JP2018500305A - 新規なfxr(nr1h4)モジュレート化合物 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
Rは、水素、ハロゲン、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、ハロ−C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキレン−R7、C0〜6−アルキレン−O−R7、C0〜6−アルキレン−CN、C0〜6−アルキレン−NR7R8、O−C3〜10−シクロアルキル、O−C1〜6−アルキレン−O−R7、O−C3〜10−ヘテロシクロアルキル、C0〜6−アルキレン−CO2R7、C0〜6−アルキレン−C(O)R7、C0〜6−アルキレン−C(O)NR7R8、C0〜6−アルキレン−C(O)NR7SO2R7、C0〜6−アルキレン−N(R7)C(O)R7、C0〜6−アルキレン−SOx−R7、C0〜6−アルキレン−SO3H、C0〜6−アルキレン−SO2−NR7R8、C0〜6−アルキレン−SO2−NR8COR7、C0〜6−アルキレン−N(R7)SO2−R8およびC0〜6−アルキレン−SO2−C3〜10−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、OH、オキソ、CO2H、SO3H、O−C1〜3−アルキルおよびO−ハロ−C1〜3−アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されており、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキレン−C3〜8−シクロアルキル、C0〜6−アルキレン−C3〜8−ヘテロシクロアルキル、5または6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル(cyclolalkyl)、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、OH、オキソ、CO2H、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、O−C1〜3−アルキル、O−ハロ−C1〜3−アルキル、SO3HおよびSO2−C1〜3−アルキルからなる群から独立に選択される1から6個の置換基で置換されており、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつO、SまたはNから選択される1または2個のヘテロ原子を任意選択で含有する、3から8員環を完成させてよく、ここで、環は、非置換であるか、またはフルオロ、OH、オキソ、C1〜4−アルキルおよびハロ−C1〜4−アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基で置換されており、
Aは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、またはN、OおよびSからなる群から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されており、
Bは、C5〜8−シクロアルキル環であるか、または、YがNであれば、Bは、1個の窒素原子を含有するC5〜8−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Qは、置換基Aと直接的に隣接しておらず、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜4−アルキル、ハロ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシもしくはハロ−C1〜4−アルコキシからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Yは、N、CHまたはCFから選択され、
Zは、
式中、
Lは、結合、C1〜3−アルキレンおよびC1〜3−アルキレン−O−からなる群から選択され、
Y’は、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C4〜8−シクロアルキルおよびC4〜8−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C4〜8−シクロアルキルおよびC4〜8−ヘテロシクロアルキルは、R2およびR3で置換されており、フルオロ、クロロ、CN、NH2、NH(C1〜3−アルキル)、N(C1〜3−アルキル)2、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、OH、C1〜3−アルコキシ、フルオロ−C1〜3−アルコキシ、C3〜6−シクロアルキルおよびフルオロ−C3〜6−シクロアルキルから選択される基で1または2回、任意選択で置換されており、
R1は、C1〜4−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜4−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C3〜6−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R4は、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、C3〜6−シクロアルキルおよびフルオロ−C3〜6−シクロアルキルから独立に選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3および4から選択され、
xは、0、1および2から選択される]
によって解決された。
式中、
Lは、結合、C1〜3−アルキレンおよびC1〜3−アルキレン−O−からなる群から選択され、
Xは、CH、CF、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、C1〜4−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜4−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C3〜6−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択される。
式中、
Xは、CH、CF、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、CF3、CHF2、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R2は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択される。
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Rは、CO2H、SO3H、CONR7R8、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO2NHCOR7からなる群から選択され、ここで、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン−R9、SO2−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R9は、COOH、OHおよびSO3Hからなる群から選択され、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Zは、
Xは、CH、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R2は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択される]
が提供される。
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Rは、CO2H、SO3H、CONR7R8、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO2NHCOR7からなる群から選択され、ここで、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン−R9、SO2−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R9は、COOH、OHおよびSO3Hからなる群から選択され、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Zは、
Xは、CH、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R2は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択される]
が提供される。
DMF ジメチルホルムアミド
NCS N−クロロスクシンイミド
DCM ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
PE 石油エーテル
DMSO ジメチルスルホキシド
IBX o−ヨードキシ安息香酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
p−TsOH p−トルエンスルホン酸
TEA トリエチルアミン
MsCl 塩化メシル
TFA トリフルオロ酢酸(trifruoroacetic acid)
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DAST (ジメチルアミノ)硫黄トリフルオリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
m−CPBA m−クロロ過安息香酸
SEM−Cl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
ACN アセトニトリル
TMS トリメチルシリル
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシル、フリーラジカル
PCC クロロクロム酸ピリジニウム(pyridinium perchromate)
HMPA ヘキサメチルホスホンアミド
Dba ジベンジリデンアセトン(dibenzylidineacetone)
キサントホス 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
EDCl 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチノニトリル
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸(1)
2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(2)
2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチン酸、エナンチオマー1
2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチン酸、エナンチオマー2
4−(4−((4−(1−(4−カルボキシピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(3)
磁気撹拌子および窒素ティー(nitrogen tee)を備えた丸底フラスコに、4−((4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール(0.5g、1.06mmol)およびTHF(19mL)を添加した。混合物をアセトン/液体N2浴中で−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.86mL、1.37mmol)を滴下添加し、得られた混合物をこの温度で30分間にわたって撹拌した。THF(5.3mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、1.06mmol)を滴下添加し、反応物を30分間にわたって撹拌した。反応混合物を水(10mL)および酢酸エチル(30mL)でクエンチし、室温に加温した。さらなる酢酸エチル(170mL)を添加し、混合物を、水(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに通過させて、所望生成物(478mg)を生じさせた。
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、tert−ブチル4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(558mg、0.94mmol)およびジクロロメタン(56mL)を添加した。ジオキサン中HCl(4N、9.4mL、38mmol)の添加に続いて、混合物を室温で1.5時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空で除去して、生成物(406mg)を産出した。
ラセミ体の2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)イソニコチン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 5H), 7.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.66 (dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 3H), 1.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.20 - 0.98 (m, 4H).MS(M+H):640.00。
ラセミ体の2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)イソニコチン酸
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.64 (q, J = 10.7, 9.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 4H).(M+H):600.20。次いで、この材料をキラル分割(キラルパックAD−H;ヘプタン:IPA)に供して、単一異性体:実施例6aおよび実施例6bを得た。
6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー1
6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー2
ラセミ体の5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー1
5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー2
ラセミ体の5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー1
5−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー2
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー1
6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸、エナンチオマー2
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸
3−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−フルオロ安息香酸
3−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−フルオロ安息香酸
5−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチン酸
4−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)安息香酸
6−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチン酸
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチンアミド
ラセミ体の2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド
ラセミ体の2−(2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド)エタン−1−スルホン酸
ラセミ体のエチル(2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチノイル)グリシネート
ラセミ体の(2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イソニコチノイル)グリシン
3−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロペンチル)安息香酸
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸
2−(4−(4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸
2−(4−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸
磁気撹拌子を備えた封管に、4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)ピペリジン−4−オール塩酸塩(一般的合成4、ステップ2)(100mg、0.19mmol)、2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(54.1mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(234mg、3.8mmol)およびDMF(2mL)を添加した。管を密封し、混合物を80℃で40分間にわたって加熱した。水(20mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物(37mg、30%収率)を得た。
磁気撹拌子を備えた封管に、2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(37mg、0.06mmol)、EtOH(0.6mL)および30%NaOH(0.36mL、2.73mmol)を添加した。管を密封し、混合物を80℃で終夜加熱した。4N HClでpHを約4に調整した後、酢酸エチル(200mL)を添加した。混合物を、水(10mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物(7.1mg、19%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 11.6 z, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 10.4 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.89 (m, 2 H), 4.02 (dm, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.09-1.23 (m, 6 H) ppm;MS m/z670.19[M+H]+。
2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−メトキシイソニコチン酸
磁気撹拌子を備えた封管に、4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)ピペリジン−4−オール塩酸塩(一般的合成4ステップ2)(95mg、0.18mmol)、2−クロロ−6−メトキシイソニコチノニトリル(36.2mg、0.22mmol)、炭酸カリウム(222mg、3.6mmol)およびDMF(2mL)を添加した。管を密封し、混合物を80℃で終夜加熱した。水(20mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物(97mg、86%収率)を得た。
磁気撹拌子を備えた封管に、2−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−メトキシイソニコチノニトリル(90mg、0.14mmol)、EtOH(2.0mL)、30%NaOH(0.92mL、6.9mmol)を添加した。管を密封し、混合物を80℃で6時間にわたって加熱した。4N HClでpHを約4に調整した後、酢酸エチル(200mL)を添加した。混合物を、水(10mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物(4.6mg、5%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dm, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.69-6.84 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.88 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 1.56 (m, 2 H), 1.12-1.23 (m, 6 H) ppm;MS m/z644.13[M+H]+。
1−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)ピペリジン−4−オール
2−(4−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、(4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(200mg、0.71mmol)、DCM(3.5mL)を添加した。塩化チオニル(588mg、4.94mmol)の添加に続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗生成物(212.9mg)を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、5−(クロロメチル)−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール(212.9mg、0.71mmol)、4−ブロモ−3−クロロフェノール(189.8mg、0.92mmol)、炭酸カリウム(617.3mg、4.47mmol)、NaI(183.6、1.23mmol)およびDMF(4.0mL)を添加した。混合物を60℃で3.5時間にわたって加熱した。水(20mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物(388mg)を得た。
磁気撹拌子および窒素ティーを備えた丸底フラスコに、5−((4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)メチル)−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール(100mg、0.21mmol)およびTHF(3.9mL)を添加した。混合物を、アセトン/液体N2浴中、−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.17mL、0.28mmol)を滴下添加し、得られた混合物をこの温度で30分間にわたって撹拌した。THF(1.0mL)中の2−(4−オキソピペリジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1b、42.6mg、0.21mmol)の溶液を滴下添加した。30分後、反応混合物を水(10mL)および酢酸エチル(30mL)でクエンチし、室温に加温した。さらなる酢酸エチル(170mL)を添加し、混合物を、水(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した(concentarted)。残留物をシリカゲルカラムに通過させて、所望生成物(14mg、11%収率)を生じさせた。
磁気撹拌子を備えた封管に、2−(4−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチノニトリル(14mg、0.02mmol)、EtOH(0.6mL)および30%NaOH(0.15mL、1.13mmol)を添加した。管を密封し、混合物を80℃で1時間にわたって加熱した。4N HClで混合物のpHを約4に調整した後、いくらかの沈殿物が現れた。沈殿物を濾過し、冷水(1mL×3)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望生成物(2.4mg、17%収率)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.4 (広幅s, 1 H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.22 (s, 1 H), 0.91 (m, 2 H), 0.63 (m, 2 H) ppm;MS m/z613.3[M+H]+。
ラセミ体の2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)イソニコチン酸
6−(3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−((2,6−ジメチルフェノキシ)メチル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸(35)
ラセミ体の6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェネチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ニコチン酸(36)
5−(4−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(39)
乾燥THF(100ml)中の1−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノン(4.0g、21.6mmol)の懸濁液に、t−BuLi(25mL、1.3M、32.4mmol)を−78℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、もう5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、有機層をH2O(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=5:1から2:1)によって精製して、表題化合物(4.6g)を得た。
THF(40ml)中の、中間体39a(2.0g、7.0mmol)、イソプロピルヒドラジン一塩酸塩(1.0g、9.1mmol)およびピリジン(3mL)の懸濁液に、ローソン試薬(5.7g、14mmol)を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、16時間にわたって撹拌した。次いで、EtOAc(50mL)を添加し、混合物を、飽和NaHCO3(50m×2)、HCl水溶液(1M、50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=5:1から2:1)によって精製して、表題化合物(0.7g)を得た。
THF(10ml)およびH2SO4(10%、10mL)中の中間体39b(0.70g、2.3mmol、粗製物)の懸濁液を、16時間にわたって撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL×2)、HCl水溶液(1M、50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=5:1から2:1)によって精製して、表題化合物(0.61g)を得た。
丸底フラスコに、LiCl(265mg、6.3mmol)、室温の乾燥THF(10ml)およびi−PrMgCl(1.9ml、2.0M、3.8mmol)をN2下で添加した。混合物を室温で10分間にわたって撹拌し、次いで、乾燥THF(2ml)中の(4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1.1g、3.2mol)の溶液を滴下添加し、撹拌を室温でもう1時間にわたって続けた。その後、上記の反応混合物を乾燥THF(10ml)中の中間体39c(0.8g、2.9mmol)の溶液にN2下で添加し、混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1/20)によって精製して、表題化合物(350mg)を得た。
THF(5ml)中の39d(0.3g、0.67mmol)の懸濁液に、TBAF(277mg、1.01mmol)を室温で添加し、混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した(0.23g)。
トルエン(10ml)中の、中間体39e(230mg、0.56mol)、(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(158mg、0.56mol)およびPPh3(239mg、1.1mmol)の懸濁液に、DIAD(226mg、1.1mmol)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で4時間にわたって撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出し、有機層を濃縮乾固した。残留物を分取TLC(EtOAc/PE=1/1)によって精製して、表題化合物(220mg)を得た。
MeOH(10mL)およびNaOH水溶液(10%、10mL)中の中間体39f(180mg、0.267mmol)の懸濁液を、30℃で4時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、HCl(1M)をpH=2〜3になるまで添加し、生成した沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、実施例39(100mg)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3Cl): δ ppm 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.2.45-2.37 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H).MS−ESI:m/z645.3/647.3[M+H]+667.3/669.3[M+Na]+。
FRET活性アッセイ
核内受容体FXRへのリガンド結合を定量化するためのリガンド媒介性コファクターペプチド相互作用の決定を下記の通り実施した:ヒトFXRアルファリガンド結合ドメインの調製:ヒトFXRアルファLBDを、N末端GSTタグ付融合タンパク質として大腸菌株BL21(DE3)に発現させた。FXRリガンド結合ドメインをコードするDNAを、ベクターpDEST15(Invitrogen)にクローニングした。発現は、IPTG誘導性T7プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーNM_005123(RefSeq)のアミノ酸187〜472であった。FXR−LBDの発現および精製:形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をLB−アンピシリン培地中で1:20に希釈し、30℃で増殖させてOD600=0.4〜0.6の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を0.5mM IPTGの添加により誘発させた。30℃、180rpmでさらに6時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離(7000×g、7分、室温)により収集した。元の細胞培養物1リットル当たり10mLの溶解緩衝液(50mMグルコース、50mMトリスpH7.9、1mM EDTAおよび4mg/mLのリゾチーム)に細胞を再懸濁させ、氷上に30分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離(22000×g、30分、4℃)を介して除去した。上清10mL当たり0.5mLの予め洗浄したグルタチオン4Bセファローススラリー(Qiagen)を添加し、懸濁液を4℃で1時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン4Bセファロースビーズを遠心分離(2000×g、15秒、4℃)によってペレット化し、洗浄緩衝液(25mMトリス、50mM KCl、4mM MgCl2および1M NaCl)で2回洗浄した。ペレットを、元の培養物1リットル当たり3mLの溶出緩衝液中に再懸濁させた(溶出緩衝液:20mMトリス、60mM KCl、5mM MgCl2および80mMグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した)。懸濁液を4℃で15分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、1回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、60mM KCl、5mM MgCl2ならびに1mMジチオトレイトールおよび10%(v/v)グリセロールを含有する20mM Hepes緩衝液(pH7.5)中で終夜透析した。タンパク質をSDS−Pageによって分析した。
FXRのリガンド結合媒介性活性化を定量化するために、リガンド媒介性Gal4プロモーターで駆動されたトランス活性化の決定を下記の通り実施した:FXRリガンド結合ドメインをコードするcDNA部分を、ベクターpCMV−BD(Stratagene)に、酵母GAL4 DNA結合ドメインへの融合物として、CMVプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーNM_005123(RefSeq)のアミノ酸187〜472であった。酵母GAL4結合部位の5つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドpFR−Luc(Stratagene)をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのPhotinus pyralis(キタアメリカホタル)ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドpRL−CMV(Promega)をコトランスフェクトした。pRL−CMVは、Renilla reniformisルシフェラーゼの発現を制御する構成CMVプロモーターを含有している。すべてのGal4レポーター遺伝子アッセイは、10%のウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、および1mL当たり100単位のペニシリン/ストレプトアビジンを補充したL−グルタミンおよびEarle’s BSSを有するMEM中、37℃、5%CO2で増殖させたHEK293細胞(DSMZ、Braunschweig、Germanyから入手)で行った。培地および補充物は、Invitrogenから入手した。アッセイのために、96ウェルプレート中の1ウェル当たり5×105の細胞を、フェノールレッドおよびL−グルタミンを含まず、10%の木炭/デキストラン処理したFBS(HyClone、South Logan、Utah)、0.1mM非必須アミノ酸、2mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、および1mL当たり100単位のペニシリン/ストレプトアビジンを補充したEarle’s BSSを含む1ウェル当たり100μLのMEM中にプレーティングし、37℃、5%CO2でインキュベートした。翌日、細胞は、>90%コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている3種のプラスミドを含む、1ウェル当たり20μLのOptiMEM−ポリエチレン−イミンベースの形質移入試薬(OptiMEM、Invitrogen;ポリエチレンイミン、Aldrich Cat No.40,827−7)を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するMEMを、形質移入混合物の添加の2〜4時間後に添加した。次いで、MEM中で予備希釈した化合物ストックを添加した(最終ビヒクル濃度は、0.1%を上回らない)。細胞をさらに16時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Dual−Light−ルシフェラーゼ−アッセイ系を使用して順次測定した(Dyerら、Anal. Biochem.、2000年、282巻、158〜161頁)。すべての実験は3回重複して行った。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
下記の式(1)による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、C 1〜6 −アルキル、C 2〜6 −アルケニル、C 2〜6 −アルキニル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 0〜6 −アルキレン−R 7 、C 0〜6 −アルキレン−O−R 7 、C 0〜6 −アルキレン−CN、C 0〜6 −アルキレン−NR 7 R 8 、O−C 3〜10 −シクロアルキル、O−C 1〜6 −アルキレン−O−R 7 、O−C 3〜10 −ヘテロシクロアルキル、C 0〜6 −アルキレン−CO 2 R 7 、C 0〜6 −アルキレン−C(O)R 7 、C 0〜6 −アルキレン−C(O)NR 7 R 8 、C 0〜6 −アルキレン−C(O)NR 7 SO 2 R 7 、C 0〜6 −アルキレン−N(R 7 )C(O)R 7 、C 0〜6 −アルキレン−SO x −R 7 、C 0〜6 −アルキレン−SO 3 H、C 0〜6 −アルキレン−SO 2 −NR 7 R 8 、C 0〜6 −アルキレン−SO 2 −NR 8 COR 7 、C 0〜6 −アルキレン−N(R 7 )SO 2 −R 8 およびC 0〜6 −アルキレン−SO 2 −C 3〜10 −ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、OH、オキソ、CO 2 H、SO 3 H、O−C 1〜3 −アルキルおよびO−ハロ−C 1〜3 −アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されており、
R 7 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 0〜6 −アルキレン−C 3〜8 −シクロアルキル、C 0〜6 −アルキレン−C 3〜8 −ヘテロシクロアルキル、5または6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、OH、オキソ、CO 2 H、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、O−C 1〜3 −アルキル、O−ハロ−C 1〜3 −アルキル、SO 3 HおよびSO 2 −C 1〜3 −アルキルからなる群から独立に選択される1から6個の置換基で置換されており、
R 8 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキルおよびC 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、R 7 およびR 8 は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつO、SまたはNから選択される1または2個のヘテロ原子を任意選択で含有する、3から8員環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、OH、オキソ、C 1〜4 −アルキルおよびハロ−C 1〜4 −アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基で置換されており、
Aは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、またはN、OおよびSからなる群から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C 1〜6 −アルキル、O−ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 3〜6 −シクロアルキルおよびハロ−C 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されており、
Bは、C 5〜8 −シクロアルキル環であるか、または、YがNであれば、Bは、1個の窒素原子を含有するC 4〜8 −ヘテロシクロアルキルもしくは架橋C 4〜8 −ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Qは、置換基Aと直接的に隣接しておらず、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、C 1〜4 −アルキル、ハロ−C 1〜4 −アルキル、C 1〜4 −アルコキシもしくはハロ−C 1〜4 −アルコキシからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Yは、N、CHまたはCFから選択され、
Zは、
から選択され
式中、
Lは、結合、C 1〜3 −アルキレンおよびC 1〜3 −アルキレン−O−からなる群から選択され、
Y’は、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C 4〜8 −シクロアルキルおよびC 4〜8 −ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C 4〜8 −シクロアルキルおよびC 4〜8 −ヘテロシクロアルキルは、R 2 およびR 3 で置換されており、フルオロ、クロロ、CN、NH 2 、NH(C 1〜3 −アルキル)、N(C 1〜3 −アルキル) 2 、C 1〜3 −アルキル、フルオロ−C 1〜3 −アルキル、OH、C 1〜3 −アルコキシ、フルオロ−C 1〜3 −アルコキシ、C 3〜6 −シクロアルキルおよびフルオロ−C 3〜6 −シクロアルキルから選択される基で1または2回、任意選択で置換されており、
R 1 は、C 1〜4 −アルキルおよびC 3〜6 −シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C 1〜4 −アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C 1〜3 −アルコキシおよびフルオロ−C 1〜3 −アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C 3〜6 −シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C 1〜3 −アルキル、フルオロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシおよびフルオロ−C 1〜3 −アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシ、ハロ−C 1〜3 −アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R 4 は、ハロゲン、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシ、ハロ−C 1〜3 −アルコキシ、C 3〜6 −シクロアルキルおよびフルオロ−C 3〜6 −シクロアルキルから独立に選択され、
R 5 は、水素、フルオロ、CH 3 、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3および4から選択され、
xは、0、1および2から選択される]。
(項目2)
下記の式(1)による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、C 1〜6 −アルキル、C 2〜6 −アルケニル、C 2〜6 −アルキニル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 0〜6 −アルキレン−O−R 7 、C 0〜6 −アルキレン−CN、C 0〜6 −アルキレン−NR 7 R 8 、O−C 3〜10 −シクロアルキル、O−C 1〜6 −アルキレン−O−R 7 、O−C 3〜10 −ヘテロシクロアルキル、C 0〜6 −アルキレン−CO 2 R 7 、C 0〜6 −アルキレン−C(O)R 7 、C 0〜6 −アルキレン−C(O)NR 7 R 8 、C 0〜6 −アルキレン−C(O)NR 7 SO 2 R 7 、C 0〜6 −アルキレン−N(R 7 )C(O)R 7 、C 0〜6 −アルキレン−SO x −R 7 、C 0〜6 −アルキレン−SO 3 H、C 0〜6 −アルキレン−SO 2 −NR 7 R 8 、C 0〜6 −アルキレン−SO 2 −NR 8 COR 7 、C 0〜6 −アルキレン−N(R 7 )SO 2 −R 8 およびC 0〜6 −アルキレン−SO 2 −C 3〜10 −ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、OH、オキソ、CO 2 H、SO 3 H、O−C 1〜3 −アルキルおよびO−ハロ−C 1〜3 −アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されており、
R 7 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 0〜6 −アルキレン−C 3〜8 −シクロアルキル、C 0〜6 −アルキレン−C 3〜8 −ヘテロシクロアルキル、5または6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、OH、オキソ、CO 2 H、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、O−C 1〜3 −アルキル、O−ハロ−C 1〜3 −アルキル、SO 3 HおよびSO 2 −C 1〜3 −アルキルからなる群から独立に選択される1から6個の置換基で置換されており、
R 8 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキルおよびC 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、R 7 およびR 8 は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつO、SまたはNから選択される1または2個のヘテロ原子を任意選択で含有する、3から8員環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、OH、オキソ、C 1〜4 −アルキルおよびハロ−C 1〜4 −アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基で置換されており、
Aは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、またはN、OおよびSからなる群から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C 1〜6 −アルキル、O−ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 3〜6 −シクロアルキルおよびハロ−C 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されており、
Bは、C 5〜8 −シクロアルキル環であるか、または、YがNであれば、Bは、1個の窒素原子を含有するC 5〜8 −ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Qは、置換基Aと直接的に隣接しておらず、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、C 1〜4 −アルキル、ハロ−C 1〜4 −アルキル、C 1〜4 −アルコキシもしくはハロ−C 1〜4 −アルコキシからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Yは、N、CHまたはCFから選択され、
Zは、
から選択され
式中、
Lは、結合、C 1〜3 −アルキレンおよびC 1〜3 −アルキレン−O−からなる群から選択され、
Yは、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C 4〜8 −シクロアルキルおよびC 4〜8 −ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C 4〜8 −シクロアルキルおよびC 4〜8 −ヘテロシクロアルキルは、R 2 およびR 3 で置換されており、フルオロ、クロロ、CN、NH 2 、NH(C 1〜3 −アルキル)、N(C 1〜3 −アルキル) 2 、C 1〜3 −アルキル、フルオロ−C 1〜3 −アルキル、OH、C 1〜3 −アルコキシ、フルオロ−C 1〜3 −アルコキシ、C 3〜6 −シクロアルキルおよびフルオロ−C 3〜6 −シクロアルキルから選択される基で1または2回、任意選択で置換されており、
R 1 は、C 1〜4 −アルキルおよびC 3〜6 −シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C 1〜4 −アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C 1〜3 −アルコキシおよびフルオロ−C 1〜3 −アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C 3〜6 −シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C 1〜3 −アルキル、フルオロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシおよびフルオロ−C 1〜3 −アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシ、ハロ−C 1〜3 −アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R 4 は、ハロゲン、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシ、ハロ−C 1〜3 −アルコキシ、C 3〜6 −シクロアルキルおよびフルオロ−C 3〜6 −シクロアルキルから独立に選択され、
R 5 は、水素、フルオロ、CH 3 、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3および4から選択され、
xは、0、1および2から選択される]。
(項目3)
Rが、CO 2 H、SO 3 H、CONR 7 R 8 、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO 2 NHCOR 7 からなる群から選択され、
R 7 が、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキレン−R 9 、SO 2 −C 1〜3 −アルキルからなる群から選択され、
R 8 が、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキルからなる群から選択され、
R 9 が、COOH、OHおよびSO 3 Hからなる群から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Aが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C 1〜6 −アルキル、O−ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 3〜6 −シクロアルキルおよびハロ−C 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されている、項目1から3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R−Aが、
から選択される、項目1から4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Zが、
から選択され、
式中、
Lは、結合、C 1〜3 −アルキレンおよびC 1〜3 −アルキレン−O−からなる群から選択され、
Xは、CH、CF、NおよびNOからなる群から選択され、
R 1 は、C 1〜4 −アルキルおよびC 3〜6 −シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、C 1〜4 −アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C 1〜3 −アルコキシおよびフルオロ−C 1〜3 −アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C 3〜6 −シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C 1〜3 −アルキル、フルオロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシおよびフルオロ−C 1〜3 −アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、C 1〜3 −アルキル、ハロ−C 1〜3 −アルキル、C 1〜3 −アルコキシ、ハロ−C 1〜3 −アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R 5 は、水素、フルオロ、CH 3 、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択される、項目1から5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
Zが、
から選択され、
式中、
Xは、CH、CF、NおよびNOからなる群から選択され、
R 1 は、CF 3 、CHF 2 、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R 2 は、フルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、OCHF 2 およびOCF 3 からなる群から選択され、
R 3 は、水素、フルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、OCHF 2 およびOCF 3 からなる群から選択され、
R 5 は、水素、フルオロ、CH 3 、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択される、項目1から6のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
が、
から選択される、項目1から7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
式(2)を有する、項目1から8のいずれかに記載の化合物
[式中、
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C 1〜6 −アルキル、O−ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 3〜6 −シクロアルキルおよびハロ−C 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Rは、CO 2 H、SO 3 H、CONR 7 R 8 、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO 2 NHCOR 7 からなる群から選択され、ここで、
R 7 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキレン−R 9 、SO 2 −C 1〜6 −アルキルからなる群から選択され、
R 8 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキルからなる群から選択され、
R 9 は、COOH、OHおよびSO 3 Hからなる群から選択され、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 およびCF 3 からなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Zは、
から選択され、
Xは、CH、NおよびNOからなる群から選択され、
R 1 は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R 2 は、フルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、OCHF 2 およびOCF 3 からなる群から選択され、
R 3 は、水素、フルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、OCHF 2 およびOCF 3 からなる群から選択される]。
(項目10)
式(3)を有する、項目1から8のいずれかに記載の化合物
[式中、
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C 1〜6 −アルキル、O−ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 3〜6 −シクロアルキルおよびハロ−C 3〜6 −シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Rは、CO 2 H、SO 3 H、CONR 7 R 8 、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO 2 NHCOR 7 からなる群から選択され、ここで、
R 7 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキル、C 1〜6 −アルキレン−R 9 、SO 2 −C 1〜6 −アルキルからなる群から選択され、
R 8 は、水素、C 1〜6 −アルキル、ハロ−C 1〜6 −アルキルからなる群から選択され、
R 9 は、COOH、OHおよびSO 3 Hからなる群から選択され、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 およびCF 3 からなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Zは、
から選択され、
Xは、CH、NおよびNOからなる群から選択され、
R 1 は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R 2 は、フルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、OCHF 2 およびOCF 3 からなる群から選択され、
R 3 は、水素、フルオロ、クロロ、CH 3 、CHF 2 、CF 3 、OCHF 2 およびOCF 3 からなる群から選択される]。
(項目11)
からなる群から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
(項目12)
医薬としての、項目1から11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
FXRによって媒介される疾患の予防および/または治療において使用するための、項目1から11のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
前記疾患が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、
肝線維症、
肝臓の閉塞性または慢性炎症性障害、
肝硬変、
脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果、
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血、
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH)、
急性肝不全、ならびに
炎症性腸疾患
から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目15)
前記疾患が、
脂質およびリポタンパク質障害、
II型糖尿病、ならびに、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、I型およびII型糖尿病の臨床的合併症、
強制された脂質による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、
具体的には、トリグリセリド蓄積、およびその後の線維症促進経路の活性化、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満またはメタボリックシンドローム(脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の組み合わさった状態)、ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する、急性心筋梗塞、急性脳卒中または血栓症
から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目16)
前記疾患が、
非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道、または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
Claims (16)
- 下記の式(1)による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
Rは、水素、ハロゲン、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、ハロ−C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキレン−R7、C0〜6−アルキレン−O−R7、C0〜6−アルキレン−CN、C0〜6−アルキレン−NR7R8、O−C3〜10−シクロアルキル、O−C1〜6−アルキレン−O−R7、O−C3〜10−ヘテロシクロアルキル、C0〜6−アルキレン−CO2R7、C0〜6−アルキレン−C(O)R7、C0〜6−アルキレン−C(O)NR7R8、C0〜6−アルキレン−C(O)NR7SO2R7、C0〜6−アルキレン−N(R7)C(O)R7、C0〜6−アルキレン−SOx−R7、C0〜6−アルキレン−SO3H、C0〜6−アルキレン−SO2−NR7R8、C0〜6−アルキレン−SO2−NR8COR7、C0〜6−アルキレン−N(R7)SO2−R8およびC0〜6−アルキレン−SO2−C3〜10−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、OH、オキソ、CO2H、SO3H、O−C1〜3−アルキルおよびO−ハロ−C1〜3−アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されており、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキレン−C3〜8−シクロアルキル、C0〜6−アルキレン−C3〜8−ヘテロシクロアルキル、5または6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、OH、オキソ、CO2H、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、O−C1〜3−アルキル、O−ハロ−C1〜3−アルキル、SO3HおよびSO2−C1〜3−アルキルからなる群から独立に選択される1から6個の置換基で置換されており、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつO、SまたはNから選択される1または2個のヘテロ原子を任意選択で含有する、3から8員環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、OH、オキソ、C1〜4−アルキルおよびハロ−C1〜4−アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基で置換されており、
Aは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、またはN、OおよびSからなる群から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されており、
Bは、C5〜8−シクロアルキル環であるか、または、YがNであれば、Bは、1個の窒素原子を含有するC4〜8−ヘテロシクロアルキルもしくは架橋C4〜8−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Qは、置換基Aと直接的に隣接しておらず、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜4−アルキル、ハロ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシもしくはハロ−C1〜4−アルコキシからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Yは、N、CHまたはCFから選択され、
Zは、
式中、
Lは、結合、C1〜3−アルキレンおよびC1〜3−アルキレン−O−からなる群から選択され、
Y’は、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C4〜8−シクロアルキルおよびC4〜8−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C4〜8−シクロアルキルおよびC4〜8−ヘテロシクロアルキルは、R2およびR3で置換されており、フルオロ、クロロ、CN、NH2、NH(C1〜3−アルキル)、N(C1〜3−アルキル)2、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、OH、C1〜3−アルコキシ、フルオロ−C1〜3−アルコキシ、C3〜6−シクロアルキルおよびフルオロ−C3〜6−シクロアルキルから選択される基で1または2回、任意選択で置換されており、
R1は、C1〜4−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜4−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C3〜6−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R4は、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、C3〜6−シクロアルキルおよびフルオロ−C3〜6−シクロアルキルから独立に選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3および4から選択され、
xは、0、1および2から選択される]。 - 下記の式(1)による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩
Rは、水素、ハロゲン、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、ハロ−C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキレン−O−R7、C0〜6−アルキレン−CN、C0〜6−アルキレン−NR7R8、O−C3〜10−シクロアルキル、O−C1〜6−アルキレン−O−R7、O−C3〜10−ヘテロシクロアルキル、C0〜6−アルキレン−CO2R7、C0〜6−アルキレン−C(O)R7、C0〜6−アルキレン−C(O)NR7R8、C0〜6−アルキレン−C(O)NR7SO2R7、C0〜6−アルキレン−N(R7)C(O)R7、C0〜6−アルキレン−SOx−R7、C0〜6−アルキレン−SO3H、C0〜6−アルキレン−SO2−NR7R8、C0〜6−アルキレン−SO2−NR8COR7、C0〜6−アルキレン−N(R7)SO2−R8およびC0〜6−アルキレン−SO2−C3〜10−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5または6員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、OH、オキソ、CO2H、SO3H、O−C1〜3−アルキルおよびO−ハロ−C1〜3−アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されており、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C0〜6−アルキレン−C3〜8−シクロアルキル、C0〜6−アルキレン−C3〜8−ヘテロシクロアルキル、5または6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、OH、オキソ、CO2H、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、O−C1〜3−アルキル、O−ハロ−C1〜3−アルキル、SO3HおよびSO2−C1〜3−アルキルからなる群から独立に選択される1から6個の置換基で置換されており、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつO、SまたはNから選択される1または2個のヘテロ原子を任意選択で含有する、3から8員環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、OH、オキソ、C1〜4−アルキルおよびハロ−C1〜4−アルキルからなる群から独立に選択される1から4個の置換基で置換されており、
Aは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、またはN、OおよびSからなる群から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1または2個の基で置換されており、
Bは、C5〜8−シクロアルキル環であるか、または、YがNであれば、Bは、1個の窒素原子を含有するC5〜8−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Qは、置換基Aと直接的に隣接しておらず、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、C1〜4−アルキル、ハロ−C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシもしくはハロ−C1〜4−アルコキシからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Yは、N、CHまたはCFから選択され、
Zは、
式中、
Lは、結合、C1〜3−アルキレンおよびC1〜3−アルキレン−O−からなる群から選択され、
Yは、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C4〜8−シクロアルキルおよびC4〜8−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、C4〜8−シクロアルキルおよびC4〜8−ヘテロシクロアルキルは、R2およびR3で置換されており、フルオロ、クロロ、CN、NH2、NH(C1〜3−アルキル)、N(C1〜3−アルキル)2、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、OH、C1〜3−アルコキシ、フルオロ−C1〜3−アルコキシ、C3〜6−シクロアルキルおよびフルオロ−C3〜6−シクロアルキルから選択される基で1または2回、任意選択で置換されており、
R1は、C1〜4−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜4−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C3〜6−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R4は、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、C3〜6−シクロアルキルおよびフルオロ−C3〜6−シクロアルキルから独立に選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3および4から選択され、
xは、0、1および2から選択される]。 - Rが、CO2H、SO3H、CONR7R8、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO2NHCOR7からなる群から選択され、
R7が、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン−R9、SO2−C1〜3−アルキルからなる群から選択され、
R8が、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R9が、COOH、OHおよびSO3Hからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - Aが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されている、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- Zが、
式中、
Lは、結合、C1〜3−アルキレンおよびC1〜3−アルキレン−O−からなる群から選択され、
Xは、CH、CF、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、C1〜4−アルキルおよびC3〜6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜4−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、C3〜6−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシおよびフルオロ−C1〜3−アルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、ハロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、ハロ−C1〜3−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。 - Zが、
式中、
Xは、CH、CF、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、CF3、CHF2、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R2は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R5は、水素、フルオロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。 - 式(2)を有する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Rは、CO2H、SO3H、CONR7R8、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO2NHCOR7からなる群から選択され、ここで、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン−R9、SO2−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R9は、COOH、OHおよびSO3Hからなる群から選択され、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Zは、
Xは、CH、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R2は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択される]。 - 式(3)を有する、請求項1から8のいずれかに記載の化合物
Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはOH、ハロゲン、CN、O−C1〜6−アルキル、O−ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキルおよびハロ−C3〜6−シクロアルキルからなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Rは、CO2H、SO3H、CONR7R8、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イルおよびSO2NHCOR7からなる群から選択され、ここで、
R7は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン−R9、SO2−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜6−アルキル、ハロ−C1〜6−アルキルからなる群から選択され、
R9は、COOH、OHおよびSO3Hからなる群から選択され、
Qは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、CH3、CHF2およびCF3からなる群から独立に選択される1もしくは2個の基で置換されており、
Zは、
Xは、CH、NおよびNOからなる群から選択され、
R1は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは1もしくは2個のフルオロまたは1個のヒドロキシで置換されており、
R2は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択され、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CF3、OCHF2およびOCF3からなる群から選択される]。 - 医薬としての、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- FXRによって媒介される疾患の予防および/または治療において使用するための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- 前記疾患が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、
肝線維症、
肝臓の閉塞性または慢性炎症性障害、
肝硬変、
脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果、
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血、
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH)、
急性肝不全、ならびに
炎症性腸疾患
から選択される、請求項13に記載の使用のための化合物。 - 前記疾患が、
脂質およびリポタンパク質障害、
II型糖尿病、ならびに、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、I型およびII型糖尿病の臨床的合併症、
強制された脂質による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、
具体的には、トリグリセリド蓄積、およびその後の線維症促進経路の活性化、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、
肥満またはメタボリックシンドローム(脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の組み合わさった状態)、ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する、急性心筋梗塞、急性脳卒中または血栓症
から選択される、請求項13に記載の使用のための化合物。 - 前記疾患が、
非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道、または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
から選択される、請求項13に記載の使用のための化合物。
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