KR102398656B1 - 파르네소이드 x 수용체를 조절하는데 유용한 화합물 및 이것을 제조 및 사용하는 방법 - Google Patents

파르네소이드 x 수용체를 조절하는데 유용한 화합물 및 이것을 제조 및 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

파르네소이드 X 수용체 (FXR) 의 조절제로서 작용할 수 있으며, FXR 과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에 유용할 수 있는 화합물이 제공된다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물이 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이들의 용도와 함께 제공된다.

Description

파르네소이드 X 수용체를 조절하는데 유용한 화합물 및 이것을 제조 및 사용하는 방법
관련 출원 데이터
본 출원은 2018 년 8 월 8 일 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/716,015 의 이점을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 의 조절제로서 작용할 수 있으며, FXR 과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 FXR 을 조절하는 화합물 및 조성물, 및 이들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
파르네소이드 X 수용체는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. FXR 은 레티노이드 X 수용체 (RXR) 와 헤테로이량체로서 기능하며, 표적 유전자의 프로모터 영역에서의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다.
연구는 FXR 이 담즙산의 장간 순환, 담즙산 합성, 및 분비 및 간세포로의 담즙산 흡수를 제어하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이러한 양태는 NASH/NAFLD 의 치료를 위한 적절한 약물 표적을 발견하기 위해서 많은 연구자들에 의해 이용되었다.
파르네소이드 X 수용체는 곤충의 엑디손 수용체와 가장 밀접하게 관련된 쥐의 간 cDNA 라이브러리로부터 최초로 확인된 고립된 핵내 수용체이다 (BM. Forman, et al., Cell, 1995, 81(5), 687-693). FXR 은 스테로이드, 레티노이드 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체를 포함하는 리간드-활성화된 전사 인자의 핵내 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다 (DJ. Mangelsdorf, et al., Cell, 1995, 83(6), 841-850). FXR 은 간, 신장, 장, 결장, 난소 및 부신을 포함하는 다양한 조직에서 발현되며 (Forman et al, Cell 81:687-693, 1995; Lu et al, J. Biol. Chem., 17:17, 2001 참조), 콜레스테롤 항상성, 트리글리세라이드 합성 및 지방 생성의 주요 조절자이다 (Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20(8): 1047-1057).
FXR 의 관련 생리학적 리간드는 담즙산이다 (D. Parks et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). 가장 강력한 것은, 담즙산 항상성에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절하는 케노데옥시콜산 (CDCA) 이다. 파르네솔 및 유도체는, 함께 파르네소이드라고 불리며, 원래는 고농도에서 쥐의 상동체를 활성화시키는 것으로 설명되지만, 이들은 인간 또는 마우스의 수용체를 활성화시키지 못한다.
세포내 유전자 발현을 제어하는 것 외에도, FXR 은 또한 사이토카인 섬유아세포 성장 인자의 발현을 상향 조절함으로써 주변분비 및 내분비 신호 전달에 관여하는 것으로 보인다 (J. Holt et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
FXR 의 활성화는 담즙산 관련 장애, 대사 증후군, 2 형 당뇨병, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 지방간 질환, 비알코올성 지방간염 (NASH), 염증성 자가면역 질환, 크론 병, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 신장 장애 (만성 신장 질환 포함), 간암 및 결장암, 및 다른 장애를 포함하는 다양한 질환에 대한 치료가 될 가능성을 가진다. 수많은 FXR 조절제가 공지되어 있으며, 개시되어 있지만 (최근의 예에 대해서는, A. Zampella et al., Expert Opinion Ther. Patents (2018), 28(5): 351-364 참조), 질환의 치료 및 예방을 위한 새롭고 강력한 화합물의 개발이 여전히 필요하다.
본 명세서에서의 명백히 이전에 공개된 문헌의 목록 또는 논의는, 반드시 이러한 문헌이 최신 기술의 일부이거나 또는 통상적인 일반 지식이라는 것을 인정하는 것으로 간주해서는 안된다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 아미노산 접합체, 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112021020377006-pct00001
[식 중:
R1 은 C3-10 시클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 각각 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되며;
각각의 R1a 는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R2 는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬 또는 시클로프로필이고, 이들은 각각 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 임의로 치환되며;
A 는 하기에서 선택된다:
Figure 112021020377006-pct00002
또는
Figure 112021020377006-pct00003
(식 중,
Y 는 -S(O)OH 또는 -S(O)2OH 이고, 임의로 Y 는 -S(O)OH 이며;
Z 는 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴은 1-2 개의 R6 으로 임의로 치환되며;
W 는 N, O 및 S 로부터의 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 또는 5-원 모노시클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6 은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
X 는 N 또는 CH 이고;
R4 는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 R5 는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
m 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 의 정수이다)].
상기 화합물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 아미노산 접합체, 대사 산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염은 이하에서 "본 발명의 화합물" 로서 지칭된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 R2 가 시클로프로필인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112021020377006-pct00004
Figure 112021020377006-pct00005
또는
Figure 112021020377006-pct00006
(식 중, R1, R5 및 n 은 각각 상기에서 정의한 바와 같다).
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 R1 이 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되는 페닐이고, 각각의 R1a 는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 임의로 각각의 R1a 는 할로겐, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화학식 I-X 의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 IIa 로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 아미노산 접합체, 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112021020377006-pct00007
(식 중, 각각의 R1a 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R5 는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이며; p 는 0 또는 1 의 정수이다).
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-술피네이트, 나트륨 2-((1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸벤조[d]티아졸-6-술피네이트, 나트륨 3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)벤젠술피네이트, 나트륨 4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)벤젠술핀산, 나트륨 4-(2-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)벤젠술피네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 FXR 을 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 FXR 을 활성화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 질환 및/또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 질환 및/또는 장애는 담즙산 관련 장애, 대사 증후군, 2 형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 비만, 간경변, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 지방간 질환, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 알코올성 간 질환, 화학 요법 관련 지방간염 (CASH), B 형 간염, 염증성 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 직장염, 낭염, 셀리악 병, 담즙산 설사, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 신장 장애 (만성 신장 질환 포함), 간암, 결장암 및 유방암을 포함하는 암, 및 다른 장애이다. 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 또는 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 부형제, 희석제 및/또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 가 역할을 하는 질환 및/또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 에 관한 것이다. 일부 구현예에 있어서, FXR 은, FXR 이 예를 들어, 담즙산의 장간 순환, 담즙산 합성 및/또는 분비 및 간세포로의 담즙산 흡수의 제어와 같은 질환 및/또는 장애와 관련된 경로, 메커니즘 또는 작용에 관여한다는 점에서, 질환 및/또는 장애에서 역할을 한다.
하나의 구현예와 관련하여 기재된 본 발명의 양태는, 그에 대해 구체적으로 기재되지 않았지만, 다른 구현예에 포함될 수 있다는 점에 유의한다. 즉, 모든 구현예 및/또는 임의의 구현예의 특징은 임의의 방식으로 및/또는 조합으로 결합될 수 있다. 출원인은 임의의 최초에 제출한 청구항을 변경하는 권리 및/또는 그에 따라 임의의 새로운 청구항을 제출하는 권리를 보유하며, 이는 그러한 방식으로 초기에 청구하지 않았지만, 임의의 다른 청구항의 임의의 특징을 인용하고 및/또는 포함하도록, 임의의 최초에 제출한 청구항을 보정할 수 있는 권리를 포함한다. 본 발명의 이들 및 다른 목적 및/또는 양태는 하기에 나타낸 명세서에서 상세히 설명한다. 본 발명의 추가의 특징, 이점 및 세부 사항은 도면의 판독 및 후술하는 바람직한 구현예의 상세한 설명으로부터 당업자에 의해 이해될 것이며, 이러한 설명은 단지 본 발명의 예시일 뿐이다.
도 1 은 실시예 4 의 화합물의 대사 산물의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다.
다음에, 본 발명의 구현예를 보여주는 첨부 도면을 참조하여, 본 발명을 이하에서 보다 완전하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 여러가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에서 설명된 구현예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다; 오히려 이들 구현예는 본 개시 내용이 철저하고 완전하며, 당업자에게 본 발명의 범위를 완전히 전달하도록 제공된다.
본원에서 본 발명의 설명에 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수형 "부정관사" 및 "정관사" 는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수형도 포함하도록 의도된다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 용어 (기술적 및 과학적 용어 포함) 는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 통상적으로 사용되는 사전에서 정의된 것과 같은 용어는 본 출원 및 관련 기술의 맥락에서 그 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에서 명시적으로 정의되지 않는 한, 이상화되거나 또는 지나치게 형식적인 의미로 해석되어서는 안된다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에서 본 발명의 설명에 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 용어가 상충되는 경우, 본 명세서가 우선한다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, "및/또는" 은 관련된 나열된 목록 중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합, 뿐만 아니라, 대안 ("또는") 으로 해석될 때 조합의 결여를 지칭하며, 포함한다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 특히 본원에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 임의의 조합으로 사용될 수 있는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 발명은 또한 본 발명의 일부 구현예에 있어서, 본원에서 설명된 임의의 특징 또는 특징의 조합이 배제될 수 있거나 또는 생략될 수 있다는 것을 고려한다. 설명을 위해, 명세서에서 복합체가 성분 A, B 및 C 를 포함한다고 명시되어 있는 경우, 특히 A, B 또는 C, 또는 이들의 조합 중 임의의 것이 생략될 수 있거나 또는 부인될 수 있는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 접속어 "로 본질적으로 이루어지는" (및 문법적 변형) 은 인용된 재료 또는 단계, "및 청구된 발명의 기본적이고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것" 을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 문헌 [In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976)] (원문에서 강조) 참조; 또한 MPEP § 2111.03 참조. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "로 본질적으로 이루어지는" 은 "포함하는" 과 동등한 것으로 해석되어서는 안된다.
양 또는 농도 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 은 지정된 값의 ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0.5 % 또는 심지어 ± 0.1 % 의 변동, 뿐만 아니라, 지정된 값을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, X 가 측정 가능한 값인 경우, "약 X" 는 X, 뿐만 아니라, X 의 ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0.5 % 또는 심지어 ± 0.1 % 의 변동을 포함하는 것을 의미한다. 측정 가능한 값에 대해 본원에서 제공되는 범위는 임의의 다른 범위 및/또는 이것 내의 개별 값을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "파르네소이드 X 수용체" 또는 "FXR" 은 임의의 공급원으로부터의, 및/또는 대상에 존재하며 및/또는 임의의 형태로 발현되는 파르네소이드 X 수용체이다. 일부 구현예에 있어서, 파르네소이드 X 수용체는, 예를 들어, 포유류와 같은 동물로부터 유래하고, 및/또는 이것에 존재하며, 및/또는 이것에서 발현된다. 일부 구현예에 있어서, 파르네소이드 X 수용체는 영장류, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐, 물고기, 새 등으로부터 유래하고, 및/또는 이것에 존재하며, 및/또는 이것에서 발현된다. 일부 구현예에 있어서, 파르네소이드 X 수용체는 인간으로부터 유래하고, 및/또는 이것에 존재하며, 및/또는 이것에서 발현된다.
FXR 과 관련한 용어 "조절하다" 및 "조절하는" 은 FXR 의 하나 이상의 기능(들), 작용(들) 및/또는 특징(들)을 직접적으로 또는 간접적으로 활성화시키거나 또는 제어하는 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 의 능력을 지칭한다. 이것은 생체 외에서 또는 생체 내에서 발생할 수 있으며, FXR 과 관련된 기능, 작용 및/또는 특징의 길항 작용, 효능 작용, 부분적인 길항 작용 및/또는 부분적인 효능 작용을 포함하는 것으로 의도된다.
FXR 과 관련한 용어 "활성화시키는" 은 FXR 과 관련된 하나 이상의 기능, 작용 및/또는 특징을 활성화시키고, 증가시키거나 또는 향상시키는 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 의 능력을 지칭하며, 따라서 상기 화합물은 FXR 작용제이다.
FXR 과 관련한 용어 "조절제" 는 FXR 을 조절하는 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 FXR 의 하나 이상의 기능(들), 작용(들) 및/또는 특징(들)을 활성화시킴으로써 FXR 을 조절한다.
용어 "작동제" 는 특정한 수용체 (예를 들어, FXR) 와 조합 및/또는 결합하며, 수용체와 관련된 기능, 작용 및/또는 특징을 활성화시키고, 증가시키거나 또는 향상시키는 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 을 지칭한다. 용어 "작동제" 는 수용체 (예를 들어, FXR) 와 관련된 기능, 작용 및/또는 특징을 완전한 작동제보다 더 적은 정도로 활성화시키고, 증가시키거나 또는 향상시키며, 및/또는 완전한 작동제와 비교하여 수용체에서 부분적인 효능을 갖는 완전한 작동제 및 부분적인 작동제를 모두 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 FXR 작동제이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 작동제이며, 내인성 작동제의 결합에 의해 전형적으로 생성되는 동일한 또는 실질적으로 동일한 반응 및/또는 약리학적 반응을 제공하는 FXR 을 활성화시킨다.
측정 가능한 값 및/또는 반응과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은, "실질적으로 동일한" 은 값 및/또는 반응에 비해 약 ± 10 % 이내인 것을 의미한다.
용어 "C1-3 알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "C1-6 알킬" 은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "C1-3 알콕시" 는 사슬 내에 말단 산소를 함유하는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 탄화수소는 산소를 통해 모체 또는 주요 화합물에 부착된다. 이의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
용어 "C1-6 알콕시" 는 사슬 내에 말단 산소를 함유하는 1-6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 탄화수소는 산소를 통해 모체 또는 주요 화합물에 부착된다. 이의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시 프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 펜톡시를 포함한다.
용어 "할로C1-3 알킬" 및 "할로C1-6 알킬" 은 각각 C1-3 알킬 및 C1-6 알킬의 알킬 사슬에서의 하나 이상의 수소 원자(들)이 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다. 이의 예는, 비제한적으로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로C1-6 알콕시" 는 C1-6 알콕시의 탄화수소 사슬에서의 하나 이상의 수소 원자(들)이 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다.
용어 "C3-6 시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (예를 들어, 부분 또는 완전 불포화) 모노- 또는 바이시클릭 고리 계를 의미한다. 이의 예는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "C3-10 시클로알킬" 은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (예를 들어, 부분 또는 완전 불포화) 모노-, 바이-, 스피로- 또는 멀티시클릭 고리 계를 의미한다. 이의 예는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노난, 시클로데칸, 바이시클로[3.2.0]헵탄, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]노난, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[4.5]데칸 및 스피로[5.5]데칸을 포함한다.
용어 "1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴" 은 탄소, 질소, 산소 및/또는 황에서 선택되는 5-10 개의 원자를 함유하며, 이들 원자 중 1-2 개는 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 및/또는 황) 인 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 이러한 바이시클릭 헤테로방향족 고리 계의 경우, 헤테로원자(들)은 임의의 다리목 원자를 포함하는 하나 또는 둘 모두의 고리 내에 존재할 수 있다. 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다. 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 인돌릴 및 인돌리지닐을 포함한다. 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 달리 명시하지 않는 경우, 본원에서 기술한 바와 같은 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 계는 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다.
용어 "N, O 및 S 로부터의 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 또는 5-원 모노시클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴" 은 탄소, 질소, 산소 및/또는 황에서 선택되는 4 또는 5 개의 원자를 함유하며, 이들 원자 중 1-3 개는 질소, 산소 및/또는 황인 모노시클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클 기는 포화 또는 불포화 (예를 들어, 완전 또는 부분 불포화) 일 수 있으며, 헤테로아릴 기는 불포화 및 방향족이다. N, O 및 S 에서 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 또는 5-원 모노시클릭 헤테로사이클의 예는, 비제한적으로, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 이속사졸린, 옥사졸리디논 및 γ-락탐을 포함한다. N, O 및 S 에서 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 또는 5-원 모노시클릭 헤테로사이클의 추가의 예는, 비제한적으로, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸 및 옥사디아졸을 포함한다.
용어 "N-옥사이드" 는 헤테로방향족 계 (예를 들어, 피리디닐) 에서의 질소가 산화된 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물은 불활성 용매 중에서 본 발명의 화합물 (예컨대, 피리디닐 포함) 을 H2O2 또는 과산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 할로겐은 불소 또는 염소이다.
용어 "임의로 치환되는" 은, 주어진 화학적 부분 (예를 들어, 알킬기) 이 다른 치환기 (예를 들어, 헤테로원자) 에 결합될 수 있다 (그러나 필수는 아님) 는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 임의로 치환되는 알킬기는 완전 포화 알킬 사슬 (예를 들어, 순수한 탄화수소) 일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환되는 알킬기는 수소와 상이한 하나 이상의 치환기(들)을 가질 수 있다. 예를 들어, 이것은 사슬을 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 히드록실기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "임의로 치환되는" 은, 주어진 화학적 부분이 다른 관능기를 함유할 가능성을 갖지만, 임의의 추가의 관능기를 반드시 가질 필요는 없다는 것을 의미한다.
용어 "입체 이성질체" 는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3 차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, "거울상 이성질체" 를 포함하며, 이는 분자가 서로 중첩 가능하지 않은 거울 상인 2 개의 입체 이성질체를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 갖지 않는 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합한 화합물의 염을 지칭하며, 합리적인 이점/위험 비율에 상응한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 충분히 공지되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 염의 상세한 검토에 대해서는, 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)] 을 참조한다. 일부 구현예에 있어서, 염은 본 발명의 화합물에 대한 최종적인 단리 및/또는 정제 동안에 원위치에서, 또는 개별적으로 유리 산 관능기와 적합한 무기 또는 유기 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염은, 비제한적으로, 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 칼슘, 또는 아민, 예컨대 트리에틸암모늄, 에탄올암모늄 및 리신을 포함한다.
용어 "용매화물" 은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학양론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는, 비제한적으로, 물, MeOH, EtOH 및 AcOH 를 포함한다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물로서 지칭된다. 수화물은 화학양론적 양의 물을 함유하는 조성물, 뿐만 아니라, 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "프로드러그" 는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합한 화합물의 프로드러그를 지칭하며, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하고, 이들의 의도된 용도, 뿐만 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태에 효과적이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "프로드러그" 는 대사 수단 (예를 들어, 가수분해) 에 의해 생체 내에서 전환 가능하여 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물) 을 제공하는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는, 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)] 에서 논의된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
용어 "아미노산 접합체" 는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 의 화합물) 과 아미노산의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 아미노산 접합체는 담즙 및/또는 장액의 향상된 완전성의 추가의 이점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은, 비제한적으로, 글리신 및 타우린을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 글리신 및 타우린 접합체를 포함한다.
용어 "GW4064" 는 하기의 구조를 갖는 FXR 작용제 화합물이다:
Figure 112021020377006-pct00008
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 화학 기 또는 부분을 설명하기 위해서 사용되는 명명법은, 명칭을 왼쪽에서 오른쪽으로 명명하는 경우, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점이 명칭의 오른쪽에 있는 관례를 따른다. 예를 들어, 기 "(C1-3 알콕시)C1-3 알킬" 은 알킬 말단에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 추가의 예는 부착 지점이 에틸 말단에 있는 메톡시에틸, 및 부착 지점이 아민 말단에 있는 메틸아미노를 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 1 가 또는 2 가의 기가 "-" 로 표시되는 1 또는 2 개의 말단 결합 부분을 포함하는 이의 화학식으로 기재되는 경우, 부착은 왼쪽에서 오른쪽으로 명명하는 것으로 이해될 것이다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 나타낸 구조는 이러한 구조의 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하학적 (또는 형태학적) 형태를 포함하는 것을 의미한다; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체. 그러므로, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체, 뿐만 아니라, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하학적 (또는 형태학적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 하기 화학식 I 로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 아미노산 접합체, 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure 112021020377006-pct00009
[식 중:
R1 은 C3-10 시클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 각각 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되며;
각각의 R1a 는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R2 는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬 또는 시클로프로필이고, 이들은 각각 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 임의로 치환되며;
A 는 하기에서 선택된다:
Figure 112021020377006-pct00010
또는
Figure 112021020377006-pct00011
(식 중,
Y 는 -S(O)OH 또는 -S(O)2OH 이고, 임의로 Y 는 -S(O)OH 이며;
Z 는 페닐, 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴은 1-2 개의 R6 으로 임의로 치환되며;
W 는 N, O 및 S 로부터의 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 또는 5-원 모노시클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6 은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
X 는 N 또는 CH 이고;
R4 는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 R5 는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
m 은 0, 1 또는 2 의 정수이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 의 정수이다)].
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 대사 산물이다 (즉, 대상에서 대사 또는 생체내 변화를 겪음). 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 술핀산 (또는 이의 상응하는 술피네이트 염) 화합물 또는 술폰산 (또는 이의 상응하는 술포네이트 염) 화합물이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 술핀산 대사 산물일 수 있으며, 이는 화합물의 상응하는 술폰산 (예를 들어, 화합물에서 -S(O)OH 또는 -S(O)O- 기를 대체하는 -S(O)2OH 또는 -S(O)2O- 기를 갖는 화합물) 또는 화합물의 상응하는 술피네이트 에스테르 (예를 들어, 화합물에서 -S(O)OH 또는 -S(O)O- 기를 대체하는 -S(O)O(C1-6 알킬) 기를 갖는 화합물) 일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 나트륨 염이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 술피네이트 염 (예를 들어, 나트륨 술피네이트 염) 이다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 상응하는 카르복실산 화합물 (즉, 화합물에서 -S(O)OH 또는 -S(O)O- 기를 대체하는 -COOH 또는 -COO- 기를 갖는 화합물) 과 비교해서, 상이한 대사 프로파일을 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 상응하는 카르복실산 화합물과 같은 또다른 화합물과 비교해서, 유리한 간 안전성 효과 및/또는 개선된 간 안전성을 가질 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물보다 더 효과적일 수 있고, 덜 독성일 수 있으며, 더 오래 작용할 수 있고, 더 강력할 수 있으며, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고, 더 용이하게 흡수될 수 있으며, 더 양호한 약동학적 프로파일 (예를 들어, 더 높은 경구 생체 이용률 및/또는 더 낮은 클리어런스) 을 가질 수 있고, 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다. 이러한 효과는 의료 전문가, 치료 대상 또는 관찰자에 의해 임상적으로, 객관적으로 및/또는 주관적으로 평가될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 I 의 화합물에서, A 는 하기에서 선택된다:
Figure 112021020377006-pct00012
Figure 112021020377006-pct00013
및
Figure 112021020377006-pct00014
(식 중, Z, X, W, R4, R5 및 n 은 각각 상기에서 정의한 바와 같다).
일부 구현예에 있어서, 화학식 I 의 화합물에서, A 는 하기에서 선택된다:
Figure 112021020377006-pct00015
또는
Figure 112021020377006-pct00016
(식 중, Z, X, W, R4, R5 및 n 은 각각 상기에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및 X 으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 아미노산 접합체, 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure 112021020377006-pct00017
Figure 112021020377006-pct00018
또는
Figure 112021020377006-pct00019
(식 중, R1, R5 및 n 은 각각 상기에서 정의한 바와 같다).
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 의 화합물) 에 대한 R1 은 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되는 페닐이며, 각각의 R1a 는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물에 대한 R1 은 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되는 페닐이며, 각각의 R1a 는 할로겐, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물에 대한 R1 은 페닐이다. 본 발명의 화합물에 대한 Y 는 페닐 고리에서 또는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 고리에서 탄소 또는 헤테로원자를 통해 Z 에 직접 결합되며, 이로써 황-탄소 또는 황-헤테로원자 결합을 제공한다.
일부 구현예에 따르면, 하기 화학식 IIa 로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 아미노산 접합체, 대사 산물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure 112021020377006-pct00020
(식 중:
각각의 R1a 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R5 는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;
p 는 0 또는 1 의 정수이다).
본 발명의 일부 구현예는 하기에서 선택되는 화합물을 제공한다:
나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-술피네이트, 나트륨 2-((1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸벤조[d]티아졸-6-술피네이트, 나트륨 3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)벤젠술피네이트, 나트륨 4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)벤젠술핀산, 및/또는 나트륨 4-(2-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)벤젠술피네이트.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 의 화합물) 을 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학 조성물) 이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 는 당업자에게 공지된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제 (예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕괴제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 및/또는 약학 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물은 의약품으로서 표시된다. 본 발명의 또다른 양태에 따르면, 의약품으로서 사용하기 위한 (예를 들어, 의학에서 사용하기 위한), 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 대상에게 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 대상에서 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 를 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 를 활성화시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 가 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량 (예를 들어, 치료적 유효량, 치료 유효량 및/또는 예방 유효량) 의 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애는 담즙산 관련 장애, 대사 증후군, 2 형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 비만, 간경변, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 지방간 질환, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 알코올성 간 질환, 화학 요법 관련 지방간염 (CASH), B 형 간염, 염증성 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 직장염, 낭염, 셀리악 병, 담즙산 설사, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 신장 장애 (만성 신장 질환 포함) 또는 암 (예를 들어, 간암, 결장암 또는 유방암) 이다.
용어 "치료적 유효량" 은 대상에서 치료적으로 유용한 반응 또는 명시된 효과를 달성하거나 또는 이끌어내는데 충분한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 의 화합물) 의 양을 지칭한다. 따라서, FXR 에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량은 FXR 에 의해 매개되는 상태의 치료에 충분한 양일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상" 은 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유류이다. 또한, 대상은, 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐, 물고기, 새 등을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 대상은 영장류이다. 또다른 구현예에 있어서, 대상은 인간이다.
질환 또는 상태와 관련한 용어 "치료하다", "치료하는", "의 치료" 및 이의 문법적 변형은 대상에게 이점을 부여하는 임의의 유형의 치료를 지칭하고, 대상의 상태의 중증도가 감소하며, 적어도 부분적으로 개선되거나 또는 개량되고, 및/또는 질환, 장애 또는 상태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 일부 경감, 완화 또는 감소가 달성되며, 및/또는 증상의 진전의 지연이 있다는 것을 의미할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, FXR 에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태와 관련된 증상의 중증도는 본 발명의 방법의 부재하에서의 증상의 중증도와 비교하여, 대상에서 감소할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애와 관련한 "치료하다", "치료하는", "의 치료" 및 이의 문법적 변형은 질환 또는 장애를 개량하는 것 (즉, 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 임상 증상의 발병을 늦추거나 또는 저지하거나 또는 감소시키는 것) 을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애와 관련한 "치료하다", "치료하는" 또는 "의 치료" 및 이의 문법적 변형은 대상에 의해 식별될 수 없는 것을 포함하는 하나 이상의 물리적 매개 변수를 경감하거나 또는 개량하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애와 관련한 "치료하다", "치료하는" 또는 "의 치료" 및 이의 문법적 변형은 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 매개 변수의 안정화), 또는 두 방식 모두로 조절하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 대상에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "치료 유효량" 은 대상을 치료하는데 충분한 양 (본원에서 정의한 바와 같음) 이다. 당업자는 일부 이점이 대상에게 제공되는 한, 치료 효과가 완전하거나 또는 치유적일 필요가 없다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 치료 유효량은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방" (및 이의 문법적 변형) 은 본 발명의 방법의 부재하에서 발생하는 것과 비교해서, 질환 또는 장애 (예를 들어, FXR 에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태) 와 관련된 증상의 발병의 회피, 감소 및/또는 지연, 및/또는 질환 또는 장애 (예를 들어, FXR 에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태) 와 관련된 증상의 발병의 중증도의 감소를 지칭한다. 예방은 완전할 수 있다 (예를 들어, 증상의 완전한 부재). 예방은 또한 부분적일 수 있으며, 따라서 대상에서 증상의 발생 및/또는 발병의 중증도는 본 발명의 방법의 부재하에서 발생하는 것보다 낮다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 예방 유효량으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "예방 유효량" 은 대상에서 질환 또는 장애 (예를 들어, FXR 에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태) 와 관련된 증상을 예방하는데 충분한 양 (본원에서 정의한 바와 같음) 이다. 당업자는 일부 이점이 대상에게 제공되는 한, 예방의 수준이 완전할 필요가 없다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 예방 유효량은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 및 이의 문법적 변형은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등) 및/또는 본 발명의 조성물을 대상에게 직접 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 대상의 신체 내에 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는 양으로 대상에게 투여된다.
본 발명의 화합물은 대상에서의 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해서, 및/또는 이의 발병을 예방하기 위해서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 양식을 통해 달성될 수 있으며, 예를 들어 경구, 직장, 국소 및/또는 비경구 투여가 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
의도하는 투여 양식에 따라, 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 시간-방출 캡슐제, 유화액제, 시럽제, 분말제, 액체제, 현탁액제 등과 같은, 약학 분야에서의 당업자에게 공지된 투여 형태일 수 있다.
전형적인 약학 조성물은, 비제한적으로, 활성 성분 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 및, 예를 들어 다음과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제, 환제, 분말제 또는 젤라틴 캡슐제를 포함한다:
a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA 또는 이들의 에스테르 또는 중성 지방 또는 이들의 혼합물, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈쿰, 스테아르산 또는 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우에도;
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 원하는 경우;
d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염 및/또는 발포성 혼합물;
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제;
f) 유화제 또는 분산제, 예를 들어 라브라솔, HPMC, 라브라필, 페세올, 카프물, 비타민 E TGPS 및/또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는
g) 화합물의 흡수 향상제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400 및/또는 PEG200.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 또는 이들과 혼합되어, 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 상기 조성물은 살균될 수 있으며, 및/또는 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 좌제로서 제제화될 수 있으며, 이는 담체로서 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 단일클론 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는, 비제한적으로, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교 결합된 또는 양쪽성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카르복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구의 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서, 또는 주사 전에 액체에 용해시키는데 적합한 고체 형태로서, 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 약 0.1-75 % 또는 약 1-50 % 의 활성 성분을 함유할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 본 발명의 활성 화합물 외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크, 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 외에도, 부형제, 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 가진다. 이러한 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 본 발명의 약학 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1 % 내지 약 99 % 의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제" 로서 지칭되는 이러한 작용제는, 비제한적으로, 산화 방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 및/또는 염 완충제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투여 계획은 대상의 유형, 종류, 연령, 체중, 성별 및/또는 의학적 상태; 치료하고자 하는 상태의 중증도; 투여 경로; 대상의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정한 개시된 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라서 선택될 수 있다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 제어하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
표시된 효과를 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 상태를 치료하는데 필요한 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 의 범위이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제(들)과 동시에, 또는 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적으로, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 치료제(들)과 동일한 약학 조성물로 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합 제제로서, 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제(들)은 ACE 저해제, 아세틸 CoA 카르복실라아제 저해제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아디포넥틴 수용체 작용제, AKT 단백질 키나아제 저해제, AMP-활성화된 단백질 키나아제 (AMPK), 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 오토탁신 저해제, 생리활성 지질, 칼시토닌 작용제, 카스파제 저해제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 저해제, 카베올린 1 저해제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, CNR1 저해제, 사이클린 D1 저해제, 시토크롬 P450 7A1 저해제, DGAT1/2 저해제, 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 저해제, 세포외 매트릭스 단백질 조절제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 신타아제 저해제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 성장 인자 (FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 갈렉틴-3 저해제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤-유사 펩티드 1 작용제, G-단백질 결합된 담즙산 수용체 1 작용제, 헤지호그 (Hh) 조절제, C 형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 저해제, 간세포 핵 인자 4 알파 조절제 (HNF4A), 간세포 성장 인자 조절제, HMG CoA 리덕타아제 저해제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 코트랜스포터 저해제, 인슐린 감작제, 인테그린 조절제, 인터류킨-1 수용체-관련 키나아제 4 (IRAK4) 저해제, Jak2 티로신 키나아제 저해제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나아제 저해제, 지단백질 리파아제 저해제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다아제 동족체 2 저해제, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 저해제, MEKK-5 단백질 키나아제 저해제, 막 구리 아민 옥시다아제 (VAP-1) 저해제, 메티오닌 아미노펩티다아제-2 저해제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, microRNA-21 (miR-21) 저해제, 미토콘드리아 언커플러, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 저해제, NAD-의존성 데아세틸라아제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다아제 저해제 (NOX), 니코틴산 수용체 1 작용제, P2Y13 푸리노셉터 자극제, PDE 3 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDGF 수용체 베타 조절제, 포스포리파아제 C 저해제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제-활성화된 수용체-2 길항제, 단백질 키나아제 조절제, Rho 관련 단백질 키나아제 저해제, 나트륨 글루코오스 트랜스포터-2 저해제, SREBP 전사 인자 저해제, STAT-1 저해제, 스테아로일 CoA 데세튜라아제-1 저해제, 사이토카인 신호 전달-1 자극제의 억제제, 사이토카인 신호 전달-3 자극제의 억제제, 변형 성장 인자 3 (TGF-β3), 변형 성장 인자 β 활성화된 키나아제 1 (TAKi), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나아제 저해제, 티로신 키나아제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, WNT 조절제, 및/또는 YAP/TAZ 조절제이다.
일부 구현예에 있어서, 요법은 FXR 에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 비제한적으로, 동일한 약학 조성물에서 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 별도의 형태, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 동위원소 표지된 화합물이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "동위원소 표지된 화합물" 은 지정된 원소의 특정한 동위원소에서 하나 이상의 원자 위치가 그 동위원소의 자연 존재비보다 유의하게 높은 수준까지 풍부한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물에서 하나 이상의 수소 원자 위치는 중수소의 자연 존재비보다 유의하게 높은 수준까지 중수소가 풍부할 수 있으며, 예를 들어, 1 % 이상, 바람직하게는 20 % 이상 또는 50 % 이상의 수준까지 풍부할 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물은, 예를 들어, 이의 중수소화되지 않은 유사체보다 더 느리게 대사될 수 있으며, 따라서 대상에게 투여될 때에 더 긴 반감기를 나타낸다 (Annual Reports In Medicinal Chemistry, Vol. 26, 2011, Chapter 24 - Deuterium in Drug Discovery and Development, pages 403-417). 이러한 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 중수소화된 출발 물질을 사용함으로써 합성될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 동위원소 표지된 화합물은 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명한다.
실시예
하기에서 기술한 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 방법론의 일반적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 제공된 실시예는 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라, 이러한 화합물 및 중간체의 제조를 예시하기 위해서 제공되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해서 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 문헌, 예를 들어, [Houben-Weyl "Science of Synthesis" volumes 1-48, Georg Thieme Verlag], 및 이의 후속 버전에 기재된 절차에 의해 일상적으로 제조될 수 있다.
반응은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방식으로, 적합한 용매 또는 희석제 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 필요한 경우 산 또는 염기의 존재하에서, 예를 들어 약 -30 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 온도 범위에서 냉각 또는 가열하면서 수행될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 반응은 개방 또는 폐쇄된 반응 용기에서, 및/또는 불활성 기체, 예를 들어 질소의 분위기에서, 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 온도 범위에서, 및 보다 구체적으로, 실온 내지 약 80 ℃ 의 온도 범위에서 수행된다.
약어
aq. 수성
AMP 아데노신 모노포스페이트
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc 3 차 부틸 카르복시
br 넓은
n-BuLi n-부틸 리튬
cDNA 상보적인 데옥시리보핵산
CO2 이산화탄소
Cu(I)I 요오드화 구리 (I)
d 이중항
dd 이중 이중항
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석
m 다중선
M 몰 농도
MeOH 메탄올
MgSO4 황산 마그네슘
MS 질량 분석
N 노르말 농도
NaHCO3 탄산수소 나트륨
NaOH 수산화 나트륨
NaOMe 나트륨 메톡시드
m 다중선
mg 밀리그램
min(s) 분
ml 밀리리터
m 몰
mmol 밀리몰
Na2SO4 황산 나트륨
NMR 핵 자기 공명
O2 산소
pet 석유
s 일중항
sat. 포화
tert 3 차
THF 테트라히드로푸란
t 삼중항
실시예 1
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸의 제조
(E)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심
Figure 112021020377006-pct00021
물 (64 ml) 중의 수산화 나트륨 (3.75 g, 0.093 mol) 의 용액을 0 ℃ 에서 물 (64 ml) 중의 히드록실아민 하이드로클로라이드 (6.3 g, 0.0907 mol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 10 min 후, 에탄올 (64 ml) 중의 2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (15 g, 0.078 mol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 얼음물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (16.5 g, 86 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00022
(Z)-N-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일 클로라이드
Figure 112021020377006-pct00023
N-클로로숙신이미드 (12 g, 0.0901 mol) 를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (165 ml) 중의 (E)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심 (16.5 g, 0.0804 mol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 1 h 후, 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (20 g, 92 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00024
메틸 5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure 112021020377006-pct00025
디클로로메탄 (50 ml) 중의 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (26 g, 0.166 mol) 의 용액을 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (150 ml) 중의 (Z)-2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 옥심 (20 g, 0.083 mol) 및 트리에틸아민 (100 ml) 의 용액에 첨가하였다. 10 min 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시키고, 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중에서 20 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 g, 44 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.34 min, [M+H]+ 342.
(5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메탄올
Figure 112021020377006-pct00026
THF (50 ml, 0.1009 mol) 중의 2 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 질소하에 -10 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (120 ml) 중의 메틸 5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (12 g, 0.035 mol) 의 용액에 적하하였다. 30 min 후, 에틸 아세테이트, 물 및 15 % 수성 수산화 나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (9.5 g, 31 %) 을 오일로서 수득하였다. LC-MS: 2.03 min, [M+H]+ 300.
4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸
Figure 112021020377006-pct00027
디클로로메탄 (50 ml) 중의 사브롬화 탄소 (15.8 g, 0.0476 mol) 의 용액을 실온에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 트리페닐포스핀 (12.5 g, 0.047 mol) 및 (5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (9.5 g, 0.0317 mol) 의 용액에 적하하였다. 1 h 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 35 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 g, 60 %) 을 오일로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00028
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸
Figure 112021020377006-pct00029
18-크라운-6 (5.6 g, 0.021 mol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (4.7 g, 0.042 mol) 를 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 N-Boc-노르트로핀 (4.8 g, 0.021 mol) 의 용액에 첨가하였다. 1 h 후, 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)-페닐)이속사졸 (7 g, 0.019 mol) 의 용액을 실온에서 적하하였다. 16 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분리하고, 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중에서 0-100 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (7 g, 71 %) 을 오일로서 수득하였다. 이것을 디클로로메탄 (80 ml) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (20 ml) 을 실온에서 첨가하였다. 1 h 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세정하고, 이어서 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (5.4 g, 70 %) 을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 1.81 min, [M+H]+ 409.
실시예 2
(5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메탄올의 제조
2,6-디클로로벤즈알데히드 옥심
Figure 112021020377006-pct00030
3 N 수산화 나트륨 (8.35 g, 0.208 mol) 을 0 ℃ 에서 물 (130 ml) 중의 히드록실아민 하이드로클로라이드 (14.51 g, 0.208 mol) 의 용액에 적하하였다. 이어서, 에탄올 (250 ml) 중의 2,6-디클로로벤즈알데히드 (32.0 g, 0.182 mol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 10:1 물/EtOH 로 분쇄하고, 여과하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (27.0 g, 78 % 수율) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00031
2,6-디클로로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드
Figure 112021020377006-pct00032
N-클로로숙신이미드 (19.06 g, 0.1428 mol) 를 DMF (300 ml) 중의 2,6-디클로로벤즈알데히드 옥심 (27 g, 0.1428 mole) 의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 2 h 후, 반응물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (29 g, 90 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00033
에틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure 112021020377006-pct00034
트리에틸아민 (110 ml) 을 실온에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 2,6-디클로로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (25 g, 0.129 mol) 및 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (100 g, 0.70 mol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 16 h 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 10 % EtOAc 로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 g, 75 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.85 min, [M+H]+ 326.
(5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메탄올
Figure 112021020377006-pct00035
헥산 (270 ml, 0.274 mol) 중의 1 N DIBAL-H 를 -70 내지 -75 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (300 ml) 중의 에틸-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (27 g, 0.083 mol) 의 용액에 적하하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액으로 급냉시키고, 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (21 g, 89 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.25 min, [M+H]+ 284.
실시예 3
(4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸의 제조
Figure 112021020377006-pct00036
티오닐 클로라이드 (62 ml, 0.52 mol) 를 0-5 ℃ 에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (21 g, 0.073 mol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25-30 ℃ 로 가온시키고, 추가로 2 h 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 DMF (100 ml) 중의 브로모-3-클로로페놀 (16.2 g, 0.081 mol), 탄산 칼륨 (67 g, 0.48 mol) 및 요오드화 나트륨 (19 g, 0.12 mol) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60-65 ℃ 에서 16 h 동안 가열하고, 물 (500 ml) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (600 ml) 로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 석유 에테르 중에서 20 % EtOAc 로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 g, 60 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.63 min, [M+H]+ 472.
실시예 4
나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-술피네이트의 제조
2,6-디브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸
Figure 112021020377006-pct00037
아세트산 (50 ml) 중의 브롬 (7 ml, 0.131 mol) 의 용액을 0 ℃ 에서 아세트산 (200 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린 (25 g, 0.131 mol) 및 티오시안화 나트륨 (43 g, 0.526 mol) 의 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 40 ℃ 로 가온시켰다. 16 h 후, 반응 혼합물을 얼음물로 희석시키고, 수산화 암모늄 용액으로 pH 를 8-9 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 잔류하는 고체를 건조시켜 미정제 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 고체로서 수득하였다. 생성물을 0 ℃ 에서 아세토니트릴 (60 ml) 에 용해시킨 후, tert-부틸 니트라이트 (3.6 ml) 및 이어서 브롬화 구리 (II) (5.41 g, 0.024 mol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가온시키고, 16 h 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세정하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (4 g, 10 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.37 min, [M+H]+ 310.
4-((8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸
Figure 112021020377006-pct00038
탄산 칼륨 (0.86 g, 0.0062 mol) 을 실온에서 DMF (16 ml) 중의 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (0.85 g, 0.0020 mol) 및 2,6-디브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸 (0.64 g, 0.0020 mol) 의 용액에 첨가하였다. 16 h 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 80 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.75 g, 57 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00039
메틸 3-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일술포닐)프로파노에이트
Figure 112021020377006-pct00040
요오드화 구리 (I) (0.19 g, 0.0010 mol) 를 실온에서 디메틸술폭시드 (13 ml) 중의 4-((8-(6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (0.65 g, 0.0010 mol), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (0.35 g, 0.0020 mol) 및 L-프롤린 (0.117 g, 0.0010 mol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃ 로 가온시켰다. 16 h 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 차가운 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 0-70 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 20 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.50 min, [M+H]+ 710.
나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-술피네이트
Figure 112021020377006-pct00041
메탄올 (0.5 ml) 중의 1 M 나트륨 메톡시드를 0 ℃ 에서 메탄올 (2 ml) 중의 메틸 3-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일술포닐)프로파노에이트 (0.15 g, 0.0002 mol) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, n-펜탄으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.102 g, 75 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00042
실시예 5
2,6-디브로모-4-메틸벤조[d]티아졸
Figure 112021020377006-pct00043
아세트산 (20 ml) 중의 브롬 (2.7 ml, 53.76 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 아세트산 (80 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린 (10 g, 53.76 mmol) 및 티오시안화 나트륨 (17.4 g, 215 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 40 ℃ 로 가온시켰다. 16 h 후, 반응 혼합물을 얼음물로 희석시키고, 수산화 암모늄 용액으로 pH 를 8-9 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 잔류하는 고체를 건조시켜 미정제 6-브로모-4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (3.2 g) 을 고체로서 수득하였다. 6-브로모-4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (3 g) 을 0 ℃ 에서 아세토니트릴 (60 ml) 에 용해시킨 후, tert-부틸 니트라이트 (3.84 ml), 및 이어서 아세토니트릴 (60 ml) 중의 브롬화 구리 (II) (5.88 g, 223 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가온시키고, 16 h 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세정하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g, 35 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.49 min, [M+H]+ 308.
4-((8-(6-브로모-4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸
Figure 112021020377006-pct00044
탄산 칼륨 (1.5 g, 11.02 mmol) 을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (1.5 g, 3.67 mmol) 및 2,6-디브로모-4-메틸벤조[d]티아졸 (1.12 g, 3.67 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 16 h 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 73 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.06 g, 46 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 3.06 min, [M+H]+ 636.
메틸 3-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸벤조[d]티아졸-6-일술포닐)프로파노에이트
Figure 112021020377006-pct00045
Cu(I)I (570 mg, 3.02 mmol) 를 실온에서 디메틸술폭시드 (20 ml) 중의 4-((8-(6-브로모-4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (960 mg, 1.51 mmol), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (790 mg, 4.54 mmol) 및 L-프롤린 (174 mg, 1.51 mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃ 로 가온시켰다. 16 h 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 차가운 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 0-65 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 25 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.57 min, [M+H]+ 706.
나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸벤조[d]티아졸-6-술피네이트
Figure 112021020377006-pct00046
메탄올 (7 ml) 중의 1 M 나트륨 메톡시드를 0 ℃ 에서 메탄올 (2.5 ml) 중의 메틸 3-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일술포닐)프로파노에이트 (0.25 g, 0.35 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, n-펜탄으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.112 g, 51 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00047
실시예 6
나트륨 3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)벤젠술피네이트의 제조
1-(3-브로모페닐)아제티딘-3-올
Figure 112021020377006-pct00048
요오드화 구리 (I) (1.32 g, 7.34 mmol) 를 실온에서 디메틸술폭시드 (150 ml) 중의 1-브로모-3-요오도벤젠 (16 g, 56.53 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (6 g, 56.53 mmol), 탄산 세슘 (31 g, 96.11 mmol) 및 L-프롤린 (0.66 g, 15.26 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 130 ℃ 에서 16 h 동안 가열하고, 물 및 에틸 아세테이트로 분할하고, 여과하고, 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 석유 에테르 중에서 0-60 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 g, 62.5 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 3.44 min, [M+H]+ 228.
1-(3-브로모페닐)아제티딘-3-온
Figure 112021020377006-pct00049
DMSO (7.4 ml, 105 mmol) 를 -78 ℃ 에서 디클로로메탄 (160 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (6.1 ml, 70.48 mmol) 의 용액에 서서히 첨가한 후, 디클로로메탄 (15 ml) 중의 1-(3-브로모페닐)아제티딘-3-올 (8.0 g, 35.24 mmol) 을 적하하였다. 45 min 후, Et3N (30 ml, 211 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃ 로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 추가로 30 min 동안 유지시키고, 포화 수성 NaHCO3 를 첨가하여 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (5 g, 63 %) 을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 3.79 min, [M+H]+ 226.
1-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올
Figure 112021020377006-pct00050
헥산 (5.8 ml, 14.587 mmol) 중의 2.5 M n-BuLi 을 -78 ℃ 에서 THF (92 ml) 중의 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (4.6 g, 9.725 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 30 min 후, 1-(3-브로모페닐)아제티딘-3-온 (1.7 g, 7.780 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 추가로 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 석유 에테르 중에서 0-50 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 30 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.58 min, [M+H]+ 619.
메틸 3-(3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐술포닐)프로파노에이트
Figure 112021020377006-pct00051
요오드화 구리 (I) (0.96 g, 5.16 mmol) 를 실온에서 디메틸술폭시드 (32 ml) 중의 1-(3-브로모페닐)-3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올 (1.6 g, 2.58 mmol), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (1.34 g, 7.74 mol) 및 L-프롤린 (0.28 g, 2.4 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃ 에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 분할한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 합쳐진 유기 층을 차가운 물 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 0-60 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 18 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.35 min, [M+H]+ 691.
나트륨 3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)벤젠술피네이트
Figure 112021020377006-pct00052
메탄올 (5 ml, 4.6 mmol) 중의 1 M NaOMe 를 0 ℃ 에서 메탄올 (5 ml) 중의 메틸 3-(3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)페닐술포닐)프로파노에이트 (0.32 g, 0.46 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 5 h 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, n-펜탄으로 세정하여 표제 화합물 (0.13 g, 46 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00053
실시예 7
나트륨 4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)벤젠술피네이트의 제조
3-(4-브로모페닐)시클로부타논
Figure 112021020377006-pct00054
활성 아연 분말 (10.7 g, 163 mmol) 및 이어서 트리클로로아세틸 클로라이드 (24.8 g, 136 mmol) 를 0 ℃ 에서 건조 디에틸 에테르 (300 ml) 중의 1-브로모-4-비닐벤젠 (10 g, 54.64 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 가온 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 3-(4-브로모페닐)-2,2-디클로로시클로부타논을 수득하였다. 이것을 아세트산 (136 ml) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 활성 아연 분말 (10.2 g, 157 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16 h 동안 가온 환류시키고, 여과하고, 여과액을 수성 2 M NaOH 로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 0-50 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 g, 66 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00055
3-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로부탄올
Figure 112021020377006-pct00056
헥산 (6.3 ml, 15.8 mmol) 중의 2.5 M n-BuLi 을 -78 ℃ 에서 THF (100 ml) 중의 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (5 g, 10.57 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 30 min 후, 3-(4-브로모페닐)시클로부타논 (1.9 g, 8.456 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 유지시킨 후, 포화 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기 층을 차가운 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 0-50 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 18 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00057
메틸 3-(4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)페닐술포닐)프로파노에이트
Figure 112021020377006-pct00058
요오드화 구리 (I) (0.87 g, 0.0046 mol) 를 실온에서 디메틸술폭시드 (12 ml) 중의 3-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로부탄올 (1.2 g, 0.0022 mol), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (0.8 g, 0.0046 mol) 및 L-프롤린 (1.05 g, 0.0092 mol) 의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 유기 층을 차가운 물, 염수로 세정하고, 석유 에테르 중에서 0-70 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 16 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.40 min, [M+H]+ 690.
나트륨 4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)벤젠술핀산
Figure 112021020377006-pct00059
MeOH (5 ml, 28.9 mmol) 중의 1 M NaOMe 를 0 ℃ 에서 메탄올 (3 ml) 중의 메틸 3-(4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)페닐술포닐)프로파노에이트 (0.21 g, 0.289 mol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, n-펜탄으로 세정하여 4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)벤젠술핀산 (0.12 g, 66 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00060
실시예 8
나트륨 4-(2-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)벤젠술피네이트의 제조
1-(2-(4-브로모페닐)시클로프로필)-2-클로로-4-메톡시벤젠
Figure 112021020377006-pct00061
2-클로로-4-메톡시 벤즈알데히드 (10 g, 58.82 mmol) 를 실온에서 디옥산 (25 ml) 중의 토실 히드라지드 (11.6 g, 64.70 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 3 h 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여과하고, 단리한 고체를 차가운 디옥산 및 이어서 고온 석유 에테르로 신중하게 세정하였다. 이어서, 중간체를 디옥산 (100 ml) 에 용해시키고, 질소하에 70 ℃ 에서 탄산 칼륨 (12.19 g, 88.23 mmol) 및 4-브로모스티렌 (21 g, 117.64 mmol) 과 함께 교반하였다. 24 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.2 g (19.8 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00062
4-(2-(4-브로모페닐)시클로프로필)-3-클로로페놀
Figure 112021020377006-pct00063
삼브롬화 붕소 (1.56 g, 6.23 mmol) 를 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (20 ml) 중의 1-(2-(4-브로모페닐)시클로프로필)-2-클로로-4-메톡시벤젠 (2.1 g, 6.23 mmol) 의 교반 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3 h 후, 반응물을 메탄올로 급냉시키고, 농축시키고, 미정제물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 이것을 포화 중탄산 나트륨 용액, 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 고체를 n-펜탄 (20 ml) 중에서 1 h 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (1.9 g, 95 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.38 min, [M-H]+ 323
4-((4-(2-(4-브로모페닐)시클로프로필)-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸
Figure 112021020377006-pct00064
티오닐 클로라이드 (62 ml, 0.52 mol) 를 0-5 ℃ 에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (1.5 g, 5.3 mmol) 의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2 h 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DMF (15 ml) 에 용해시켰다. 이어서, 4-(2-(4-브로모페닐)시클로프로필)-3-클로로페놀 (1.8 g, 5.80 mmol), 탄산 칼륨 (4.7 g, 34.33 mmol) 및 요오드화 나트륨 (800 mg, 5.33 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60-65 ℃ 에서 가열하였다. 16 h 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 석유 에테르 중에서 20 % EtOAc 로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용해 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 23 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.76 min, [M+H]+ 588.
메틸 3-(4-(2-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)페닐술포닐)프로파노에이트
Figure 112021020377006-pct00065
요오드화 구리 (I) (458 mg, 2.41 mmol) 를 실온에서 디메틸술폭시드 (10 ml) 중의 4-((4-(2-(4-브로모페닐)시클로프로필)-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸 (710 mg, 1.20 mmol), 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (629 mg, 3.6 mmol) 및 L-프롤린 (138 mg, 1.20 mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃ 에서 가열하였다. 16 h 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 분할한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 차가운 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 0-50 % 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 26 %) 을 고체로서 수득하였다. LC-MS: 2.50 min, [M+H]+ 680.
나트륨 4-(2-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)벤젠술피네이트
Figure 112021020377006-pct00066
MeOH (6.3 ml, 3.1 mmol) 중의 1 M NaOMe 를 0 ℃ 에서 메탄올 (5 ml) 중의 메틸 3-(4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)페닐술포닐)프로파노에이트 (0.21 g, 0.31 mol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, n-펜탄으로 세정하여 나트륨 4-(2-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)시클로프로필)벤젠술피네이트 (0.118 g, 65 %) 를 고체로서 수득하였다.
Figure 112021020377006-pct00067
실시예 9
인간 파르네소이드 X 수용체 (NR1H4, FXR) 리포터 분석
FXR 의 리간드 결합 매개된 활성화를 정량화하기 위한 리간드 매개된 Gal4 프로모터 구동된 트랜스활성화의 결정. FXR 리포터 분석 키트는 FXR 활성화를 유도할 수 있는 화합물의 효력 및 효능을 결정하기 위해서, Indigo Bioscience (# IB00601-32) 로부터 구입하였다. 핵 수용체 분석 시스템은 인간 FXR 수용체 (NR1H4), 리간드-의존적 전사 인자의 구성적 고 수준 발현을 제공하도록 조작된 비-인간 포유류 세포를 활용한다. 리포터 세포는 FXR-반응 프로모터에 연결된 루시페라아제 리포터 유전자 기능을 포함한다. 처리된 리포터 세포에서 루시페라아제 발현의 변화를 정량화하면, FXR 활성의 변화의 고감도 대리 측정을 제공한다.
리포터 세포는 공동 기질로서 O2 및 ATP 를 소비하는 Mg2+ 의존적 반응에서 D-루시페린의 모노-산화를 촉매화하는 단백질인 딱정벌레 루시페라아제를 암호화하는 cDNA 를 통합하여, 생성물인 옥시루시페린, AMP, PPi, CO2 및 광자 (광) 방출을 생성한다. 반응의 발광 강도는 발광계를 사용하여 정량화되며, RLU (Relative Light Units) 단위로 보고된다.
분석은 제조사의 지침에 따라서 수행하였다. 간략히, 시험 화합물의 중량을 측정하고, 10 mM 스톡으로서 포스페이트 완충제 용액에 용해시키고, CSM (Compound Screening Medium) 을 사용하여 적절한 농도로 희석시켰다. 냉동된 리포터 세포를 해동시키고, 37 ℃ 에서 CRM (Cell Recovery Medium) 에 현탁시켰다. 이어서, 화합물을 세포 플레이트에 즉시 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 가습된 CO2 인큐베이터에 22-24 h 동안 넣었다. 배양 후, 배지를 신중하게 제거하고, 루시페라아제 검출 용액을 첨가하고, 플레이트를 광도계에서 판독하였다. 데이터는 키트 지침에 따라 계산하였으며, 발광의 증가는 화합물 작동제 활성의 증가에 정비례한다.
표 1 은 본 발명의 화합물에 대한 효력 범위를 요약한다. EC50 값은 인간 FXR (NR1H4) 분석을 사용하여 결정하였으며, 효능은 100 % 로서 설정한 GW4064 로 정규화하였다 (A = EC50 < 0.5 μM; B = 0.5 μM < EC50 > 5 μM; C = EC50 > 5 μM).
표 1: 시험한 화합물의 효력
Figure 112021020377006-pct00068
실시예 10
인간 마이크로솜에서의 대사
인간 마이크로솜 (1250 μL, 4 mg/ml), 칼륨 포스페이트 완충제 (1250 μL), 알라메테신 (12.5 μL, 5 mg/ml) 및 공동 인자 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 NADPH (1250 μL, 4 mM)/우리딘 5'-디포스포-글루쿠론산 UDPGA (1250 μL, 4 mM) 또는 UDPGA 단독의 마이크로솜 혼합물 (247.5 μL) 을 진탕기에 10 분 동안 로딩하였다. 이어서, 시험 화합물 (2.5 μL, 100 μM) 을 2 개의 마이크로솜 혼합물 (즉, 하나는 NADPH 가 있는 혼합물 및 하나는 NADPH 가 없는 혼합물) 에 별도로 첨가하고, 37 ℃ 에서 배양하고, 소정의 시점에서 샘플링하였다. 분석은 AB SCIEX QTRAP 4500 LC-MS/MS, Kinetex C18, 50 × 4.6 mm, 5 ㎛ 컬럼을 사용하고, 10 mM 암모늄 아세테이트/메탄올로 용리시켜 수행하였다.
표 2 는 공동 인자 UDPGA 및 NADPH 또는 UDPGA 단독의 존재하에서 인간 마이크로솜과 함께 45 분 배양 후에 남아있는 화합물의 % 를 요약한다.
표 2: 45 분 배양 후에 남아있는 화합물의 %
Figure 112021020377006-pct00069
인간 마이크로솜에 의한 유의한 대사는 공동 인자 NADPH 의 존재하에서만 발생하며, 이는 화합물이 cyp 산화 경로를 통해 대사되는 것을 보여준다. 공동 인자 UDPGA 의 존재하에서 화합물의 안정성은 아실-글루쿠로니드화를 통한 대사가 발생하지 않는 것을 보여준다.
실시예 11
간세포에서의 대사 식별
실시예 4 로부터의 시험 화합물 (나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-술피네이트) 10 mM 스톡을 DMSO 중에서 제조하였다. 이어서, 4 μL 의 10 mM 스톡을 1996 μL 의 Krebs-Hensleit 완충제에 희석시켜 20 μM 의 최종 작업 스톡을 제조하였다.
200 μL 의 간세포 세포 현탁액 (2 x 106 세포/mL) 을 TPP 48 웰 플레이트에 첨가하고, 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 30 min 동안 사전 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 20 μM 작업 스톡 200 μL 을 세포 현탁액에 첨가하고, Vibramax 의 인큐베이터에서 500 rpm 의 진탕 속도로 인큐베이션하였다. 0 min 샘플의 경우, 25 μL 의 간세포 현탁액을 200 μL 의 아세토니트릴로 침전시키고, 25 μL 의 20 μM 시험 화합물을 첨가하였다. 50 μL 의 인큐베이션 혼합물을 200 μL 의 아세토니트릴로 침전시켜, 반응을 15, 30, 60, 90, 120 min 에서 중단시켰다. 샘플을 1200 rpm 으로 5 min 동안 소용돌이시키고, 4000 rpm 으로 10 min 동안 원심분리시켰다. 상청액을 분리하고, 물로 2 배 희석시키고, HPLC (Shimadzu SIL HTS) 및 질량 분광계 (5500 Qtrap) 를 사용하여 분석하였다. Waters Xbridge C18, 250 × 3.0 mm, 5.0 μ 입자 크기 또는 Phenomnex kinetex 5 μ EVO C18 100A, 50 × 4.6 mm, 5.0 μ 입자 크기의 컬럼을 사용하여, Milli-q-물 중의 아세토니트릴 및 0.1 % 포름산을 이동상으로서 사용하였다.
표 3 은 본 발명의 실시예 4 의 화합물을 인간, 개 또는 생쥐 간세포에서 인큐베이션했을 때 관찰된 주요 대사 산물을 요약한다.
표 3: 실시예 4 의 화합물을 사용한 간세포에서의 대사 식별
Figure 112021020377006-pct00070
도 1 은 실시예 4 의 화합물을 인간 간세포와 120 min 동안 인큐베이션하여 형성된 주요 대사 산물의 MS/MS 스펙트럼을 보여준다. [M+H]+ 이온 및 단편화 패턴은 산화 대사와 일치하여 상응하는 히드록시 화합물을 제공한다.
마이크로솜 (실시예 10) 및 간세포 (실시예 11) 를 사용한 인큐베이션 연구는, 시험한 화합물이 아실-글루쿠로니드화를 통해 대사되지 않으며, 오히려 cyp 산화 만을 통해 대사된다는 것을 보여준다. 이것은 아실-글루쿠로니드로 전형적으로 대사되는 상응하는 카르복실산 화합물과는 상이한 대사 프로파일이다. 이러한 대사는 간 독성 및 약물 유도된 간 손상을 유발하는 반응성 대사 산물을 생성할 수 있다 (Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M, and Wieland E (2003) Acyl glucuronide drug metabolites: Toxicological and analytical implications. Ther Drug Monit 25: 1-16; Regan S, Maggs J, Hammond T, Lambert C, Williams D and Park BK (2010) Acyl glucuronides: the good, the bad and the ugly. Biopharm Drug Dispos 31: 367-395; Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M, and Wieland E (2003) Acyl glucuronide drug metabolites: Toxicological and analytical implications. Ther Drug Monit 25: 1-16).
두 부류의 FXR 작용제, 담즙산의 유도체, 예를 들어, 오베티콜산 및 비-담즙산은 통상적으로 카르복실산 관능기를 함유하며, 이들의 고유한 화학적 특성으로 인해, 아실-글루쿠로니드화와 같은 2 상 접합을 통해 대사된다 (Center for Drug Evaluation and Research, Application Number: 207999Orig1s000, Pharmacology Review(s); Gege C, Hambruch E, Hambruch N, Kinzel O, Kremoser C. Nonsteroidal FXR Ligands: Current Status and Clinical Applications, Handb Exp Pharmacol. 2019 Jun 14; Tully DC, Rucker PV, Chianelli D, Williams J, Vidal A, Alper PB, Mutnick D, Bursulaya B, Schmeits J, Wu X, Bao D, Zoll J, Kim Y, Groessl T, McNamara P, Seidel HM, Molteni V, Liu B, Phimister A, Joseph SB, Laffitte B., Discovery of_Tropifexor_(LJN452), a Highly Potent Non-bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH), J Med Chem. 2017 Dec 28, 60(24), 9960-9973).
본원에서 기술한 실시예 및 구현예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 영역내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 II, VI 또는 VII 로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021132110296-pct00082

    식 중:
    R1 은 C3-10 시클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되며;
    각각의 R1a 는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 1-3 개의 R1a 로 임의로 치환되는 페닐이고, 각각의 R1a 는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 임의로 각각의 R1a 는 할로겐, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIa 로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021132110296-pct00080

    식 중:
    각각의 R1a 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R5 는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;
    p 는 0 또는 1 의 정수이다.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이 나트륨 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-술피네이트, 나트륨 2-((1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸벤조[d]티아졸-6-술피네이트, 나트륨 3-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)벤젠술피네이트, 나트륨 4-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시시클로부틸)벤젠술피네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 담즙산 관련 장애, 2 형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 비만, 간경변, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 지방간 질환, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 알코올성 간 질환, 화학 요법 관련 지방간염 (CASH), B 형 간염, 염증성 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 직장염, 낭염, 셀리악 병, 담즙산 설사, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 만성 신장 질환, 암, 간암, 결장암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 의학에서 사용하기 위한 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙산 관련 장애, 2 형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 비만, 간경변, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 지방간 질환, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 알코올성 간 질환, 화학 요법 관련 지방간염 (CASH), B 형 간염, 염증성 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 직장염, 낭염, 셀리악 병, 담즙산 설사, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 만성 신장 질환, 암, 간암, 결장암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방에서 사용하기 위한 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
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