KR20070058586A - 2-모르폴리노-4-피리미돈 화합물 - Google Patents

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후미아키 우에하라
신스케 히키
도시유키 고하라
겐지 후쿠나가
사토시 요코시마
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미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
사노피-아벤티스
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Abstract

하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 퇴행성 신경질환 (예: 알츠하이머병)과 같이 타우 단백질 키나아제 1의 과잉 활성에 의해 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치 용도로 사용된다:
Figure 112007026017355-PCT00111
[식에서, X는 CH 또는 N을 의미하고;
R1은 C1-C12 알킬을 의미하고;
R2는 수소 원자 등을 의미하고;
R'는 C1-C6 알킬 등을 의미하고;
q는 0 또는 1 내지 7의 정수를 의미하고;
Y는 C1-C6 알킬 등을 의미하고;
p는 0 또는 1 내지 5의 정수를 의미하고;
R은 2,3-디히드로인돌릴 등을 의미함].

Description

2-모르폴리노-4-피리미돈 화합물 {2―MORPHOLINO―4―PYRIMIDONE COMPOUND}
본 발명은 퇴행성 신경질환 (예: 알츠하이머병)과 같이 주로 타우 (tau) 단백질 키나아제 1의 비정상적 활성에 의해 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머병은 신경 세포 변성 및 신경 세포 수 감소에 기인하여 현저한 대뇌 피질 위축이 관찰되는 진행성 노인성 치매이다. 병리학적으로는 뇌에서 다수의 노인반 (senile plaque) 및 신경섬유매듭 (neurofibrillary tangle)이 관찰된다. 고령 인구가 늘어남에 따라 환자 수가 증가하면서, 상기 질병은 심각한 사회적 문제가 되고 있다. 다양한 이론들이 제기된 바 있으나, 질병의 원인은 아직까지 규명되지 않았다. 그 원인에 대한 빠른 해답이 요구되고 있다.
알츠하이머병의 두 가지 특징적인 병리학적 변화가 나타나는 정도는 지적 기능 장애의 정도와 깊은 관련이 있는 것으로 알려져 왔다. 따라서 1980년대 초부터 상기 두 병리학적 변화 성분에 대한 분자 수준의 연구를 통하여 질병의 원인을 밝혀내고자 하는 연구들이 수행되었다. 노인반은 세포 외에 축적되며, β 아밀로이드 단백질이 이의 주요 성분으로 규명되었다 (본원에서 이하 "Aβ" 로 약칭: Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). 나머지 병리학적 변화, 즉 신경섬유매듭에서는 쌍나선형 필라멘트 (본원에서 이하 "PHF"로 약칭)라 불리는 이중나선형 필라멘트성 물질이 세포 내에 축적되며, 뇌에 특이적인 일종의 미세소관 관련 단백질인 타우 단백질이 이의 주요 성분으로 밝혀졌다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
아울러 유전학적 연구에 기초하여, 유전성 알츠하이머병의 원인 유전자로서 프리세닐린 (presenilin) 1 및 2가 발견되었고 (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature, 376, 775 (1995)), 프리세닐린 1 및 2의 돌연변이의 존재는 Aβ의 분비를 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). 상기 결과에 따르면 알츠하이머 병에서는 Aβ가 일정한 원인으로 인해 비정상적으로 축적 및 응집되고, 이는 PHF 형성과 맞물려 신경 세포의 사멸을 야기하는 것으로 간주된다. 또한 글루탐산의 세포외 유출 및 상기 유출에 대응하는 글루타메이트 수용체의 활성화는 허혈성 뇌졸중에 의해 야기되는 신경 세포 사멸의 초기 과정에서 중요한 요인이 될 수 있는 것으로 예상된다.
글루타메이트 수용체 중 하나인 AMPA 수용체를 자극하는 카인산 치료제는 Aβ의 전구체로서 아밀로이드 전구 단백질 (본원에서 이하 "APP"로 약칭)의 mRNA를 증가시키고 (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), 또한 APP의 대사를 촉진하는 것으로 (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)) 보고된 바 있다. 그리하여 Aβ의 축적이 허혈성 뇌졸중으로 인한 세포 사멸에 관여한 다는 주장이 강력히 대두되어 왔다. Aβ의 비정상적 축적 및 응집이 관찰되는 다른 질병으로는, 예컨대 다운증후군, 단발성 대뇌 아밀로이드 혈관병증으로 인한 뇌출혈, 루이소체병 등이 포함된다. 아울러 PHF 축적으로 인한 신경섬유매듭이 나타나는 질병으로는, 예컨대 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 복서 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 합병증, 루이소체병 등이 포함된다.
타우 단백질은 일반적으로 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동에서 48-65 kDa의 분자량에 수개의 밴드를 형성하는 관련 단백질 군으로 이루어져 있으며, 이는 미세소관의 형성을 촉진한다. 알츠하이머병을 앓는 뇌의 PHF에 혼입되어 있는 타우 단백질은 통상의 타우 단백질에 비해 비정상적으로 인산화됨이 입증되었다 (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). 비정상적 인산화의 촉매 효소는 분리된 바 있다. 상기 단백질은 타우 단백질 키나아제 1 (본원에서 이하 "TPK1"으로 약칭)이라 명명되었고, 이의 물리화학적 특성이 규명되었다 (J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). 아울러, TPK1의 부분적인 아미노산 서열에 근거한 래트 대뇌 피질 cDNA 라이브러리로부터 랫트 TPK1의 cDNA가 복제됨에 따라, 이의 뉴클레오티드 서열이 결정되고 아미노산 서열이 추론되었다. 그 결과, 랫트 TPK1의 1차 구조는 랫트 GSK-3ß로 공지된 효소의 그것에 상응하는 것으로 밝혀졌다 (glycogen synthase kinase 3β, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).
노인반의 주요 성분인 Aβ는 신경 독성이 있는 것으로 보고된 바 있다 (Science, 250, 279 (1990)). 그러나 Aβ가 세포 사멸을 야기하는 원인에 대 해서는 다양한 이론들이 제기되고 있으며, 아직까지는 확실한 이론이 정립되지 않은 상태이다. Takashima 등은 세포 사멸이 랫트 태아의 해마 1차 배양 시스템의 Aβ 처리에 의해 야기되는 것을 관찰한 후, TPK1 활성이 Aβ 처리에 의해 증가하였고 Aβ에 의한 세포 사멸이 TPK1의 안티센스에 의해 저해되었음을 발견하였다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); EP616032).
상기와 같은 관점에서 볼 때, TPK1 활성을 저해하는 화합물은 Aβ의 신경 독성 및 PHF의 형성을 억제하여 알츠하이머병에서의 신경 세포 사멸을 저해함으로써 상기 질병의 진행을 중지 또는 지연시킬 수 있을 것이다. 상기 화합물은 또한 Aβ의 세포 독성을 억제함으로써 허혈성 뇌혈관장애, 다운증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 루이소체병으로 인한 뇌출혈 등의 치료적 처치용 의약으로 사용될 수 있을 것이다. 나아가 상기 화합물은 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 복서 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 합병증, 루이소체병, 피크병, 피질기저핵 변성 및 전측두엽 치매과 같은 퇴행성 신경질환, 혈관 치매, 외상성 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장과 더불어 그 밖에 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포암, 티로이드암, T 또는 B 세포 백혈병 및 여러 바이러스 유도성 종양과 같은 질병의 치료적 처치용 의약으로 사용될 수 있을 것이다.
하기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물로는, 국제공개번호 WO01/70729, WOO3/037888 및 W003/027080에 개시된 화합물들이 공지되어 있다. 그러나 이러한 화합물들은 약물동력학 등의 측면에서 의약으로 서 충분치 않다.
본 발명의 목적은 알츠하이머병과 같은 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, TPK1 활성을 저해하여 Aβ의 신경 독성 및 PHF의 형성을 억제하고 신경 세포 사멸을 저해함으로써 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환의 완전한 예방 및/또는 치료를 가능케 하는 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 발명자들은 TPK1의 인산화에 대하여 저해 활성을 갖는 여러 화합물들의 선별 작업을 수행하였다. 그 결과, 그들은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 소기의 활성을 가지며 상기 질병들의 예방 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용하다는 것을 밝혀냈다. 본 발명은 이러한 연구 결과를 기초로 하여 완성되었다.
그리하여 본 발명은 다음을 제공한다:
1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure 112007026017355-PCT00001
[식에서, 각 기호는 하기 정의하는 바와 같음:
X는 CH 또는 N을 의미하고;
R1은 치환될 수 있는 C1-C12 알킬을 의미하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬을 의미하고;
R'는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
히드록실,
옥소기,
할로겐,
니트로, 또는
시아노를 의미하고;
q는 0 또는 1 내지 3의 정수를 의미하고;
Y는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
할로겐,
니트로,
시아노,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
또는
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노를 의미하고;
p는 0 또는 1 내지 4의 정수를 의미하고;
R은
카르복실기,
2,3-디히드로인돌릴,
퍼히드로인돌릴,
퍼히드로이소인돌릴,
퍼히드로퀴놀리닐,
퍼히드로이소퀴놀리닐, 또는
하기 화학식 (1) 또는 (2)를 의미함:
Figure 112007026017355-PCT00002
{화학식 (1)에서, R3 은 수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 또는
치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 의미하고;
R4는 아다만틸,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 또는
하기 화학식 (3)을 의미하고:
Figure 112007026017355-PCT00003
(식에서, m은 0 또는 1 내지 4의 정수를 의미하고,
Z1은 카르보닐기, 티오카르보닐기, 또는 술포닐기를 의미하고,
R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-C6 알킬을 의미하고;
R7은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시, 또는
-NRa Rb로 표시되는 기를 의미함
(이때, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐 ,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시카르보닐 ,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C14 디시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐, 또는
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐, 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 의미함););
또는 Ra 및 Rb가 결합하여 이웃하는 질소 원자와 함께 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 질소 함유 헤테로고리를 형성하거나, R7 및 R3이 결합하여 고리를 형성할 수 있고, 나아가 Ra 또는 Rb가 R3과 결합하여 이웃하는 질소 원자와 함께 고리를 형성하거나, R7이 Y와 함께 고리를 형성할 수 있고;
화학식 (2)에서, Z는 카르보닐기, 술포닐기, 또는 -O-W- (W는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 또는
치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 의미하고;
또는 R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이웃하는 질소 원자와 결합하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 시클릭아미노기를 형성할 수 있음:
Figure 112007026017355-PCT00004
(식에서, R10은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
히드록실,
옥소기,
할로겐,
니트로, 또는
시아노를 의미하고;
r은 0 또는 1 내지 n+2의 정수를 의미하고;
n은 1 내지 4의 정수를 의미하고;
(단, n이 2를 의미할 때 r은 0이 아님);
Q는 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식을 의미하거나:
Figure 112007026017355-PCT00005
(식에서, R24는 수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐 N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C14 디시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐, 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 의미함);
또는 나아가 Q는 하기 화학식을 의미함:
Figure 112007026017355-PCT00006
(식에서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C14 디시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐, 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 의미함););};].
2. 상기 1에 있어서, R2가 수소 원자 또는 할로겐인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 상기 1에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 상기 1에 있어서, R1이 메틸기인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 상기 1에 있어서, q가 0인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 상기 1에 있어서, Y가 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노 또는 치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 상기 1에 있어서, R이 화학식 (1)을 의미하는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 상기 1에 있어서, R이 화학식 (2)를 의미하는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 상기 7에 있어서, R4가 화학식 (3)을 의미하는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 상기 1에 있어서, R1이 메틸기, R2가 수소 원자, 및 p가 0인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 상기 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
2-(2-(4-((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-((4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-((3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(3-N-아세틸-N-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-{2-[4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)페닐]모르폴린-4-일}-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
N-(4-(4-(1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드,
N-(4-(4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-아세트아미드,
2-(2-(4-(2-피리딜아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-시클로프로필카르보닐아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-시클로프로필카르보닐아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-테트라히드로퓨란-3-일아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(N-테트라히드로퓨란-3-일-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
N-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드,
N-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드,
N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드,
메틸{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}카르바메이트,
에틸{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]-페닐}카르바메이트,
N-{4-메톡시-3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드,
N-{4-메톡시-3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드, 및
N-{3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드.
12. 상기 1의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로 포함하는 의약.
13. 상기 1의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 타우 단백질 키나아제 1 저해제.
14. 상기 12에 있어서, 타우 단백질 키나아제 1의 과잉 활성에 의해 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용으로 사용되는 의약.
15. 상기 12에 있어서, 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료적 처치용으로 사용되는 의약.
16. 상기 15에 있어서, 그 질병이 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 다운증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관병증으로 인한 뇌출혈, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 복서 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 합병증, 루이소체병, 피크병, 피질기저핵 변성, 전측두엽 치매, 혈관 치매, 외상성 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약.
17. 상기 12에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포암, 티로이드암, T 또는 B 세포 백혈병, 및 바이러스 유도성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용으로 사용되는 의약.
[발명의 수행 방식]
달리 표시되지 않는다면, 하기 정의들은 본 발명에 대해 기술하는 데 사용되는 여러 용어들의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시되는 것이다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실을 의미한다.
용어 "C1-C12 알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실을 의미한다.
용어 "C3-C7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
용어 "C6-C10 아릴"은 예컨대 벤젠, 나프탈렌, 인단, 인덴, 테트라히드로나프탈렌으로부터 유도되는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미한다. 고리 내의 결합 위치는 한정되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭기" 및 "헤테로사이클"은, 예컨대 퓨란, 디히드로퓨란, 테트라히드로퓨란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리딘 산화물, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌린, 이소인돌, 이소인돌린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조티아졸리논, 벤족사졸리논, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸리딘, 옥사디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 티아질리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 벤조디옥솔, 디옥산, 벤조디옥산, 디티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 프탈이미드 호모피페리디닐, 호모피페라지닐로부터 유도된 시클릭기를 의미한다. 고리 내 결합 위치는 한정되지 않는다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시를 의미한다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기, 예컨대 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 의미한다.
용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐을 의미한다.
용어 "C3-C7 시클로알케닐"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알케닐기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐을 의미한다.
용어 "Ra 및 Rb가 이웃하는 질소 원자와 함께 형성하는 질소 함유 헤테로고리"는, 예컨대 치환될 수 있는 피롤리디닐, 치환될 수 있는 피페리디닐, 치환될 수 있는 모르폴리노, 치환될 수 있는 티오모르폴리노, 치환될 수 있는 피페라지닐, 치환될 수 있는 호모피페라지닐을 의미한다.
용어 "치환될 수 있는"은 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 기를 의미한다. 본원에서 치환기는, 예컨대 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 헤테로사이클, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시, C3-C7 시클로알킬옥시, C3-C7 시클로알케닐옥시, C6-C10 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 할로겐 (염소, 브롬, 플루오르, 요오드), 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알케닐카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C3-C7 시클로알킬카르보닐, C3-C7 시클로알케닐카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C6 알케닐술포닐, C2-C6 알키닐술포닐, C3-C7 시클로알킬술포닐, C3-C7 시클로알케닐술포닐, C6-C10 아릴술포닐, 헤테로사이클술포닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 알케닐옥시카르보닐, C3-C6 알키닐옥시카르보닐, C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐, C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐, C6-C10 아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클옥시카르보닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 알케닐아미노, C3-C6 알키닐아미노, C3-C7 시클로알킬아미노, C3-C7 시클로알케닐아미노, C6-C10 아릴아미노, 헤테로사이클-아미노, N,N-디-C1-C6 알킬아미노, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 알케닐아미노카르보닐, C3-C6 알키닐아미노카르보닐, C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐, C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐, C6-C10 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클-아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 디알킬아미노카르보닐을 의미한다. 치환기의 개수와 더불어 그 유형 및 치환 위치는 특별히 한정되는 것이 아니며, 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우 이들은 동일할 수도, 상이할 수도 있다. 상기 치환기들에서, "C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-C6 알콕시"로 표시된 용어는 모두 상기 정의한 바와 같은 의미를 나타낸다. 이러한 치환기들은 또한 상기 기재된 치환기들에 의해 치환될 수 있다.
R1은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있다.
R2는 바람직하게는 수소 원자일 수 있다.
p는 바람직하게는 0일 수 있다.
R은 바람직하게는 화학식 (1)의 기일 수 있다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 염산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산을 이용한 염, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 등과 같은 유기산을 이용한 염이 포함될 수 있다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 이외에도, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 및 수화물 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자들은 입체 화학에 있어서, 독립적으로 (R) 또는 (S) 형태일 수 있으며, 피리미돈 유도체는 광학 이성질체와 같은 입체 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 순수 형태의 임의의 입체 이성질체, 임의의 입체 이성질체 혼합물, 라세메이트 등은 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예시는 하기 제시된 표에서 확인할 수 있다. 그러나 본 발명의 범위가 다음의 화합물들에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112007026017355-PCT00007
Figure 112007026017355-PCT00008
Figure 112007026017355-PCT00009
Figure 112007026017355-PCT00010
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00011
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00012
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00013
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00014
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00015
표 2 계속
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표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00017
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Figure 112007026017355-PCT00018
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00019
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00020
표 2 계속
Figure 112007026017355-PCT00021
Figure 112007026017355-PCT00022
Figure 112007026017355-PCT00023
Figure 112007026017355-PCT00024
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Figure 112007026017355-PCT00032
Figure 112007026017355-PCT00033
Figure 112007026017355-PCT00034
Figure 112007026017355-PCT00035
Figure 112007026017355-PCT00036
Figure 112007026017355-PCT00037
Figure 112007026017355-PCT00038
Figure 112007026017355-PCT00039
Figure 112007026017355-PCT00040
Figure 112007026017355-PCT00041
Figure 112007026017355-PCT00042
Figure 112007026017355-PCT00043
Figure 112007026017355-PCT00044
화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
2-(2-(4-((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-((4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-((3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(3-N-아세틸-N-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-{2-[4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)페닐]모르폴린-4-일}-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
N-(4-(4-(1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-아세트아미드,
N-(4-(4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-아세트아미드,
2-(2-(4-(2-피리딜아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-시클로프로필카르보닐아미노)페닐)모르폴린-4-일)3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-시클로프로필카르보닐아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-테트라히드로퓨란-3-일아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
2-(2-(4-(N-테트라히드로퓨란-3-일-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
N-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드,
N-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드,
N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드,
메틸{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}카르바메이트,
에틸{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}카르바메이트,
N-(4-메톡시-3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드,
N-{4-메톡시-3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드, 및
N-{3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드,
이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
상기 바람직한 화합물의 염, 및 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물 및 이의 염 또한 바람직하다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007026017355-PCT00045
(상기 식에서, 각 기호의 정의는 상기 기재된 것과 동일함)
상기 화학식 (II)로 표시되는 2-클로로피리미돈은 W02003/02708O 및 W02003/037888의 명세서에 기재된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
그리하여 클로라이드 유도체 (II)가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메톡사이드나트륨, 에톡사이드나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔과 같은 염기의 존재 하에, 1 내지 100시간 동안 0 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 적절한 온도에서 질소 또는 아르곤 대기 또는 일반 공기 하에 아민 (III) 또는 이의 염과 반응하여 소기의 화합물 (I)이 수득된다.
상기 반응을 위한 용매의 예로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 같은 알콜성 용매; 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 이소프로필 에테르와 같은 에테르성 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소성 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소성 용매; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 비양성자성 극성 용매; 물 등이 포함된다. 일반적으로, 사용되는 염기에 적합하도록 단일 용매 또는 두 가지 이상의 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 TPK1에 대한 저해 활성을 가져, 알츠하이머 병과 같은 퇴행성 신경질환에서 TPK1 활성을 저해함으로써 Aβ의 신경 독성 및 PHF의 형성을 억제하고 신경 세포 사멸을 저해한다. 따라서 본 발명의 화합물은 근본적으로 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료적 처치를 가능케 하는 의약의 활성 성분으로서 유용하다. 아울러 본 발명의 화합물은 또한 허혈성 뇌졸중, 다운증후군, 단일성 대뇌 아밀로이드 혈관병증으로 인한 뇌출혈, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염, 뇌염후 파킨슨증, 복서 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 합병증, 루이소체병, 피크병, 피질기저핵 변성 전측두엽 치매, 혈관 치매, 외상성 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포암, 티로이드암, T 또는 B 세포 백혈병, 및 여러 바이러스 유도성 종양의 예방 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용하다. 본 발명의 화합물이 우수한 안전성 및 약물 동력학을 가진다면, 그 화합물은 의약으로서 바람직한 특성을 갖는 것이라 할 수 있다.
본 발명의 의약의 활성 성분으로는, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 약리적으로 허용 가능한 염, 및 이의 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질이 사용될 수 있다. 상기 물질은 그 자체로 본 발명의 의약으로서 투여될 수도 있으나, 활성 성분으로서의 상기 물질 및 하나 이상의 의약 첨가제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 활성 성분으로서 상기 물질은 둘 이상 조합되어 사용될 수도 있다.
한 유형의 약학 조성물에 특별히 한정되는 것은 아니며, 상기 조성물은 임의의 경구 또는 비경구 투여용 제형물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 예컨대 과립, 미립, 분말, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽, 유제, 현탁물, 용액 등과 같은 경구 투여용 약학 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 주사, 또는 피하 투여, 점적 주입, 경피 조제, 경점막 조제, 비내 점적, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여용 약학 조성물의 형태로 조제될 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량 및 빈도는 특별히 한정되는 것은 아니며, 예방 및/또는 치료적 처치의 목적, 질병의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질병의 경중도 등과 같은 조건에 따라 적절히 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에 대한 1일 경구 투여량은 0.01 내지 1000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있고, 상기 용량은 1일 1회 또는 분할분으로 1일 수회, 또는 수일에 1회 투여될 수 있다. 의약이 주사용으로 사용되는 경우, 성인에 대한 투여는 1일당 0.001 내지 3000 mg (활성 성분의 중량)의 용량으로 지속적으로 또는 간헐적으로 수행될 수 있다.
실시예를 참조하여 본 발명에 대해 더욱 구체적으로 설명할 것이다. 그러나 본 발명의 범위가 다음의 실시예들에 한정되는 것은 아니다. 실시예에서의 화합물 번호는 상기 표에서의 그것에 대응한다.
실시예 1:
N-(4-((2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (화합물 번호 39)
2- 브로모 -(1S)-1-(4- 브로모페닐 )에탄올
보란-테트라히드로퓨란 착물 (테트라히드로퓨란 중 1.0 M 용액, 270 ml, 270 mmol)을 15분에 걸쳐 -30 ℃에서 (S)-CBS ((S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, 50 ml, 톨루엔 중 1.O M 용액)의 용액에 첨가하였다. -32 내지 -28 ℃의 온도를 유지하며 70분에 걸쳐 디클로로메탄 (350 ml)에 4-브로모펜아실 브로마이드 (75.O g, 270 mmol)를 점적하였다. 한 시간의 교반 후, 용액을 실온으로 승온시키고 메 탄올 (10 ml)을 서서히 첨가한 다음, 0.5 M 염산 (300 ml)을 10분에 걸쳐 점적하였다. 40분의 교반 후 용액을 여과한 다음, 여과물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 0.5 M 염산, 0.1 M 수성 수산화나트륨 및 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 유기층을 농축함으로써 2-브로모-(1S)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (77 g)을 옅은 갈색 오일로 수득하였다.
(2S)-2-(4- 브로모페닐 ) 옥시란
2-브로모-(1S)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (77.0 g)이 용해된 디에틸 에테르 (400 ml)에 수성 수산화나트륨 (1 M ,400 ml)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 에테르로 수층을 추출하였다. 결합된 유기 층을 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거함으로써 (2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (55.0 g)을 옅은 갈색 오일로 수득하였다.
(1S)-1-(4- 브로모페닐 )-2-((1R)-1- 페닐에틸아미노 )에탄올
(2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (55.0 g) 및 (R)-1-페닐에틸아민 (98.2 g, 810 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 과량의 페네틸아민의 증류 및 이어지는 여과 이후, 잔류물에 이소프로필 에테르 (200 ml)를 첨가함으로써 (1S)-1-(4-브로모페닐)-2-((1R)-1-페닐에틸아미노)에탄올 (57.0 g)을 백색 결정으로 수득하였다. 진공에서의 여과물의 농축 및 냉각장치 내에서의 잔류물의 냉각에 의해 추가로 결정화를 수행하였다. 이소프로필 에테르 (30 ml)와 혼합된 상기 결정을 여과함으로써 추가의 표제 화합물 (5.60 g)을 결정으로 수득하였다 (수율 72.4 %, 3단계).
(6S)-6-(4- 브로모페닐 )-4-((1R)-1- 페틸에틸 )모르폴린-3-온
클로로아세틸 클로라이드 (24.3 g, 215 mmol)의 디클로로메탄 (100 ml) 용액을 (1S)-1-(4-브로모페닐)-2-((1R)-1-페닐에틸아미노)에탄올 (62.6 g, 215 mmol) 및 트리에틸아민 (21.8 g, 215 mmol)의 디클로로메탄 (600 ml) 얼음 냉각 용액에 30분에 걸쳐 점적한 다음, 등온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 0.5 M 염산, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 수득된 옅은 갈색 오일의 이소프로필 알콜 (600 ml) 용액에 수산화칼륨 (85 %, 16.1 g, 244 mmol)을 첨가한 다음 16시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 0.5 M 염산, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 유기층을 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거함으로써 (6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페틸에틸)모르폴린-3-온 (70.2 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
(2S)-2-(4- 브로모페닐 )-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린
(6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)-모르폴린-3-온 (70.2 g)의 테트라히드로퓨란 (500 ml) 얼음 냉각 용액에 보란-테트라히드로퓨란 착물 (테트라히드로퓨란 중 1.O M 용액, 510 ml, 510 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가한 후, 상기 용액을 등온에서 한 시간 동안 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 얼음 냉각 용액에 메탄올 (60 ml)을 주의하여 첨가한 후, 감압 하에 용매를 제거한 다음 15분마다 1 M 수성 수산화나트륨 (70 ml)을 첨가하면서 80 ℃에서 1시간 동안 메탄올 (750 ml) 및 1 M 수성 수산화나트륨 (280 ml) 중의 잔류물을 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 다음, 잔류물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 물 및 식염수로 유기층을 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거함으로써 (2S)-2-(4-브로모페닐)4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (65.0 g, 수율 96.3 %, 2단계)을 백색 결정으로 수득하였다.
용융점; 85-87 ℃
Figure 112007026017355-PCT00046
(2S)-2-(4- 아미노페닐 )-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린
(2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (15.6 g, 45 mmol), 벤조페논 이민 (9 g, 50 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (0.93 g, 0.9 mmol), tert-부톡사이드나트륨 (6.0 g, 63 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.53 g, 1.8 mmol)의 톨루엔 (135 ml) 용액을 95 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다 수득된 잔류물의 테트라히드로퓨란 (180 ml) 용액에 6 N 염산(180 ml)을 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물 을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산-AcOEt, 2:1)로 정제하여 (2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (12.2 g, 96 %)을 오일로서 수득하였다.
N-(4-((2S)-4-(1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (7.9 g, 28 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 g, 84 mmol)의 테트라히드로퓨란 (180 ml) 용액에 아세틸 클로라이드 (4.4 g, 56 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 다음, 침전된 결정을 여과로써 회수하고 이소프로필 에테르로 세척하여 N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (6.47 g, 71 %)를 황색 결정으로 수득하였다.
N-(4-((2S)-모르폴린-2- 일 )페닐)아세트아미드
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (6.47 g, 20 mmol) 및 포름산암모늄 (6.3 g, 100 mmol)이 테트라히드로퓨란 (136 ml), 메탄올 (270 ml) 및 물 (70 ml)의 혼합물에 용해된 용액에, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (습식, 270 mg)을 첨가한 후 그 용액을 95 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 후에 진공에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 증발시켜 N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (5.78 g, quant.)를 황색 오일로 수득하였다.
N-(4-((2S)-4-(1- 메틸 -6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6- 디히드로피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (2.63 g, 11.9 mmol), 2-클로로-1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘 (2.60 g, 11.9 mmol), 및 트리에틸아민 (3.60 g, 35.7 mmol)의 테트라히드로퓨란 (100 ml) 용액을 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올, 10:1)로 정제하여 N-(4-((2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (2.8 g, 58 %)를 옅은 황색 결정으로 수득하였다.
실시예 2:
N-(4-((2S)-4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (화합물 번호 40)
N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (5.78 g, 26.2 mmol), 2-클로로-1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘 (4.00 g, 18 mmol), 및 트리에틸아민 (6.00 g, 60 mmol)의 테트라히드로퓨란 (100 ml) 용액을 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 -메탄올, 10:1)로 정제하여 N-(4-((2S)-4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (5.7 g, 30 %)를 옅은 황색 결정으로 수득하였다.
실시예 3:
(S)-2-(2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(4-피리딜)-피리미딘-4-온 (화합물 번호 10)
(2S)-2-(4-( 시클로헥실아미노 ) 페닐 )-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린
실온에서 (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (7.62 g, 22.0 mmol), 아세트산팔라듐 (198 mg, 0.88 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (525 mg, 1.76 mmol), 및 tert-부톡사이드나트륨 (2.96 g, 30.8 mmol)의 톨루엔 (40 ml) 현탁액에 시클로헥실아민 (3.78 ml, 33.0 mmol)을 첨가하였다. 90 ℃에서 2.5시간 동안 가열한 후, 수득된 현탁액을 셀리트 컬럼에 통과시켰다. 감압 하에 여과물을 농축한 다음, 헥산 중 5-25 % 아세트산에틸을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (S)-2-(4-(시클로헥실-아미노)페닐)-4-((R)-1-페닐에틸)모르폴린 (6.95 g, 87 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
(2S)-2-(4-(N- 시클로헥실 -N- 메틸아미노 ) 페닐 )-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린
실온에서 (S)-2-(4-(시클로헥실아미노)페닐)-4-((R)-1-페닐에틸)모르폴린 (6.95 g, 19.1 mmol) 및 포르말린 (35 %, 8.18 ml, 95.4 mmol)의 용액에 트리아세톡시보로수소화나트륨 (12.1 g, 57.2 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 수득된 현탁액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 아 세트산에틸로 수층을 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 5-20 % 아세트산에틸을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (2S)-2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (7.27 g, quant.)을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
(2S)-2-(4-(N- 시클로헥실 -N- 메틸아미노 ) 페닐 )모르폴린
(S)-2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)-4-((R)-1-페닐에틸)모르폴린 (7.27 g, 19.07 mmol) 및 탄소 상의 10 % 팔라듐 (3.0 g)의 에탄올 (30 ml) 용액이 담긴 300 ml 플라스크를 수소로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 10시간 동안 격렬히 교반하였다. 셀리트 패드로 상기 촉매를 걸러낸 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린 (4.95 g, 95 %)을 투명한 오일로 수득하였다.
2-((2S)-2-(4-(N- 시클로헥실 -N-메틸 아미노 ) 페닐 )모르폴린-4-일)-3- 메틸 -6-(4-피리딜)-피리미딘-4-온
(2S)-2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린 (4.47 g, 16.30 mmol) 및 트리에틸아민 (3.1 ml, 22.2 mmol)의 테트라히드로퓨란 (50 ml) 용액에 2-클로로-3-메틸-6-(4-피리딜)-3H-피리미딘-4-온 (3.28 g, 14.82 mmol)을 분배식으로 첨가하였다. 클로로피리미돈의 소실 시에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 응축하였다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 하에 농축 시켜 옅은 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정하여 2-((2S)-2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(4-피리딜)-피리미딘-4-온 (5.15 g, 75.7 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 4:
3-메틸-2-((2S)-2-(4-((피리딘-2-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-6-(피리딘-4-일)-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 번호 48)
N-(4-((2S)-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일) 페닐 )피리딘-2-아민
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (1.5 g, 5.31 mmol), 2-클로로피리딘 (1.21 g, 10.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (52.6 mg, 0.05 mmol), tert-부톡사이드칼륨 (0.88 g, 7.8 mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드 (89.6 mg, 0.21 mmol)의 디옥산 (17 ml) 용액을 90 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸, 1:2)로 수득된 잔류물을 정제하여 N-(4-((2S-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.68 g, 36 %)을 적색 결정으로 수득하였다.
N-(4-((2S)-모르폴린-2-일) 페닐 )피리딘-2-아민
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.89 g, 2.5 mmol) 및 포름산암모늄 (0.78 g, 12.5 mmol)의 테트라히드로퓨란 (15ml)-메탄 올 (24 ml)-물 (18 ml) 용액에, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (습식, 200 mg)을 첨가한 후, 그 혼합물을 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다, 여과 후 진공에서 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 농축시켜 N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.6O g, 94 %)을 황색 오일로 수득하였다.
3-메틸-2-((2S)-2-(4-((피리딘-2- 일 )아미노)페닐)모르폴린-4- 일 )-6-(피리딘-4- 일 )-피리미딘-4(3H)-온
N-{4-[(2S)-모르폴린-2-일]페닐}피리딘-2-아민 (0.2 g, 0.78 mmol), 2-클로로-1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘 (0.13 g, 0.62 mmol), 및 트리에틸아민 (0.23 g, 2.3 mmol)의 테트라히드로퓨란 (10 ml) 용액을 95 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올, 10:1)로 정제하여 3-메틸-2-((2S)-2-(4-((피리딘-2-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-6-(피리딘-4-일)-피리미딘-4(3H)-온 (100 mg, 37 %)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 5:
3-메틸-2-((2S)-2-(4-(메틸(피리딘-2-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 번호 72)
N- 메틸 -N-(4-((2S)-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일) 페닐 )피리딘-2-아민
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.57 g, 1.5 mmol) 및 아이오도메탄 (1.6 g, 11.2 mmol)의 테트라히드로퓨란 (50 ml) 용액에 tert-부톡사이드칼륨 (1.6 g, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물을 첨가한 다음 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 식염수로 유기층을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 비정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸, 1:1)로 정제하여 N-메틸-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.57 g, 81 %)을 황색 오일로 수득하였다.
N- 메틸 -N-(4-((2S)-모르폴린-2-일) 페닐 )피리딘-2-아민
N-메틸-N-(4((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)-페닐)피리딘-2-아민 (0.57 g, 1.5 mmol) 및 포름산 암모늄 (0.48 g, 7.6 mmol)의 테트라히드로퓨란 (15 ml)-메탄올 (30 ml)-물 (16 ml) 용액에, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (습식, 200 mg)을 첨가한 후 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후 감압 하에 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 농축시켜 N-메틸-N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.38 g, 94 %)을 황색 오일로 수득하였다.
3- 메틸 -2-((2S)-2-(4-( 메틸(피리딘-2-일)아미노 ) 페닐 )모르폴린-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온
N-메틸-N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (0.12 g, 0.46 mmol), 2-클로로-1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘 (0.08 g, 0.37 mmol), 및 트리에틸아민 (0.23 g, 2.3 mmol)의 테트라히드로퓨란 (10 ml) 용액을 95 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 후 감압 하에 용매를 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올, 10:1)로 정제하여 3-메틸-2-((2S)-2-(4-(메틸(피리딘-2-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4(3H)-온 (65 mg, 13 %)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 6:
2-((2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 91)
4-((1R)-1- 페닐에틸 )-(2S)-2-(4-(N-((3R)- 테트라히드로퓨란 -3-일)아미노) 페닐 )모르폴린
(R)-(+)-3-아미노테트라히드로퓨란 톨루엔-4-술포네이트 (2.0 g, 7.7 mmol)를 실온에서 (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (2.4 g, 6.9 mmol), 아세트산팔라듐 (65 mg, 0.29 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (170 mg, 0.57 mmol), 및 tert-부톡사이드나트륨 (3.4 g, 35.4 mmol)의 tert-부탄올 (50 ml) 현탁액에 첨가하였다. 90 ℃에서 6시간 동안 가열한 후, 수득된 현탁액을 셀리트 컬럼에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축한 다음, 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 4-((1R)-1-페닐에틸)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)모르폴 린 (1.3 g, 53 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00047
(2S)-2-(4-(N- 메틸 -N-((3R)- 테트라히드로퓨란 -3-일)아미노) 페닐 )-4-((1R) -1-페 닐에 틸)모르폴린
트리아세톡시보로수소화나트륨 (2.4 g, 11.3 mmol)을 실온에서 4-((1R)-1-페닐에틸)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 (1.3 g, 3.69 mmol) 및 포르말린 (35 %, 1.6 g, 18.6 mmol)의 디클로로에탄 (50 mL) 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 수득된 현탁액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 아세트산에틸로 수층을 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (1.35 g, 100 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00048
(2S)-2-(4-(N- 메틸 -N-((3R)- 테트라히드로퓨란 -3-일)아미노) 페닐 )모르폴린 히드로클로라이드
탄소 상의 10 % 팔라듐 (1.0 g) 및 ((2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (3.69 mmol)의 메탄올 (10 ml) 용액을 수소 대기 하에 50 ℃에서 10시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 촉매를 셀리트 패드로 걸러낸 다음, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 잔류물을 4 N 염화수소가 용해된 아세트산에틸로 처리하고 감압 하에 농축하여 옅은 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정하여 (2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.9 g, 73 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00049
2-((2S)-2-(4-(N- 메틸 -N-((3R)- 테트라히드로퓨란 -3-일)아미노) 페닐 )모르폴린-4-일)-3- 메틸 -6-(피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온
2-클로로-3-메틸-6-(4-피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.24 g, 1.08 mmol), (2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.4 g, 1.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 g, 5.93 mmol)의 테트라히드로퓨란 (20 ml) 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배한 다음, 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (2-((2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로퓨란-3-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(피리미 딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.23 g, 47 %)을 옅은 황색 결정으로 수득하였다.
실시예 7:
2-((2S)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일)-피리미딘-4-온 (화합물 번호 202)
2- 브로모 -1-(4- 히드록시페닐 )-에탄-1-온
페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (276 g, 734 mmol)를 실온에서 4-히드록시아세토페논 (100 g, 734 mmol)의 테트라히드로퓨란 (1000 ml) 현탁액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 수득된 현탁액을 여과한 다음 감압 하에 그 여과물을 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)-에탄-1-온 (85 g, 54 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00050
4-(2- 브로모아세틸 ) 페닐 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (50 g, 436 mmol)를 0 ℃에서 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)-에탄-1-온 (85 g, 395 mmol) 및 트리에틸아민 (48g, 474 mmol)의 테트라히드로퓨란 (1000 ml) 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배한 다음, 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-(2-브로모아세틸)페닐 메탄술포네이트 (96 g, 83 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00051
4-((2S)-2- 브로모 -1- 히드록시에틸 ) 페닐 메탄술포네이트
보란-테트라히드로퓨란 착물 (테트라히드로퓨란 중 1.0 M 용액, 330 ml)을 -30 ℃에서 15분에 걸쳐 (S)-CBS ((S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, 50 ml, 톨루엔 중 1.0 M 용액)의 용액에 첨가시킨 다음, 그 용액을 30분 동안 교반하였다. 온도를 -32 내지 -28 ℃로 유지하며 70분에 걸쳐 테트라히드로퓨란 (500 ml) 중 4-(2-브로모아세틸)페닐 메탄술포네이트 (96 g, 328 mmol)를 점적하였다 1시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 승온시키고 메탄올 (10 ml)을 서서히 첨가한 다음 0.5 M 염산 (300 ml)을 10분에 걸쳐 점적하였다. 40분간의 교반 이후 용액을 여과한 다음 여과물을 아세트산에틸로 추출하였다. 결합된 유기층을 0.5 M 염산, 0.1 M 수성 수산화나트륨, 및 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축함으로써 4-((2S)-2-브로모-1-히드록시에틸)페닐 메탄술포네이트를 옅은 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00052
4-((S)- 옥시라닐 ) 페닐 메탄술포네이트
수성 수산화나트륨 (1 M, 600 ml)을 디에틸 에테르 (400 ml) 중 4-((2S)-2-브로모-1-히드록시에틸)페닐 메탄술포네이트 (328 mmol)에 첨가한 다음, 그 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-((S)-옥시라닐)페닐 메탄술포네이트 (69 g, 98 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00053
4-((1S)-2-벤질 아미노 -1- 히드록시에틸 )페닐 메탄술포네이트
4-((S)-옥시라닐)페닐 메탄술포네이트 (69 g, 322 mmol) 및 벤질아민 (104 g, 971 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 벤질아민을 감압 하에 증발시킨 다음 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-((1S)-2-벤질아미노-1-히드록시에틸)페닐 메탄술포네이트 (71.0 g, 69 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00054
4-((2S)-4-벤질-5-옥소-모르폴린-2- 일 )페닐 메탄술포네이트
클로로아세틸 클로라이드 (27.5 g, 243 mmol)를 4-((1S)-2-벤질아미노-1-히드록시에틸)페닐 메탄술포네이트 (71 g, 221 mmol)의 1 N 수성 수산화나트륨 (330 ml) 용액에 점적한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 클로로포름으로 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 수득된 투명한 갈색 오일의 2-프로판올 (600 ml) 용액에 수산 화칼륨 (85 %, 17.5 g, 265 mmol)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후 물과 클로로포름 사이에 잔류물을 분배하였다. 0.5 M 염산, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 유기층을 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거함으로써 4-((2S)-4-벤질-5-옥소-모르폴린 2-일)페닐 메탄술포네이트 (79.8 g, 100 %)를 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00055
(2S)-4-벤질-2-(4-히드록시 페닐 )모르폴린
클로로트리메틸실란 (96 g, 884 mmol)을 보로수소화리튬 (9.6 g, 441 mmol)의 테트라히드로퓨란 (500 ml) 용액에 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 4-((2S)-4-벤질-5-옥소-모르폴린-2-일)페닐 메탄술포네이트 (79.8 g, 221 mmol)의 테트라히드로퓨란 (200 ml) 용액을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 냉각 하에 메탄올 (60 ml)을 주의하여 첨가한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물이 에탄올 (300 ml) 및 물 (300 ml)에 용해된 용액에 수산화칼륨 (145 g, 2.2 mol)을 첨가하고 그 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 다음 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거함으로써 (2S)-4-벤질-2-(4-히드록시페닐)모르폴린 (39.8 g, 67 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00056
Figure 112007026017355-PCT00057
tert -부틸(2S)-2-(4- 히드록시페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
탄소 상의 10 % 팔라듐 (1.0 g) 및 (2S)-4-벤질-2-(4-히드록시페닐)모르폴린 (1O g, 37.1 mmol)의 메탄올 (100 ml) 용액을 수소 대기 하에 50 ℃에서 10시간 동안 격렬하게 교반하였다. 셀리트 패드로 촉매를 걸러낸 다음, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 0 ℃에서 잔류물의 1 N 수성 수산화나트륨 (200 ml) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (9.7 g, 44.4 mmol)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 tert-부틸(2S)-2-(4-히드록시페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (8.6 g, 83 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
tert -부틸 (2S)-2-(4-(3- 브로모프로필옥시 ) 페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 %, 13.6 g, 26.9 mmol)를 tert-부틸(2S)-2-(4-히드록시페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (5.0 g, 17.9 mmol), 트리페닐포스핀 (7.1 g, 27.1 mmol) 및 3-브로모프로판올 (3.75 g, 27.0 mmol)의 테트라히드로퓨란 (100 ml) 용액에 첨가한 다음 그 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(4-(3-브로모프로필옥시)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (7.16 g, 100 %)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00059
tert -부틸(2S)-2-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로필옥시 ) 페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
tert-부틸(2S)-2-(4-(3-브로모프로필옥시)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.0 g, 5.0 mmol)를 실온에서 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 0.22 g, 5.50 mmol) 및 피롤리딘 (0.43 g, 6.05 mmol)의 테트라히드로퓨란 (40 ml) 용액에 첨가한 다음 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 tert-부틸(2S)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.13 g, 58 %)를 무색 오일로 수득하였 다.
Figure 112007026017355-PCT00060
(2S)-2-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로필옥시 ) 페닐 )모르폴린 히드로클로라이드
염화수소의 아세트산에틸 용액 (4N)을 tert-부틸 (2S)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.13 g, 2.89 mmol)의 메탄올 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정하여 (2S)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.9 g, 86 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00061
2-((2S)-2-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로필옥시 ) 페닐 )모르폴린-4-일)-3- 메틸 -6-(피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온
2-클로로-3-메틸-6-(4-피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.15 g, 0.67 mmol), (2S)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.25 g, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 g, 4.15 mmol)의 테트라히드로퓨란 (10 ml) 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 시킨 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2-((2S)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (90 mg, 28 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 8:
N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (화합물 번호 209)
4-[(2S)-4-((1R)-1- 페닐 - 에티 )-모르폴린-2-일]-벤조산
-78 ℃에서 (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (3.46 g, 10.0 mmol)의 테트라히드로퓨란 (80 ml) 현탁액에 n-부틸리튬 (7.7 ml, 12.0 mmol, 헥산 중 1.56 M)을 첨가하였다. 10분 동안 상기 혼합물을 교반한 후, 혼합물에 과량의 드라이아이스를 첨가하고 그 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78 ℃로 유지시킨 다음, 디에틸에테르와 0.2 N 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고 1 N 염산으로 중화하였다. 수득된 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 침전물을 여과함으로써 4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐에티)-모르폴린-2-일]-벤조산 (3.05 g, 98 %)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00062
Figure 112007026017355-PCT00063
N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-((1R)-1- 페닐 - 에티 )-모르폴린-2-일]- 벤즈아미드
0 ℃에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (540 mg, 3.30 mmol)을 4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐-에티)-모르폴린-2-일]-벤조산 (944 mg, 3.03 mmol)의 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 에탄올아민 (0.36 ml, 6.0 mmol)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 수득된 현탁액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)로 정제하여 N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐-에티)-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (789 mg, 73 %)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00064
N-(2-히드록시-에틸)-[(2S)-4-모르폴린-2- 일 ]-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐-에티)-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (789 mg, 2.20 mmol) 및 탄소 상의 20 % 수산화팔라듐 (0.30 g)의 에탄올 (6.0 ml) 용액을 수소 대기 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과한 다음 그 여과물을 감압 하에 농축하여 N-(2-히드록시-에틸)-[(2S)-4-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (550 mg, 100 %)를 투명한 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00065
N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-(1- 메틸 -6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6- 디히드로 -피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]- 벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-[(2S)-4-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (190 mg, 0.76 mmol), 2-클로로-3-메틸-6-(4-피리딜)-피리미딘-4-온 (111 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 ml, 2.0 mmol)의 테트라히드로퓨란 (6.0 ml) 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 다음 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 전부를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 진공에서 건조 및 농축하였다. 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 침전물을 세척함으로써 N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (90.8 mg, 42 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 9:
N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (화합물 번호 210)
N-(2-히드록시-에틸)-[(2S)-4-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (190 mg, 0.76 mmol), 2-클로로-3-메틸-6-(4-피리미딜)-피리미딘-4-온 (111 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 m, 2.0 mmol)의 테트라히드로퓨란 (6 ml) 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 다음 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 전부를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 진공에서 건조 및 농축하였다. 예비 고성능 액체 크로마토그래피로 잔류물을 정제함으로써 N-(2-히드록시-에틸)-4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]-벤즈아미드 (49.8 mg, 23 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 10:
N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드 (화합물 번호 220)
2- 클로로 -N-{4-[(2S)-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일] 페닐 } 아세트아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (2.93 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 30 mmol)의 테트라히드로퓨란 (50 ml) 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (2.26 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 다음, 여과로써 침전된 결정을 회수하고 이소프로필 에테르로 세척하여 2-클로로-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드 (3.5 g, 97 %)를 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00066
N 2 , N 2 -디메틸- N 1 -{4-[(2S)-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일] 페닐 } 글리신아미드
2-클로로-N-{4-[(2S)-4-(1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드 (0.9 g, 2.5 mmol), 탄산칼륨 (1.72 g, 12.5 mmol), 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.00 g, 12.5 mmol)가 테트라히드로퓨란 (40 ml) 및 아세토니트릴 (80 ml)에 용해된 용액을 95 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 여과 후 진공에서 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 다음 감압 하에 용매를 증발시켜 N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-4-(1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드 (1.15 g, quant.)를 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00067
N 2 , N 2 -디메틸- N 1 -{4-[(2S)-모르폴린-2-일] 페닐 } 글리신아미드
N2,N2-디메틸-N1{4-[(2S)-4((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일]페닐}글리신아미 드 (0.91 g, 2.5 mmol) 및 포름산 암모늄 (0.79 g, 12.5 mmol)이 테트라히드로퓨란 (20 ml), 메탄올 (40 ml) 및 물 (7 ml)에 용해된 용액에, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (습식, 300 mg)을 첨가한 다음 그 혼합물을 95 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 후 진공에서 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 다음 감압 하에 용매를 증발시켜 N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드 (0.63 g, 96 %)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00068
N2 ,N2 -디메틸-N1 -{4-[(2S)-4-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 -4,4'- 비피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일] 페닐 } 글리신아미드
N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드 (0.21 g, 0.8 mmol), 2-클로로-1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘 (0.14 g, 0.64 mmol), 및 트리에틸아민 (0.40 g, 4 mmol)의 테트라히드로퓨란 (10 ml) 용액을 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1)로 정제하여 N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-4-(1- 메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드 (0.17 g, 47 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 11:
메틸(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-6-(피리딘-4-일)-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트 (화합물 번호 231)
4-(2S)-모르폴린-2-일) 페닐아민
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (17.45 g, 61.8 mmol) 및 포름산암모늄 (11.7 g, 185.4 mmol)이 테트라히드로퓨란 (180 ml), 메탄올 (180 ml) 및 물 (45 ml)에 용해된 용액에, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (습식, 1.8 g)을 첨가한 다음 그 혼합물을 95 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 후 진공에서 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 다음 감압 하에 용매를 증발시켜 4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐아민 (10.45 g, 95 %)을 옅은 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007026017355-PCT00069
2-[(2S)-2-(4- 아미노페닐 )모르폴린-4-일]-3- 메틸 -6-(피리딘-4-일)-피리미딘-4(3H)-온
4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐아민 (0.17 g, 0.95 mmol), 2 -클로로-3-메틸-4-옥소-6-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로피리미딘 (0.17 g, 0.76 mmol), 및 트리에틸아 민 (0.25 g, 2.85 mmol)의 테트라히드로퓨란 (10 ml) 용액을 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1)로 수득된 잔류물을 정제하여 2-[(2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-일]-3-메틸-6-(피리딘-4-일)-피리미딘-4(3H)-온 (0.15 g, 54 %)을 옅은 황색 결정으로 수득하였다.
클로로포름산메틸 (0.13 g, 1.38 mmol)을 2-(2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.45 g, 1.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 g, 2.47 mmol)의 테트라히드로퓨란 (20 ml) 용액에 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 클로로포름 사이에 상기 혼합물을 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 메틸(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-6-(피리딘-4-일)-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트 (0.35 g, 67 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 12:
1,1-디메틸-3-{4-[4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]-페닐}-요소 (화합물 번호 237)
N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (0.24 g, 2.23 mmol)를 2-[(2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일]-3-메틸-6-(피리딘-4-일)-피리미딘-4(3H)-온 (0.40 g, 1.10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 g, 10.9 mmol)의 테트라히드로퓨란 (20 ml) 용액에 첨가한 다음 그 용액을 50 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름 중 5-10 % 메탄올을 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 1,1-디메틸-3-{4-[4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]-페닐}-요소 (0.14 g, 30 %)를 백색 결정으로 수득하였다.
다음 표의 화합물들은 상기한 방법들과 동일한 방식으로 제조되었다. 다음 표의 화합물 번호는 상기 표의 바람직한 화합물들에 제시된 것에 상응한다.
Figure 112007026017355-PCT00070
Figure 112007026017355-PCT00071
Figure 112007026017355-PCT00072
Figure 112007026017355-PCT00073
Figure 112007026017355-PCT00074
Figure 112007026017355-PCT00075
Figure 112007026017355-PCT00076
Figure 112007026017355-PCT00077
Figure 112007026017355-PCT00078
Figure 112007026017355-PCT00079
Figure 112007026017355-PCT00080
Figure 112007026017355-PCT00081
Figure 112007026017355-PCT00082
Figure 112007026017355-PCT00083
Figure 112007026017355-PCT00084
Figure 112007026017355-PCT00085
Figure 112007026017355-PCT00086
Figure 112007026017355-PCT00087
Figure 112007026017355-PCT00088
Figure 112007026017355-PCT00089
Figure 112007026017355-PCT00090
Figure 112007026017355-PCT00091
Figure 112007026017355-PCT00092
Figure 112007026017355-PCT00093
Figure 112007026017355-PCT00094
Figure 112007026017355-PCT00095
Figure 112007026017355-PCT00096
Figure 112007026017355-PCT00097
Figure 112007026017355-PCT00098
Figure 112007026017355-PCT00099
Figure 112007026017355-PCT00100
Figure 112007026017355-PCT00101
Figure 112007026017355-PCT00102
Figure 112007026017355-PCT00103
실험 1: 우뇌 (bovine cerebral) TPK1에 의한 P-GS1 인산화에 대한 본 발명의 의약의 저해 활성
100 mM MES-수산화나트륨 (pH 6.5), 1 mM 아세트산마그네슘 , 0.5 mM EGTA, 5 mM β-메르캅토에탄올, 0.02 % Tween 20, 10 % 글리세롤, 12 μg/ml P-GS1, 41.7 μM [γ-32P] ATP (68 kBq/ml), 우뇌 TPK1 및 표에 제시된 화합물 (10 % DMSO의 존재 하에 제조된 시험 화합물 용액으로부터 유도한 1.7 % DMSO 함유 최종 혼합물)을 포함하는 혼합물을 반응 시스템으로 사용하였다. ATP를 첨가함으로써 인산화를 시작하여, 25 ℃에서 2시간 동안 반응을 수행한 다음, 얼음 냉각 상태로 21 % 과염소산을 첨가함으로써 중단하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 12,000 rpm으로 원심분리하고 P81 지에 흡수시킨 다음, 그 종이를 75 mM 인산으로 4회, 물로 3회 및 아세톤으로 1회 세척하였다. 상기 종이를 건조시킨 다음, 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 잔류 방사능을 측정하였다. 그 결과는 하기 표에 제시되어 있다. 시험 화합물은 TPK1에 의한 P-GS1 인산화를 현저하게 저해하였다. 상기 결과는 본 발명의 의약이 TPK1 활성을 저해함으로써 Aβ 신경 독성 및 PHF 형성을 억제하며, 알츠하이머병 및 상기 질병들의 예방 및/또는 치료적 처치에 효과적임을 강력히 시사하는 것이다.
Figure 112007026017355-PCT00104
실험 2: 생체 내 타우 인산화에 대한 저해 활성
체중 25-35 g인 5-6주령의 수컷 CD-1 쥐 (Charles River Japan, inc.)들에게 시험 화합물을 1, 3, 10, 30 mg/kg p.o. (0.5 % Tween/H20 현탁액)로 투여하고, 1시간 후 쥐를 참수하여 대뇌 피질을 신속히 제거한 다음 액체 N2에 냉동시켰다. 곧바로 피질을 2.3 % SDS 균질화 완충용액 (62.5 mM 트리스-HCl, 2.3 % SDS, 각 1 mM의 EDTA, EGTA 및 DTT, 0.2 μM 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐 플루오라이드 (AEBSF), 13 μM 베스타딘, 1.4 μM E-64, 0.1 mM 루펩틴, 30 nM 아프로티닌을 함유하는 프로테아제 저해제 혼합액 (sigma P2714), pH 6.8)으로 균질화한 다음, 4 ℃에서 15분 동안 15000 x g으로 원심분리하였다. 단백질 농도는 DC 단백질 분석 키트 (BIO-RAD)를 이용하여 측정하였다. 상등액을 시료 완충용액 (62.5 mM 트리스-HCl, 25 % 글리세롤, 2 % SDS, 0.01 % 브로모페놀 블루, pH 6.8)으로 희석하여 단백질 농도를 0.5-2 mg/mg으로 조절한 다음, 5분 동안 끓였다. 10 μg의 시료를 10 % SDS-PAGE 소형 슬랩 겔 상에 적용한 다음, PVDF 막 위로 옮겼다. 상기 막을 실온에서 1시간 동안 5 % 탈지유를 함유하는 PBS를 이용하여 인큐베이션 한 후, 4 ℃에서 밤새도록 pS396 항체 (BIOSOURCE)로 탐침 검사하였다. 2차 항체로는 항토끼 IgG HRP-접합 항체 (Promega)를 사용하였다. ECL 키트 (Amerasham Bioscience)로 막을 시각화하여 LAS1000 (Fuji Photo Film)으로 검출하였다..
제형물 예시
(1) 정제
하기 성분들을 통상의 방법으로 혼합한 후 통상의 장치를 이용하여 압축하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정질 셀룰로오스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토오스 200 mg
스테아르산마그네슘 4 mg
(2) 소프트 캡슐
하기 성분들을 통상의 방법으로 혼합한 후 소프트 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 1의 혼합물 30 mg
올리브유 300 mg
레시틴 20 mg
본 발명의 화합물은 TPK1 저해 활성을 가지며 퇴행성 신경질환 (예: 알츠하이머병) 및 상기 질병들과 같은 TPK1의 비정상적 증진에 의해 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112007026017355-PCT00105
    [식에서, 각 기호는 하기 정의하는 바와 같음:
    X는 CH 또는 N을 의미하고;
    R1은 치환될 수 있는 C1-C12 알킬을 의미하고;
    R2는 수소 원자, 할로겐 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬을 의미하고;
    R'는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐 ,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    히드록실,
    옥소기,
    할로겐,
    니트로, 또는
    시아노를 의미하고;
    q는 0 또는 1 내지 3의 정수를 의미하고;
    Y는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    할로겐,
    니트로,
    시아노,
    아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
    또는
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노를 의미하고;
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수를 의미하고;
    R은
    카르복실기,
    2,3-디히드로인돌릴,
    퍼히드로인돌릴,
    퍼히드로이소인돌릴,
    퍼히드로퀴놀리닐,
    퍼히드로이소퀴놀리닐, 또는
    하기 화학식 (1) 또는 (2)를 의미함:
    Figure 112007026017355-PCT00106
    {화학식 (1)에서, R3 은 수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 또는
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 의미하고;
    R4는 아다만틸,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 또는
    하기 화학식 (3)을 의미하고;
    Figure 112007026017355-PCT00107
    (식에서, m은 0 또는 1 내지 4의 정수를 의미하고,
    Z1은 카르보닐기, 티오카르보닐기, 또는 술포닐기를 의미하고,
    R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-C6 알킬을 의미하 고;
    R7은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시, 또는
    -NRa Rb로 표시되는 기를 의미함
    (이때, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-C6-C10 아릴아미노카르보닐 ,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C14 디시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐, 또는
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐, 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 의미함););
    또는 Ra 및 Rb가 결합하여 이웃하는 질소 원자와 함께 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 질소 함유 헤테로고리를 형성하거나, R7 및 R3이 결합하여 고리를 형성할 수 있고, 나아가 Ra 또는 Rb가 R3과 결합하여 이웃하는 질소 원자와 함께 고리를 형성하거나, R7이 Y와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    화학식 (2)에서, Z는 카르보닐기, 술포닐기, 또는 -O-W- (W는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하고;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 또는
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 의미하고;
    또는 R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이웃하는 질소 원자와 결합하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 시클릭아미노기를 형성할 수 있음:
    Figure 112007026017355-PCT00108
    (식에서, R10은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    히드록실,
    옥소기,
    할로겐,
    니트로, 또는
    시아노를 의미하고;
    r은 0 또는 1 내지 n+2의 정수를 의미하고;
    n은 1 내지 4의 정수를 의미하고;
    (단, n이 2를 의미할 때 r은 0이 아님);
    Q는 하나의 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 하기 화학식을 의미하거나;
    Figure 112007026017355-PCT00109
    (식에서, R24는 수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐 N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C14 디시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐, 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 의미함);
    또는 나아가 Q는 하기 화학식을 의미함:
    Figure 112007026017355-PCT00110
    (식에서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로시클릭기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐 ,
    치환될 수 있는 C1-C6 알콕시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시,
    아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C14 디시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐, 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클 아미노카르보닐을 의미함))}].
  2. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 할로겐인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, q가 0인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, Y가 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노 또는 치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R이 화학식 (1)을 의미하는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R이 화학식 (2)를 의미하는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 7 항에 있어서, R4가 화학식 (3)을 의미하는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기, R2 가 수소 원자, 및 p가 0인 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    2-(2-(4-((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-((4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-((3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-(3-N-아세틸-N-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-{2-[4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)페닐]모르폴린-4-일}-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    N-(4-(4-(1-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-(4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-아세트아미드,
    2-(2-(4-(2-피리딜아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-시클로프로필카르보닐아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-시클로프로필카르보닐아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    2-(2-(4-테트라히드로퓨란-3-일아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (2-(4-(N-테트라히드로퓨란-3-일-N-메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    N-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드,
    N-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드,
    N2,N2-디메틸-N1-{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘- 2-일)-모르폴린-2-일]페닐}글리신아미드,
    메틸{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}카르바메이트,
    에틸{4-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-비피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]-페닐}카르바메이트,
    N-{4-메톡시-3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드,
    N-{4-메톡시-3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-4,4'-디피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드, 및
    N-{3-[(2S)-4-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]페닐}아세트아미드.
  12. 제 1 항의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로 포함하는 의약 .
  13. 제 1 항의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 타우 단백질 키나아제 1 저해제.
  14. 제 12 항에 있어서, 타우 단백질 키나아제 1의 과잉 활성에 의해 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용으로 사용되는 의약.
  15. 제 12 항에 있어서, 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료적 처치용으로 사용되는 의약.
  16. 제 15 항에 있어서, 그 질병이 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 다운증후군, 대뇌 아밀로이드 혈관병증으로 인한 뇌출혈, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 복서 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 합병증, 루이소체병, 피크병, 피질기저핵 변성, 전측두엽 치매, 혈관 치매, 외상성 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약.
  17. 제 12 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포암, 티로이드암, T 또는 B 세포 백혈병 및 바이러스 유도성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료적 처치용으로 사용되는 의약.
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