5 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,63 (2Н, д, σ=8,5 Гц), 7,79 (2Н, д, σ=6,1 Гц), 8,71 (2Н, д, 3=6,0 Гц), 9,16 (1Н, ушир.с) (СОС13) 449
- 56 013839
220 2,39 (6Н, с), 3,07-3,14 (1Н, м), 3,09 (2Н, с), 3,28 (1Н, тд, Л=3 Гц, 12 Гц), 3,52-3,64 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, Л=3,2 Гц, 11,3 Гц), 4,17 (1Н, д, И=9,7 Гц), 4,71 (1Н, дд, И=2,1 Гц, 10,5 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,63 (2Н, д, .1=8,5 Гц), 8,14 (1Н, дд, Н=1,4 Гц, 5,4 Гц), 8,86 (1Н, д, .1=5,1 Гц), 9,17 (1Н, ушир.с), 9,27 (1Н, д, .1=1,2 Гц) (СОС13) 450
221 3,09 (1Н, дд, .1=12,9, 10,5 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,53-3,58 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,673,71 (1Н, м) , 4,01 (1Н, ддд, .1=11,7 Гц, 11,7 Гц, 2,4 Гц), 4,18-4,22 (1Н, м), 4,82 (1Н, дд, .1=10,5 Гц, 2,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,52 (2Н, д, .1=8,1 Гц), 7,79 (2Н, дд, Л=4,5 Гц, 1,5 Гц), 7,86 (2Н, д, Л=8,1 Гц), 8,72 (2Н, д, Л=4,5, 1,5 Гц) (СОС13) 392
222 3,09 (1Н, дд, .1=12,8 Гц, 10,7 Гц), 3,29 (1Н, ддд, .1=12,3 Гц, 12,3 Гц, 3,1 Гц), 3,53-3,57 (1Н, м), 3,60 (ЗН, с), 3,64-3,69 (1Н, м), 4,02 (1Н, ддд, .1=11,7 Гц, 11,7 Гц, 2,3 Гц), 4,21 (1Н, дд, .1=12,6 Гц, 2,0 Гц), 4,81 (1Н, дд, σ=10,4 Гц, 1,9 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,52 (2Н, д, Н=8,1 Гц), 7,87 (2Н, д, .1=8,1 Гц), 8,12 (1Н, д, Л=5,3 Гц), 8,86 (1Н, д, .1=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 393
223 2,30 (ЗН, с), 2,64-2,80 (8Н, м), 2,82 (2Н, т, .1=7,2 Гц), 3,11-3,15 (1Н, м) , 3,26-3,32 (1Н, м) , 3,53-3,63 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,98-4,02 (1Н, м), 4,10-4,18 (ЗН, м), 4,67 (1Н, дд, .1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,93 (1Н, с), 6,94 (2Н, д, .1=7,2 Гц), 7,31 (2Н, д, .1=7,2 Гц), 7,78 (2Н, д, .1=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, σ=4,2 Гц) (СОС13) 491
224 1,52-1,93 (6Н, м) , 3,11 (1Н, дд, .1=12,9, 10,5 Гц), 3,30-3,37 (ЗН, м), 3,54-3,58 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,65-3,74 (ЗН, м) , 4,00 (1Н, м), 4,19 (1Н, дд, .1=11,7, 2,1 Гц), 4,78 (1Н, дд, .1=10,5, 2,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,38-7,45 (4Н, м), 7,79 (2Н, д, .1=5,4 Гц), 8,72 (2Н, м) (СОС13) 460
225 1,60-1,69 (6Н, м), 3,10 (1Н, дд, Л=12,9, 10,5 Гц), 3,27-3,35 (ЗН, м), 3,52-3,57 (1Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,61-3,67 (ЗН, м), 4,01 (1Н, м), 4,17-4,19 (1Н, м), 4,78 (1Н, дд, .1=10,5, 2,4 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,41-7,48 (4Н, м), 8,13 (1Н, дд, σ=5,1, 1,2 Гц), 8,88 (1Н, д, .1=5,1 Гц), 9,28 (1Н, д, .1=1,2 Гц) (СОС13) 461
- 57 013839
226 227 228 229 230 3,04 (1Н, дд, σ=10,5 Гц, 12,6 Гц), 3,27 (1Н, тд, σ=11,7 Гц, 2,4 Гц), 3,48-3,58 (2Н, м) , 3,50 (ЗН, с), 3,97 (1Н, тд, Д=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,18 (1Н, дд, σ=11,8 Гц, 2,1 Гц), 4,67 (1Н, д, Д=10,5 Гц), 7,11 (1Н, ушир.с), 7,13 (2Н, д, Д=8,4 Гц), 7,27-7,55 (6Н, м), 7,80 (2Н, д, Д=7,2 Гц), 8,12 (1Н, дд, Д=1,2 Гц, 5,1 Гц), 8,87 (1Н, д, Д=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, Д=0,9 Гц) (СОС13) 3,07 (1Н, м), 3,14 (ЗН, д, Э=4,4 Гц), 3,30 (1Н, т, .1=11,8 Гц), 3,48-3,58 (2Н, м), 3,50 (ЗН, с), 4,00 (ΙΗ, т, .1=11,6 Гц), 4,18 (1Н, д, σ=11,6 Гц), 4,75 (1Н, д, Д=10,4 Гц), 6,09 (1Н, ушир.с), 6,71 (1Н, с), 7,26 (2Н, д, σ=7,5 Гц), 7,49 (2Н, д, .1=8,1 Гц), 7,78 (2Н, д, Д=5,5 Гц), 7,93 (1Н, ушир.с), 8,71 (2Н, д, .1=5,7 Гц) (СОС13) 3,11 (1Н, дд, σ=12,9 Гц, 10,8 Гц), 3,32 (1Н, тд, 1=3,0 Гц, 12,0 Гц), 3,52-3,67 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, 1=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 4,73 (1Н, дд, 1=1,5 Гц, 9,9 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,25-7,47 (8Н, м), 7,72 (1Н, ушир.с), 7,78 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 8,70 (2Н, д, 1=6,0 Гц) (СБС13) 3,11 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 10,5 Гц), 3,14 (ЗН, д, 1=4,5 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=12,0 Гц, 3,0 Гц), 3,53-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,01 (1Н, тд, 1=2,4 Гц, 12,0 Гц), 4,18 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,75 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 10,5 Гц), 6,11 (1Н, ушир.с), 7,28 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,50 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 3,11 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 10,5 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=12,0 Гц, 3,0 Гц), 3,33-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, 1=2,4 Гц, 12,0 Гц), 4,18 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,75 (1Н, дд, 1=2,1 Гц, 10,5 Гц), 7,26-7,48 (ЮН, м) , 8,15 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 505 437 499 438 500
231 3,07-3,14 (1Н, м), 3,30-3,34 (1Н, м), 3,533,65 (5Н, м), 3,79 (ЗН, с), 3,96-4,02 (1Н, м) , 4,15-4,19 (1Н, м), 4,71 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,70 (1Н, с), 6,73 (1Н, ушир.с), 7,26-7,38 (4Н, м), 7,79 (2Н, д, 1=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, 1=4,2 Гц) (ДМСО-άθ) 422
- 58 013839
232 3,06-3,10 (1Н, м), 3,25-3,31 (ΙΗ, μ), 3,513,63 (5Η, μ), 3,79 (ЗН, с), 3,96-4,00 (ΙΗ, μ), 4,16-4,20 (ΙΗ, μ), 4,69 (1Η, дд, σ=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,68 (ΙΗ, ушир.), 7,337,44 (5Η, м), 8,13 (ΙΗ, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,86 (1Н, д, σ=4,2 Гц), 9,27 (1Н, д, σ=ι,2 гц) (дмсо-а6) 423
233 1,84-1,88 (4Н, м), 2,49-2,55 (ЗН, м), 2,692,71 (2Н, м), 2,78-2,82 (1Н, м) , 3,08-3,15 (1Н, м) , 3,24-3,32 (1Н, м), 3,53-3,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,99-4,14 (5Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,95 (1Н, с), 6,95 (2Н, д, Л=6,8 Гц), 7,33 (2Н, д, Л=6,8 Гц), 7,78 (2Н, д, Л=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=4,2 Гц) (СБС13) 492
234 1,78-1,85 (4Н, м), 2,50-2,55 (ЗН, м), 2,702,72 (2Н, м), 2,79-2,82 (1Н, м) , 3,08-3,12 (1Н, м), 3,23-3,28 (1Н, м), 3,52-5,62 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 4,00-4,15 (5Н, м), 4,67 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,97 (2Н, д, Л=6,8 Гц), 7,32 (2Н, д, Л=6,8 Гц), 8,13 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,86 (1Н, д, Л=4,2 Гц), 9,27 (1Н, д, Л=1,2 Гц) (СВС13) 493
235 3,06-3,10 (1Н, м), 3,24-3,32 (1Н, м), 3,48- 3,65 (9Н, м) , 3,73-3,77 (4Н, м) , 3,96-4,02 (1Н, м) , 4,12-4,18 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,40 (1Н, ушир.), 6,97 (1Н, с), 7,34-7,41 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, Л=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=4,2 Гц) (СОС13) 477
236 3,06-3,10 (1Н, м), 3,18-3,28 (1Н, м), 3,483,62 (9Н, м), 3,74-3,77 (4Н, м), 3,92-4,00 (1Н, м) , 4,15-4,20 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,43 (1Н, ушир.с), 7,34-7,41 (5Н, м), 8,14 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,86 (1Н, д, Л=4,2 Гц), 9,27 (1Н, д, Л=1,2 Гц) (СОС13) 478
237 3,04 (6Н, с), 3,14-3,18 (1Н, м), 3,26-3,34 (1Н, м) , 3,52-3,64 (5Н, м) , 3,95-4,01 (1Н, м), 4,14-4,18 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,38 (1Н, ушир.с), 6,97 (1Н, с), 7,33 (2Н, д, 3=1,2 Гц), 7,42 (2Н, д, 3=1,2 Гц), 7,80 (2Н, д, В=4,2 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=4,2 Гц) (СОС13) 435
238 3,05 (6Н, с), 3,10-3,14 (1Н, м) , 3,27-3,34 (1Н, м), 3,51-3,62 (5Н, м), 3,96-4,02 (1Н, м), 4,15-4,20 (1Н, м), 4,67 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,37 (1Н, ушир.с), 7,28-7,43 (5Н, м), 8,15 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,87 (1Н, д, Л=4,2 Гц), 9,27 (1Н, д, Л=1,2 Гц) (СОС13) 436
- 59 013839
239 3,11 (1Н, дд, σ=10,8 Гц, 13,2 Гц), 3,.31 (1Н, тд, σ=12,1 Гц, 3,0 Гц), 3,54-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, σ=11,7 Гц, 1,8 Гц), 4,20 (1Н, д, Н=11,7 Гц), 4,34 (2Н, с), 4,73 (1Н, дд, Л=1,8 Гц, 10,5 Гц), 6,72 (1Н, ушир.с), 7,19-7,42 (ЮН, м) , 8,14 (1Н, дд, σ=0,9 Гц, 5,1 Гц), 8,86 (1Н, д, Л=5,1 Гц), 9,2 6 (1Н, с) (СБС13) 519
240 2,87 (6Н, с), 2,99 (1Н, дд, Б=10,6 Гц, 13,3 Гц), 3,21 (1Н, тд, Л=12,1 Гц, 3,0 Гц), 3,47-3,50 (ЗН, м), 3,55 (ЗН, с), 3,92 (1Н, тд, П=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,11-4,16 (1Н, м), 4,59 (1Н, дд, Б=1,9 Гц, 10,4 Гц), 7,02 (2Н, м) , 7,19-7,42 (ЮН, м) , 8,14 (1Н, дд, σ=0,9 Гц, 5,1 Гц), 8,86 (1Н, д, Б=5,1 Гц), 9,2 6 (1Н, с) (СБС13) 598
241 3,09 (1Н, дд, Л=10,6 Гц, 12,8 Гц), 3,28 (1Н, тд, Л=12,1 Гц, 3,0 Гц), 3,52-3,67 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,92 (1Н, тд, Л=2,1 Гц, 11,7 Гц), 4,17 (1Н, м), 4,75 (1Н, дд, σ=2,4 Гц, 10,8 Гц), 7,34 (2Н, м), 7,43 (2Н, д, Н=8,7 Гц), 7,51 (1Н, д, д, σ=8,7 Гц), 8,05 (1Н, м), 8,10 (1Н, ушир.с), 8,13 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 5,1 Гц), 8,43-8,45 (2Н, м) , 8,51 (2Н, дд), 8,86 (1Н, д, Б=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, Н=1,2 Гц) (СБС13) 501
242 3,05 (1Н, дд, σ=10,7 Гц, 12,9 Гц), 3,30 (1Н, тд, σ=12,2 Гц, 3,0 Гц), 3,51-3,62 (2Н, м), 3,56 (ЗН, с), 3,96 (1Н, тд, И=11,4 Гц, 2,0 Гц), 4,00-4,17 (1Н, м), 4,67 (1Н, дд, Л=1,9 Гц, 10,4 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,13 (2Н, д, σ=8,6 Гц), 7,27 (2Н, д, д, Л=8,6 Гц), 7,41-7,46 (ЗН, м), 7,54 (1Н, т, Л=7,4 Гц), 7,78-7,80 (4Н, м), 8,71 (2Н, д, Т=6,0 Гц) (СБС13) 504
243 3,11 (1Н, дд, Л=10,8 Гц, 13,2 Гц), 3,31 (1Н, тд, Н=12,1 Гц, 3,0 Гц), 3,54-3,67 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, Л=11,7 Гц, 7,8 Гц), 4,20 (1Н, д, Л=11,7 Гц), 4,34 (2Н, с), 4,73 (1Н, дд, Л=9,8 Гц, 10,5 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,94 (1Н, ушир.с), 7,19-7,41 (9Н, м) , 7,83 (2Н, дд, Л=1,5 Гц, 4,5 Гц), 8,69 (2Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,5 Гц) (СБС13) 518
- 60 013839
244 245 246 247 248 2,87 (6Н, с), 2,97 (1Н, дд, Л=10,6 Гц, 13,3 Гц), 3,14 (1Н, тд, σ=12,1 Гц, 3,0 Гц), 3,46-3,60 (2Н, м), 3,53 (ЗН, с), 3,90 (1Н, м), 4,08-4,16 (1Н, м), 4,57 (1Н, дд, Л=1,9 Гц, 10,4 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,01 (2Н, д, Л=8,7 Гц), 7,17-7,20 (ЗН, м), 7,45 (1Н, т, Л=8,1 Гц), 7,57 (1Н, д), 7,76 (2Н, дд, Л=1,5 Гц, 4,5 Гц), 8,21 (1Н, д, Л=7,8 Гц), 8,33 (1Н, д, Л=8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, Л=7,8 Гц), 8,71 (1Н, дд, Л=1,5 Гц, 4,5 Гц) (СБС13) 3,09 (1Н, дд, Л=10,8 Гц, 12,8 Гц), 3,28 (1Н, тд, Л=7,0 Гц, 12,0 Гц), 3,52-3,67 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, Л=12,0 Гц, 3,1 Гц), 4,18 (1Н, д, Л=12,0 Гц), 4,75 (1Н, дд, Н=2,4 Гц, 10,8 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,367,54 (5Н, м), 7,78 (2Н, д, и=4,8 Гц), 7,90 (1Н, ушир.с), 8,10 (ΙΗ, ά), 8,20 (1Н, ушир.с), 8,47 (1Н, д, Л=5,1 Гц), 8,61 (1Н, д, Л=2,7 Гц), 8,70 (2Н, д, Л=4,8 Гц) (СОС13) 3,06-3,11 (1Н, м), 3,26-3,32 (1Н, м), 3,533,65 (5Н, м), 3,95-3,99 (1Н, м), 4,15-4,18 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 5,21 (2Н, с), 6,70 (1Н, с), 6,79 (1Н, х 7ττττ/τν> \ Т 35 Γζ г} /1 С ( О ТЛ к л \ ТОО/ ТТЛ тт у · } у ! у уР ~ / у т \ А А IV! /у ! у ХА у Ди, у Л=7,2 Гц), 8,71 (2Н, д, Л=7,2 Гц) (СОС13) 2,63-2,68 (2Н, м) , 2,97-3,12 (ЗН, м), 3,223,32 (1Н, м), 3,54-3,64 (5Н, м), 3,98-4,04 (1Н, м), 4,14-4,18 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 4,68 (1Н, с), 6,78 (1Н, д, Л=7,2 Гц), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,79 (2Н, д, Л=4,2 Гц), 7,97 (1Н, ушир.с), 8,72 (2Н, д, Л=4,2 Гц) (СОС13) 2,63-2,68 (2Н, м), 2,98-3,15 (ЗН, м), 3,213,32 (1Н, м), 3,53-3,63 (5Н, м), 3,96-4,01 (1Н, м), 4,15-4,20 (1Н, м), 4,66 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,78 (1Н, д, Л=7,2 Гц), 7,21-7,26 (2Н, м), 7,36 (1Н, с), 7,59 (1Н, ушир.с), 8,13 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,57 (1Н, д, И=4,2 Гц), 9,28 (1Н, д, Л=1,2 Гц) (СОС13) 597 500 498 418 419
249 1,36 (6Н, с), 2,50 (2Н, с), 3,09-3,16 (1Н, м) , 3,34-3,39 (1Н, м) , 3,55-3,67 (5Н, м) , 3,99-4,05 (1Н, м), 4,16-4,20 (1Н, м), 4,70 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, Л=7,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, Л=1,2 Гц, 7,2 Гц), 7,34 (1Н, д, Л=1,2 Гц), 7,73 (1Н, ушир.), 7,78 (2Н, д, Л=4,2 Гц), 8,72 (2Н, д, Л=4,2 Гц) (СОС13) 446
- 61 013839
250 1,36 (6Н, с), 2,50 (2Н, с), 3,08-3,16 (1Н, м) , 3,32-3,36 (1Н, м) , 3,51-3,62 (5Н, м) , 3,97-4,05 (1Н, м), 4,17-4,21 (1Н, м) , 4,71 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,78 (1Н, д, 6=7,2 Гц), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,35 (1Н, с), 7,83 (1Н, ушир.с), 8,13 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,87 (1Н, д, 6=4,2 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=1,2 Гц) (СБС13) 447
251 3,06-3,11 (1Н, м), 3,24-3,31 (1Н, м) , 3,513,62 (5Н, м), 3,96-4,02 (1Н, м), 4,16-4,20 (1Н, м), 4,67 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 5,22 (2Н, с), 6,74 (1Н, ушир.), 7,26 (1Н, с), 7,36-7,45 (9Н, м), 8,14 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,87 (1Н, д, 6=4,2 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=1,2 Гц) (СБС13) 499
252 1,31 (ЗН, т, 6=7,2 Гц), 3,07-3,11 (1Н, м), 3,28-3,33 (1Н, м) , 3,53-3,65 (5Н, м), 3,964,00 (1Н, м), 4,15-4,26 (ЗН, м), 4,68 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,70 (1Н, с), 6,72 (1Н, ушир.с), 7,36 (2Н, д, 6=7,2 Гц), 7,40 (2Н, д, 6=7,2 Гц), 7,78 (2Н, д, 6=4,2 Гц), 8,72 (2Н, д, 6=4,2 Гц) (СБС13) 436
253 1,32 (ЗН, т, 6=7,2 Гц), 3,07-3,10 (1Н, м) , 3,27-3,31 (1Н, м), 3,52-3,63 (5Н, м), 3,964,02 (1Н, м), 4,16-4,27 (ЗН, м), 4,69 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,65 (1Н, ушир.с), 7,33-7,44 (5Н, м), 8,14 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,87 (1Н, д, 6=4,2 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=1,2 Гц) (СОС13) 437
254 3,11 (1Н, дд, 6=12,9 Гц, 10,5 Гц), 3,303,43 (1Н, м), 3,54-3,58 (1Н, м), 3,64 (ЗН, с), 3,64-3,75 (9Н, м), 4,01 (1Н, м), 4,17 (1Н, м), 4,78 (1Н, дд, 6=10,5 Гц, 2,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,44-7,50 (4Н, м), 7,79 (2Н, дд, 6=5,1 Гц, 1,5 Гц), 8,71 (2Н, дд, 6=4,8 Гц, 1,5 Гц) (СБС13) 461
255 3,09 (1Н, дд, 6=12,9 Гц, 10,5 Гц), 3,28 (1Н, м), 3,56-3,58 (1Н, м), 3,59 (ЗН, с), 3,61-3,75 (9Н, м), 4,02 (1Н, м), 4,17 (1Н, м), 4,78 (1Н, дд, 6=10,5 Гц, 2,1 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,43-7,51 (4Н, м), 8,13 (1Н, дд, 6=5,1 Гц, 1,2 Гц), 8,87 (1Н, дд, 6=5,1 Гц, 2,1 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=0,9 Гц) (СПС13) 462
256 2,16 (ЗН, с), 2,79 (1Н, дд, 6=12,6 Гц, : 9,9 Гц), 3,28-3,36 (1Н, м), 3,54-3,61 (1Н, м), 3,61 (ЗН, с), 3,81-3,84 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 4,00 (1Н, м), 4,18-4,22 (1Н, м), 5,02 (1Н, дд, 6=9,6 Гц, 1,8 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,86 (1Н, д, 6=9,0 Гц), 7,09 (1Н, м), 7,46 (1Н, д, 6=2,4 Гц), 7,60 (1Н, дд, 6=8,7 Гц, 2,7 Гц), 7,82 (2Н, дд, 6=4,5 Гц, 1,5 Гц), 8,71 (2Н, дд, 6=4,8 Гц, 1,5 Гц) (СОС13) 436
- 62 013839
257 2,17 (ЗН, с), 2,80 (1Н, дд, И=12,9 Гц, 10,2 Гц), 3,29-3,34 (1Н, м), 3,52-3,57 (1Н, м), 3,63 (ЗН, с), 3,79-3,83 (1Н, м), 3,85 (ЗН, с), 4,00 (1Н, ддд, σ=12,0 Гц, 12,0 Гц, 2,4 Гц), 4,18 (1Н, дд, Т=11,7 Гц, 2,4 Гц), 5,02 (1Н, д, σ=14,1 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,86 (1Н, д, σ=8,7 Гц), 7,15 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,48 (1Н, д, Н=2,4 Гц), 7,58 (1Н, дд, Н=8,7 Гц, 2,7 Гц), 8,20 (1Н, дд, Н=5,1, -1 г-х τη. . \ Π Π Ό / 1 тт т Г Л Т1.-\ Γ\ 9 Г1 / -1 τ τ ±, δ ι ц; ,- οζο/ д, и = гц;, (±η, д, Н=1,2 Гц) (СОС13) 437
258 2,19 (ЗН, с), 3,07-3,14 (1Н, м), 3,27-3,46 (1Н, м), 3,52-3,57 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,66-3,71 (1Н, м), 3,94-4,02 (1Н, м), 4,154,19 (1Н, м), 4,74 (1Н, д, И=9,6 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,16 (1Н, м), 7,31-7,40 (ЗН, м) , 7,71 (1Н, с), 7,80 (2Н, д, И=3,9 Гц), 8,72 (2Н, д, σ=3,9 Гц) (СПС13) 406
259 2,20 (ЗН, с), 3,10 (1Н, дд, σ=13,2 Гц, 10,5 Гц), 3,29-3,34 (1Н, м), 3,50-3,54 (1Н, м), 3,62 (ЗН, с), 3,72-3,79 (1Н, м), 3,98 (1Н, ддд, σ=11,7 Гц, 11,7 Гц, 2,4 Гц), 4,11 (1Н, м), 4,76 (1Н, дд, σ=10,5, 2,1 Гц), 7,16-7,21 (2Н, м), 7,35-7,38 (ЗН, м), 7,76 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, σ=5,4 Гц), 8,91 (1Н, д, σ=5,4 Гц), 9,28 (1Н, д, Н=0,9 Гц) (СОС13) 407
260 1,23 (6Н, τ, σ=7,2 Гц), 3,06-3,13 (1Н, м) , 3,28-3,42 (5Н, м), 3,52-3,63 (5Н, м), 3,944,00 (1Н, м), 4,14-4,18 (1Н, м), 4,70 (1Н, дд, И=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,38 (1Н, ушир.с), 6.70 (1Н, с), 7,30 (2Н, д, Ό=7,2 Гц), 7,41 (2Н, д, И=7,2 Гц), 7,79 (2Н, д, σ=4,2 Гц), 8.71 (2Н, д, Э=4,2 Гц) (СОС13) 463
261 1,24 (6Н, т, И=7,3 Гц), 3,06-3,13 (1Н, м), 3,26-3,42 (5Н, м), 3,51-3,62 (5Н, м), 3,964,00 (1Н, м), 4,14-4,17 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, σ=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,31 (1Н, ушир.с), 7 72-7 7Я (ЯР. № . 7.43 (2Н. π. ,Т=7.2 ГтН . ' / —’ —1 х — - ~ / ---/ Г < { ~ \ г Г—, 7 — , ? _ — —ъ / г 8,14 (1Н, дд, СГ=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,87 (1Н, д, И=4,2 Гц), 9,27 (1Н, д, И=1,2 Гц) (СОС13) 464
262 3,08-3,13 (1Н, м), 3,28-3,33 (1Н, м), 3,543,64 (7Н, м), 3,96-4,03 (1Н, м), 4,15-4,20 (1Н, м), 4,68 (1Н, дд, И=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 5=1,2 Гц), 7,26 (1Н, дд, И=1,2 Гц, 7,2 Гц), 7,33 (1Н, д, И=1,2 Гц), 7,78 (2Н, д, σ=4,2 Гц), 8,00 (1Н, ушир.с), 8,72 (2Н, д, И=4,2 Гц) (СБС13) 404
- 63 013839
263 3,08-3,13 (1Н, м), 3,28-3,32 (ΙΗ, μ), 3,52- 3,62 (7Η, μ), 3,96-4,02 (ΙΗ, μ), 4,16-4,20 (ΙΗ, μ), 4,69 (ΙΗ, дд, σ=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,89 (ΙΗ, д, 1=7,2 Гц), 7,25-7,35 (ЗН, м) , 7,84 (1Н, ушир.), 8,12 (1Η, дд, Л=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,86 (1Η, д, Л=4,2 Гц), 9,28 (1Н, д, Н=1,2 Гц) (СРС13) 405
264 3,10 (1Н, дд, Л=10,6 Гц, 12,8 Гц), 3,29 (1Н, тд, Л=12,1 Гц, 2,5 Гц), 3,52-3,66 (2Н, м), 3,60 (ЗН, с), 4,03 (1Н, тд, и=11,7 Гц, 7,2 Гц), 4,20 (1Н, д, Л=11,6 Гц), 4,48 (2Н, с), 4,73 (1Н, дд, Н=10,5 Гц, 2,1 Гц), 7,34 (2Н, д, И=6,4 Гц), 7,36 (1Н, ушир.с), 7,45 (2Н, д, σ=5,6 Гц), 8,13 (1Н, д, Л=5,6 Гц), 8,88 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 9,28 (1Н, д, л=1,з гц) (сбс13) 477
265 3,12 (1Н, дд, И-10,5 Гц, 12,9 Гц), 3,33 (1Н, м), 3,57-3,69 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, σ=11,7 Гц, 2,4 Гц), 4,19 (1Н, дд, Л=11,7 Гц, 2,1 Гц), 4,48 (2Н, с), 4,73 (1Н, дд, Н=10,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (1Η, с), 7,34 (2Н, д, Л=6,3 Гц), 7,42 (2Н, д, Л=6,3 Гц), 7,85 (2Н, д, Л=6,0 Гц), 8,66 (2Н, д, Н=6,3 Гц) (СБС13), 476
266 3,03 (ЗН, с), 3,10 (1Н, дд, Л=13,2 Гц, 10.5 Гц), 3,24 (1Н, м), 3,53-3,57 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,66-3,71 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 4,15-4,19 (1Н, м), 4,75 (1Н, дд, Л=10,5 Гц, 2,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,80 (2Н, дд, Л=4,5 Гц, 1.5 Гц), 8,72 (2Н, дд, Л=4,8 Гц, 1,5 Гц), (СБС13) 442
267 3,04 (ЗН, с), 3,10 (1Н, дд, σ=12,9 Гц, 10,8 Гц), 3,23 (1Н, м), 3,53-3,58 (1Η, м) , 3,59 (ЗН, с), 3,68-3,72 (1Н, м), 3,99 (1Н, м), 4,15-4,20 (1Н, м), 4,77 (1Н, дд, σ=10,2 Гц, 1,6 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,21-7,43 (5Н, м), 8,15 (1Н, д, Л=5,1 Гц), 8,89 (1Н, д, Л=5,4 Гц), 9,27 (1Н, с) (СРС13) 443
268 2,73 (6Н, с), 3,11 (1Н, дд, Л=10,6Гц, 12,9 Гц), 3,35 (1Н, тд, Л=12,6 Гц, 3,3 Гц), 3,55-3,41 (2Н, м), 3,61 (ЗН, с), 4,03 (1Н, тд, Л=11,7 Гц, 2,1 Гц), 4,20 (1Н, дд, Н=11,4 Гц, 2,1 Гц), 4,83 (1Н, дд, Л=10,5 Гц, 1,8 Гц), 6,72 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,81-7,84 (4Н, м), 8,81 (2Н, м) (СРС13) 456
- 64 013839
269 2,73 (6Н, с), 3,11 (1Н, дд, 1=10,6 Гц, 12,9 Гц), 3,35 (1Н, тд, 1=12,6 Гц, 3,3 Гц), 3,55-3,41 (2Н, м), 3,61 (ЗН, с), 4,03 (1Н, тд, 1=11,7 Гц, 2,1 Гц), 4,20 (1Н, дд, 1=11,4 Гц, 2,1 Гц), 4,83 (1Н, дд, 1=10,5 Гц, 1,8 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,29 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СБС13) 457
270 0,68 (1Н, м), 1,15 (ЗН, д, 1=3,4 Гц), 1,25 (2Н, м), 1,44 (1Н, м), 3,09 (1Н, т, 1=11,7 Гц), 3,29 (1Н, т, 1=11,1 Гц), 3,523,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, дд, 1=10,4 Гц, 11,0 Гц), 4,16 (1Н, д, 1=11,3 Гц), 4,69 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,35 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,55 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,63 (1Н, ушир.с), 7,79 (2Н, д, 1=4,9 Гц), 8,71 (2Н, д, 1=4,9 Гц) (СОС13) 446
271 0,69 (1Н, м), 1,14 (ЗН, д, 1=3,4 Гц), 1,25 (2Н, м), 1,44 (1Н, м), 3,09 (1Н, т, 1=11,7 Гц), 3,29 (1Н, т, 1=11,1 Гц), 3,523,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, дд, 1=10,4 Гц, 11,0 Гц), 4,16 (1Н, д, 1=11,3 Гц), 4,69 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,36 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,55 (1Н, ушир.с), 7,56 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 447
272 1,61-1,94 (8Н, м), 2,69 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 3,09 (1Н, дд, 1=10,8 Гц, 12,8 Гц), 3,25 (1Н, тд, 1=3,0 Гц, 12,0 Гц), 3,52-3,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,98 (1Н, тд, 1=12,0 Гц, 2,1 Гц), 4,15 (1Н, дд, 1=12,0 Гц, 1,5 Гц), 4,70 (1Н, дд, 1=10,8 Гц, 2,1 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,32 (1Н, ушир.с), 7,35 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 8,71 (2Н, д, 1=4,8 Гц) (СОС13) 460
273 1,61-1,95 (8Н, м), 2,69 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 3,09 (1Н, дд, 1=10,8 Гц, 12,8 Гц), 3,25 (1Н, тд, 1=3,0 Гц, 12,0 Гц), 3,51-3,63 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, 1=12,0 Гц, 2,1 Гц), 4,16 (1Н, дд, 1=12,0 Гц, 1,5 Гц), 4,70 (1Н, дд, 1=10,8 Гц, 2,1 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,31 (1Н, ушир.с), 7,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=5,4 Гц, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 461
- 65 013839
274 0,69 (2Н, м), 1,32 (2Н, м) , 1,72 (ЗН, с), 3,09 (1Н, дд, σ=10,8 Гц, 13,4 Гц), 3,30 (1Н, тд, И=7,0 Гц, 12,0 Гц), 3,52-3,64 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 4,01 (1Н, тд, Э=11,4 Гц, 2,1 Гц), 4,15 (1Н, д, И=12,0 Гц), 4,69 (1Н, д, Н=9,48 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,37 (2Н, д, И=8,4 Гц), 7,53 (1Н, ушир.с), 7,55 (2Н, д, И=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, И=4,5 Гц), 8,71 (2Н, дд, СГ=4,5 Гц, 1,5 Гц) (СБС13) 446
275 0,69 (2Н, м), 1,32 (2Н, м), 1,49 (ЗН, с), 3,09 (1Н, дд, σ=10,8 Гц, 12,8 Гц), 3,27 (1Н, тд, σ=7,0 Гц, 12,0 Гц), 3,51-3,62 (2Н, м), 3,55 (ЗН, с), 4,02 (1Н, тд, И=12,5 Гц, 2,3 Гц), 4,17 (1Н, дд, Н=12,0 Гц, 1,9 Гц), 4,70 (1Н, дд, Н=10,5 Гц, 2,1 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,37 (2Н, д, 1=6,7 Гц), 7,51 (1Н, ушир.с), 7,54 (2Н, д, П=6,7 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=5,4 Гц, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, 1=1,1 Гц) (СПС13) 447
276 1,56 (6Н, с), 3,03 (1Н, ушир.с), 3,10 (1Н, дд, 1=10,7 Гц, 13,0 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=2,9 Гц, 12,2 Гц), 3,53-3,65 (2Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,99 (1Н, тд, 1=11,4 Гц, 1,9 Гц), 4,16 (1Н, дд, 1=11,5 Гц, 1,8 Гц), 4,71 (1Н, дд, 1=10,4 Гц, 2,0 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,38 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,80 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 8,70 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 8,80 (1Н, ушир.с) (СБС13) 450
277 1,57 (6Н, с), 2,16 (1Н, ушир.с), 3,10 (1Н, дд, 1=10,7 Гц, 13,0 Гц), 3,30 (1Н, тд, 1=2,9 Гц, 12,2 ГЦ), 3,52-3,64 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, 1=11,4 Гц, 1,9 Гц), 4,16 (1Н, дд, 1=11,5 Гц, 1,8 Гц), 4,71 (1Н, дд, 1=10,4 Гц, 2,0 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,75 (1Н, ушир.с), 8,86 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, 1=1,2 Гц) (СОС13) 451
278 2,97-3,04 (1Н, м) , 3,20-3,25 (1Н, м), 3,33 (1Н, ушир.с), 3,48 (ЗН, с), 3,70-3,82 (2Н, м), 3,86-3,94 (1Н, м), 4,07-4,11 (1Н, м), 4,86 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 10,2 ГЦ), 7,02 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 7,97 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 4,2 Гц), 8,99 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 9,29 (1Н, д, 1=1,2 гц) (сос13) 394
- 66 013839
279 1,45 (ЗН, с), 1,47 (ЗН, с), 3,08-3,37 (ЗН, м), 3,19 (ЗН, с), 3,48 (ЗН, с), 3,58-3,67 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, 6=11,5 Гц, 1,8 Гц), 4,76 (1Н, дд, 6=10,5 Гц, 2,1 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 7,43 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 7,80 (2Н, д, 6=6,1 Гц), 8,72 (2Н, д, 6=6,1 Гц) (СПС13) 478
280 1,45 (ЗН, с), 1,47 (ЗН, с), 3,08-3,37 (4Н, м), 3,20 (ЗН, с), 3,38 (ЗН, с), 3,59 (ЗН, с), 4,01 (1Н, т, 6=11,5 Гц), 4,20 (1Н, д, 6=11,8 Гц), 4,75 (1Н, д, 6=10,6 Гц), 7,25 (2Н, д, 6=7,9 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,44 (2Н, д, 6=7,8 Гц), 8,15 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 8,88 (1Н, д, 6=4,8 Гц), 9,27 (1Н, с) (СОС13) 479
281 1,20 (6Н, с), 3,11 (1Н, дд, 6=10,5 Гц, 12,9 Гц), 3,30-3,37 (1Н, м), 3,32 (ЗН, с), 3,54 (1Н, м), 3,60 (ЗН, с), 3,71 (1Н, д, 6=12,9 Гц), 4,01 (1Н, тд, 6=11,7 Гц, 2,1 Гц), 4,20 (1Н, дд, 6=11,8 Гц, 2,1 Гц), 4,37 (1Н, ушир.с), 4,80 (1Н, дд, 6=10,2 Гц, 1,8 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,29 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,49 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,79 (2Н, д, 6=6,0 Гц), 8,73 (2Н, д, 6=6,0 Гц) (СОС13) 464
282 1,21 (6Н, с), 3,11 (1Н, дд, 6=10,5 Гц, 12,9 Гц), 3,30-3,37 (1Н, м), 3,32 (ЗН, с), 3,50 (1Н, м) , 3,60 (ЗН, с), 3,71 (1Н, д, 6=12,9 Гц), 4,01 (1Н, тд, 6=11,7 Гц, 2,4 Гц), 4,20 (1Н, дд, 6=11,8 Гц, 2,1 Гц), 4,37 (1Н, ушир.с), 4,80 (1Н, дд, 6=10,2 Гц, 1,8 Гц), 7,25 (2Н, д, 6=8,1 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,49 (2Н, д, 6=8,1 Гц), 8,13 (1Н, д, 6=5,0 Гц), 8,88 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 465
283 0,84-0,88 (2Н, м), 1,09-1,12 (2Н, м), 1,52 (1Н, м), 3,10 (1Н, дд, 6=12,9 Гц, 10,5 Гц), 3,27-3,46 (1Н, м), 3,52-3,56 (1Н, м), 3,57 (ЗН, с), 3,69 (1Н, дд, 6=12,9 Гц, 1,8 Гц), 3,97 (1Н, м), 4,15-4,18 (1Н, м), 4,74 (1Н, дд, 6=10,5 Гц, 2,1 Гц), 6,70 (1Н, с), 7,13 (1Н, м), 7,33-7,37 (2Н, м), 7,57 (1Н, с), 7,80 (2Н, дд, 6=4,5, 1,5 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,72 (2Н, дд, 6=4,5 Гц, 1,5 Гц) (СПС13) 432
284 0,86-0,91 (2Н, м), 1,08-1,12 (2Н, м), 1,50 (1Н, м), 3,11 (1Н, дд, 6=13,2 Гц, 10,8 Гц), 3,31 (1Н, м), 3,50-3,54 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,70 (1Н, м), 3,96 (1Н, м), 4,17 (1Н, дд, 6=11,7 Гц, 2,4 Гц), 4,76 (1Н, дд, 6=10,5, 2,1 Гц), 7,15 (1Н, м), 7,31-7,40 (4Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,17 (1Н, дд, 6=6,0 Гц, 1,2 Гц), 8,90 (1Н, д, 6=5,4 Гц), 9,28 (1Н, с) (СОС13) 433
- 67 013839
285 0,82-0,86 (2Н, м), 1,07-1,10 (2Н, м) , 1,52 (1Н, м), 2,81 (ΙΗ, дд, 6=12,3 Гц, 10,2 Гц), 3,31 (ΙΗ, м), 3,54-3,58 (ΙΗ, μ), 3,61 (3Η, с), 3,80-3,83 (ΙΗ, μ), 3,84 (ЗН, с), 4,00 (ΙΗ, μ), 4,18 (ΙΗ, μ), 5,05 (1Η, д, 6=8,1 Гц), 6,69 (ΙΗ, с), 6,85 (ΙΗ, д, 6=8,7 Гц), 7,32 (ΙΗ, μ), 7,53-7,57 (2Η, μ), 7,82 (2Η, дд, 6=4,5, 1,5 Гц), 8,72 (2Η, дд, 6=4,5, 1,5 Гц) (СБС13) 462
286 0,83-0,86 (2Η, м), 1,07-1,10 (2Н, м) , 1,52 (1Н, м), 2,81 (ΙΗ, дд, 6=12,6 Гц, 10,2 Гц), 3,31 (ΙΗ, м), 3,52-3,57 (ΙΗ, μ), 3,63 (3Η, С), 3,78-3,82 (ΙΗ, μ), 3,84 (ЗН, с), 4,00 (ΙΗ, μ), 4,19 (ΙΗ, μ), 5,05 (ΙΗ, д, 6=8,4 Гц), 6,85 (ΙΗ, μ), 7,32 (ΙΗ, μ), 7,34 (ΙΗ, С), 7,47-7,59 (2Η, μ), 8,20 (ΙΗ, д, 6=5,4 Гц), 8,87 (ΙΗ, д, 6=5,4 Гц), 9,28 (ΙΗ, д, 6=1,2 Гц) (СБС13) 463
287 2,77 (ΙΗ, μ), 2,98 (ЗН, с), 3,36 (ΙΗ, μ), 3,54-3,59 (ΙΗ, μ), 3,62 (ЗН, с), 3,83-3,86 (ΙΗ, μ), 3,86 (ЗН, с), 4,03 (ΙΗ, μ), 4,22 (ΙΗ, Μ), 5,04 (ΙΗ, д, 6=9,3 Гц), 6,44 (ΙΗ, С), 6,70 (ΙΗ, С), 6,89 (ΙΗ, д, 6=8,7 Гц), 7,30-7,39 (ΙΗ, μ), 7,32 (1Η, μ), 7,82 (2Η, д, 6=5,1 Гц), 8,71 (2Η, д, 6=5,1 Гц) (СОС13) 472
288 2,76 (ΙΗ, дд, 6=12,9 Гц, 10,5 Гц), 2,98 (ЗН, с), 3,34 (1Н, ддд, σ=12,6 Гц, 12,6 Гц, 3,0 Гц), 3,53-3,57 (1Н, м), 3,63 (ЗН, с), 3,81-3,85 (1Н, м), 3,87 (ЗН, с), 4,00 (1Н, ддд, 6=11,7 Гц, 11,7 Гц, 2,4 Гц), 4,22 (1Н, дд, 6=11,7 Гц, 2,1 Гц), 5,04 (1Н, дд, 6=10,2 Гц, 1,8 Гц), 6,32 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 6=8,7 Гц), 7,26-7,29 (1Н, м), 7,35 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, 6=2,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 6=2,7 Гц), 8,87 (1Н, д, 6=2,4 Гц), 9,28 (1Н, д, 6=0,9 Гц) (СОС13) 473
289 2,90-3,00 (1Н, м) , 3,15-3,20 (1Н, м) , 3,45 (ЗН, с), 3,65-3,71 (2Н, м), 3,84-3,91 (1Н, м) , 4,03-4,07 (1Н, м) , 4,57 (2Н, с), 4,68 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,84 (1Н, с), 6,93-7,01 (ЗН, м), 7,97 (2Н, д, 6=4,2 Гц), 8,70 (2Н, д, 6=4,2 Гц), 10,75 (1Н, ушир.с) (СОС13) 420
290 2,92-3,00 (1Н, м) , 3,13-3,20 (1Н, м) , 3,47 (ЗН, с), 3,67-3,74 (2Н, м) , 3,85-3,92 (1Н, м) , 4,03-4,07 (1Н, м), 4,56 (2Н, с), 4,68 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 10,2 Гц), 6,94-7,02 (4Н, м), 8,20 (1Н, дд, 6=1,2 Гц, 4,2 Гц), 9,00 (1Н, д, 6=4,2 Гц), 9,30 (1Н, д, 6=1,2 Гц), 10,75 (1Н, ушир.с) (СОС13) 421
- 68 013839
291 1,22-1,62 (2Н, м), 1,44-1,46 (2Н, м), 3,10 (1Н, дд, 3=10,7 Гц, 13,0 Гц), 3,30 (1Н, тд, 3=2,9 Гц, 12,2 Гц), 3,51-3,63 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, 3=11,4 Гц, 1,9 Гц), 4,16 (1Н, дд, 3=11,5 Гц, 1,8 Гц), 4,27 (1Н, ушир.с), 4,71 (1Н, дд, 3=10,4 Гц, 2,0 Гц), 7.27 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, 3=8,5 Гц), 7,62 (2Н, д, 3=8,5 Гц), 8,14 (1Н, д, 3=5,4 Гц), 8,84 (1Н, ушир.с), 8,86 (1Н, д, 3=5,1 Гц), 9.27 (1Н, д, 3=1,2 Гц) (СОС13) 449
292 1,15-1,17 (2Н, м) , 1,37-1,42 (2Н, м) , 3,10 (1Н, дд, 3=10,7 Гц, 13,0 Гц), 3,30 (1Н, тд, 3=2,9 Гц, 12,2 Гц), 3,49 (ЗН, с), 3,52-3,64 (2Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,00 (1Н, тд, 3=11,4 Гц, 1,9 Гц), 4,16 (1Н, дд, 3=11,5 Гц, 1,8 Гц), 4,71 (1Н, дд, 3=10,4 Гц, 2,0 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, 3=8,5 Гц), 7,62 (2Н, д, 3=8,5 Гц), 8,14 (1Н, д, 3=5,4 Гц), 8,51 (1Н, ушир.с), 8,86 (1Н, д, 3=5,1 Гц), 9,27 (1Н, д, 3=1,2 Гц) (СБС13) 463
Эксперимент 1. Ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению в отношении фосфорилирования Р-О81 бычьей церебральной ТРК1.
В качестве реакционной системы использовали смесь, содержащую 100 мМ МЕ8-гидроксида натрия (рН 6,5), 1 мМ ацетата магния, 0,5 мМ ЕОТА, 5 мМ β-меркаптоэтанола, 0,02% Т^ееп 20, 10% глицерина, 12 мкг/мл Р-О81, 41,7 мкМ [у-32Р]ЛТФ (68 кБк/мл), бычий церебральный ТРК1 и соединение, указанное в таблице (полученная смесь содержала 1,7% ДМСО за счет раствора тестируемого соединения, полученного в присутствии 10% ДМСО). Фосфорилирование начинали путем добавления ЛТФ, и реакцию проводили при 25°С в течение 2 ч, а затем останавливали путем добавления 21%-ной перхлорной кислоты при охлаждении льдом. Реакционную смесь центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 мин и абсорбировали бумагой Р81 (^йа1шапп), а затем бумагу промывали четыре раза 75 мМ фосфорной кислотой, три раза водой и один раз ацетоном. Бумагу высушивали и остаточную радиоактивность измеряли с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Результаты представлены ниже в таблице. Тестируемое соединение в значительной степени ингибировало фосфорилирование Р-О81 посредством ТРК1.
Результаты четко позволяют предположить, что лекарственные средства по настоящему изобретению ингибируют активность ТРК1, тем самым подавляя Λβ нейротоксичность и образование РНЕ, а также, что лекарственные средства по настоящему изобретению являются эффективными для профилактического и/или терапевтического лечения болезни Лльцгеймера и вышеуказанных заболеваний.
Таблица 5
Эксперимент 2. Ингибирующая активность тау-фосфорилирования ΐη νίνο.
Тестируемое соединение вводили самцам мышей СО-1 возрастом 5-6 недель и весом 25-35 г (Сйаг1е§ Кгуег, Япония, ΐηο.) в дозе 1, 3, 10, 30 мг/кг перорально (0,5% суспензия в Т^ееп/Н2О) и через 1 ч мышей обезглавливали и сразу извлекали кору головного мозга с последующим замораживанием в жидком Ν2. Кору головного мозга непосредственно гомогенизировали с использованием 2,3% 8Ώ8 буфера
- 69 013839 для гомогенизации (б2,5 мМ ТГ18-НС1, 2,3% 8Ό8, по 1 мМ каждого из ΕΌΤΆ, ЕСТА и ΌΤΤ, «коктейль» ингибиторов протеазы (ыдта Р2714), содержащий 0,2 мкМ 4-(2-Аминоэтил)бензолсульфонилфторида (АЕВ8Е), 13 мкМ бестатина, 1,4 мкМ Е-б4, 0,1 мМ леупептина, 3 0 нМ апротинина, рН б,8) и центрифугировали при 15000х§ в течение 15 мин при 4°С. Концентрацию белка определяли с использованием набора ОС для анализа белка (ВЮ-КАИ). Супернатанты разводили буфером для образцов (б2,5 мМ ТгЕНС1, 25% глицерина, 2% 8Ό8, 0,01% бромфенол синий, рН б,8) для доведения концентрации белка до примерно 0,5-2 мг/мг и затем кипятили в течение 5 мин. 10 мкг образцов наносили на минилабораторные 10% 8И8-РАСЕ гели и переносили на ΡνΌΤ мембраны. Мембраны инкубировали вместе с РВ8, содержащим 5% обезжиренного молока в течение 1 ч при комнатной температуре и затем зондировали с помощью антитела р839б (ВЮ8ОИКСЕ) в течение ночи при 4°С. В качестве вторичного антитела использовали 1§С НКР-конъюгированное антикроличье антитело. Мембраны визуализировали с использованием набора ЕСЕ (Атегазйат ВюзСепее) и проводили детектирование с помощью ЕА81000 (Тир ΡΙιοΙο Е11т).
Примеры композиций (1) Таблетки.
Указанные ниже ингредиенты смешивали обычным способом и прессовали с использованием обычных устройств. .....
Соединение примера 1 30 мг
Кристаллическая целлюлоза 60 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 2 00 мг
Стеарат магния 4 мг
(2) Мягкие капсулы.
Указанные ниже ингредиенты смешивали обычным способом и заполняли ими мягкие капсулы
Соединение примера 1 30 мг
Оливковое масло 3 00 мг
Лецитин 2 0 мг
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают ТРК1 ингибирующей активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью ТРК1, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера) и вышеуказанных заболеваний.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль где каждый символ является таким, как определено далее:
    X представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой С1-С12алкил
    К2 представляет собой атом водорода;
    ς представляет собой 0;
    р представляет собой 0;
    К представляет собой карбоксильную группу, 2,3-дигидроиндолил, пергидроиндолил, пергидроизоиндолил, пергидрохинолинил, пергидроизохинолинил или формулы (1) или (2) —N (П —Ζ-Ν (2) где в формуле (1) К3 представляет собой атом водорода, С1-Сбалкил, который может быть замещен гидроксилом или С1-Сбалкокси, С3-С7циклоалкил;
    К4 представляет собой адамантил, С3-С7циклоалкил, который может быть замещен гидроксилом,
    - 70 013839 гетероциклическую группу или формулу (3) где т представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;
    Ζ1 представляет собой карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфонильную группу;
    К20 и К21 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1С6алкил;
    К7 представляет собой С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом, атомом галогена или С1-С6алкокси, С3-С7циклоалкил, который может быть замещен С1-С6алкилом, гидроксилом или С1С6алкокси, С6-С10арил, который может быть замещен ди(С1-С6алкил)амино, гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенилом или С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, который может быть замещен фенилом, группу, представленную -№КаКЬ;
    где Ка и КЬ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, С1С6алкил, С3-С7циклоалкил, С6-С10арил, который может быть замещен ди(С1-С6алкил)амино, гетероциклическую группу, или Ка и КЬ связаны с образованием вместе со смежным атомом азота азотсодержащего гетероцикла, который может содержать атом серы или атом кислорода, или К7 и К3 могут быть связаны с образованием цикла, и дополнительно Ка и КЬ могут связывать К3 с образованием цикла вместе со смежным атомом азота;
    в формуле (2) Ζ представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или группу, представленную -О-^-, где представляет собой С1-С6алкиленовую группу;
    К5 и К6 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода,
    С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом,
    С3-С7циклоалкил,
    С6-С10арил или гетероциклическую группу;
    или К3 и К4 могут объединяться вместе со смежным атомом азота с образованием циклической аминогруппы, представленной формулой (4)
    Мп где К10 представляет собой С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С6-С10арил, гетероциклическую группу, которая может быть замещена С1-С6алкилом или фенилом, С1-С6алкокси, гидроксил, оксогруппу, галоген, нитро, циано или формулу (5)
    О
    А >Ά23 Н22 (5) где К22 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, К23 представляет собой С1-С6алкил или С1-С6алкокси; О представляет собой связь, атом кислорода, атом серы или формулу \
    ΝΚ24 /
    где К24 представляет собой атом водорода, С1-С6алкил, который может быть замещен гидроксилом или С1-С6алкокси, С6-С10арил, гетероциклическую группу, которая может быть замещена С1-С6алкилом или С6-С10арилом; С1-С6алкилкарбонил;
    г представляет собой 0 или целое число от 1 до п+2;
    п представляет собой целое число от 1 до 4;
    при условии, что если п представляет собой 2 и О представляет собой связь, то г не равен 0.
  2. 2. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К1 представляет собой метильную группу.
  3. 3. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К имеет формулу (1).
  4. 4. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К имеет формулу (2).
  5. 5. Соединение, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где К4 имеет формулу (3).
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    - 71 013839
    2-(2-(4-((4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил3 Н-пиримидин-4-он,
    2-(2-(4-((4-пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
    2-(2-(4-(№циклогексил-№метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
    2-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
    2-(2-(4-((3-пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил3 Н-пиримидин-4-он,
    2-(2-(4-(3 -№ацетил-№метиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3 -метил-6-пиридин-4ил-3Н-пиримидин-4-он,
    2-{2-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]морфолин-4-ил}-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-пиримидин4-он, №(4-(4-(1-метил-6-оксо-4-(пиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил)фенил)ацетамид, №(4-(4-(1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид,
    2-(2-(4-(2-пиридиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он,
    2-(2-((4-циклопропилкарбониламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
    2-(2-((4-циклопропилкарбониламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
    2-(2-((4-тетрагидрофуран-3-иламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он,
    2-(2-(4-(№тетрагидрофуран-3-ил-№метиламино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4ил-3Н-пиримидин-4-он, №{4-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}2-пирролидин-1-илацетамид, №{4-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2-ил]фенил}-2пирролидин-1-илацетамид, №,№-диметил-Ю-{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил}глицинамид, метил{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил}карбамат, этил{4-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил}карбамат, №{4-метокси-3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил] фенил}ацетамид, №{4-метокси-3-[(28)-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-4,4'-бипиримидин-2-ил)морфолин-2ил]фенил}ацетамид и №{3-[(2§)-4-(1-метил-6-оксо-4-пиридин-4-ил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2ил]фенил}ацетамид, его оптически активный изомер или фармацевтически приемлемую соль.
    Ί. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного формулой (I), и его оптически активного изомера или фармацевтически приемлемой соли по п.1.
  7. 8. Ингибитор таупротеинкиназы 1, выбранный из группы, состоящей из соединения, представленного формулой (I), и его оптически активного изомера или фармацевтически приемлемой соли по п.1.
  8. 9. Лекарственное средство по п.Т используемое для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного гиперактивностью таупротеинкиназы 1.
  9. 10. Лекарственное средство по п.Т используемое для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
  10. 11. Лекарственное средство по п.10, где заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических инсультов, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височного слабоумия, травматических повреждений, травмы мозга и спинного мозга.
  11. 12. Лекарственное средство по п.Т где заболевание представляет собой инсулинонезависимый диабет.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200700572A 2004-09-09 2005-09-09 Соединение 2-морфолино-4-пиримидона EA013839B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004296926 2004-09-09
PCT/JP2005/017080 WO2006028290A1 (en) 2004-09-09 2005-09-09 2-morpholino-4-pyrimidone compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700572A1 EA200700572A1 (ru) 2007-10-26
EA013839B1 true EA013839B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=35385631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700572A EA013839B1 (ru) 2004-09-09 2005-09-09 Соединение 2-морфолино-4-пиримидона

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8106045B2 (ru)
EP (3) EP2258701A1 (ru)
JP (1) JP5060287B2 (ru)
KR (1) KR20070058586A (ru)
CN (1) CN101035781A (ru)
AR (1) AR050865A1 (ru)
AU (1) AU2005280885B2 (ru)
BR (1) BRPI0515628A (ru)
CA (1) CA2578434A1 (ru)
EA (1) EA013839B1 (ru)
IL (1) IL181732A0 (ru)
MX (1) MX2007002807A (ru)
NO (1) NO20071787L (ru)
NZ (1) NZ554300A (ru)
TW (1) TW200621760A (ru)
WO (1) WO2006028290A1 (ru)
ZA (1) ZA200702266B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200740779A (en) * 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
TW200813015A (en) * 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
WO2008023239A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
WO2008026046A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Pfizer Products Inc. Morpholine d3 dopamine antagonists
AR064660A1 (es) * 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
EA016687B8 (ru) 2007-08-22 2012-07-30 Астразенека Аб Производные циклопропиламида
AU2008297817A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 6-pyrimidinyl-pyrimid-4-one derivative
DE102008010363A1 (de) * 2008-02-18 2009-08-20 Lang, Florian, Prof. Dr.med. Sgk1 als therapeutisches und diagnostisches Target für karzinomatöse Erkrankungen
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9006232B2 (en) 2009-08-13 2015-04-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives
US8940738B2 (en) 2009-08-13 2015-01-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone compounds
AR078320A1 (es) 2009-09-04 2011-11-02 Biogen Idec Inc Derivados nitrogenados heterociclicos inhibidores de tirosinquinasas de bruton(btk), formulaciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias y canceres.
KR20130004296A (ko) 2010-02-18 2013-01-09 아스트라제네카 아베 시클로프로필 아미드 유도체의 제조 방법 및 그와 관련된 중간체
JP5784110B2 (ja) * 2010-05-11 2015-09-24 サノフイ 置換されたｎ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、その製造及び治療上の使用
US8802673B2 (en) * 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
CU20130027A7 (es) 2013-02-28 2014-10-30 Ct De Neurociencias De Cuba Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales
CN104974017B (zh) * 2014-04-09 2017-11-17 上海医药工业研究院 (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法
CA3031443A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate of pyrimidinyl derivatives and solid forms thereof as bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN108299252A (zh) * 2018-04-04 2018-07-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027080A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2003037888A1 (en) * 2001-09-21 2003-05-08 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2116460A1 (en) 1993-03-02 1994-09-03 Mitsubishi Chemical Corporation Preventive or therapeutic agents for alzheimer's disease, a screening method of alzheimer's disease and tau-protein kinase i originated from human being
TWI241298B (en) 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
AU2001262150A1 (en) * 2000-03-23 2001-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation 2-(nitrogen-heterocyclic)pyrimidone derivatives
KR100956052B1 (ko) 2002-12-16 2010-05-06 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 3-치환-4-피리미돈 유도체
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
SI1805164T1 (sl) * 2004-09-29 2011-05-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 6-(piridinil)-4-pirimidonski derivati kot inhibitorji tau protein kinaze 1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003027080A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2003037888A1 (en) * 2001-09-21 2003-05-08 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2258701A1 (en) 2010-12-08
AU2005280885B2 (en) 2011-09-22
BRPI0515628A (pt) 2008-03-04
IL181732A0 (en) 2007-07-04
US20090124618A1 (en) 2009-05-14
MX2007002807A (es) 2007-05-16
CA2578434A1 (en) 2006-03-16
KR20070058586A (ko) 2007-06-08
JP2008512347A (ja) 2008-04-24
NO20071787L (no) 2007-05-09
NZ554300A (en) 2009-12-24
AU2005280885A1 (en) 2006-03-16
CN101035781A (zh) 2007-09-12
AR050865A1 (es) 2006-11-29
EP2266979A1 (en) 2010-12-29
EP1789414A1 (en) 2007-05-30
WO2006028290A1 (en) 2006-03-16
EA200700572A1 (ru) 2007-10-26
TW200621760A (en) 2006-07-01
ZA200702266B (en) 2008-09-25
US8106045B2 (en) 2012-01-31
JP5060287B2 (ja) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013839B1 (ru) Соединение 2-морфолино-4-пиримидона
EP1805164B9 (en) 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
KR100881821B1 (ko) 3-치환-4-피리미돈 유도체
EA009620B1 (ru) Производные 2,3,6-тризамещённого-4-пиримидона
EP1427709A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2002337498A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2002337499A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2007339164A1 (en) 2-substituted-6-heterocyclic pyrimidone derivatives as tau protein kinase 1 inhbitors
US8518939B2 (en) 6-pyrimidinyl-pyrimid-4-one derivative
US7683069B2 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US20120122843A1 (en) Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU