ES2907187T3 - Compuestos útiles en la modulación del receptor de farnesoide X y métodos de fabricación y uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura representada mediante la Fórmula II, VI o VII: **(Ver fórmula)** en donde: R1 es un cicloalquilo C3-10, fenilo o piridilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R1a; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y ciclopropilo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y halógeno; y n es un número entero de 0, 1, 2 o 3; o un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles en la modulación del receptor de farnesoide X y métodos de fabricación y uso de los mismos
Campo
La presente invención se refiere a compuestos que pueden actuar como moduladores de un farnesoid X receptor (receptor de farnesoide X - FXR) y que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados al FXR. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos y composiciones que modulan un FXR y a métodos para su preparación y uso.
Antecedentes
El receptor de farnesoide X es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. El FXR funciona como un heterodímero con el retinoid X receptor (receptor de retinoide X - RXR) y se une a elementos de respuesta en la región promotora de genes diana para regular la transcripción génica. Los estudios han demostrado que el FXR desempeña un papel importante en el control de la circulación enterohepática de ácidos biliares, la síntesis de ácidos biliares y la secreción y la captación de ácidos biliares en los hepatocitos. Muchos investigadores han aprovechado este aspecto para encontrar dianas farmacológicas adecuadas para el tratamiento de la EHNA/EHGNA.
El receptor de farnesoide X es un receptor nuclear huérfano identificado inicialmente a partir de una biblioteca de ADNc de hígado de rata (BM. Forman, et al., Cell, 1995, 81(5), 687-693), que está más estrechamente relacionado con el receptor de ecdisona de insectos. El FXR es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos que incluye receptores para las hormonas esteroideas, retinoides y tiroideas (DJ. Mangelsdorf, et al., Cell, 1995, 83(6), 841-850). El FXR se expresa en diversos tejidos, incluyendo el hígado, el riñón, el intestino, el colon, el ovario y la glándula suprarrenal (véase Forman et al., Cell 81: 687-693, 1995; Lu et al., J. Biol. Chem., 17:17, 2001) y es un regulador clave de la homeostasis del colesterol, la síntesis de triglicéridos y la lipogénesis (Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20(8): 1047-1057).
Los ligandos fisiológicos pertinentes del FXR son los ácidos biliares (D. Parks et al., Science, 1999, 284(5418), 1362­ 1365). El más potente es el chenodeoxycholic acid (ácido quenodesoxicólico - CDCA), que regula la expresión de varios genes que participan en la homeostasis de los ácidos biliares. Se describió originariamente que el farnesol y sus derivados, denominados conjuntamente farnesoides, activan el ortólogo de rata a concentraciones altas, pero estos no activan el receptor humano ni el del ratón. Más allá de controlar la expresión génica intracelular, el FXR también parece estar implicado en la señalización paracrina y endocrina mediante la regulación positiva de la expresión de la citocina Factor de Crecimiento de Fibroblastos (J. Holt et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
La activación del FXR tiene el potencial de ser un tratamiento para una gama de enfermedades, incluyendo trastornos relacionados con los ácidos biliares, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la cirrosis biliar primaria (CBP), la enfermedad del hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), las enfermedades inflamatorias autoinmunitarias, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, la ateroesclerosis, los trastornos renales (incluyendo la enfermedad renal crónica), los cánceres hepáticos y de colon y otros trastornos. Aunque se conocen y se han descrito numerosos moduladores del FXR (para consultar ejemplos recientes, véase A. Zampella et al., Expert Opinion Ther. Patents (2018), 28(5): 351-364), sigue existiendo la necesidad del desarrollo de compuestos novedosos y potentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades.
El documento WO 2018/039386 se publicó el 1 de marzo de 2018 y describe activadores de FXR que supuestamente son útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios, enfermedades hepáticas, enfermedades intestinales, enfermedades renales y cáncer.
La enumeración o el análisis de un documento aparentemente publicado con anterioridad en la presente memoria descriptiva no se debe considerar necesariamente como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
Resumen
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos definidos en la Reivindicación 1, compuestos, enantiómeros, estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, conjugados de aminoácidos, derivados de éster de alquil C1-6 sulfinato y sales farmacéuticamente aceptables que se denominan a continuación en la presente memoria “ los compuestos de la invención” . Los aspectos y las realizaciones adicionales que se presentan en la presente memoria, incluyendo las referencias a compuestos representados mediante la Fórmula I, no son de acuerdo con la invención y están presentes solamente a efectos ilustrativos.
A este respecto, los presentes inventores describen compuestos representados mediante la Fórmula I, un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, profármaco, conjugado de aminoácidos, metabolito o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es un cicloalquilo C3-10, fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 -3 R1a; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y ciclopropilo;
R2 es un alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3 o ciclopropilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3 o halo-alquilo C1-3;
A se selecciona de:
Figure imgf000004_0001
Y es -S(O)OH o -S(O)2OH, opcionalmente en donde Y es -S(O)OH;
Z es fenilo o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 -2 R6; W es un heterociclo o heteroarilo monocíclico de 4 o 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos de N, O y S; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y ciclopropilo;
X es N o CH;
R4 es un H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o halógeno;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y halógeno;
m es un número entero de 0, 1 o 2; y
n es un número entero de 0, 1, 2 o 3.
En algunos casos, se proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R2 es ciclopropilo.
En algunos casos, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
en donde Ri, R5 y n son cada uno como se ha definido anteriormente.
En algunos casos, se proporciona un compuesto de Fórmula I-X, en donde Ri es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R1a, en donde cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 y halo-alcoxi Ci-6, opcionalmente en donde cada Ría se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada mediante la Fórmula lia:
Figure imgf000006_0001
en donde cada Ría se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi; R5 es metilo, metoxi, fluoro o trifluorometoxi; y p es un número entero de 0 o 1 , o un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio, 2-((1 R,3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio, 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxazetidin-1-il)bencenosulfinato de sodio, 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfinato de sodio y cualquier combinación de los mismos.
Los presentes inventores describen un método de modulación de un FXR. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (p. ej., un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero del mismo).
Los presentes inventores describen un método de activación de un FXR. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (p. ej., un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero del mismo).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad y/o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en un trastorno relacionado con los ácidos biliares, síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, nefropatía diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis asociada a quimioterapia (CASH), hepatitis B, enfermedades inflamatorias autoinmunitarias, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis, reservoritis, enfermedad celíaca, diarrea por ácidos biliares, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, trastornos renales (incluyendo la enfermedad renal crónica), cáncer, incluyendo los cánceres hepáticos, los cánceres de colon y los cánceres de mama, y otros trastornos. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de la presente invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede incluir, además, un excipiente, diluyente y/o tensioactivo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad y/o un trastorno en los que un farnesoid X receptor (receptor de farnesoide X - FXR) desempeña un papel. En algunas realizaciones, un FXR desempeña un papel en una enfermedad y/o un trastorno en los que el FXR está implicado en una vía, un mecanismo o una acción asociados a la enfermedad y/o el trastorno, tal como, p. ej., en el control de la circulación enterohepática de ácidos biliares, la síntesis de ácidos biliares y/o la secreción y la captación de ácidos biliares en los hepatocitos.
Cabe señalar que los aspectos de la invención descritos con respecto a una realización se pueden incorporar en una realización diferente, aunque no se describan específicamente con respecto a la misma. Es decir, todas las realizaciones y/o características de cualquier realización se pueden combinar de cualquier manera y/o combinación.
Estos y otros objetos y/o aspectos de la presente invención se explican con detalle en la memoria descriptiva que se expone a continuación. Las características, las ventajas y los detalles adicionales de la presente invención serán apreciados por los expertos en la técnica a partir de la lectura de las figuras y la descripción detallada de las realizaciones preferidas a continuación, siendo tal descripción meramente ilustrativa de la presente invención.
Breve descripción del dibujo
La Fig. 1 muestra un espectro de EM/EM de los metabolitos del compuesto del Ejemplo 4.
Descripción detallada de realizaciones ilustrativas
La presente invención se describe ahora más detalladamente a continuación en la presente memoria con referencia a los dibujos adjuntos, en los que se muestran realizaciones de la invención. Sin embargo, la presente invención puede materializarse de muchas formas diferentes y no debería interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en la presente memoria; más bien, estas realizaciones se proporcionan de modo que la presente descripción sea minuciosa y completa y transmita completamente el alcance de la invención a los expertos en la técnica.
La terminología utilizada para describir la invención en la presente descripción únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa de la invención. Como se usan en la descripción de la invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “ un” , “ una” y “el/la” también pretenden incluir las formas en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se defina lo contrario, todas las expresiones (incluidas expresiones técnicas y científicas) usadas en la presente memoria tienen el mismo significado que entendería comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Se entenderá, además, que los términos y las expresiones, tales como los definidos en los diccionarios de uso habitual, se deben interpretar como que tienen un significado que es coherente con su significado en el contexto de la presente solicitud y de la técnica pertinente y no se deben interpretar en un sentido idealizado o excesivamente formal, a menos que así se definan expresamente en la presente memoria. La terminología utilizada para describir la invención en la presente descripción únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa de la invención.
Asimismo, como se usa en la presente memoria, “y/o” se refiere a y abarca todas y cada una de las posibles combinaciones de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa (“o” ).
A menos que el contexto indique lo contrario, se pretende específicamente que las diversas características de la invención descritas en la presente memoria se puedan usar en cualquier combinación. Además, la presente invención también contempla que, en algunas realizaciones de la invención, se pueda excluir u omitir cualquier característica o combinación de características expuesta en la presente memoria. A modo ilustrativo, si la memoria descriptiva indica que un complejo comprende los componentes A, B y C, se pretende específicamente que cualquiera de A, B o C, o una combinación de los mismos, se pueda omitir y excluir de las reivindicaciones.
Como se usa en la presente memoria, la expresión transitoria “que consiste esencialmente en” (y sus variantes gramaticales) se ha de interpretar como que abarca los materiales o las etapas citados “y aquellos que no afectan materialmente a la característica o las características básicas y novedosas” de la invención reivindicada. Véase, In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (c CpA 1976) (énfasis en el original); véase también MPEP § 2111,03. Por lo tanto, la expresión “que consiste esencialmente en” , como se usa en la presente memoria, no se debe interpretar como equivalente a “que comprende” .
El término “aproximadamente” , como se usa en la presente memoria cuando se refiere a un valor medible, tal como una cantidad o concentración y similares, se entiende que abarca variaciones del ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0,5 % o incluso del ± 0,1 % del valor especificado, así como el valor especificado. Por ejemplo, “aproximadamente X” , donde X es el valor medible, se entiende que incluye X, así como variaciones del ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0,5 % o incluso del ± 0,1 % de X. Un intervalo proporcionado en la presente memoria para un valor medible puede incluir cualquier otro intervalo y/o valor individual en el mismo. Un “ receptor de farnesoide X” o “ FXR” , como se usa en la presente memoria, es un receptor de farnesoide X de cualquier fuente y/o que está presente en un sujeto y/o que se expresa en cualquier forma. En algunas realizaciones, un receptor de farnesoide X es de y/o está presente y/o se expresa en un animal, tal como, p. ej., un mamífero. En algunas realizaciones, un receptor de farnesoide X es de y/o está presente y/o se expresa en un primate, una vaca, una oveja, una cabra, un caballo, un perro, un gato, un conejo, una rata, un ratón, un pez, un pájaro y/o similares. En algunas realizaciones, un receptor de farnesoide X es de y/o está presente y/o se expresa en un ser humano.
Los términos “ modular” y “ modulación” , en referencia a un FXR, se refieren a la capacidad de un compuesto (p. ej., un compuesto de la presente invención) para activar o inhibir una o más funciones, acciones y/o características del FXR, ya sea directa o indirectamente. Esto se puede producir in vitro o in vivo y pretende abarcar el antagonismo, el agonismo, el antagonismo parcial y/o el agonismo parcial de una función, acción y/o característica asociada a un FXR.
El término “ activación” , en referencia a un FXR, se refiere a la capacidad de un compuesto (p. ej., un compuesto de la presente invención) para activar, aumentar o potenciar una función, acción y/o característica asociada al FXR y, por lo tanto, el compuesto es un agonista de FXR.
El término “ modulador” , en referencia a un FXR, se refiere a un compuesto (p. ej., un compuesto de la presente invención) que modula un FXR. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención modula un FXR mediante la activación de una o más funciones, acciones y/o características del FXR.
El término “ agonista” se refiere a un compuesto (p. ej., un compuesto de la presente invención) que se combina con y/o se une a un receptor específico (p. ej., un FXR) y activa, aumenta o potencia una función, acción y/o característica asociada al receptor. El término “ agonista” incluye tanto un agonista total como un agonista parcial, que activa, aumenta o potencia una función, acción y/o característica asociada al receptor (p. ej., FXR) en menor medida que un agonista total y/o tiene una eficacia parcial en el receptor en comparación con un agonista total. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es un agonista de FXR. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es un agonista y activa un FXR proporcionando la misma o sustancialmente la misma reacción y/o respuesta farmacológica típicamente producida mediante la unión de un agonista endógeno.
La expresión “sustancialmente igual” , como se usa en la presente memoria en referencia a un valor y/o una respuesta medible, significa que se encuentra dentro de aproximadamente del ± 10 % del valor y/o la respuesta comparados.
La expresión “alquilo C1-3” significa una cadena de alquilo saturada o insaturada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo.
La expresión “ alquilo C1-6” significa una cadena de alquilo saturada o insaturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
La expresión “ alcoxi C1-3” significa un hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono, que contiene un oxígeno terminal en la cadena, y el hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada está unido a un compuesto precursor o principal a través del oxígeno. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
La expresión “ alcoxi C1-6” significa un hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono, que contiene un oxígeno terminal en la cadena, y el hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada está unido a un compuesto precursor o principal a través del oxígeno. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi propoxi, butoxi, t-butoxi y pentoxi.
Las expresiones “ halo-alquilo C1-3” y “ halo-alquilo C1-6” significan que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena de alquilo del alquilo C1-3 y del alquilo C1-6, respectivamente, se reemplazan por un átomo de halógeno. Los ejemplos de los mismos incluyen difluorometilo y trifluorometilo.
La expresión “ halo-alcoxi C1-6” significa que uno o más átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada del alcoxi C1-6 se reemplazan por un átomo de halógeno.
La expresión “cicloalquilo C3-6” significa un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos saturado o insaturado (p. ej., parcial o totalmente insaturado) que comprende de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión “cicloalquilo C3-10” significa un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, espirocíclicos o multicíclicos saturado o insaturado (p. ej., parcial o totalmente insaturado) que comprende de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononano, ciclodecano, biciclo[3.2.0]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, espiro[2.3]hexano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, espiro[4.5]decano y espiro[5.5]decano.
La expresión “ heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos” significa un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico que contiene 5-10 átomos seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, siendo 1-2 de esos átomos un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno y/o azufre). Para tal sistema de anillos heteroaromático bicíclico, el heteroátomo o los heteroátomos pueden estar presentes en uno o ambos anillos, incluyendo cualquier átomo de cabeza de puente. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos de 5-10 miembros que contienen 1-2 heteroátomos incluyen pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo e isoxazolilo. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos de 5-10 miembros que contienen 1-2 heteroátomos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, indolilo e indolizinilo. El átomo de nitrógeno o de azufre de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5­ 10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos también puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Si no se indica lo contrario, un sistema de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros como se describe en la presente memoria se puede conectar a través de un átomo de carbono o de nitrógeno.
La expresión “heterociclo o heteroarilo monocíclico de 4 o 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos de N, O y S” significa un anillo monocíclico que contiene 4 o 5 átomos seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, siendo 1-3 de esos átomos nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Un grupo heterociclo puede estar saturado o insaturado (p. ej., total o parcialmente insaturado) y un grupo heteroarilo está insaturado y es aromático. Los ejemplos de heterociclos monocíclicos de 4 o 5 miembros que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S incluyen oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, isoxazolina, oxazolidinona y Y-lactama. Los ejemplos adicionales de heterociclos monocíclicos de 4 o 5 miembros que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S incluyen pirazol, imidazol, triazol, isoxazol y oxadiazol.
La expresión “ N-óxido” indica un compuesto en el que el nitrógeno del sistema heteroaromático (p. ej., piridinilo) está oxidado. Tales compuestos se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de la presente invención (tal como el que incluye un piridinilo) con H2O2 o un perácido en un disolvente inerte.
El término “ halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, el halógeno es flúor o cloro.
Se entiende que la expresión “opcionalmente sustituido” significa que un determinado resto químico (p. ej., un grupo alquilo) puede (pero no necesariamente) estar unido a otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo totalmente saturada (p. ej., un hidrocarburo puro). Como alternativa, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener uno o más sustituyentes diferentes del hidrógeno. Por ejemplo, este puede estar unido, en cualquier punto a lo largo de la cadena, a un átomo de halógeno, a un grupo hidroxilo o a cualquier otro sustituyente descrito en la presente memoria. Por lo tanto, la expresión “opcionalmente sustituido” significa que un determinado resto químico tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene grupos funcionales adicionales.
El término “estereoisómero” se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye “enantiómeros” , que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
La expresión “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuada para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales inferiores sin una toxicidad, irritación ni respuesta alérgica indebidas y es proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica.
Para una revisión detallada de las sales farmacéuticamente aceptables, véase J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1­ 19 (1977), de Berge et al. En algunas realizaciones, las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y/o la purificación finales para un compuesto de la invención o por separado mediante la reacción de la función de ácido libre con una base inorgánica u orgánica adecuada. Las sales adecuadas incluyen metales, tales como sodio, potasio y calcio, o aminas, tales como trietilamonio, etanolamonio y lisina.
El término “ solvato” se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un disolvente. Tales disolventes, para los fines de la invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en donde el agua es la molécula de disolvente típicamente se denominan hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
El término “ profármaco” se refiere a un profármaco de un compuesto que es, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/o similares indebidas, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable y eficaz para su uso previsto, así como las formas de ion híbrido, cuando sea posible, de un compuesto de Fórmula (I) (que no forma parte de la presente invención). El término “fármaco” , como se usa en la presente memoria, significa un compuesto que es convertible in vivo mediante medios metabólicos (p. ej., mediante hidrólisis) para proporcionar un compuesto de la presente invención. Se conocen diversas formas de profármacos en la técnica, por ejemplo, como se analiza en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). “ Design and Application of Prodrugs” , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al, Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y siguientes. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa y Joachim Mayer, “ Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology” , John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
La expresión “conjugado de aminoácidos” se refiere a un conjugado de un compuesto de la presente invención con un aminoácido. Preferentemente, tales conjugados de aminoácidos de la presente invención tendrán la ventaja añadida de una integridad potenciada en los fluidos biliares y/o intestinales. Los aminoácidos adecuados incluyen glicina y taurina. Por lo tanto, la presente invención abarca los conjugados de glicina y taurina de los compuestos definidos en las reivindicaciones.
El término “ GW4064” es un compuesto agonista de FXR que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000010_0001
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura usada para describir los grupos o restos químicos que se usan en la presente memoria sigue la convención donde, leyendo el nombre de izquierda a derecha, el punto de unión con el resto de la molécula se encuentra a la derecha del nombre. Por ejemplo, el grupo “ (alcoxi C1-3)alquilo C1-3” se une al resto de la molécula en el extremo alquilo. Los ejemplos adicionales incluyen metoxietilo, donde el punto de unión está en el extremo etilo, y metilamino, donde el punto de unión está en el extremo amina.
A menos que se indique lo contrario, cuando un grupo monovalente o bivalente se describe mediante su fórmula química, incluyendo uno o dos restos de enlace terminales indicados por “ -” , se entenderá que la unión se lee de izquierda a derecha.
A menos que se indique lo contrario, se entiende que las estructuras representadas en la presente memoria incluyen todas las formas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención.
De acuerdo con las realizaciones de la presente invención, se proporcionan compuestos como se definen en las reivindicaciones. Los aspectos y las realizaciones adicionales que se presentan en la presente memoria, incluyendo las referencias a compuestos representados mediante la Fórmula I, no son de acuerdo con la invención y están presentes solamente a efectos ilustrativos.
A este respecto, los presentes inventores describen compuestos que tienen una estructura representada mediante la Fórmula I:
Figure imgf000010_0002
en donde:
R1 es un cicloalquilo C3-10, fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 -3 R1a; cada Ría se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y ciclopropilo;
R2 es un alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3 o ciclopropilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3 o halo-alquilo C1-3;
A se selecciona de:
Figure imgf000012_0001
Y es -S(O)OH o -S(O)2OH, opcionalmente en donde Y es -S(O)OH;
Z es fenilo o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 -2 R6; W es un heterociclo o heteroarilo monocíclico de 4 o 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos de N, O y S; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y ciclopropilo;
X es N o CH;
R4 es un H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o halógeno;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y halógeno;
m es un número entero de 0, 1 o 2; y
n es un número entero de 0, 1, 2 o 3; o
un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, profármaco, conjugado de aminoácidos, metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, un compuesto de Fórmula I es un metabolito (es decir, que ha experimentado metabolismo o biotransformación en el sujeto). En algunos casos, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de ácido sulfínico (o su correspondiente sal de sulfinato) o un compuesto de ácido sulfónico (o su correspondiente sal de sulfonato). En algunos casos, un compuesto de Fórmula I puede ser un metabolito de ácido sulfínico, que puede ser un ácido sulfónico correspondiente del compuesto (p. ej., un compuesto que tiene un grupo -S(O)2OH o -S(O)2O- que reemplaza un grupo -S(O)OH o -S(O)O- en el compuesto) o un éster de sulfinato correspondiente del compuesto (p. ej., un compuesto que tiene un grupo -S(O)O(alquilo C1-6) que reemplaza un grupo -S(O)OH o -S(O)O- en el compuesto). En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es una sal de sodio. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es una sal de sulfinato (p. ej., una sal de sulfinato de sodio).
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención puede tener un perfil metabólico diferente en comparación con un compuesto de ácido carboxílico correspondiente (es decir, un compuesto que tiene un grupo -COOH o -COO- que reemplaza un grupo -S(O)OH o -S(O)O- en el compuesto). En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención puede tener efectos beneficiosos para la seguridad hepática y/o una seguridad hepática mejorada en comparación con otro compuesto, tal como, p. ej., un compuesto de ácido carboxílico correspondiente.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención puede ser más eficaz, ser menos tóxico, ser de acción más prolongada, ser más potente, producir menos efectos secundarios, ser de más fácil absorción, tener un perfil farmacocinético mejor (p. ej., mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que un compuesto conocido en la técnica anterior. Tales efectos se pueden evaluar clínica, objetiva y/o subjetivamente por un profesional de la salud, un sujeto de tratamiento o un observador.
En algunos casos, en un compuesto de Fórmula I, A se selecciona de:
Figure imgf000013_0001
en donde Z, Y, X, W, R4 , R5 y n son cada uno como se ha definido anteriormente.
En algunos casos, en un compuesto de Fórmula I, A se selecciona de:
Figure imgf000014_0001
en donde Z, X, W, R4 , R5 y n son cada uno como se ha definido anteriormente.
También se proporcionan compuestos que tienen una estructura representada mediante la Fórmula II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX y X :
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
en donde Ri, R5 y n son cada uno como se ha definido anteriormente; o
un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, profármaco, conjugado de aminoácidos, metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La Reivindicación 1 se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada mediante la Fórmula II, VI o VII, o un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R1 para un compuesto de la presente invención (p. ej., un compuesto de Fórmula II, IV o VII) es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R1a, en donde cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6 , halo-alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, R1 para un compuesto de la presente invención es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R1a, en donde cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi. En algunas realizaciones, R1 para un compuesto de la presente invención es fenilo. Y para un compuesto de Fórmula (I) se une directamente a Z a través de un carbono o heteroátomo en el anillo de fenilo o en el anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5­ 10 miembros, proporcionando, de este modo, un enlace de azufre-carbono o azufre-heteroátomo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene una estructura representada mediante la Fórmula IIa:
Figure imgf000017_0001
en donde:
cada Ría se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi;
R5 es metilo, metoxi, fluoro o trifluorometoxi;
p es un número entero de 0 o 1 ; o
un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunas realizaciones de la presente invención proporcionan un compuesto seleccionado de: 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio, 2-((1 R,3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio, 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxazetidin-1-il)bencenosulfinato de sodio y/o 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfinato de sodio.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona una composición (p. ej., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la presente invención (p. ej., un compuesto de Fórmula II, IV o VII). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria, la expresión “portador farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y combinaciones de los mismos, como reconocerían los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo (p. ej., un compuesto de la presente invención), se contempla su uso en las composiciones terapéuticas y/o farmacéuticas.
Los compuestos de la invención están indicados como productos farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso como producto farmacéutico (p. ej., para su uso en medicina).
De acuerdo con algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición de la presente invención se administra a un sujeto. Los presentes inventores describen, pero no reivindican, un método de modulación de un farnesoid X receptor (receptor de farnesoide X - FXR) en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto de la presente invención y/o una composición de la presente invención. Los presentes inventores también describen, pero no reivindican, un método de activación de un farnesoid X receptor (receptor de farnesoide X - FXR), comprendiendo el método administrar a un sujeto un compuesto de la presente invención y/o una composición de la presente invención.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención o una composición de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en un trastorno relacionado con los ácidos biliares, síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, nefropatía diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis asociada a quimioterapia (CASH), hepatitis B, enfermedades inflamatorias autoinmunitarias, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis, reservoritis, enfermedad celíaca, diarrea por ácidos biliares, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, trastornos renales (incluyendo la enfermedad renal crónica) o cáncer (p. ej., un cáncer hepático, un cáncer de colon o un cáncer de mama). El uso implica la administración de una cantidad eficaz (p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz, una cantidad eficaz para el tratamiento y/o una cantidad eficaz para la prevención) del compuesto de la invención o la composición de la invención a un sujeto que lo necesite.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención (p. ej., un compuesto de Fórmula II, IV o VII) que es suficiente para conseguir o provocar una respuesta terapéuticamente útil o un efecto indicado en un sujeto. En consecuencia, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I usado para el tratamiento de una afección mediada por un FXR puede ser una cantidad suficiente para el tratamiento de la afección mediada por el FXR.
Como se usa en la presente memoria, el término “sujeto” se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Las expresiones “tratar” , “que trata” , “tratamiento de” y las variaciones gramaticales de las mismas en referencia a una enfermedad o afección se refieren a cualquier tipo de tratamiento que confiere un beneficio a un sujeto y puede significar que la gravedad de la afección del sujeto se reduce, al menos parcialmente se mejora o se mitiga y/o que se consigue algún alivio, mitigación o disminución de al menos un síntoma clínico asociado a una enfermedad, un trastorno o una afección y/o que hay un retraso en la progresión del síntoma. En algunas realizaciones, la gravedad de un síntoma asociado a una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por un FXR se puede reducir en un sujeto en comparación con la gravedad del síntoma en ausencia de un método de la presente invención. En algunas realizaciones, las expresiones “tratar” , “que trata” , “ tratamiento de” y las variaciones gramaticales de las mismas en referencia a una enfermedad o un trastorno se refieren a la mitigación de la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o el trastorno o al menos un síntoma clínico de los mismos). En algunas realizaciones, las expresiones “tratar” , “que trata” o “tratamiento de” y las variaciones gramaticales de las mismas en referencia a una enfermedad o un trastorno se refieren al alivio o la mitigación de al menos un parámetro físico incluyendo que pueden no ser perceptibles por el sujeto. En algunas realizaciones, las expresiones “tratar” , “que trata” o “tratamiento de” y las variaciones gramaticales de las mismas en referencia a una enfermedad o un trastorno se refieren a la modulación de la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (p. ej., la estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (p. ej., la estabilización de un parámetro físico) o ambas.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención se puede administrar a un sujeto en una cantidad eficaz para el tratamiento. Una cantidad “eficaz para el tratamiento” , como se usa en la presente memoria, es una cantidad que es suficiente para tratar (como se define en la presente memoria) a un sujeto. Los expertos en la técnica apreciarán que los efectos terapéuticos no tienen por qué ser completos o curativos, siempre que se proporcione algún beneficio al sujeto. En algunas realizaciones, se puede conseguir una cantidad eficaz para el tratamiento mediante la administración de una composición de la presente invención.
Las expresiones “prevenir” , “que previene” y “prevención” (y las variaciones gramaticales de las mismas) se refieren a la evasión, reducción y/o retraso del inicio de un síntoma asociado a una enfermedad o un trastorno (p. ej., una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por un FXR) y/o a la reducción de la gravedad del inicio de un síntoma asociado a una enfermedad o un trastorno (p. ej., una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por un FXR) en relación con lo que se produciría en ausencia de un método de la presente invención. La prevención puede ser completa, p. ej., la ausencia total del síntoma. La prevención también puede ser parcial, de manera que la aparición del síntoma en el sujeto y/o la gravedad del inicio sean inferiores a las que se producirían en ausencia de un método de la presente invención.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención se puede administrar en una cantidad eficaz para la prevención. Una cantidad “eficaz para la prevención” , como se usa en la presente memoria, es una cantidad que es suficiente para prevenir (como se define en la presente memoria) un síntoma asociado a una enfermedad o un trastorno (p. ej., una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por un FXR) en un sujeto. Los expertos en la técnica apreciarán que el nivel de prevención no tiene por qué ser completo, siempre que se proporcione algún beneficio al sujeto. En algunas realizaciones, se puede conseguir una cantidad eficaz para la prevención mediante la administración de una composición de la presente invención.
Las expresiones “administrar” , “que administra” , “administración” y las variaciones gramaticales de las mismas, como se usan en la presente memoria, se refieren a la administración directa a un sujeto de un compuesto de la presente invención (o una sal farmacéuticamente aceptable, etc. del mismo) y/o una composición de la presente invención. En algunas realizaciones, un compuesto y/o una composición de la presente invención se administra al sujeto en una cantidad que puede formar una cantidad equivalente del compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad o un trastorno y/o para prevenir el desarrollo de los mismos en un sujeto. La administración de un compuesto de la presente invención se puede realizar a través de cualquier modo de administración para agentes terapéuticos, tal como, por ejemplo, se puede emplear la administración oral, rectal, tópica y/o parenteral. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención se administra por vía oral.
Dependiendo del modo de administración previsto, un compuesto de la presente invención y/o una composición de la presente invención pueden estar en una forma farmacéutica conocida por los expertos en las prácticas farmacéuticas, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones y/o similares.
Las composiciones farmacéuticas típicas incluyen comprimidos, píldoras, polvos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo (p. ej., un compuesto de la presente invención) y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo:
a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceites de pescado, tales como EPA o DHA o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina:
b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para los comprimidos también;
c) un aglutinante, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea;
d) un disgregante, p. ej., almidones, agar, ácido álgico o su sal de sodio y/o mezclas efervescentes;
e) absorbente, colorante, aromatizante y/o edulcorante;
f) un emulsionante o agente dispersante, p. ej., Labrasol, HPMC, labrafil, peceol, capmul, vitamina E TGPS y/u otro emulsionante aceptable; y/o
g) un agente que potencie la absorción del compuesto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400 y/o PEG200.
Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, mediante disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se disuelve o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, para formar, de este modo, una solución o suspensión isotónica inyectable. Dicha composición se puede esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones.
Un compuesto de la presente invención también se puede formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles, tales como propilenglicol, como portador.
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acopla el compuesto. Un compuesto de la presente invención se puede acoplar a un polímero soluble como portador farmacológico dirigible. Tales polímeros pueden incluir, aunque no de forma limitativa, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol o polietilenóxidopolisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, un compuesto de la presente invención se puede acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfífilos de hidrogeles. En una realización, los compuestos descritos no están unidos covalentemente a un polímero, p. ej., un polímero de ácido policarboxílico, o un poliacrilato.
La administración parenteral inyectable se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección. Además, estos también pueden contener otras sustancias de valor terapéutico. Dichas composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación y/o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75 %, o contienen aproximadamente el 1-50 %, del principio activo.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener, de forma adicional, propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas farmacéuticas se pueden fabricar mediante la disolución o dispensación de un compuesto de la presente invención en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación y/o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 % de compuesto en peso o en volumen.
La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad mediante la que se descompondrá un compuesto de la presente invención como principio activo. Tales agentes, denominados en la presente memoria “estabilizantes” , incluyen, aunque no de forma limitativa, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones de pH y/o tampones de sal, etc.
La posología de dosificación que utiliza un compuesto de la presente invención se puede seleccionar de conformidad con una diversidad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y/o el estado médico del sujeto; la gravedad de la afección que se ha de tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del sujeto; y el compuesto particular descrito empleado. Un médico, clínico o veterinario experto habitual puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las cantidades de dosificación eficaces de un compuesto de la presente invención, cuando se usa para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5.000 mg del compuesto, según sea necesario para tratar la afección.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. Un compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante la misma o diferente vía de administración o en conjunto en la misma composición farmacéutica que el otro agente o los agentes terapéuticos.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la invención y al menos otro agente terapéutico como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un inhibidor de la ECA, un inhibidor de la acetil CoA carboxilasa, un agonista del receptor de adenosina A3, un agonista del receptor de adiponectina, un inhibidor de la proteína cinasa AKT, proteínas cinasas activadas por AMP (AMPK), un agonista del receptor de amilina, un antagonista del receptor AT-1 de angiotensina II, inhibidores de la autotaxina, un lípido bioactivo, un agonista de la calcitonina, un inhibidor de caspasas, un estimulador de la caspasa 3, un inhibidor de la catepsina, un inhibidor de la caveolina 1, un antagonista de la quimiocina CCR2, un antagonista de la quimiocina CCR3, un antagonista de la quimiocina CCR5, un estimulador del canal de cloruro, un inhibidor de la CNR1, un inhibidor de la ciclina D1, un inhibidor del citocromo P450 7A1, un inhibidor de la DGAT1/2, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un modulador de la endosialina, un inhibidor del ligando de la eotaxina, un modulador de la proteína de la matriz extracelular, un agonista del receptor de farnesoide X, inhibidores del ácido graso sintasa, un agonista del receptor FGF1, ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-15, FGF-19, FGF-21), un inhibidor de la galectina 3, un agonista del receptor de glucagón, un agonista del péptido 1 similar al glucagón, un agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, un modulador de hedgehog (Hh), un inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C, un modulador del factor nuclear 4 alfa de los hepatocitos (HNF4A), un modulador del factor de crecimiento de los hepatocitos, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un agonista de la IL-10, un antagonista de la IL-17, un inhibidor del cotransportador de sodio de ácidos biliares en el íleon, un sensibilizador a la insulina, un modulador de la integrina, un inhibidor de la cinasa 4 asociada a receptores de interleucina 1 (IRAK4), un inhibidor de la tirosina cinasa Jak2, un estimulador de la klotho beta, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la lipoproteína lipasa, un receptor del hígado X, un estimulador del gen LPL, un antagonista del receptor de lisofosfatidato-1, un inhibidor del homólogo 2 de lisil oxidasa, un inhibidor de metaloproteinasas de la matriz (MMP), un inhibidor de la proteína cinasa MEKK-5, un inhibidor de la amina oxidasa de membrana (VAP-1), un inhibidor de la metionina aminopeptidasa-2, un modulador de la proteína de unión a metil CpG 2, un inhibidor del microARN-21 (miR-21), un desacoplador mitocondrial, un estimulador de la proteína básica de la mielina, un inhibidor de la proteína 3 del dominio NACHT LRR PYD (NLRP3), un estimulador de la sirtuina desacetilasa dependiente de NAD, un inhibidor de la NADPH oxidasa (NOX), un agonista del receptor 1 del ácido nicotínico, un estimulador del purinoceptor P2Y13, un inhibidor de la PDE 3, un inhibidor de la PDE 4, un inhibidor de la PDE 5, un modulador del receptor beta del PDGF, un inhibidor de la fosfolipasa C, un agonista de PPAR alfa, un agonista de PPAR delta, un agonista de PPAR gamma, un modulador de PPAR gamma, un antagonista del receptor 2 activado por proteasas, un modulador de proteína cinasas, un inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho, un inhibidor del transportador 2 de sodio y glucosa, un inhibidor del factor de transcripción SREBP, un inhibidor de STAT-1, un inhibidor de la estearoil CoA desaturasa-1, un supresor del estimulador de la señalización de citocinas-1, un supresor del estimulador de la señalización de citocinas-3, un factor de crecimiento transformante 3 (TGF-p3), una cinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante p (TAKi), un agonista del receptor de la hormona tiroidea beta, antagonista del TLR-4, un inhibidor de la transglutaminasa, un modulador del receptor de la tirosina cinasa, un modulador del GPCR, un modulador del receptor de la hormona nuclear, moduladores de WNT y/o un modulador de YAP/TAZ.
En algunas realizaciones, la terapia es el tratamiento o la prevención de una enfermedad o una afección como se define en las reivindicaciones. Los productos proporcionados como preparación combinada incluyen una composición que comprende un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica o el compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos en una forma separada, p. ej., en forma de un kit.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es un compuesto marcado isotópicamente. Un “compuesto marcado isotópicamente” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto en el que al menos una posición atómica está enriquecida en un isótopo específico del elemento designado a un nivel que es significativamente superior a la abundancia natural de ese isótopo. Por ejemplo, una o más posiciones de átomos de hidrógeno en un compuesto se pueden enriquecer con deuterio a un nivel que es significativamente superior a la abundancia natural del deuterio, por ejemplo, un enriquecimiento a un nivel de al menos el 1 %, preferentemente al menos el 20 % o al menos el 50 %. Tal compuesto deuterado se puede metabolizar, por ejemplo, más lentamente que su análogo no deuterado y, por lo tanto, puede presentar una semivida más larga cuando se administra a un sujeto (Annual Reports In Medicinal Chemistry, Vol. 26, 2011, Capítulo 24 - Deuterium in Drug Discovery and Development, páginas 403-417). Tales compuestos se pueden sintetizar usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el empleo de materiales de partida deuterados. A menos que se indique lo contrario, los compuestos marcados isotópicamente son farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Los esquemas de reacción que se describen a continuación pretenden proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos proporcionados en la presente memoria se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, los compuestos de la presente invención, así como la preparación de tales compuestos y productos intermedios.
Todos los materiales de partida, bloques básicos, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado o se pueden preparar de forma rutinaria mediante procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo, Houben-Weyl “ Science of Synthesis” volúmenes 1 -48, Georg Thieme Verlag, y versiones posteriores del mismo.
Una reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente o un diluyente adecuado o de una mezcla de los mismos de una manera conocida por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. La reacción también se puede llevar a cabo, si es necesario, en presencia de un ácido o una base, con enfriamiento o calentamiento, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -30 0C a aproximadamente 150 0C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 0C a aproximadamente 10 0 0C y, más particularmente, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 80 0C, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Abreviaturas
ac. acuoso(a)
AMP monofosfato de adenosina
ATP trifosfato de adenosina
Boc butil carboxi terciario
a. ancho(a)
n-BuLi n-butil litio
ADNc ácido desoxirribonucleico complementario
CO 2 dióxido de carbono
Cu(I)I yoduro de cobre (I)
d doblete
dd doblete de dobletes
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DMF dimetilfomamida
DMSO dimetilsulfóxido
Et3 N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
g gramo
h hora(s)
CLEM cromatografía líquida y espectrometría de masas m multiplete
M molar
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
EM espectrometría de masas
N normal
NaHCO3 hidrogenocarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NaOMe metóxido de sodio
m multiplete
mg miligramo
min(s) minuto(s)
ml mililitro
m mol
mmol milimol
Na2SO4 sulfato de sodio
RMN resonancia magnética nuclear
O2 oxígeno
pet petróleo
s singulete
sat. saturado(a)
tere terciario
THF tetrahidrofurano
triplete
Ejemplo de referencia 1
Preparación de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol Oxima de (E)-2-(trifluorometoxi) benzaldehído
Figure imgf000023_0001
Se añadió una solución de hidróxido de sodio (3,75 g, 0,093 mol) en agua (64 ml) a una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (6,3 g, 0,0907 mol) en agua (64 ml) a 0 0C. Después de 10 minutos, se añadió una solución de 2-(trifluorometoxi) benzaldehído (15 g, 0,078 mol) en etanol (64 ml). Se dejó que la solución resultante se agitara durante 1 h adicional a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua helada, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (16,5 g, 86 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 11,75 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,60-7,38 (m, 3H).
8,23 (S, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H).
Cloruro de (Z)-N-hidroxi-2-(trifluorometoxi) bencimidoílo
Figure imgf000023_0002
Se añadió lentamente N-clorosuccinimida (12 g, 0,0901 mol) a una solución de oxima de (E)-2-(trifluorometoxi) benzaldehído (16,5 g, 0,0804 mol) en N,N-dimetilformamida (165 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (20 g, 92 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,65 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H).
5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo
Se añadió una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (26 g, 0,166 mol) en diclorometano (50 ml) a una solución de oxima de cloruro de (Z)-2-(trifluorometoxi)benzoílo (20 g, 0,083 mol) y trietilamina (100 ml) en diclorometano (150 ml) a 00C. Después de 10 minutos, se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano, se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice de malla 100-200 eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (12 g, 44 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,34 min, [M+H]+ 342
(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il) metanol
Figure imgf000024_0001
Se añadió hidruro de litio y aluminio 2 M en THF (50 ml, 0,1009 mol) gota a gota una solución de 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato de metilo (12 g, 0,035 mol) en tetrahidrofurano (120 ml), en atmósfera de hidrógeno a -10 0C. Después de 30 minutos, se añadió acetato de etilo, agua e hidróxido de sodio ac. al 15 % y la mezcla resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,5 g, 31 %) en forma de un aceite. CL-EM: 2,03 min, [M+H]+ 300
-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil) isoxazol
Figure imgf000024_0002
Se añadió una solución de tetrabromuro de carbono (15,8 g, 0,0476 mol) en diclorometano (50 ml) gota a gota a una solución de trifenilfosfina (12,5 g, 0,047 mol) y (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il) metanol (9,5 g, 0,0317 mol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (7 g, 60 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,64-7,53 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H).
4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
Figure imgf000024_0003
Se añadieron 18-corona-6 (5,6 g, 0,021 mol) y ferc-butóxido de potasio (4,7 g, 0,042 mol) a una solución de N-Bocnortropina (4,8 g, 0,021 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de 1 h, se añadió una solución de 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)-fenil) isoxazol (7 g, 0,019 mol) en tetrahidrofurano (40 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y acetato de etilo, se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice de malla 100-200 eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en éter de petróleo para proporcionar 3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (7 g, 71 %) en forma de un aceite. Esto se disolvió en diclorometano (80 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se secó, a continuación, sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,4 g, 70 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM: 1,81 min, [M+H]+ 409
Ejemplo de referencia 2
Preparación de (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol
Oxima de 2,6-diclorobenzaldehído
Figure imgf000025_0001
Se añadió hidróxido de sodio 3 N (8,35 g, 0,208 mol) gota a gota a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (14,51 g, 0,208 mol) en agua (130 ml) a 0 0C. A continuación, se añadió una solución de 2,6-dicloro-benzaldehído (32,0 g, 0,182 mol) en etanol (250 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 0C durante 16 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a sequedad y el producto en bruto se trituró con agua/EtOH a 10:1, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (27,0 g, rendimiento del 78 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 11,79 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,60-7,38 (m, 3H).
Cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxibencimidoílo.
Figure imgf000025_0002
Se añadió N-clorosuccinimida (19,06 g, 0,1428 mol) en porciones a una solución de oxima de 2,6-diclorobenzaldehído (27 g, 0,1428 mol) en DMF (300 ml). Después de 2 h, la reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (29 g, 90 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,68 (s, 1H), 7,72-7,52 (m, 3H).
5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió trietilamina (110 ml) a una solución agitada de cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxibencimidoílo (25 g, 0,129 mol) y 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo 4 (100 g, 0,70 mol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (27 g, 75 %). CL-EM: 2,85 min, [M+H]+ 326
(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol
Figure imgf000026_0001
Se añadió DIBAL-H 1 N en hexano (270 ml, 0,274 mol) gota a gota a una solución de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etilo (27 g, 0,083 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) a entre -70 y -750C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio sat., se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (21 g, 89 %). CL-EM: 2,25 min, [M+H]+ 284.
Ejemplo de referencia 3
Preparación de (4-((4-bromo-3-clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol
Figure imgf000026_0002
Se añadió cloruro de tionilo (62 ml, 0,52 mol) lentamente a una solución de (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol (21 g, 0,073 mol) en diclorometano (100 ml) a 0-5 0C. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta 25-30 °C y se agitó durante otras 2 h antes de concentrarla a presión reducida. A continuación, el producto en bruto se añadió a una mezcla de bromo-3-cloro-fenol (16,2 g, 0,081 mol), carbonato de potasio (67 g, 0,48 mol) y yoduro de sodio (19 g, 0,12 mol) en DMF (100 ml). La mezcla se calentó a 60-65 °C durante 16 h, se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (600 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se concentraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (18 g, 60 %). CL-EM: 2,63 min, [M+H]+ 472 Ejemplo 4
Preparación de 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio
2,6-dibromo-4-fluorobenzo[d]tiazol
Figure imgf000027_0001
Se añadió una solución de bromo (7 ml, 0,131 mol) en ácido acético (50 ml) a una solución de 4-bromo-2-fluoro anilina (25 g, 0,131 mol) y tiocianuro de sodio (43 g, 0,526 mol) en ácido acético (200 ml) a 0 0C y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y el pH se ajustó a 8-9 con una solución de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se filtró y el sólido restante se secó para proporcionar 6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina en bruto en forma de un sólido. El producto se disolvió en acetonitrilo (60 ml) a 0 °C antes de que se añadiera nitrito de ferc-butilo (3,6 ml) y, a continuación, bromuro de cobre (II) (5,41 g, 0,024 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y, después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4 g, 10 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,37 min, [M+H]+ 310
4-((8-(6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
Figure imgf000027_0002
Se añadió carbonato de potasio (0,86 g, 0,0062 mol) a una solución de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil) isoxazol (0,85 g, 0,0020 mol) y 2,6-dibromo-4-fluorobenzo[d]tiazol (0,64 g, 0,0020 mol) en DMF (16 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 100-200 eluyendo con acetato de etilo al 80 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título 4 (0,75 g, 57 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,88-7,85 (m, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 10,4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 4H).
3-(2-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)propanoato de metilo
Figure imgf000027_0003
Se añadió yoduro de cobre (I) (0,19 g, 0,0010 mol) a una solución de 4-((8-(6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (0,65 g, 0,0010 mol), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (0,35 g, 0,0020 mol) y L-prolina (0,117 g, 0,0010 mol) en dimetilsulfóxido (13 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó hasta 130 0C. Después de 16 h, se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Celite. A continuación, el filtrado se lavó con agua fría, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 0-70 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 20 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,50 min, [M+H]+ 710
2-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio
Figure imgf000028_0001
Se añadió metóxido de sodio 1 M en metanol (0,5 ml) a una solución de 3-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-ilsulfonil) propanoato de metilo (0,15 g, 0,0002 mol) en metanol (2 ml) a 0 0C. Después de 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se trituró con dietil éter, se lavó con n-pentano y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,102 g, 75 %) en forma de un sólido. c L-EM: 4,85 min, [M-Na+H]+ 624; Rm N de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 57,72-7,62 (m, 2H), 7,59-7,52 (m 3H), 7,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 4H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 4H).
Ejemplo 5
2,6-Dibromo-4-metilbenzo[d]tiazol
Figure imgf000028_0002
Se añadió una solución de bromo (2,7 ml, 53,76 mmol) en ácido acético (20 ml) a una solución de 4-bromo-2-fluoro anilina (10 g, 53,76 mmol) y tiocianuro de sodio (17,4 g, 215 mmol) en ácido acético (80 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se calentó hasta 40 0C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y el pH se ajustó a 8-9 con una solución de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se filtró y el sólido restante se secó para proporcionar 6-bromo-4-metilbenzo[d]tiazol-2-amina en bruto (3,2 g) en forma de un sólido. La 6-bromo-4-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (3 g) se disolvió en acetonitrilo (60 ml) a 0 0C antes de que se añadiera nitrito de terc-butilo (3,84 ml) y, a continuación, se añadió una solución de bromuro de cobre (II) (5,88 g, 223 mmol) en acetonitrilo (60 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 0C y, después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 35 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,49 min, [M+H]+ 308
4-((8-(6-bromo-4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
Figure imgf000028_0003
Se añadió carbonato de potasio (1,5 g, 11,02 mmol) a una solución agitada de 4-((8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (1,5 g, 3,67 mmol) y 2,6-dibromo-4-metilbenzo[d]tiazol (1,12 g, 3,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 73 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (1,06 g, 46 %) en forma de un sólido. CL-EM: 3,06 min, [M+H]+ 636
3-(2-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metilbenzo[d-6-ilsulfonil)propanoato de metilo
Figure imgf000029_0001
Se añadió Cu(I)I (570 mg, 3,02 mmol) a una solución de 4-((8-(6-bromo-4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (960 mg, 1,51 mmol), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (790 mg, 4,54 mmol) y L-prolina (174 mg, 1,51 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó hasta 130 0C. Después de 16 h, se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Celite. A continuación, el filtrado se lavó con agua fría, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 0-65 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 25 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,57 min, [M+H]+ 706
2-(3-((5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio
Figure imgf000029_0002
Se añadió metóxido de sodio 1 M en metanol (7 ml) a una solución de 3-(2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-ilsulfonil) propanoato de metilo (0,25 g, 0.35 mmol) en metanol (2,5 ml) a 0 0C. Después de 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se trituró con dietil éter, se lavó con n-pentano y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,112 g, 51 %) en forma de un sólido. c L-EM: 4,91 min, [M-Na]+ 618; Rm N de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,72-7,62 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,18-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 6
Preparación de 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)bencenosulfinato de sodio
1 -(3-bromofenil)azetidin-3-ol
Figure imgf000029_0003
Se añadió yoduro de cobre (I) (1,32 g, 7,34 mmol) a una solución de 1-bromo-3-yodobenceno (16 g, 56,53 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (6 g, 56,53 mmol), carbonato de cesio (31 g, 96,11 mmol) y L-prolina (0,66 g, 15,26 mmol) en dimetilsulfóxido (150 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 130 0C durante 16 h, se dividió con agua y acetato de etilo, se filtró y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-60 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (8 g, 62,5 %) en forma de un sólido. CL-EM: 3,44 min, [M+H]+ 228
1-(3-bromofenil)azetidin-3-ona
Figure imgf000030_0001
Se añadió DMSO (7,4 ml, 105 mmol) lentamente a una solución de cloruro de oxalilo (6,1 ml, 70,48 mmol) en diclorometano (160 ml) a -780C, seguido de la adición gota a gota de 1-(3-bromofenil)azetidin-3-ol (8,0 g, 35,24 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de 45 min, se añadió Et3N (30 ml, 211 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h más a -78 A continuación, se dejó que la mezcla se calentara gradualmente hasta 00C, se mantuvo a esta temperatura durante 30 min adicionales y se inactivó mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (5 g, 63 %). CL-EM: 3,79 min, [M+H]+ 226
1-(3-bromofenil)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol
Figure imgf000030_0002
Se añadió n-BuLi 2,5 M, en hexano (5,8 ml, 14,587 mmol) a una solución de 4-((4-bromo-3-clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (4,6 g, 9,725 mmol) en THF (92 ml) a -78 Después de 30 min, se añadió 1-(3-bromofenil)azetidin-3-ona (1,7 g, 7,780 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h más. A continuación, la mezcla de reacción se dividió con cloruro de amonio ac. sat. y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, 30 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: 2,58 min, [M+H]+ 619
3-(3-(3-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi) fenil)-3-hid roxiazetidin-1 -il)fenilsulfonil)propanoato de metilo
Figure imgf000030_0003
Se añadió yoduro de cobre (I) (0,96 g, 5,16 mmol) a una solución de 1-(3-bromofenil)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)azetidin-3-ol (1,6 g, 2,58 mmol), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (1,34 g, 7,74 mol) y L-prolina (0,28 g, 2,4 mmol) en dimetilsulfóxido (32 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 130 0C durante 16 h y, a continuación, se dividió con agua y acetato de etilo antes de filtrarla a través de Celite. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua fría y solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-60 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (320 mg, 18 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,35 min, [M+H]+ 691
3-(3-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)bencenosulfinato de sodio
Figure imgf000031_0001
Se añadió NaOMe 1 M en metanol (5 ml, 4,6 mmol) a una mezcla de 3-(3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)fenilsulfonil) propanoato de metilo (0,32 g, 0,46 mmol) en metanol (5 ml) a 0 0C. Después de 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con dietil éter y se lavó con n-pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,13 g, 46 %). CL-EM: 4,61 min, [M-H]+ 603; RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 9,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,76-6,68 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,31-6,26 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,20­ 1,09 (m, 4H).
Ejemplo 7
Preparación de 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfinato de sodio
3-(4-bromofenil)ciclobutanona
Figure imgf000031_0002
Se añadió polvo de cinc activo (10,7 g, 163 mmol) y, a continuación, cloruro de tricloroacetilo (24,8 g, 136 mmol) a una solución de 1-bromo-4-vinilbenceno (10 g, 54,64 mmol) en dietil éter seco (300 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la fase orgánica se inactivó con NaHCO3 sat. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-(4-bromofenil)-2,2-diclorociclobutanona en bruto. Esto se disolvió en ácido acético (136 ml) y se enfrió hasta 00C antes de que se añadiera polvo de cinc activo (10,2 g, 157 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se filtró y el filtrado se neutralizó con NaOH 2 M ac. y se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0­ 50 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (8 g, 66 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 57,56-7,51 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 2H).
3-(4-bromofenil)-1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclobutanol
Figure imgf000032_0001
Se añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (6,3 ml, 15,8 mmol) a una solución de 4-((4-bromo-3-clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (5 g, 10,57 mmol) en THF (100 ml) a -78 0C. Después de 30 min, se añadió 3-(4-bromofenil)ciclobutanona (1,9 g, 8,456 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a -78 0C durante 1 h antes de dividirla con cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua fría, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 18 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,47-7,38 (m, 5H), 7,33 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H).
3-(4-(3-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi) fenil)-3-hidroxiciclobutil)fenilsulfonil)propanoato de metilo
Figure imgf000032_0002
Se añadió yoduro de cobre (I) (0,87 g, 0,0046 mol) a una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclobutanol (1,2 g, 0,0022 mol), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (0,8 g, 0,0046 mol) y L-prolina (1,05 g, 0,0092 mol) en dimetilsulfóxido (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 130 0C durante 16 h antes de dividirla con agua y acetato de etilo. Después de filtrarla a través de Celite, la capa orgánica se lavó con agua fría, salmuera y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-70 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 16 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,40 min, [M+H]+ 690
Ácido de 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfínico de sodio.
Figure imgf000032_0003
Se añadió NaOMe 1 M en MeOH (5 ml, 28,9 mmol) a una mezcla agitada de 3-(4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)fenilsulfonil) propanoato de metilo (0,21 g, 0,289 mol) en metanol (3 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, a continuación, se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con dietil éter y se lavó con n-pentano para proporcionar ácido 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfínico en forma de un sólido (0,12 g, 66 %), CL-EM: 4,70 min, [M-H]+ 602; RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,66-7,61 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,48-2,34 (m, 3H), 1,26-1,18 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 8
Preparación de 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)bencenosulfinato de sodio
1-(2-(4-Bromofenil)ciclopropil)-2-cloro-4-metoxibenceno:
Figure imgf000033_0001
Se añadió 2-cloro-4-metoxi-benzaldehído (10 g, 58,82 mmol) a una solución agitada de tosilhidrazida (11,6 g, 64,70 mmol) en dioxano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se filtró y el sólido aislado se lavó cuidadosamente con dioxano frío y, a continuación, con éter de petróleo caliente. A continuación, el producto intermedio se disolvió en dioxano (100 ml) y se agitó en atmósfera de hidrógeno con carbonato de potasio (12,19 g, 88,23 mmol) y 4-bromoestireno (21 g, 117,64 mmol) a 70 0C. Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título de 2,2 g (19,8 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,48-7,43 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,8, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8 and 2,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,29,-2,22 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H)
4-(2-(4-Bromofenil)ciclopropil)-3-clorofenol:
Figure imgf000033_0002
Se añadió lentamente tribromuro de boro (1,56 g, 6,23 mmol) a una solución agitada de 1-(2-(4-bromofenil)ciclopropil)-2-cloro-4-metoxibenceno (2,1 g, 6,23 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C y se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se inactivó con metanol, se concentró y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. A continuación, esto se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido se agitó en n-pentano (20 ml) durante 1 h, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, 95 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,38 min, [M-H]+ 323 4-((4-(2-(4-bromofenil)ciclopropil)-3-clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol
Figure imgf000034_0001
Se añadió cloruro de tionilo (62 ml, 0,52 mol) lentamente a una solución de (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol (1,5 g, 5,3 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0-5 0C y se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en DMF (15 ml). A continuación, se añadieron 4-(2-(4-bromofenil)ciclopropil)-3-clorofenol (1,8 g, 5,80 mmol), carbonato de potasio (4,7 g, 34,33 mmol) y yoduro de sodio (800 mg, 5,33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60­ 65 °C. Después de 16 h, la reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (710 mg, 23 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,76 min, [M+H]+ 5 88
3-(4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)fenilsulfonil)propanoato de metilo
Figure imgf000034_0002
Se añadió yoduro de cobre (I) (458 mg, 2,41 mmol) a una solución de 4-((4-(2-4-bromofenil)ciclopropil)-3-clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (710 mg, 1,20 mmol), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (629 mg, 3,6 mmol) y L-prolina (138 mg, 1,20 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 130 °C. Después de 16 h, la reacción se dividió con agua y acetato de etilo antes de filtrarla a través de Celite. La capa orgánica se lavó con agua fría, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo al 0-50 % y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título ( 210 mg, 26 %) en forma de un sólido. CL-EM: 2,50 min, [M+H]+ 680
4-(2-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)bencenosulfinato de sodio
Figure imgf000034_0003
Se añadió NaOMe 1 M en MeOH (6,3 ml, 3,1 mmol) a una mezcla agitada de 3-(4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)fenilsulfonil) propanoato de metilo (0,21 g, 0,31 mol) en metanol (5 ml) a 00C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, a continuación, se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con dietil éter y se lavó con n-pentano para proporcionar 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil) ciclopropil)bencenosulfinato de sodio en forma de un sólido (0,118 g, 65 %). CL-EM: 5,01 min, [M-H]+ 574; RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,64,5,69 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8 , 8 y 2,4 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 2H), 1,22-1,07 (m, 4H).
Ejemplo 9
Ensayo de Indicador del Receptor de Farnesoide X Humano (NR1H4, FXR)
Determinación de una transactivación impulsada por el promotor Gal4 mediado por ligando para cuantificar la activación mediada por unión a ligando de FXR. Se adquirió un kit de Ensayo de Indicador de FXR de Indigo Bioscience (n.° IB00601 -32) para determinar la potencia y la eficacia de los compuestos que pueden inducir la activación de FXR. El sistema de ensayo de receptores nucleares utiliza células de mamíferos no humanos modificadas por ingeniería genética para proporcionar una expresión constitutiva de alto nivel del receptor FXR humano (NR1H4), un factor de transcripción dependiente de ligando. Las células indicadoras incluyen la funcionalidad del gen indicador de la luciferasa unida a un promotor de respuesta de FXR. La cuantificación de los cambios en la expresión de la luciferasa en las células indicadoras tratadas proporciona una medida sustitutiva sensible de los cambios en la actividad del FXR.
Las células indicadoras incorporan el ADNc que codifica la luciferasa de escarabajo, una proteína que cataliza la mono-oxidación de la D-luciferina en una reacción dependiente de Mg2+ que consume O2 y ATP como cosustratos, dando lugar a los productos Oxilucifern, AMP, PP¡, CO2 y emisión de fotones (luz). La intensidad de la luminiscencia de la reacción se cuantifica usando un luminómetro y se publica en términos de Unidades de Luz Relativas (ULR). El ensayo se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, los compuestos de ensayo se pesaron y se disolvieron en una solución de tampón de fosfato como solución madre 10 mM y se diluyeron hasta la concentración adecuada usando Compound Screening Medium (Medio de Cribado de Compuestos - CSM). Las células indicadoras congeladas se descongelaron y se suspendieron en Medio de Recuperación Celular a 37 °3. A continuación, los compuestos se añadieron inmediatamente a la placa de células y la placa se colocó en una incubadora de CO2 humidificada a 37 °C durante 22-24 h. Después de la incubación, el medio se retiró cuidadosamente, la solución de detección de luciferasa se añadió y la placa se leyó en un luminómetro. Los datos se calcularon según las instrucciones del kit, siendo el aumento de la luminiscencia directamente proporcional al aumento de la actividad del compuesto agonista. La Tabla 1 resume los intervalos de potencia de los compuestos de la invención. Los valores de la CE50 se determinaron usando el ensayo de FXR humano (NR1H4) y la eficacia se normalizó a GW4064 establecido como el 100 % (A=CE50 < 0,5 pM; B= 0,5 < CE50 > 5 pM; C= CE50 > 5 pM).
Tabla 1: Potencia de los compuestos sometidos a ensayo.
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 10
Metabolismo en microsomas humanos
Se cargaron mezclas microsómicas (247,5 pl) de microsomas humanos (1250 pl, 4 mg/ml), tampón de fosfato de potasio (1250 pl), alametecina (12,5 pl, 5 mg/ml) y los cofactores Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato NADPH (1250 pl, 4 mM)/ácido uridina 5'-difosfórico-glucurónico UDPGA (1250 pl, 4 mM) o UDPGA solamente en un agitador durante 10 minutos. A continuación, el compuesto de ensayo (2,5 pl, 100 pM) se añadió por separado a ambas mezclas microsómicas (es decir, una mezcla con NADPH y otra sin NADPH), se incubó a 37 0C y se tomaron muestras en puntos temporales predeterminados. El análisis se realizó usando un CL-EM/EM AB SCIEX QTRAP 4500, una columna Kinetex C18, 50*4,6 mm, 5 pm, y eluyendo con acetato de amonio 10 mM/metanol. La Tabla 2 resume el % de compuesto restante después de 45 minutos de incubación con microsomas humanos, ya sea en presencia de los cofactores UDPGA y NADPH o de UDPGA solamente.
Tabla 2: Porcentaje de compuesto restante después de 45 minutos de incubación.
Figure imgf000035_0001
El metabolismo significativo por los microsomas humanos solamente se produce en presencia del cofactor NADPH, lo que demuestra que los compuestos se metabolizan a través de una vía de oxidación por cyp. La estabilidad de los compuestos en presencia del cofactor UDPGA demuestra que no se produce metabolismo a través de acilglucuronidación.
Ejemplo 11
Identificación metabólica en hepatocitos.
Se preparó una solución madre 10 mM de compuesto de ensayo del Ejemplo 4 (2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-4-fluorobenzo[d1tiazol-6-sulfinato de sodio) en DMSO. A continuación, se prepararon 20 pM de solución madre de trabajo final mediante la dilución de 4 pl de solución madre 10 mM en 1.996 pl de tampón Krebs-Hensleit. Se añadieron 200 pl de suspensión celular de hepatocitos (2 x 106 células/ml) a la placa TPP de 48 pocillos y se preincubaron durante 30 min a 37 °C en incubadora. Se añadieron 200 pl de solución madre de trabajo 20 pM de compuesto de ensayo a la suspensión celular y se incubaron en una incubadora en Vibramax a una velocidad de agitación de 500 rpm. Para la muestra de 0 min, se precipitaron 25 pl de suspensión de hepatocitos con 200 pl de acetonitrilo y se añadieron 25 pl de compuesto de ensayo 20 pM. La reacción se detuvo a los 15, 30, 60, 90 y 120 min mediante la precipitación de 50 pl de mezcla de incubación con 200 pl de acetonitrilo. Las muestras se agitaron con formación de vórtice durante 5 min a 1.200 rpm y se centrifugaron a 4.000 rpm durante 10 min. El sobrenadante se separó, se diluyó 2 veces con agua y se analizó usando un HPLC (Shimadzu SIL HTS) y un espectrómetro de masas (5500 Qtrap). Como fase móvil, se usaron acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 % en agua Milli-q, usando una columna de Waters Xbridge C18, 250x3,0 mm, tamaño de partícula de 5,0 p o Phenomnex kinetex 5 p EVO C18100A, 50 x 4,6 mm 5,0 p.
La Tabla 3 resume los metabolitos principales observados cuando el compuesto del Ejemplo 4 de la invención se incubó en hepatocitos humanos, de perro o de ratón.
Tabla 3: Identificación metabólica en hepatocitos con el compuesto del ejemplo 4
Figure imgf000036_0001
La Fig. 1 muestra los espectros de EM/EM de los metabolitos principales formados a partir de la incubación del compuesto del Ejemplo 4 con hepatocitos humanos durante 120 min. El ion [M+H]+ y el patrón de fragmentación son coherentes con el metabolismo oxidativo para proporcionar el compuesto de hidroxi correspondiente.
Los estudios de incubación con microsomas (Ejemplo 10) y hepatocitos (Ejemplo 11) demuestran que los compuestos sometidos a ensayo no se metabolizan a través de acil-glucuronidación, sino únicamente a través de oxidación por cyp. Este es un perfil metabólico diferente del de un compuesto de ácido carboxílico correspondiente, que típicamente se metaboliza al acil-glucurónido. Tal metabolismo puede dar lugar a metabolitos reactivos que provocan toxicidad hepática y lesiones hepáticas inducidas por fármacos (Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M y Wieland E (2003) Acyl glucuronide drug metabolites: Toxicological and analytical implications. Ther Drug Monit 25 : 1-16; Regan S, Maggs J, Hammond T, Lambert C, Williams D y Park BK (2010) Acyl glucuronides: the good, the bad and the ugly. Biopharm Drug Dispos 31 : 367-395; Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M yWieland E (2003) Acyl glucuronide drug metabolites: Toxicological and analytical implications. Ther Drug Monit 25: 1-16).
Ambas clases de agonistas de FXR, derivados de ácidos biliares, p. ej., el ácido obeticólico, y ácidos no biliares normalmente contienen la funcionalidad ácido carboxílico y se metabolizan a través de conjugación de Fase 2, tal como la acil-glucuronidación, debido a sus propiedades químicas inherentes (Center for Drug Evaluation and Research, Application Number. 207999Orig1s000, Pharmacology Review(s); Gege C, Hambruch E, Hambruch N, Kinzel O, Kremoser C. Nonsteroidal FXR Ligands: Current Status and Clinical Applications, Handb Exp Pharmacol.
14 de junio de 2019; Tully DC, Rucker PV, Chianelli D, Williams J, Vidal A, Alper PB, Mutnick D, Bursulaya B, Schmeits J, Wu X, Bao D, Zoll J, Kim Y, Groessl T, McNamara P, Seidel HM, Molteni V, Liu B, Phimister A, Joseph SB, Laffitte B., Discovery of_Tropifexor_(LJN452), a Highly Potent Non-bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH), J Med Chem. 28 de diciembre de 2017, 60(24), 9960-9973).
Se entiende que los ejemplos y las realizaciones descritas en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos a los expertos en la técnica y se incluirán dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una estructura representada mediante la Fórmula II, VI o VII:
Figure imgf000037_0001
en donde:
R1 es un cicloalquilo C3-10, fenilo o piridilo que está opcionalmente sustituido con 1 -3 R1a; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y ciclopropilo;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y halógeno; y
n es un número entero de 0, 1, 2 o 3; o
un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 -3 R1a, en donde cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y halo-alcoxi C1-6,
opcionalmente en donde cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, metoxi, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi; o
un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura representada mediante la Fórmula IIa:
Figure imgf000038_0001
en donde:
cada Ría se selecciona independientemente del grupo que consiste en un halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi;
R5 es metilo, metoxi, fluoro o trifluorometoxi;
p es un número entero de 0 o 1 ; o
un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio, 2-((1R,3r,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-sulfinato de sodio, 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxazetidin-1-il)bencenosulfinato de sodio, 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfinato de sodio, y cualquier combinación de los mismos;
o un enantiómero, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato, conjugado de aminoácidos, derivado de éster de alquil C1-6 sulfinato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica de la reivindicación 5, para su uso en medicina.
Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica de la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno seleccionados del grupo que consiste en un trastorno relacionado con los ácidos biliares, síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, nefropatía diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis asociada a quimioterapia (CASH), hepatitis B, enfermedades inflamatorias autoinmunitarias, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis, reservoritis, enfermedad celíaca, diarrea por ácidos biliares, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, trastornos renales (incluyendo la enfermedad renal crónica) y cáncer (p. ej., un cáncer hepático, un cáncer de colon y un cáncer de mama).
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