JP7457020B2 - ファルネソイドx受容体の調節に有用な化合物並びに当該化合物の製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年8月8日に出願された米国仮特許出願番号第62/716,015号の利益を主張し、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
FXRは、胆汁酸の腸肝循環、胆汁酸合成、及び肝細胞への分泌と胆汁酸取り込みの制御に重要な役割を果たしていることが研究で明らかになっている。この側面は、NASH/NAFLDの治療に適した薬物標的を見つけるために多くの研究者によって利用されてきた。
[式中、
R1は、C3~10シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは1~3個のR1aで任意選択的に置換されており、
各R1aは、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
R2は、C1~3アルキル、ハロC1~3アルキル又はシクロプロピルであり、これらのそれぞれはC1~3アルキル又はハロC1~3アルキルで任意選択的に置換されており、
Aは、
から選択され、
Yは、-S(O)OH又はS(O)2OHであり、任意選択的にYは-S(O)OHであり、
Zは、フェニル、又はN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、フェニル又は5~10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールは、1~2個のR6で任意選択的に置換されており、
Wは、N、O及びSからの1~3個のヘテロ原子を含む4もしくは5員の単環式ヘテロ環又はヘテロアリールであり、
各R6は、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Xは、N又はCHであり、
R4は、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロゲンであり、
各R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、又は2の整数であり、かつ
nは、0、1、2又は3の整数である]、
上記の化合物、エナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、アミノ酸コンジュゲート、代謝物、及び薬学的に許容可能な塩は、これ以降、「本発明の化合物」と呼ぶ。いくつかの実施形態では、本発明は、R2がシクロプロピルである式Iの化合物を提供する。
[式中、R1、R5及びnは、それぞれ上記で定義されたとおりである]。
[式中、各R1aは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシからなる群から独立して選択され、R5は、メチル、メトキシ、フルオロ又はトリフルオロメトキシであり、pは、0又は1の整数である]で表される構造を有する化合物、又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、アミノ酸コンジュゲート、代謝物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、C3~10シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、これらのそれぞれは1~3個のR1aで任意選択的に置換されており、
各R1aは、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
R2は、C1~3アルキル、ハロC1~3アルキル又はシクロプロピルであり、これらのそれぞれはC1~3アルキル又はハロC1~3アルキルで任意選択的に置換されており、
Aは、
から選択され、
Yは、-S(O)OH又はS(O)2OHであり、任意選択的にYは-S(O)OHであり、
Zは、フェニル、又はN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、フェニル又は5~10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールは、1~2個のR6で任意選択的に置換されており、
Wは、N、O及びSからの1~3個のヘテロ原子を含む4もしくは5員の単環式ヘテロ環又はヘテロアリールであり、
各R6は、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
Xは、N又はCHであり、
R4は、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、又はハロゲンであり、
各R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、又は2の整数であり、かつ
nは、0、1、2又は3の整数である]で表される構造を有する化合物、又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、アミノ酸コンジュゲート、代謝物、もしくは薬学的に許容可能な塩が提供される。
式中、Z、X、W、R4、R5及びnは、それぞれ上記で定義されたとおりである。
[式中、Z、X、W、R4、R5及びnは、それぞれ上記で定義されたとおりである]。
[式中、R1、R5及びnは、それぞれ上記で定義されたとおり]で表される構造を有する化合物、又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、アミノ酸コンジュゲート、代謝物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩も提供される。
[式中、
各R1aは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシからなる群から独立して選択され、
R5は、メチル、メトキシ、フルオロ又はトリフルオロメトキシであり、
pは、0又は1の整数である]で表される構造を有する化合物、又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、アミノ酸コンジュゲート、代謝物、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
a)希釈剤、例えば、精製水、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、EPAもしくはDHAなどの魚油もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤用も;
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、天然及び合成ゴム、アカシアトラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び/又はポリビニルピロリドン(必要に応じて);
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、及び/又は発泡性混合物;
e)吸収剤、着色剤、香料及び/又は甘味料;
f)乳化剤又は分散剤、例えば、Labrasol、HPMC、Labrafil、Peceol、Capmul、ビタミンE TGPS及び/もしくは他の許容可能な乳化剤;並びに/又は
g)シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、PEG400、及び/又はPEG200などの化合物の吸収を促進する薬剤。
以下に記載される反応スキームは、本発明の化合物の調製に用いられる方法論の一般的な説明を提供することを意図している。本明細書で提供される例は、本発明の化合物、並びにそのような化合物及び中間体の調製を説明するために提供されるが、これらに限定されない。
aq.水溶液
AMP アデノシン一リン酸
ATP アデノシン三リン酸
Boc tert-ブチルカルボキシ
br ブロード
n-BuLi n-ブチルリチウム
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
CO2 二酸化炭素
Cu(I)ヨウ化銅(I)
d ダブレット
dd ダブルダブレット
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
m マルチプレット
M モル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MS 質量分析
N ノーマル
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
m マルチプレット
mg ミリグラム
min(s)分
ml ミリリットル
m モル
mmol ミリモル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
O2 酸素
pet 石油
s シングレット
sat.飽和
tert tertiary(第三級)
THF テトラヒドロフラン
トリプレット
4-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾールの調製
(E)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム
水(64ml)中の水酸化ナトリウム(3.75g、0.093mol)の溶液を、水(64ml)中の塩酸ヒドロキシルアミン(6.3g、0.0907mol)の撹拌溶液に0℃で加えた。10分後、エタノール(64ml)中の2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(15g、0.078mol)の溶液を加えた。得られた溶液を室温でさらに1時間撹拌した。得られた溶液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(16.5g、86%)を固体として得た。
N-クロロスクシンイミド(12g、0.0901mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(165ml)中の(E)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(16.5g、0.0804mol)の溶液に室温でゆっくりと加えた。1時間後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(20g、92%)を固体として得た。
ジクロロメタン(50ml)中の3-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸メチル(26g、0.166mol)の溶液を、ジクロロメタン(150ml)中の(Z)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドオキシム(20g、0.083mol)及びトリエチルアミン(100ml)の溶液に0℃で加えた。10分後、混合物を室温まで温め、さらに16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、分離し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100~200メッシュを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(12g、44%)を固体として得た。
THF中の2Mの水素化アルミニウムリチウム(50ml、0.1009mol)を、テトラヒドロフラン(120ml)中の5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-カルボン酸メチル(12g、0.035mol)の溶液に-10℃の窒素下で滴加した。30分後、酢酸エチル、水及び15%水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(9.5g、31%)を油状物として得た。
ジクロロメタン(50ml)中の四臭化炭素(15.8g、0.0476mol)の溶液を、ジクロロメタン(100ml)中のトリフェニルホスフィン(12.5g、0.047mol)及び(5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(9.5g、0.0317mol)の溶液に室温で滴加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル中の35%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100~200メッシュを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(7g、60%)を油状物として得た。
18-クラウン-6(5.6g、0.021mol)及びカリウムtert-ブトキシド(4.7g、0.042mol)をテトラヒドロフラン(100ml)中のN-Boc-ノルトロピン(4.8g、0.021mol)の溶液に加えた。1時間後、テトラヒドロフラン(40ml)中の4-(ブロモメチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)-フェニル)イソオキサゾール(7g、0.019mol)の溶液を室温で滴加した。16時間後、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルで希釈し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の0~100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100~200メッシュを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル))イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(7g、71%)を油状物として得た。これをジクロロメタン(80ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20ml)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(5.4g、70%)を無色の油状物として得た。
(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノールの調製
2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム
3Nの水酸化ナトリウム(8.35g、0.208mol)を、水(130ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(14.51g、0.208mol)の溶液に0℃で滴加した。次いで、エタノール(250ml)中の2,6-ジクロロ-ベンズアルデヒド(32.0g、0.182mol)の溶液を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、粗生成物を10:1の水/EtOHで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を固体(27.0g、収率78%)として得た。
N-クロロスクシンイミド(19.06g、0.1428mol)を、DMF(300ml)中の2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム(27g、0.1428モル)の溶液に少しずつ加えた。2時間後、反応物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油状物として得た(29g、90%)。
トリエチルアミン(110ml)を、ジクロロメタン(100ml)中の2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(25g、0.129mol)及び3-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸エチル(100g、0.70mol)の撹拌溶液に室温で加えた。16時間後、混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル中の10%EtOAcで溶出するシリカゲルベースのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(27g、75%)。
ヘキサン中の1NのDIBAL-H(270ml、0.274mol)を、テトラヒドロフラン(300ml)中の5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボン酸エチル(27g、0.083mol)の溶液に-70~-75℃で滴加した。次いで、混合物を室温まで温め、さらに16時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体(21g、89%)として得た。
(4-((4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾールの調製
塩化チオニル(62ml、0.52mol)をジクロロメタン(100ml)中の(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(21g、0.073mol)の溶液に0~5℃でゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を25~30℃に温め、さらに2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、DMF(100ml)中のブロモ-3-クロロフェノール(16.2g、0.081mol)、炭酸カリウム(67g、0.48mol)及びヨウ化ナトリウム(19g、0.12mol)の混合物に加えた。混合物を60~65℃で16時間加熱し、水(500ml)に注ぎ、酢酸エチル(600ml)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル中の20%EtOAcで溶出するシリカゲルベースのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体(18g、60%)として得た。
2-(3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-スルフィン酸ナトリウムの調製
2,6-ジブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール
酢酸(50ml)中の臭素(7ml、0.131mol)の溶液を、酢酸(200ml)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(25g、0.131mol)及びチオシアニドナトリウム(43g、0.526mol)の溶液に0℃で加え、次いで、得られた混合物を40℃に温めた。16時間後、反応混合物を氷水で希釈し、pHを水酸化アンモニウム溶液で8~9に調整した。得られた混合物を濾過し、残りの固体を乾燥させて、粗製6-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを固体として得た。生成物を0℃でアセトニトリル(60ml)に溶解した後、亜硝酸tert-ブチル(3.6ml)、次いで臭化銅(II)(5.41g、0.024mol)を加えた。反応混合物を40℃に温め、16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4g、10%)を固体として得た。
炭酸カリウム(0.86g、0.0062mol)を、DMF(16ml)中の4-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(0.85g、0.0020mol)及び2,6-ジブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール(0.64g、0.0020mol)の溶液に室温で加えた。16時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の80%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100-200メッシュを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.75g、57%)を固体として得た。
ヨウ化銅(I)(0.19g、0.0010mol)を、ジメチルスルホキシド(13ml)中の4-((8-(6-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(0.65g、0.0010mol)、3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(0.35g、0.0020mol)及びL-プロリン(0.117g、0.0010mol)の溶液に室温で加え、得られた混合物を130℃に温めた。16時間後、水と酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を冷水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の0~70%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100~200メッシュを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.15g、20%)を固体として得た。
メタノール(0.5ml)中の1Mのナトリウムメトキシドを、メタノール(2ml)中の3-(2-(3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イルスルホニル)プロパン酸メチル(0.15g、0.0002mol)の溶液に0℃で加えた。5時間後、室温で反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、n-ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(0.102g、75%)を固体として得た。
2,6-ジブロモ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール
酢酸(20ml)中の臭素(2.7ml、53.76mmol)の溶液を、酢酸(80ml)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(10g、53.76ミリモル)及びチオシアニドナトリウム(17.4g、215mmol)の溶液に0℃で加え、得られた混合物を40℃に温めた。16時間後、反応混合物を氷水で希釈し、pHを水酸化アンモニウム溶液で8~9に調整した。得られた混合物を濾過し、残りの固体を乾燥させて、粗製6-ブロモ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(3.2g)を固体として得た。6-ブロモ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(3g)を0℃でアセトニトリル(60 ml)に溶解した後、亜硝酸tert-ブチル(3.84ml)、次いで、アセトニトリル(60ml)中の臭化銅(II)の溶液(5.88g、223mmol)を加えた。反応混合物を40℃に温め、16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.4g、35%)を固体として得た。
炭酸カリウム(1.5g、11.02mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)中の4-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(1.5g、3.67mmol)及び2,6-ジブロモ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール(1.12g、3.67mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。16時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の73%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100~200メッシュを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.06g、46%)を固体として得た。
Cu(I)I(570mg、3.02mmol)を、ジメチルスルホキシド(20ml)中の4-((8-(6-ブロモ-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(960mg、1.51mmol)、3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(790mg、4.54mmol)及びL-プロリン(174mg、1.51mmol)の溶液に室温で加え、得られた混合物を130℃に温めた。16時間後、水と酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を冷水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の0~65%酢酸エチルで溶出するシリカゲル100~200メッシュを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.25g、25%)を固体として得た。
メタノール(7ml)中の1Mのナトリウムメトキシドを、メタノール(2.5ml)中の3-(2-(3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イルスルホニル)プロパン酸メチル(0.25g、0.35mmol)の溶液に0℃で加えた。5時間後、室温で反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、n-ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(0.112g、51%)を固体として得た。
3-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの調製
1-(3-ブロモフェニル)アゼチジン-3-オール
ヨウ化銅(I)(1.32g、7.34mmol)を、ジメチルスルホキシド(150ml)中の1-ブロモ-3-ヨードベンゼン(16g、56.53mmol)、アゼチジン-3-オール塩酸塩(6g、56.53mmol)、炭酸セシウム(31g、96.11mmol)及びL-プロリン(0.66g、15.26mmol)の溶液に室温で加えた。次いで、得られた混合物を130℃で16時間加熱し、水と酢酸エチルで分配し、濾過し、合一した有機層を水、ブラインで洗浄し、石油中の0~60%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8g、62.5%)を固体として得た。
DMSO(7.4ml、105mmol)を、ジクロロメタン(160ml)中の塩化オキサリル(6.1ml、70.48mmol)の溶液に-78℃でゆっくりと加え、続いてジクロロメタン(15ml)中の1-(3-ブロモフェニル)アゼチジン-3-オール(8.0g、35.24mmol)を滴加した。45分後、Et3N(30ml、211mmol)を加え、得られた混合物を-78℃でさらに1時間撹拌した。次いで、混合物を徐々に0℃まで温め、この温度でさらに30分間保持し、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色の油状物(5g、63%)として得た。
ヘキサン(5.8ml、14.587mmol)中の2.5Mのn-BuLiを、THF(92ml)中の4-((4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(4.6g、9.725mmol)の溶液に-78℃で加えた。30分後、1-(3-ブロモフェニル)アゼチジン-3-オン(1.7g、7.780mmol)を加え、得られた混合物を-78℃でさらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を水とブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を石油エーテル中の0~50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6g、30%)を白色の固体として得た。
ヨウ化銅(I)(0.96g、5.16mmol)を、ジメチルスルホキシド(32ml)中の1-(3-ブロモフェニル)-3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル))イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン-3-オール(1.6g、2.58mmol)、3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(1.34g、7.74mol)及びL-プロリン(0.28g、2.4mmol)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を130℃で16時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルで分配した後、セライトで濾過した。合一した有機層を冷水とブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の0~60%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(320mg、18%)を固体として得た。
メタノール(5ml、4.6mmol)中の1MのNaOMeを、メタノール(5ml)中の3-(3-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニルスルホニル)プロパン酸メチル(0.32g、0.46mmol)の混合物に0℃で加えた。室温で5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、n-ペンタンで洗浄して、表題化合物を固体(0.13g、46%)として得た。
4-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの調製
3-(4-ブロモフェニル)シクロブタノン
活性亜鉛粉末(10.7g、163mmol)、次いでトリクロロアセチルクロリド(24.8g、136mmol)を、乾燥ジエチルエーテル(300ml)中の1-ブロモ-4-ビニルベンゼン(10g、54.64mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を4時間温めて還流し、室温まで冷却し、濾過し、有機相を飽和NaHCO3でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジクロロシクロブタノンを得た。これを酢酸(136ml)に溶解し、0℃に冷却した後、活性亜鉛粉末(10.2g、157mmol)を加えました。次いで、反応混合物を還流で16時間温め、濾過し、濾液を2MのNaOH水溶液で中和し、ジエチルエーテルを抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の0~50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8g、66%)を固体として得た。
ヘキサン(6.3ml、15.8mmol)中の2.5Mのn-BuLiを、THF(100ml)中の4-((4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(5g、10.57mmol)の溶液に-78℃で加えた。30分後、3-(4-ブロモフェニル)シクロブタノン(1.9g、8.456mmol)を加え、反応混合物を-78℃で1時間保持した後、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで分配した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の0~50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物(1.2g、18%)を固体として得た。
ヨウ化銅(I)(0.87g、0.0046mol)を、ジメチルスルホキシド(12ml)中の3-(4-ブロモフェニル)-1-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル))イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロブタノール(1.2g、0.0022mol)、3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(0.8g、0.0046mol)及びL-プロリン(1.05g、0.0092mol)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を130℃で16時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分配した。セライトで濾過した後、有機層を冷水、ブラインで洗浄し、石油エーテル中の0~70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(210mg、16%)を固体として得た。
MeOH(5ml、28.9mmol)中の1MのNaOMeを、メタノール(3ml)中の3-(4-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール)-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニルスルホニル)プロパン酸メチル(0.21g、0.289mol)の撹拌混合物に0℃で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、n-ペンタンで洗浄して、4-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルフィン酸を固体(0.12g、66%)として得た。
4-(2-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの調製
1-(2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)-2-クロロ-4-メトキシベンゼン:
2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(10g、58.82mmol)を、ジオキサン(25ml)中のトシルヒドラジド(11.6g、64.70mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。3時間後、反応混合物を0℃に冷却し、濾過し、単離された固体を冷ジオキサン、次いで熱石油エーテルで慎重に洗浄した。次いで、中間体をジオキサン(100ml)に溶解し、窒素下で炭酸カリウム(12.19g、88.23mmol)及び4-ブロモスチレン(21g、117.64mmol)とともに70℃で撹拌した。24時間後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物2.2g(19.8%)を固体として得た。
三臭化ホウ素(1.56g、6.23mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の1-(2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)-2-クロロ-4-メトキシベンゼン(2.1g、6.23mmol)の撹拌溶液に0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を室温まで温めた。3時間後、反応をメタノールでクエンチし、濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで溶解した。次いで、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をn-ペンタン(20ml)中で1時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物(1.9g、95%)を固体として得た。
塩化チオニル(62ml、0.52mol)を、ジクロロメタン(100ml)中の(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノール(1.5g、5.3mmol)の溶液に0~5℃でゆっくりと加え、得られた混合物を室温まで温めた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DMF(15ml)に溶解した。次いで、4-(2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)-3-クロロフェノール(1.8g、5.80mmol)、炭酸カリウム(4.7g、34.33mmol)及びヨウ化ナトリウム(800mg、5.33mmol)を加え、反応混合物を60~65℃で加熱した。16時間後、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の20%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物(710mg、23%)を固体として得た。
ヨウ化銅(I)(458mg、2.41mmol)を、ジメチルスルホキシド(10ml)中の4-((4-(2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)-3-クロロフェノキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール(710mg、1.20mmol)、3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(629mg、3.6mmol)及びL-プロリン(138mg、1.20mmol)の溶液に室温で加え、得られた混合物を130℃で加熱した。16時間後、反応物を水と酢酸エチルで分配した後、セライトで濾過した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、0~50%石油エーテル及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物(210mg、26%)を固体として得た。
MeOH(6.3ml、3.1mmol)中の1MのNaOMeを、メタノール(5ml)中の3-(4-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール)-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニルスルホニル)プロパン酸メチル(0.21g、0.31mol)の撹拌混合物に0℃で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、n-ペンタンで洗浄して、4-(2-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを固体(0.118g、65%)として得た。
ヒトファルネソイドX受容体(NR1H4、FXR)レポーターアッセイ
FXRのリガンド結合媒介性活性化を定量化するためのリガンド媒介性Gal4プロモーターで駆動されたトランス活性化の測定。FXRレポーターアッセイキットをIndigo Bioscience(カタログ番号:IB00601-32)から購入して、FXR活性化を誘導し得る化合物の効能及び有効性を測定した。核内受容体アッセイシステムは、リガンド依存性転写因子であるヒトFXR受容体(NR1H4)の構成的高レベル発現を提供するように操作された非ヒト哺乳類細胞を利用する。レポーター細胞は、FXR応答プロモーターに連結されたルシフェラーゼレポーター遺伝子の機能性を含む。処理されたレポーター細胞におけるルシフェラーゼ発現の変化を定量化することで、FXR活性の変化の高感度の代替的測定が提供される。
ヒトミクロソームにおける代謝
ヒトミクロソーム(1250μL、4mg/ml)、リン酸カリウム緩衝液(1250μL)、アラメチシン(12.5μL、5mg/ml)及び補因子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸NADPH(1250μL、4mM)/ウリジン5’-ジホスホ-グルクロン酸UDPGA(1250μL、4mM)又はUDPGAのみのミクロソームミックス(247.5μL)をシェーカーに10分間装填した。次いで、試験化合物(2.5μL、100μM)を両方のミクロソームミックス(すなわち、NADPHを含むミックスとNADPHを含まないミックス)に別々に加え、37℃でインキュベートし、所定の時点でサンプリングした。分析は、AB SCIEX QTRAP 4500 LC-MS/MS、Kinetex C18、50*4.6mm、5μmカラムを使用し、10mM酢酸アンモニウム/メタノールで溶出して行った。
肝細胞における代謝同定
例4からの試験化合物の10mMのストック溶液(2-(3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-スルフィン酸ナトリウム)をDMSO中で調製した。次いで、クレブス・ヘンゼライト緩衝液1996μLに10mMのストック溶液4μLを希釈することにより20μMの最終的な作業ストック溶液を調製した。
Claims (8)
- 式II、VI又はVII:
[式中、
R1は、1~3個のR1aで任意選択的に置換されているC3~10シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、
各R1aは、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ及びシクロプロピルからなる群から独立して選択され、
各R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
かつ
nは、0、1、2又は3の整数である]で表される構造を有する化合物、
或いはそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、C 1~6アルキルスルフィン酸エステル誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - R1が、1~3個のR1aで任意選択的に置換されているフェニルであり、各R1aは、ハロゲン、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、及びハロC1~6アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、C 1~6アルキルスルフィン酸エステル誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
- R1が、1~3個のR1aで任意選択的に置換されているフェニルであり、各R1aは、ハロゲン、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、C 1~6アルキルスルフィン酸エステル誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
- 式IIa:
[式中、
各R1aは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシからなる群から独立して選択され、
R5は、メチル、メトキシ、フルオロ又はトリフルオロメトキシであり、
pは、0又は1の整数である]で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物、或いはそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、C 1~6アルキルスルフィン酸エステル誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 化合物が、
2-(3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-スルフィン酸ナトリウム、
2-((1R,3r,5S)-3-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルフィン酸ナトリウム、
3-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、
4-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、
又はそのエナンチオマー、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、C 1~6アルキルスルフィン酸エステル誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 医薬品に使用するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 胆汁酸関連障害、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、糖尿病性腎症、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満、肝硬変、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性肝疾患、化学療法関連脂肪性肝炎(CASH)、B型肝炎、炎症性自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、回腸嚢炎、セリアック病、胆汁酸下痢、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、腎臓障害(慢性腎臓病を含む)、及びがん(肝がん、結腸がん及び乳がんを含む)からなる群から選択される疾患又は障害の治療及び/又は予防に使用するための、請求項6に記載の医薬組成物。
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