CN117043160A - Fxr受体激动剂的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及FXR受体激动剂2‑((1S,4S,5R)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2,6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑基)苯并[d]噻唑‑6‑羧酸的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI，以及他们的制备方法。所述晶型均具备纯度高、残留溶剂少、溶解度较高、崩解和溶出性质良好、稳定性好等特点；且具有良好的性状、流动性、可压性，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；制备方法操作简便，适合工业化生产，可用于治疗和/或预防FXR介导的相关疾病。
Description
本公开涉及一种靶向FXR受体激动剂的晶型及其制备方法，还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及这些晶型化合物及其组合物在制备用于治疗和/或预防由FXR介导的疾病的药物中的应用。
法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)，羧基末端配体结合区(LBD)，氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)，羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。
FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路可调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。FXR通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。
部分天然胆酸类化合物可激动FXR，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)为代表，其于2016年5月份被批准用于治疗原发性胆管性肝硬化和非酒精性脂肪肝炎，目前处于临床III期研究阶段，但是该类产品在临床研发期间被发现会引起皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，例如早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定性且生物利用度较低。Phenex公司的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。
另有Novartis研发的LJN-452处于临床II期研究阶段，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构如下：
WO2019007418A1公开了式(I)所示的化合物2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，其具有优异的FXR激动活性和肝微粒体稳定性，且安全性较高。
为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
发明内容
本公开涉及式(I)所示的FXR激动剂2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的晶型I(简称晶型I)、晶型II(简称晶型II)、晶型III(简称晶型III)、晶型IV(简称晶型IV)、晶型V(简称晶型V)、晶型VI(简称晶型VI)、晶型VII(简称晶型VII)、晶型VIII(简称晶型VIII)、晶型IX(简称晶型IX)。本公开还涉及上述晶型的制备方法，包含上述晶型的药物组合物，以及这些晶型或组合物在制备治疗和/或预防由FXR介导的相关疾病的药物中的应用。
一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型，其中，
所述的晶型为晶型I，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型II，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.9±0.2°、13.3±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型III，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型IV，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在3.8±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型V，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型VI，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、24.7±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型VII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、17.3±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型VIII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型IX，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在13.3±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的晶型，其中，
所述晶型为晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型III，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型IV，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在3.8±0.2°、10.9±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型V，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°、26.4±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型VI，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型VII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰；
或所述的晶型为晶型VIII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的晶型，其中，
所述晶型为晶型I，其具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述的晶型为晶型II，其具有基本上如图13所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型III，其具有基本上如图5所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型IV，其具有基本上如图15所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型V，其具有基本上如图8所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型VI，其具有基本上如图10所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型VII，其具有基本上如图17所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型VIII，其具有基本上如图19所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；
或所述晶型为晶型IX，其具有基本上如图21所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的晶型，其中，
所述晶型为晶型I，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至210℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为192.88±5℃；更优选的，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型II，其具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型III，其差示扫描量热(DSC)分析图在180℃至220℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为205.82±5℃；更优选的，所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型IV，其具有基本上如图16所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型V，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至200℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为191.18±5℃；更优选的，所述晶型V具有基本上如图9所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型VI，其差示扫描量热(DSC)分析图在100℃至140℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为114.88±5℃；更优选的，所述晶型VI具有基本上如图11所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型VII，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至200℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为190.7±5℃；更优选的，所述晶型VII具有基本上如图18所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型VIII，其差示扫描量热(DSC)分析图在180℃至210℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为193.1±5℃；更优选的，所述晶型VIII具有基本上如图20所示的差示扫描量热曲线；
或所述的晶型为晶型IX，其差示扫描量热(DSC)分析图在160℃至210℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为188.9±5℃；更优选的，所述晶型IX具有基本上如图22所示的差示扫描量热曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温或加热至一定温度反应，得到式(I)化合物的晶型。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法中，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷；
(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯；
(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮或甲基异丁酮；
(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；
(7)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚或1,4-二氧六环；
(8)二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基叔丁醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二氧六环/乙酸乙酯。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮或1,4-二氧六环/乙酸乙酯的混合溶剂，并且混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些实施方案中，所述有机溶剂和水的混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比选自1:5-5:1，例如1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、3:2、4:1、4:3、5:4、5:2、5:3、5:1等。
在某些实施方案中，所述的加热至一定温度是指加热至40-90℃，例如50-90℃、50-80℃、50-60℃、60-70℃、40-70℃、70-80℃、70-75℃、75-80℃等。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型。
在某些实施方案中，所述的析晶选自室温析晶。
在某些实施方案中，所述的室温析晶选自室温搅拌析晶、室温放置析晶。
在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤或减压抽滤。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温或加热至一定温度，搅拌，后加入第二溶剂或将反应体系放置于第二溶剂氛围中继续反应，得到式(I)化合物的晶型。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法中，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷；
(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯；
(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮或甲基异丁酮；
(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；
(7)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚或1,4-二氧六环；
(8)二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基叔丁醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二氧六环/乙酸乙酯。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮或1,4-二氧六环/乙酸乙酯的混合溶剂，并且混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些实施方案中，所述有机溶剂和水的混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比选自1:5-5:1，优选1:5-1:1或1:1-5:1，例如1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、3:2、4:1、 4:3、5:4、5:2、5:3、5:1等。
在某些实施方案中，所述的一定温度是指40-90℃，例如50-90℃、50-80℃、50-60℃、60-70℃、40-70℃、70-80℃、70-75℃、75-80℃等。
在某些实施方案中，所述的第二溶剂选自有机溶剂或非有机溶剂，有机溶剂选自烷烃类或醚类，非有机溶剂选自水。
在某些实施方案中，所述的第二溶剂选自水、乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型。
在某些实施方案中，所述的析晶选自室温析晶。
在某些实施方案中，所述的室温析晶选自室温搅拌析晶、室温放置析晶。
在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤或减压抽滤。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物晶型的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型I，其具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型I，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至210℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型I，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在 192.88±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型I具有基本上如图3所示的热重分析(TGA)曲线。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物的晶型I，其中，其晶体结构为基本纯净的形式。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型I的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温或加热至一定温度反应得晶型I。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)卤代烷烃类，选自二氯甲烷；
(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯或甲酸甲酯。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、甲酸乙酯、二氯甲烷、乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈或二氯甲烷/乙腈。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，当所述有机溶剂选自乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈或二氯甲烷/乙腈的混合溶剂时，所述混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、甲酸乙酯、乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈或二氯甲烷/乙腈。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、甲酸乙酯、乙醇/异丙醇(v/v＝2:1)、乙醇/乙腈(v/v＝2:1)或二氯甲烷/乙腈(v/v＝1:1)。
在某些实施方案中，所述的加热至一定温度是指加热至50-80℃，例如60-70℃、70-80℃、70-75℃、75-80℃等。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型I。
在某些实施方案中，所述的析晶选自室温析晶。
在某些实施方案中，所述的室温析晶选自室温搅拌析晶、室温放置析晶；所述的分离选自常压过滤或减压抽滤。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过 程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。
在某些实施方案中，所述的晶型I的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃，例如35℃-70℃，例如40℃-65℃，例如35℃-50℃；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.9±0.2°、13.3±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型II，其具有基本上如图13所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型II，其具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型II的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温反应得晶型II。
在某些实施方案中，所述的晶型II的制备方法中，所述的有机溶剂选自：丙酮、丁酮、正丁醇、甲基叔丁醚和正庚烷中的一种或两种溶剂的任意组合。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自丙酮/丁酮，并且混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型III，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、 23.6±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型III，其具有基本上如图5所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型III，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在180℃至220℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型III，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在205.82±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型III具有基本上如图7所示的热重分析(TGA)曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型III的制备方法，包括以下操作：
式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂/水的混合溶剂中，室温反应得晶型III。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自醚类，优选1,4-二氧六环。
在某些实施方案中，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比选自1:5-1:1，例如1:4、1:4.5、1:5等。
在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型IV，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在3.8±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在3.8±0.2°、10.9±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型IV，其具有基本上如图15所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型IV，其具有基本上如图16所示的差示扫描量热曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型IV的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温搅拌，后加入第二溶剂或将反应体系放置于第二溶剂氛围中继续反应得到晶型IV。
在某些实施方案中，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；所述的第二溶剂为水。
在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃ 的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型V，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型V，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°、26.4±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型V，其具有基本上如图8所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型V，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至200℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型V，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在191.18±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述晶型V具有基本上如图9所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型V具有基本上如图9所示的热重分析(TGA)曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型V的制备方法，包括以下操作：
将(I)化合物加入有机溶剂中，加热至一定温度，搅拌，趁热过滤，在一定温度下向滤液中加入第二有机溶剂，冷却降温得晶型V。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醚类溶剂，优选乙醚或1,4-二氧六环；
(2)卤代烷烃类，优选二氯甲烷；
(3)腈类溶剂，优选乙腈或丙腈；
(4)酯类溶剂，优选甲酸乙酯、乙酸乙酯或甲酸甲酯。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环/乙酸乙酯的混合溶剂。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环/乙酸乙酯的混合溶剂，并且混合溶剂中1,4-二氧六环：乙酸乙酯的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等，优选1:2。
在某些实施方案中，所述第二有机溶剂选自烷烃类，优选正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。
在某些实施方案中，所述的一定温度选自50-90℃，例如70-80℃。
在某些实施方案中，所述的第二有机溶剂可以一次加入，也可以分次加入。
在某些实施方案中，所述的晶型V的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型V。
在某些实施方案中，所述的析晶选自室温析晶。
在某些实施方案中，所述的室温析晶选自室温搅拌析晶、室温放置析晶；所述的分离选自常压过滤或减压抽滤。
在某些实施方案中，所述的晶型V的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。
在某些实施方案中，所述的晶型V的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-70℃，例如40℃-60℃，例如40℃-50℃；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型VI，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、24.7±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型VI，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VI，具有基本上如图10所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型VI，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在100℃至130℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VI，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在114.88±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VI，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图还在160℃至200℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述晶型VI具有基本上如图11所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型VI为DMSO溶剂化物，且溶剂含量为9％-13％。
在某些实施方案中，所述的晶型VI为含有1分子DMSO的溶剂化物。
在某些实施方案中，所述的晶型VI具有基本上如图11所示的热重分析(TGA)曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型VI的制备方法，包括以下操作：
式(I)化合物溶于或混悬于DMSO/水的混合溶剂中，加热至一定温度下反应，反应结束后得到晶型VI。
在某些实施方案中，所述DMSO与水的体积比选自1:1-5:1，例如2:1-3:1，例如2.5:1(即5:2)。
在某些实施方案中，所述一定温度选自40℃-70℃，例如50℃-60℃。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型VII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、17.3±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰；
在某些实施方案中，所述的晶型VII，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在8.8±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VII，具有基本上如图17所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型VII，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至200℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VII，其中，其差示扫描量热(DSC)分析图在190.7±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述晶型VII，其具有基本上如图18所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型VII，其具有基本上如图18所示的热重分析(TGA)曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型VII的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中，室温反应，得式(I)化合物晶型VII。
在某些实施方案中，所述乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中二者的体积比为1:1。
在某些实施方案中，所述的晶型VII的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型VII。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型VIII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°处有特征峰；
在某些实施方案中，所述的晶型VIII，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在5.9±0.2°、8.1±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VIII，其具有基本上如图19所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型VIII，其差示扫描量热(DSC)分析图在180℃至210℃范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型VIII，其其差示扫描量热(DSC)分析图在193.1±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述晶型VIII，其具有基本上如图20所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型VIII，其具有基本上如图20所示的热重分析(TGA)曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型VIII的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温或加热至50℃反应，得式(I)化合物晶型VIII。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自异丙醇/正庚烷混合溶剂、丙酮/甲酸乙酯混合溶剂或水/异丙醇混合溶剂。
在某些实施方案中，所述混合溶剂中两种溶剂的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等，优选1:1。
在某些实施方案中，所述的晶型VIII的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型VIII。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
另一方面，本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型IX，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在13.3±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°处有特征峰，
在某些实施方案中，所述的晶型IX，具有基本上如图21所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
在某些实施方案中，所述的晶型IX，其差示扫描量热(DSC)分析图在160℃至210℃ 范围内具有吸热峰。
在某些实施方案中，所述的晶型IX，其差示扫描量热(DSC)分析图在188.9±5℃存在最大吸热转变峰。
在某些实施方案中，所述的晶型IX，其具有基本上如图22所示的差示扫描量热曲线。
在某些实施方案中，所述的晶型IX，其具有基本上如图22所示的热重分析(TGA)曲线。
本公开还提供了一种式(I)化合物晶型IX的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温或加热至50℃反应，得式(I)化合物晶型IX。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯，或乙酸乙酯/甲基叔丁基醚混合溶剂。
某些实施方案中，所述混合溶剂中两种溶剂的体积比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等，优选1:1。
在某些实施方案中，所述的晶型IX的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型IX。
本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。
在某些实施方案中，本公开还提供了一种药物组合物，其含有本公开所述的式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂。
在某些实施方案中，本公开所述的含有式(I)化合物的晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX)与任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物可以为药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
在某些实施方案中，本公开还提供了式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX或者本公开的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由FXR介导的相关疾病的药物中的用途。
在某些实施方案中，本公开还提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防由FXR介导的相关疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本公开所述的式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX或所述晶型的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开还提供了所述的式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，其用于治疗和/ 或预防由FXR介导的相关疾病中的用途。
本公开中，所述FXR介导的相关疾病选自：动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、I型或II型糖尿病的临床并发症、过度增殖性疾病和炎性肠道疾病。
在某些实施方案中，所述FXR介导的相关疾病选自：酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、高胆固醇血症、新生儿黄疸、核黄疸、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果、肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病
本公开所述的有机溶剂中“两种以上溶剂之间的任一组合”是指有机溶剂中同一种类或不同种类的溶剂按照一定比例混合形成的溶剂。同一种类溶剂形成的混合溶剂，包括但不限于以下具体实例：甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/环戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/异丙醇、乙醇/叔丁醇、乙醚/四氢呋喃、丙酮/丁酮等。所述的不同种类溶剂形成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系：乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、二氯甲烷/丙酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二氧六环/乙酸乙酯等。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的本公开式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，可以以纯形式应用，或者以含有式(I)化合物的晶型I、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本公开所述式(I)化合物的晶型(晶型I-晶型IX)指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本公开所述式(I)化合物的晶型(晶型I-晶型IX)和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物或其结晶型的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物或其结晶型的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物或其结晶型组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物或其结晶型的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本公开式(I)化合物的晶型的主要优点包括：
(1)制备方法操作简便，适合工业化生产；
(2)具有良好的性状、流动性、可压性、崩解和溶出性质，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；
(3)纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控；
(4)对FXR具有良好的激动活性，在体内具有良好暴露量和/或生物利用度；
(5)具有良好的体内外药效，可用于治疗和/或预防由FXR介导的相关疾病。
此处所说明的附图用来提供对本公开的进一步理解，构成本申请的一部分，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。在附图中：
图1是式(I)化合物晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(I)化合物的晶型I的DSC分析图，纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图3是式(I)化合物的晶型I的TGA分析图，纵坐标表示重量(％)，横坐标表示温度T(℃)。
图4是式(I)化合物无定型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图5是式(I)化合物晶型III的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图6是式(I)化合物晶型III的DSC分析图，纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图7是式(I)化合物晶型III的TGA分析图，纵坐标表示重量(％)，横坐标表示温度T(℃)。
图8是式(I)化合物晶型V的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图9是式(I)化合物晶型V的TGA-DSC分析图，左纵坐标表示重量(％)，右纵坐标(外侧)表示热流(W/g)，右纵坐标(内侧)表示重量变化率(％/℃)，横坐标表示温度T(℃)。
图10是式(I)化合物晶型VI的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图11是式(I)化合物晶型VI的TGA-DSC分析图，左纵坐标表示重量(％)，右纵坐标(外侧)表示热流(W/g)，右纵坐标(内侧)表示重量变化率(％/℃)，横坐标表示温度T(℃)。
图12是式(I)化合物晶型VI的H
1-NMR图谱。
图13是式(I)化合物晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图14是式(I)化合物晶型II的DSC分析图，纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图15是式(I)化合物晶型IV的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍 射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图16是式(I)化合物晶型IV的DSC分析图，纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图17是式(I)化合物晶型VII的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图18是式(I)化合物晶型VII的TGA-DSC分析图，左纵坐标表示重量(％)，右纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图19是式(I)化合物晶型VIII的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图20是式(I)化合物晶型VIII的TGA-DSC分析图，左纵坐标表示重量(％)，右纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图21是式(I)化合物晶型IX的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图22是式(I)化合物晶型IX的TGA-DSC分析图，左纵坐标表示重量(％)，右纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
下面结合本公开的具体实施例来进一步说明本公开的实质性内容，应理解，以下实施例仅用于说明本公开，但并不以此来限定本公开的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
虽然以下实施例中所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本公开仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，下面实施例中所用的材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例或实验例中所用到的式(I)化合物按照专利申请PCT/CN2018/094813中公开的制备方法制备获得。
制备实施例：
式(I)化合物的晶型I的制备方法
制备方法一：称取(I)化合物(2.2g)放于50mL的圆底烧瓶中，加入甲醇(20mL)，溶液接近溶清，室温10℃左右进行搅拌，半小时后析出较多固体，继续搅拌，4天后将悬浊液抽滤，得固体，50℃真空干燥8h。XRPD检测，所得固体为晶型Ⅰ。
制备方法二：取式(I)化合物(50mg)六份，分别放于6个10mL离心管中，向离心管中分别加入甲醇(1mL)、乙醇(1mL)、异丙醇(1mL)、乙腈(1mL)、正丙醇(1mL)、甲酸乙酯(1mL)，室温下搅拌，3天后将6个离心管中的悬浊液抽滤，所得固体于通风橱中自然干燥。经XRPD检测，所得六份固体均为晶型I。
制备方法三：取式(I)化合物(50mg)三份，分别放于10mL小瓶中，分别加入乙醇/异丙醇(3mL,v/v＝2:1)的混合溶剂、乙醇/乙腈(3mL,v/v＝2:1)的混合溶剂、二氯甲烷/乙腈(2mL,v/v＝1:1)的混合溶剂，搅拌使其充分溶解，将溶液用滤纸过滤到新的玻璃瓶中，过 滤后的滤液放置于通风橱中缓慢挥发溶剂结晶。经XRPD检测，所得三份固体均为晶型I。
制备方法四：取式(I)化合物(18.5g)，加入甲醇(50mL)，加热至70℃～75℃搅拌，反应结束后，冷却至15～25℃并保温搅拌20小时。过滤，滤饼用甲醇(15mL*3)淋洗。40℃真空干燥，得到固体(10.0g)。经XRPD检测，所得固体为晶型I。
式(I)化合物的晶型II的制备方法
制备方法一：取一定量的式(I)化合物四份，分别加入到一定量的仲丁醇、正丁醇、甲基叔丁基醚或正庚烷中，形成悬浊液，搅拌72h，将固体抽滤，干燥，所得固体经XRPD检测，所得四份固体均为晶型II。
制备方法二：将一定量的式(I)化合物充分溶解到一定量的丙酮/丁酮(v/v＝2:1)混合溶剂中，将溶液用滤纸过滤到新的玻璃瓶中，放置于通风橱中缓慢挥发溶剂结晶，干燥，经XRPD检测，所得固体为晶型II。
式(I)化合物的晶型III的制备方法
取式(I)化合物(500mg)，加入到搅拌的混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝1:4，5mL)中，部分固体不溶，体系搅拌约96小时，离心，真空干燥后得固体，经XRPD检测，所得固体为晶型III。
式(I)化合物的晶型IV的制备方法
取式(I)化合物(200mg)，溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，溶清，0.45μm有机滤膜过滤至称量瓶(40*25mm)中，然后将其置于H
2O氛围中，体系密封，待称量瓶中析出足够量的固体样品，过滤，干燥后得固体，经XRPD检测，所得固体为晶型IV。
式(I)化合物的晶型V的制备方法
取式(I)化合物(20.0g)，加入到一个1L的单口瓶中，向单口瓶中加入1,4-二氧六环(60mL)和乙酸乙酯(120mL)的混合溶剂，加热到75±5℃搅拌溶清，趁热过滤，滤液加热到75±5℃加入正庚烷(60mL)得到澄清溶液，反应体系自然冷却至25±5℃，并保持温度搅拌1小时，析出大量白色固体，反应体系补加正庚烷(60mL)，保温25±5℃搅拌4小时，过滤，滤饼真空干燥(45℃±5℃，﹤-0.06MPa)至恒重，得到固体(14.0g，收率70.0％)，经XRPD检测，所得固体为晶型V。
式(I)化合物的晶型VI的制备方法
将水(40mL)和DMSO(100mL)加入到一个的单口瓶(500mL)中，搅拌下加入式(I)化合物(20.0g)，体系升温至55±5℃，并保温55±5℃搅拌6小时，反应体系自然冷却至25±5℃，保温25±5℃搅拌72小时，过滤，滤饼真空干燥(45℃±5℃，﹤-0.06MPa)至恒重，得到固体(20.0g，收率87.7％)，经XRPD检测，所得固体为晶型VI。
式(I)化合物的晶型VII的制备方法
称取式(I)化合物(42.9mg)于EP管中，加入乙酸乙酯(0.5mL)和异丙醇(0.5mL)，超声溶解，室温静置挥发溶剂，所得固体经XRPD检测为晶型VII。
式(I)化合物的晶型VIII的制备方法
取一定量(15-20mg)的式(I)化合物2份，分别加入异丙醇/正庚烷混合溶剂(2mL,v:v＝1:1)和丙酮/甲酸乙酯混合溶剂(1mL,v:v＝1:1)中，室温搅拌7天，离心分离并室温真空干燥，所得固体经XRPD检测为晶型VIII。
称取式(I)化合物(22.8mg)，加入水/异丙醇混合溶剂(1mL,v:v＝1:1)，加热至50℃，搅拌24h，离心分离并室温真空干燥，所得固体经XRPD检测为晶型VIII。
式(I)化合物的晶型IX的制备方法
取一定量(19-31mg)的式(I)化合物2份，分别加入乙醚(3mL)和乙酸乙酯/甲基叔丁基醚混合溶剂(2mL,v:v＝1:1)，室温搅拌7天，离心分离并室温真空干燥，所得固体经XRPD检测为晶型IX。
称取式(I)化合物(36.7mg)，加入乙酸乙酯(1mL)，加热至50℃，搅拌24h，离心分离并室温真空干燥，所得固体经XRPD检测为晶型IX。
XRPD测试
X-射线粉末衍射测定的条件：Cu钯，Kα1
1.54060，取样步长：0.02度；探测器角度：2.0度。
式(I)化合物晶型I的X-射线粉末衍射图示于图1中。式(I)化合物晶型II的X-射线粉末衍射图示于图13中。式(I)化合物晶型III的X-射线粉末衍射图示于图5中。式(I)化合物晶型IV的X-射线粉末衍射图示于图15中。式(I)化合物晶型V的X-射线粉末衍射图示于图8中。式(I)化合物晶型VI的X-射线粉末衍射图示于图10中。式(I)化合物晶型VII的X-射线粉末衍射图示于图17中。式(I)化合物晶型VIII的X-射线粉末衍射图示于图19中。式(I)化合物晶型IX的X-射线粉末衍射图示于图21中。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VII和晶型IX的固态热性能。
测定条件：用氮气以50毫升/分钟吹扫，在25℃至250℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
测定结果：式(I)化合物的晶型I的差示扫描量热分析图如图2所示；晶型II的差示扫描量热分析图如图14所示；晶型III的差示扫描量热分析图如图6所示；晶型IV的差示扫描量热分析图如图16所示；晶型V的差示扫描量热分析图如图9所示；晶型VI的差示扫描量热分析图如图11所示；晶型VII的差示扫描量热分析图如图18所示；晶型VIII的差示扫描量热分析图如图20所示；晶型IX的差示扫描量热分析图如图22所示。热重分析
测试条件：用氮气以60毫升/分钟吹扫，在室温至300℃或350℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。测定结果：式(I)化合物的晶型I的TGA曲线如图3所示；式(I)化合物的晶型III的TGA曲线如图7所示；晶型V的TGA曲线如图9所示；晶型VI的TGA曲线如图11所示；晶型VII的TGA曲线如图18所示；晶型VIII的TGA曲线如图20所示；晶型IX的TGA曲线如图22所示。
实验例1式(I)化合物晶型I的稳定性试验
1)稳定性试验1：
供试品：式(I)化合物的晶型I，按照制备实施例的方法制备。
高温试验：将供试品在40℃±2℃、60℃±2℃条件下开口放置30天，于第5天、10天、 30天取样，检测项目包括性状、有关物质和XRD；将供试品用EP管加封口膜加干燥剂，外套聚酯/铝/聚乙烯药包装用复合膜密封包装，在40℃±2℃、60℃±2℃条件下放置30天，于第5天、10天、30天取样，检测项目包括性状、有关物质和XRD。
高湿试验：将供试品在75％RH±5％RH、90％RH±5％RH条件下开口放置30天，于第5天、10天、30天取样，检测项目包括性状、有关物质和XRD；将供试品用EP管加封口膜加干燥剂，外套聚酯/铝/聚乙烯药包装用复合膜密封包装，在75％RH±5％RH、90％RH±5％RH条件下放置30天，于第5天、10天、30天取样，检测项目包括性状、有关物质和XRD。
有关物质测定：参照中国药典现行版高效液相色谱法测定。
XRPD测定：参照中国药典现行版X射线衍射法测定。
式(I)化合物的晶型I的稳定性实验结果如表1所示。
表1式(I)化合物的晶型I稳定性考察结果
实验结论：
式(I)化合物的晶型I在40℃±2℃、60℃±2℃条件下开口放置30天，有关物质略有增长，性状及XRD无明显变化；式(I)化合物的晶型I在75％RH±5％RH、90％RH±5％RH条件下开口放置30天，各检验项目均无明显变化；式(I)化合物的晶型I在40℃±2℃、60℃±2℃、75％RH±5％RH、90％RH±5％RH条件下封口放置30天，各检验项目均无明显变化。本发明式(I)化合物的晶型I具有良好的稳定性。
2)稳定性试验2：
供试品：式(I)化合物晶型I，按照制备实施例的方法制备。
加速试验：将式(I)化合物晶型I平铺于洁净表面皿中，置40℃RH75％条件下开口放置30天，于第30天取样，进行性状、水分、有关物质、XRD的考察。
有关物质测定：参照中国药典现行版高效液相色谱法。
水分测定：参照中国药典现行版水分测定法第一法2库仑滴定法。
XRPD测定：参照中国药典现行版X射线衍射法测定。
式(I)化合物的晶型I的稳定性实验结果如表2所示。
表2式(I)化合物的晶型I稳定性考察结果
实验结论：
式(I)化合物的晶型I在加速30天试验条件下稳定性良好，有关物质、水分和XRD均无明显变化。
实验例2式(I)化合物无定型、晶型V和晶型VI的稳定性考察
供试品：式(I)化合物无定型按照现有技术方法制备；式(I)化合物晶型V和晶型VI，按照制备实施例的方法制备。
高温试验：将式(I)化合物晶型V和晶型VI在60℃条件下封口放置10天，于第10天取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD；将式(I)化合物无定型和晶型V分别在60℃条件下开口放置10天，于第10天取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD。
高湿试验：将式(I)化合物晶型V和晶型VI在25℃RH92.5％条件下封口放置10天，于第10天取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD；将式(I)化合物晶型V和晶型VI在40℃RH75％条件下封口放置30天，于第30天取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD；
将式(I)化合物无定型和晶型V在25℃RH92.5％条件下开口放置10天，于第10天取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD；将式(I)化合物无定型和晶型V在40℃RH75％条件下开口放置30天，于第30天取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD。
光照试验：将式(I)化合物晶型V和晶型VI在光照条件下封口放置，满足照度(总照度≥1.2×10
6Lux·h，近紫外能量≥200w·h/m
2)后取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD；将式(I)化合物无定型和晶型V在光照条件下开口放置，满足照度(同上)后取样检测，检测项目包括性状、含量、水分、有关物质和XRD。
封口包装均采用聚乙烯袋+复合膜袋。
有关物质测定：参照中国药典现行版高效液相色谱法。
水分测定：参照中国药典现行版水分测定法第一法2库仑滴定法。
XRPD测定：参照中国药典现行版X射线衍射法测定。
式(I)化合物的晶型V的稳定性实验结果如表3所示。
表3晶型V稳定性实验结果
式(I)化合物的晶型VI的稳定性实验结果如表4所示。
表4晶型VI稳定性实验结果
式(I)化合物的无定型的稳定性实验结果如表5所示。
表5无定型稳定性实验结果
实验结论：
式(I)化合物的晶型V在测试条件下，各检验项目均无明显变化，稳定性良好；
式(I)化合物的晶型VI在60℃条件下开口放置10天，各检验项目均无明显变化；在92.5％RH条件下开口放置10天，水分略有增加；在光照条件下，总有关物质增加了0.25％；而在40℃/RH75％条件下开口放置1个月，晶型发生改变，稳定性较差；
式(I)化合物的无定型高温60℃条件下开口放置，各检验项目均无明显变化；在光照条件下，总有关物质略有增加，水分增加了0.40％；在92.5％RH条件下开口放置10天以及在40℃/RH75％条件下开口放置1个月，水分增长明显，分别增加了0.79％和0.69％，稳定性略差。
实验例3式(I)化合物无定型、晶型I、晶型V和晶型VI的引湿性考察
供试品：
式(I)化合物晶型I、晶型V和晶型VI，按照制备实施例的方法制备。
测定方法：依据中国药典现行版药物引湿性试验指导原则测定。
引湿性实验结果见表6。
表6引湿性检测结果
实验结论：
式(I)化合物的晶型I、晶型V和晶型VI均无或几乎无引湿性，式(I)化合物的无定型略有引湿性。
实验例4式(I)化合物晶型I的粉体性质考察
供试品：式(I)化合物晶型I，按照制备实施例的方法制备。
供试品处理：利用万能粉碎处理后测定以下各种性质。
测试仪器：百特粉体综合特征测试仪
试验结果：
表7粉体性质考察结果
实验结论：
晶型的流动性可用休止角参数进行表征，它可以间接测量出粉体的摩擦力，并且通过休止角读书表征粉体流动性的好坏。一般认为休止角越小，流动性越好，从表7可以看出， 式(I)化合物的晶型I具有较好的流动性，易于制剂和工业化生产。
实验例5竞争性悬浮实验
分别在10℃、室温和60℃下，将含有晶型I、晶型VII和晶型IX的混合晶型分别置于乙醇和乙腈体系中，进行竞争性悬浮实验，搅拌、分离、干燥固体，对所得固体进行XRD检测。
实验结果
表8竞争性悬浮结果
实验结论
10℃至60℃范围内，无水晶型I比晶型VII和晶型IX在热力学上更稳定。
实验例6水含量的影响
称取一定量晶型I、晶型VII、晶型VIII和晶型IX的混合物，加入到一定量具有不同水含量的水/乙醇混合溶剂(30％、60％、100％，体积百分比)中，于室温和60℃下悬浮搅拌4天，将悬浮液离心分离，并对湿样进行表征，实验结果如表9所示。在研究条件下，混合物均转变为晶型I。
表9水含量影响的研究结果
实验结论
在不同水含量的水/乙醇混合溶剂和不同温度下悬浮搅拌后得到的均为晶型I，证明晶型I更稳定。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本公开的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本公开进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本公开的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本公开技术方案的精神，其均应涵盖在本公开请求保护的技术方案范围当中。
Claims (10)
- 下述式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型I，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型II，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.9±0.2°、13.3±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型III，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型IV，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在3.8±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型V，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型VI，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、24.7±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型VII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、17.3±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型VIII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型IX，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在13.3±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°处有特征峰。
- 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型I，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型III，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型IV，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在3.8±0.2°、10.9±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型V，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°、26.4±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型VI，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型VII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在8.8±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰；或所述的晶型为晶型VIII，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°处有特征峰。
- 如权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型I，其具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉 末衍射图；或所述的晶型为晶型II，其具有基本上如图13所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型III，其具有基本上如图5所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型IV，其具有基本上如图15所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型V，其具有基本上如图8所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型VI，其具有基本上如图10所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型VII，其具有基本上如图17所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型VIII，其具有基本上如图19所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图；或所述晶型为晶型IX，其具有基本上如图21所示的使用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图。
- 如权利要求1至3任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型I，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至210℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为192.88±5℃；更优选的，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型II，其具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型III，其差示扫描量热(DSC)分析图在180℃至220℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为205.82±5℃；更优选的，所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型IV，其具有基本上如图16所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型V，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至200℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为191.18±5℃；更优选的，所述晶型V具有基本上如图9所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型VI，其差示扫描量热(DSC)分析图在100℃至130℃范围内 具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为114.88±5℃；更优选的，所述晶型VI具有基本上如图11所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型VII，其差示扫描量热(DSC)分析图在175℃至200℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为190.7±5℃；更优选的，所述晶型VII具有基本上如图18所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型VIII，其差示扫描量热(DSC)分析图在180℃至210℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为193.1±5℃；更优选的，所述晶型VIII具有基本上如图20所示的差示扫描量热曲线；或所述的晶型为晶型IX，其差示扫描量热(DSC)分析图在160℃至210℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为188.9±5℃；更优选的，所述晶型IX具有基本上如图22所示的差示扫描量热曲线。
- 制备权利要求1-4任一项所述的晶型的方法，包括以下操作：将式(I)化合物溶于或混悬于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温反应或加热至40-90℃反应，得到权利要求1-4任一项所述的晶型；优选的，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：(1)醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷；(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯；(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮或甲基异丁酮；(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；(7)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚或1,4-二氧六环；(8)二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；优选的，所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基叔丁醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二氧六环/乙酸乙酯。
- 制备权利要求1-4任一项所述的晶型的方法，包括以下操作：将式(I)化合物溶于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温或加热至40-90℃，搅拌，后加入第二溶剂或将反应体系放置于第二溶剂氛围中继续反应，得到权利要求1-4任一项所述的晶型；优选的，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：(1)醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷；(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯；(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮或甲基异丁酮；(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；(7)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚或1,4-二氧六环；(8)二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；所述的第二溶剂选自烷烃类、醚类或水；优选的，所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基叔丁醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二氧六环/乙酸乙酯；所述的第二溶剂选自乙醚、丙醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷或水。
- 如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇/异丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮或1,4-二氧六环/乙酸乙酯的混合溶剂，并且所述混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:5-5:1，例如1:3-3:1，优选1:3、1:2、1:1、2:1或3:1。
- 一种药物组合物，其含有权利要求1-4任一项所述的晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂。
- 权利要求1-4任一项所述的晶型或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预 防和/或治疗由FXR介导的相关疾病的药物中的用途，优选地，所述的相关疾病选自动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、纤维化相关疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、I型或II型糖尿病的临床并发症、过度增殖性疾病和炎性肠道疾病。
- 如权利要求9所述的用途，其中所述相关疾病选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝外胆汁郁积病症、高胆固醇血症、新生儿黄疸、核黄疸、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果、肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
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