JP2021506745A - イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的には、ファルネソイドX受容体(FXR)により媒介される疾患又は障害の処置で使用するための化合物に、より詳細には、FXRアゴニストとしての化合物、及びその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、並びにその化学的保護形態又はプロドラッグに関する。本発明は、上記化合物、中間体、医薬組成物を製造する方法及び該化合物を含むキット並びにその治療的使用にさらに関する。
ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)は、肝臓で、食道、胃、十二指腸、小腸及び結腸を含む消化管全体、腎臓及び副腎にわたって発現される(Kuipers, F.ら、The Farnesoid X Receptor (FXR)as Modulator of Bile Acid Metabolism, Rev. Endocrine Metab. Disorders、2004年、5巻:319〜326ページ)。FXRは、核受容体として知られているリガンド活性化転写因子のメンバーである。ケノデオキシコール酸(CDCA)又はそのタウリン又はグリシンアミドコンジュゲートなどの胆汁酸は、FXRの内因性リガンドである。FXRは、胆汁酸と結合して活性化されて、レチノイドX受容体(RXR)とのヘテロダイマー複合体を通して、肝臓及び循環系における胆汁酸、コレステロール、トリグリセリド及びリポタンパク質のホメオスタシスに関与する遺伝子の発現を含む種々の遺伝子の発現を制御している(Kalaany, N. Y.; Mangelsdorf, D. J.; LXRS and FXR: the yin and yangof cholesterol and fat metabolism, Annu. Rev. Physiol.、2006年、68巻、159〜191ページ;Calkin, A. C.; Tontonoz, P.; Transcriptional integration ofmetabolism by the nuclear sterol-activated receptors LXR and FXR, Nat. Rev.Mol. Cell Biol.、2012年、13巻、213〜224ページ)。FXRは、サイトカイン線維芽細胞成長因子15(齧歯類)又は19(サル、ヒト)の発現を上方制御することにより、パラクリン及び内分泌のシグナル伝達にも関与しているように思われる(T. Inagakiら、Fibroblast growth factor 15functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis, CellMetab.、2005年、2巻(4号)、217〜225ページ)。
本発明は、一般的には、一般式(I)の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態又はプロドラッグに関する。
[式中、
Aは、チアゾリレン、フェニレン及びピリジレンからなる群から選択され;
Bは、C6〜10アリール並びにN、O及びSからなる群から独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
Dは、
であり、
Zは、
であり;
Wは、N及びCRdからなる群から選択され、好ましくはCRdであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル及びC1〜6ハロアルキル−O−からなる群から選択され;
Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−NH2、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−O−及びC3〜8ハロシクロアルキル−O−からなる群から各々独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルキル−NH−及び(C1〜6アルキル)2−N−からなる群から各々独立に選択され;
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル及びC3〜8ハロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され;或いは、R3a、R3b、R3c及びR3dのいずれか2つが一緒になって、C1〜6アルキレンを形成し、好ましくは、R3a、R3b、R3c及びR3dのいずれか2つが一緒になって、C2〜6アルキレンを形成し、より好ましくは、R3a及びR3bが一緒になって、C2〜6アルキレンを形成し;
m及びnは、各々独立に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1又は2であり;
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、−NH2、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ハロシクロアルキル、C1〜6アルキル−NH−、(C1〜6アルキル)2−N−、C1〜6ヒドロキシアルキル、シアノ−C1〜6アルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール及び5〜14員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1、2、又は3個の置換基により各々任意選択で置換されている。]
a)第1の治療剤として、少なくとも1つの一般式(I)の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ又は第1の医薬組成物として医薬組成物を含有する第1の容器;
b)第2の治療剤として少なくとも1つの追加の治療剤、又は第2の医薬組成物として追加の治療剤を含む医薬組成物を含有する任意選択の第2の容器;及び
c)任意選択の添付文書を含むキット
をさらに包含する。
ここで、本発明のある実施形態を詳細に参照して、その例を添付の構造及び式で例示する。本発明は、列挙される実施形態と結びつけて説明されるが、その例が本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、請求項により規定された本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、改変及び等価物を包含することが意図されている。当業者は、本発明の実践で使用され得る、本願で記載された事項と同様な又は等価の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様な材料の1つ又は複数が、規定された用語、用語の用法、記載された技術等を含むが、これらに限定されない本出願と異なるか又は矛盾する事項においては、本出願が支配する。
本文で特に断りのない限り、本願で使用された全ての技術的及び科学的用語は、当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有することが意図されている。
幾つかの実施形態において、本発明は、一般式(I)の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態又はプロドラッグを提供する:
[式中、
Aは、チアゾリレン、フェニレン及びピリジレンからなる群から選択され;
Bは、C6〜10アリール並びにN、O及びSからなる群から独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
Dは、
であり;
Zは、
であり;
Wは、N及びCRdからなる群から選択され、好ましくはCRdであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル及びC1〜6ハロアルキル−O−からなる群から選択され;
Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−NH2、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−O−及びC3〜8ハロシクロアルキル−O−からなる群から各々独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルキル−NH−及び(C1〜6アルキル)2−N−からなる群から各々独立に選択され;
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル及びC3〜8ハロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され;或いは、
R3a、R3b、R3c及びR3dのいずれか2つが一緒になってC1〜6アルキレンを形成し、好ましくは、R3a、R3b、R3c及びR3dのいずれか2つが一緒になってC2〜6アルキレンを形成し、より好ましくは、R3a及びR3bが一緒になってC2〜6アルキレンを形成し;
m及びnは、各々独立に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1又は2であり;
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、−NH2、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ハロシクロアルキル、C1〜6アルキル−NH−、(C1〜6アルキル)2−N−、C1〜6ヒドロキシアルキル、シアノ−C1〜6アルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール及び5〜14員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1、2、又は3個の置換基により各々任意選択で置換されている)。
からなる群から選択される。
は、
である。
であり、好ましくは
である。
である。
からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、上で記載された少なくとも1つの本発明の一般式(I)の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態又はプロドラッグ、及び1つ又は複数薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は、1つ又は複数の追加の治療剤、例えば、これらのFXRにより媒介される疾患又は障害の予防又は処置のために適当な治療剤をさらに含むことができる。
本発明の別の態様は、上記化合物及び医薬組成物の治療的使用を提供する。
慢性の肝臓内の又は肝臓外の胆汁うっ滞性症状;肝線維化;肝臓の閉塞性又は慢性炎症性障害;肝硬変;脂肪肝及び関連症候群;アルコール性肝硬変又はウイルス性肝炎に関連する胆汁うっ滞又は線維化効果;肝主要部切除後の肝不全又は肝虚血;化学療法に関連する脂肪性肝炎(CASH);急性肝不全;
炎症性腸疾患、脂質異常血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及びその関連疾患;脂質及びリポタンパク質障害;II型糖尿病並びに糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び臨床的に顕性の長期糖尿病の他の観察される効果を含むI型及びII型糖尿病の臨床的合併症;強制された脂質及び特にトリグリセリド蓄積に基づく慢性脂肪及び線維形成変性及びそれに続く線維形成促進経路の活性化、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、又は非アルコール性脂肪肝(NASH)などの結果として起こる障害及び疾患;肥満又は代謝性症候群(脂質異常血症、糖尿病及び体重指数が異常に高い併発症状);
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症の終点として起こる急性心筋梗塞、急性脳卒中又は血栓形成;非悪性過剰増殖障害及び悪性過剰増殖障害、特異的に肝細胞癌腫、結腸腺腫及びポリープ症、結腸腺癌、乳癌、膵腺癌、Barrettの食道及び胃腸管及び肝臓の新生物疾患の他の形態
を含むが、これらに限定されない。
一般式(I)の化合物は、FXRにより媒介される疾患又は障害の予防又は処置のために、単独で又は適当な1つ若しくは複数の追加の治療剤との組み合わせで利用することができる。ある実施形態では、一般式(I)の化合物は、組み合わせ療法として、医薬組成物又は投薬投与計画中で、例えば、抗過剰増殖性を有する追加の治療剤と組み合わされる。追加の治療剤は、例えば、化学療法剤であってもよい。医薬組成物又は投薬投与計画における追加の治療剤は、それらが互いに有害に影響しないように、好ましくは一般式(I)の化合物に対して、相補的活性を有する。そのような化合物は意図される目的のために効果的な量で組み合わされて適当に存在する。
本明細書に記載された一般式(I)の化合物のインビボにおける代謝生成物も本発明の範囲内に入る。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミノ化、エステル化、酵素的切断等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物が生ずる十分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより産生した化合物を含む一般式(I)の化合物の代謝物を含む。
本発明の他の実施形態では、上で記載された疾患及び障害の処置のために有用な材料を含有する「キット」が提供される。該キットは、第1の治療剤として、一般式(I)の化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ、又は第1の医薬組成物として本発明の医薬組成物を含む容器を含む。ある実施形態では、キットは、該容器上に又は容器に付随してラベル又は添付文書をさらに含むことができる。用語「添付文書」は、治療用製品の市販のパッケージ中に慣例上含まれる使用説明書を指して使用され、使用説明書は、そのような治療用製品の使用に関する指示、用法、投薬、投与、禁忌及び/又は警告についての情報を含有する。適当な容器は、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパック、その他を含む。容器は、種々の材料、例えば、ガラス又はプラスチックなどから形成することができる。容器は、一般式(I)の化合物又は障害を処置するために効果的なその剤形を保持することができて、滅菌アクセス出入口(例えば、容器は、静脈内用溶液バッグ又は皮下注射用の注射針により刺し抜かれ得る栓を有するバイアルであってもよい)を有することができる。ラベル又は添付文書は、該組成物が、癌などの選択される障害を処置するために使用されることを指示するものである。それに加えて、ラベル又は添付文書は、治療されるべき患者が、肝硬変、過剰増殖障害、アテローム性動脈硬化症、I型糖尿病などの疾患又は障害を有する患者であることを指示することができる。ラベル又は添付文書は、組成物が他の障害を処置するために使用され得ることを指示することもある。他の実施形態では、キットは、第2の治療剤として、FXRにより媒介される疾患又は障害の予防又は処置のための少なくとも1つの追加の治療剤、又は第2の医薬組成物として、追加の治療剤を含む医薬組成物、を含有する第2の容器をさらに含む。したがって、ある実施形態では、キットは、第1の治療剤又は第1の医薬組成物、及び、存在すれば、第2の治療剤又は第2の医薬組成物の投与のための使用説明書をさらに含むことができる。例えば、キットが、一般式(I)の化合物を含む第1の組成物及び追加の治療剤を含む第2の医薬組成物を含むならば、その場合には、キットは、それらが必要な患者に対する、第1及び第2の医薬組成物の同時、逐次又は別々の投与についての使用説明書をさらに含むことができる。或いは、又はそれに加えて、キットは、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射のための静菌性の水(BWFI)、リン酸塩緩衝食塩水、リンゲル溶液及びデキストロ−ス溶液などを含む第3の容器をさらに含むことができる。キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、注射針、及び注射器を含む、市販の及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の一般式(I)の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、以下のステップを含む。
[式中:
Hal1、Hal2及びHal3は、各々独立に、同じであるか又は異なるハロゲン、例えば、F、Cl、Br又はI、好ましくはCl又はBrであり;
PG1は、アミノ基保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であり;
PG2は、カルボキシ基保護基、好ましくはC1〜6アルキル、より好ましくはメチルであり;
Yは、ホウ酸又はホウ酸エステル基、好ましくは−B(OH)2又は
であり;
残りの基は上で規定された通りである。]
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で実施される。有機溶媒は、直鎖状又は環状エーテル(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、その他)、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択され得るが、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば、アルカリ金属のアルコキシド又は炭酸塩)及び/又は触媒の存在下で実施される。触媒は、15−クラウン−5及び18−クラウン−6からなる群から選択され得るクラウンエーテルを含む触媒系であり得;アルカリ金属炭酸塩は、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり;アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びカリウムエトキシドからなる群から選択され得る。好ましくは、アルカリ金属アルコキシド及び触媒は、ナトリウムtert−ブトキシド及び/又はカリウムtert−ブトキシドと15−クラウン−5及び/又は18−クラウン−6との組み合わせ、好ましくはナトリウムtert−ブトキシドと15−クラウン−5との組み合わせ、又はカリウムtert−ブトキシドと18−クラウン−6との組み合わせである。反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。温度は、好ましくは室温(20〜30℃)又は50〜100℃(例えば、50〜80℃)である。反応は、好ましくは、適当な長さの時間、例えば1〜24時間、例えば5〜15時間などで実施される。
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で実施される。有機溶媒は、ハロゲン化された炭化水素(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択することができるが、ジクロロメタンが好ましい。反応は、酸性状態で、例えば、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液中で;又は適当な有機酸(例えば、ギ酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されないカルボン酸又はハロゲン化された酸、好ましくはトリフルオロ酢酸)の存在下で実施され得る。反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。好ましい温度は室温(20〜30℃)である。反応は、好ましくは、適当な長さの時間、例えば、1〜5時間又は6〜15時間、例えば、2時間、4時間又は終夜実施される。
幾つかの実施形態において、化合物IN−5は、化合物IN−4の化合物IN−1による置換反応を通して得ることができる。置換反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で実施される。有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択することができるが、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドが好ましい。置換反応は、好ましくは、適当な塩基の存在下で実施される。好ましくは、塩基は、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はピリジン、好ましくはトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン)又は無機塩基(例えば、アルカリ金属塩、好ましくは炭酸カリウム)である。置換反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。温度は、20〜150℃、例えば、30〜140℃、好ましくは25℃、50℃、100℃又は130℃、好ましくは80℃であり得る。置換反応は、好ましくは、適当な長さの時間、例えば、2〜24時間、2〜18時間又は2〜12時間、例えば、5、8又は10時間実施される。
好ましくは、化合物IN−6は、化合物IN−5と化合物IN−bとの金属触媒によるカップリング反応を通して得ることができる。金属触媒によるカップリング反応は、従来の方法によって実施される。例えば:化合物IN−5及び化合物IN−bを溶媒(例えば、水、有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合溶媒)に溶解して、パラジウム触媒及び塩基を添加して、反応を、任意選択の窒素の保護下で、50℃〜120℃の間の温度(好ましくは80℃又は90℃)で8〜24時間(好ましくは8時間又は12時間)実施する。有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン又はDME、その他である。パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、好ましくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、その他である。塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムなどの無機塩基である。
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒(有機溶媒は、直鎖状又は環状エーテル(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、その他)、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択することができるが、テトラヒドロフランが好ましい)中で実施される。反応は、好ましくは、アルコール又は水及び塩基の存在下で実施される。アルコールは、例えば、メタノール又はエタノールであってもよい。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択することができるアルカリ金属水酸化物からなる群から選択することができる。反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。温度は、室温〜80℃、例えば、25℃又は40〜60℃であり得る。反応は、好ましくは、適当な長さの時間、例えば、2〜5時間又は6〜15時間、例えば、2、3又は4時間又は終夜実施される。
式中、基の各々は、上で定義された通りであり;
各ステップの反応条件は以下の通りである。
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で実施される。有機溶媒は、直鎖状又は環状エーテル(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、その他)、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択することができるが、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、好ましくは、適当な塩基(例えば、アルカリアルコキシド又は炭酸塩)及び/又は触媒の存在下で実施される。触媒は、15−クラウン−5及び18−クラウン−6からなる群から選択することができるクラウンエーテルを含む触媒系であり得;アルカリ炭酸塩は、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり;アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドからなる群から選択することができる。好ましくは、アルカリ金属アルコキシド及び触媒は、ナトリウムtert−ブトキシド及び/又はカリウムtert−ブトキシドと15−クラウン−5及び/又は18−クラウン−6との組み合わせ、好ましくはナトリウムtert−ブトキシドと15−クラウン−5との組み合わせ、又はカリウムtert−ブトキシドと18−クラウン−6との組み合わせである。反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。温度は、好ましくは、室温(20〜30℃)又は50〜100℃(例えば、50〜80℃)である。反応は、好ましくは、適当な長さの時間、例えば、1〜24時間、例えば、5〜15時間実施される。
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で実施される。有機溶媒は、ハロゲン化された炭化水素(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択することができるが、ジクロロメタンが好ましい。反応は、酸性状態、例えば、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液中で;又は適当な有機酸(例えば、ギ酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されないカルボン酸又はハロゲン化された酸、好ましくはトリフルオロ酢酸)の存在下で実施することができる。反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。温度は、好ましくは室温(20〜30℃)である。反応は、好ましくは、適当な長さの時間、例えば、1〜5時間又は6〜15時間、例えば、2時間、4時間又は終夜実施される。
反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で実施される。金属触媒は、好ましくは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム金属触媒、好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムである。塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど、好ましくは炭酸セシウムである。好ましくは、カップリング反応は、BINAP、RuPhos及びXPhosからなる群から選択されるビフェニルから誘導される有機リン化合物、好ましくはBINAPの存在下で実施される。好ましくは、カップリング反応は、ベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選択され得る適当な有機溶媒、例えば、トルエン中で実施される。任意選択で、カップリング反応は、適当な保護雰囲気(例えば、窒素雰囲気)下で実施される。好ましくは、カップリング反応は、例えば、50〜100℃、好ましくは80℃であり得る適当な温度で実施される。好ましくは、カップリング反応は、1〜24時間、例えば、5〜15時間などの適当な長さの時間実施される。
反応は、好ましくは、適当な有機溶媒中で実施される(有機溶媒は、直鎖状又は環状エーテル(例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、その他)、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド及び任意のそれらの組み合わせからなる群から選択することができて、好ましくはテトラヒドロフランである)。反応は、好ましくは、アルコール及び塩基の存在下で実施される。アルコールは、例えば、メタノール又はエタノールであってもよい。塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択され得るアルカリ金属水酸化物からなる群から選択することができる。反応は、好ましくは、適当な温度で実施される。温度は、室温〜80℃、例えば、40〜60℃であることができる。反応は、好ましくは、2〜5時間、例えば、2、3又は4時間などの適当な長さの時間実施される。
中間体の調製例1: 4−(((1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール(T1)の調製
N−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(1.0g、4.95mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解して、カリウムtert−ブトキシド(0.54g、5.61mmol)を加えて、反応液を30分間攪拌して、18−クラウン−6(1.5g、5.61mmol)及び4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール(T1−a)(1.0g、3.31mmol)を添加した。反応液を、出発原料の完全な反応がTLCにより示されるまで、室温で終夜攪拌した。混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機相を水で洗浄して、乾燥し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、このステップの表題の化合物を得た(1.2g、収率:78%)。
化合物(T1−b)(1.1g、2.36mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応液を、出発原料の完全な反応がTLCにより示されるまで室温で2時間攪拌した。該混合物を濃縮して、残留物を氷水に注ぎ、pHを飽和炭酸ナトリウムで塩基性に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄して乾燥し、濃縮してこのステップの表題の化合物を得、それを次のステップで精製せずにそのまま使用した。
化合物(T1−c)(500mg、1.37mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解して、トリエチルアミン(0.4mL、3mmol)及び2,4−ジブロモチアゾール(398mg、1.64mmol)を加えた。混合物を、出発原料の完全な反応がTLCにより示されるまで80℃で終夜攪拌した。混合物に水及び酢酸エチルを加えて、有機相を水で洗浄し、乾燥し濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、表題の化合物を得た(300mg、収率:42%)。
1−(4−ブロモフェニル)エタノン(T2−a)(1.0g、5mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解して、水素化ナトリウム(0.24g、6mmol)を加え、反応液を30分間攪拌して、シュウ酸ジメチル(0.65g、5.5mmol)を加えた。反応を70℃で終夜攪拌して冷却した。混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機相を水で洗浄して、乾燥し濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、このステップの表題の化合物を得た(1.2g、収率:86%)。
化合物(T2−b)(1.4g、4.93mmol)をエタノール(30mL)に溶解して、メチルヒドラジン(5mL)を加えた。反応液を、出発原料の完全な反応がTLCにより示されるまで、80℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して、次に水及び酢酸エチルを加えた。有機相を水で洗浄して、乾燥し濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、化合物(T2−1)(300mg、収率:20%)及び化合物(T2−2)(250mg、収率:17%)を得た。
ステップ1で、化合物(T2−a)を1−(3−ブロモフェニル)エタノン(T3−a)で置き換えたことを除いて、化合物(T3−1)(200mg、収率:13%)及び化合物(T3−2)(230mg、収率:15%)を、中間体の調製例2に記載された方法に従って合成した。
2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(T4−a)(150g、788.98mmol)を、エタノール(1000mL)及び水(1000mL)の混合溶媒に溶解して、ヒドロキシルアミン塩酸塩(65.79g、946.77mmol)をメカニカルスターラーでの撹拌下で加えて白色固体を沈殿させ、1Mの水酸化ナトリウムの水溶液(789mL、788.98mmol)をさらに加えた。反応は、25℃で2時間実施した。混合物に1M塩酸(2000mL)を添加して、系のpHを約5に調整して、直ちに吸引濾過した。固体を50℃で終夜乾燥して、化合物(T4−b)を得た(150g、収率:92%)。
化合物(T4−b)(150g、731.23mmol)をDMF(1000mL)に溶解して、N−クロロスクシンイミド(117.17g、877.48mmol)を0℃、メカニカルスターラーでの撹拌下で加えて、0℃で1時間反応させた。反応物に水(2000mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した(1000mL×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥して、濾過し濃縮して化合物(T4−c)を得た(160g、収率:91%)。
メチル 3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート(189.87g、1.34mol)を、化合物(T4−c)(160g、667.84mmol)に加えて、反応液を−5℃で攪拌し、トリエチルアミン(500mL)を滴下して、−5℃で終夜反応させた。反応溶液を水(20L)中に注いて、メカニカルスターラーで30分間攪拌すると、固体が生じた。吸引濾過により黄色の固体を得て、50℃で終夜乾燥し、化合物(T4−d)を得た(120g、収率:55%)。
化合物(T4−d)(120g、366.69mmol)をトルエンに溶解して、反応液を−10℃で攪拌し、2Mの水素化ジイソブチルアルミニウム(550mL、1.10mol)を滴下して、室温で終夜反応させた。反応溶液を、氷を加えたメタノール(1000mL)中に注いで、水(3000mL)をメカニカルスターラーでの撹拌下に加え、吸引濾過を行って黄色の固体を得た。濾液を酢酸エチルで抽出して(2000mL×3)、無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥し、濾過して、有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥し、化合物(T4−e)を得た(100g、収率:91%)。
ベンゾトリアゾール(59.65g、500.74mmol)をジクロロメタンに溶解し、反応液を5℃で攪拌して、塩化チオニル(59.65g、501.39mmol)を滴下した。反応液を室温で30分間攪拌した後、化合物(T4−e)(100g、334.17mmol)のジクロロメタン溶液(500mL)を加えて、室温で6時間反応させた。反応溶液を吸引濾過して、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥し、化合物(T4−f)を得た(106g、収率:94%)。
化合物(T4−f)(74.77g、328.94mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、続いて18−クラウン−6(118.56g、448.55mmol)を添加した。反応液を0℃で攪拌し、カリウムtert−ブトキシド(50.33g、448.55mmol)を加えて、次に反応液を室温で攪拌した。tert−ブチル (1R,3r,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(95g、299.03mmol)を加えて、室温で終夜反応させた。反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥し、残留物に酢酸エチル(1500mL)及び水(1500mL)を加えて、有機相を2回飽和塩水(1500mL)で洗浄して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1)精製して、化合物(T4−g)を得た(85g、収率:56%)。
化合物(T4−g)(85g、167.15mmol)をジクロロメタンの溶液(500mL)に溶解し、続いて塩酸のジオキサン溶液(4M、500mL)を添加した。反応を室温で終夜実施した。反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて乾燥し、化合物(T4−h)を得た(60g、収率:81%)。
化合物(T4−h)(7g、15.73mmol)をDMF(50mL)に溶解し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.17g、78.67mmol)及び2,4−ジブロモチアゾール(4.59g、18.88mmol)を添加して、100℃で12時間反応させた。反応溶液に水(300mL)を加えて、酢酸エチル(1000mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥して濾過した。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、化合物(T4)を得た(2.8g、収率:31%)。
化合物(T1)(100mg、0.19mmol)及び(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸(51mg、0.28mmol)をDME(2mL)に溶解して、2Nの炭酸ナトリウムの水溶液(0.14mL)及びPd(dppf)Cl2(13.9mg、0.019mmol)を加え、80℃で12時間反応させた。次に反応物に水を加えて、3時間酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、このステップの表題の化合物を得た(50mg、収率:45%)。
MS m/z (ESI): 584.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97-7.92 (m, 4H),7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H),3.50-3.39 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H),1.44-1.37 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 4H).
化合物(C1−a)(20mg、0.034mmol)をメタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(2.74mg、0.068mmol)の水溶液を加えて、室温で2時間反応させた。次に有機溶媒を除去して、残りの水性相を2N塩酸で酸性のpHに調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た(15mg、収率:78.9%)。
MS m/z (ESI): 570.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (s, 1H), 7.97-7.92(m, 4H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.33 (s, 2H),3.50-3.39 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H),1.44-1.37 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 4H).
化合物(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸を、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ホウ酸で置き換えたことを除いて、化合物(C2−a)(45mg、収率:40.5%)を、実施例1のステップ1に記載された方法に従って合成した。
MS m/z (ESI): 584.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H),8.05-8.06 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H),7.36 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H),2.39-2.32 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.16-1.08 (m, 4H).
化合物(C1−a)を化合物(C2−a)で置き換えたことを除いて、実施例1のステップ2で記載された方法に従って、表題の化合物(30mg、収率:68.5%)を合成した。
MS m/z (ESI): 570.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.02 (s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.54-7.48 (m,2H), 7.36 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H),2.39-2.32 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.16-1.08 (m, 4H).
化合物(T2−1)(98.8mg、0.34mmol)及び化合物(T1−c)(103mg、0.28mmol)をトルエン(2mL)に溶解して、炭酸セシウム(136.9mg、0.42mmol)、Pd2(dba)3(1.61mg、0.0028mmol)及びBINAP(1.74mg、0.0028mmol)を加えて、反応を80℃で終夜実施した。次に反応物に水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、このステップの表題の化合物を得た(15mg、収率:9.3%)。
MS m/z (ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.61-7.58 (m, 4H),7.53-7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H),3.87 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H),1.72-1.68 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H).
化合物(C3−a)(15mg、0.026mmol)をメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(2.07mg、0.52mmol)の水溶液を加えて、室温で2時間反応させた。次に有機溶媒を除去して、残りの水性相のpHを2N塩酸で酸性に調整して、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、分取薄層クロマトグラフィープレートで精製して表題の化合物を得た(2mg、収率:13.6%)。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (s, 1H),7.61-7.58 (m, 4H), 7.53-7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.30 (s,2H), 4.06 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H),1.72-1.68 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H).
化合物(T2−1)を化合物(T2−2)で置き換えたことを除いて、実施例3のステップ1に記載された方法に従って、このステップの表題の化合物(30mg、収率:15.2%)を合成した。
MS m/z (ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.59 (m, 4H),7.54-7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.11 (s, 3H),3.87 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H),1.72-1.68 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H).
化合物(C3−a)を化合物(C4−a)で置き換えたことを除いて、実施例3のステップ2に記載された方法に従って、表題の化合物(15mg、収率:51%)を合成した。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (s, 1H),7.62-7.59 (m, 4H), 7.54-7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.31 (s,2H), 4.10 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 4H).
化合物(T2−1)を化合物(T3−2)で置き換えたことを除いて、実施例3のステップ1で記載された方法に従って、表題の化合物(50mg、収率:25.4%)を合成した。
MS m/z (ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.59 (m, 2H),7.53-7.51 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H),4.31 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H),2.86-2.80 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.16-1.09 (m, 5H).
化合物(C3−a)を化合物(C5−a)で置き換えたことを除いて、実施例3のステップ2に記載された方法に従って、表題の化合物(40mg、収率:82.1%)を合成した。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (s, 1H),7.62-7.59 (m, 2H), 7.53-7.51 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H),6.87-6.85 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.29-3.25 (m,2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.16-1.09 (m,5H).
化合物(T2−1)を化合物(T3−1)で置き換えたことを除いて、実施例3のステップ1に記載された方法に従って、このステップの表題の化合物(10mg、収率:5.1%)を合成した。
MS m/z (ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63-7.59 (m, 2H),7.52-7.51 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H),4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H),2.86-2.80 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.16-1.09 (m, 5H).
化合物(C3−a)を化合物(C6−a)で置き換えたことを除いて、実施例3のステップ2に記載された方法に従って、表題の化合物(5mg、収率:52.1%)を合成した。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (s, 1H),7.63-7.59 (m, 2H), 7.52-7.51 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H),6.87-6.85 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.29-3.25 (m,2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.16-1.09 (m,5H).
室温で、化合物(T1−a)(1.0g、3.33mmol)をDMF(20mL)に溶解して、完全に溶解した後、炭酸カリウム(0.919g、6.66mmol)及びtert−ブチル(1R,3r,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(0.756g、3.33mmol)を攪拌下で加えた。添加の後、反応液を65℃で終夜攪拌した。多数の白色固体が反応溶液中に沈殿して、濾過した。濾液を水(50mL)及び飽和塩水溶液(50mL)で順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を蒸発させて除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、このステップの表題の化合物を得た(1.4g)。
MS m/z (ESI): 494.4 [M+H]+.
化合物(C37−a)(1.4g、2.84mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、30℃で4時間反応させた。反応を、LC−MSにより出発原料が完全に反応するまでモニターして停止させた。反応溶液を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)の添加により急冷して、ジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、粗生成物を得るために減圧下で溶媒を蒸発させて除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=4/1)、このステップの表題の化合物を得た(1.01g)。
MS m/z (ESI): 394.3 [M+H]+.
室温で、化合物(C37−b)(1.01g、2.57mmol)にDMF(20mL)、次に炭酸カリウム(710mg、5.14mmol)及び2,4−ジブロモチアゾール(625mg、2.57mmol)を加えて、出発原料が完全に反応するまで25℃で終夜反応させた。反応溶液に水(20mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。合わされた有機相を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)、このステップの表題の化合物を得た(830mg)。
MS m/z (ESI): 556.3 [M+H]+.
化合物(C37−c)(830mg、1.50mmol)をDMF(20mL)に加えて、次にメチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(414mg、1.50mmol)、炭酸カリウム(414mg、5.14mmol)及びPd(dppf)Cl2(163mg、0.2mmol)を加え、90℃で12時間反応させた。TLCは反応が完結したことを示した。反応液を酢酸エチルで抽出し(30mL×3)、合わされた有機相を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発させて除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)、このステップの表題の化合物を得た(120mg)。
MS m/z (ESI): 625.6 [M+H]+.
室温で、化合物(C37−d)(120mg、0.19mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に加えて、次に水(2.0mL)及び水酸化リチウム(14mg、0.51mmol)を加え、室温で6時間反応させた。反応を出発原料が完全に反応するまで終夜継続した。1N塩酸で反応溶液をpH5〜6に調整して、水(100mL)を加え、次に酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を蒸発させて除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1)、表題の化合物を得た(20mg)。
MS m/z (ESI): 610.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.90-7.95 (m, 2H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.26 (s,2H), 4.16 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 4H),1.91-1.68 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 2H).
化合物(T4)(1g、1.75mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(532.50mg、1.93mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(143.16mg、195.66μmol)及び炭酸カリウム(483.85mg、3.50mmol)を室温で添加した。窒素による置換を2〜3回実施した。80℃で8時間反応させた。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄して(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥し、続いて濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(1.12g)。
MS m/z (ESI): 626.1 [M+H]+.
化合物(C41−a)(390mg、625.31μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(25.01mg、625.31μmol)の水溶液(2mL)を加えて、25℃で4時間反応させた。反応溶液を、1Mの希塩酸でpH4に調整して、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、表題の化合物を得た(150mg)。
MS m/z (ESI): 612.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.68(dd, J = 18.6, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.36(s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.04 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H),1.70 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 22.2 Hz, 1H).
化合物(T4)(500mg、876.55mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(266.25mg、964.20μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(71.58mg、97.83μmol)及び炭酸カリウム(241.93mg、1.75mmol)を室温で添加し、窒素による置換を2〜3回実施した。80℃で8時間反応させた。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄して(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥し、続いて濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(400mg)。
MS m/z (ESI): 640.2 [M+H]+.
化合物(C42−a)(300mg、468.98μmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(18.76mg、468.98μmol)の水溶液(2mL)を加えて、25℃で4時間反応させた。反応液を1M希塩酸でpH4に調整して酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜6:1)、表題の化合物を得た(280mg)。
MS m/z (ESI): 612.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.84 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =13.7, 6.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.51 (d, J = 15.3Hz, 4H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.82 (s,2H), 1.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
化合物(T4)(650mg、1.14mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、続いてメチル 3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(248.13mg、1.25mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(93.06mg、127.18μmol)及び炭酸カリウム(314.50mg、2.28mmol)を室温で添加し、窒素による置換を2〜3回実施した。80℃で8時間反応させた。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過して、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1)、このステップの表題の化合物を得た(350mg)。
MS m/z (ESI): 644.1 [M+H]+.
化合物(C43−a)(390mg、625.31μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(25.01mg、625.31μmol)の水溶液(2mL)を加えて、25℃で4時間反応させた。反応液を1M希塩酸でpH4に調整して、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、表題の化合物を得た(1.01g)。
MS m/z (ESI): 620.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H),7.33 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.5Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.33-1.24 (m, 1H), 1.16 (m,1H), 1.10 (m, 1H).
化合物(T4)(400mg、701.24μmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(152.70mg、771.36μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(57.27mg、78.26μmol)及び炭酸カリウム(193.54mg、1.40mmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施した。反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1)、このステップの表題の化合物を得た(200mg)。
MS m/z (ESI): 630.1 [M+H]+.
化合物(C44−a)(200.00mg、310.73μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(12.43mg、310.73μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)表題の化合物を得た(170mg)。
MS m/z (ESI): 620.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.72 (dd, J = 17.5, 10.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =13.5, 6.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.37(d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.70 (d, J = 14.6Hz, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 3.0Hz, 1H).
化合物(T4)(800mg、1.40mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(509.26mg、1.54mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(114.53mg、156.53μmol)及び炭酸カリウム(387.08mg、2.80mmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施した。反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1)、このステップの表題の化合物を得た(350mg)。
MS m/z (ESI): 693.1 [M+H]+.
化合物(C45−a)(350.00mg、504.57μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(20.18mg、504.57μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)表題の化合物を得た(320mg)。
MS m/z (ESI): 680.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.33 (s,1H), 4.05 (s, 1H), 2.33 (m), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.65 (d, J = 14.5Hz, 1H), 1.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.08 (m, 1H).
化合物(T4)(0.4g、701.24μmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(277.78mg、841.48μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(57.27mg、70.12μmol)及び炭酸カリウム(193.83mg、1.40mmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施した。反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=15/1〜8/1)、このステップの表題の化合物を得た(0.36g)。
MS m/z (ESI): 694.1 [M+H]+.
化合物(C46−a)(360.00mg、518.99μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(20.71mg、518.99μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整して、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、表題の化合物を得た(45mg)。
MS m/z (ESI): 680.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 18.9, 11.7 Hz, 1H),7.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.01 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.19-1.01 (m, 1H).
化合物(T4)(0.5g、876.55μmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−カルボキシレート(282.04mg、1.05mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(64.43mg、78.89μmol)及び炭酸カリウム(241.93mg、1.75mmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施して、反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(0.14g)。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+H]+.
化合物(C47−a)(200.00mg、316.61μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(12.66mg、316.61μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整して、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(0.1g)。
MS m/z (ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 18.9, 11.7 Hz, 1H),7.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.01 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.19-1.01 (m, 1H).
化合物(T4)(0.5g、876.55μmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(282.04mg、1.05mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(64.43mg、78.89μmol)及び炭酸カリウム(241.93mg、1.75mmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施した。反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(0.2g)。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+H]+.
化合物(C48−a)(140.00mg、221.63μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(8.86mg、221.63μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出した(100ml×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、表題の化合物を得た(70mg)。
MS m/z (ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 4.35 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.80(s, 2H), 1.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 2.8Hz, 1H).
化合物(T4)(709.12mg、1.24mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−カルボキシレート(0.4g、1.49mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(90.87mg、111.28μmol)及び炭酸カリウム(343.11mg、2.48mmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施した。反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(0.25g)。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+H]+.
化合物(C35−a)(200.00mg、316.61μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(12.66mg、316.61μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(25mg)。
MS m/z (ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (m, 2H), 7.56 (m,1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.33(s, 1H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H),1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 1H).
化合物(T4)(50mg、87.65μmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解して、続いてメチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(27.67mg、105.19μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(7.16mg、8.77μmol)及び炭酸カリウム(12.11mg、87.65μmol)を室温で添加して、窒素による置換を2〜3回実施した。反応を80℃で8時間実施した。反応溶液を、セライトを通して吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し(100mL×3)、このようにして得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(20g)、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、このステップの表題の化合物を得た(20mg)。
MS m/z (ESI): 626.1 [M+H]+.
化合物(C50−a)(200mg、316.61μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(12.66mg、316.61μmol)の水溶液(2mL)を加えて、反応を25℃で4時間実施した。反応液を1M希塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出して(100mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濾過して濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)、表題の化合物を得た(25mg)。
MS m/z (ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.20(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.55(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.52 (s, 1H),2.33 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.67(d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 1H).
実験例1: 胆汁酸受容体FXRのコアクティベーター結合アッセイ
1.試験方法
Invitrogenのランサスクリーン(LanthaScreen)(商標)TR−FRETファルネソイドX受容体コアクティベーターアッセイキットを利用して、FXRに対する該化合物の活性化効果を決定した。
y=Emin+(Emax−Emin)/(1+(x/EC50)^(−Hillslope))
式中、yはFRET結合シグナルであり、Emax及びEminは、それぞれ適合された曲線の上方及び下方漸近推定値であり、xは、該化合物の対数濃度であり、Hillslopeは曲線の勾配である。
相対活性化効果(%)=(Emax/Emax’)×100%
式中、Emaxは本出願で試験された化合物の最大活性化効果値を表し、Emax’はCDCAの最大活性化効果値を表し、それらの両方を、上で記載された方程式に従って計算した。
表2中のデータによれば、試験された化合物は、ケノデオキシコール酸(CDCA)(EC50値:4.43μM)と比較して、より低いEC50値(0.002〜0.206μM)を有し、本発明の化合物は、FXRに対して、より優れた活性化効果を有することを示す。
表3中のデータによれば、本出願における試験された化合物の最大活性化効果値は、ケノデオキシコール酸(CDCA)とほぼ同等又はそれを超えて、本発明の化合物は、FXRに対して良好な最大活性化効果を有することを示す。
1.試験方法
ヒト胚腎臓細胞HEK293を、10%FBSを含有するDMEM培地で培養した。プラスミドを共導入して該細胞にFXR及びヒトBSEPルシフェラーゼ遺伝子レポーターを過発現させた。導入された細胞を消化して、再懸濁させて計数し、マルチウェルプレートで培養した。10μLの試験化合物を種々の濃度でマルチウェルプレートに添加して、最終の濃度を64μM、16μM、4μM、1μM、0.25μM、0.0625μM、0.0156μM、0.0039μM、0.000975μM、0.000244μM、0μMにして、DMSOの最終の濃度は0.5%であった。試験化合物を細胞と18時間インキュベートした後、Brigh−GloTM検出試薬を加えて、化学光単位値(RLU)を多官能性自動マイクロプレートリーダーにより検出した。ブランクウェル(試験化合物無添加)のシグナル値を100%として、試験化合物の各濃度における相対シグナルのパーセンテージ(%)を計算した。SigmaPlot 10ソフトウェアを利用する4パラメーターモデルを使用して試験化合物のEC50及び最大活性化効果Emax(相対シグナルのパーセンテージ)を適合させた。
試験結果を下の表4に示す。
表4中のデータによれば、インビトロにおける細胞アッセイで、本出願における試験された化合物は、0.006μMと0.091μMの間のEC50値及び200%を超えるEmax値を有する。本発明の化合物はインビトロにおける細胞アッセイにおいて良好なFXR活性化活性を有することが示される。
試験化合物を雄SDラットに静脈内(IV)により及び胃管栄養(PO)により投与して、試験化合物の薬物動態及び肝臓組織分布特性を評価した。IV及びPO投与の用量はそれぞれ1mg/kg及び5mg/kgであった。IVのためのビヒクルは、5%DMSO:5%Solutol:90%生理学的食塩水であり、POのためのビヒクルは0.5%MCであった。血液及び肝臓をIV及びPO投与後に種々の時点で捕集した。血液は凝血防止のためEDTA.K2で処理して遠心分離し、血漿試料を得て;肝臓はホモジナイズして、−80℃で保存した。血漿及び肝臓の試料を、タンパク質を沈殿させた後、LC−MS/MSにより分析した。
表5におけるデータによれば、本発明の化合物C2を1mg/kgの投与量でIV投与した後、ラットにおけるAUClastは2409±108h*ng/mLであり、Cmaxは4343±172ng/mLであって、ラットでIVにより投与された本発明の化合物C2は良好な薬物曝露を有することを示す。
表6におけるデータによれば、本発明の化合物C2を5mg/kgの投与量でPO投与した後、ラットの血液及び肝臓におけるAUClastは、それぞれ1177±304h*ng/mL及び14941±4276h*ng/gであり、ラットの血液及び肝臓におけるCmaxは、それぞれ、252±30ng/mL及び3367±830ng/gであり、ラットで本発明の化合物C2のPOによる投与は、ある薬物曝露及び有意の肝臓における富化効果を有することを示す。
試験方法:
試験化合物(50μL)を各種の肝臓ミクロソーム(100μL)と混合して、37℃で5分間の予備的インキュベーションの後、NADPH(50μL)を加えて、インキュベーションを0、30、及び60分間実施した。試験化合物、NADPH、及び肝臓ミクロソームの酵素のインキュベーション濃度は、それぞれ、1μM、1mM、及び0.5mg/mLであった。氷冷アセトニトリル(200μL)を加えて反応を停止させて、次に適当な体積の内部標準を添加した。ボルテックス及び遠心分離処理の後、上清を得て検出を行った。
LC−MS/MS、ここで、質量分光計はAPI5500であり、液体クロマトグラフはShimadzuLC-30ADシステムであった。クロマトグラフィーのカラムは、Hypersil GOLD C18、1.9μmの粒子サイズ、50×2.1mmであり;移動相Aは水+0.1%ギ酸であり、相Bはアセトニトリルであり;流速は0.55mL/分であり、及びカラム温度は40℃であった。イオン源はESI源の陽イオン様式であったが、走査様式は複数の反応モニタリング(MRM)である。
Claims (16)
- 一般式(I)の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ。
[式中、
Aは、チアゾリレン、フェニレン及びピリジレンからなる群から選択され;
Bは、C6〜10アリール並びにN、O及びSからなる群から独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
Dは、
であり;
Zは、
であり;
Wは、N及びCRdからなる群から選択され、好ましくはCRdであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル及びC1〜6ハロアルキル−O−からなる群から選択され;
Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−NH2、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−O−及びC3〜8ハロシクロアルキル−O−からなる群から各々独立に選択され;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルキル−NH−及び(C1〜6アルキル)2−N−からなる群から各々独立に選択され;
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、オキソ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜8シクロアルキル及びC3〜8ハロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され;或いは、R3a、R3b、R3c及びR3dのいずれか2つが一緒になってC1〜6アルキレンを形成し、好ましくは、R3a、R3b、R3c及びR3dのいずれか2つが一緒になってC2〜6アルキレンを形成し、より好ましくは、R3a及びR3bが一緒になってC2〜6アルキレンを形成し;
m及びnは、各々独立に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1又は2であり;
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、−NH2、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル−O−、C1〜6ハロアルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ハロシクロアルキル、C1〜6アルキル−NH−、(C1〜6アルキル)2−N−、C1〜6ヒドロキシアルキル、シアノ−C1〜6アルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール及び5〜14員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1、2、又は3個の置換基により各々任意選択で置換されている。] - Bが、フェニル並びにN、O及びSからなる群から独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され;特に、ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択され;Bが、好ましくは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル及びピラゾリルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ。
- C1〜6アルキルが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ。
- ハロゲンがF、Cl、Br及びIからなる群から選択され、好ましくはF又はClである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ。
- C1〜6ハロアルキルが、CF3、CHF2、CH2F、CCl3及びCH2CF3からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又はその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグと、1つ又は複数の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、硬質キャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐薬、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏、水性懸濁剤、注射用溶液剤、エリキシル剤、及びシロップ剤からなる群から選択される形態である、請求項11に記載の医薬組成物。
- a)第1の治療剤として、請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ、又は第1の医薬組成物として、請求項11又は12に記載の医薬組成物を含有する第1の容器;
b)第2の治療剤として、少なくとも1つの追加の治療剤、又は第2の医薬組成物として追加の治療剤を含む医薬組成物を含有する任意選択の第2の容器;及び
c)任意選択の添付文書
を含むキット。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、多型、溶媒和物(例えば、水和物)、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、N−オキシド、その化学的保護形態若しくはプロドラッグ、又は請求項11又は12に記載の医薬組成物の、ファルネソイドX受容体により媒介される疾患又は障害を予防又は処置するための医薬の製造における使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法であって、以下のステップを含む方法。
[式中、
Hal1、Hal2及びHal3は、各々独立に、同じであるか又は異なるハロゲン、例えば、F、Cl、Br又はI、好ましくはCl又はBrであり;
PG1は、アミノ保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)であり;
PG2は、カルボキシ保護基、好ましくはC1〜6アルキル、より好ましくはメチルであり;
Yは、ホウ酸又はホウ酸エステル基、好ましくは−B(OH)2又は
であり;
残りの基は、請求項1〜10のいずれか一項で定義された通りであり;
各ステップの反応条件は、以下の通りである:
ステップA:化合物IN−1を化合物IN−2と反応させて、化合物IN−3を得るステップ;
ステップB:化合物IN−3中のPG1基を除去して化合物IN−4を得るステップ;
ステップC−1:化合物IN−4を化合物IN−aと反応させて化合物IN−5を得るステップ;
ステップD−1:化合物IN−5を化合物IN−bと反応させて化合物IN−6を得るステップ;及び
ステップE−1:化合物IN−6中のPG2基を除去して一般式(I)の化合物を得るステップ);
或いは、以下のステップ:
[式中、基の各々は上で定義された通りであり;
各ステップの反応条件は、以下の通りである:
ステップA:化合物IN−1を化合物IN−2と反応させて化合物IN−3を得るステップ;
ステップB:化合物IN−3中のPG1基を除去して化合物IN−4を得るステップ;
ステップC−2:化合物IN−4を化合物IN−cと反応させて化合物IN−6を得るステップ;及び
ステップD−2:化合物IN−6中のPG2基を除去して一般式(I)の化合物を得るステップ]
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