TW202302588A - Fxr受體激動劑的晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於FXR受體激動劑2-((1S,4S,5R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異㗁唑-4-基)甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX，以及其製備方法。所述晶型均具備純度高、殘留溶劑少、溶解度較高、崩解及溶出性質良好、穩定性好等特點；且具有良好的性狀、流動性、可壓性，便於生產、偵測、製劑製備、運輸及儲藏；製備方法操作簡便，適合工業化生產，可用於治療及/或預防FXR介導的相關疾病。

Description

FXR受體激動劑的晶型
本發明係關於一種靶向FXR受體激動劑的晶型及其製備方法，亦關於包含所述晶型的藥物組合物，以及此等晶型化合物及其組合物在製備用於治療及/或預防由FXR介導之疾病之藥物中的應用。
法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)屬於配位體激活轉錄因子核受體家族成員，具有典型的核受體結構，亦即胺基末端高度保守的DNA結合區(DBD)，羧基末端配位體結合區(LBD)，胺基末端配位體非依賴性轉錄激活功能區(AF1)，羧基末端配位體依賴性轉錄激活功能區(AF2)和鉸鏈區。FXR可與視黃醇類X受體(RXR)形成異二聚體，當配位體與FXR的LBD區域結合後，FXR構型可發生改變，DNA的結合區結合至靶基因啟動子的FXR反應元件(IR-1)上面，釋放共抑制因子(如NCOR)，招募輔激活因子，從而發揮轉錄調控作用。
FXR在多個器官組織中均有表現，包括脂肪組織、肝臟、胃腸道、腎臟等，其中肝臟中表現量最為豐富。FXR信號通路可調節多個下游基因的表現，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，進而調節多種代謝途徑，如：甘油三酯、膽固醇、血糖及能量穩定性代謝膽酸的代謝，具有治療癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代謝紊亂、炎症等疾病的功能。FXR藉由抑制膽酸的合成、結合及轉運，調節其代謝，係體內膽酸平衡的主要調節者。
部分天然膽酸類化合物可激動FXR，如鵝去氧膽酸(CDCA)、去氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)及牛磺酸以及此等膽酸的甘胺酸結合物。除去天然的化合物，目前國際上開發的FXR激動劑可主要分為兩大類，一類是甾體類，以Intercept公司的奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)為代表，其於2016年5月份被批准用於治療原發性膽管性肝硬化及非酒精性脂肪肝炎，目前處於臨床III期研究階段，但是該類產品在臨床開發期間被發現會引起皮膚瘙癢等不良反應；另一類是新型分子實體，例如早期開發的化合物如GW4604 (WO2000/037077)，雖然具有較強的激動活性，但其對光不穩定性且生物利用度較低。Phenex公司的PX-104 (WO2011020615A1)已轉讓給Gilead公司，目前處於臨床II期研究階段。
Figure 02_image003
另有Novartis開發的LJN-452處於臨床II期研究階段，適應症為原發性膽管性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、非酒精性脂肪肝炎，結構如下：
Figure 02_image005
。
WO2019007418A1揭示了式(I)所示的化合物2-((1S,4S,5R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異㗁唑-4-基)甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，其具有優異的FXR激動活性及肝微粒體穩定性，且安全性較高。
Figure 02_image001
式(I)
為了更好地控制藥物的質量，滿足製劑、生產、運輸、儲存等情況的要求，吾等對式(I)化合物的晶型進行了研究，以期發現具有良好性質的晶型。
本發明係關於式(I)所示的FXR激動劑2-((1S,4S,5R)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異㗁唑-4-基)甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸的晶型I (簡稱晶型I)、晶型II (簡稱晶型II)、晶型III (簡稱晶型III)、晶型IV (簡稱晶型IV)、晶型V (簡稱晶型V)、晶型VI (簡稱晶型VI)、晶型VII (簡稱晶型VII)、晶型VIII (簡稱晶型VIII)、晶型IX (簡稱晶型IX)。本發明亦關於上述晶型的製備方法，包含上述晶型的藥物組合物，以及此等晶型或組合物在製備治療及/或預防由FXR介導之相關疾病的藥物中的應用。
在一態樣中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型，其中，
Figure 02_image008
式(I)， 所述晶型為晶型I，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型II，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.9±0.2°、13.3±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型III，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型IV，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在3.8±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型V，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VI，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、24.7±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、17.3±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VIII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型IX，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在13.3±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述式(I)所示化合物的晶型，其中， 所述晶型為晶型I，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型III，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、25.7±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型IV，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在3.8±0.2°、10.9±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型V，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°、26.4±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VI，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VIII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在5.9±0.2°、8.1±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述式(I)所示化合物的晶型，其中， 所述晶型為晶型I，其具有基本上如圖1所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型II，其具有基本上如圖13所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型III，其具有基本上如圖5所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型IV，其具有基本上如圖15所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型V，其具有基本上如圖8所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型VI，其具有基本上如圖10所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型VII，其具有基本上如圖17所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型VIII，其具有基本上如圖19所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型IX，其具有基本上如圖21所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述式(I)所示化合物的晶型，其中， 所述晶型為晶型I，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至210℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為192.88±5℃；更佳地，所述晶型I具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型II，其具有基本上如圖14所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型III，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在180℃至220℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為205.82±5℃；更佳地，所述晶型III具有基本上如圖6所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型IV，其具有基本上如圖16所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型V，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至200℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為191.18±5℃；更佳地，所述晶型V具有基本上如圖9所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型VI，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在100℃至140℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為114.88±5℃；更佳地，所述晶型VI具有基本上如圖11所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型VII，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至200℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為190.7±5℃；更佳地，所述晶型VII具有基本上如圖18所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型VIII，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在180℃至210℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為193.1±5℃；更佳地，所述晶型VIII具有基本上如圖20所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型IX，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在160℃至210℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為188.9±5℃；更佳地，所述晶型IX具有基本上如圖22所示的差示掃描量熱曲線。
本發明亦提供了一種式(I)化合物晶型的製備方法，包括以下操作：
將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑中，室溫或加熱至一定溫度反應，得到式(I)化合物的晶型。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法中，所述有機溶劑選自下列溶劑中之一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合： (1)醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、環戊醇、環戊甲醇、環己醇、環己甲醇、環己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇； (2)鹵代烷烴類溶劑，選自二氯甲烷； (3)腈類溶劑，選自乙腈或丙腈； (4)酯類溶劑，選自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯； (5)酮類溶劑，選自丙酮、丁酮、異丁酮或甲基異丁酮； (6)烷烴類溶劑，選自正戊烷、正己烷、正庚烷或環己烷； (7)醚類溶劑，乙醚、丙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚或1,4-二㗁烷； (8)二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶酮。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基第三丁基醚、1,4-二㗁烷、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二㗁烷/乙酸乙酯。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮或1,4-二㗁烷/乙酸乙酯的混合溶劑，並且混合溶劑中兩種單一溶劑的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些實施方案中，所述有機溶劑與水的混合溶劑中，有機溶劑與水的體積比選自1:5-5:1，例如1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、3:2、4:1、4:3、5:4、5:2、5:3、5:1等。
在某些實施方案中，所述加熱至一定溫度係指加熱至40-90℃，例如50-90℃、50-80℃、50-60℃、60-70℃、40-70℃、70-80℃、70-75℃、75-80℃等。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型。
在某些實施方案中，所述析晶選自室溫析晶。
在某些實施方案中，所述室溫析晶選自室溫攪拌析晶、室溫置放析晶。
在某些實施方案中，所述分離選自常壓過濾或減壓抽濾。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法中，所述製備製程可視情況在攪拌條件下進行，其中所述攪拌，其攪拌方式選自機械攪拌、磁力攪拌；所述製備製程包括加料製程、原料溶解製程、反應發生製程、析晶製程。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法中，所述乾燥選自室溫下自然晾乾、通風櫥自然乾燥、紅外燈乾燥、烘箱烘乾、真空乾燥器乾燥。較佳地，真空條件下乾燥的乾燥溫度為30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；乾燥製程中可以視情況在不同溫度進行多次乾燥。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑中，室溫或加熱至一定溫度，攪拌後添加第二溶劑或將反應系統置於第二溶劑氛圍中繼續反應，得到式(I)化合物的晶型。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法中，所述有機溶劑選自下列溶劑中的一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合： (1)醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、環戊醇、環戊甲醇、環己醇、環己甲醇、環己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇； (2)鹵代烷烴類溶劑，選自二氯甲烷； (3)腈類溶劑，選自乙腈或丙腈； (4)酯類溶劑，選自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯； (5)酮類溶劑，選自丙酮、丁酮、異丁酮或甲基異丁酮； (6)烷烴類溶劑，選自正戊烷、正己烷、正庚烷或環己烷； (7)醚類溶劑，乙醚、丙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚或1,4-二㗁烷； (8)二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶酮。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基第三丁基醚、1,4-二㗁烷、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二㗁烷/乙酸乙酯。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮或1,4-二㗁烷/乙酸乙酯的混合溶劑，並且混合溶劑中兩種單一溶劑的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些實施方案中，所述有機溶劑和水的混合溶劑中，有機溶劑與水的體積比選自1:5-5:1，較佳為1:5-1:1或1:1-5:1，例如1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、3:2、4:1、4:3、5:4、5:2、5:3、5:1等。
在某些實施方案中，所述一定溫度係指40-90℃，例如50-90℃、50-80℃、50-60℃、60-70℃、40-70℃、70-80℃、70-75℃、75-80℃等。
在某些實施方案中，所述第二溶劑選自有機溶劑或非有機溶劑，有機溶劑選自烷烴類或醚類，非有機溶劑選自水。
在某些實施方案中，所述第二溶劑選自水、乙醚、丙醚、異丙醚、正戊烷、正己烷、環己烷或正庚烷。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型。
在某些實施方案中，所述析晶選自室溫析晶。
在某些實施方案中，所述室溫析晶選自室溫攪拌析晶、室溫置放析晶。
在某些實施方案中，所述分離選自常壓過濾或減壓抽濾。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法中，所述製備製程可視情況在攪拌條件下進行，其中所述攪拌，其攪拌方式選自機械攪拌、磁力攪拌；所述製備製程包括加料製程、原料溶解製程、反應發生製程、析晶製程。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物晶型的製備方法中，所述乾燥選自室溫下自然晾乾、通風櫥自然乾燥、紅外燈乾燥、烘箱烘乾、真空乾燥器乾燥。較佳地，真空條件下乾燥的乾燥溫度為30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；乾燥製程中可以視情況在不同溫度進行多次乾燥。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在一個態樣中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image010
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型I，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型I，其具有基本上如圖1所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型I，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至210℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型I，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在192.88±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型I具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型I具有基本上如圖3所示的熱重分析(TGA)曲線。
在某些實施方案中，所述式(I)化合物的晶型I，其中，其晶體結構為基本純淨的形式。
本發明亦提供了一種式(I)化合物晶型I的製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑中，室溫或加熱至一定溫度反應得晶型Ｉ。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，所述有機溶劑選自下列溶劑中的一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合： (1)醇類溶劑，選自脂肪醇、脂環醇及芳香醇類溶劑，所述脂肪醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述脂環醇類溶劑選自環戊醇、環戊甲醇、環己醇、環己甲醇或環己乙醇；所述芳香醇類溶劑選自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇； (2)鹵代烷烴類，選自二氯甲烷； (3)腈類溶劑，選自乙腈或丙腈； (4)酯類溶劑，選自甲酸乙酯或甲酸甲酯。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，所述有機溶劑選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、甲酸乙酯、二氯甲烷、乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈或二氯甲烷/乙腈。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，當所述有機溶劑選自乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈或二氯甲烷/乙腈的混合溶劑時，所述混合溶劑中兩種單一溶劑的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，所述有機溶劑選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、甲酸乙酯、乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈或二氯甲烷/乙腈。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，所述有機溶劑選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、甲酸乙酯、乙醇/異丙醇(v/v=2:1)、乙醇/乙腈(v/v=2:1)或二氯甲烷/乙腈(v/v=1:1)。
在某些實施方案中，所述加熱至一定溫度係指加熱至50-80℃，例如60-70℃、70-80℃、70-75℃、75-80℃等。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型I。
在某些實施方案中，所述析晶選自室溫析晶。
在某些實施方案中，所述室溫析晶選自室溫攪拌析晶、室溫置放析晶；所述分離選自常壓過濾或減壓抽濾。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，所述製備製程可視情況在攪拌條件下進行，其中所述攪拌，其攪拌方式選自機械攪拌、磁力攪拌；所述製備製程包括加料製程、原料溶解製程、反應發生製程、析晶製程。
在某些實施方案中，所述晶型I的製備方法中，所述乾燥選自室溫下自然晾乾、通風櫥自然乾燥、紅外燈乾燥、烘箱烘乾、真空乾燥器乾燥。較佳地，真空條件下乾燥的乾燥溫度為30℃-100℃，例如30℃-80℃，例如35℃-70℃，例如40℃-65℃，例如35℃-50℃；乾燥製程中可以視情況在不同溫度進行多次乾燥。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型II，其中，使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.9±0.2°、13.3±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image012
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型II，其具有基本上如圖13所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型II，其具有基本上如圖14所示的差示掃描量熱曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型II的製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑中，室溫反應得晶型II。
在某些實施方案中，所述晶型II的製備方法中，所述有機溶劑選自：丙酮、丁酮、正丁醇、甲基第三丁基醚和正庚烷中的一種或兩種溶劑的任意組合。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自丙酮/丁酮，並且混合溶劑中兩種單一溶劑的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等。
在某些實施方案中，所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)所示化合物的晶型III，其中，使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image014
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型III，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、25.7±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型III，其具有基本上如圖5所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型III，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在180℃至220℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型III，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在205.82±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型III具有基本上如圖6所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型III具有基本上如圖7所示的熱重分析(TGA)曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型III的製備方法，包括以下操作： 式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑/水的混合溶劑中，室溫反應得晶型III。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自醚類，較佳為1,4-二㗁烷。
在某些實施方案中，所述混合溶劑中有機溶劑與水的體積比選自1:5-1:1，例如1:4、1:4.5、1:5等。
在某些實施方案中，所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型IV，其中，使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在3.8±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image016
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型IV，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在3.8±0.2°、10.9±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型IV，其具有基本上如圖15所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型IV，其具有基本上如圖16所示的差示掃描量熱曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型IV的製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑中，室溫攪拌後添加第二溶劑或將反應系統置於第二溶劑氛圍中繼續反應得到晶型IV。
在某些實施方案中，所述有機溶劑為N-甲基吡咯啶酮；所述第二溶劑為水。
在某些實施方案中，所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)所示化合物的晶型V，其中，使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image018
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型V，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°、26.4±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型V，其具有基本上如圖8所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型V，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至200℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型V，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在191.18±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型V具有基本上如圖9所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型V具有基本上如圖9所示的熱重分析(TGA)曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型V的製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物添加至有機溶劑中，加熱至一定溫度，攪拌，趁熱過濾，在一定溫度下向濾液中添加第二有機溶劑，冷卻降溫得晶型V。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自下列溶劑中的一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合： (1)醚類溶劑，較佳為乙醚或1,4-二㗁烷； (2)鹵代烷烴類，較佳為二氯甲烷； (3)腈類溶劑，較佳為乙腈或丙腈； (4)酯類溶劑，較佳為甲酸乙酯、乙酸乙酯或甲酸甲酯。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自1,4-二㗁烷/乙酸乙酯的混合溶劑。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自1,4-二㗁烷/乙酸乙酯的混合溶劑，並且混合溶劑中1,4-二㗁烷：乙酸乙酯的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等，較佳為1:2。
在某些實施方案中，所述第二有機溶劑選自烷烴類，較佳為正戊烷、正己烷、環己烷或正庚烷。
在某些實施方案中，所述一定溫度選自50-90℃，例如70-80℃。
在某些實施方案中，所述第二有機溶劑可以一次添加，亦可分次添加。
在某些實施方案中，所述晶型V的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型V。
在某些實施方案中，所述析晶選自室溫析晶。
在某些實施方案中，所述室溫析晶選自室溫攪拌析晶、室溫置放析晶；所述分離選自常壓過濾或減壓抽濾。
在某些實施方案中，所述晶型V的製備方法中，所述製備製程可視情況在攪拌條件下進行，其中所述攪拌，其攪拌方式選自機械攪拌、磁力攪拌；所述製備製程包括加料製程、原料溶解製程、反應發生製程、析晶製程。
在某些實施方案中，所述晶型V的製備方法中，所述乾燥選自室溫下自然晾乾、通風櫥自然乾燥、紅外燈乾燥、烘箱烘乾、真空乾燥器乾燥。較佳地，真空條件下乾燥的乾燥溫度為30℃-70℃，例如40℃-60℃，例如40℃-50℃；乾燥製程中可以視情況在不同溫度進行多次乾燥。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型VI，其中，使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、24.7±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image020
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型VI，在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型VI，具有基本上如圖10所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型VI，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在100℃至130℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型VI，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在114.88±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型VI，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖亦在160℃至200℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型VI具有基本上如圖11所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型VI為DMSO溶劑化物，且溶劑含量為9%-13%。
在某些實施方案中，所述晶型VI為含有1分子DMSO的溶劑化物。
在某些實施方案中，所述晶型VI具有基本上如圖11所示的熱重分析(TGA)曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型VI的製備方法，包括以下操作：
式(I)化合物溶於或混懸於DMSO/水的混合溶劑中，加熱至一定溫度下反應，反應結束後得到晶型VI。
在某些實施方案中，所述DMSO與水的體積比選自1:1-5:1，例如2:1-3:1，例如2.5:1(即5:2)。
在某些實施方案中，所述一定溫度選自40℃-70℃，例如50℃-60℃。
在另一態樣中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的晶型VII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、17.3±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°處有特徵峰；
Figure 02_image022
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型VII，在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在8.8±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型VII，具有基本上如圖17所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型VII，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至200℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型VII，其中，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在190.7±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型VII，其具有基本上如圖18所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型VII，其具有基本上如圖18所示的熱重分析(TGA)曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型VII的製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於或混懸於乙酸乙酯與異丙醇混合溶劑中，室溫反應，得式(I)化合物晶型VII。
在某些實施方案中，所述乙酸乙酯與異丙醇混合溶劑中二者的體積比為1:1。
在某些實施方案中，所述晶型VII的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型VII。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)所示化合物的晶型VIII，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°處有特徵峰；
Figure 02_image024
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型VIII，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在5.9±0.2°、8.1±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°處有特徵峰。
在某些實施方案中，所述晶型VIII，其具有基本上如圖19所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型VIII，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在180℃至210℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型VIII，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在193.1±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型VIII，其具有基本上如圖20所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型VIII，其具有基本上如圖20所示的熱重分析(TGA)曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型VIII的製備方法，包括以下操作：
將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑中，室溫或加熱至50℃反應，得式(I)化合物晶型VIII。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自異丙醇/正庚烷混合溶劑、丙酮/甲酸乙酯混合溶劑或水/異丙醇混合溶劑。
在某些實施方案中，所述混合溶劑中兩種溶劑的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等，較佳為1:1。
在某些實施方案中，所述晶型VIII的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型VIII。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)所示化合物的晶型IX，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在13.3±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°處有特徵峰，
Figure 02_image026
式(I)。
在某些實施方案中，所述晶型IX，具有基本上如圖21所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
在某些實施方案中，所述晶型IX，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在160℃至210℃範圍內具有吸熱峰。
在某些實施方案中，所述晶型IX，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在188.9±5℃存在最大吸熱轉變峰。
在某些實施方案中，所述晶型IX，其具有基本上如圖22所示的差示掃描量熱曲線。
在某些實施方案中，所述晶型IX，其具有基本上如圖22所示的熱重分析(TGA)曲線。
本發明亦提供一種式(I)化合物晶型IX的製備方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑中，室溫或加熱至50℃反應，得式(I)化合物晶型IX。
在某些實施方案中，所述有機溶劑選自乙醚、乙酸乙酯，或乙酸乙酯/甲基第三丁基醚混合溶劑。
某些實施方案中，所述混合溶劑中兩種溶劑的體積比為1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1等，較佳為1:1。
在某些實施方案中，所述晶型IX的製備方法，其中，反應結束後，經過析晶、分離、乾燥得晶型IX。
本發明所述室溫為室內溫度，隨季節變化而變化，通常為10℃-30℃的範圍內。
在某些實施方案中，本發明亦提供一種藥物組合物，其含有本發明所述式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，以及視情況存在的一種或多種藥用載體及/或稀釋劑。
在某些實施方案中，本發明所述含有式(I)化合物的晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX)與視情況存在一種或多種藥用載體及/或稀釋劑的藥物組合物可為醫藥學上可接受的任一劑型。以口服、非經腸、直腸或經肺給藥等方式施用於需要其的患者。用於口服給藥時，可製成常規的固體製劑，如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；亦可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。用於非經腸給藥時，可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，調配注射劑時，可以不添加添加劑，亦可根據藥物的性質添加適宜的添加劑。用於直腸給藥時，可製成栓劑等。用於經肺給藥時，可製成吸入劑或噴霧劑等。
在某些實施方案中，本發明亦提供了式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX或者本發明的藥物組合物在製備用於治療及/或預防由FXR介導之相關疾病的藥物中的用途。
在某些實施方案中，本發明亦提供一種在有需要的哺乳動物中治療及/或預防由FXR介導之相關疾病的方法，該方法包括給有需要的哺乳動物施用治療及/或預防有效量的本發明所述式(I)化合物之晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX或所述晶型的藥物組合物。
在某些實施方案中，本發明亦提供所述式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，其用於治療及/或預防由FXR介導之相關疾病中的用途。
本發明中，所述FXR介導的相關疾病選自：動脈粥樣硬化、膽汁酸紊亂、原發性硬化性膽管炎、膽固醇結石、纖維化相關疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝臟衰竭、膽汁鬱積、膽結石病、心肌梗塞、中風、血栓、I型或II型糖尿病的臨床併發症、過度增殖性疾病和炎性腸道疾病。
在某些實施方案中，所述FXR介導的相關疾病選自：酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原發性膽汁性肝硬化、原發性膽管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝內膽汁淤積、進行性家族性肝內膽汁淤積、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠性膽汁淤積、與腸胃營養相關的膽汁淤積、肝外膽汁鬱積病症、高膽固醇血症、新生兒黃疸、核黃疸、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病及其臨床顯性長期糖尿病的其他觀察到的結果、肝細胞癌、結腸腺瘤、息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、胰臟癌、食管癌及其他形式的胃腸道及肝臟腫瘤性疾病。
本發明所述有機溶劑中“兩種以上溶劑之間的任一組合” 係指有機溶劑中同一種類或不同種類的溶劑按照一定比例混合形成的溶劑。同一種類溶劑形成的混合溶劑，包括但不限於以下具體實例：甲醇/乙醇、甲醇/異丙醇、甲醇/乙醇/異丙醇、甲醇/第三丁醇、甲醇/環戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/異丙醇、乙醇/第三丁醇、乙醚/四氫呋喃、丙酮/丁酮等。所述不同種類溶劑形成的混合溶劑，包括但不限於以下混合溶劑系統：乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、二氯甲烷/丙酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二㗁烷/乙酸乙酯等。
當用於上述治療及/或預防或其他治療及/或預防時，治療及/或預防有效量的本發明式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，可以純形式應用，或者以含有式(I)化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX與一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥。詞語“治療及/或預防有效量”的本發明所述式(I)化合物之晶型(晶型I-晶型IX)係指以適用於任何醫學治療及/或預防的合理效果/風險比治療病症的足量化合物。但應認識到，本發明所述式(I)化合物的晶型(晶型I-晶型IX)及藥物組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據多種因素而定，所述因素包括所治療之病症和該病症的嚴重程度；所採用的具體化合物或其結晶型的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用的具體化合物或其結晶型的給藥時間、給藥途徑及排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物或其結晶型組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物或其結晶型的劑量自低於為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直至得到所需的效果。
本發明式(I)化合物晶型的主要優點包括： (1)製備方法操作簡便，適合工業化生產； (2)具有良好的性狀、流動性、可壓性、崩解及溶出性質，便於生產、偵測、製劑製備、運輸和儲藏； (3)純度高、殘留溶劑少，溶解度較高，穩定性好，質量易控； (4)對FXR具有良好的激動活性，在體內具有良好暴露量及/或生物利用度； (5)具有良好的體內外藥效，可用於治療及/或預防由FXR介導的相關疾病。
下面結合本發明的具體實施例來進一步說明本發明的實質性內容，應理解，以下實施例僅用於說明本發明，但並不以此來限定本發明的保護範圍。下面實施例中未註明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的進行。所用藥品或試劑未註明生產廠商者，均為可以藉由市購獲得的常規產品。
雖然以下實施例中所使用的許多材料及操作方法係本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。熟習此項技術者清楚，若未特別說明，下面實施例中所用的材料及操作方法係本領域公知的。
以下實施例或實驗例中所用到的式(I)化合物依照專利申請案PCT/CN2018/094813中揭示的製備方法製備獲得。
製備實施例： 式 (I) 化合物晶型 I 的製備方法製備方法一：稱取式(I)化合物(2.2 g)置於50 mL的圓底燒瓶中，添加甲醇(20 mL)，溶液接近溶清，室溫10℃左右進行攪拌，半小時後析出較多固體，繼續攪拌，4天後將懸濁液抽濾，得固體，50℃真空乾燥8 h。XRPD偵測，所得固體為晶型Ⅰ。 製備方法二：取式(I)化合物(50 mg)六份，分別置於6個10 mL離心管中，向離心管中分別添加甲醇(1 mL)、乙醇(1 mL)、異丙醇(1 mL)、乙腈(1 mL)、正丙醇(1 mL)、甲酸乙酯(1 mL)，室溫下攪拌，3天後將6個離心管中的懸濁液抽濾，所得固體於通風櫥中自然乾燥。經XRPD偵測，所得六份固體均為晶型I。 製備方法三：取式(I)化合物(50 mg)三份，分別置於10 mL小瓶中，分別添加乙醇/異丙醇(3 mL, v/v=2:1)的混合溶劑、乙醇/乙腈(3 mL, v/v=2:1)的混合溶劑、二氯甲烷/乙腈(2 mL, v/v=1:1)的混合溶劑，攪拌使其充分溶解，將溶液用濾紙過濾到新的玻璃瓶中，過濾後的濾液置於通風櫥中緩慢揮發溶劑結晶。經XRPD偵測，所得三份固體均為晶型I。 製備方法四：取式(I)化合物(18.5 g)，添加至甲醇(50 mL)，加熱至70℃~75℃攪拌，反應結束後，冷卻至15~25℃並保溫攪拌20小時。過濾，濾餅用甲醇(15 mL * 3)淋洗。40℃真空乾燥，得到固體(10.0 g)。經XRPD偵測，所得固體為晶型I。
式 (I) 化合物的晶型 II 的製備方法製備方法一：取一定量的式(I)化合物四份，分別添加至一定量的第二丁醇、正丁醇、甲基第三丁基醚或正庚烷中，形成懸濁液，攪拌72 h，將固體抽濾，乾燥，所得固體經XRPD偵測，所得四份固體均為晶型II。 製備方法二：將一定量的式(I)化合物充分溶解至一定量的丙酮/丁酮(v/v=2:1)混合溶劑中，將溶液用濾紙過濾到新的玻璃瓶中，置於通風櫥中緩慢揮發溶劑結晶，乾燥，經XRPD偵測，所得固體為晶型II。
式 (I) 化合物的晶型 III 的製備方法取式(I)化合物(500 mg)，添加至攪拌的混合溶劑(1,4-二㗁烷:水=1:4，5 mL)中，部分固體不溶，系統攪拌約96小時，離心，真空乾燥後得固體，經XRPD偵測，所得固體為晶型III。
式 (I) 化合物晶型 IV 的製備方法取式(I)化合物(200 mg)，溶於N-甲基吡咯啶酮(1mL)中，溶清，0.45 μm有機濾膜過濾至稱量瓶(40*25 mm)中，然後將其置於H 2O氛圍中，系統密封，待稱量瓶中析出足夠量的固體樣品，過濾，乾燥後得固體，經XRPD偵測，所得固體為晶型IV。
式 (I) 化合物晶型 V 的製備方法取式(I)化合物(20.0 g)，添加至一個1 L的單口瓶中，向單口瓶中添加1,4-二㗁烷(60 mL)和乙酸乙酯(120 mL)的混合溶劑，加熱到75±5℃攪拌溶清，趁熱過濾，濾液加熱到75±5℃，添加正庚烷(60 mL)得到澄清溶液，反應系統自然冷卻至25±5℃，並保持溫度攪拌1小時，析出大量白色固體，反應系統補加正庚烷(60 mL)，保溫25±5℃攪拌4小時，過濾，濾餅真空乾燥(45℃±5℃，＜ -0.06MPa)至恆重，得到固體(14.0 g，收率70.0%)，經XRPD偵測，所得固體為晶型V。
式 (I) 化合物的晶型 VI 的製備方法將水(40 mL)和DMSO (100 mL)添加至一個單口瓶(500 mL)中，攪拌下添加式(I)化合物(20.0 g)，系統升溫至55±5℃，並保溫55±5℃攪拌6小時，反應系統自然冷卻至25±5℃，保溫25±5℃攪拌72小時，過濾，濾餅真空乾燥(45℃±5℃，＜ -0.06MPa)至恆重，得到固體(20.0 g，收率87.7%)，經XRPD偵測，所得固體為晶型VI。
式 (I) 化合物晶型 VII 的製備方法稱取式(I)化合物(42.9 mg)於EP管中，添加乙酸乙酯(0.5 mL)及異丙醇(0.5 mL)，超音波溶解，室溫靜置揮發溶劑，所得固體經XRPD偵測為晶型VII。
式 (I) 化合物晶型 VIII 的製備方法取一定量(15-20 mg)的式(I)化合物2份，分別添加至異丙醇/正庚烷混合溶劑(2 mL, v:v=1:1)及丙酮/甲酸乙酯混合溶劑(1 mL, v:v=1:1)中，室溫攪拌7天，離心分離並室溫真空乾燥，所得固體經XRPD偵測為晶型VIII。 稱取式(I)化合物(22.8 mg)，添加水/異丙醇混合溶劑 (1 mL, v:v=1:1)，加熱至50℃，攪拌24 h，離心分離並室溫真空乾燥，所得固體經XRPD偵測為晶型VIII。
式 (I) 化合物晶型 IX 的製備方法取一定量(19-31 mg)的式(I)化合物2份，分別添加乙醚(3 mL)及乙酸乙酯/甲基第三丁基醚混合溶劑(2 mL, v:v=1:1)，室溫攪拌7天，離心分離並室溫真空乾燥，所得固體經XRPD偵測為晶型IX。 稱取式(I)化合物(36.7 mg)，添加乙酸乙酯 (1 mL)，加熱至50℃，攪拌24 h，離心分離並室溫真空乾燥，所得固體經XRPD偵測為晶型IX。
XRPD 測試X-射線粉末繞射測定的條件：Cu鈀，Kα1 (Å)：1.54060，取樣步長：0.02度；探測器角度：2.0度。 式(I)化合物晶型I的X-射線粉末繞射圖示於圖1中。式(I)化合物晶型II的X-射線粉末繞射圖示於圖13中。式(I)化合物晶型III的X-射線粉末繞射圖示於圖5中。式(I)化合物晶型IV的X-射線粉末繞射圖示於圖15中。式(I)化合物晶型V的X-射線粉末繞射圖示於圖8中。式(I)化合物晶型VI的X-射線粉末繞射圖示於圖10中。式(I)化合物晶型VII的X-射線粉末繞射圖示於圖17中。式(I)化合物晶型VIII的X-射線粉末繞射圖示於圖19中。式(I)化合物晶型IX的X-射線粉末繞射圖示於圖21中。
差示掃描量熱法藉由差示掃描量熱法(DSC)研究式(I)化合物晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VII及晶型IX的固態熱性能。 測定條件：用氮氣以50毫升/分鐘吹掃，在25℃至250℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集資料，在吸熱峰朝下的情況下繪圖。 測定結果：式(I)化合物晶型I的差示掃描量熱分析圖如圖2所示；晶型II的差示掃描量熱分析圖如圖14所示；晶型III的差示掃描量熱分析圖如圖6所示；晶型IV的差示掃描量熱分析圖如圖16所示；晶型V的差示掃描量熱分析圖如圖9所示；晶型VI的差示掃描量熱分析圖如圖11所示；晶型VII的差示掃描量熱分析圖如圖18所示；晶型VIII的差示掃描量熱分析圖如圖20所示；晶型IX的差示掃描量熱分析圖如圖22所示。 熱重分析測試條件：用氮氣以60毫升/分鐘吹掃，在室溫至300℃或350℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集資料。測定結果：式(I)化合物晶型I的TGA曲線如圖3所示；式(I)化合物晶型III的TGA曲線如圖7所示；晶型V的TGA曲線如圖9所示；晶型VI的TGA曲線如圖11所示；晶型VII的TGA曲線如圖18所示；晶型VIII的TGA曲線如圖20所示；晶型IX的TGA曲線如圖22所示。
實驗例 1 式 (I) 化合物晶型 I 的穩定性試驗 1) 穩定性試驗 1 ：供試品：式(I)化合物的晶型I依照製備實施例的方法製備。 高溫試驗：將供試品在40℃±2℃、60℃±2℃條件下開口置放30天，於第5天、10天、30天取樣，偵測項目包括性狀、有關物質及XRD；將供試品用EP 管加封口膜加乾燥劑，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥包裝用複合膜密封包裝，在40℃±2℃、60℃±2℃條件下置放30天，於第5天、10天、30天取樣，偵測項目包括性狀、有關物質及XRD。 高濕試驗：將供試品在75%RH±5%RH、90%RH±5%RH 條件下開口置放30 天，於第5天、10天、30天取樣，偵測項目包括性狀、有關物質及XRD；將供試品用EP 管加封口膜加乾燥劑，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥包裝用複合膜密封包裝，在75%RH±5%RH、90%RH±5%RH 條件下置放30 天，於第5天、10天、30天取樣，偵測項目包括性狀、有關物質及XRD。 有關物質測定：參照中國藥典現行版 高效液相層析法測定。 XRPD測定：參照中國藥典現行版 X射線繞射法測定。
式(I)化合物晶型I的穩定性實驗結果如表1所示。 表1 式(I)化合物的晶型I穩定性考察結果
條件 時間 性狀 有關物質 晶型
/ 0天 類白色粉末 0.17 晶型I
40℃±2℃-開口 5天 類白色粉末 0.19 與0天一致
10天 類白色粉末 0.18 /
30天 類白色粉末 0.28 與0天一致
40℃±2℃-封口 5天 類白色粉末 0.17 與0天一致
10天 類白色粉末 0.18 /
30天 類白色粉末 0.24 與0天一致
60℃±2℃-開口 5天 類白色粉末 0.18 與0天一致
10天 類白色粉末 0.18 /
30天 類白色粉末 0.28 與0天一致
60℃±2℃-封口 5天 類白色粉末 0.16 與0天一致
10天 類白色粉末 0.16 /
30天 類白色粉末 0.23 與0天一致
75%RH±5%RH-開口 5天 類白色粉末 0.16 與0天一致
10天 類白色粉末 0.17 /
30天 類白色粉末 0.23 與0天一致
75%RH±5%RH-封口 5天 類白色粉末 0.16 與0天一致
10天 類白色粉末 0.17 /
30天 類白色粉末 0.24 與0天一致
90%RH±5%RH-開口 5天 類白色粉末 0.16 與0天一致
10天 類白色粉末 0.17 /
30天 類白色粉末 0.23 與0天一致
90%RH±5%RH-封口 5天 類白色粉末 0.16 與0天一致
10天 類白色粉末 0.17 /
30天 類白色粉末 0.23 與0天一致
實驗結論： 式(I)化合物的晶型I在40℃±2℃、60℃±2℃條件下開口置放30天，有關物質略有增長，性狀及XRD無明顯變化；式(I)化合物的晶型I在75%RH±5%RH、90%RH±5%RH條件下開口置放30天，各檢驗項目均無明顯變化；式(I)化合物的晶型I在40℃±2℃、60℃±2℃、75%RH±5%RH、90%RH±5%RH條件下封口置放30天，各檢驗項目均無明顯變化。本發明式(I)化合物的晶型I具有良好的穩定性。
2) 穩定性試驗 2 ：供試品：式(I)化合物晶型I依照製備實施例的方法製備。 加速試驗：將式(I)化合物晶型I平鋪於潔淨表面皿中，置40℃RH75%條件下開口置放30天，於第30天取樣，進行性狀、水分、有關物質、XRD的考察。 有關物質測定：參照中國藥典現行版 高效液相層析法。 水分測定：參照中國藥典現行版 水分測定法第一法2庫侖滴定法。 XRPD測定：參照中國藥典現行版 X射線繞射法測定。
式(I)化合物晶型I的穩定性實驗結果如表2所示。 表2 式(I)化合物的晶型I穩定性考察結果
置放條件 性狀 水分 XRD
0天 白色粉末 0.34 晶型I
40℃RH75%-30天 白色粉末 0.31 與0天一致
實驗結論： 式(I)化合物的晶型I在加速30天試驗條件下穩定性良好，有關物質、水分及XRD均無明顯變化。
實驗例 2 式 (I) 化合物非晶形、晶型 V 及晶型 VI 的穩定性考察供試品：式(I)化合物非晶形按照現有技術方法製備；式(I)化合物晶型V及晶型VI，依照製備實施例的方法製備。 高溫試驗：將式(I)化合物晶型V及晶型VI在60℃條件下封口置放10天，於第10天取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD；將式(I)化合物非晶形及晶型V分別在60℃條件下開口置放10天，於第10天取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD。 高濕試驗：將式(I)化合物晶型V及晶型VI在25℃RH92.5%條件下封口置放10天，於第10天取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD；將式(I)化合物晶型V及晶型VI在40℃RH75%條件下封口置放30天，於第30天取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD； 將式(I)化合物非晶形及晶型V在25℃RH92.5%條件下開口置放10天，於第10天取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD；將式(I)化合物非晶形及晶型V在40℃RH75%條件下開口置放30天，於第30天取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD。 光照試驗：將式(I)化合物晶型V及晶型VI在光照條件下封口置放，滿足照度(總照度≥1.2×10 6Lux•h，近紫外能量≥200w•h/m 2)後取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD；將式(I)化合物非晶形及晶型V在光照條件下開口置放，滿足照度(同上)後取樣偵測，偵測項目包括性狀、含量、水分、有關物質及XRD。 封口包裝均採用聚乙烯袋+複合膜袋。 有關物質測定：參照中國藥典現行版 高效液相層析法。 水分測定：參照中國藥典現行版 水分測定法第一法2庫侖滴定法。 XRPD測定：參照中國藥典現行版 X射線繞射法測定。
式(I)化合物晶型V的穩定性實驗結果如表3所示。 表3  晶型V穩定性實驗結果
置放條件 包裝 性狀 總有關物質(%) 水分 (%) XRD
0天 / 白色粉末 0.15 0.20 晶型V
60℃10天 開口 白色粉末 0.16 0.16 與0天一致
封口 白色粉末 0.16 0.24 與0天一致
92.5%RH 10天 開口 白色粉末 0.16 0.16 與0天一致
封口 白色粉末 0.14 0.14 與0天一致
光照 達照度 開口 類白色粉末 0.33 0.20 與0天一致
封口 白色粉末 0.15 0.21 與0天一致
40℃RH75% 1M 開口 白色粉末 0.15 0.22 與0天一致
封口 白色粉末 0.15 0.15 與0天一致
式(I)化合物晶型VI的穩定性實驗結果如表4所示。 表4  晶型VI穩定性實驗結果
置放條件 包裝 性狀 總有關物質(%) 水分 (%) XRD
0天 / 白色粉末 0.17 0.12 晶型VI
60℃10天 開口 白色粉末 0.18 0.14 與0天一致
RH92.5% 10天 開口 白色粉末 0.17 0.32 與0天一致
光照 達照度 開口 白色粉末 0.42 0.23 與0天一致
40℃RH75% 1M 開口 白色粉末 0.18 0.28 晶型發生 改變
式(I)化合物非晶形的穩定性實驗結果如表5所示。 表5  非晶形穩定性實驗結果
置放條件 包裝 性狀 總有關物質(%) 水分 (%) XRD
0天 / 白色粉末 0.31 0.41 /
60℃10天 敞口 白色粉末 0.31 0.34 與0天一致
RH92.5% 10天 敞口 白色粉末 0.31 1.2 與0天一致
光照 達照度 敞口 類白色粉末 0.40 0.81 與0天一致
40℃RH75% 1M 敞口 白色粉末 0.31 1.1 與0天一致
實驗結論： 式(I)化合物的晶型V在測試條件下，各檢驗項目均無明顯變化，穩定性良好；
式(I)化合物的晶型VI在60℃條件下開口置放10天，各檢驗項目均無明顯變化；在92.5%RH條件下開口置放10天，水分略有增加；在光照條件下，總有關物質增加了0.25%；而在40℃/RH75%條件下開口置放1個月，晶型發生改變，穩定性較差；
式(I)化合物的非晶形高溫60℃條件下開口置放，各檢驗項目均無明顯變化；在光照條件下，總有關物質略有增加，水分增加了0.40%；在92.5%RH條件下開口置放10天以及在40℃/RH75%條件下開口置放1個月，水分增長明顯，分別增加了0.79%及0.69%，穩定性略差。
實驗例 3 式 (I) 化合物非晶形、晶型 I 、晶型 V 及晶型 VI 的引濕性考察供試品：
式(I)化合物晶型I、晶型V及晶型VI，按照製備實施例的方法製備。
測定方法：依據中國藥典現行版 藥物引濕性試驗指導原則測定。
引濕性實驗結果見表6。 表6  引濕性偵測結果
供試品 吸濕增重(%)
式(I)化合物晶型I 0.020
式(I)化合物晶型V 0.038
式(I)化合物晶型VI 0
非晶形 0.33
實驗結論： 式(I)化合物的晶型I、晶型V及晶型VI均無或幾乎無引濕性，式(I)化合物的非晶形略有引濕性。
實驗例 4 式 (I) 化合物晶型 I 的粉體性質考察 供試品：式(I)化合物晶型I，按照製備實施例的方法製備。 供試品處理：利用萬能粉碎處理後測定以下各種性質。 測試儀器：百特粉體綜合特徵測試儀 試驗結果： 表7  粉體性質考察結果
供試品 鬆密度(g/mL) 緊密度(g/mL) 卡爾係數(%) 休止角(°)
式(I)化合物晶型I 0.26 0.30 13.2 45
實驗結論： 晶型的流動性可用休止角參數進行表徵，其可以間接測量出粉體的摩擦力，並且藉由休止角讀數表徵粉體流動性的好壞。一般認為休止角越小，流動性越好，從表7可以看出，式(I)化合物的晶型I具有較好的流動性，易於製劑及工業化生產。
實驗例 5 競爭性懸浮實驗分別在10℃、室溫和60℃下，將含有晶型I、晶型VII及晶型 IX的混合晶型分別置於乙醇和乙腈系統中，進行競爭性懸浮實驗，攪拌、分離、乾燥固體，對所得固體進行XRD偵測。 實驗結果： 表 8 競爭性懸浮結果
實驗編號 晶型 I (mg) 晶型VII (mg) 晶型IX (mg) 溫度(℃) 溶劑 體積(mL) 結果
1 5.2 5.2 6.4 10 乙醇 1.0 Form I
2 5.1 5.0 5.7 RT 乙醇 1.0 Form I
3 5.9 6.1 5.8 60 乙醇 1.0 Form I
4 4.9 5.2 5.3 10 乙腈 1.0 Form I
5 5.8 5.8 5.9 RT 乙腈 1.0 Form I
6 5.3 5.1 5.1 60 乙腈 1.0 Form I
實驗結論： 10℃至60℃範圍內，無水晶型I比晶型VII及晶型IX在熱力學上更穩定。
實驗例 6 水含量的影響稱取一定量晶型I、晶型 VII、晶型 VIII及晶型IX的混合物，添加至一定量具有不同水含量的水/乙醇混合溶劑(30%、60%、100%，體積百分比)中，於室溫及60℃下懸浮攪拌4天，將懸浮液離心分離，並對濕樣進行表徵，實驗結果如表9所示。在研究條件下，混合物均轉變為晶型I。 表 9 水含量影響的研究結果
實驗編號 溫度 ( ℃ ) 水含量 (%) 體積 (mL) 樣品量 (mg) 結果
1 RT 100 1.0 12.4 晶型I
2 60 1.0 10.6 晶型I
3 30 1.0 10.5 晶型I
4 60 100 1.0 15.9 晶型I
5 60 1.0 10.2 晶型I
6 30 1.0 11.9 晶型I
實驗結論： 在不同水含量的水/乙醇混合溶劑及不同溫度下懸浮攪拌後得到的均為晶型I，證明晶型I更穩定。
最後應當說明的是：以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非對其限制；儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細的說明，熟習此項技術者應當理解：依然可以對本發明的具體實施方式進行修改或者對部分技術特徵進行等同替換；而不脫離本發明技術方案的精神，其均應涵蓋在本發明請求保護的請求項範圍當中。
此處所說明的附圖用來提供對本發明的進一步理解，構成本申請案的一部分，本發明的示意性實施例及其說明用於解釋本發明，並不構成對本發明的不當限定。在附圖中： 圖1係式(I)化合物晶型I的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖2係式(I)化合物晶型I的DSC分析圖，縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖3係式(I)化合物晶型I的TGA分析圖，縱座標表示重量(%)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖4係式(I)化合物非晶形的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖5係式(I)化合物晶型III的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖6係式(I)化合物晶型III的DSC分析圖，縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T (℃)。 圖7係式(I)化合物晶型III的TGA分析圖，縱座標表示重量(%)，橫座標表示溫度T (℃)。 圖8係式(I)化合物晶型V的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖9係式(I)化合物晶型V的TGA-DSC分析圖，左縱座標表示重量(%)，右縱座標(外側)表示熱流(W/g)，右縱座標(內側)表示重量變化率(%/℃)，橫座標表示溫度T (℃)。 圖10係式(I)化合物晶型VI的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖11係式(I)化合物晶型VI的TGA-DSC分析圖，左縱座標表示重量(%)，右縱座標(外側)表示熱流(W/g)，右縱座標(內側)表示重量變化率(%/℃)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖12係式(I)化合物晶型VI的H 1-NMR圖譜。 圖13係式(I)化合物晶型II的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖14係式(I)化合物晶型II的DSC分析圖，縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖15係式(I)化合物晶型IV的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖16係式(I)化合物晶型IV的DSC分析圖，縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖17係式(I)化合物晶型VII的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖18係式(I)化合物晶型VII的TGA-DSC分析圖，左縱座標表示重量(%)，右縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖19係式(I)化合物晶型VIII的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖20係式(I)化合物晶型VIII的TGA-DSC分析圖，左縱座標表示重量(%)，右縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T(℃)。 圖21係式(I)化合物晶型IX的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜，縱座標表示繞射強度(intensity)，橫座標表示繞射角度(2θ)。 圖22係式(I)化合物晶型IX的TGA-DSC分析圖，左縱座標表示重量(%)，右縱座標表示熱流(W/g)，橫座標表示溫度T(℃)。
Figure 111107261-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示化合物的晶型，其特徵在於，
    Figure 03_image028
    式(I)， 所述晶型為晶型I，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型II，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.9±0.2°、13.3±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型III，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型IV，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在3.8±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型V，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VI，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、24.7±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、17.3±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VIII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型IX，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在13.3±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°處有特徵峰。
  2. 如請求項1之晶型，其中， 所述晶型為晶型I，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在5.8±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型III，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在6.4±0.2°、8.6±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、25.7±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型IV，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在3.8±0.2°、10.9±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、23.9±0.2°、25.6±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型V，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在8.8±0.2°、10.4±0.2°、12.9±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°、26.4±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VI，其在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖在3.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.7±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在8.8±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°處有特徵峰； 或所述晶型為晶型VIII，其使用 Cu-Kα輻射，以2θ角度表示，X-射線粉末繞射圖譜在5.9±0.2°、8.1±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.3±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°處有特徵峰。
  3. 如請求項1或2之晶型，其中， 所述晶型為晶型I，其具有基本上如圖1所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型II，其具有基本上如圖13所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型III，其具有基本上如圖5所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型IV，其具有基本上如圖15所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型V，其具有基本上如圖8所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型VI，其具有基本上如圖10所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型VII，其具有基本上如圖17所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型VIII，其具有基本上如圖19所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖； 或所述晶型為晶型IX，其具有基本上如圖21所示之使用Cu-Kα輻射獲得的X-射線粉末繞射圖。
  4. 如請求項1至3任一項之晶型，其中， 所述晶型為晶型I，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至210℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為192.88±5℃；更佳地，所述晶型I具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型II，其具有基本上如圖14所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型III，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在180℃至220℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為205.82±5℃；更佳地，所述晶型III具有基本上如圖6所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型IV，其具有基本上如圖16所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型V，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至200℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為191.18±5℃；更佳地，所述晶型V具有基本上如圖9所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型VI，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在100℃至130℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為114.88±5℃；更佳地，所述晶型VI具有基本上如圖11所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型VII，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在175℃至200℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為190.7±5℃；更佳地，所述晶型VII具有基本上如圖18所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型VIII，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在180℃至210℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為193.1±5℃；更佳地，所述晶型VIII具有基本上如圖20所示的差示掃描量熱曲線； 或所述晶型為晶型IX，其差示掃描量熱(DSC)分析圖在160℃至210℃範圍內具有吸熱峰；較佳地，最大吸熱轉變溫度為188.9±5℃；更佳地，所述晶型IX具有基本上如圖22所示的差示掃描量熱曲線。
  5. 一種製備如請求項1至4中任一項之晶型的方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於或混懸於有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中，室溫反應或加熱至40-90℃反應，得到如請求項1至4中任一項之晶型； 較佳地，所述有機溶劑選自下列溶劑中之一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合： (1)醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、環戊醇、環戊甲醇、環己醇、環己甲醇、環己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇； (2)鹵代烷烴類溶劑，選自二氯甲烷； (3)腈類溶劑，選自乙腈或丙腈； (4)酯類溶劑，選自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯； (5)酮類溶劑，選自丙酮、丁酮、異丁酮或甲基異丁酮； (6)烷烴類溶劑，選自正戊烷、正己烷、正庚烷或環己烷； (7)醚類溶劑，乙醚、丙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚或1,4-二㗁烷； (8)二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶酮； 較佳地，所述有機溶劑選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基第三丁基醚、1,4-二㗁烷、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二㗁烷/乙酸乙酯。
  6. 一種製備如請求項1至4中任一項之晶型的方法，包括以下操作： 將式(I)化合物溶於有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中，室溫或加熱至40-90℃，攪拌後添加第二溶劑或將反應系統置於第二溶劑氛圍中繼續反應，得到如請求項1至4中任一項之晶型； 較佳地，所述有機溶劑選自下列溶劑中之一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合： (1)醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、環戊醇、環戊甲醇、環己醇、環己甲醇、環己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇； (2)鹵代烷烴類溶劑，選自二氯甲烷； (3)腈類溶劑，選自乙腈或丙腈； (4)酯類溶劑，選自甲酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸乙酯； (5)酮類溶劑，選自丙酮、丁酮、異丁酮或甲基異丁酮； (6)烷烴類溶劑，選自正戊烷、正己烷、正庚烷或環己烷； (7)醚類溶劑，乙醚、丙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚或1,4-二㗁烷； (8)二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶酮； 所述第二溶劑選自烷烴類、醚類或水； 較佳地，所述有機溶劑選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、二氯甲烷、乙腈、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正庚烷、甲基第三丁基醚、1,4-二㗁烷、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二㗁烷/乙酸乙酯； 所述第二溶劑選自乙醚、丙醚、異丙醚、正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷或水。
  7. 如請求項5或6之製備方法，其中所述有機溶劑選自乙醇/異丙醇、乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、丙酮/丁酮、二氯甲烷/丁酮或1,4-二㗁烷/乙酸乙酯的混合溶劑，並且所述混合溶劑中兩種單一溶劑的體積比為1:5-5:1，例如1:3-3:1，較佳為1:3、1:2、1:1、2:1或3:1。
  8. 一種藥物組合物，其含有如請求項1至4中任一項之晶型，以及視情況存在的一種或多種藥用載體及/或稀釋劑。
  9. 一種如請求項1至4中任一項之晶型或如請求項8之藥物組合物在製備用於預防及/或治療由FXR介導之相關疾病的藥物中的用途， 較佳地，所述相關疾病選自動脈粥樣硬化、膽汁酸紊亂、原發性硬化性膽管炎、膽固醇結石、纖維化相關疾病、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝臟衰竭、膽汁鬱積、膽結石病、心肌梗塞、中風、血栓、I型或II型糖尿病的臨床併發症、過度增殖性疾病以及炎性腸道疾病。
  10. 如請求項9之用途，其中所述相關疾病選自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、原發性膽汁性肝硬化、原發性膽管性肝硬化、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、良性肝內膽汁淤積、進行性家族性肝內膽汁淤積、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠性膽汁淤積、與腸胃營養相關的膽汁淤積、肝外膽汁鬱積病症、高膽固醇血症、新生兒黃疸、核黃疸、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病及其臨床顯性長期糖尿病的其他觀察到的結果、肝細胞癌、結腸腺瘤、息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、胰臟癌、食管癌以及其他形式的胃腸道及肝臟腫瘤性疾病。
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