JP6967112B2 - 新規なフェロポーチン阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式（Ａ−Ｉ）の新規な化合物、それらを含む医薬組成物、並びに特にフ
ェロポーチン阻害剤として使用するため、さらに特にヘプシジン欠如又は鉄代謝障害によ
って引き起こされる疾患、例えば特に鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマ
トーシスの予防及び／又は治療に使用するための医薬品としてのその使用に関する。
鉄は、ほとんど全ての生物にとって不可欠な微量元素であり、特に成長及び血液の形成
に関連する。この場合、鉄代謝のバランスは、老化赤血球のヘモグロビンからの鉄回収レ
ベル及び食事性鉄の十二指腸吸収レベルで主に調節される。放出された鉄は、特に、特定
の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン）を介して腸を介して取り込まれ、血液循環に移
され、それによって適切な組織及び器官（トランスフェリン、トランスフェリン受容体）
に運ばれる。
人体において、鉄元素は、とりわけ、酸素輸送、酸素取り込み、細胞機能（例えば、ミ
トコンドリア電子伝達、認知機能等）、及び最終的にエネルギー代謝全体にとって非常に
重要である。
平均して、人体には４〜５ｇの鉄が含まれており、これは酵素、ヘモグロビン及びミオ
グロビン、並びにフェリチン及びヘモジデリンの形態の貯蔵又は予備鉄中に存在する。こ
の鉄の約半分（約２ｇ）が、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄として存在する。こ
れらの赤血球は寿命が限られているため（７５〜１５０日）、新しいものが絶えず形成さ
れ、古いものは分解されなければならない（１秒当たり２００万個以上の赤血球が形成さ
れている）。この高い再生能力は、老化赤血球を貪食し、これらを溶解し、こうして得ら
れた鉄を鉄代謝のために再循環させるマクロファージによって達成される。赤血球生成に
必要な鉄の大部分（約２５ｍｇ／日）がこのように提供される。
ヒト成人の１日の鉄必要量は１日当たり０．５〜１．５ｍｇであり、乳児及び妊娠中の
女性は１日当たり２〜５ｍｇの鉄が必要である。例えば、皮膚及び上皮細胞の落屑による
１日の鉄損失は低い。例えば、女性の月経出血中に鉄損失の増加が起こる。一般に、血液
２ｍｌあたり約１ｍｇの鉄が失われるため、血液損失は鉄レベルを有意に低下させ得る。
健康なヒト成人では、約１ｍｇの正常な１日の鉄損失が、通常、毎日の鉄の必要量を十分
なレベルに再調整する毎日の食物摂取を介して置換される。
鉄レベルは吸収によって調節され、食物中に存在する鉄の吸収率は６〜１２％であり、
鉄欠乏の場合には最大２５％である。吸収率は、鉄必要量及び鉄貯蔵の大きさに応じて生
物によって調節される。この過程において、ヒト生物は、二価鉄イオン並びに三価の鉄イ
オンの両方を利用する。通常、鉄（ＩＩＩ）化合物は、十分に酸性のｐＨ値で胃内で溶解
され、吸収に利用可能にされる。鉄の吸収は粘膜細胞によって上部小腸で行われる。この
過程で、三価非ヘム鉄は、最初に例えば三価鉄還元酵素（膜結合型十二指腸シトクロムｂ
）により、吸収のために腸管細胞膜でＦｅ（ＩＩ）に還元され、その結果として、次いで
輸送タンパク質ＤＭＴ１（二価金属トランスポーター１）によって腸細胞に輸送され得る
。対照的に、ヘム鉄は、何の変化もなく細胞膜を通して腸細胞に入る。腸細胞では、鉄が
貯蔵鉄としてフェリチンに貯蔵される、又は輸送タンパク質フェロポーチンによって血液
に放出される。ヘプシジンは鉄吸収の必須調節因子であるので、この過程において中心的
な役割を果たす。フェロポーチンによって血液中に輸送された二価鉄はオキシダーゼ（セ
ルロプラスミン、ヘファエスチン）によって三価鉄に変換され、次いで、三価鉄がトラン
スフェリンによって生物内の関連する場所に輸送される（例えば、“Ｂａｌａｎｃｉｎｇ
ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｒｏ
ｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”．Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ，Ｃｅｌｌ １１７，２００４，２
８５−２９７．参照）。
哺乳類生物は能動的に鉄を排出することができない。鉄代謝は、マクロファージ、肝細
胞及び腸細胞からの鉄の細胞放出を介して、ヘプシジンによって実質的に制御される。
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。優勢な活性型は、２５個の
アミノ酸を有する（例えば、“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏ
ｆ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｎａｅｍｉ
ａ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．Ｔ．Ｇａｎｚ，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２００３
，７８３−８参照）が、アミノ末端で短縮した２つの形態、ヘプシジン−２２及びヘプシ
ジン−２０が見つかっている。ヘプシジンは、腸及び胎盤を介した鉄の吸収並びに細網内
皮系からの鉄の放出に作用する。体内では、ヘプシジンが肝臓でプロヘプシジンとして知
られているものから合成され、プロヘプシジンはＨＡＭＰ遺伝子として知られる遺伝子に
よってコードされている。ヘプシジンの形成は、生物の鉄レベルと直接相関して調節され
る、すなわち、生物に十分な鉄及び酸素が供給されると、より多くのヘプシジンが形成さ
れ、鉄及び酸素レベルが低い場合又は赤血球生成が増加した場合、形成されるヘプシジン
が少なくなる。小腸粘膜細胞及びマクロファージにおいて、ヘプシジンは、慣用的に細胞
の内部から血液中に貪食によって再利用された鉄を輸送する輸送タンパク質フェロポーチ
ンと結合する。
輸送タンパク質フェロポーチンは、肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸及び胎盤で形成される
５７１個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。特に、フェロポーチンは、腸上皮
細胞の側底膜に局在する。このように結合したフェロポーチンは、鉄を血液中に送出する
ように作用する。この場合、フェロポーチンは鉄をＦｅ２＋として輸送する可能性が最も
高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合すると、フェロポーチンは細胞の内部に輸送さ
れ、そこで細胞から貪食によって再利用された鉄の放出がほぼ完全に遮断されるように、
その破壊が起こる。粘膜細胞に貯蔵されている鉄を送出することができないように、フェ
ロポーチンが、例えばヘプシジンによって不活性化された場合、貯蔵された鉄は、便を介
して細胞の自然な排出によって失われる。そのため、フェロポーチンが、例えばヘプシジ
ンによって不活性化又は阻害されると、腸における鉄の吸収が減少する。さらに、フェロ
ポーチンは、マクロファージも属している細網内皮系（ＲＥＳ）に著しく局在している。
鉄代謝が慢性炎症によって損なわれると、ヘプシジンはここで重要な役割を果たす。炎症
の場合、特にインターロイキン−６が増加し、ヘプシジンレベルの上昇を誘因する。結果
として、より多くのヘプシジンがマクロファージのフェロポーチンに結合するので、貯蔵
鉄の放出を遮断し、最終的には炎症の貧血（ＡＣＤ又はＡＩ）につながる。
他方、血清鉄レベルが低下すると、肝臓の肝細胞におけるヘプシジン産生が減少し、結
果として放出されるヘプシジンが少なくなり、したがって不活性化されるフェロポーチン
が少なくなり、多量の蓄積鉄を血清中に輸送することが可能になる。
そこから、ヘプシジン−フェロポーチン系が鉄代謝を直接制御し、そのためヘプシジン
調節機構の障害が生物における鉄代謝に対する直接的効果を有することが明らかになる。
原則的に、ヘプシジン−フェロポーチン調節機構は、以下の２つの反対の原理を介して作
用する：
一方では、ヘプシジンの増加が、フェロポーチンの不活性化をもたらし、よって細胞か
ら血清中への貯蔵鉄の放出を遮断し、よって血清鉄レベルを低下させる。病理学的事例で
は、血清鉄レベルの低下は、ヘモグロビンレベルの低下、赤血球生成の減少、よって鉄欠
乏性貧血をもたらす。
他方では、ヘプシジンの減少が、活性フェロポーチンの増加をもたらし、よって貯蔵鉄
の放出が増強され、例えば、食物からの鉄の取り込みが増強され、よって血清鉄レベルを
上昇させる。病理学的事例では、鉄レベル上昇は鉄過剰をもたらす。
鉄過剰状態及び疾患は、過剰な鉄レベルによって特徴付けられる。そこでは、トランス
フェリンが結合していない鉄（ＮＴＢＩ）をもたらす過剰な血清鉄レベルから問題が生じ
る。ＮＴＢＩは器官によって急速に非特異的に取り込まれ、組織及び器官中の鉄の蓄積を
もたらす。鉄過剰は、心臓、肝臓及び内分泌損傷を含む多くの疾患及び望ましくない医学
的状態を引き起こす。さらに、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変
性疾患に罹患している患者で、脳内の鉄蓄積が観察されている。過剰な遊離鉄の特に有害
な側面として、望ましくないラジカルの形成に言及しなければならない。特に、鉄（ＩＩ
）イオンは、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成（とりわけフェントン反応による）を触媒する
。これらのＲＯＳは、ＤＮＡ、脂質、タンパク質及び炭水化物の損傷を引き起こし、これ
は細胞、組織及び器官に広範囲の効果を及ぼす。ＲＯＳの形成は周知であり、いわゆる酸
化ストレスを引き起こすことが文献に記載されている。
鉄過剰を治療するためのこれまでに確立された既存の方法は、体内からの鉄の除去を増
加させることによって血清中の鉄の量を減らすという概念に基づいている。その他は健康
な人における最も長年知られていてまだ日常的な治療法は、定期的に予定された瀉血（放
血）からなる。最初に診断されたとき、瀉血が、通常、かなり頻繁に、例えば１週間に１
回、鉄レベルが正常範囲内になるまで、計画され、引き続いて、その後、瀉血が患者の鉄
過剰率に応じて月１回又は３ヶ月毎に計画される。
日常的な採血に耐えられない患者のために、キレート剤が使用可能である。例えば、デ
フェロキサミン（デスフェリオキサミンＢ、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミ
ノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］
−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド又はＤｅ
ｓｆｅｒａｌ（登録商標）としても知られる）は、細菌シデロホアであり、キレート療法
において使用される確立された薬物である。デフェロキサミンは、キレート剤として血流
中の鉄に結合し、尿及び糞便を介してその排出を促進する。慢性鉄過剰の典型的な治療は
、１日８〜１２時間超にわたる皮下注射を要する。デスフェリオキサミンＢ塩の非経口的
に注射可能な組成物は、例えば国際公開第１９９８／２５８８７号に記載されている。
鉄過剰の発症をもたらす、サラセミアを治療するための定期的な輸血を受けている患者
に使用するために認可された２つの新しい薬剤は、デフェラシロクス及びデフェリプロン
である。
例えば、国際公開第１９９７／４９３９５号に記載されているデフェラシロクス（Ｅｘ
ｊａｄｅ（登録商標）、４−（３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸）及びデフェリプロン（Ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ（
登録商標）、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン）も同様に
鉄キレート剤として作用するので、鉄キレート療法の薬剤として好適である。
鉄過剰の治療に使用するための鉄キレート剤として作用するさらなる化合物が記載され
ている。例えば、国際公開第２０１３／１４２２５８号は、ジエチレントリアミン五酢酸
（ＤＴＰＡ）及び亜鉛塩のカプセル化粒子に関する。国際公開第２００３／０４１７０９
号は、鉄キレート剤としての４−ヒドロキシ−２−ノニルキノリンなどの４−ヒドロキシ
−２−アルキルキノリンに関する。国際公開第１９９８／０９６２６号は、ジチオカルバ
メート含有組成物に基づく鉄過剰状態を治療するためのキレート剤に関する。
国際公開第２０１５／０７７６５５号は、鉄過剰疾患の治療に使用するための式（Ａ）
又は（Ｊ）のデスフェリチオシン誘導体
Figure 0006967112
に関する。国際公開第２０１５／０７７６５５号によると、前記デスフェリチオシン誘
導体は鉄キレート剤として作用することが見出されている。
国際公開第２００５／０５１４１１号は、鉄キレート剤として作用し、鉄過剰疾患の治
療に使用されると記載されている、式
Figure 0006967112
によるオキサチェリン（ｏｘａｃｈｅｌｉｎ）及びその誘導体に基づく新規な抗生物質
又は抗真菌薬に関する。
キレート療法による鉄過剰の治療における欠点は、障害の発生を予防する代わりに鉄過
剰が既に生じている場合、体からキレート化した鉄を除去することである。さらに、鉄キ
レート療法の確立された薬物は、有毒可能性を示すことが知られている。
特に、根底にある機構に関する知識が増え、このような知識に基づいて適切な治療方法
が開発されることで、現代のアプローチがこの方法にますます取って代わることが期待さ
れ得る。ヘプシジンアゴニスト又は鉄代謝における生化学調節経路に対する阻害もしくは
支持効果を有する化合物は、基本的に先行技術から公知である。
例えば、公知の鉄過剰疾患ヘモクロマトーシスなどでは、遺伝的欠陥によりヘプシジン
発現が阻害されると、鉄過剰が起こり得る。ヘモクロマトーシスは、ヘプシジン合成を制
御する遺伝子又はヘプシジン遺伝子自体の突然変異によって引き起こされる鉄過剰の疾患
である。これらの患者のヘプシジンレベルが低い又は存在しない場合、活性フェロポーチ
ンの量が増加し、食事性鉄の吸収が増加し、心臓、肝臓及び内分泌損傷を引き起こす重度
の鉄過剰をもたらす。ヘプシジン模倣ペプチド、すなわちフェロポーチンに同様に結合し
、不活性化するペプチドが、ヘプシジンノックアウトマウス、２型（若年性）ヘモクロマ
トーシスのモデルにおいて組織鉄の蓄積を有効に逆転させることが示されている（Ｒａｍ
ｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１２）。
公知の鉄過剰疾患β−サラセミアでは、βグロビン遺伝子の突然変異がヘモグロビン産
生の減少及び無効な赤血球生成、すなわち骨髄で発達している赤血球の損傷及び死のため
に十分な数の赤血球を産生することができないということを引き起こす。これは、赤血球
生成の速度の上方制御及びヘプシジンレベルの低下を引き起こし、より多くの鉄を赤血球
生成活性増加に利用できるようにする。この不適応応答は、ヘプシジンレベル低下による
鉄過剰をもたらし、上記のように、食事性鉄の吸収を増加させる活性フェロポーチンの量
の増加をもたらす。サラセミアの赤血球は、α−及びβ−ヘモグロビン−サブユニットの
不均衡な比の毒性のために、短縮された半減期を有する。β−サラセミアの治療において
も、ヘプシジン模倣ペプチドの使用が記載されており、治療の根拠は、赤血球における鉄
の制限及び鉄媒介性損傷の減少につながるヘプシジン活性の増加に基づく。非輸血依存性
β−サラセミアのモデルであるｔｈ３／＋マウスへのヘプシジン模倣ペプチドの投与は、
無効な赤血球生成の軽減、赤血球生存時間の増加及び貧血の改善をもたらした。このモデ
ルで、食事性鉄の吸収の減少による鉄過剰の予防がヘプシジン模倣療法の追加の利点とし
て判明した（Ｇａｒｄｅｎｇｈｉ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｃａｓｕ ｅｔ ａｌ ２０
１３）。
記載された治療アプローチは、ヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストを提供する
ことによって一次調節剤ヘプシジンを介して直接作用することによる、すなわち一種のヘ
プシジン代用物又は供給物の意味で作用することによる、妨害された鉄代謝経路への直接
関与に基づいている。このアプローチは、ヘプシジン不活性化機構を介してフェロポーチ
ンを阻害し、よって過剰鉄吸収を遮断することにより、鉄過剰、すなわち過剰な血清鉄レ
ベルを治療する治療の根拠に基づく。
さらなる公知の鉄過剰症関連疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ又は骨髄異形成として
も知られている）、真性多血症などの無効な赤血球生成を伴う疾患である。
さらに、ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモ
ジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵の
感知に関与する遺伝子の突然変異が、マウス及びヒトにおいて鉄過剰を引き起こす。した
がって、ＨＦＥ及び遺伝子突然変異、慢性溶血関連疾患、鎌状赤血球疾患、赤血球膜障害
並びにグルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤血球生成性ポル
フィリン症及びフリートライヒ運動失調症に関連する疾患が挙げられる。さらに、鉄過剰
の亜群には、輸血鉄過剰、鉄中毒、肺血鉄症、骨減少症、インスリン耐性、アフリカ鉄過
剰、ハラーホルデン・スパッツ症候群、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠損症、新
生児ヘモクロマトーシス及び赤血球障害（サラセミア、αサラセミア、中間型サラセミア
、鎌状赤血球症及び骨髄異形成症候群を含む）が含まれる。
鉄レベル上昇を伴うさらなる疾患及び／又は障害及び／又は疾患状態には、それだけに
限らないが、運動失調、フリートライヒ運動失調症、加齢黄斑変性、加齢性白内障、加齢
性網膜疾患及び神経変性疾患を含む鉄レベル上昇を有する疾患が含まれ、このような神経
変性疾患にはアルツハイマー病、パーキンソン病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、
下肢静止不能症候群及びハンチントン病が含まれる。
ヘプシジンは宿主防御ペプチドであり、侵入生物に応答する先天性免疫系の構成要素を
表す。
多くの細菌は、宿主からの鉄の供給に大いに依存しており（いわゆるシデロフィル生物
（ｓｉｄｅｒｏｐｈｉｌｉｃ ｏｒｇａｎｉｓｍ））、局所組織から鉄を捕捉する機構を
進化させていることが記載されている。フェロポーチン阻害剤によってこのような生物に
利用可能な鉄の量を制限する能力は有効な補助療法となり得る。１つのこのようなシデロ
フィル生物は、しばしば診断未確定の鉄過剰の対象において沿岸地域で稀ではあるが極め
て重度の感染症を引き起こすビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉ
ｃｕｓ）である。致死用量のビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉ
ｃｕｓ）を接種した動物での研究は、感染が開始する前又は開始した後に治療が開始され
るかどうかにかかわらず、フェロポーチンを不活性化するヘプシジン模倣ペプチドによる
治療に応答したほぼ１００％の生存率を実証した（Ａｒｅｚｅｓ ｅｔ ａｌ ２０１５
）。
公知のヘプシジン模倣物として、いわゆるミニヘプシジンが挙げられ、例えば国際公開
第２０１３／０８６１４３号に記載されている。ミニヘプシジンは、ヘプシジンがフェロ
ポーチンと相互作用するために重要であるヘプシジンＮ末端の小型合成ペプチド類似体で
ある。ミニヘプシジンは、ヘプシジンの最初の９個のアミノ酸（ＤＴＨＦＰＩＣＩＦ）が
インビトロ活性（フェロポーチン−ＧＦＰ分解として測定される）に十分であると分かっ
たことに基づいて開発された。ミニヘプシジンは、タンパク質分解に対する耐性改善及び
フェロポーチンとの生物物理学的相互作用強化を示す修飾ヘプシジン−９アミノ酸配列を
有する。ミニヘプシジンは、ヘプシジン欠乏によって引き起こされるヒト鉄過剰状態の治
療に有用であると記載されている。
国際公開第２０１５／０６９６６０号は、修飾鉄結合／放出トランスフェリンを投与す
ることによって非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）を減少させることにより鉄過剰症
を治療するためにヘプシジン発現を増加させる方法を記載している。
ヘプシジンアゴニスト、ヘプシジン模倣物又はフェロポーチン阻害剤等として作用する
記載される化合物は全て、比較的高分子量の化合物、特に遺伝子工学によって主に得られ
る化合物である。生体分子相互作用及び生体分子に基づく種々のさらなるアプローチが記
載されている。欠点は、このような生体分子化合物の複雑な調製及び高感度である。特に
、フェロポーチン抗体に基づく方法は、抗体によって阻害されるフェロポーチンが生物に
よって永続的に複製され、よって阻害が所望の治療効果を達成するのに十分長く持続しな
いので、十分に効率的ではない。
鉄代謝で役割を果たし、阻害又は促進効果を有することができる低分子量化合物も知ら
れている。
例えば国際公開第２００８／１５１２８８号、国際公開第２００８／１１８７９０号、
国際公開第２００８／１１５９９９号及び国際公開第２００８／１０９８４０号は、二価
金属トランスポーター−１（ＤＭＴ１）阻害剤として作用する化合物、及びサラセミア又
はヘモクロマトーシスなどの鉄障害を治療するためのそれらの使用を記載している。
国際公開第２００８／１２３０９３号は、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３
β，２４（４β）−ジオールを含む鉄過剰障害を予防又は治療するための薬剤に関する。
欧州特許第１０７４２５４号明細書及び欧州特許第１０７２２６５号明細書は、鉄過剰
を治療するためのカテキン及びフラボノイド構造植物ポリフェノールの使用に関する。
国際公開第２０１１／０２９８３２号は、ヘプシジンアンタゴニストとして作用し、よ
って鉄欠乏疾患を治療するための使用に適していると記載されているチアゾール及びオキ
サゾール化合物に関する。そこでは、ヘプシジン拮抗活性がヘプシジンによるフェロポー
チンの阻害を阻害すると記載されており、これは本明細書に記載される新規なチアゾール
及びオキサゾール化合物について本発明者らが見出したのとは反対の効果である。
本発明の一般式の構造に基づく化合物は、フェロポーチン阻害剤としてのそれらの活性
又は鉄過剰などの鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害の予防及び治療における使用に関してこ
れまで開示されていない。
米国特許出願公開第２００４／０１３８２６８号明細書、米国特許出願公開第２０１１
／０２２４１３６号明細書、中国特許第１０３５０８９５７号明細書、国際公開第２００
６／０６２２２４号、国際公開第２０１５／０５１３６２号、欧州特許第１９５３１４５
号明細書、国際公開第２００９／１５４７３９号、英国特許第９３７８７８号明細書、国
際公開第２０１１／０２３７２２号、国際公開第２０１０／０２０５５６号、国際公開第
２００５／０１１６８５号、国際公開第００／５６７２４号、国際公開第２０１０／０３
６６３２号、国際公開第２００５／０１４５７６号、国際公開第２０１３／０６７５７８
号、国際公開第２００５／１１６３５５号又はＺｏｕ Ｙｉｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅ ａｓ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅ ＢＡＣＥ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８（２０１３）２７０−２８３、Ｔｕｓｓｉｎｇ−Ｈ
ｕｍｐｈｒｅｙｓ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ Ｉｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉ
ｏｎ ａｎｄ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｉｒｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ａｎｅ
ｍｉａ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｉｎｔｒｏ
ｄｕｃｉｎｇ Ｈｅｐｃｉｄｉｎ”Ｊ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ（２０１２），Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．３，３９１−４００、
Ｒｉｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａｌ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ ｏ
ｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｍｉｄｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ Ａ
２（１）”；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８，１２１３（１９８１）、
Ｈｉｄｅａｋｉ Ｓａｓａｋｉ“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｓ（
２，４’−ｂｉｔｈｉａｚｏｌｅ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｓ ａ Ｃｏ（ＩＩ）−ａ
ｃｔｉｖａｔｅｄ ＤＮＡ ｃｌｅａｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ”；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．４２（８）１６８５−１６８７（１９９４）、及びＢａｌｌｅｌｌ ｅｔ ａ
ｌ．“Ｆｕｅｌｉｎｇ ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１７
７ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｌｅａｄｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ”；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３，８，３１３−３２１は、異なる医学的使
用及び作用機序の化合物を記載している。
国際公開第１９９８／２５８８７号 国際公開第１９９７／４９３９５号 国際公開第２０１３／１４２２５８号 国際公開第２００３／０４１７０９号 国際公開第１９９８／０９６２６号 国際公開第２０１５／０７７６５５号 国際公開第２００５／０５１４１１号 国際公開第２０１３／０８６１４３号 国際公開第２０１５／０６９６６０号 国際公開第２００８／１５１２８８号 国際公開第２００８／１１８７９０号 国際公開第２００８／１１５９９９号 国際公開第２００８／１０９８４０号 国際公開第２００８／１２３０９３号 欧州特許第１０７４２５４号明細書 欧州特許第１０７２２６５号明細書 国際公開第２０１１／０２９８３２号 米国特許出願公開第２００４／０１３８２６８号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０２２４１３６号明細書 中国特許第１０３５０８９５７号明細書 国際公開第２００６／０６２２２４号 国際公開第２０１５／０５１３６２号 欧州特許第１９５３１４５号明細書 国際公開第２００９／１５４７３９号 英国特許第９３７８７８号明細書 国際公開第２０１１／０２３７２２号 国際公開第２０１０／０２０５５６号 国際公開第２００５／０１１６８５号 国際公開第００／５６７２４号 国際公開第２０１０／０３６６３２号 国際公開第２００５／０１４５７６号 国際公開第２０１３／０６７５７８号 国際公開第２００５／１１６３５５号
"Ｂａｌａｎｃｉｎｇ ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ"．Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ，Ｃｅｌｌ １１７，２００４，２８５−２９７ "Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ａ ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ａｎａｅｍｉａ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ"．Ｔ．Ｇａｎｚ，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２００３，７８３−８ Ｒａｍｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１２ Ｚｏｕ Ｙｉｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅ ａｓ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＡＣＥ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"；Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８（２０１３）２７０−２８３ Ｔｕｓｓｉｎｇ−Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ ｅｔ ａｌ．"Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ Ｉｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｉｒｏｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ａｎｅｍｉａ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｈｅｐｃｉｄｉｎ"Ｊ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ（２０１２），Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．３，３９１−４００ Ｒｉｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．"Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａｌ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｍｉｄｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ Ａ２（１）"；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８，１２１３（１９８１） Ｈｉｄｅａｋｉ Ｓａｓａｋｉ"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｓ（２，４’−ｂｉｔｈｉａｚｏｌｅ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｓ ａ Ｃｏ（ＩＩ）−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＤＮＡ ｃｌｅａｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ"；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（８）１６８５−１６８７（１９９４） Ｂａｌｌｅｌｌ ｅｔ ａｌ．"Ｆｕｅｌｉｎｇ ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１７７ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｌｅａｄｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ"；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３，８，３１３−３２１
目的
本発明の目的は、具体的には、特に鉄過剰などの鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害を予防
及び治療するための有効な療法に使用することができる新規な治療上有効な化合物を提供
することであった。さらなる目的では、新規な化合物は、副作用をほとんど示さず、毒性
が非常に低く、生物学的利用能及び適合性が良好であるべきである。さらに、これらの新
規な化合物は、公知の鉄キレート化合物とは対照的に、鉄過剰が既に起こっている場合に
過剰の鉄を体内から除去する代わりに、鉄レベル上昇を防止し、よって関連障害を予防す
るのに適しているべきである。さらなる目的では、新規な化合物は明確な構造（化学量論
）を有するべきであり、抗体などの公知の生体分子化合物と比較して、単純な合成プロセ
スによって調製可能で、低い感度及び長期効率の改善を示すべきである。
この目的は、フェロポーチン阻害剤として作用することが分かった、よって鉄輸送の阻
害における使用に適しており、よって鉄輸送の阻害に使用するのに適しており、よって鉄
レベル上昇を伴う鉄代謝障害、例えば特に鉄過剰の予防及び治療並びにヘプシジンの欠如
によって引き起こされる疾患、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって
引き起こされる疾患及び無効な赤血球生成を伴う疾患の予防及び治療において有効である
、本明細書で定義される式、例えば特に式（Ａ−Ｉ）による新規な化合物の開発によって
達成された。
Ｆｐｎ阻害剤がマウスマクロファージ細胞株で発現されるＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘因することを示す図である。 ヘプシジン（ＩＣ５０：０．０８６μＭ）及び実施例化合物１２７番（ＩＣ５０：０．０８０μＭ）の代表的な鉄流出阻害を示す図である。 示される時間、合成ヘプシジン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄の動態を示す図である。 示される量のヘプシジン（ｉ．ｐ．）又は実施例化合物９４（実施例化合物９４番）（ｐ．ｏ．）のいずれかで３時間処理したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄レベルを示す図である。 Ｆｐｎ阻害剤実施例化合物５５番による貧血ラットにおける鉄吸収の用量依存性遮断を示す図である。 ３時間のフェロポーチン阻害剤実施例化合物４０番／メチルセルロース（Ａ．）及び実施例化合物９４番／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（Ｂ．）での処理によるｂ２ｍ−／−マウスにおける血清鉄レベル上昇の完全な補正を示す図である。
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書で定義される一般構造式（Ａ−Ｉ）を有する
特定の化合物がフェロポーチン阻害剤として作用し、よって鉄輸送を有効に阻害し、した
がって特にヘプシジンの欠如によって引き起こされる疾患、無効な赤血球生成に関連する
疾患又は鉄レベル上昇をもたらす鉄代謝障害、例えば特に鉄過剰状態（特にサラセミア及
びヘモクロマトーシスなど）の治療及び／又は予防に使用するための医薬品として使用す
るのに特に適していることを見出した。特に、新規な化合物は、サラセミア及びヘモクロ
マトーシスの治療に適していることが判明した。新規な化合物は、病理学的に低いヘプシ
ジンレベルによって引き起こされる疾患の治療及び鉄輸送の阻害における使用にも適して
いる。
したがって、本発明は、一般式（Ａ−Ｉ）の新規な化合物、
Figure 0006967112
（式中、
Ｈｅｔ−２は、式
Figure 0006967112
の置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
＊はＡ２との結合部位を示し、
Ｒ４は１、２又は３個の
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、及び
−カルボキシル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
Ｘ１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ又はＳであり、
但し、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素
又は置換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有することができ；
Ｒ１は
−水素及び
−置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択され；
Ｃｙｃｌは
−置換アリール及び
−置換又は非置換ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｑは
−水素又は
−Ｃｙｃｌと縮合５員又は６員環を形成することができるＣ１〜Ｃ４−アルキル
であり；
ｎは０又は１〜８の整数であり、好ましくはｎは０又は１〜４であり、好ましくはｎは
０、１、２又は３であり；
Ａ１は
−置換されていてもよいアルカンジイル
であり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル又は
−直接結合
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員環を形成し；
Ｙ２はＣ又はＮであり、
−両方のＹ２がＣであり得る、又は
−１つのＹ２がＮであり得、１つのＹ２がＣであり得る）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
その中で及び本発明を通して、上記の置換基は以下のように定義される：
置換されていてもよいアルキルは、好ましくは以下を含む：
好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個、さらにより
好ましくは１、２又は３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル。
置換されていてもよいアルキルは、好ましくは３〜８個、より好ましくは５個又は６個
の炭素原子を含むシクロアルキルをさらに含む。
１〜８個の炭素原子を含むアルキル残基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチ
ルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチ
ルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−
エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメ
チルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチ
ルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、
４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３
，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−
オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４
−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシ
ル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチ
ルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジ
メチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プ
ロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基等が挙げられる。１〜６個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を含むもの、例えば特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが好ましい。Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ル、特にメチル、エチル及びｉ−プロピルがより好ましい。Ｃ１及びＣ２アルキル、例え
ばメチル及びエチルが最も好ましい。
３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基には好ましくは以下が含まれる：シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基
及びシクロオクチル基。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシク
ロヘキシル基が好ましい。シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が特に好ましい。
上で定義される置換されていてもよいアルキルの置換基には、好ましくは、例えば、上
で定義される置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ基（＝Ｏ）、カ
ルボキシ、以下で定義されるハロゲン、シアノ、以下で定義されるアルコキシ、以下で定
義される置換されていてもよいアシル、以下で定義される置換されていてもよいアシルオ
キシ、以下で定義される置換されていてもよいアリール、以下で定義される置換されてい
てもよいヘテロアリール、以下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリル、以下
で定義される置換されていてもよいアミノ、以下で定義される置換されていてもよいアル
キル、アリール又はヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）並びにアルキレン基、例
えば特に、例えばメチレン置換エチル基（ＣＨ３−（Ｃ＝ＣＨ２）−又は
Figure 0006967112
（式中、＊は結合部位を示す））を形成するメチレン基からなる群から選択される同じ
又は異なる置換基の１〜３個、より好ましくは同じ又は異なる置換基の１個又は２個が含
まれる。好ましくは、アルキルの１〜３個の置換基は、置換されていてもよいシクロアル
キル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、
ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換
されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい
アルキル、アリール又はヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）及びアルキレン基、
例えば特にメチレン基から選択される。置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよいヘテロアリール及び置換されていてもよいヘテロシクリル及びアルキレン基、例え
ば特にメチレン基から選択されるアルキルの１〜３個の置換基が最も好ましい。アルキル
の１個の置換基が最も好ましい。以下で定義される置換されていてもよいアリール又は置
換されていてもよいヘテロアリールであるアルキルの置換基の１個の置換基が最も好まし
い。
本発明の意味において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素
又は塩素を含み、フッ素が最も好ましい。
ハロゲンによって置換された１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル残基の例
としては以下が挙げられる：
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジ
クロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモ
メチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、ジフルオロエチル基（１，２
−ジフルオロエチル基など）、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、
２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２−ジブロモエチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基
、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロ
プロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、
３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、
１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピ
ル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３
，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２
−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、
４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチ
ル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブ
ロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル
基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブ
ロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル
基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブ
ロモヘプトイル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチ
ル基、パーフルオロヘプチル基等。フルオロアルキル、ジフルオロアルキル及びトリフル
オロアルキルが特に挙げられ、トリフルオロメチル並びにモノ−及びジ−フルオロエチル
が好ましい。トリフルオロメチル及び２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
ハロゲンによって置換された３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例として
は以下が挙げられる：２−フルオロシクロペンチル基、２−クロロシクロペンチル基、２
−ブロモシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル
基、３−ブロモシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル基、２−クロロシクロヘ
キシル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−フルオロシクロヘキシル基、３−クロロシ
クロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−ク
ロロシクロヘキシル基、４−ブロモシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、ジ
クロロシクロペンチル基、ジブロモシクロペンチル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジ
クロロシクロヘキシル基、ジブロモシクロヘキシル基、トリフルオロシクロヘキシル基、
トリフルオロシクロヘキシル基、トリクロロシクロヘキシル基、トリブロモシクロヘキシ
ル基等。
ヒドロキシ置換アルキル残基の例としては、１〜３個のヒドロキシル残基を含む上記の
アルキル残基、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
オキソ置換アルキル残基の例としては、少なくとも１個の炭素原子がアルキル鎖中でカ
ルボニル基［−（Ｃ＝Ｏ）−］を形成するオキソ基によって置換された上記のアルキル残
基又はアルカノイル基［アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−）］、例えばＣ１〜Ｃ６アルカノイル、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイル等が挙げられる。カルボニル基［−（Ｃ＝Ｏ）−］又
はアセチル基、例えば［−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３］もしくは［−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−］の
形態のアルキル残基のオキソ置換が好ましい。
アルコキシ置換アルキル残基の例としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル
、２−メトキシエチレンなどの以下で定義される１〜３個のアルコキシ残基を含む上記の
アルキル残基が挙げられる。
アシル置換アルキル残基の例としては、以下で定義される１〜３個のアシル残基を含む
上記のアルキル残基が挙げられる。
アシルオキシ置換アルキル残基の例としては、１〜３個、好ましくは１個のアシルオキ
シ残基［−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］を含む上記のアルキル残基が挙げられる。
シクロアルキル置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換され
ていてもよい）シクロアルキル基を含む上記のアルキル残基、例えば：シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ
プロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキ
シルエチル、２−又は３−シクロプロピルプロピル、２−又は３−シクロブチルプロピル
、２−又は３−シクロペンチルプロピル、２−又は３−シクロヘキシルプロピル等が挙げ
られる。シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが好ましい。
アリール置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていて
もよい）以下で定義されるアリール基を含む上記のアルキル残基、例えば、フェニルメチ
ル、１−又は２−フェニルエチル、２−又は３−フェニルプロピル等が挙げられ、フェニ
ルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及び２−フェニルプロピルが好まし
い。以下で定義される置換アリール、特に１〜３個、好ましくは１個又は２個の同じ又は
異なる、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌなど）、シアノ、置換されていてもよ
いアルキル（好ましくはメチル、エチルなど）、ハロゲン置換アルキル（トリフルオロメ
チルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン置
換アルコキシ（ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなど）、置換されていてもよ
いアミノ基（アミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好まし
くはジメチルアミノなど）、置換されていてもよいヘテロシクリル基（ピロリジニルなど
）、アルキル置換ピペラジニル、又はモルホリニル、又は特に
Ｒ１及び／又はＲ２について特に好ましい、式
Figure 0006967112
による置換アリールで置換されたアルキル基を形成する、置換されていてもよいヘテロ
シクリル−スルホニル基（Ｎ−モルホリニル−スルホニルなど）から選択される置換基で
置換されたフェニルによって置換された、上で定義されるアルキル基も特に好ましい。
ヘテロシクリル置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換され
ていてもよい）、１〜３個の、好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい以下で定
義されるヘテロシクリル基を含む上記のアルキル残基が挙げられる。好ましくは、アルキ
ルの置換基としてのヘテロシクリル基は、例えば、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピ
ペリジニル基等である。上で定義されるように、ヘテロシクリル基は置換されていてもよ
く、好ましい置換基は置換されていてもよいアルキル基、好ましくはメチル又はエチル基
又はトリフルオロメチル基である。ピペリジニル基及びメチル置換モルホリニル基が特に
好ましい。
ヘテロアリール置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換され
ていてもよい）以下で定義されるヘテロアリール基を含む上記のアルキル残基、例えばピ
リジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、チオフェニル又はオキサゾリル基、例えばピリジン−２−イルメチル、
ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル
、２−ピリジン−１−イルエチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリダジン−３−
イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラゾ
ール−２−イルメチル、ピラゾール−３−イル−メチル、ピラゾール−４−イル−メチル
、ピラゾール−５−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−５−イ
ル−メチル、ベンズイミダゾール−２−イル−メチル、チオフェン−２−イル−メチル、
チオフェン−３−イル−メチル、１，３−オキサゾール−２−イル−メチルが挙げられる
。
置換されていてもよいピリダジニル、例えば特にピリダジン−３−イルメチル及びピリ
ダジン−３−イル−エチル、置換されていてもよいピリジニル、例えば特に置換されてい
てもよいピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イ
ル−メチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−１−イル−エチル、２−
ピリジン−３−イル−エチル、極めて特に置換されていてもよいピリジン−２−イルメチ
ル及び２−ピリジン−２−イルエチル、置換されていてもよいピラゾール−３−イル−メ
チル、ピラゾール−４−イル−メチル、ピラゾール−５−イル−メチル、ピラゾール−３
−イル−エチル、ピラゾール−４−イル−エチル、ピラゾール−５−イル−エチルで置換
されたアルキル基が好ましい。１、２又は３個の置換基が、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ
１〜Ｃ３−アルキル（メチル及びトリフルオロメチルなど）から選択される置換ピリジニ
ル−メチル又は置換ピリジニル−エチルなどの置換ピリジニル−アルキルが特に好ましい
。フッ素置換ピリジニル−アルキル、例えばフッ素置換ピリジニル−メチル又はフッ素置
換ピリジニル−エチルが特に好ましい。式
Figure 0006967112
によるフッ素置換ピリジニル−メチルが最も好ましい。
ヘテロアリール置換アルキル基の例としては、さらに特に上で定義されるヘテロアリー
ル置換基と縮合環を形成することによってヘテロアリール置換基に結合している上で定義
されるシクロアルキル残基が挙げられ、好ましくは縮合シクロアルキル残基がシクロペン
チル又はシクロヘキシルである。さらに、好ましくは縮合ヘテロアリール置換基が、例え
ば、Ｃｙｃｌと縮合５又は６員環を形成する、Ｒ２又は基Ｃｙｃｌ−［ＣＱ］ｎ（式中、
ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）について特に好ましい、式
Figure 0006967112
による縮合環、例えばシクロペンタ−ピリジニル及びシクロヘキサ−ピリジニルを形成
する、ピリジニルである。
各場合で、本明細書で定義されるアルキル残基のヘテロシクリル置換基は、１〜３個、
好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌ
など）、シアノ、置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルなど）、ハロゲン置換
アルキル（トリフルオロメチルなど）及びヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルな
ど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、オキ
ソ基（＝Ｏ）、下で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカ
ルボニル基、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又は
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど）から選択される置
換基で置換され得る。
アミノ置換アルキル残基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていて
もよい）下で定義されるアミノ基を含む上記のアルキル残基、例えば、アミノアルキル（
ＮＨ２−アルキル）又はモノ−もしくはジアルキルアミノ（例えばアミノメチル、２−ア
ミノエチル、２−もしくは３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、メチルアミノプロピル、２−エチルアミノメチル、３−エチルアミノメチル、２−エ
チルアミノエチル、３−エチルアミノエチル等）、又は式
Figure 0006967112
（式中、Ｒは上で定義されるアルキルの置換基、好ましくはフェニル基を定義し、この
ような基は、Ｒ３について特に好ましい）
による基などの置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ基で置換され得
るアルキル基が挙げられる。
本発明を通して、置換されていてもよい置換アリールは、好ましくは以下を含む：
例えば、好ましくは１〜３個の同じ又は異なる、ヒドロキシ、上で定義されるハロゲン
、シアノ、下で定義される置換されていてもよいアミノ、上で定義される置換されていて
もよいアルキル、下で定義される置換されていてもよいアミノ、上で定義される置換され
ていてもよいアルキル、下で定義される置換されていてもよいアシル、及び下で定義され
る置換されていてもよいアルコキシ、下で定義される置換されていてもよいアリールオキ
シ、下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、本明細書で定義される
置換されていてもよいアリール、下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリリル
から選択される（例えばＲ６として示される）置換基によって置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル、フェントレニル及びアントラセニルを含む単環式又は二環式であり得る
６〜１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子を除く）を含む芳香族炭化水素残基。置
換されていてもよいフェニル、例えば、非置換フェニル及び１〜３個、より好ましくは１
個又は２個の同じであっても異なっていてもよい置換基Ｒ６で置換されたフェニルが好ま
しい。１〜３個の（例えばＲ６として示される）フェニル置換基は、特に、以下で定義さ
れるヘテロシクリル、上で定義されるハロゲン、例えば特にＦ、置換されていてもよい以
下で定義されるアミノ、例えば特に（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアアルキルアミノ
（ジメチルアミノが好ましい）、シアノ、置換されていてもよい以下で定義されるアルコ
キシ、例えば特にジ−フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、並びに特に基
Figure 0006967112
（＊は置換フェニル置換基の結合部位を示す）を形成し得る置換されていてもよいスル
ホニル基からなる群から選択される。ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル及
びヒドロキシル置換フェニルが最も好ましい。フェニルの上記の置換基は、本明細書で定
義される式中の基「Ｃｙｃｌ」について特に好ましく、置換アリール基の意味は置換フェ
ニルである。
アルキル置換アリール基の例としては、好ましくは、上記の１〜８個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキルによって置換された上記のアリールが挙げら
れる。トルオイルが好ましいアルキルアリールである。
ヒドロキシ置換アリール基の例としては、好ましくは、１〜３個のヒドロキシル残基に
よって置換された上記のアリール、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジ−ヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキ
シフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，６−
ジヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル等が挙げられる。
ハロゲン置換アリール基の例としては、１〜３個のハロゲン原子によって置換された上
記のアリール、例えば２−クロロ−又はフルオロフェニル、３−クロロ−又はフルオロフ
ェニル、４−クロロ−又はフルオロフェニル、２，４−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ
）フェニル、２，５−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，６−ジ−（クロ
ロ及び／又はフルオロ）フェニル、３，５−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル
、３，６−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，４，６−トリ−（クロロ及
び／又はフルオロ）フェニル等が挙げられる。
アルコキシ置換アリール基の例としては、好ましくは、１〜３個の下記のアルコキシ残
基によって置換された上記のアリール、例えば好ましくは２−メトキシフェニル、３−メ
トキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル
、４−エトキシフェニル、２，４−ジ−メトキシフェニル等、並びにジ−フルオロメトキ
シフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
本発明を通して、置換されていてもよいヘテロシクリルは、好ましくは以下を含む：
１〜３個、好ましくは１〜２個の同じ又は異なるＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含み、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の
単環式又は二環式４〜８員複素環残基（置換されていてもよいヘテロシクリルについての
可能な置換基の定義を参照することができる）。４、５及び６員の飽和又は不飽和の単環
式又は二環式の置換されていてもよい複素環残基が好ましく、例には、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル等、例えば、
アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフ
ラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イル
、テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル
、ピロリジン−３−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−
３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン
−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル等が含まれ
、これらは芳香環と縮合していてもよい。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及
びモルホリニル残基が特に好ましい。上で定義される置換されていてもよい以下の複素環
残基が特に好ましい：
Ａ１について特に好ましい
Figure 0006967112
（ＸはＮ、Ｏ又はＳ、好ましくはＳである）並びに
Ｒ１及び／又はＲ２について特に好ましい
Figure 0006967112
並びにアリール基の置換基として特に好ましい
Figure 0006967112
ヘテロシクリル残基の好ましい置換基は、アルキル基（好ましくはメチル及びエチルな
ど）、ヒドロキシル基、及びオキソ基（＝Ｏ）を含む。
本発明を通して、置換されていてもよいヘテロアリールには以下が含まれる：
さらに好ましくは環中に１〜３個の同じ又は異なるＳ、Ｏ、Ｎの系列のヘテロ原子を含
み、そのため好ましくは単環式であり得るが二環式であってもよい５〜１２員複素芳香族
残基を形成する４〜９員環炭素原子を含む複素芳香族炭化水素残基。好ましい芳香族複素
環式残基には以下が含まれる：ピリジル（ピリジニル）、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリ
ダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル（チオフェニル）、フリル、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリ
ル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。例
えば５員ヘテロアリール、例えばチアゾリル（チアゾール−２−イル、２−チアゾール−
２−イル、２−チアゾール−４−イルなど）、チエニル（チオフェニル）（チエン−３−
イルなど）、ピラゾリル（１−ピラゾール−４−イル、３−ピラゾール−５−イルなど）
、イミダゾリル（イミダゾール−２−イル、２−イミダゾール−４−イル、１−イミダゾ
ール−４−イルなど）、トリアゾリル（１−トリアゾール−３−イル、１−トリアゾール
−４−イルなど、１，２，４−トリアゾール−３−イル又は１，２，３−トリアゾール−
４−イルなど）、オキサゾリル（２−オキサゾール−４−イル、２−オキサゾール−５−
イルなど）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなど）の群、
及び６員ヘテロアリール、例えばピリジル（ピリジニル）（ピリド−１−イル、ピリド−
２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−ピリド−４−イル、２−ピリド−
６−イル、３−ピリド−５−イル（ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン
−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ピリジン−４−イル、２−ピリジン−６−イル、
３−ピリジン−５−イルなど）、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミ
ジン−５−イルの群、及び二環式複素芳香族残基、特にベンズイミダゾリル（ベンズイミ
ダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イルな
ど）並びに式
Figure 0006967112
によるベンズイミダゾール−ピリジニル；又は式
Figure 0006967112
によるベンゾオキサゾール−２−イル又は上で定義されるヘテロシクリル残基と縮合環
を形成するベンズイミダゾールの群の５又は６員複素芳香環が好ましい。
上記ヘテロアリール基は、１個又は複数、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又
は２個の同じ又は異なる、特にハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、上で定
義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルな
ど）、ヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキ
ル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシルメチルな
ど）、アルケニル基（プロペニルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくは
メトキシ及びエトキシなど）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキ
シル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］、上で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基
など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミ
ノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好
ましくはジメチルアミノなど）から選択される置換基を有することができる。
特に、アルキル置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：上
記の１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の置換されていてもよ
いアルキルによって置換された上記のヘテロアリール、例えば特にメチルイミダゾリル（
特にＮ−メチルイミダゾリルなど）、メチルベンズイミダゾリル（特にＮ−メチルベンズ
イミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、４−トリフルオロメチルベンズイミダゾ
リル、５−トリフルオロメチルベンズイミダゾリル、Ｎ−アミノカルボニルメチルベンズ
イミダゾリルなど）、Ｎ−カルボキシメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチルピラゾリル、
１（Ｎ），５−ジメチルピラゾリル、メチルピリジニル（２−メチルピリジン−３−イル
、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−２−イル、３−メチルピリジン
−３−イル、３−メチルピリジン−４−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチ
ルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル等）、ジメチルピリジニル（３，
５−ジメチルピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イルなど）、トリフ
ルオロメチルピリジニル、特に３−又は４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６
−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル、
５−メチルピリミジン−２−イル等。
ハロゲン置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：特にフル
オロピリジニル（例えば３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−
２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３
−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン
−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４
−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピ
リジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル
、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−
ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−フルオロ−ピリジン−４
−イル、６−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロ
ロ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−４−イル、６−クロロ−ピリジン−４
−イル等）、ジフルオロピリジニル（例えば３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルな
ど）、フルオロ−クロロ−ピリジニル（３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル
など）等を含む、１〜３個、好ましくは１個又は２個のハロゲン原子、例えば好ましくは
Ｆ及び／又はＣｌによって置換された上記のヘテロアリール。
ハロゲン−及びアルキル−置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げ
られる：１〜３個のハロゲン原子、例えば好ましくはＦ及び／又はＣｌ並びに１〜３個の
上記の直鎖又は分岐の置換されていてもよいアルキル残基によって置換された上記のヘテ
ロアリール、例えば特に３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５
−トリフルオロメチルピリジン−２−イル。
置換ヘテロアリール基のさらに好ましい例としては以下が挙げられる：
メトキシピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−メトキシピリジン−２−イル、
２−、４−、５−又は６−メトキシピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−メト
キシピリジン−４−イル等）、ヒドロキシピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−
ヒドロキシピリジン−２−イル、２−、４−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−３−イ
ル、２−、３−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−４−イル等）、オキソピリジニル（
例えば６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル等）、アミノピリジニル（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル
など）、アミノカルボニルピリジニル（６−アミノカルボニルピリジン−３−イルなど）
、シアノピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−シアノピリジン−２−イル、２−
、４−、５−又は６−シアノピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−シアノピリ
ジン−４−イル等）、並びに２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル。
本明細書で定義される式のいずれかによる二環式ヘテロアリール基Ｈｅｔ−２の１〜３
個、好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる置換基としてのＲ４の意味に関して、前記
ヘテロアリール置換基は、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、
上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメ
チルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキ
シル置換アルキル（カルボキシメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好まし
くはメトキシ及びエトキシなど）及びカルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］から選択さ
れる。Ｒ４が１個又は２個の同じ又は異なる、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、置換されていてもよい
アルキル（メチル及びトリフルオロメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミ
ノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシルメチルなど）、置
換されていてもよいアルコキシ（メトキシなど）、及びカルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−
ＯＨ］から選択される置換基を示すことが最も好ましい。
本明細書で定義される式のいずれかによるヘテロアリール基Ｃｙｃｌの１〜４個、好ま
しくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる置換基としてのＲ５の意
味に関して、前記ヘテロアリール置換基は、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌ
など）、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又
はトリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、置換
されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、オキソ基（＝Ｏ
）、上で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカルボニル基
（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（Ｎ
Ｈ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど
）から選択される。Ｒ５が１個又は２個の同じ又は異なる、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、置換され
ていてもよいアルキル（メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシメチルなど）、置換
されていてもよいアルコキシ（メトキシなど）、例えば、式
Figure 0006967112
のオキソ置換ヘテロアリールを形成するオキソ基（＝Ｏ）、ヘテロシクリル基（Ｎ−モ
ルホリニル基など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されてい
てもよいアミノ基（例えばジメチルアミノなどのジ−アルキルアミノ）から選択される置
換基を示すことが最も好ましい。
ここの及び以下の置換されていてもよいアシルには以下が含まれる：ホルミル（−ＣＨ
（＝Ｏ））、置換されていてもよい脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ（アル
キル基に関する置換されていてもよいアルキルの前記定義を参照することができる））、
置換されていてもよい芳香族アシル（アロイル＝アリール−ＣＯ−（アリール基に関する
置換されていてもよいアリールの前記定義を参照することができる））、置換されていて
もよい複素芳香族アシル（ヘテロアロイル＝ヘテロアリール−ＣＯ−（ヘテロアリール基
に関する置換されていてもよいヘテロアリールの前記定義を参照することができる）、又
は複素環アシル（ヘテロシクロイル＝ヘテロシクリル−ＣＯ−（ヘテロシクリル基に関す
る置換されていてもよいヘテロシクリルの前記定義を参照することができる））。脂肪族
アシル＝アルカノイル＝アルキル−ＣＯ−が好ましい。
本発明による置換されていてもよいアミノには以下が含まれる：アミノ（−ＮＨ２）、
置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ
−）（「アルキル」に関しては、上記の置換されていてもよいアルキルの定義を参照する
ことができる）。置換されていてもよいモノ−もしくはジアリールアミノ、モノ−もしく
はジヘテロアリールアミノ及びモノ−もしくはジヘテロシクリルアミノ基又は混合型の置
換されていてもよいアルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ及びアルキ
ルヘテロシクリルアミノ基がさらに含まれる（置換されていてもよいアルキル、アリール
、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの上記の定義を参照することができる）。本発明に
よると、アミノ基は基−ＮＨ−をさらに含む。
置換されていてもよいアミノは、好ましくは、前述のように、特に１〜８個、好ましく
は１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子で置換されていてもよいモノ−又はジア
ルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−）である。最も好ましい置換され
ていてもよいアミノは、モノ−又はジメチルアミノ及びモノ−又はジエチルアミノである
。アミノ基（−ＮＨ２）又は（−ＮＨ−）及びジメチルアミノ基が最も好ましい。
本発明を通して、置換されていてもよいアルカンジイルは、１〜３個、好ましくは１個
又は２個の上で定義されるハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基（カルボニル又はアシル基を
形成する）及びアミノ基からなる群から選択される置換基を有してもよい、好ましくは、
１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖
又は分岐アルカンジイル基である。好ましい例として以下を挙げることができる：メチレ
ン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プ
ロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタ
ン−１，４−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，
３−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、ブタン−３，３−ジイ
ル、ペンタン−１，５−ジイル等。メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１
−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル及びブタン−２，２−
ジイルが特に好ましい。メチレン及びエタン−１，２−ジイルが最も好ましい。
好ましい置換アルカンジイル基は、ヒドロキシ置換アルカンジイル（ヒドロキシ置換エ
タンジイルなど）、カルボニル又はアシル（アセチル）基を形成するオキソ置換アルカン
ジイル（オキソ置換メチレン又はエタンジイル基など）、ハロゲン置換アルカンジイル基
（Ｆ及びＣｌから選択される１個又は２個のハロゲン原子で置換されたアルカンジイル基
、好ましくは２，２−ジフルオロエタンジイルなど）、又はアミノカルボニル基例えば好
ましくは基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］を形成する、オキソ及びアミノ基で置換されたアル
カンジイル基である。
本発明によると、置換基Ｒ１及びＲ２又はそれぞれの基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ
１〜Ｃ４−アルキルである）は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらな
るヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい３〜６員環を形成し得る。その中
で、Ｒ１及びＲ２（又は基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである））
は、好ましくは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択され
るさらなるヘテロ原子、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子を含み得る５員又は６員環
を形成し得る。その中で、Ｒ１及びＲ２（又は基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４
−アルキルである））が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ピペリジ
ニル環を形成する、さらなるヘテロ原子を含まない６員環、又はＮ−モルホリニル環を形
成する、１個のさらなるヘテロ原子Ｏを含む６員環を形成することが最も好ましい。特に
、このようなＮ−ピペリジニル環は、式
Figure 0006967112
による二環式環を形成する、上で定義されるアリール又はヘテロアリール、好ましくは
フェニル又はピペリジニルで置換され得る。
本発明によると、上で定義される直鎖又は分岐アルカンジイル基の意味を有するＡ１、
及び上で定義される置換されていてもよいアルキル基の意味を有するＲ３が、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、例えば以下の式
Figure 0006967112
（ＸはＮ、Ｏ又はＳ、好ましくはＳである）（ここで、
Figure 0006967112
が好ましい）
による、上で定義される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、置換されていても
よい４〜６員の脂肪族単環式又は二環式環を形成することがさらに可能である。
本発明の文脈において、Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、置換されていてもよい４〜７員環を形成することがさらに可能であり、ここでは任意
の置換基が好ましくは上で定義されるヘテロアリール及びオキソ基から選択される。その
場合、ヘテロアリール置換基が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、
Ｒ３及びＡ２によって形成される４〜７員環と縮合環を形成することもできる。例として
は、以下の式による残基が挙げられる：
Figure 0006967112
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の新規な化合物
Figure 0006967112
（式中、
Ｒ１及びＲ２は同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよいヘテロアリール、
−置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原
子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｙ１は水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲン、
好ましくは水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
Ａ１は置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル、
−直接結合、又は
−スルホニル基（−ＳＯ２−）
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４員〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員環を形成し；
Ａｒは
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成さ
れる環と縮合することができる置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
である）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
上記の式（Ｉ）の置換基が以下のような意味を有する場合が特に好ましい：
Ｒ１及びＲ２が同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原
子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｘ１がＯ又はＳであり；
Ｙ１が水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくは水素又はメチルであり；
Ａ１が置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２が
−置換されていてもよいアルカンジイル、又は
−直接結合
であり；
Ｒ３が
−水素、又は
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４員単環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員環を形成し；
Ａｒが置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである。
好ましい実施形態：
実施形態Ａ−２：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物
Figure 0006967112
（式中、Ｃｙｃｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｒ４及び
ｎは、式（Ａ−Ｉ）について上で定義される意味を有する）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態Ａ−３：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌが上で定義される置換又は非置換ヘテロ
アリールである、上で定義される式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物に関
する。その中で、ヘテロアリールは、１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１
個又は２個の、上で定義され、式（Ａ−ＩＩＩａ）（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）、
（Ａ−ＩＶｂ）、（Ａ−ＩＶｃ）及び（Ａ−ＩＶｄ）のいずれかによる化合物との関連で
下で定義される置換基Ｒ５で置換され得る。
実施形態Ａ−３ａ及びＡ−３ｂ：
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌが、それぞれ式（Ａ−ＩＩＩａ）又は
（Ａ−ＩＩＩｂ）による化合物
Figure 0006967112
Figure 0006967112
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
式（Ａ−Ｉ）又は（Ａ−ＩＩ）について上で定義される意味を有し、
Ｒ５は１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ、
−式
Figure 0006967112
の置換ピリジニル基を形成する、オキソ基（＝Ｏ）
−アミノ基、例えば−ＮＨ２、モノ−又はジアルキルアミノ、好ましくはジアルキルア
ミノ
−アミノカルボニル基、好ましくはＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−、
−シアノ、及び
−ヘテロシクリル基、好ましくはモルホリニル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示す）
を形成する、置換又は非置換ピリジニルから選択される、置換又は非置換ヘテロアリー
ルである、上で定義される式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物又はその薬
学的に許容される塩に関する。
実施形態Ａ−４ａ及びＡ−４ｂ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ａ−ＩＶａ）及び（Ａ−ＩＶｂ）による新規
な化合物：
Figure 0006967112
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）又は（Ａ−ＩＩＩａ）及び（Ａ−ＩＩＩｂ）について上で
定義される意味を有し、
Ｒ５はそれぞれ式（Ａ−ＩＩＩａ）及び（Ａ−ＩＩＩｂ）について上で定義される意味
を有する）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）又は（Ａ−ＩＶｂ）のいずれ
かにおいて、Ｒ５が１〜３個、より好ましくは１個又は２個の置換基を示すことが特に好
ましく、１個の上で定義される意味を独立に有し得る置換基がさらにより好ましい。
実施形態Ａ−４ｃ及びＡ−４ｄ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ５が１個のそれぞれ式（Ａ−ＩＶｃ）及び（Ａ
−ＩＶｄ）による化合物：
Figure 0006967112
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）
及び（Ａ−ＩＶｂ）について上で定義される意味を有し、
Ｒ５はそれぞれ式（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）及び（Ａ−Ｉ
Ｖｂ）について上で定義される意味を有する）
を形成する置換基を示す、式（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）又
は（Ａ−ＩＶｂ）による新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかにおいて、１個又は複数の置換基Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、
−ヒドロキシ、及び
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
からなる群から独立に選択される。
より好ましくは、上記の実施形態のいずれかにおいて、１個又は複数の置換基Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、及び
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル
からなる群から独立に選択される。
さらにより好ましくは、上記の実施形態のいずれかにおいて、１個又は複数の置換基Ｒ
５は
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ
からなる群から独立に選択され、最も好ましくはＦである。
実施形態Ａ−５：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌが１〜３個、好ましくは１個又は２個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくは式
Figure 0006967112
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基、
例えば好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個の上で定義され、式（Ａ−Ｖａ）
及び（Ａ−Ｖｂ）のいずれかによる化合物との関連で下で定義される置換基Ｒ６
で置換された上で定義される置換アリールである、上で定義される式（Ａ−Ｉ）及び（
Ａ−ＩＩ）による新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態Ａ−５ａ及びＡ−５ｂ：
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌがそれぞれ式（Ａ−Ｖａ）又は（Ａ−
Ｖｂ）
Figure 0006967112
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）について上で定義される意味を有し、
Ｒ６は上で定義される意味を有し、特に１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ま
しくは１個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニ
ル、好ましくは式
Figure 0006967112
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基を示す）
による化合物を形成する、置換フェニルから選択される、置換アリールである、上で定
義される式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物又はその薬学的に許容される
塩に関する。
より好ましくは、Ｒ６は１又は２個の置換基の意味を有し、好ましくは、Ｒ６は１個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、及び
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニ
ル、好ましくは式
Figure 0006967112
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基を示す。
さらにより好ましくは、Ｒ６は１個の
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、及び
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニ
ル、好ましくは式
Figure 0006967112
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基を示す。
さらなる実施形態Ａ−６：
本発明のさらに好ましい実施形態は、上記の実施形態のいずれか１つによる又は上で定
義される式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−Ｉ
Ｖａ）、（Ａ−ＩＶｂ）、（Ａ−ＩＶｃ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−Ｖａ）及び（Ａ−Ｖ
ｂ）のいずれか１つによる新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
実施形態（Ａ−６ａ）：
Ｘ１がＮであり、
１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２がＣ又はＮであり；
Ｘ３がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４がＣ又はＮであり、
基
Figure 0006967112
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮであるように選択される、又は１個
がＮであり、１個（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４がさらなる置換基、例えば好ましくは水素（Ｘ４
＝Ｃである）又は置換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有し得る。
実施形態（Ａ−６ｂ）：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＣであり；
Ｘ３がＯであり；
Ｘ４がＣ又はＮであり、
基
Figure 0006967112
例えば好ましくは基
Figure 0006967112
（実施形態（Ａ−６ｂ−１）
又は基
Figure 0006967112
（実施形態（Ａ−６ｂ−２）
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ４（Ｃ又はＮである）がさらなる置換基、例えば好ましくは水素（Ｘ４＝Ｃである）
又は置換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有し得る。
実施形態（Ａ−６ｃ）：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＣであり；
Ｘ３がＳであり；
Ｘ４がＣ又はＮ、好ましくはＣであり、
基
Figure 0006967112
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ４がさらなる置換基、例えば好ましくは水素（Ｘ４＝Ｃである）又は置換ヘテロアリ
ールについて上で定義される置換基を有し得る。
実施形態（Ａ−６ｄ）：
Ｘ２及びＸ３が共にＮであり、
基
Figure 0006967112
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ１及びＸ４がＣであり；
Ｘ１及び／又はＸ４が、独立に、水素又はさらなる置換基、例えば好ましくは置換ヘテ
ロアリールについて上で定義される置換基を有し得る。
実施形態（Ａ−６ｅ）：
Ｘ１がＣであり、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮであり、
基
Figure 0006967112
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ１が水素又はさらなる置換基、例えば好ましくは置換ヘテロアリールについて上で定
義される置換基を有し得る。
実施形態（Ａ−６ｆ）：
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４がＮであり、
Ｘ３がＣであり、
基
Figure 0006967112
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ３が水素又はさらなる置換基、例えば置換ヘテロアリールについて上で定義される置
換基を有し得る。
実施形態（Ａ−６ｇ）：
Ｘ１がＯであり、
Ｘ２がＣであり、
Ｘ３がＮであり、
Ｘ４がＣであり、
基
Figure 0006967112
（式中、
Ｙ１は
−水素又は
−Ｘ４への任意の置換基
を示し；
＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を示す）
を形成する。
実施形態（Ａ−６ｈ）：
Ｘ１がＳであり、
Ｘ２がＣであり、
Ｘ３がＮであり、
Ｘ４がＣであり、
基
Figure 0006967112
（式中、
Ｙ１は
−水素又は
−Ｘ４への任意の置換基
を示し；
＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を示す）
を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の任意のさら
なる置換基はまた、Ｙ１として示される、又は本明細書で使用される置換基Ｙ１に相当し
、
−ハロゲン、好ましくはＣｌ及びＦ、より好ましくはＣｌ、及び
−置換されていてもよいアルキル、例えば１〜３個のハロゲン又はメチレン基で置換さ
れていてもよい直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；例えば好ましくはメチル基、イソプ
ロピル基、ＣＦ３基又はメチレン置換エチル基
Figure 0006967112
（式中、＊は結合部位を示す）
からなる群から選択される。
上記の実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈに基づくさらに好ましい実施形態：
さらに好ましい実施形態２ａ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩａ）による化合物：
Figure 0006967112
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは上で定義される意味を有する
）
を形成する、ＸがＯである、上記実施形態Ａ−６ｇ及び上で定義される式（Ｉ）による
新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる実施形態２ｂ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩｂ）による化合物：
Figure 0006967112
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは式（Ｉ）について上で定義さ
れ、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する）
を形成する、ＸがＳである、上記実施形態Ａ−６ｈ及び上で定義される式（Ｉ）による
新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる実施形態３：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（ＩＩＩ）
：
Figure 0006967112
による化合物を形成する、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された上で定義
される直鎖アルキル基であり、
「Ｃｙｃｌ」が
−上で定義される置換されていてもよいアリール、
−上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール、及び
−上で定義される置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは上で定義される置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール
から選択され、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が
−水素、
−上で定義される置換されていてもよいアルキル、
好ましくは水素及び上で定義される置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−
６ｈ、実施形態２ａ及び実施形態２ｂとして上で定義される化合物のいずれか１つ又はそ
の薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ａ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ａ）は、実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ、実施
形態２ａ、実施形態２ｂ及び実施形態３として本明細書で定義される化合物、特に、Ｒ１
及びＲ２の少なくとも１つが、式（ＩＩＩａ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよいアリール、例えば特に
置換されていてもよいフェニル基から選択される、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」
で置換された上で定義される直鎖アルキル基であり、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；フェニル環が１〜３個、好ましくは１〜２個、好ましくは１個の上
で定義される置換基で置換されていてもよく、好ましくはフェニル環の置換基がハロゲン
及びヒドロキシから選択され；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３との関連で定義される意味を有し；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩ）による
化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ）は、実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ、実施形態
２ａ、実施形態２ｂ、実施形態３及び実施形態３ａとして本明細書で定義される化合物、
特に、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（ＩＩＩｂ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい複素環式基、「Ｈｅｔ
−１」である環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、上で定義される直鎖アルキル基であり；
Ｈｅｔ−１が
−上で定義される置換されていてもよい、縮合していてもよい５員又は６員ヘテロアリ
ール、又は
−それぞれ上で定義される置換されていてもよい５員又は６員脂肪族ヘテロシクリル、
好ましくは６員脂肪族ヘテロシクリル
から選択され、
Ｈｅｔ−１基が１個又は２個の同一の又は異なる、Ｎ、Ｏ及びＳ、好ましくはＮ及びＯ
、より好ましくはＮから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｈｅｔ−１基が１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の上で定義される
、好ましくはハロゲン、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ
ル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］、上で定義されるヘテロシクリル基、アミノカルボニル基、
置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基を有していてもよく；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３との関連で定義される意味を有し、
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩ）による
化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ａ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ａ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ａ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピラゾリルから選択され；
Ｒ５が水素又は上で定義されるアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、ピラゾリル環が１
個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ｂ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｂ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ｂ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいイミダゾリルから選択され；
Ｒ４が水素又は上で定義されるアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、イミダゾリル環が
１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ｃ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｃ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ｃ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピリミジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、ピリミジニル環が１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基
を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ｄ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｄ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ｄ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピリダジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、ピリダジニル環が１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基
を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ｅ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｅ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩ
ｂ−ｅ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピリジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、ピリジニル環が１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を
有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ｆ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｆ）は、Ｈｅｔ−１が、式（ＩＩＩｂ−ｆ
）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、置換ピリジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、
Ｒ５が１〜４個、好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個
の
−水素
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、及び
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
より好ましくはＲ５が１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個の
−水素、
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル
から独立に選択され得る置換基を示し；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態３ｂ−ｇ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｇ）は、式（ＩＩＩｂ−ｇ）
Figure 0006967112
（式中、ｎ、Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は実施形態３ｂ−ｆについて定
義される意味を有し、Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から選択され；
より好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択され；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で、特に実施形態（ＩＩＩｂ−ｆ）との関連で定義され
る意味を有する）
による化合物を形成する、実施形態３ｂ及び式（ＩＩＩｂ）、特に実施形態３ｂ−ｆ及
び式（ＩＩＩｂ−ｆ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ａ−Ｉ）及び（Ｉ）並びに実施形態Ａ−２、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４
ａ、Ａ−４ｂ、Ａ−４ｃ、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ
〜Ａ−６ｈ並びに実施態様３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、
３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇで定義される化合物において、Ｒ１及びＲ２の少なくと
も１つが環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された直鎖、分岐又は環状アルキル基であることがさ
らに極めて特に好ましい。このような直鎖、分岐又は環状アルキル基は、前記環式基「Ｃ
ｙｃｌ」で置換された、直鎖又は分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４
−アルキル）を意味する。特に、Ｒ１及びＲ２の一方が分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（
Ｑ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）である場合、Ｑのアルキル基が環式基「Ｃｙｃｌ」との縮合
環の形態の環状アルキル残基を形成することが可能であり、好ましい。したがって、前記
「直鎖、分岐又は環状アルキル残基（環式基「Ｃｙｃｌ」で置換されている）は、
−好ましくは
−メチレン、
−エタン−１，２−ジイル、
−エタン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，３−ジイル、
−プロパン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，２−ジイル、及び
−プロパン−２，２−ジイル
から選択される、上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル基
；又は
−好ましくは、さらに好ましい実施形態では、好ましくは、Ｃｙｃｌが上で定義される
６員ヘテロアリールから選択されるＨｅｔ−１基である縮合二環式環を形成し得る
−シクロプロパン及び
−シクロヘキサン
から選択される、上で定義される（特に、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルを形成）置換され
ていてもよいシクロアルキル基
から選択される。
上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル残基がより好ましい
。さらにより好ましくは、このような置換されていてもよいアルカンジイル残基が、メチ
レン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル及びプロパン−２，２−ジイル
；より好ましくは、メチレン又はエタン−１，２−ジイルからなる群から選択され；メチ
レンが最も好ましい。
上記の実施形態Ａ−２、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４ａ、Ａ−４ｂ、Ａ−４ｃ
、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ〜Ａ−６ｈ並びに実施形
態３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び
３ｂ−ｇの各々において、Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残り、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ
１、Ａ２及びＡｒは、式（Ａ−Ｉ）又は（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される実施形
態のいずれか１つとの関連で定義される、特に上記の実施形態２並びに以下の実施形態４
、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄとの関連で定義される意味を有し得る。
さらなる実施形態４：
本発明のさらなる実施形態は、Ａｒが、
式（ＩＶ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテ
ロアリール、「Ｈｅｔ−２」であり、
Ｈｅｔ−２が
−上で定義される置換されていてもよい５員又は６員単環式ヘテロアリール、及び
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成さ
れる環と縮合することができる、上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
から選択される、上で定義される化合物のいずれか１つ、特に例えば実施形態Ａ−６ｇ
及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実施形態の化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。
実施形態４ａ：
別の実施形態（４ａ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶａ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｘ５が、Ｒ５について、特に実施形態３ｂ−ａ及び３ｂ−ｂでＲ５として、上で定義さ
れる意味を有するＲ７を有するＳ又はＮ−Ｒ７であり、Ｈｅｔ−２の５員ヘテロアリール
環が、上で定義される１〜３個のさらなる置換基、好ましくは１個又は２個のさらなる置
換基、より好ましくは１個のさらなる置換基を有し得る、本明細書で定義される化合物、
例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実施形態の化合
物、特に上記の式（ＩＶ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態４ｂ：
別の実施形態（４ｂ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶｂ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｙ３がＣ又はＮであり、Ｈｅｔ−２の６員ヘテロアリール環が、上で定義される１〜３
個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得る
、本明細書で定義される化合物、例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれら
に基づくさらなる実施形態の化合物、特に上記の式（ＩＶ）による化合物又はその薬学的
に許容される塩に関する。
実施形態４ｃ：
別の実施形態（４ｃ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶｃ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
から選択され、
−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２がＮであり、１つのＹ２がＣであり、
Ｈｅｔ−２の二環式ヘテロアリール環は、上で定義される１〜３個の置換基、好ましく
は１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、Ｈｅｔ−２の置換され
ていてもよい二環式ヘテロアリール環が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒に
なって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、本明細書で定義さ
れる化合物、例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実
施形態の化合物、特に上記の式（ＩＶ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関
する。
実施形態４ｄ：
別の実施形態（４ｄ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが式（ＩＶｄ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、上で定義されるベンズイミダゾリルから選択される置換され
ていてもよい二環式ヘテロアリールから選択され、
Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環が、上で定義される１〜３個の置換基、好ましくは
１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、
Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒に
なって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、本明細書で定義さ
れる化合物、例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実
施形態の化合物、特に上記の式（ＩＶ）及び（ＩＶｃ）による化合物又はその薬学的に許
容される塩に関する。
上記の実施形態４、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄの各々において、残りの置換基Ｒ１、Ｒ
２、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１及びＡ２は、式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される実
施形態のいずれか１つとの関連で定義される、特に式（Ｉ）で定義され、上記の実施形態
２並びに上記の実施形態３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３
ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇとの関連で定義される意味を有し得る。
さらなる実施形態：
さらなる実施形態Ｂ−２ａ：
特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ）は、式（Ｂ−ＩＩａ）
Figure 0006967112
（式中、１〜３個のヘテロ原子Ｘ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及び／又はＸ４）が存在し、Ｘ１
〜Ｘ４は同じであっても異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から独立に選
択される）
の化合物に関する。好ましくは、式（Ｂ−ＩＩａ）中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在
し、
Ｘ１がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２がＣ又はＮであり；
Ｘ３がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、好ましくはＸ４がＣ、Ｎ又はＳであり、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４がさらなる置換基を有していてもよい。
実施形態Ｂ−２ａ−ａ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ａ）は、式（Ｂ−ＩＩａ−ａ）の化合物
Figure 0006967112
（式中、１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮから選択される、又は一方がＮであ
り、一方（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置
換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
を形成する、上記の式（Ｂ−ＩＩａ）（式中、Ｘ１はＮである）による化合物に関する
。
実施形態Ｂ−２ａ−ｂ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ｂ）は、式（Ｂ−ＩＩａ−ｂ）
Figure 0006967112
（Ｘ１及びＸ４はＣであり；Ｘ１及び／又はＸ４は水素又はさらなる置換基、例えば好
ましくは置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
の化合物を形成する、上記の式（Ｂ−ＩＩａ）（式中、Ｘ２及びＸ３は共にＮである）
による化合物に関する。
実施形態Ｂ−２ａ−ｃ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ｃ）は、式（Ｂ−ＩＩａ−ｃ）
Figure 0006967112
（式中、Ｘ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換ヘテロアリールについ
て上で定義される置換基を有していてもよいＣ又はＮ、好ましくはＣである）
の化合物を形成する、上記の式（Ｂ−ＩＩａ）又は（Ｂ−ＩＩａ−ａ）（式中、Ｘ１は
Ｎであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＳである）による化合物に関する。
実施形態Ｂ−２ａ−ｄ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ｄ）は、式（ＩＩａ−ｄ）
Figure 0006967112
（式中、Ｘ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換されたヘテロアリール
について上で定義される置換基を有していてもよいＣ又はＮである）
の化合物を形成する；
式（Ｂ−ＩＩａ−ｄ−１）
Figure 0006967112
（式中、ＣであるＸ４は水素又はさらなる置換基を有していてもよく、それが好ましい
）
による化合物を形成する；又は
式（Ｂ−ＩＩａ−ｄ−２）
Figure 0006967112
（式中、ＮであるＸ４はさらなる置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、
上記の式（Ｂ−ＩＩａ）又は（Ｂ−ＩＩａ−ａ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣで
あり、Ｘ３はＯである）による化合物に関する。
実施形態Ｂ−３ｂ−ｅ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（Ｂ−３ｂ−ｅ）は、式（Ｂ−ＩＩＩｂ−ｅ）
Figure 0006967112
（式中、ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、よ
り好ましくは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上記の実施形
態で定義される、特に式（Ｉ）について定義される意味を有し、ピリジニル環は１〜３個
、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよく；
Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で
定義される意味を有し、Ｚは式（Ａ−Ｉ）
Figure 0006967112
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物に関する。
実施形態Ｂ−３ｂ−ｆ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（Ｂ−３ｂ−ｆ）は、式（Ｂ−ＩＩＩｂ−ｆ）
Figure 0006967112
（式中、ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、よ
り好ましくは１の整数であり；残りのＲ１又はＲ２（Ｒ１＊と呼ばれる）は上記の実施形
態で定義される、特に式（Ｉ）について定義される意味を有し、
Ｒ５は１〜４個、好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個
の
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で
定義される意味を有し、Ｚは式（Ａ−Ｉ）
Figure 0006967112
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物に関する。
実施形態Ｂ−３ｂ−ｇ：
本発明の別の極めて特に好ましい実施形態（Ｂ−３ｂ−ｇ）は、式（Ｂ−ＩＩＩｂ−ｇ
）
Figure 0006967112
（式中、ｎ及びＲ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は実施形態Ｂ−３ｂ−ｆにつ
いて定義される意味を有し、Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から選択され；
より好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で
定義される意味を有し、Ｚは式（Ａ−Ｉ）
Figure 0006967112
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物に関する。
式（Ａ−Ｉ）による、実施形態Ａ−２、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４ａ、Ａ−
４ｂ、Ａ−４ｃ、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ〜Ａ−６
ｈ並びに実施形態Ｂ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ及びＢ−３ｂ−ｇで定義される化合物にお
いて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アル
キル）を含む環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された直鎖、分岐又は環状アルキル基であり、得
られるアルキル残基が
−好ましくは
−メチレン、
−エタン−１，２−ジイル、
−エタン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，３−ジイル、
−プロパン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，２−ジイル、及び
−プロパン−２，２−ジイル
から選択される、上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル基
；又は
−好ましくは、さらに好ましい実施形態では、好ましくは、Ｃｙｃｌが上で定義される
６員ヘテロアリールである縮合二環式環を形成し得る
−シクロプロパン及び
−シクロヘキサン
から選択される、上で定義される（特に、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルを形成）置換され
ていてもよいシクロアルキル基
であることがさらに極めて特に好ましい。
上で定義される置換されていてもよいアルカンジイル残基がより好ましい。さらにより
好ましくは、このような置換されていてもよいアルカンジイル残基が、メチレン、エタン
−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル及びプロパン−２，２−ジイル；より好まし
くは、メチレン又はエタン−１，２−ジイルからなる群から選択され；メチレンが最も好
ましい。
上記の実施形態Ｂ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ及びＢ−３ｂ−ｇの各々において、Ｒ１＊
と呼ばれるＲ１又はＲ２の残り、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは、本明細書に記載され
る実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有し得る。
実施形態Ｂ−４ｃ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−４ｃ）は、本明細書で定義される化合物、特に
−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２がＮであり、１つのＹ２がＣであり、
二環式ヘテロアリール環が、上で定義される（例えば、上記のＲ４について定義される
）１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を
有し得、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール環が、Ｒ３及びＡ２が結合している
窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、
式（Ｂ−ＩＶｃ）
Figure 0006967112
による化合物に関する。
Ｚは、式（Ａ−Ｉ）
Figure 0006967112
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する。
実施形態Ｂ−４ｄ：
別の極めて特に好ましい実施形態（Ｂ−４ｄ）は、本明細書で定義される化合物、特に
式（Ｂ−ＩＶｄ）
Figure 0006967112
（式中、ベンズイミダゾリル環は上で定義される（例えば、上記のＲ４について定義さ
れる）１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換
基を有し得、
ベンズイミダゾリル環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３
及びＡ２によって形成される環と縮合することができ、
Ｚは式（Ａ−Ｉ）
Figure 0006967112
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物を形成する、上で定義される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリー
ルがベンズイミダゾリルである、上記の（Ｂ−ＩＶｃ）による化合物に関する。
上記の実施形態Ｂ−４ｃ及びＢ−４ｄの各々において、残りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、
Ｒ３、Ａ１及びＡ２は、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義さ
れる、特に実施形態Ｂ−２ａ、Ｂ−２ａ−ａ、Ｂ−２ａ−ｂ、Ｂ−２ａ−ｃ及びＢ−２ａ
−ｄ並びにＢ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ及びＢ−３ｂ−ｇとの関連で定義される意味を有
し得る。
本発明による化合物、例えば特に式（Ａ−Ｉ）及び（Ｉ）並びに上記の実施態様Ａ−２
、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４ａ、Ａ−４ｂ、Ａ−４ｃ、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ
−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ〜Ａ−６ｈ並びに実施形態２、３、３ａ、３ｂ、
３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ、３ｂ−ｇ及び４、４ａ
、４ｂ、４ｃ及び４ｄ並びにＢ−２ａ、Ｂ−２ａ−ａ、Ｂ−２ａ−ｂ、Ｂ−２ａ−ｃ、Ｂ
−２ａ−ｄ、Ｂ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ、Ｂ−３ｂ−ｇ、Ｂ−４ｃ及びＢ−４ｄで定義
される化合物において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ上で定義される置換されていてもよいア
ルカンジイルであり、同じである又は異なり、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、或いは
−Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、上で定義される置
換されていてもよい４〜６員単環式又は二環式環、好ましくは４員又は６員の単環式又は
二環式環、より好ましくは、４員環を形成する
ことがさらに極めて特に好ましい。その中で、より好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、メチレンである、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はメチレンであり、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、
−Ａ１及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４〜６員の脂肪族単環式又は二環式環、好ましくは４員環を形成し、Ａ２はメチレン
である、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４〜６員の脂肪族単環式又は二環式環、好ましくは４員環を形成し、Ａ２はエタン−
１，２−ジイルである；より好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員単環式環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである；さらにより好ましく
は
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又は
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである。
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、個々の置換基が各場合で以下の定
義を有する：
１．ａ）Ｘ１がＯの意味を有し、Ｘ３がＮの意味を有し、Ｘ２及びＸ４がＣの意味を有
する、及び／又は
ｂ）Ｘ１がＮの意味を有し、Ｘ３がＯの意味を有し、Ｘ２及びＸ４がＣの意味を有する
、及び／又は
ｃ）Ｘ１がＮの意味を有し、Ｘ３がＳの意味を有し、Ｘ２及びＸ４がＣの意味を有する
、及び／又は
ｄ）Ｘ２及びＸ４がＮの意味を有し、Ｘ１及びＸ３の一方がＮの意味を有し、残りがＣ
の意味を有する、及び／又は
ｅ）Ｘ１及びＸ４がＮの意味を有し、Ｘ２がＣの意味を有し、Ｘ３がＯの意味を有する
；
実施形態Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ
−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈで定義されるオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、オキサジアゾリル並びにイソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択され
る複素環式５員環が特に好ましい。
２．Ｙ１が水素、上で定義される置換されていてもよいアルキル、好ましくは上で定義
されるＣ１、Ｃ２又はＣ３−アルキル、より好ましくはメチルの意味を有する。
３．ｎが１である
４．ＱがＨである
５．Ｃｙｃｌが式
Figure 0006967112
（式中、＊は結合部位を示す）
の基である。
６．Ｒ１及びＲ２の一方がＲ１＊と呼ばれ、水素であり、Ｒ１又はＲ２の一方がＲ２＊
と呼ばれ、水素及び上で定義される置換されていてもよいアルキル、好ましくはアリール
置換アルキル及びヘテロアリール置換アルキルから選択され、アリール及びヘテロアリー
ル置換基がそれぞれ、１〜３個の上で定義される置換基を有し得る。Ｒ２＊と呼ばれるＲ
１又はＲ２の少なくとも１つが置換されていてもよいアリール−メチル又は置換されてい
てもよいヘテロアリール−メチルであることが特に好ましく、置換されていてもよいヘテ
ロアリール−メチル及び置換フェニルが最も好ましい。
７．Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異な
り、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、メチレンである、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はメチレンであり、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員単環式環を形成し、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員単環式環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである
から独立に選択される。
Ａ１がメチレン又はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルで
あること、又はＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換さ
れていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２がエタン−１，２−ジイルであることが特に
好ましい。
８．Ｒ３が水素又は上で定義される置換されていてもよいアルキルである、或いはＡ１
及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員
単環式環を形成する、好ましくは水素である。
９．Ａｒが上で定義されるＨｅｔ−１であり得、好ましくは上で定義される置換されて
いてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、好ましくは上で定義される置換されていて
もよいベンズイミダゾリルである。
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２が異なり、一方が水素であり、他方が置換
されていてもよいアルキルである。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、
他方が
−上で定義される置換されていてもよいアリール基、好ましくは上で定義される置換さ
れていてもよいフェニル基、
−上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは
−置換されていてもよいピリジニル基、
−置換されていてもよいピリダジニル基、
−置換されていてもよいピリミジニル基、
−置換されていてもよいピラゾリル基、
−置換されていてもよいイミダゾリル基
で置換されたアルキル残基である。
さらにより好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−置換されていてもよいフェニル基、
−置換されていてもよいピリジニル基、
−置換されていてもよいピリダジニル基、
−置換されていてもよいピリミジニル基
で置換されたアルキル残基であり、
なおより好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−置換されていてもよいフェニル基、好ましくは上で定義される置換フェニル基、又は
−置換されていてもよいピリジニル基
で置換されたアルキル残基であり、
Ｒ１及びＲ２の一方についてのアルキル残基の置換基としての置換されていてもよいピ
リジニル基が最も好ましい。
より好ましくは、ハロゲン置換ピリジニル基、例えば特に１個のフッ素置換基で置換さ
れたピリジニル基、例えば特に式
Figure 0006967112
による基が選択される。
上で定義される実施形態において、Ａｒが二環式ヘテロアリール、例えば特にベンズイ
ミダゾール、特に式
Figure 0006967112
によるベンズイミダゾール−２−イルの意味を有することがさらに好ましい。
本明細書において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ、上で定義される置換されていてもよいア
ルカンジイルであることがさらに好ましく、例えば極めて好ましくはＡ１及びＡ２が同一
であり、メチレンである、又はＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルであ
る、又はＡ１がメチレンであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタ
ン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンであり、より好ましくはＡ１及びＡ２が同一
であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ
２がメチレンである、又はＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである
。
特に好ましくは、本発明による化合物は、以下の化合物から選択される：
Figure 0006967112
Figure 0006967112
Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112

Figure 0006967112
又はその薬学的に許容される塩。
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよいヘテロアリールである、式（Ａ
−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１
６、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８
、４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６４、７６、７９、８０、
８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９
４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５
、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７
、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７
、１２８、１２９、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４１
、１４２、１４４、１４５、１４８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５
、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５
、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７
、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８６、１８７、１８８
、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２０５
、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５
、２１８、２１９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３
、２３６、２３９、２４２、２４３、２４４、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２
、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６４、２６５、２６６、２６７
、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７
、２７８、２７９及び２８０番がより好ましい。
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよい６員ヘテロアリールである、式
（Ａ−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、１２
、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、
４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、７６、７９、８０、８１、８２、８
３、８７、８９、９０、９２、９３、９４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、
１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、
１１４、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、
１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、
１３７、１３８、１４１、１４２、１４４、１４５、１４８、１５０、１５１、１５２、
１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、
１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、
１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、
１８６、１８７、１８８、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、
１９８、１９９、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、
２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、
２３０、２３１、２３３、２３６、２３９、２４２、２４３、２４４、２４７、２４９、
２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６４、
２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、
２７５、２７６、２７７、２７８、２７９及び２８０番がより好ましい。
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよいピリジニル基である、式（Ａ−
ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、１２、３５
、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、４８、４９、５４、５５、
５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９２、９
４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０
８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１８、１１
９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３１、１３
２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４１、１４２、１４４、１４５、１４
８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６
０、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７
３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８１、１８４、１８６、１８７、１８９、１９
１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２０５、２０６、２０
７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１
９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３６、２３
９、２４２、２４３、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５
６、２５７、２５８、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７
３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９及び２８０番がより好ましい。
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよいピリジニル基であり、オキサゾ
リル環を形成する（Ａ−６−ｂ）による５員複素環を有する式（Ａ−ＩＩ）による化合物
、例えば実施例番号：
１２６、１２７、１２８、１３７、１４１、１７１、１７３、２０６、２０７、２０８
、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３３、２３６、２３９、２４７、２４９
、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６４、２６５
、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７３番；
並びに／或いはチアゾリル環を形成する（Ａ−６−ｃ）による５員複素環式環を有する
式（Ａ−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：
１２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、５４、５５、
５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９４、９
６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１
１０、１１２、１１３、１１４、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１
２４、１２５、１３４、１３５、１４８、１５１、１５２、１５４、１５７、１５８、１
５９、１６０、１６３、１６４、１６５、１６６、１７６、１７７、１７９、１８０、１
８４、１８６、１８９、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２０９、２１１、２
１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２３１、２４２、２４３、２７４、２７５、２
７６番；
並びに／或いはイソオキサゾリル又はイソチアゾリル環を形成する（Ａ−６−ｇ）及び
／又は（Ａ−６−ｈ）による５員複素環式環を有する式（Ａ−ＩＩ）による化合物、例え
ば実施例番号：
１、２、３、４、５、６、７、８及び２８０番；
並びに／或いはトリアゾリル環を形成する（Ａ−６−ｅ）及び／又は（Ａ−６−ｆ）に
よる５員複素環式環を有する式（Ａ−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：
１６９、１７０、１８１、２７７番がより好ましい。
さらに、Ｒ１及び／又はＲ２の一方がフッ素置換ピリジニル基である化合物、例えば実
施例番号：
１、２、３、４、５、６、７、８、４０、９４、１１２、１１３、１１４、１１８、１
１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１３４、１３５、１４８、１
５１、１５２、１５４、１５７、１６３、１６４、１６５、１６６、１６９、１７６、１
７７、１７９、１８０、１８１、１８６、１９３、１９６、１９９、２０６、２０８、２
０９、２１１、２１２、２１３、２１４、２１８、２２３、２２６、２２７、２２８、２
３０、２３１、２３３、２３９、２４２、２４３、２４７、２４９、２５０、２５１、２
５３、２５５、２５６、２５７、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２
７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７９及び２８０番が好ましい。
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、例えば適切なアニオンによる塩、例
えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グリシン酸塩、マレイン酸
塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、ナフタレンジスルホネート−１，５、サリチル酸塩、安息香酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸の塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸−２の塩、クエン酸塩及び酢酸塩が
含まれる。
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、さらに、例えば、適切な薬学的に許
容される塩基による塩、例えばアルカリ又はアルカリ土類水酸化物（例えばＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２等）による塩、アミン化合物（例えばエチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミン、ジシクロヘキシル
アミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、２−アミノ−２
−メチルプロパノール−（１）、２−アミノ−２−メチルプロパンジオール−（１，３）
、２−アミノ−２−ヒドロキシル−メチル−プロパンジオール−（１，３）（ＴＲＩＳ）
等）が含まれる。
それらの構造に応じて、本発明による化合物は、不斉炭素原子の存在下で立体異性体型
（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオ
マー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の使用を含む。純粋なエナンチ
オマー型は、光学分割の慣用的方法、例えば光学活性化合物との反応によるジアステレオ
マーの分別結晶化によって得てもよい。本発明による化合物は互変異性体型で生じ得るの
で、本発明は全ての互変異性体型の使用を網羅する。
本発明により提供される化合物は、種々の可能な異性体型、特に立体異性体、例えばＥ
−及びＺ−、シン及びアンチ並びに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ−異性体及
びＺ−異性体並びに光学異性体及びこれらの異性体の任意の混合物が請求される。
本発明の新規な化合物は、非晶質、結晶もしくは部分結晶型で存在することができる、
又は水和物として存在していてもよい。
驚くべきことに、上で定義される式（Ａ−Ｉ）による新規な化合物及びそのさらなる実
施形態が、フェロポーチン阻害剤として作用することが分かり、よって、医薬品としての
使用、例えば特にフェロポーチン阻害剤としての使用に適している。
既に上で説明したように、フェロポーチンは鉄輸送タンパク質であり、腸を介した遊離
鉄の取り込み及び血液循環への移動を担い、それによって鉄を適切な組織及び器官に運ぶ
。フェロポーチンの不活性化又は阻害は、鉄の送出を不可能にし、それによって腸での鉄
の吸収を減少させる。そのため、本発明の意味におけるフェロポーチン阻害は、細胞から
血液循環への鉄輸送の阻害及び腸における鉄吸収の阻害を含む。その中で、鉄輸送及び／
又は鉄還流の阻害は、例えばフェロポーチンの鉄輸送活性の阻害、したがって鉄還流の阻
害、フェロポーチンの内部移行、分解及び／又は還元の誘因、ヘプシジンアゴニスト、す
なわち、ヘプシジンと競合する化合物又はヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害す
る化合物の投与を含む様々な機構によって行われ得る。
フェロポーチン阻害は、以下の実施例でより詳細に記載される鉄応答アッセイ（ＢＬＡ
ｚｅｒ−Ａｓｓａｙ）でフェロポーチン媒介鉄輸送活性の阻害を測定することによって測
定することができる。さらに、それぞれ以下の実施例でより詳細に記載されるように、フ
ェロポーチン内部移行及び分解アッセイ（ＦＡＣＳ）でフェロポーチンの内部移行及び／
又は分解を測定することによって、或いはフェロポーチンのユビキチン化及び分解を試験
することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さらに、例えば以下の
実施例でより詳細に記載されるように、ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）でヘプ
シジンのフェロポーチンへの結合能力を測定することによって、ヘプシジンアゴニストと
しての活性を測定することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さら
に、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、生物物理学的フェロポーチン−
ヘプシジン結合アッセイ（Ｈｅｐ Ｂｉｎｄ ＦＰ）でヘプシジンのフェロポーチンへの
結合の阻害を確認することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さら
に、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、鉄流出の阻害を測定するための
試験を用いて、フェロポーチンを介した鉄送出を遮断する能力に関する化合物の活性を測
定することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。
したがって、本発明の意味でのフェロポーチン阻害は、特に、以下に特に示される上述
の試験方法の少なくとも１つにおいてフェロポーチン阻害活性を示すことによって定義す
ることができる：
鉄応答アッセイ（ブレザーアッセイ）におけるフェロポーチン媒介鉄輸送活性の阻害：
１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜
５０）のＩＣ５０値［μｍ］。
フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ（ＦＡＣＳ）：１００以下（≦１００）、好
ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＥＣ５０値［μｍ］
。
フェロポーチンユビキチン化及び分解：「＋ヘプシジンに匹敵する」、「＋／−中間効
果」及び「＋／＋／−強い中間効果」のウエスタンブロットで視覚的に検査される効果。
「＋」又は「＋／＋／−」が好ましく、効果「＋」が最も好ましい。
ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）：１００以下（≦１００）、好ましくは５０
以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
生物物理的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ：１００以下（≦１００）、好ま
しくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
鉄流出の阻害：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好まし
くは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
フェロポーチン阻害は、以下の実施例でより詳細に記載されるように、インビボモデル
でさらに測定することができる。適切なインビボモデルは、例えば、血清鉄還元の測定を
介したナイーブマウスにおける低酸素血症の検査；血清鉄阻害の測定を介した貧血ラット
における鉄吸収の防止の検査；血清鉄還元の測定を介したβ２−ミクログロブリン欠損マ
ウスの高鉄血症の補正の検査；脾臓又は肝臓の全鉄の測定を介したβ２−ミクログロブリ
ン欠損マウスにおける鉄過剰の予防の検査；β−中間型サラセミアのマウスモデルにおけ
る貧血、無効な赤血球生成及び鉄過剰の改善の検査を含み得る。
フェロポーチン阻害剤としての本発明の化合物の活性は、特に、以下の実施例に記載さ
れる方法によって測定することができる。
さらに上で既に説明したように、フェロポーチン阻害は、例えば、フェロポーチンを阻
害し、したがって細胞から血液循環への鉄輸送及び鉄吸収を遮断する、鉄吸収の必須調節
因子であるヘプシジンによって行われ得る。さらに驚くべきことに、本明細書で定義され
る化合物のいくつかが、ヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストとして作用し、同様
に本発明の意味におけるフェロポーチン阻害に含まれることが分かった。
したがって、本発明で定義される化合物は、細胞から血液循環への鉄輸送の阻害及び腸
における鉄吸収の阻害、並びにヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストとしての使用
にも適している。
フェロポーチン阻害剤としての本明細書で定義される化合物の活性のために、本発明の
化合物は、フェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害における使用、それによって
、鉄レベル上昇をもたらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇、増加した鉄吸収もしくは鉄過剰に
関連する又は鉄レベル上昇、増加した鉄吸収もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患
、無効な赤血球生成を伴う疾患、又はヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患
の予防及び／又は治療における使用に特に適している。さらに、本発明の化合物は、細菌
ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性微生物
に利用可能な鉄の量を制限し、それによって前記病原性微生物によって引き起こされる感
染症を予防又は治療することによる補助療法における使用に適している。
その中では、鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰（例えば組織鉄過剰）又は効無効な赤
血球生成を伴う、これに関連する、これによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患
が、サラセミア、異常ヘモグロビン症、例えばヘモグロビンＥ症（ＨｂＥ）、ヘモグロビ
ンＨ症（ＨｂＨ）、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、例えば鎌状赤血球貧血（鎌状赤血
球症）及び先天性赤血球異形成貧血を含む。
鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰（例えば組織鉄過剰）を伴う、これに関連する、こ
れによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患はさらに、例えばアルツハイマー病及
びパーキンソン病などの神経変性疾患を含み、化合物が組織又は細胞内の鉄の沈着又は増
加を制限することによって有効であると考えられている。
本発明の化合物はさらに、過剰な鉄又は鉄過剰によって引き起こされるラジカル、活性
酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成の予防及び／又は治療、並びに過剰な鉄又は鉄
過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷の予防及び／又は治療、さらに過
剰な鉄又は鉄過剰によって誘因される炎症の予防及び／又は治療における使用に適してい
る。
無効な赤血球生成を伴う疾患は、特に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）及び
真性多血症並びに先天性赤血球異形成貧血を含む。
さらなる疾患、障害及び／又は疾患状態は、ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマト
ーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２
（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵を感知することに関与する遺伝子の突然変異によって引
き起こされる鉄過剰、例えば特にＨＦＥ及びＨＪＶ遺伝子突然変異に関連する疾患、慢性
溶血関連疾患、鎌状赤血球症、赤血球膜障害、グルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症
（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤血球生成性ポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症並びに鉄
過剰の亜群、例えば、輸血鉄過剰、鉄中毒、肺血鉄症、骨減少症、インスリン抵抗性、ア
フリカ鉄過剰、ハラーホルデン・スパッツ症候群、過フェリチン血症、セルロプラスミン
欠乏症、新生児ヘモクロマトーシス及び赤血球障害（サラセミア（αサラセミア、βサラ
セミア及びδサラセミア、中間型サラセミアを含む）、鎌状赤血球症及び骨髄異形成症候
群を含む）を含む。
鉄レベル上昇を伴うさらなる疾患及び／又は障害及び／又は疾患状態には、それだけに
限らないが、運動失調、フリートライヒ運動失調症、加齢黄斑変性、加齢性白内障、加齢
性網膜疾患及び神経変性疾患、例えばパントテン酸キナーゼ関連神経変性、下肢静止不能
症候群及びハンチントン病を含む鉄レベル上昇を有する疾患が含まれる。
本発明の化合物は、さらに、ヘプシジンの欠乏によって引き起こされる疾患の予防及び
治療における使用に適している。
これに照らして、本発明のさらなる目的は、上で定義される化合物の１種又は複数を含
む医薬品、例えば特に、上で定義される徴候、状態、障害又は疾患のいずれかの予防及び
治療のための医薬品に関する。
本発明のさらなる目的は、上で定義される本発明による化合物の１種又は複数、並びに
場合により１種又は複数の薬理学的に許容される担体及び／又は補助物質及び／又は溶媒
を含む医薬組成物及び医薬品に関する。本発明のさらなる目的は、上で定義される本発明
の化合物の１種又は複数、並びに場合により１種又は複数のさらなる薬学的に有効な化合
物を含む医薬組成物及び医薬品に関する。前記医薬組成物は、例えば、最大９９重量％又
は最大９０重量％又は最大８０重量％又は最大７０重量％の本発明の化合物を含み、残り
はそれぞれ薬理学的に許容される担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒及び／又は場合に
よりさらなる薬学的に活性な化合物によって形成される。
その中で、薬学的に許容される担体、補助物質又は溶媒は、医薬目的、特に固体医薬製
剤のために慣用的に使用される種々の有機もしくは無機担体及び／又は補助物質を含む、
一般的な医薬担体、補助物質又は溶媒である。例としては、賦形剤（サッカロース、デン
プン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リ
ン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）；結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、サッカロース、デンプンなど）；崩壊剤（デンプン、加水分解デンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロ
キシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カ
ルシウム、クエン酸カルシウムなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなど）；香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末
など）；保存剤（安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン（例えば、メチ
ルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）など）；安定剤（ク
エン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸及びｔｉｔｒｉｐｌｅｘ（登録商標）シリーズの多価
カルボン酸、例えばジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）など）；懸濁化剤（メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）；分散剤；希釈剤
（水、有機溶剤など）；ワックス、脂肪及び油（ミツロウ、カカオ脂など）；ポリエチレ
ングリコール；白色ワセリン等が挙げられる。
液剤、懸濁剤及びゲルなどの液体医薬製剤は、通常、水及び／又は薬学的に許容される
有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、このような液体製剤は、例えば、上で定義され
る、ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、ゼラチン化剤（例えばメ
チルセルロース）、染料及び／又は香味剤を含むこともできる。組成物は等張性であって
もよい、すなわち血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナト
リウム及び他の薬学的に許容される薬剤、例えば、デキストロース、マルトース、ホウ酸
、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール及び他の無機又は有機可溶性物質を用いるこ
とによって調整することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの薬学的
に許容される増粘剤によって調整することができる。他の好適な増粘剤としては、例えば
、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボマーなどが挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤に依存する。
液体組成物の貯蔵寿命を延ばすために薬学的に許容される保存剤を使用することができ
る。例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウムを含
む複数の保存剤も使用することができるが、ベンジルアルコールが適切であり得る。
上記医薬組成物は、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、膣内、頬側、経皮、皮下、粘膜皮
膚、経口、直腸、経皮、局所、皮内、胃内又は皮内施用に適しており、例えば、丸剤、錠
剤、腸溶錠、フィルム錠、層錠、経口、皮下もしくは皮膚投与用の（特に硬膏剤としての
）徐放製剤、デポー製剤、糖衣錠、坐剤、ゲル剤、膏薬、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、乳
剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル剤
、腸溶性カプセル剤、散剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入スプレー、散布剤、液滴、点鼻
剤、鼻スプレー剤、エアゾール剤、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入溶液又は注
射溶液等で提供される。
本発明のさらなる目的は、上で定義される化合物の１種又は複数と、少なくとも１種の
さらなる薬学的に活性な化合物、例えば特に鉄過剰及び関連症状を予防及び治療するため
の化合物、好ましくは鉄キレート化合物、又は上で定義される状態、障害又は疾患のいず
れかを予防及び治療するための化合物、例えば特にサラセミア、ヘモクロマトーシス、神
経変性疾患（アルツハイマー病又はパーキンソン病など）及び関連症状を予防及び治療す
るための薬学的に活性な化合物とを含む医薬品又は組み合わせ製剤に関する。
本発明のさらなる目的は、１種又は２種の他の有効成分（薬物）との併用療法（連続使
用のための固定用量又は自由用量組み合わせ）における、それ自体上で定義される化合物
の使用に関する。このような併用療法は、本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬
学的に活性な化合物（薬物）の同時投与を含む。固定用量併用療法での併用療法は、固定
用量製剤での本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投
与を含む。自由用量併用療法における併用療法は、個々の化合物の同時の投与又は一定時
間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での
本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む。少
なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物（薬物）は、特に、鉄過剰を減少させる薬
剤（例えば、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ）又は鉄キレート剤、特にクルクミン、ＳＳＰ−０
０４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリ
プロン、或いは抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）、抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容
体アゴニストなど）、抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）、
マラリア治療薬、抗癌剤、抗真菌薬、神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン
病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニスト）、抗ウイルス薬（イ
ンターフェロンα又はリバビリンなど）又は免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロス
ポリンＡ誘導体）、鉄サプリメント、ビタミンサプリメント、赤血球産生刺激薬、抗炎症
性生物薬、抗血栓薬、スタチン、昇圧薬及び変力作用化合物を含む。
本発明のさらなる目的は、ヘプシジンの欠如又は鉄代謝障害によって引き起こされる疾
患、例えば特に、鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマトーシス並びに本出
願中に記載される他の障害を予防及び／又は治療するための上記組み合わせの使用に関す
る。
本発明のさらなる目的は、輸血と組み合わせた、それ自体本明細書で定義される化合物
又は本明細書上記の併用療法の使用に関する。
本発明による化合物、医薬品及び／又は組み合わせ製剤は、経口、非経口並びに静脈内
投与することができる。
この目的のために、本発明による化合物は、好ましくは、丸剤、錠剤、例えば腸溶性錠
剤、フィルム錠剤及び層錠剤、経口投与のための持続放出製剤、デポー製剤、糖衣錠、顆
粒剤、乳剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カ
プセル剤、例えば腸溶コーティングカプセル剤、散剤、微結晶製剤、散布剤、液滴、アン
プル、液剤、懸濁剤、注入溶液もしくは注射溶液の形態又は吸入に適した製剤の形態の医
薬品又は医薬組成物で提供される。
本発明の好ましい実施形態では、化合物が上で定義される錠剤又はカプセル剤の形態で
投与される。これらは、例えば、耐酸性形態として又はｐＨ依存性コーティングにより存
在し得る。
活性物質としての本発明の化合物は、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ
体重の単位用量で、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。しかしながら、用
量を、患者の年齢、体重、状態、疾患の重症度又は投与の種類に応じて増加又は減少させ
ることができる。
したがって、本発明のさらなる目的は、特に経口又は非経口投与のための、特に上で定
義される任意の徴候、状態、障害又は疾患を予防及び治療するための、医薬品を調製する
ための、上で定義される化合物、医薬品、組成物及び組み合わせ製剤に関する。
本発明のさらなる目的は、例えば特に鉄レベル上昇及び特に鉄過剰を伴う又はこれをも
たらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こさ
れる疾患、鉄レベル上昇を伴う又はもたらす鉄貯蔵疾患、並びに無効な赤血球生成を伴う
疾患を予防及び／又は治療するための、上で定義される予防及び治療のための方法であっ
て、上で定義される化合物、医薬品、組成物又は組み合わせ製剤を、それを必要とする患
者（ヒト又は動物）に投与するステップを含む方法に関する。
そこでは、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰を伴う、これに関連する、これによって引き起
こされる又はこれをもたらす疾患は、上で定義される通りである。
本発明のさらなる目的は、特に予防及び治療のための、並びに上で定義される任意の徴
候、状態、障害又は疾患の、医薬品を調製するための上で定義される化合物の使用に関す
る。
一般構造式（Ａ−Ｉ）及び（Ｉ）の本発明による化合物は、基本的に、以下に記載され
る方法によって、一般的手順（一般的スキーム）に示されるように得ることができる。し
たがって、本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される一般式（Ａ−Ｉ）の化合物を
生成する方法であって、
ａ）式（ａ）の化合物
Figure 0006967112
を式（ｂ）ＮＨ−Ｒ１Ｒ２の化合物と反応させて、
式（ｃ）の化合物
Figure 0006967112
（ｃ）を得るステップと、
ｂ）前記化合物（ｃ）を式（ｄ）の化合物
Figure 0006967112
（ｄ）（ｎ＝０〜７、好ましくは０〜５、好ましくは０〜１又は２）
の化合物とさらに反応させて、式（Ａ−Ｉ）の化合物を得るステップと
を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ａ１、Ｒ３及びＡｒは上で定義される意味を有する方法である。原則
として、反応ステップの順序は任意である。化合物（ａ）を化合物（ｄ）と反応させ、引
き続いて化合物（ｂ）と反応させて式（Ａ−Ｉ）の化合物を得ることがさらに可能である
。以下の実施例に詳細に示されるように、さらにいくつかの中間ステップが可能であり、
いくつかの中間体化合物が得られる。中間体化合物のいくつかも新規な化合物であり、こ
れは本発明から網羅されるだろう。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される一般式（Ｉ）の化合物を生成する方法
であって、
ａ）式（ａ）の化合物
Figure 0006967112
（ａ）
を式（ｂ）ＮＨ−Ｒ１Ｒ２の化合物と反応させて、
式（ｃ）の化合物
Figure 0006967112
（ｃ）を得るステップと、
ｂ）前記化合物（ｃ）を式（ｄ）の化合物
Figure 0006967112
（ｄ）（ｎ＝０〜７、好ましくは０〜５、好ましくは０〜１又は２）
の化合物とさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含み、
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ａ１、Ｒ３及びＡｒは本明細書で定義される意味を有す
る方法である。原則として、反応ステップの順序は任意である。化合物（ａ）を化合物（
ｄ）と反応させ、引き続いて化合物（ｂ）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることがさ
らに可能である。以下の実施例に詳細に示されるように、さらにいくつかの中間ステップ
が可能であり、いくつかの中間体化合物が得られる。中間体化合物のいくつかも新規な化
合物であり、これは本発明から網羅されるだろう。
一般的スキーム１
Figure 0006967112
式中、ＲｘはＸ４への任意の置換基を示し、Ｙ１に相当する
ｎは、Ａ１との関連で定義される整数を示す
一般的スキームＩ−１
Figure 0006967112
式中、Ａｒは本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２
Figure 0006967112
一般的スキーム４
Figure 0006967112
一般的スキーム６
Figure 0006967112
一般的スキーム７
Figure 0006967112
一般的スキーム８
Figure 0006967112
式中、Ｒｘは本明細書で定義されるＡｒ＝Ｈｅｔ−２への任意の置換基Ｒ４を示す
一般的スキーム９
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１０
Figure 0006967112
一般的スキーム１１
Figure 0006967112
一般的スキーム１２
Figure 0006967112
式中、Ｙ１は本明細書で定義されるＸ４への任意の置換基を示す
Ｒｘは本明細書で定義されるフェニルへの任意の置換基を示す
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１３
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１４
Figure 0006967112
式中、ＲｘはＸ１又はＸ４への任意の置換基を示し、Ｙ１に相当する
一般的スキーム１５
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１６
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１８
Figure 0006967112
一般的スキーム１９
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２０
Figure 0006967112
一般的スキーム２１
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２２
Figure 0006967112
一般的スキーム２３
Figure 0006967112
一般的スキーム２４
Figure 0006967112
Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２５
Figure 0006967112
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２６
Figure 0006967112
一般的スキーム２７
Figure 0006967112
Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
Ｒｘ＝本明細書で定義されるフェニルの任意の置換基
一般的スキーム２８
Figure 0006967112
一般的スキーム４１
Figure 0006967112
一般的スキーム４２
Figure 0006967112
中間体
スキームＡ
Figure 0006967112
スキームＢ
Figure 0006967112
スキームＣ
Figure 0006967112
一般的スキームＫ−Ｉ
Figure 0006967112
一般的スキームＫ−ＩＩ
Figure 0006967112
Ｒｙ＝本明細書で定義されるフェニルの置換基
［実施例］
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は単なる説明で
あり、当業者は具体的な実施例をさらに特許請求する化合物に拡張することができる。
薬理学的アッセイ
１．ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）
この細胞アッセイは、蛍光標識ヘプシジンのＪ７７４細胞への内部移行の顕微鏡検出を
通して、ヘプシジンとフェロポーチン（Ｆｐｎ）の結合の定量化を可能にする。Ｊ７７４
は、鉄とのインキュベーションの際にＦｐｎを内因的に発現することが示されたマウスマ
クロファージ細胞株である（Ｋｎｕｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２００５）。ヘプシジンとＦ
ｐｎの結合は、ヘプシジンとＦｐｎの両方の内部移行及び分解を誘因する。しかしながら
、ヘプシジンに結合したＴＭＲ（６−カルボキシテトラメチルローダミン）発蛍光団は、
ヘプシジンペプチド骨格の分解後に細胞と会合したままである。そのため、細胞に会合し
たＴＭＲ蛍光の顕微鏡検出は、Ｆｐｎとのヘプシジンの結合並びにヘプシジン及びＦｐｎ
の内部移行の尺度である。ＴＭＲ−ヘプシジンがＦｐｎとの結合を妨げられると、細胞Ｔ
ＭＲ蛍光は低いままである（Ｄｕｒｒｅｎｂｅｒｇｅｒら、２０１３）。このアッセイに
おける低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物の効果を、下記のようにインビトロで評価した。
約８０％コンフルエント培養物から収穫したＪ７７４細胞を、２００μＭＦｅ（ＩＩＩ
）ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）を含む完全培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン
−ストレプトマイシン）、１００μｌ／ウェルの９６ウェルＭｉｃｒｏＣｌｅａｒプレー
ト（Ｇｒｅｉｎｅｒ；カタログ６５５０９０）に８×１０５個細胞／ｍｌで蒔き、３７℃
、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーションの後、細胞をフェノールレッドを
含まない予め加温したＤＭＥＭで３回洗浄し、最終洗浄後に３０μｌ／ウェルのＤＭＥＭ
（フェノールレッドを含まない）を添加し、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を
３連で添加した。Ｊ７７４細胞を試験化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で１５分間プレイ
ンキュベートした後、ＴＭＲ−ヘプシジンを最終濃度２５ｎＭで添加した。細胞を３７℃
、５％ＣＯ２で２時間、総体積５０μｌでインキュベートし、次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ
３３３４２色素を０．５μｇ／ｍｌの最終濃度になるよう添加して核を染色し、３７℃、
５％ＣＯ２でさらに１０分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中
４％パラホルムアルデヒド１００μｌ中、室温で１５分間固定した。パラホルムアルデヒ
ド溶液を除去した後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１００μｌ／ウェルのままとし、プレ
ートを箔プレートシールで密封した。ＴＭＲ（５３０〜５５０ｎｍ励起／５７５〜６２５
ｎｍ発光／４００ｍｓ曝露時間）及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（３６０〜３７０ｎｍ
励起／４２０〜４６０ｎｍ発光／１０ｍｓ曝露時間）蛍光画像を、２０倍高ＮＡ対物を備
えたＳｃａｎＲプレートイメージャ（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を用いて取得した。１ウェルあた
り４枚の画像を取得し、蛍光チャネルは１ウェル当たり約１５００個の細胞をカバーした
。取得した画像データをＳｃａｎＲ画像解析ソフトウェアで解析した。画像分析には、核
の検出（Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２蛍光）、細胞関連領域の同定、仮想チャネルの適用
、及び転動ボール型バックグラウンド低減のための閾値処理、引き続いて内部移行ＴＭＲ
−ヘプシジンの定量的尺度としての細胞と会合したＴＭＲ蛍光を測定するためのＳｕｍ（
Ｍｅａｎ）アルゴリズムの適用が含まれた。Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰ
ａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、バージョン５．０２）の「対数（阻害剤）対応答」
曲線当てはめを用いて、Ｓｕｍ（Ｍｅａｎ）生データを用いてＩＣ５０値を計算した。各
データセットについて、「対数（阻害剤）対応答（３パラメータ）」モデルの適合を、「
対数（阻害剤）対応答−可変スロープ（４パラメータ）」モデルの適合と比較し、好まし
いモデルのＩＣ５０データを使用した。ヘプシジン内部移行アッセイで試験したＦｐｎ阻
害剤のＩＣ５０データを表１に列挙する。このアッセイにおける非標識ヘプシジンのＩＣ
５０は０．０１５±０．０１１μＭである。
表１ ヘプシジン内部移行アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＩＣ５０
データを、複数の測定について示す
Figure 0006967112
Figure 0006967112
２．生物物理学的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ
この生物物理学的アッセイは、フェロポーチン（Ｆｐｎ）とのヘプシジンの結合の阻害
をより直接的に確認するために開発された。Ｃ末端ＦＬＡＧアフィニティータグ（Ｂｏｎ
ａｃｃｏｒｓｉ ｄｉ Ｐａｔｔｉ，２０１４）を有するヒトＦｐｎを発現するピキア・
パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）酵母細胞から単離した精製ヒトＦｐｎと
のＴＭＲ−ヘプシジンのインキュベーションは、ＴＭＲ−ヘプシジンリガンドの蛍光偏光
（ＦＰ）の増加をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤を、以下に詳細に記載されるように、
ＴＭＲ ＦＰシグナルの用量依存的減少によって検出される、ＴＭＲ−ヘプシジンとＦｐ
ｎの結合の阻害について試験した。
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．３、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ＤＤＭ
、０．１％ＢＳＡを含有するＦＰアッセイ緩衝液中の１．３μＭヒトＦｐｎ及び３０ｎＭ
ＴＭＲ−ヘプシジンの混合物を、３８４ウェル黒色低容量丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ、カタログ３６７７）に１６μｌ／ウェルで蒔いた。試験化合物の系列希釈液８μｌを
２連で添加して、それぞれ１μＭ及び２０ｎＭの最終Ｆｐｎ及びＴＭＲ−ヘプシジン濃度
に到達させた。プレートを室温で９０分間インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１蛍光
リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で平行（Ｓ）及び垂直（Ｐ）蛍光を測定した。ＦＰ値を以下の
式に従ってｍＰで計算した。
Figure 0006967112
ＩＣ５０値をヘプシジン内部移行アッセイについて記載されるように計算したｍＰ値を
用いて決定し、表２に列挙する。このアッセイにおける非標識ヘプシジンのＩＣ５０は０
．３７±０．０６７μＭである。
表２ 生物物理学的ヘプシジン−フェロポーチン結合アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤
の平均（ＡＶＥ）ＩＣ５０データを、複数の測定について示す。
Figure 0006967112
Figure 0006967112
Figure 0006967112
３．鉄応答アッセイにおけるフェロポーチン媒介鉄送出活性の阻害
このアッセイでは、フェリチンｍＲＮＡの５’非翻訳領域内に含まれるヒトフェリチン
プロモーター及び関連する鉄調節エレメント（ＩＲＥ）に融合したβ−ラクタマーゼ（Ｂ
ＬＡ）レポーター遺伝子の活性を監視することによって、細胞内鉄レベルを間接的に測定
する。このような細胞株におけるフェロポーチン（Ｆｐｎ）の発現は、レポーター遺伝子
の低い活性によって反映されるように、鉄流出及びより低い鉄レベルをもたらす。他方、
Ｆｐｎ媒介性鉄流出の阻害は、レポーター遺伝子活性の増加として検出される細胞鉄レベ
ル上昇をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、以下に記載されるように、このイン
ビトロ鉄応答アッセイにおいて用量依存的効果について試験した。
ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４を、（ｉ）ドキシサイクリン誘導性ｐＴＲＥ−Ｔｉｇｈ
ｔ−ＢＩプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１０６８）の誘導体に挿入された
ヒトＦｐｎ−ＧＦＰ融合構築物及び（ｉｉ）ヒトフェリチンプロモーター−ＢＬＡレポー
ター遺伝子をＨＥＫ−２９３ Ｔｅｔ−ＯＮ Ａｄｖａｎｃｅｄ細胞株（Ｃｌｏｎｔｅｃ
ｈ）の誘導体に安定に組み込むことによって作製した。フェリチン−ＢＬＡレポーター遺
伝子構築物を作製するために、ヒトゲノムＤＮＡ（順方向プライマー５’−ＣＡＧＧＴＴ
ＴＧＴＧＡＧＣＡＴＣＣＴＧＡＡ−３’；逆方向プライマー５’−ＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴ
ＡＡＧＧＡＧＡＧＧ−３’）からＰＣＲによってヒトフェリチンＨプロモーターの１．４
ｋｂ断片を増幅し、ｐｃＤＮＡ（商標）６．２／ｃＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＤＥ
ＳＴプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１２５７８−０４３）中に存在するＢ
ＬＡ遺伝子の前に挿入し、それによって元のＣＭＶプロモーターを置き換え、レポーター
遺伝子の開始コドンの約１７０ｂｐ上流にフェリチン遺伝子の翻訳を調節するＩＲＥを配
置する。＃３５４細胞を約８０％コンフルエント培養液から収穫し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌ
ｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１１０６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、２００
μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１０６８７‐０１０）
、ブラストサイジン５μｇ／ｍｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＲ２１０−０１）、
４μｇ／ｍｌドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１３１１）を含有する
ＤＭＥＭ／Ｆ１２ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ３
１３３１‐０２８）、５０μｌ／ウェルの３８４ウェルＰＤＬコーティングプレートに１
．８ｘ１０５個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュ
ベーションの後、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を４連で添加し、プレートを
３７℃、５％ＣＯ２で一晩さらにインキュベートした。細胞をＨＢＳＳで３回洗浄し、１
ウェル当たり２５μのままとした。５μｌ／ウェルのＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ試薬ＣＣＦ４
−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＫ１０８５）を細胞に添加することによってＢ
ＬＡ活性を検出した。プレートを暗所中１８℃で６０分間インキュベートした後、４１０
ｎｍの励起と４５８ｎｍ（青色）及び５２２ｎｍ（緑色）の発光で、Ｓａｆｉｒｅ２蛍光
プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で青色及び緑色蛍光シグナルを測定した。ＢＬＡ活性の
尺度としての青色／緑色蛍光の比を計算し、ヘプシジン内部移行アッセイについて記載さ
れるように、計算された青色／緑色蛍光比でＥＣ５０値を決定した。試験したＦｐｎ阻害
剤のＥＣ５０データを表３に示す。このアッセイにおけるヘプシジンのＥＣ５０は０．０
９６±０．０６３μＭ（ｎ＝３７）である。
表３ 鉄応答アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＥＣ５０データを、複
数の測定について示す。
Figure 0006967112
Figure 0006967112
４．フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４（実施例３に記載）を使用して、化合物が、蛍光活性化
細胞選別（ＦＡＣＳ）によるフェロポーチン（Ｆｐｎ）の内部移行及び分解を誘導する化
合物の能力を測定した。ドキシサイクリン含有培地中で成長するＨＥＫ−２９３＃３５４
細胞は、細胞表面上のヒトＦｐｎ−ＧＦＰ融合タンパク質の発現を誘導した。１０回の独
立した実験からのデータは、４μｇ／ｍｌドキシサイクリンの存在下でＨＥＫ＃３５４細
胞を４８時間培養すると、平均４２．６％±６．４％のＦｐｎ−ＧＦＰ陽性細胞を誘導す
ることを示した。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、以下に記載されるように、ＨＥＫ−２
９３細胞株＃３５４上のＦｐｎ−ＧＦＰ平均蛍光強度（ＭＦＩ）に対する用量依存的効果
について試験した。
ＨＥＫ＃３５４細胞を約８０％コンフルエント培養液から収穫し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌ
ｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１１０６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１５１４０−１２２）、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１０６８７‐０１０）、ブラストサイジン５μｇ／ｍ
ｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＲ２１０−０１）、４μｇ／ｍｌドキシサイクリン
（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１３１１）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２ Ｇｌｕｔａ
ＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ３１３３１‐０２８）、５０μｌ
／ウェルの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；カタログ７８１０９１）に０．６ｘ
１０６個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーシ
ョンの後、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を４連で添加し、プレートを３７℃
、５％ＣＯ２で一晩さらにインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ、２
ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．０５％ＮａＮ３を含有するＰＢＳ）で１回洗浄し、０．５μｇ／
ｍｌヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ４８６４）を含むＦＡＣＳ緩衝液に回
収し、フローサイトメーター（ＣＡＮＴＯ（商標）ＩＩ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）で分析した。生存ＨＥＫ＃３５４細胞をヨウ化プロピジウム陰性集団としてゲートし、
Ｆｐｎ−ＧＦＰの発現について分析した。ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ’ｓ、Ｏｒ
ｅｇｏｎ）を用いて各化合物希釈について２０００個超の生存細胞のＦｐｎ−ＧＦＰのＭ
ＦＩを計算し、Ｆｐｎ阻害剤がＦｐｎ−ＧＦＰの内部移行及び分解を誘導する能力を、ヘ
プシジン内部移行アッセイについて記載されるように計算した。ＦＡＣＳによるフェロポ
ーチン内部移行及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤のＥＣ５０データを表４に列挙
する。このアッセイにおけるヘプシジンの平均ＥＣ５０値は０．００４±０．００２μＭ
である。
表４ フェロポーチン内部移行及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶ
Ｅ）ＥＣ５０データを、複数の測定について示す。
Figure 0006967112
Figure 0006967112
５．フェロポーチンユビキチン化及び分解
フェロポーチン（Ｆｐｎ）を発現する細胞がヘプシジンに曝露すると、ユビキチン化並
びにその後のＦｐｎの内部移行及び分解が誘因されることが知られている（Ｑｉａｏ、２
０１２）。Ｆｐｎ阻害剤がＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘導する能力を、鉄で処理す
るとＦｐｎを発現するＪ７７４マウスマクロファージ細胞株を用いた免疫沈降アッセイで
調べた。
Ｊ７７４細胞（ＤＳＭＺ、カタログＡＣＣ１７０）を、１０ｃｍ組織培養皿（Ｇｒｅｉ
ｎｅｒカタログ６６４１６０）中２００μＭ Ｆｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡを含む培地（ＤＭ
ＥＭ Ｇｉｂｃｏカタログ１１９７１−０２５、１０％熱不活性化ＦＢＳ Ｇｉｂｃｏカ
タログ１０５００−０６４、１％ペニシリン−ストレプトマイシンＧｉｂｃｏカタログ１
５１４０−１２２）１５ｍｌに０．８×１０６個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ
２で一晩増殖させた。細胞を、合成ヒトヘプシジン（Ｂａｃｈｅｍ、カタログＨ−５９２
６）又はＦｐｎ阻害剤化合物と共に１０分間又は１２０分間インキュベートした。細胞を
洗浄し、１Ｘ ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ、カタログ７８４２９）及び１０ｍＭヨードアセトアミド（Ｓｉｇｍａ、カタログＩ
６１２５）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｉｅｓ
、カタログ８７７８７）で溶解して、ユビキチン化タンパク質を安定化させた。製造業者
のプロトコルに従ってＰｉｅｒｃｅ Ｃｌａｓｓｉｃ ＩＰ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ２６１４６）を使用して免疫沈降を行った。手短に言えば
、ＩＰ溶解緩衝液１．２５ｍｌ中のタンパク質２ｍｇを、対照アガロースビーズと４℃で
１時間混合してインキュベートして、溶解物を予め清澄化し、非特異的シグナルを低下さ
せた。次いで、未結合溶解物を、１２μｇ／反応のマウスＦｐｎアミノ酸２２４〜３０８
のＧＳＴ融合タンパク質に対して生じさせたアフィニティー精製した抗Ｆｐｎ抗体Ｆ３０
８と共に一晩インキュベートした。免疫複合体を、１反応当たり１４μｌの沈降Ｐｉｅｒ
ｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ／Ｇ Ｐｌｕｓ Ａｇａｒｏｓｅビーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ２０４２３）をピペッティングすることによって捕捉し、ス
ラリーを穏やかな転倒型混合で４℃で１．５時間インキュベートした。ビーズを洗浄し、
免疫複合体をＤＴＴ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログＮＰ０００９）を
含むＳＤＳ ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳ試料緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、
カタログＮＰ０００７）７５μｌで直接溶出した。
免疫沈降後、それぞれ、フェロポーチン及びユビキチンを検出するためのウサギ抗マウ
スＭＴＰ１抗血清（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、
カタログＭＴＰ１１−Ａ）及びマウス抗モノ−及びポリユビキチン化コンジュゲートモノ
クローナル抗体（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログＢＭＬ−ＰＷ８８１０
）を用いたウエスタンブロット法によって、試料を分析した。マウスモノクローナル抗ウ
サギＩｇＧ軽鎖（Ａｂｃａｍ、カタログａｂ９９６９７）及び抗マウスＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（
Ａｂｃａｍ、カタログａｂ６７８９）ＨＲＰコンジュゲートを二次抗体として使用した。
１１種のＦｐｎ阻害剤の選択をこのアッセイで試験し、ヘプシジンと比較した。図１及
び表５に示されるように、細胞をＦｐｎ阻害剤で処理すると、１０分以内に迅速なユビキ
チン化が起こり（図１上部パネル）、２時間後のＦｐｎ分解が起こる（図１下部パネル）
。Ｆｐｎ阻害剤によるＦｐｎ分解の程度は、ヘプシジンの効果に匹敵した。しかしながら
、ヘプシジン処理は、Ｆｐｎ阻害剤処理と比較してより高い分子量を有するユビキチン化
Ｆｐｎをもたらし、ヘプシジンによるポリユビキチン化対Ｆｐｎ阻害剤によるモノユビキ
チン化をそれぞれ示唆している。
表５ Ｆｐｎユビキチン化及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の要約。Ｆｐｎ阻
害剤による処理のＦｐｎ分解及びＦｐｎユビキチン化に対する効果を、ウエスタンブロッ
トの目視検査によって点数化した（＋ヘプシジンに匹敵する；−効果なし；＋／−中間効
果）。
Figure 0006967112
図１ Ｆｐｎ阻害剤がマウスマクロファージ細胞株で発現されるＦｐｎのユビキチン化
及び分解を誘因する。Ｊ７７４細胞をＦｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡと共に一晩インキュベート
してＦｐｎの発現を誘導した。次いで、細胞を、ヘプシジン内部移行アッセイ（表１参照
）で決定されたＩＣ５０濃度の約１０倍のヘプシジン（ヘプシジン、１５０ｎＭ）又はＦ
ｐｎ阻害剤実施例化合物２０８番（２１０ｎＭ）、実施例化合物１６７番（１．５μＭ）
、実施例化合物１２７番（１２０ｎＭ）、実施例化合物１５２番（４０ｎＭ）で１０分又
は１２０分間処理した後、収穫し、抗Ｆｐｎ抗体Ｆ３０８で免疫沈降した。モック処理細
胞を１２０分後に収穫した（対照）。
免疫沈降物を抗Ｆｐｎ抗体ＭＴＰ１で免疫ブロットすると、ヘプシジンで処理した試料
（上のパネル）と同様の程度で、Ｆｐｎ阻害剤による処理の１２０分後のフェロポーチン
の消失が明らかになった。Ｆｐｎの急速なユビキチン化は、Ｆｐｎ阻害剤及びヘプシジン
による細胞の処理の１０分後に観察された。タンパク質の分子量標準をｋＤで左に示す。
６．フェロポーチン阻害剤による鉄流出の阻害
フェロポーチンを介した鉄送出を遮断する能力に関するヘプシジン及びフェロポーチン
阻害剤化合物の活性を、下記のようにＴ４７Ｄ細胞（ＥＣＡＣＣ、カタログ８５１０２２
０１）で試験した。
細胞を、３５００００個細胞／ウェルを含む２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カ
タログ６６２１６０）に蒔き、増殖培地を含む５００μＭ Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇ
ｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７９５４３７）中１００μＭ ５８Ｆｅ（硫酸５８
Ｆｅ（ＩＩ）、Ｖｉｆｏｒ Ｐｈａｒｍａ Ｂａｔｃｈ ＲＯＲ ３０８５番）と一晩イ
ンキュベートした。細胞を、鉄取り込み緩衝液５００μｌ（ＩＵＢ；ＰＩＰＥＳ ４０ｍ
Ｍ、カタログＰ１８５１、グルコース一水和物１０ｍＭ、カタログ４９１５８、塩化ナト
リウム２６０ｍＭ、カタログ７１３７９、塩化カリウム２０ｍＭ、カタログＰ９５４１、
硫酸マグネシウム２ｍＭ、カタログ６３１３８、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で１回、
次いで除去緩衝液（２分間のインキュベーション、ＢＰＤＳ １００μＭ、カタログ１１
８９０及びＮａ２Ｓ２Ｏ４ ５００μＭ、カタログ１５７９５３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、ＩＵＢ）で１回、そして再度ＩＵＢで２回洗浄した。ヘプシジン（Ｂａｃｈｅｍ
）又はフェロポーチン阻害剤の系列希釈（４μＭ〜０．００６４μＭ、５倍希釈）をウェ
ル当たり０．６ｍｌの総体積で添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュ
ベートした。上清を回収し、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ、Ｔｈｅｒｍｏ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｌｅｍｅｎｔ ２）を用いて５８Ｆｅを測定した。タンパク
質濃度測定のためにペレットを収穫した。結果を、細胞溶解物中のタンパク質１ｍｇあた
りの上清中５８Ｆｅ ｎｇとしてプロットする。実施例化合物１２７番は、内因性Ｆｐｎ
リガンドヘプシジンと同様の効力で鉄流出を阻害した（図２）。
図２ ヘプシジン（ＩＣ５０：０．０８６μＭ）及び実施例化合物１２７番（ＩＣ５０
：０．０８０μＭ）の代表的な鉄流出阻害。
７．ナイーブマウスにおける低鉄血症
野生型（ＷＴ）ナイーブマウスへの合成ヘプシジンの注射は、処理３〜４時間後に最大
の効果で血清鉄レベルの低下（ビヒクル対照から４０〜５０％）をもたらした（Ｒｉｖｅ
ｒａ，２００５；図３Ａ）。このデータは、注射されたヘプシジンが十二指腸腸細胞及び
脾細胞上のフェロポーチン（Ｆｐｎ）の内部移行を誘因し、血清鉄の急速な低下を引き起
こすことを示唆した。同様に、経口投与された低分子量Ｆｐｎ阻害剤は、ヘプシジンに匹
敵する効力で用量依存的様式でＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血清鉄のレベルを低下させ
た（図３Ｂ）。このデータは、インビボでのＦｐｎ阻害剤の急性効果を試験するための単
純で信頼性の高いモデルとしてのＷＴマウスの使用を確認した。
９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｎｖｉｅｒ、フランス）に標準飼料（Ｈａｒｌ
ａｎ Ｐｒｏｖｉｍｉ Ｋｌｉｂａ ３４３６）を与え、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積の化
合物又は対応する量のビヒクルで経口（ｐ．ｏ．）処理した。Ｆｐｎ阻害剤を、０．５％
メチルセルロース／水又は２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）／水中に製剤化
し、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇ体重でマウスに経口投与した。３時間後、マウスを
死ぬ前にイソフルランチャンバー中で麻酔し、血液を後眼窩出血により採取した。マウス
を頚椎脱臼によって屠殺し、脾臓、肝臓及び十二指腸を採取し、バイオマーカー分析に使
用した。全ての実験は、責任ある獣医当局によって承認されたライセンスに従って行った
。血液をゲル含有ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）に遠心分離することによって血清
を単離し、血清鉄をＭＵＬＴＩＧＥＮＴ Ｉｒｏｎアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ Ｄｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃｓ、６Ｋ９５）により測定した。１群あたり８匹のマウスを使用し、Ｂｏｎｆ
ｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元配置ＡＮＯＶＡを行って、実験群間の統計学的差
異を分析した。ＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける選択されたＦｐｎ阻害剤の有効性を
表６に示す。
図３ ヘプシジン及び実施例化合物９４（実施例化合物９４番）によるフェロポーチン
阻害剤によって誘導された血清鉄減少。
Ａ示される時間、合成ヘプシジン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したナイ
ーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄の動態。＊−＊＊＊−はＰＢＳ処理マウスと比
較して統計学的に有意な血清鉄減少を示す。
Ｂ示される量のヘプシジン（ｉ．ｐ．）又は実施例化合物９４（実施例化合物９４番）
（ｐ．ｏ．）のいずれかで３時間処理したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄
レベル。
表６ ナイーブマウス低鉄血症モデルで試験したＦｐｎ阻害剤の有効性。
血清鉄減少が、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇでナイーブＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６マウ
スに経口で投与された選択されたフェロポーチン阻害剤によって誘導された。投与後３時
間での相対的血清鉄減少を、Ｆｐｎ阻害剤を投与した動物の血清鉄値の平均値をビヒクル
処理動物の値から差し引くことによって計算した。次いで、ビヒクル処理群と化合物処理
群との間の平均血清鉄値の差をビヒクル対照群の血清鉄の平均値で割って百分率として列
挙した。
Figure 0006967112
８．貧血ラットにおける鉄吸収の防止
フェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤が鉄吸収を遮断するインビボ有効性を評価するために
、一連のＦｐｎ阻害剤を鉄吸収についての貧血ラットモデルで試験した。ヘモグロビン（
Ｈｂ）値がＦｐｎ阻害剤化合物の投与１日前に７〜８ｇ／ｄｌに達するまで、Ｗｉｓｔａ
ｒラット（３〜４週齢、ｎ＝５、Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ）に、低鉄飼料（Ｐｒｏｖｉ
ｍｉ−Ｋｌｉｂａ、カタログ２０３９）を与えた。０．５ｍｇ／ｋｇの硫酸第一鉄を経口
施用する１時間前に、メチルセルロース又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ中に製剤化した試験化合
物を経口投与した。鉄投与１時間前（−１時間）、Ｆｐｎ阻害剤の投与直後（０時間）並
びに試験化合物投与の１時間後（１時間）、３時間後（３時間）及び時折最大６時間後（
６時間）に、尾静脈穿刺によって血液試料を採取した。血清鉄レベルを測定し（Ａｂｂｏ
ｔｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ６Ｋ９５）、試験化合物投与３時間後の血清鉄
の上昇の阻害を、鉄吸収遮断におけるＦｐｎ阻害剤の有効性の尺度として計算した（表７
）。図４に示されるように、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇでのＦｐ
ｎ阻害剤実施例化合物５５番の経口投与は、鉄投与前のビヒクル処理動物の血清鉄レベル
と比較し、鉄の投与を受けなかったビヒクル処理動物におけるベースライン血清鉄レベル
について補正した場合、鉄投与３時間後に血清鉄レベルをそれぞれ５４％、７２％及び８
９％低下させた。
表７ Ｆｐｎ阻害剤を鉄吸収の阻害について貧血ラットモデルで試験した。鉄の投与前
にビヒクルで処理した対照群と比較して、経口鉄投与を受けなかった対照群の平均ベース
ライン血清鉄レベルに補正した血清鉄レベルの相対阻害値（％）を示す。示される用量の
Ｆｐｎ阻害剤で処理した群（ｎ＝５）の平均値を示す。化合物処理群とビヒクル処理群と
の間に観察された統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ
）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。
図４ Ｆｐｎ阻害剤実施例化合物５５番による貧血ラットにおける鉄吸収の用量依存性
遮断。硫酸第一鉄（０．５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与の１時間前に、実施例化合物５５番を
３ｍｇ／ｋｇ（明青色線）、１０ｍｇ／ｋｇ（緑色線）又は３０ｍｇ／ｋｇ（暗青色線）
で経口投与した。実施例化合物５５番の投与は、ビヒクル（赤色線）で処理した動物にお
ける鉄投与の３時間後に観察された血清鉄の増加の統計的に有意な（ｐ＜０．００１）及
び用量依存的阻害をもたらした。一定用量の鉄を受けなかったビヒクル処理群のベースラ
イン血清鉄レベルも示す（黒色線）。平均を標準偏差と共に、各処理群及び時点について
プロットする。
Figure 0006967112
９．β２−ミクログロブリン欠損マウスにおける高鉄血症の補正
ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリ
ン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵の感知に関
与する遺伝子の変異が、マウス及びヒトにおいて鉄過剰を引き起こす。肝細胞上のＨＦＥ
、ＨＪＶ及びＴＦＲ２分子は、適切なヘプシジン産生のシグナル伝達に必要であり、その
欠損は、病態生理学的に低いヘプシジンレベル及び過剰な鉄吸収をもたらす。ＨＦＥ突然
変異は、白人の成人における遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）の最も頻繁な原因である
。ＨＦＥは、β２−ミクログロブリンと会合し、骨形成タンパク質受容体（ＢＭＰＲ）経
路を通したヘプシジン転写調節に関与するＭＨＣクラスＩ様膜分子である。ＨＦＥ−／−
マウスは、ヘプシジンレベルが低下し、高鉄血症及び高い肝臓鉄レベルを発症するので、
ヒトの鉄過剰を研究するのに適した動物モデルとなっている（Ｚｈｏｕ，１９９８）。β
２−ミクログロブリンがＨＦＥの細胞表面発現及び機能に必要であるため、β２−ミクロ
グロブリン欠損マウス（ｂ２ｍ−／−）は、ＨＦＥ−／−動物と同様に、高鉄血症及びヘ
モクロマトーシスを発症する（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｖｏｌａｎｄ，１９９６
）。ＨＦＥ−／−マウスが入手不可能であるため、ｂ２ｍ−／−マウスを鉄過剰のモデル
として使用した。パイロット研究により、ＨＦＥ−／−及びｂ２ｍ−／−マウスは、類似
の鉄代謝関連パラメータを有することが確認された。
雌及び雄ホモ接合ｂ２ｍ−／−マウスは、６〜７週齢でＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ（Ｂ６．１２９Ｐ２−Ｂ２ｍｔｍ１Ｕｎｃ／Ｊ、ストック番号：００２０８
７）から供給され、標準試料（Ｈａｒｌａｎ Ｐｒｏｖｉｍｉ Ｋｌｉｂａ ３４３６）
を自由に与えた。年齢及び性別が一致するＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６マウスはＣｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒによって供給される。鉄過剰におけるフェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤の急
性効果を試験するために、ｂ２ｍ−／−マウスを、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積の化合物又
は対応する量のビヒクルで処理した。Ｆｐｎ阻害剤化合物を、０．５％メチルセルロース
／水又は２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）／水中に製剤化し、５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重でマウスに経口投与した。ＷＴ対照はビヒクルのみを受けた。３時間後、マウスを
死ぬ前にイソフルランチャンバー中で麻酔し、血液を後眼窩出血により採取した。マウス
を頚椎脱臼によって屠殺し、脾臓、肝臓及び十二指腸を採取し、バイオマーカー分析に使
用した。全ての実験は、責任ある獣医当局によって承認されたライセンスに従って行った
。血液をゲル含有ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）に遠心分離することによって血清を単離し、血清鉄をＭＵＬＴＩＧＥＮＴ Ｉｒｏｎア
ッセイ（Ａｂｂｏｔｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ６Ｋ９５）により測定した。
１群あたり４〜９匹のマウスを使用し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元
配置ＡＮＯＶＡを適用して、実験群間の統計学的差異を分析した。
鉄過剰の状態におけるＦｐｎ阻害剤実施例化合物４０番及び実施例化合物９４番の効果
を調べるために、ｂ２ｍ−／−マウス又はＷＴ対照にＦｐｎ阻害剤又はビヒクルを３時間
投与した。その遺伝的欠損のために、ビヒクルで処理したｂ２ｍ−／−マウスは、ＷＴマ
ウスと比較して有意に高い血清鉄レベルを示した（図５、Ａにおいて６０μＭ及びＢにお
いて５６μＭの群平均）。５０ｍｇ／ｋｇの実施例化合物４０番又は実施例化合物９４番
でｂ２ｍ−／−マウスを３時間処理すると、上昇した血清鉄がＷＴ対照で観察されたレベ
ルに補正された。これらのデータは、疾患関連モデルにおける低分子量フェロポーチン阻
害剤の急性有効性を実証した。表８に要約されるように、血清鉄の補正がさらなる試験で
観察された。
図５ ３時間のフェロポーチン阻害剤実施例化合物４０番／メチルセルロース（Ａ．）
及び実施例化合物９４番／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（Ｂ．）での処理によ
るｂ２ｍ−／−マウスにおける血清鉄レベル上昇の完全な補正。
表８ 血清鉄レベル上昇の低下についてβ２−ミクログロブリン欠損マウスモデルで試
験したＦｐｎ阻害剤
示される用量のＦｐｎ阻害剤をβ２−ミクログロブリン欠損マウスに経口投与した１時
間後（＃）又は３時間後（＃＃）に血液を採取し、血清鉄濃度を測定した。Ｆｐｎ阻害剤
を投与した動物の血清鉄値の平均値をビヒクル処理動物の値から差し引くことによって計
算した、相対的血清鉄レベル低下（％）を示す。次いで、ビヒクル処理群と化合物処理群
との間の平均血清鉄値の差をビヒクル対照群の血清鉄の平均値で割って百分率として列挙
した。性別依存性の差が著しく認められたため、雌（♀）動物と雄（♂）動物について値
を別々に列挙する。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察された統計学的に有意な
（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１
；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。
Figure 0006967112
１０．β２−ミクログロブリン欠損マウスにおける鉄過剰の防止
腸内のヘプシジンレベルの低下及び鉄吸収の増加の結果として、標準飼料でのβ２−ミ
クログロブリン欠損（ｂ２ｍ−／−）マウスは、肝臓、心臓及び膵臓中に過剰量の鉄を蓄
積する。パイロット研究は、ｂ２ｍ−／−における肝臓の鉄負荷が３〜４週齢で始まり、
肝臓鉄レベルが６週齢の野生型（ＷＴ）マウスの肝臓鉄含量の最大４倍に達することを示
した。さらに、離乳直後に３週齢のｂ２ｍ−／−マウスに低鉄含量（ＬＩＤ）の飼料を与
えると、６〜７週齢までに肝臓の鉄負荷が防がれた。Ｆｐｎ阻害剤がｂ２ｍ−／−マウス
における肝臓鉄蓄積を防止する有効性を調べた。ＬＩＤを与えた３週齢のｂ２−／−マウ
スに、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクル（メチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ）のいずれかを投
与した。マウスは、１ｍＭの硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）及び１０ｍＭアスコルビン酸を補充し
た飲料水にアクセスした。Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルの投与、引き続いて鉄含有水への曝
露を１４日間繰り返した。マウスを安楽死させ、肝臓及び脾臓の鉄含量をＩＣＰ−ＯＥＳ
（全ての鉄同位体）によって分析し、肝組織を５８Ｆｅ濃度（ＩＣＰ−ＭＳ）についても
分析する。表９に要約したデータは、２週間のＦｐｎ阻害剤の経口投与が、ｂ２ｍ−／−
マウスにおける肝臓の鉄負荷及び脾臓鉄濃度の増加を防ぎ、腸と脾臓の両方におけるフェ
ロポーチンの阻害を示していることを示している。
これらのデータは、低分子量フェロポーチン阻害剤がｂ２−／−マウスにおける肝臓の
鉄負荷を防止する有効性を実証し、これは、疾患関連モデルにおける概念の証明を提供す
る。
表９ Ｆｐｎ阻害剤を肝臓鉄過剰の阻害についてβ２−ミクログロブリン欠損マウスモ
デルで試験した。
示される用量のＦｐｎ阻害剤によるβ２−ミクログロブリン欠損マウスの１４日間の処
理（ｐ．ｏ．；ｂ．ｉ．ｄ）後に、肝臓及び脾臓を回収した。総肝臓及び脾臓組織鉄濃度
を、ＩＣＰ−ＯＥＳを用いて測定し、５８Ｆｅ肝臓濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した。ビヒ
クル対照の平均値により、Ｆｐｎ阻害剤を投与された動物の組織鉄価の平均値とビヒクル
処理動物の組織鉄価の平均値との差を正規化することによって計算された組織鉄レベルの
相対的変化（％）を示す。性別依存性の差が著しく認められたため、雌（♀）動物と雄（
♂）動物について値を別々に列挙する。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察され
た統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊
＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。ｎｄ、未決定；ｎａ、入手
不可能。
Figure 0006967112
１１．中間型β−サラセミアのマウスモデルにおける貧血、無効な赤血球生成及び鉄過
剰の改善
β−サラセミアは、寿命が減少した異常な赤血球をもたらすヘモグロビンのβ−グロビ
ン遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性貧血である。最も重篤な形態である重
症型サラセミアは、輸血を必要とし、二次的鉄過剰を招く。中間型サラセミアの患者は、
中等度の輸血非依存性貧血を有するが、非効率的な赤血球生成及びヘプシジン産生の慢性
的抑制のために鉄過剰を発症する。
前の実施例に示されるように、ヘプシジンと同様の経口フェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害
剤は、インビトロで細胞からのフェロポーチン媒介鉄送出を遮断し、野生型マウスにおけ
る投与時に一時的に血清鉄を減少させた。これらの知見及び公開された研究（Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ ＰＪ，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１３，Ｇｕｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ，ＪＣＩ，２
０１３ ａｎｄ Ｃａｓｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１６）に基づいて、老化
した赤血球からの鉄吸収及び再利用を制限することにより中間型サラセミアの鉄負荷を防
止し、赤血球生成を改善するその能力に関して、Ｆｐｎ阻害剤を調べた。輸血非依存性β
−サラセミアのマウスモデルを用いてＦｐｎ阻害剤の有効性を調査した。β１及びβ２グ
ロビン遺伝子のヘテロ接合性欠損を有するマウス（Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスと呼ばれる
）は、輸血非依存性貧血、無効な赤血球生成、脾腫並びに脾臓、肝臓及び腎臓における二
次的鉄過剰を発症する。ヘテロ接合性Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスは、８〜１８週齢でＪａ
ｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂ６；１２９Ｐ−Ｈｂｂ−ｂ１ｔｍ１Ｕｎｃ
Ｈｂｂ−ｂ２ｔｍ１Ｕｎｃ／Ｊ、ストック番号：００２６８３）から供給され、実験中、
自由に低鉄試料（Ｈａｒｌａｎ Ｐｒｏｖｉｍｉ Ｋｌｉｂａ ２０３９、１３．４ｐｐ
ｍのＦｅ）を与えた。Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスに、２０もしくは６０ｍｇ／ｋｇの化合
物又はビヒクルとしてのメチルセルロース（１０ｍｌ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、カタログ２７
４４２９）のいずれかを１日２回投与した。両投与間で、マウスは６時間、１ｍＭ硫酸５
８Ｆｅ（ＩＩ）（Ｖｉｆｏｒ Ｐｈａｒｍａ、バッチ番号ＲＯＲ ３０９６）及び１０ｍ
Ｍアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ７９５４３７）を補充した飲料水を利用した。
飲料水中に供給された硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）の濃度を、２５０ｐｐｍの鉄含量を有する標
準的なげっ歯類飼料の摂取の代替に調整した。残りの１８時間、硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）及
びアスコルビン酸を含まない水を提供した。個々の実験で、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルの
投与、引き続いて鉄含有水への曝露を２０〜４６日間繰り返した。
野生型及びｂ２ｍ−／−マウスで前に示されたように、Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスにお
いて３時間投与されたＦｐｎ阻害剤は、このマウス株においても血清鉄レベルを効率的に
低下させ（表１０）、これらの小分子が鉄制限を引き起こす能力を証明した。
Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスは、ヘモグロビンレベルが７０〜８０ｇ／Ｌの範囲の貧血で
ある。Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスにおける２週間のＦｐｎ阻害剤の経口投与は、ビヒクル
処理マウスと比較してヘモグロビンレベルを有意に上昇させた（表１０）。ビヒクル処理
群と比較した化合物投与群のヘモグロビンレベルの変化は、試験終了までに１９〜２２ｇ
／Ｌに達した。さらなる血液学的パラメータを、自動血液細胞分析装置を用いて末端血液
で測定した。Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスをＦｐｎ阻害剤で処理すると、赤血球数、ヘマト
クリットが増加し、網状赤血球濃度及び赤血球分布幅（ＲＤＷ）が減少し、赤血球生成の
改善が示された。さらに、Ｆｐｎ阻害剤を受けたＨｂｂ ｔｈ３／＋マウスは、ビヒクル
群と比較して血液中の白血球数が有意に減少し、疾患モデルの病理学的変化したパラメー
タの補正におけるＦｐｎ阻害剤の有益な効果をさらに実証した。そのため、Ｆｐｎ阻害剤
は、中間型サラセミアのマウスモデルにおいて、貧血を有意に改善し、血液組成を補正し
た。
Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスの非効率的赤血球生成は、脾臓における赤血球前駆細胞の過
度の増殖を引き起こし、脾腫をもたらす。Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスをＦｐｎ阻害剤で処
理すると、脾臓重量が有意に減少するので、Ｆｐｎ阻害剤が脾腫を回復させる能力が強調
された（表１０）。
フローサイトメトリー並びにＴｅｒ１１９（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ１７−
５９２１）及びＣＤ４４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ１０３０２８）マーカーを用い
て骨髄及び脾臓における分化赤血球前駆細胞の割合を分析することにより、赤血球生成に
対するＦｐｎ阻害剤の効果を試験した。Ｆｐｎ阻害剤で処理したＨｂｂ ｔｈ３／＋マウ
スから単離した骨髄又は脾臓細胞は、ビヒクル処理したＨｂｂ ｔｈ３／＋マウスと比較
して、有意に減少した割合の初期赤血球前駆細胞前赤芽球、好塩基球及び多染赤芽球の並
びに増加した割合の成熟赤血球を含んでいた（表１０）。これらのデータは、Ｆｐｎ阻害
剤がＨｂｂ ｔｈ３／＋マウスにおける非効率的赤血球生成を改善し、血液中の改善され
た血液学的パラメータと一致することを実証した。
Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウス及びサラセミア患者の血清エリスロポエチンレベルは、貧血
、低酸素症及び非効率的赤血球生成に対するフィードバック応答のために上方制御される
（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ，２０１３）。Ｆｐｎ阻害剤で処置したＨｂｂ ｔｈ３／
＋マウスは、ビヒクル群と比較して、おそらく部分的に補正された貧血及び改善された赤
血球生成の結果として、有意に少ない血清エリスロポエチン（ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ
Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．ＤＹ９５９）を産生した（表１０）。
Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスのエリスロポエチンレベルの上昇は、ヘプシジンを抑制する
ことが知られている赤血球調節ホルモンであるエリスロフェロンの過剰発現を誘発した（
Ｋａｕｔｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１４）。血清エリスロポエチ
ン減少と一致して、エリスロフェロンｍＲＮＡ発現は、ビヒクルのみを投与したものと比
較して、Ｆｐｎ阻害剤処理Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスの脾臓において有意に低下した（表
１０）。エリスロフェロンは、髄外赤血球生成の結果として、Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウス
の脾臓中で大量に増殖する赤血球前駆細胞によって産生される。そのため、脾臓における
エリスロフェロン発現に対するＦｐｎ阻害剤の効果は、赤血球生成改善によって媒介され
る。
サラセミア患者の非効率的赤血球生成及び慢性的に低いヘプシジンレベルによる鉄需要
の増加は、臓器鉄負荷及び関連する病的状態、例えば肝細胞癌及び心不全を引き起こす（
Ｒｉｖｅｌｌａ Ｓ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１５）。Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マ
ウスは、肝臓、脾臓及び腎臓中の高鉄含量並びに十二指腸におけるフェロポーチン発現増
加に対して不十分に低いヘプシジンレベルの結果として過剰量の鉄を吸収する（Ｇａｒｄ
ｅｎｇｈｉ Ｓ．，Ｂｌｏｏｄ，２００７）。ビヒクル又はＦｐｎ阻害剤で処理したＨｂ
ｂ ｔｈ３／＋マウスの臓器における総肝臓鉄及び５８Ｆｅ含量を、それぞれ誘導結合プ
ラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）及び誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）によ
って分析した。Ｆｐｎ阻害剤を投与されたＨｂｂ ｔｈ３／＋マウスの肝臓及び脾臓中の
５８Ｆｅ濃度は、ビヒクル処理マウスのものと比較すると有意に低く、Ｆｐｎ阻害剤が臓
器の鉄蓄積を防止することを示した（表１０）。
Ｆｐｎ阻害剤は全身利用可能であるため、十二指腸、脾臓及び肝臓を含む全てのフェロ
ポーチン発現組織において鉄送出を遮断することができる。したがって、Ｆｐｎ阻害剤は
十二指腸からの鉄吸収を防止することが期待されるが、肝臓及び脾臓中に前から存在する
鉄を除去することはできないだろう。実際、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルで処理したマウス
の総肝臓鉄は変化しないままであった（図示せず）。重要なことに、Ｆｐｎ阻害剤は、Ｈ
ｂｂ ｔｈ３／＋マウスの脾臓及び肝臓における５８Ｆｅ濃度を有意に低下させ、これら
の小分子が鉄負荷を防止する能力を実証した。
さらに、蛍光指示薬、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ、カタログＣ６８２７）を用いて、骨髄細胞で活性酸素種（ＲＯＳ）を検出
した。フローサイトメトリー分析は、ビヒクル処理Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウスと比較して
、Ｆｐｎ阻害剤が成熟赤血球細胞でＲＯＳを有意に減少させることを示した（表１０）。
これらのデータは、貧血及び無効な赤血球生成の改善、並びに脾腫の減少、並びに中間
型β−サラセミアの疾患モデルにおけるさらなる肝臓及び脾臓の鉄負荷の防止における、
経口投与された低分子量フェロポーチン阻害剤の疾患修飾能力を実証した。
Figure 0006967112
表１０中間型サラセミアのマウスモデル（Ｈｂｂ ｔｈ３／＋マウス）におけるフェロ
ポーチン阻害剤の有効性示されるＦｐｎ阻害剤を、２０日間（実施例化合物１及び２）、
２７日間（実施例化合物１２７）又は４６日間（実施例化合物４０）、１日２回投与した
。データを、ヘモグロビンについてのビヒクル対照群との差として、及び示される他の全
てのパラメータについてのビヒクル対照群に対する変化％として表す。
実施例化合物の調製
一般的な実験の詳細
商業的に入手可能な試薬及び溶媒（ＨＰＬＣグレード）を、さらに精製することなく使
用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ＭＨ
ｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０ＭＨｚ分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ
分光計４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は百万分率である。
適切なＳＮＡＰカートリッジ及び勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシ
ステムの順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製した
。或いは、適切なＣ１８ ＳＮＡＰカートリッジ及び逆相溶離液を用いるＢｉｏｔａｇｅ
Ｉｓｏｌｅｒａシステム又は分取ＨＰＬＣ（別途記載の場合）を使用して逆相で化合物
を精製した。
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ
Figure 0006967112
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略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＢＨ３ ボラン
Ｂｏｃ２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣａＣＯ３ 炭酸カルシウム
ＣＢｚ ベンジルオキシカルバメート
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ｄ （１又は複数の）日
ＤＡＳＴ Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ−４−スルファニル）エタンアミン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ （１又は複数の）時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＨＭＤＳ カリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド
ＫＨＳＯ４ 重硫酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ 塩化リチウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ （１又は複数の）分
ＭＷ 分子量
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＯＦ オルトギ酸トリメチル
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
中間体
上記のスキームＡ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（
Ａ１）
Figure 0006967112
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（８．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ、７２．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．０
５ｍｌ、７２．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中懸濁液をＮ２でパージした。
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲
気下で１６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００
ｍｌ）ですすぎ、濾液を真空下で除去して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（勾配溶出０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合
物（１１．３ｇ、７２％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１−８．３１
（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３
８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（Ａ１）（１１
．３ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（５９．３ｍｌ、７１１．７２ｍｍｏ
ｌ）によって、標記化合物（９．７ｇ、１００％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄｔ、
Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、８．５、１．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
上記のスキームＢ：
（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（Ｂ１）
Figure 0006967112
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（０．１５
ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、５０ｂａｒでＨ２を使用して室温で１Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ
）の溶液中へ１ｍｌ／分の流量で１０％パラジウム炭素を用いるＨ−Ｃｕｂｅに供した。
溶媒を真空中で蒸発させると、標記化合物（１９０ｍｇ、６４％）が白色固体として得ら
れた。精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４−８．６６
（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．４２（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），４
．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５４
（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：１３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
上記のスキームＣ：
２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｃ１）
Figure 0006967112
ＴＨＦ中１Ｍ ＢＨ３（１．５１ｍｌ）を３−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル
（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。
反応物を室温に加温させ、１５時間攪拌した。反応物を氷／水（２５ｍｌ）に注ぎ入れた
。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製によって、標記化合物（
４５．５ｍｇ、２２．４％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４
．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８
．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１３４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｃ２
）
Figure 0006967112
ＤＣＭ中１Ｍ ＴＢＳＣｌ／（０．３６９ｍｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、３−（ヒド
ロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１）（４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ
）及びイミダゾール（４６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に滴加
した。反応物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）によって精製する
と、標記化合物（４４ｍｇ、５２．８％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０−８．５８（ｍ
，１Ｈ），８．１０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル
）メタンアミン（Ｃ３）
Figure 0006967112
ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（０．０９ｍｌ）を３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２）（４４ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中氷冷溶液（０℃）に滴加した。反応物を室温に加温させ
、２時間攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）、引き続いてＨ２Ｏ（１ｍｌ）、次いで
２０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。層を分離した。水層を
ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（１０ｍｇ、
２２．４％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）
Figure 0006967112
２−ニトロアニリン（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．０１ｇ、
１０８．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中攪拌懸濁液に、室温で塩化アクリロイ
ル（１１．８ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾
配溶出１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合物（６．９５
ｇ、７８％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５９（ｓ，１Ｈ）
，８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．２８（ｍ，２
Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル（Ｅ）
Figure 0006967112
１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−
１，２−ジアミン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸（０．５９０ｇ、６．２５
ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中混合物に添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。さ
らに１２Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間
加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、塩基性になるまでＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア
の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩
水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（勾配５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によっ
て、粗標記化合物が紫色固体（０．５７１ｇ、２４％、純度５６％）として得られ、これ
をさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２３４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１
−カルボキシレート（Ｆ）
Figure 0006967112
２−（クロロメチル）−６−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１ｇ、６ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、
引き続いてＢｏｃ無水物（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し
た。水を反応物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをｎ−ヘキサン〜酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（５
：９５）〜ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、
必要な生成物が黄色油（０．７ｇ、２２％）として得られた。必要な生成物は混合物とし
て得られ、これは分離できず、次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．
２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ
，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．
７３（ｓ，９Ｈ），
Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）
Figure 0006967112
３−フルオロ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３
（１．３３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、プロ
パ−２−エノイルクロリド（１．０ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で１６時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製す
ると、標記化合物（６０４ｍｇ、８７％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５８（ｓ，１
Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝
１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｈ）
Figure 0006967112
塩化アクリロイル（１．０３ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−ニトロア
ニリン（０．７２９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．３４ｇ、１６．９ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、濾過し、残渣をアセトンですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（０．５２ｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８
．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，
Ｊ＝１６．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ）
Figure 0006967112
２−メトキシ−６−ニトロアニリン（０．５２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３
（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌懸濁液に、
塩化アクリロイル（０．７５４ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温
で１６時間攪拌したままにした。混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２％ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．６７４ｇ、９６％）が
橙色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８２（ｓ，１Ｈ），
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８
５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）
Figure 0006967112
塩化アクリロイル（３．８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−ニトロアニ
リン（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５７ｇ、６２ｍｍｏｌ）のア
セトン（１００ｍｌ）中懸濁液にゆっくり添加し、混合物を室温で３日間及び還流で６時
間攪拌した。さらなる塩化アクリロイル（３．８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ
（０．９５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流でさらに２時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をアセトンですすぎ、合わせた濾液を真空下で
蒸発させた。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（
２００ｍｌ）に再溶解した。混合物を１５分間激しく攪拌した。相を分離し、有機相をさ
らなる飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発させた。シリカプラグ（０〜４％Ｅｔ２Ｏ／
ヘプタンの勾配で溶出）を通して流すことによって精製すると、標記化合物（１．０４ｇ
、３２％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．８３（ｓ，１Ｈ）
，８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝
１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＫ−Ｉ：
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１）
Figure 0006967112
２−クロロ−５−フルオロアニリン（３．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（
１１．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、室温で
プロパ−２−エノイルクロリド（５．０ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、１６時間攪
拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（３．
９９ｇ、８４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１
０．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５
．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０
．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ
２）
Figure 0006967112
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１）（３．９
９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（６ｍｌ）のＮ２パ
ージ溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．８ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応
物を２時間攪拌したままにした。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で
溶出）によって精製すると、標記化合物（１．０８ｇ、２０％）が白色固体として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９
．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５２（
ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ３）
Figure 0006967112
２，４−ジフルオロアニリン（２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５６ｇ
、６１．７ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、室温でプロパ−２
−エノイルクロリド（３．７ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時
間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製し、ヘプタンで研和する
と、標記化合物（２．９ｇ、１００％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．２９（ｍ
，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，
Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ４）
Figure 0006967112
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ３）（２．９ｇ、１
５．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液
に、０℃で赤色発煙硝酸（１．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままに
した。反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出し
た。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で
濃縮し、ヘプタンで研和して粗生成物をベージュ色固体として得た（３．２３ｇ）。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（１．２５ｇ、３５．５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１７（ｓ，１Ｈ），
７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），
６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，
９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ５）
Figure 0006967112
２，５−ジフルオロアニリン（１．５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．
４２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌溶液に、室温でプ
ロパ−２−エノイルクロリド（５．０ｍｌ、６１．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合
物を室温で２時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得て
、これをヘプタンで研和すると、標記化合物（２．９１ｇ、定量的）が白色固体として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｍ，１Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．
５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０
．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ６）
Figure 0006967112
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ５）（２．９１ｇ、
１５．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ攪
拌溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．６ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応
混合物を２時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（
４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６
０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０
．３１６ｇ、８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｓ，１Ｈ），
７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ
，Ｊ＝１０．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ７）
Figure 0006967112
２−（トリフルオロメチル）アニリン（３．１ｍｌ、２４．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２Ｃ
Ｏ３（１０．３ｇ、７４．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に
、プロパ−２−エノイルクロリド（８．０ｍｌ、９９．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応
混合物を室温で３時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ヘプタン
で研和すると、標記化合物（４．７４ｇ、８６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），
６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［２−ニトロ−６（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ
８）
Figure 0006967112
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ７）（４．
６４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ
２パージ溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．６ｍｌ、３４．０５ｍｍｏｌ）を滴加し
た。反応混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、次いで
、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．８２９ｇ、１
２％）がベージュ色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ９）
Figure 0006967112
２，３−ジフルオロアニリン（３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ、
９２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍｌ）中Ｎ２パージ溶液に、室温でプロパ−２−
エノイルクロリド（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間攪拌
したままにした。反応物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得て、これをヘプタンから
研和すると、標記化合物（４．９７ｇ、８７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９−８．１２（ｍ
，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８
５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ
，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．３Ｈｚ，
１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１０）
Figure 0006967112
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ９）（４．９ｇ、２
６．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液
に、０℃で硝酸（１．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままにした。反
応物を氷／水に注ぎ入れ、溶液をＤＣＭ（５×３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有
機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗
生成物を得た。これをヘプタン（１００ｍｌ）で研和した。懸濁液を濾過し、残渣を回収
して、両方のパラ／オルトニトロ化位置異性体の混合物をベージュ色固体（６ｇ）として
得た。酸性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（４．２ｇ）が白色固体として
得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＫ−ＩＩ：
Ｎ−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１１）
Figure 0006967112
塩化アクリロイル（０．６９ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ）を４−アミノベンゾニトリル（
２５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のア
セトン（５ｍｌ）中氷冷懸濁液に添加した。混合物を室温に加温しながら１８時間攪拌し
た。反応混合物を濾過し、残渣をアセトン（５ｍｌ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中
で蒸発させ、溶出勾配０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる粗精製によって、標記化合物（３５３ｍｇ、９６％）が白色固体とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４９（
ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：１７３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１２）
Figure 0006967112
硝酸（０．６ｍｌ）をＮ−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１１）
（１．０３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）及び硫酸（４．７５ｍｌ）中氷冷溶
液に滴加した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、氷冷水に注ぎ入れ、混合物をＤＣＭ
（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で
蒸発させた。溶出勾配０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、標記化合物（１．２ｇ、９３％）が黄色固体として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ，１Ｈ）
，９．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カル
ボキシレート（Ｌ）
Figure 0006967112
２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）
、ＢＯＣ２Ｏ（１８ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．０７ｇ、０．０６ｍｏｌ）
のＤＣＭ（３０４ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。触媒量のＤＭＡＰ（０．７３ｇ、０
．００６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（
１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって
、標記化合物（７ｇ、４４％）が灰白色油して得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：１６７．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＩ−１：
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メ
チル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０８）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−チオキソプロピル
）カルバメート（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（０．２９ｇ、２．９３ｍ
ｍｏｌ）及びエチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（０．８１ｍｌ、５．８６ｍｍ
ｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷
却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、相を分離した。水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（８０ｍｌ）で洗浄した。
有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって
、標記化合物（１．５７ｇ、９４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．０１（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−５−カルボキシレート（２０９）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバモチオイルエチル）
カルバメート（１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（０．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）
及びエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＥｔＯ
Ｈ（１５ｍｌ）中で合わせ、混合物を６０℃で１８時間加熱した。さらなる２−クロロ−
３−オキソプロパノエート（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時
間さらに加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃに
分配し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水
（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）に
よる精製によって、粗標記化合物（７４３ｍｇ）が褐色油として得られ、これをさらに精
製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチル−
１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２１０）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチル−１，３−
チアゾール−５−カルボキシレート（２０８）（１．５７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＬ
ｉＯＨ（０．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．２３ｇ、８６％）が白
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．９９（ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），
２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チア
ゾール−５−カルボン酸（２１１）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中粗エチル２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール
−５−カルボキシレート（２０９）（７４３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３
００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（５００ｍｇ）が褐色油として得られ
、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
２１２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン
酸（２１０）（０．４５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）
メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．３４９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．
９２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７３ｇ、２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合
物（１．２６ｇ）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２１３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中粗２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２１１
）（５００ｍｇ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
（４０２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）及びＨＡ
ＴＵ（８４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０
〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出）による部分精製後、粗標記化合物（９５３ｍｇ、純度８７％）が黄色残渣として得
られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４
−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２１４）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−
（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−４−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２１２）（１．２６ｇ）及び１
２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及び
ＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合物遊離塩
基（４７１ｍｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７
．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，２Ｈ
），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．５４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２１５）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−
（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チア
ゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２１３）（８７％、９２３ｍｇ、２．１１ｍ
ｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製
し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標
記化合物遊離塩基（３８９ｍｇ）が黄色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−
チアゾール−５−カルボキサミド（実施例化合物７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２
１４）（４７１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン
アミド（Ｄ）（２９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ
）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（２８０ｍｇ、５
ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマト
グラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１
１５ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．
４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）
，４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，
４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
５−カルボキサミド（実施例化合物８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキ
サミド（２１５）（３８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロ
パ−２−エンアミド（Ｄ）（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２５ｍｌ
、２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（２
３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる３回の精製後、標記
化合物（４９ｍｇ、１１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（
ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（
ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．
２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２４：
メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（３３２）
Figure 0006967112
塩化チオニル（１．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を氷冷ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に滴加し、５
分間攪拌した。３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（１．０４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で厳密に蒸発させ
ると、標記化合物（１．５４ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｓ，３Ｈ
），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６
９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，１Ｈ）
メチル３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）
−２−ヒドロキシプロパノエート（３３３）
Figure 0006967112
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中メチル３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロパノエート塩酸塩（３３２）（４．３５ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）、３−｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（５．８２ｇ、３０．７６ｍｍｏ
ｌ）、ＴＥＡ（４．６８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（５．７７ｇ、２８ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン）による精製後、標記化合物（５．１２ｇ、６３％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．０６（ｓ，１Ｈ），
５．１８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
，３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５
−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１３．００［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４，５
−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３３４）
Figure 0006967112
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中メチル３−（３−｛［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−２−ヒドロキシプロパノエー
ト（３３３）（３．６３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（１．９８ｍｌ、１５ｍｍｏ
ｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化
合物（３．４ｇ、９９％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８８（
ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２７２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１６：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３３５）
Figure 0006967112
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４，５
−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３３４）（３．２ｇ、１１
．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１９ｇ
、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍｌ）中溶液を８０℃で１．５時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸
発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾
配で溶出）による精製によって、粗標記化合物（１．２５ｇ、２９％、純度７５％）が橙
色残渣として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６９（ｓ，１Ｈ），
５．１７−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２７１．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキ
サゾール−５−カルボン酸（３３６）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中粗メチル２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾー
ル−５−カルボキシレート（３３５）（１．２４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、純度７５％）及
びＬｉＯＨ（０．３２９ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．５１ｇ
、４４％）が淡橙色残渣として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップ
に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７６（ｓ，１Ｈ），
５．１４（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２５６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３３７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（３３６
）（５１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩
酸塩（Ａ２）（４７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｌ、６．６１ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（１．０
８ｇ、７４％、純度５０％）が黄色残渣として得られた。化合物を精製することなく次の
ステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（３３８）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−
（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキ
サゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３３７）（１．０８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）を用いて
遊離塩基化し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出
した後、標記化合物遊離塩基（４４４ｍｇ、５７％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７
．６４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．８６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２６４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール
−５−カルボキサミド（実施例化合物１番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カルボ
キサミド（３３８）（４４４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プ
ロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３０１μｌ
、２．０２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄
粉末（３４３ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物が淡黄色固体（１６６ｍｇ、２５％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｓ，１
Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．
１１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（実施例化合物４番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−５−カルボキサミド（３３８）（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、純度８８％）、
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（１７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１５０ｍｇ、１．２５ｍｍ
ｏｌ）によって中間体を得て、これをさらにＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー［０〜５％（ＭｅＯＨ中７Ｎ Ｎ
Ｈ３）／ＤＣＭの勾配で溶出］、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合
物（１５６ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ）
，７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．
３６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，２Ｈ）
，３．９３（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２７：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カル
バモイル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５４）
Figure 0006967112
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中メチル３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロパノエート塩酸塩（２．９ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４．１３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ
（５．４５ｍｌ、３９．１４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（４．０４ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、
引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４
．４７ｇ、７９％）が粘性淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．９２（ｓ，１Ｈ），
４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，５Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３２５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４
，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３５５）
Figure 0006967112
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２
−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］アゼチジン−１−カ
ルボキシレート（３５４）（４．４７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（２．１５
ｍｌ、１６．２６ｍｍｏｌ）、引き続いてＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ
）によるクエンチによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（１．６１ｇ、３８％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．００（ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．０８（ｍ，５Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ
＝１４．７，６．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．３９
（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３５６）
Figure 0006967112
一般的手順１６と同様の様式で、８０℃で１．５時間、ＤＣＥ（６０ｍｌ）中メチル２
−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４，５−ジヒ
ドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３５５）（１．６１ｇ、５．６６
ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．１１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１１ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７５６ｍｇ、４５％）が淡黄色油
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７４（ｓ，１Ｈ），
４．３８−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３０４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−
オキサゾール−５−カルボン酸（３５７）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中メチル２−｛１−
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール
−５−カルボキシレート（３５６）（７５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３
８２ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（７１０ｍｇ、９９％）が淡黄色
油として得られた。標記化合物を精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８３（ｓ，１Ｈ），
４．４０−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２９０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５
８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（３
５７）（０．７４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタン
アミン二塩酸塩（Ａ２）（０．６１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍｌ
、９．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて２〜
１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２．２６ｇ、純
度４５％）が淡黄色油として得られた。物質をさらに精製することなく次のステップに使
用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｄｔ，Ｊ＝４
．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３−
７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８
，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，１
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（３５９）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール
−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５８）（４５％、２．２６ｇ、２．
７ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ
）を用いて遊離塩基化し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモ
ニアで溶出した後、標記化合物（６４４ｍｇ、８６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０３（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ
，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（
ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１１−
４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２７６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−５−カルボキサミド（実施例化合物２番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（３５９）（２５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル
）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１４５
μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中
鉄粉末（１６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による
精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．
７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．
４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ
），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５
８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９
５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（実施例化合物３番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（３５９）（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（３３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び
ＤＢＵ（２３８μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって部分的に精製し
た。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（７６ｍｇ）と反応させると、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（５２ｍｇ、３４％）がベージュ色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３４（ｍ，
１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９
（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ
），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９
２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（
ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（実施例化合物５番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（３５９）（５８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニ
トロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）（３７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＤ
ＢＵ（３４６μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ
（２０ｍｌ）中鉄粉末（１８６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取Ｈ
ＰＬＣによる精製後、標記化合物（２０５ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．
６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．
４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．
７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３
−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８６
（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１：
一般的手順１：エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１）
Figure 0006967112
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１２．３５ｍｌ、１０７．６９ｍｍｏ
ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−チオキソプロピル）カルバメート（２０ｇ
、９７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中懸濁液に、ＣａＣＯ３（５．３ｇ、５
２．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を
真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に
分配した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を得た。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（イソクラティック溶出２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製に
よって、標記化合物（２２ｇ、６９．６％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（
ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１４
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（２）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミ
ノ−３−チオキソプロピル）カルバメート（１０ｇ、４８．９５ｍｍｏｌ）、メチル３−
ブロモ−２−オキソプロパノエート（５．７３ｍｌ、５３．８５ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ
３（０．９ｍｌ、２６．４３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（２０
〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（１０．２ｇ
、６０％、純度８３％）が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カ
ルバモチオイルエチル）カルバメート（０．８９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、メチル３−ブ
ロモ−２−オキソブタノエート（０．９３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．
２３ｇ、２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（０．７６９ｇ、５８％
）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．８８（ｓ，１Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート（４）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−カ
ルバモチオイルプロピル）カルバメート（５３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、エチル３−
ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．３１ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（
１３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（７２６ｍｇ、
９３％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ，１Ｈ
），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．９
０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順２：メチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シレート（５）
Figure 0006967112
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４４ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−｛［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シレート（２）（１０．２ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に添加し、混合
物を室温で１２時間、次いで４０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中
で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍｌ）
で洗浄した。合わせた水相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で再抽出し、合わせた
有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１．９
６ｇ、３０％）が褐色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順３：メチル２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６）
Figure 0006967112
メチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５）
（１．９６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド
（２．３１ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８３ｍｌ、１０．５２ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中懸濁液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に
冷却し、ＮａＢＨ４（０．５９７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２
時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し
、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させ
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．４ｇ、３８％、純度９０％）が黄褐
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（
ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．
０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順４：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メ
トキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７）
Figure 0006967112
メチル２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６）（７４％、２．９４ｇ、６．
８８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７５ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３８
ｍｌ、１７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液にＤＭＡＰ（１６８ｍｇ、１．
３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離
するＦＣＣによって精製すると、所望の生成物３．８ｇが得られた。
一般的な手順５：２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛１−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝メチル
）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）
Figure 0006967112
水酸化リチウム（０．４８ｍｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
−１−カルボキシレート（７）（３．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４０ｍｌ
／１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を
真空中で濃縮し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ約３〜４に酸性化した。反応混合物をＴＨＦ／Ｅ
ｔＯＡｃ（３：１、３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減少させ、ヘプタン（３×５
０ｍｌ）と共沸させると、標記化合物（２．４ｇ、８４．６％）が黄色泡として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１５（
ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，
３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４
０−３．３３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．０１（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメ
チル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チ
アゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９）
Figure 0006967112
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（
３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（１．１ｍｌ、１
０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ、２１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０
ｍｌ）の攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（５．３９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。
反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）及び
食塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発乾固した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、ヘプタン
中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製し、次いで、ヘプタンと共沸さ
せると、標記化合物（２．２ｇ、６２％）が黄色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ
），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，
Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ
＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３
．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル
｝エチル）カルバメート（１０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（３３．６９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ
、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１６ｍｇ、純度４７％）が
灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した
。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３９．６４ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１
１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２４ｍｇ、
純度５９％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステ
ップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カルバメート（１２）
Figure 0006967112
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（
１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、１Ｈ−１，２，３−
ベンゾトリアゾール−１−オール（５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ：ＨＣｌ
（７１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間攪拌させた
後、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、引き続いてチオフェン−２−イルメタン
アミン（４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、
一晩攪拌させた。標記化合物（１８５ｍｇ、純度１６％）が一般的手順６に従って後処理
の後に得られた。これを精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチ
ル）カルバメート（１３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、ベンジル（メチル）アミン（３６．０６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、
０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１８ｍｇ、純度５５％）が灰
白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
カルバメート（１４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２５．９３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９
６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍ
ｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ）が灰白色油として得られた。標記
化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチ
ル）カルバメート（１５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（３１．８９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ
ＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１８ｍｇ、純度５９％）が灰白色油
として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２００ｍｇ、０．４９
７ｍｍｏｌ）、［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（１０５ｍｇ、
０．５９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０
〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１００ｍｇ、３０
％、純度８４％）が灰白色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（ジメチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバ
メート（１７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９
８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、６７％、純度８０％）が白色
固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［シクロヘキシル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝エチル）カルバメート（１８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンアミン（４２．０４ｍｇ、
０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴ
Ｕ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２４
ｍｇ、純度１７％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次
のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール
−２−イル｝エチル）カルバメート（１９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、２−フェニルプロパン−２−アミン（４０．２４ｍｇ、０．２９８ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１
６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、純度５１
％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使
用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバ
メート（２０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、
フェニルメタンアミン（１０３ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３７ｍｇ、
２．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）によって、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（３９０ｍｇ、純度８９％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル
）メチル］カルバメート（２１）
Figure 0006967112
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバ
メート（２０）（３８０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７８ｍｇ、０．７７３
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＭｅＩ（１６５ｍｇ、１．１５９ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真
空下で蒸発乾固すると、標記化合物（２８０ｍｇ、純度７２％）が灰白色固体として得ら
れた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝エチル）カーバメート（２２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１９９．６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ
）、ピリジン−３−イルメタンアミン（５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１９２．３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（１８４ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．
８１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，
２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ
），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝エチル）カルバメート（２３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１９９．６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ
）、ピリジン−４−イルメタンアミン（５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１９２．３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４８（
ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．０９ｍｇ、０．１９９ｍｍ
ｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（４６
．５４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ
）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（８５ｍｇ、７６％、純度９８％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）カルバモイル］−１
，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．０９ｍｇ、０．１９９ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン二塩酸塩（４
８．４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ
）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（９２ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン塩酸塩
（３７．３５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記
化合物（９０ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）、（３
−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２．２６ｇ、１１．１
８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．９８ｍｌ、７４．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．
２５１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ
−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４．１３ｍｇ、８９％）が黄色油として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２９（ｓ，１
Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０
（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），
３．７３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，
Ｊ＝４４．９Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）
、（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミン（３５．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ
、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７０％）が白色固
体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９０（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）
，３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，５Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ
），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．３，６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３
２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸６（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（
６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（３３．３３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ、０
．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９５ｍｇ、７５％）が白色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２３
（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６
６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）
、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（３４．４１ｍｇ、０．２７３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍ
ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８９ｍｇ、７０％）が白色
固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．
３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９
Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリミジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カルバメート（３１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏ）、ピリミジン−４−イルメタンアミン（４８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．
３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％Ｍｅ
ＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、純度６０％）が黄色油として
得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏ）、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（４８．１７ｍｇ、０．４
４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４
１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、４１％）が
褐色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝エチル）カルバメート（３３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−イルメタンアミン（４８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（１９２．６８ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、
０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％
ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９５ｍｇ、５２％）が黄色固体とし
て得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：３９４．５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５５．５２
ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び
ＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍ
ｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−カルバモイルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３５）及び
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１８時間、ＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．
２４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６
ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：
ＭｅＯＨ、９：１）による精製後、２：１比のｂｏｃアミンとｂｏｃニトリル（８０ｍｇ
）が得られた。この混合物を分離することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４１８．５［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋及び４３６．
３［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で４時間、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．３ｇ、０．７０８
ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．１８３
ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５５ｍｌ、３．１８７ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（０．４０４ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ｋｐ−ＮＨ、ＥｔＯＡｃ（３０％）／ヘプタン（７０％）、引き続いて１００％
ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．１９８ｇ、５１％）が黄色油
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２９（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４
．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カーバメート（３８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１
−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）によ
って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出）による精製後、標記化合物（８６ｍｇ、７３％）が褐色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモ
イル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（３９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、純度
７５％）、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（７
５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２７μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴ
Ｕ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記
化合物（１３ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チア
ゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、純度
９０％）、１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０
．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、６８
％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ、純度８０％）、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６６ｍｇ、０
．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０
ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ
、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７３ｍ
ｇ、６１％）が橙色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（４２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ、純度８０％）、２−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（７４ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５４ｍｇ、３
０％、純度６３％）が橙色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２ ２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン
（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８３μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及び
ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、８〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（１１０ｍｇ、７８％、純度８８％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（１−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
エチル）カルバメート（４４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−フェニルエタンアミン（０．０７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．３０３ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、８〜１００％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ、７７％、純度７７％
）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，
３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（８３ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍ
ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４７０ｍｇ）が橙色油として得られ、
これを精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝カルバモイル
）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−［２−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］メタンアミン塩
酸塩（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４４０ｍｇ）
が真空中での反応混合物の直接蒸発後に橙色油として得られた。この物質を精製せずに使
用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６４１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（４７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、純度８
０％）、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（１０４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に
よって、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマト
グラフィーＫＰ−ＮＨによる精製後、標記化合物（５２ｍｇ、５２％）がクリーム色固体
として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール
−２−イル｝エチル）カルバメート（４８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボン酸（８）（８０％、１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロピ
リジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、１．
７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶
液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗標記化合物（７
０５ｍｇ）が褐色油として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
エチル）カルバメート（４９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−
フェニルエタンアミン（０．０３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ
、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（７１ｍｇ、５６％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７
９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（７６ｍｇ、４８％）が淡黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（５１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（５５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５
９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７８ｍｇ、５０％
）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンアミン（７
９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（９２ｍｇ、４６％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１１１ｍｇ、
０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９９μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９
６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１
６１ｍｇ、純度７３％、６３％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４７（ｓ，１Ｈ）
，８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７
．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ
，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（
ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）メタンアミン（９３ｍｇ
、０．５１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ
−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（２０５ｍｇ、６１％、純度５８％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．０９（ｓ，１Ｈ）
，７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４
５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．
７７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ
），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８５μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１７５ｍｇ、９５％）が黄色油として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．
９６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），
３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，２
Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１，３−オキサゾール−２−イルメタンアミン二塩酸塩（１０２ｍｇ、０．
５９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７
ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９４
ｍｇ、６３％）が黄褐色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ
、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋ
ｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（５３ｍｇ、３４％）が黄褐色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カーバメート（５８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０〜１００％
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（１０１ｍｇ、８８％）が淡黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５１ｍｇ、４５％）が淡黄色油として得られ
た。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（４３ｍｇ、０．３４
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０
〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１３７ｍｇ
、８３％、純度７１％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ，１Ｈ）
，８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，
２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ
），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（３８７ｍｇ、１
．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６３μｌ、４．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２６０
ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２０〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６３ｍｇ、
４３％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７
ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２５ｍｇ、定量的）が黄色油として
得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、（６−メチルピリダジン−３−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．
３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、粗標記化合物（９９ｍｇ、６
７％、純度７９％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５０（ｓ，１Ｈ）
，８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７
．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ
，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．
７１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝エチル）カルバメート（６４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１
−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６５ｍｇ、５４％）が黄色油として得
られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモ
イル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［
３−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（４８ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０
〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１２ｍｇ
、７８％）が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４８ｍｇ、４７
％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、
０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５
１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６
ｍｇ、３４％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６ｍｇ、３６
％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３７
ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ
（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋ
ｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（７４ｍｇ、７３％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル
｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸
塩（８７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（２１６ｍｇ、６９％、純度４５％）が黄色油として得られた。標記化
合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、
（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．
３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−
ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（
１５７ｍｇ、７６％、純度６２％）が黄色油として得られた。標記化合物をさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、１−（２−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン（４７．０１ｍｇ、
０．３７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ
（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、溶媒の蒸発後に標記化合物（０．３
５９ｇ、定量的）が褐色固体として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次の
ステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．３
５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０４ｍｇ、
８１％、純度９６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．０７（ｓ，１Ｈ）
，８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６
（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６
．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５
６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ｂ１）（
９３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、純度８０％）、ＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍｌ、１．１８
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（７７ｍｇ、６３％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝１，３−チア
ゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（９３ｍｇ
、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＨＡ
ＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７２％）が黄色油と
して得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン二塩酸塩（６２ｍｇ
、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＨＡ
ＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記
化合物（９０ｍｇ、７２％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１
，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（６５ｍ
ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（１１２ｍｇ、定量的）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（７８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５．９４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）
、（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル
）メタンアミン（Ｃ３）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、
０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０．１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）によって、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（１７．５ｍｇ、３４％、純度３０％）が橙色油として得られた
。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−イル）ホルムアミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２００ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（
１４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．１６μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴ
Ｕ（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによ
る精製後、標記化合物（５０ｍｇ、１７％）が橙色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸
塩（実施例化合物１２番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（３０ｍｌ）中ジオキサン
中４Ｍ ＨＣｌ（１１ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル
］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９）（２．２ｇ、４．４７
ｍｍｏｌ）によって、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）、引き続いてＤＣＭ（２×２０ｍｌ）及
びＥｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）からの研和後、標記化合物（ＨＣｌ塩）（１．７ｇ、７６％
）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３９（ｓ，１
Ｈ），９．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．
４４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．
８４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｑ
，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６
（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝３８．８，７．１Ｈｚ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物１６番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル
）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１２）（１
８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、分取
ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５１ｍｇ、３４％、純度９８％）が白色油として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，
Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物
１９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイ
ル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１５）（１１０．１２ｍ
ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（４０ｍｇ、４５％、純度８５％）が白色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６９（ｂｓ，２Ｈ）
，７．２９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３
．６０−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物２１番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ピロリジン−１−イ
ル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カル
バメート（１６）（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（８ｍ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（７０ｍｇ、６９％、純度８２％）が白色油として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９４（ｓ，１Ｈ），
７．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４−
７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），
３．１２−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸
塩（実施例化合物３５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−３−イルメチ
ル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２２）（
１８４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって
、Ｅｔ２Ｏによる沈殿後、三ＨＣｌ塩としての標記化合物（８０ｍｇ、５３％）が白色固
体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２８（ｂｓ，
３Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１
Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．
４８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸
塩（実施例化合物３６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチ
ル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３）（
１４５．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）によ
って、Ｅｔ２Ｏによる沈殿後、三ＨＣｌ塩としての標記化合物（７０ｍｇ、４７％）が白
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｂｓ，３Ｈ）
，９．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８
．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ
，２Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），
３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物３７番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］
エチル｝カルバメート（２４）（８６．３３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン
中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５ｍｇ、３５％）が
黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７
．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ
），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物３８番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン−８−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エ
チル）カルバメート（２５）（８２．０３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中
４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１
０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３５ｍｇ、５２％）が黄
色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，１Ｈ），
４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ）
，２．０５−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物３９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６．３６ｍｌ）を、ジオキ
サン（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル
メチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−
イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２６）
（１．３２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４８時間攪拌すると、ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨからの結晶化後、標記化合物（１．０３ｇ、７６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ
），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−
３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１７．
１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｑ，Ｊ＝１２
．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド三塩酸塩（実施例化合物４０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１６．５７ｍｌ、６６．２
６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（２７）（４．１３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１６時間攪拌すると、Ｅｔ
２Ｏ（１００ｍｌ）からの沈殿後、標記化合物（３．０４ｇ、８８％）が白色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６
．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．
０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物４２番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（２９）（７９．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの
勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５．５ｍｇ、３６％）が淡黄色油として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７
．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ
，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．
２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０
（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物４３番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−フルオロピリジン−２
−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメー
ト（３０）（８０．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５
ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２．５ｍｇ、１７％）が淡黄色油として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ
，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．
２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物番４４番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリミジン−４−イルメチ
ル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３１）（
７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（２２ｍｇ、３７％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０５（ｄ，Ｊ＝１．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５
１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．
２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物４５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メトキシピリジン−
２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメ
ート（３２）（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出
）による精製後、標記化合物（５３ｍｇ、８２％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１７−８．１３（ｍ，
１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１
（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施
例化合物４６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピラジン−２−イルメチル
）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３３）（７
０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（３０ｍｇ、５３．７％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８
．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ
，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６
．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２８（
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４７番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
エチル］カルバメート（３４）（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びジオキサンＨＣｌ
中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８
％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３０ｍｇ、５３％）が黄色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７
．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ
，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２
Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物５６番）及び５−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ホルム
アミド］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５４番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−カルバモイルピリ
ジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カ
ルバメート（３５）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３６）の混合物（８０
ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、２つの
生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１の
勾配で溶出）後、ホルムアミド（実施例化合物５４番）（１６ｍｇ、２３％）を単離した
。粗ニトリル（実施例化合物５６番）も単離し、塩基性分取ＨＰＬＣによってさらに精製
すると、必要な生成物が褐色固体（２４ｍｇ、３７％）として得られた。
ホルムアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ
］＝８．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５
６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９
（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ニトリル：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１
８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．
１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物５７番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２１時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（３７）（１９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１
２Ｍ ＨＣｌ（０．３０７ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（９０ｍｇ、５９％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，
１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，
３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物６１番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２４時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−｛４−［（ピリミジン−２−
イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）アミノ｝メチル
）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（３８）（８６ｍｇ、０．
１４５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（０．２８２ｍｌ、３．３７８ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配１００％ＤＣＭ、９０％ＤＣＭ：１０％Ｍ
ｅＯＨ及び９０％ＤＣＭ：１０％メタノール性アンモニアで溶出）、引き続いて塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２４ｍｇ、４２％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，３Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７
．４８（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
１９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，
２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
），２．６６（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６８番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１６時間、ジオキサン（０．５ｍｌ）中ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４
−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−
１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（３９）（１３．４ｍｇ、０．０
２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５５．１μｌ）によって、ＤＣＭによる研
和後、標記化合物（１１．５ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２８（
ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝
６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４
．７８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ
，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２７
（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物６９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）エチル］カルバメート（４０）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４
Ｍ ＨＣｌ（４２７μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ
、２０．６％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔｔ，Ｊ＝
８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８８（
ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物７０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（
｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝カルバメート（４１）（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジオキサ
ン中４Ｍ ＨＣｌ（３４１μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８
．７ｍｇ、１４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１４（
ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
，４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（
実施例化合物７１番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１２時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（２−シアノフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エ
チル］カルバメート（４２）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣ
ｌ（２６１μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８ｍｇ、１８％）
が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１１（
ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３
．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物７２番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［
２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エチル｝カルバメート（４３）（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、１２
Ｍ ＨＣｌ（０．３１７ｍｌ、４．４５８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによ
る精製後、標記化合物（４１ｍｇ、４５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，
Ｊ＝３１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．
１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物７４番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エチル｝カルバメート（４５）（４７０ｍｇ）、１２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５６ｍｇ、３
５％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，
２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，５Ｈ），４．４８
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ
），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物７５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４６）（４４０ｍｇ）、１２Ｍ ＨＣｌ（
５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１５％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６７
ｍｇ、４２％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ
＝１１．８，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．
２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド（実施例化合物７６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（２ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［２−（ピリジン
−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバ
メート（４７）（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２５
７μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌すると、中性
分取ＨＰＬＣによる精製後に、標記化合物（１１ｍｇ、２６％）が黄褐色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（
ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（
ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．
０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物７７番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（４ｍｌ）を、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバ
メート（４８）（７０５ｍｇ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５６ｍｌ、６．２４
ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌すると、中性分取ＨＰＬＣによ
る精製後に、標記化合物（１０ｍｇ、３．９％）が黄褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（
ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．８，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，
Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，４
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物７９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３６ｍｌ）を、ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４
−｛［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５０）（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基
性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２４ｍｇ、３９％）が無色油として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．
７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド（実施例化合物８０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３９ｍｌ、１．５６ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５１）（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ
）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、２３％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（
ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（
ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９
，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６
−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物８１番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４１ｍｌ、１．６４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝
カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５２）（９２
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６
時間攪拌すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２１ｍｇ、２７％）が
無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．
８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４
．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物８２番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で４時間、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２
−イル）エチル］カルバメート（５３）（１６１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ
ＨＣｌ（１．６ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（７２ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２２（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８３番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で４時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５４）（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合
物（６６ｍｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．
２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）
，６．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．９６（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物８４番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ジオキサン（７ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）エチル］カルバメート（５５）（１４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４
Ｍ ＨＣｌによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５８ｍｇ、４９％
）が無色ガラスとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２
８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物８５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４９ｍｌ、１．９６ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−（２−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１
，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５６）（９５ｍｇ、０．１９６ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌すると、中
性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、１７％）が淡黄色油として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１１（
ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物８６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２７ｍｌ、１．０８ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５７）（５３ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で３時間添加すると、中性分取
ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１６ｍｇ、３８％）が透明油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．
２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物８７番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５１ｍｌ、２．０４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５８）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（２ｍｌ）中溶液に５０℃で１時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（１５ｍｇ、１９％）が黄褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１０（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６４（
ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝
６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物８８番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２６ｍｌ、１．０４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５９）（５１ｍｇ、
０．１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に５０℃で１時間添加すると、中性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２ｍｇ、３０％）が橙色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１０（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ
，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物８９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１．４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（６０）（１３７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、純度７１
％）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（４６ｍｇ、５９％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ
，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド三塩酸塩（実施例化合物９０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍｌ）を、ｔｅｒｔ
−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−
｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（６１）（３６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（５ｍｌ）中溶液に室温で１６時間添加すると、標記化合物（２０３ｍｇ、５５％）が
白色固体として得られた。固体を、ヘプタンを添加したＤＣＭ／ＭｅＯＨからの沈殿から
得て、引き続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６９（ｓ、１
Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、
Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１
（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝
６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）（
ＣＨ２シグナルは溶媒によって不明瞭）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物９１番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（６２）（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１
２Ｍ ＨＣｌ（０．４９ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（４２ｍｇ、４２％）が黄色／褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，
１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−
７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）
，３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物９３番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−
イル）エチル］カルバメート（６３）（９９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、純度７９％）及
び１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３
２ｍｇ、５１％）が淡褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．
３９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３
．９６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
ミド（実施例化合物９５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２
−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝エチル）カルバメート（６４）（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（４ｍｌ）中溶液に室温で１８時間添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物（２３ｍｇ、４８％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ
，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３
−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６５）（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に室温で１５時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによ
る精製後、標記化合物（４６ｍｇ、５１％）が橙色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９０（ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．
９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０
５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物９７番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２４ｍｌ、０．９６ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６６）（４８ｍｇ、０．０９５
ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１０ｍｇ、２６％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４
．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物９８番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１７ｍｌ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝カル
バモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６７）（３６ｍｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８ｍｇ、２７％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０７（
ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ）
，７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３
（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１
０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物９９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１８ｍｌ、０．７２ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６８）（３６ｍｇ、０．０７ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（２０ｍｇ、６９％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０９
（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物１００番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．３６ｍｌ、１．４４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６９）（７４
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、
中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１９ｍｇ、３３％）が無色油として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
，７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３
．７４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０１番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（２．１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（
｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７０）（２１６ｍｇ、０
．１６３ｍｍｏｌ、純度４５％）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２．１ｍｌ）によって、塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６７ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．９１−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．
４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，
２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１０２番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７１）（１５７ｍｇ、７６％、純度６２
％）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標
記化合物（５０ｍｇ、６２％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０
−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１０３番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で５時間、ジオキサン（４．４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（７２）（１２７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びジオ
キサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．６２２ｍｌ、２．４８７ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取Ｈ
ＰＬＣによる精製後、標記化合物（２６ｍｇ、２５％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９４（ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８
５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ
，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），
４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０
８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１０４番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−
イル）エチル］カルバメート（７３）（１０４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、純度９６％）
及び１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物
（３５ｍｇ、４２％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４
．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１０５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４５℃で２０時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール
−２−イル）エチル］カルバメート（７４）（０．０７７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び
１２Ｍ ＨＣｌ（０．２８７ｍｌ、３．４４９ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物（２５ｍｇ、４０％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３
７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．
４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２
８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１０６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４５℃で２０時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−
イル）エチル］カルバメート（７５）（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ Ｈ
Ｃｌ（０．３４５ｍｌ、４．１４３ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（２１ｍｇ、２９％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８２（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．５７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）
，３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物１０８番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（７７）（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジ
オキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５３ｍｌ、２．１１９ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰ
ＬＣによる精製後、標記化合物（３６．７ｍｇ、４０％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）
，７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，
２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１１０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．２８ｍｌ、１３．１３
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メ
チル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
エチル］カルバメート（７８）（１９１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度３０％）のジ
オキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１５時間添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製
後、標記化合物（８．９ｍｇ、２３．５％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．
４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４
−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，４Ｈ
），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２：
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．１
４２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（
７）（１．１２ｇ）を室温で１６時間攪拌した。飽和ＫＨＳＯ４溶液を用いて反応混合物
をｐＨ約１〜２に酸性化し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ／ＩＰＡ、引き
続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで研和すると、標記化合物（１．２ｇ、純度５０％）がクリ
ーム色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（
ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），５．
０７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物６３番）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（８０）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−［２−（モルホリン−
４−イル）フェニル］メタンアミン（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０
．３５ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）によっ
て、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３７ｍｇ、１２％）が黄色固体とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（
ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ
，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物６４番）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チア
ゾール−４−カルボン酸（８０）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．
４９６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、
１２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２０（
ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２
５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物６５番）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（８０）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−（２−フルオロフェニ
ル）メタンアミン（６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６９μｌ、２．１２
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（
ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．
１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２６
（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム４：
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チア
ゾール−４−カルボン酸（８７）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で２０時間、ＴＨＦ／水（２００ｍｌ／７０ｍｌ）
中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（８ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ
（１．９１ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１０．１６ｇ、９９．７％
）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｓ、１Ｈ
）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈは溶媒と重複）、３．
１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２４（
ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−
１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中メチル２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チア
ゾール−４−カルボキシレート（３）（７６９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（
３１０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（６８１ｍｇ、８８％）が黄色油とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｓ，１
Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．
０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チ
アゾール−４−カルボン酸（８９）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中エチル２−（３
−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−
４−カルボキシレート（４）（７２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１６６ｍ
ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（７９１ｍｇ）が黄色油として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｓ，１Ｈ
），６．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．８
３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（８．０３ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ
）、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チ
アゾール−４−カルボン酸（８７）（１０．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２
８．１ｍｌ、１６１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）によ
って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾
配で溶出）による精製後、標記化合物（１３．２７ｇ）が橙色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７０（ｔ、Ｊ＝
５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、
７．７３〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ、ＮＭＲ溶媒と重複）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３
６（ｓ、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝カルバメート（９１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）
（４．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．８ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍｌ、４５．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．５７０ｇ、２２．５
ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３．３８ｇ、５６％、純度９０％
）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１
Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３８４［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−
１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
０．５００ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．
１９９ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４７ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ）及び
ＤＩＰＥＡ（０．９５９ｍｌ、５．５０８ｍｍｏｌ）及びによって、フラッシュクロマト
グラフィー（２０％ヘプタン：８０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの勾配を使用）に
よる精製後、標記化合物（０．９０５ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］
−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルメタンアミン（０．４２ｇ、３．
８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．
４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％
ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．９１９ｇ、９８％）が
褐色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．２１（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．
９１−７．８５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．０１
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ
，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９４）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール
−４−カルボン酸（８７）（１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリダジン−
３−イル）メタンアミン塩酸塩（０．８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８９
ｍｌ、１６．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）によって、
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの
勾配で溶出）、引き続いて第２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７
０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．８７
８ｇ、４５％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０４（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］
−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン（０．４２ｇ、３．
８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．
４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％
ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．５４５ｇ、５８％）が
淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３（ｓ，１Ｈ），
８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３２
（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−
カルボン酸（８７）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、純度８７％）、（５−メチルピリミ
ジン−２−イル）メタンアミン（２９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９
ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）によって、フラ
ッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、粗標記
化合物（６００ｍｇ、８５％、純度８５％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート
（９７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２４ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−
アミン塩酸塩（１．１３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ、１３．２２
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合
物（１．５３ｇ、８５％）が淡桃色粉末として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン
二塩酸塩（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍｌ、４．５９ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、粗標記化合物
（４１７ｍｇ）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６８（ｓ，１Ｈ），
８．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝
８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，
１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタ
ンアミン（１４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、２．７５ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、粗標記化合
物（０．７０９ｍｇ、定量的、純度８１％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
１００）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（８８）（６８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
タンアミン二塩酸塩（Ａ２）（６１５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１６ｍｌ
、８．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）によって、標記化
合物（８２４ｍｇ、８５％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｍ，２Ｈ），
７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ
，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
８３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−メチル−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１０１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）（０．３１
５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１１９
ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３
１８ｍｌ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４１６ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）に
よって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの
勾配を用いる）による精製後、標記化合物（０．１３４ｇ、２７％）が無色油として得ら
れた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（１０２）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中２−（３−｛
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−４−
カルボン酸（８９）（６６１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−
イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（６８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
２．４１ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（９１４ｍｇ、９３％、純度９３％）が黄色油として
得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（３５．３ｍ
ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
チル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９０）
（１３．３ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮
すると、標記化合物（１２．８ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｓ，１Ｈ
），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，３
Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
塩酸塩（１０４）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣ
ｌ（２．５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（９１）（４５６ｍｇ、１．２９ｍ
ｍｏｌ）によって、標記化合物（３３６ｍｇ、１００％）がベージュ色固体として得られ
た。生成物を精製することなく後の反応に使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２６１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０５）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４
−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エ
チル）カルバメート（９２）（０．９０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、１２Ｍ ＨＣｌ（４
．８５２ｍｌ、５８．２３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．８４０ｇ、定量的）が
白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０６）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９３）（０．９１９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）
及び１２Ｍ ＨＣｌ（４．２２ｍｌ）によって、標記化合物（０．８４０ｇ、９７％）が
褐色残渣として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（重水、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、
１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ
、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、
３．４５〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４３（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０７）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９４）（８７８ｍｇ、１．８
６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（３．１０ｍｌ）によって、標記化合物（７６４ｍｇ、
定量的）が灰白色固体として得られた。生成物を精製することなく後の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），４．９
７（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０８）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９５）（０．５４５ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ ＨＣｌ（４．２２ｍｌ）によって、標記化合物（０．５３０ｇ、定量的）
が淡黄色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（重水、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ
、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４
．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．４１（ｍ、２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：遊離塩基として２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋（
ＭＥＴＣＲ１６７３ Ｇｅｎｅｒｉｃ ２分）
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０９）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）エチル］カルバメート（９６）（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び
１２Ｍ ＨＣｌ（２．６５ｍｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ中０〜１０％７Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後、標記化合物遊離塩基（
２８３ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７７−８．７０
（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−
７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１０）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１４．４５ｍｌ、５７．８
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
カルバメート（９７）（１．５３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中氷冷溶
液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。標記化合物（１．３２ｇ、９３％）を、
Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）からの沈殿後の濾過によって単離した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１１）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（
２．５ｍｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２
−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル−）エチル］カルバメ
ート（９８）（４１７ｍｇ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２５ｍｇ
）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５９（ｓ，１Ｈ
），８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３
３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１２）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（
２．５ｍｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾ
ール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カル
バメート（９９）（７０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度８１％）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、２５％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８８（ｓ，１Ｈ
），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．
１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１
，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１００）（８２３ｍｇ、２．０９
ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、標記化合物（７９４ｍｇ、定量的）
が黄褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８７（ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ
，３Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３
．１９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１４）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−メチル−４−［（ピ
リミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）
カルバメート（１０１）（０．４８２ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）及
び１２Ｍ ＨＣｌ（１．３２５ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．
４２０ｇ、９９％）が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ジオキ
サン中４Ｍ ＨＣｌ（２．８９ｍｌ、１１．５５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３
−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（１０２）（０．９１ｇ、２．３１ｍｍｏ
ｌ）によって、標記化合物（１．１３ｇ、８５％、純度６４％）が淡橙色油として得られ
た。化合物を精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物５９番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（９ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（１１１）（９０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−カルバルデヒド（４９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（９１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５０ｍｇ、３８％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．
０６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−２−｛２−［（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物６０番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（１２ｍｌ）中２−（２−
アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（１１２）（１１１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及び１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（５９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、引き
続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加することによっ
て、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、９％）が黄色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２３（ｓ，２
Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，
４Ｈ），７．１３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，４Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０
０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３０．３［Ｍ−Ｈ］＋
２−（２−｛［（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１４番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、６−フ
ルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（８９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏ
ｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３４２ｍｌ、１．９６１ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４
（２８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性塩基性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（８３ｍｇ、遊離塩基）が褐色固体として得られた。ＭｅＯＨ
（４ｍｌ）中遊離塩基及び１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を室温で攪拌すると、真空中で溶媒
を蒸発させた後に標記化合物（１１１ｍｇ、４２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２（
ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７
．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２
Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１３９番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度５６
％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルバルデヒド（１１２ｍｇ、０．７７ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（
３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化
合物（２０７ｍｇ、７５．９％）がクリーム色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１−
８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．
５３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１
．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３
．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１４０番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純
度５６．３％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルバルデヒド（１１２ｍｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ
ａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（２５５ｍｇ、９６．４％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４１（ｓ，１
Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．
１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ
），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），
３．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル
｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カ
ルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１３４番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中２−（３−アミ
ノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、純度６
４％）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１５ｍ
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、遊
離塩基化合物（５３ｍｇ、４８％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ
），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
遊離塩基（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２０μＬ、０．２４
７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で攪拌すると、溶媒を真空中で除去した後、
標記化合物（４４ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，３
Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．
８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１６４番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＤＣ
Ｍ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル
）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）
（２７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデ
ヒド（１０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ
）及び無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．４８ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、
４４％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ
，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５
−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順７：２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番）
Figure 0006967112
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２．０ｇ、３．９６ｍｍｏ
ｌ）を、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１．１２
ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．６ｍｌ、５９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３０℃で６日間攪拌させた（反応をＬＣＭ
Ｓによって監視した）。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を
用いて中和した。４：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（４×１００ｍｌ）を用いて水層を抽出し
、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、引き続いて中性逆相カラ
ムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜６０％ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、標記化
合物（０．１７３ｇ、１０％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３
．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９４番−ＨＣｌ塩）
Figure 0006967112
１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．３８ｍｌ、９．８２ｍｍｏｌ）を、２−（２
−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物９４番）（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍ
ｌ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させる
と、標記化合物（１．１６ｇ、７０％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．
９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−１−カルボキシレート（１１６）
Figure 0006967112
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（１０４）（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ
（０．１３８ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−
５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）（２００ｍ
ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で加熱した。完了（ＬＣＭＳ）後、混
合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ、９５：５で溶出）によって黄色油（８５ｍｇ、２４％）として精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，４．２Ｈｚ，６Ｈ），７．０７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ
，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾ
ール−１−カルボキシレート（１１７）及びＮ−ベンジル−２−（２−｛［（５−メトキ
シ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（１１８）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、９０℃で１８時間アルゴン下で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）
中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（１０４）（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−メ
トキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）（０．４５ｇ、
２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．２３ｇ、２ｍｍｏ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５〜７％で
溶出）による精製後、赤色固体、（ｂｏｃ脱保護生成物、３５０ｍｇ、２７％）と白色固
体としての期待される生成物（１３３ｍｇ、２１％）の混合物が得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：５２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋及び４２２．６［Ｍ＋
Ｈ］＋
２−｛２−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１１５番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で２４時間、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［
（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド二塩酸塩（１０３）（３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１
，３−ベンゾオキサゾール（１６０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９２
２ｍｌ、１１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物（１０２ｍｇ、３４％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）
，７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド（実施例化合物５８番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−
（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１
０５）（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール（２５９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１７ｍｌ、１
２．５３ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．８Ｍア
ンモニアの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（６４ｍｇ、２２％）が褐色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８７（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），
７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３３−
７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（メチル
）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１２番）
Figure 0006967112
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９４番）（１１４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ
）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４３ｍｌ、１．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を室温で１
時間攪拌した。ＭｅＩ（０．０５９ｍｌ、０．９４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４０
時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を塩基性分
取ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基（１８ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びジオ
キサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．０５ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪
拌した。反応物を真空中で濃縮すると、標記化合物（２４ｍｇ、２１％）が黄色固体とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８〜８．３
９（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．８４（ｂｒ ｍ、１Ｈ）
、７．８２〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、
２Ｈ、Ｈ２Ｏピークによって不明瞭）、３．９９〜３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｔ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトアミド］エチ
ル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１１３番）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノ
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、２−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１１４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３８４ｍｌ、２．２０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５
２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した後、遊離塩基化合物（７３
ｍｇ）が得られた。ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中遊離塩基及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を室温
で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮すると、標記化合物（９７ｍｇ、５１％）が褐
色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（
ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）
，４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１９）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（純度５６％、５００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏ
ｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（６７ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（０．５５２ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１９ｍ
ｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、
０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１４９ｍｇ、５
１％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ
，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（
ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２
Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
，２．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），０．９３−０．８１
（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（シクロ
プロピルメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル
］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１４８番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で３２時間、２−｛２−［（シクロプロピルメチ
ル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（１１９）（１４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（
２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５３ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬ
Ｃ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次
いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後に、標記
化合物（５ｍｇ、２％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ、１Ｈ
）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．５
４（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．
２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ
＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０〜３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．１０〜０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．６０〜０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．
２６〜０．２２（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
ミド三塩酸塩（実施例化合物１２２番）
Figure 0006967112
一般的手順７を用いて同様の様式で、室温で５日間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（１０６）（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチ
ル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（３１６．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（３．１８ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）によって、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、引き続いて塩基性
分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後に、遊離塩基生成物が得られた。
遊離塩基生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間
処理すると、標記化合物（１３２ｍｇ、２１％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．５２（
ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．
８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，５．５，
２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，Ｊ＝４．２Ｈｚ
，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
ミド三塩酸塩（実施例化合物１２９番）
Figure 0006967112
一般的手順７をと同様の様式で、室温で９日間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１０８）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル
）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１９３．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び
ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製、引き続いて塩基性分
取ＨＰＬＣによるさらなる精製後に、遊離塩基生成物が得られた。
遊離塩基生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ ＨＣｌで３０分間処理する
と、標記化合物（２６ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．２，５．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．５４（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順８：２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５５番）
Figure 0006967112
ＤＢＵ（１５．３７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（
５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
二塩酸塩（１０９）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中懸濁液に添加
した。Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１９ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で
希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗中間体を得て、これをＡｃＯＨ（３ｍｌ
）中鉄粉末（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と８０℃で３時間さらに反応させた。反応混合
物を水（５ｍｌ）で希釈し、次いで、１０Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくり添加して塩
基性にした。次いで、混合物を水（１０ｍｌ）でさらに希釈し、４：１クロロホルム／Ｉ
ＰＡ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
真空下で蒸発させた。粗物質を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（８
ｍｇ、６７％）が無色フィルムとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｓ
，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．
１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ
），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−［２−（｛
２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−
｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（１１０）（６６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び
ＤＢＵ（０．８ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）によって、粗中間体が得られ、これをＡｃＯＨ
（１０ｍｌ）中鉄粉末（１８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とさらに反応させると、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５〜１０％３Ｍアンモニアの勾配で
溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１７６ｍｇ、２５％
）が淡黄色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３
Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，４Ｈ
），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物１７４番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０７）（３８２ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（
２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１６１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ
）及びＤＢＵ（０．３００ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製、引き続いてＤＣＭ中０〜２％７
Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を用いるｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを使用する第２の精製
後に、必要なＭｉｃｈａｅｌ中間体（１６３ｍｇ、３１％）が黄色油として得られた。
Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（１６３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄
粉末（３２ｍｇ）と８０℃で１時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてｋｐ
−ＮＨシリカカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、１２％）
がベージュ色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．００（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１
３−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，４
Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６５番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）（５２８ｍｇ、１．４４ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２７６ｍｇ、１．４
４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６４ｍｌ、０ｍｏｌ）によって、粗Ｍｉｃｈａｅｌ中間体
（５０％、６９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得て、次いで、これをＡｃＯＨ（４ｍｌ）
中鉄粉末（４０ｍｇ）と８０℃で１．５時間反応させると、ＤＣＭ中２〜４０％ＭｅＯＨ
で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（９９ｍｇ、３２％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７
．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物１８８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（１１４）（３１５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１１４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）
及びＤＢＵ（０．２６６ｍｌ、１．７８１ｍｍｏｌ）によって、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯ
Ｈの勾配で溶出するｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを用いる精製後、必要なＭｉｃｈａｅｌ
中間体（１４２ｍｇ、４２％）が黄色油として得られた。
Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（１４２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄
粉末（４２ｍｇ）と８０℃で１．５時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いて
ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムクロマトグラフ
ィーによる精製後、標記化合物（７ｍｇ、７％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７２（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．
３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）
，４．６５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１７
（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジルＮ−（３−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例化合物１７
９番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２
−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物９４番−遊離塩基）（１６６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ベンジル（３
−オキソプロピル）カルバメート（９７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０
．１２ｍｌ、０．５８７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８７ｍｍ
ｏｌ）を添加すると、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（９４ｍｇ、３９％）が淡黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（３−アミノプロピル）［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イル）エチル］アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６３番）
Figure 0006967112
ベンジルＮ−（３−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例化合物１７
９番）（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ＨＢｒ（１：１、１ｍｌ）中溶液
を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣによ
る精製によって、標記化合物（１６ｍｇ、４５％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ）
，７．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ
），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（ブチル
）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５７番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２
−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物９４番−遊離塩基）（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ブタナール（１
２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、引き続
いてＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（５０ｍｇ、７３％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ
），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４
０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛ビス［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１５２番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で３日間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−｛［２
−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物９４番−遊離塩基）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロ
ロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（４９２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（３．０３ｍｌ、１７ｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続い
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎアンモニアの勾配で溶出）及び第２の塩基性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、１．５％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２８（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｑ，Ｊ＝８．６，４．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．５２（ｍ，４Ｈ），３
．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２
．９０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［ビス（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチ
ル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１６６番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、４５℃で３時間、次いで５５℃で１時間、ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチ
ル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物４０番）（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２−（ク
ロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．４６７ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎアンモニアの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（
１０ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１１．９９（
ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２
（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），４．８
０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２
Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４３番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１０３）（６６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（３９４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及
びＤＢＵ（９２４μｌ、６．１８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃ
ＯＨ（１５ｍｌ）中鉄粉末（２８６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分
取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０３ｍｇ、３４％）が白色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ
，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（
ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ
），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オ
キサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５３番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−
７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（２５８μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を４０℃で７３時間攪拌すると、逆相Ｂ
ｉｏｔａｇｅ（Ａ＝水／０．１％ＮＨ３；Ｂ＝ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ３；１０％Ａ／Ｂ
は２カラム体積、１０〜３０％Ａ／Ｂは４カラム体積、３０〜６０％Ａ／Ｂは１０カラム
体積、６０〜１００％は５カラム体積の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍ
ｇ、１８％）が褐色ガラス状固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．５４−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．
７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（
ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），４．６３−４．
５７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ）
，２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２７４番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（５．５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１０３）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−
７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）及びＤＩＰＥＡ（４９３μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を４０℃で１８時間加熱し、室温で
２日間攪拌し、次いで、４０℃で４時間加熱すると、逆相クロマトグラフィー［（１０〜
１００％（水＋０．１％アンモニア）／（ＭｅＣＮ＋０．１％アンモニア）の勾配で溶出
］による精製後、標記化合物（７ｍｇ、３％）がガラス状褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．５０（ｓ，１
Ｈ），８．７０−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（
ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．
３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ）
，４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．
１５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム６：
一般的手順９：２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］
エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２１番）
Figure 0006967112
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（１．６５ｇ、２．６２ｍｍ
ｏｌ、純度５６％）、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１ｇ、０．６６ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５７１ｍｌ、３．２７７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍ
ｌ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射下１５０℃で２．５時間加熱
した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、水（２０
ｍｌ）で希釈し、４：１クロロホルム／ＩＰＡ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）
、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ（４ｍｌ）
に溶解し、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）で２時間処理した。真空中で蒸発させると、標記化
合物（０．１３１ｇ、４３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，
１Ｈ），７．９３（ｂｒ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．
５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２
Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１３５番）
Figure 0006967112
一般的手順９と同様の様式で、マイクロ波中１５０℃で１時間、２−（３−アミノプロ
ピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）（１７３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１
ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）によって
、塩基性分取−ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２６ｍｇ、１６％）が灰白色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ
＝１４．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ
＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（
ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム７：
エチル２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ
｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２０）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（３７９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）
、エチル２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．
６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１０
０ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加すると、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出）による精製後、標記化合物（２０１ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミ
ノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２１）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中３−（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（５６８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）
、エチル２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．
２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３
００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加すると、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾
配で溶出）による精製後、標記化合物（５７０ｍｇ、３１％、純度６２％）が白色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９
４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エ
トキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２２）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、室温で２０時間、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中エチル２−（｛
［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２０）（２０１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）
、Ｂｏｃ２Ｏ（１４６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍｌ、０．６０
８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３４５ｍｇ、９４％）が無色油
として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エ
トキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝プロピル）−
１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２３）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、室温で７２時間、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中エチル２−（｛
［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２１）（０．５７０ｇ、１．０１８ｍｍｏ
ｌ、純度６２％）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５６ｇ、７．１２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６
７１ｍｌ、５．０８９ｍｍｏｌ）、引き続いてさらなるＢｏｃ２Ｏ（０．４４４ｇ、２．
０３６ｍｍｏｌ）を添加し４時間、またＢｏｃ２Ｏ（０．４４４ｇ、２．０３６ｍｍｏｌ
）をさらに添加しさらに１６時間によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．１６２ｇ、
純度４８％、定量的）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１
２４）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２
−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−１−カルボキシレート（１２２）（３８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＬｉ
ＯＨ（８７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３５０ｍｇ、９９％、純度
８３％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０３．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（
１２５）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２
−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−１−カルボキシレート（１２３）（１．１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、純度４
８％）及びＬｉＯＨ（１２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（８１１
ｍｇ、純度５２％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（ｓ，１Ｈ
），７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，
２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２４）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏ
ｌ、純度８３％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）及
びＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製
後、標記化合物（８１ｍｇ、４４％）が無色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２４（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３
−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７
．１１（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），
３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル
］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１
，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）（４０６ｍｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ、純度５２％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２
）（１５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（２１５ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，
１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７
．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６
５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル
］−Ｎ−［（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（｛［３−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボ
ニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）（０．１４６
ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二
塩酸塩（０．１１４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０５ｍｌ、１．７５
３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２７ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取
ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０７１ｇ、３７％）がガラス状固体として得ら
れた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．７３−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２４−
８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１
Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０（
ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ）
，２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，
９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１８番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４日間、次いで４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（５ｍ
ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２６）（８１ｍｇ、０．１５
９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（０．５３ｍｌ）によって、標記化合物（４９ｍｇ、５
８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８１（ｓ，１Ｈ
），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７
８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（
ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５
．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メ
チル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、１２Ｍ ＨＣｌ（０．６３５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−
｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール
−２−イル）メチル］カルバメート（１２７）（２１５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を１６時間攪拌した。さらなる１２Ｍ ＨＣｌ
（０．６３５ｍｌ、７．６２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。
反応混合物を真空中で蒸発させると、標記化合物（１３９ｍｇ、６８％）が白色固体とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．７０
（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メ
チル）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２４番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、１２Ｍ ＨＣｌ（０．５２４ｍｌ、６．２８ｍｍｏｌ）
を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メ
チル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２８
）（０．０７１ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に４５℃で４時間
添加すると、標記化合物（０．０３６ｇ、５３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（
ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．
６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．４５
−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム８：
一般的手順１０：３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１２９）
Figure 0006967112
３−ブロモプロパノイルクロリド（１．５９ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、２−ニト
ロアニリン（２．１８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６３ｍｌ、１８．９ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中氷冷溶液に滴加し、混合物を２時間攪拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）で研和して褐色沈殿を得て、これを濾過に
よって回収した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９８８ｇ、２３％）が黄色結晶
性固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４５（ｓ，１Ｈ）
，８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，
７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７２．９５／２７４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１３０）
Figure 0006967112
一般的手順１０と同様の様式で、室温で４０時間、トルエン（３５ｍｌ）中３−ブロモ
プロパノイルクロリド（２．２９ｍｌ、２３．０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ニト
ロアニリン（３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１２４ｍｌ、２３．０６ｍｍ
ｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３．０４ｇ、４２％）が黄色固体として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３８（ｓ，１
Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２
Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９０．７５／２９２．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ブタンアミド（１３１）
Figure 0006967112
一般的手順１０と同様の様式で、室温で１６時間、トルエン（２５ｍｌ）中４−ブロモ
ブタノイルクロリド（１．５６ｍｌ、１３．４８ｍｍｏｌ）、２−ニトロアニリン（１．
５５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５６６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）によっ
て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶
出）による精製後、標記化合物（２．３５ｇ、４１％）が黄色油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３３（ｓ、１
Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１
Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、１
Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、
ＤＭＳＯによって不明瞭）、２．１３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１１：エチル２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］
エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３２）
Figure 0006967112
３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１２９）（１．０４ｇ、３
．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、エチル２−（２−アミノエチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、純度９０％）及
びＮａ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を２０
分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加
し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、粗標記化
合物（１．５ｇ、７０％、純度７０％）が得られ、これを精製せずに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−［２−（｛２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エ
チル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３３）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３−ブロモ−
Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１３０）（１ｇ、２．６８
ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレ
ート塩酸塩（０．６３４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．４２６ｇ、４．
０２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（２．２６ｇ、８０％、純度３９％）が得られ、
これを精製せずに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−［２−（｛３−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝アミノ
）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３４）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、室温で１６時間、４−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェ
ニル）ブタンアミド（１３１）（２．３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−ア
ミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボンキシレート塩酸塩（１．１０ｇ、４．
６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ
）によって、粗標記化合物（３．０ｇ、定量的）が黄色油として得られ、これをさらに精
製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（２−ニトロフ
ェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キシレート（１３５）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中エチル２−［２−（｛２−［（２
−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキシレート（１３２）（１．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、純度６０％）、Ｂｏｃ２
Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１３μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を室温
で１６時間攪拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（４１３μｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間攪拌した。反応混合
物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、水（３×５ｍｌ）で洗
浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精
製によって、標記化合物（１３２ｍｇ、１２％）が黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（４−フルオロ
−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシレート（１３６）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、室温で１６時間、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中２−［２−（｛
２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］
−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３３）（２．２６ｇ、２．１４５ｍｍ
ｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８４８ｍｌ、６
．４３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４３ｇ、３８％）が黄
色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１
Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，
２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ ２
Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛３−［（２−ニトロフ
ェニル）カルバモイル］プロピル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カル
ボキシレート（１３７）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中エチル２−［２−（｛３−［（２
−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキシレート（１３４）（３．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、純度７２％）、Ｂｏｃ
２Ｏ（２．４４ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１０ｍｌ、１５．９６ｍｍｏ
ｌ）を室温で２４時間攪拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（２．３２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（０．７ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９６時間攪拌
すると、逆相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（０．２８７ｇ、１０％）が黄色油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２３（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｂｒ ｍ，９Ｈ
），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カル
ボキシレート（１３８）
Figure 0006967112
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（２−ニトロフ
ェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キシレート（１３５）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２３８ｍｇ、４．
２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ中懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＤＣＭ（３×１
０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化
合物（１２１ｍｇ、７６％）が淡黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾ
ール−４−イル−カルボキシレート（１３９）
Figure 0006967112
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（４−フルオロ
−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシレート（１３６）（０．４３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（
０．５３３ｇ、９．９０５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中懸濁液を８０℃で２時間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり添加して中和した。
混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物が灰白色ガラス状固体（０．４４５ｇ、
定量）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２８
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３４
−１．２０（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カ
ルボキシレート（１４０）
Figure 0006967112
鉄粉末（０．３６８ｇ、６．５９５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中エチル２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛３−［（２−ニトロフェニル）カル
バモイル］プロピル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
（１３７）（０．２８７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、純度９７％）に添加した。反応物を８０
℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却させた。水（５０ｍｌ）、引き続いてｐＨ約９
までＮａ２ＣＯ３を添加した。水層をＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、標記化合物（０．２９１ｇ
、定量的）が淡橙色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（
ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１
．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシ
レート（１４１）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（５ｍｌ／１ｍｌ）中エチル２−（２−｛［
２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３８）
（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）によっ
て、ＡｃＯＨで酸性化し、３：１ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた後、標記化合物（１００ｍｇ、６８％）
が黄褐色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−
４−カルボン酸（１４２）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（４５ｍｌ／１５ｍｌ）中エチル２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シレート（１３９）（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４
８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３１９ｍｇ、８２％、純度９２％）が白色固体とし
て得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（１４３）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で２４時間、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／１０ｍｌ）中
エチル２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カル
ボキシレート（１４０）（２９１ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、純度８７％）及びＬｉＯＨ
（３９ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２１９ｍｇ、７２％）がガラ
ス状固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８７（ｓ
，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．９
０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４９（
ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
｝エチル）−１，３−チアゾール４−カルボン酸（１４１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（７８ｍｇ、
０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（
７７ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（
ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ
，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７３（
ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）
エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）（１６０ｍ
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９２％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミ
ン二塩酸塩（Ａ２）（１０１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１
．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（１１２ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，２Ｈ），
７．３３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６
．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１
．３５−１．１８（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メ
チル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（５−フ
ルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）
エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）（１２ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸
塩（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及
びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製
後、標記化合物（７２ｍｇ、４７％）が無色ガラス状固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ
），６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−
３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２４
（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル
］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［３−
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４３）（２１９
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度７８％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンア
ミン二塩酸塩（Ａ２）（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４６ｍｌ
、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）によって、塩基性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、５２％）が無色油として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６
（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７
．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ
，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），
１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１６番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で５時間及び４０℃で２０時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ
）中１２Ｍ ＨＣｌ（０．３７８ｍｌ、４．５４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−
［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（１４４）（７７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）によ
って、標記化合物（６０ｍｇ、７３％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７８
（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ
（０．３４４ｍｌ、４．１２８ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（１４５）（１１２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、その後１２Ｍ ＨＣｌ（０．
３４４ｍｌ、４．１２８ｍｍｏｌ）を室温でさらに２０時間及び４０℃で３時間添加する
と、標記化合物（８０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，
１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．
０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２
（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９
（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛［２−（５
−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２３番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ
（０．２５７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３
，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２
−イル）エチル］カルバメート（１４６）（７２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、その後さ
らに１２Ｍ ＨＣｌ（０．２５７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で
４時間攪拌すると、標記化合物（２８ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２８（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４
．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３
．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ
｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣ
ｌ（０．４０５ｍｌ、４．８６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル
］カルバメート（１４７）（１３１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（
４８ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ）
，７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．
５８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３
．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２
．４０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシ
レート（１４８）
Figure 0006967112
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．４２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．８７
ｍｍｏｌ）に一度に添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカに直接
充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾
配で溶出）によって精製すると、標記化合物（０．３６ｇ、７９％）が灰白色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．４６（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．
６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１１ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），３
．３７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２
４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４９）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、室温で２１時間、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中エチル３−ブ
ロモ−２−オキソプロパノエート（２．５ｍｌ、１９．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（１４８）（３．９６ｇ、１
７．１９ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．８７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による
精製後、標記化合物（２．８４ｇ、５１．９％）が黄色油として得られ、これを放置する
と凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ），
４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３−
３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−
チアゾール−４−カルボン酸（１５０）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（１．
０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４９）（２
．８４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．４８ｇ、９３．６％）が黄色固
体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．９４（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（
ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．
１９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＣＨシグナルはＨ２Ｏピークによ
って不明瞭にされた
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋及び２９７．１［
Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５１
）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
（１５０）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンア
ミン二塩酸塩（Ａ２）（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ、１１．
０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製、引
き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶
出）による再精製後、標記化合物（１．２７ｇ、８６％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ
，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（
ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２
Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−
３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，１
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＣＨシグナルはＨ２Ｏピークによって不明瞭にされた
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３
−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
（１５０）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（０．５２ｍ
ｌ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．５４ｇ、１
００％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９０（ｓ，１Ｈ
），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，
Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１
Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７−
２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（ピロリジン−３−イル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５３）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（１５１）（１．２７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．
１１ｇ、９６．７％）がクリーム色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく
次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（
ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７（
ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．
２５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３
．７２−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２３
（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５４）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（７ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１
５２）（１．５４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．４２ｇ、９９％）
が淡褐色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７７（
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
，８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４
．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．４１（ｍ，３Ｈ）
，２．５６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２１（ｍ，１Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８９．０５［Ｍ−Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ニト
ロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（１５５）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で１９時間、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中Ｎ−［（３−
フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５３）（１．１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ
−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．５９ｇ、３．０６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＢＵ（１．４１ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）によって、後処理後、標記化合物（１
．５３ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ，１
Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ）
，７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，
７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．
７７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．
７４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３
−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例化合物２１４番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、８０℃で２時間、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピ
ロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５５）（１．５３
ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）及び鉄粉末（０．６２ｇ、１１．１１ｍ
ｍｏｌ）によって標記化合物（９４ｍｇ、８％）が淡褐色固体として得られ、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの等級で溶出）に
よる精製後、残渣（２０７ｍｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＫＰ−ＮＨ、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって再精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．
２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．
８０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，５Ｈ）
，２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．
０４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−
イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（１５６）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で１９時間、ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中ＤＢＵ（１．
５２ｍｌ、１０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（ピロリジ
ン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５４）（８４．
６％、１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン
アミド（Ｄ）（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．４
３ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．６７（ｓ，１
Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３
Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．
０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６５（
ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３３（
ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］ピロリジン
−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物２１５番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、８０℃で２時間、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中２−（１−｛
２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（
ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５６）（１
．４３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（０．６２ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（×３）（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、
引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（１１６ｍｇ、１０％）が灰白色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３
６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），
３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９
６（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１
Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム９：
一般的手順１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレー
ト（１５７）
Figure 0006967112
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（４．９６ｇ
、２４．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．８４ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０
ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（４．８ｍｌ、３７．０ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を−１０℃未満で１５分間攪拌した。２８％アン
モニア水（７．４６ｍｌ、３９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間
攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で
蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて１〜４％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合
物（３．９９ｇ、８１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４７（ｓ，２Ｈ），
４．２２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（
１５８）
Figure 0006967112
一般的手順１２と同様の様式で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．１ｍｌ、０．
７７ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（２８％水溶液、０．１５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）によって、標
記化合物（１０２ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．６３（ｓ，１Ｈ），
５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５９）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、室温で３０分間、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（４．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルアゼチ
ジン−１−カルボキシレート（１５７）（３．９９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）によって、１
０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いてシリカプラグを通して流した後、標
記化合物（４．４７ｇ）が淡黄色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート
（１６０）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモ
イル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５８）（１．０ｇ、４．６７ｍ
ｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．０４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合
物（１．０７ｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．４７（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５３．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６１）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモ
チオイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５９）（４．４７ｇ、２０．６７ｍｍｏ
ｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（２．８５ｍｌ、２２．７３ｍｍｏ
ｌ）及び炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）によって、１０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタンからの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、
標記化合物（３．５４ｇ、５４％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ
），４．３７−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３
−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６２）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモ
チイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６０）（０．８２ｇ、３．５
６ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．４９ｍｌ、４．０ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．
０ｇ）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），
４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．
９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１
．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−
チアゾール−４−カルボン酸（１６３）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の方法で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中エチル２−｛
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシレート（１６１）（２．５２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（
０．５７ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．２３ｇ、純度８７％、８
６％）が橙色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．０３（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（
ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０６．８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６４）
Figure 0006967112
一般手的順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−｛
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６２）（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び
ＬｉＯＨ（０．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（８５３ｍｇ、９３％
）が淡黄色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｓ，１Ｈ
），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５
）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６
３）（８７％、２．２３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）
メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６６
ｍｌ、２６．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）によって、
溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製後、標記化合物（２．５１ｇ、純度８２％、７９％）が橙色油として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ
，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．６
６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１
６−４．０５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７
−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシ
レート（１６６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６
３）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−アミン二塩酸塩（２８４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｌ
、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合
物（１．３２ｇ、純度３０％、９４％）が得られ、これを精製することなく次のステップ
に使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６
３）（３６４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミ
ン二塩酸塩（３５９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍｌ、４．２ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化
合物（４９３ｍｇ、９４％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ
，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．１
８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレ
ート（１６８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カル
ボン酸（１６４）（５４６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１
．０５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、
粗標記化合物（８２４ｍｇ）が淡黄色油として得られた。粗物質をさらに精製することな
く次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３３（ｍ
，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１
Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．３０（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，
３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１６９）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５）（８２％、２．５１ｇ、５．２
６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（８．８ｍｌ）によって、標記化合物（２．２６ｇ、純
度８５％、定量的）が淡褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．０７（ｍ，１Ｈ）
，７．８７−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．
４１（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７０）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−
（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，
３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１６６）（１．３２ｇ
、純度３０％、１．０６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２
カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎア
ンモニアで溶出した後、標記化合物（３２２ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３００．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７１）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛
［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２
−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７）（４２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、Ｄ
ＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合
物（３３０ｍｇ、９９％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ
，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８
．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１
Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３−メチルアゼチジン−
３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７２）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６８）（８２４ｍｇ、２
．０３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用
いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出し
た後、標記化合物（４７６ｍｇ、７４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ
，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−
７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１９３番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド二塩酸塩（１６９）（８５％、２．２６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１．２１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び
ＤＢＵ（２．３５ｍｌ、１５．７７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらに鉄
粉末（０．５１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍｌ）と反応させると、塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２２ｍｇ、７％）がクリーム色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３（
ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（
ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．
２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．
０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，
２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９４番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（１７０）（３２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニ
トロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤ
ＢＵ（０．２１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ
（４ｍｌ）中鉄粉末（０．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１３９ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３５（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）
，７．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ
ｔ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５
６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．１，２．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７３（
ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物１９５番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（１７１）（３３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プ
ロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２１ｍ
ｌ、１．４ｍｍｏｌ）によって必要な粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）
中鉄粉末（１５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）
による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５（
ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，
２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３
．５３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−３−メチ
ルアゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１２番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中Ｎ−［（３−フルオロピリジン
−２−イル）メチル］−２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（１７２）（４７６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ
（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）によって必要な粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（
５ｍｌ）中鉄粉末（３５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と反応させた。塩基性分取ＨＰＬＣ
、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製によって、標記化合物（１６２ｍｇ、２３％）が白色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−
８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．５
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．
２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１０：
メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（１７３）
Figure 0006967112
メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．４５ｍｌ、１１．３５
ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．７５ｍｌ、３４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）及び
ＤＭＳＯ（８ｍｌ、１１３．５ｍｍｏｌ）中氷冷（０℃）溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯
体（５．４２ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間攪
拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣ
Ｍ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）及び食塩水（１５ｍ
ｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（０．
３５ｇ、９９％）が橙色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．６６（ｓ，１Ｈ），
５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）
メチル３−｛［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノ
エート（１７４）
Figure 0006967112
ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（０．９７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び
メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（１７３）（０．５２ｇ、３．３６
ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ
ＢＨ４（１４６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温に加温させ
、３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発
させて橙色油（１．１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９５ｇ、７９％）
が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４３−８．３８（ｍ
，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２
０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３
Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
，２．７９（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７５）
Figure 0006967112
ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中メチル３−｛［２
−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７４）（
０．９５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で５分間攪拌し、ＤＣＭ（１
０ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加
し、反応物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化
合物（０．９４ｇ、９０％）が透明油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｄ、Ｊ＝４．
３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（
ｍ、１Ｈ、溶媒ピークにより不明瞭）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ
）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８〜３．４
１（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．
１９（ｓ、６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１７６）
Figure 0006967112
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（６ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）中ＬｉＯＨ
（０．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［
２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７５）
（０．９４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．９１ｇ、９６％）が灰白
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４１（ｓ，１
Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１
（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメ
チルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７７）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロ
パン酸（１７６）（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．
１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０
．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）によって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．５１ｇ、８３％
）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８４（ｓ，１Ｈ
），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１
Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ
，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．
６８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メ
チルプロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７８）
Figure 0006967112
氷酢酸（４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイ
ル］−２，２−ジメチルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（１７７）（２６０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を３５分間８０℃に加熱した。反応物を
冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｌ）
に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ヘプタンの勾配で溶出するＫＰ−ＮＨカラム）
による精製によって、標記化合物（１７２ｍｇ、７１％）が淡褐色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．６ ａｎｄ １．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ
），７．８２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７
．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３９（ｂｒ ｍ，２
Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，
６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルプロ
ピル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９９番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメチルエチル｝−
Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１
，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７８）（１７２ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間攪拌すると、ＤＣＭ（２ＣＶ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（
１：１、１ＣＶ）、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）、次いでＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（２ＣＶ）で溶
出するＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジによる精製後、標記化合物（７９ｍｇ、
７０％）がベージュ色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．０１（ｓ，１
Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．７ ａｎｄ
１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５
３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１ Ｈ），７．１４−７．０６（
ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１７９）
Figure 0006967112
２Ｍ ＮａＯＨ（９０．７ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジア
ゾール−２−イル）アセトニトリル（９．５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応物
を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４Ｍ ＨＣｌでｐＨ５〜６に
酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物
（９．７ｇ、７７％）が明褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．５２−７．４６
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７
．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセテート（１８０）
Figure 0006967112
塩化チオニル（０．７ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジア
ゾール−２−イル）酢酸（１７９）（０．７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍ
ｌ）中氷冷（０℃）懸濁液に滴加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間攪拌した
。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、
蒸発させると、標記化合物化合物（０．６５ｇ、８６％）がクリーム色固体として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２
３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−１−カルボキシレート（１８１）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、室温で１８時間、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中メチル２−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセテート（１８０）（６５０ｍｇ、３．４
２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８９０ｍｇ、４
．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（９４０ｍｇ、９５％）がクリーム色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９６−７．９０（ｍ
，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．２
８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８２）
Figure 0006967112
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中ＫＨＭＤＳ（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し
た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−１−カルボキシレート（１８１）（０．７４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。１８−クラウン−６（２．０１ｇ、７．６１
ｍｍｏｌ）及びＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２
．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の合わせた混合物を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪
拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（０．７５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌
した。さらなるＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１
．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、反応混合物を室温までゆっくり加温させ、１８時間攪拌して１．６：１の
比の二フッ化：一フッ化生成物を得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２ｍｌ）、引き続いて水（２
０ｍｌ）を添加した。有機層と水層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾
過し、蒸発させて、ピンク色の半固体（３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（０〜５０％ＴＢＭＥ／ヘプタン、引き続いて１００％ＴＢＭＥの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（０．４７ｇ、４８％）が黄色油として得られ、これは放置
すると固化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．００−７．８１（ｍ
，２Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９
Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２６．９［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）
−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８３）
Figure 0006967112
ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフ
ルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カ
ルボキシレート（１８２）（２９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）
中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（０．
５ｍｌ）を滴加してクエンチした。水（１０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、
白色固体（３００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１８５ｍｇ、５９％
）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３−７．７７（ｍ
，１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ
，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，２−ジフル
オロエチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１９６番）
Figure 0006967112
無水トルエン（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（
１８３）（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０
３）（１３６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを１８時間１２５
℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、引
き続いてＥｔＯＨ（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（
１０滴）を滴加して反応物をクエンチした。発泡が止んだら、水（１０ｍｌ）を添加し、
２Ｍ Ｋ２ＣＯ３を用いて、ｐＨを１０に調整した。混合物を濾過し、水層をＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発
させて褐色油状固体（１７６ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、褐色固体（４０ｍｇ）を得
た。塩基性分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、黄色油（２１ｍｇ）を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による再精
製によって、標記化合物（１２ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−
８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．
４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１
．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ
，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１１：
一般的手順１２：エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８４）
Figure 0006967112
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びヘキサクロ
ロエタン（１．４９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中溶液を−７８℃に
冷却した。２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（７．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合
物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、室温に加温させ
た。混合物を濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させ、
残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．４７ｇ、６５％
）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９１（ｓ，１Ｈ），
４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．
１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−
１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）
Figure 0006967112
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中ＬｉＯＨ
（７３９ｍｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレー
ト（１８４）（１．４７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．３５ｇ、定
量的）が黄色油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用し
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９２（ｓ，１Ｈ），
３．５８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
１８６）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カ
ルボン酸（１８５）（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−
イル）メタンアミン二塩酸塩−（Ａ２）（６２３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（１．５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出
）による精製後、標記化合物（１．０８ｇ、８０％）が白色固体として得られた。化合物
をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．３９（ｍ
，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７
．２３（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ
，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル
）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１
８７）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１５４．５５ｍｇ、０．７
２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．
８５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６０ｍｇ、定量的）が白色固
体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｓ，１Ｈ），
８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８５（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）カル
バモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８８）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中２−（２−｛
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾ
ール−４−カルボン酸（１８５）（２１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イル
メタンアミン（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、１ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。さらなるピリジ
ン−２−イルメタンアミン（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６
ｍｌ、０ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０ｍｏｌ）を添加し、反応を続けた。標記
化合物（２２７ｍｇ、７８％）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製した後、褐色油として単離した。化合物
をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，
３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８９）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カ
ルボン酸（１８５）（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルメタンア
ミン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで２〜６％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（２７８ｍｇ、９１％）が黄色残渣として得られた。化合物をさ
らに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１９０）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（５７９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）
、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．６７ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５８５ｇ、１．５４ｍｍｏ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４８３ｇ、７３％）が白色固体とし
て得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３−８．７９
（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），
３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イ
ル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
１９１）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（５５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）
（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍｌ、２．２７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５６２ｇ、１．４
７８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５７７ｍｇ、９２％）が無色
油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３７（
ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）
メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９２）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温でＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（
８ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（１８６）（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（勾
配溶出１００％ＤＣＭ、引き続いて１００％ＭｅＯＨ、次いで７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）
による精製後、標記化合物（７０３ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メ
チル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９３）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ
（２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−クロロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（１８７）（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３２０ｍ
ｇ、９５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９３（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ
，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２
６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ
（２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル
メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８
８）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１９８ｍｇ、８２％）が
暗黄色ゴムとして得られた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．
１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９
（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，４Ｈ）
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、６０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣ
ｌ（１．８６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリダジン
−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメ
ート（１８９）（２７８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（２９６ｍｇ
）が淡褐色残渣して得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた
。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９６）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ
（１．５６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリミジン−
２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメー
ト（１９０）（４８３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（５６３ｍｇ、
１００％）がベージュ色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，
２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）
メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（
１．７４ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（５−メチルピ
リミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル
］カルバメート（１９１）（５８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４
４７ｍｇ、１００％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（
ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１５１番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で３日間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９２）（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（７０．１ｍｇ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９４ｍｇ、５
６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６
６−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物１５９番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９３）（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１２７．３ｍｇ、０．８７
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ
）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加することによって、分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１９１ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
，７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７
−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝
４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．
１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１６０番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１
０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（１９０ｍｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１１３ｍｇ、０．
７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍ
ｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加することによって、
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６０ｍｇ、２７％）が淡黄色固体として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，２Ｈ）
，７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．９８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−｛１，８，１２−トリア
ザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−２（７），３，５，８−テトラエン−
１２−イル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８９
番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノ
エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（３６１．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８７．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
、ＤＢＵ（２１９μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）によってモノアルキル化中間体とジアルキル
化中間体の混合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって分離
した。モノアルキル化中間体（５−クロロ−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル
）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド）（６６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をさらに
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（１５．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と８０℃で１時間反
応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（６１ｍｇ、２５％）が褐色油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｄ
，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７
．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），
４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１６１番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で３日間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０
ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）（２９６ｍｇ、０．８ｍ
ｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１５１．７ｍｇ、１
．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４０
０ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加することによっ
て、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９６ｍｇ、２８％）が白色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｐ，Ｊ＝７．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１７５番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９６）（５６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（１７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．６５４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４１ｍ
ｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２２４ｍｇ
、５４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０
（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），
２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１７８番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）（２２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍｇ）、引き
続いてＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．
５０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．
５６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２
．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２
−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（１９８）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−
フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１
９２）（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−
エンアミド（Ｄ）（４７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中で合わせ
、ＤＢＵ（０．３７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌した
。反応混合物をシリカ上で直接蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（３９０ｍｇ、
２５％）が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１５４番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、９０℃で３０分間、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中５−クロロ−
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［（２−ニト
ロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（１９８）（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１７２ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ）によって、粗生成物を得た。残渣をシリカプラグ、勾配溶出０．５〜４０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２０％７Ｍ ＮＨ３を通して流し、引き続いて
さらに塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、必要な生成物を遊離塩基として得た。残渣
をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間処理した。溶媒
を真空下で厳密に除去すると、標的化合物が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３−８．３０（ｍ，１
Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，
Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，６Ｈ），
３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ベンジル性ＣＨ２シグナルは、Ｄ２Ｏによって
隠されることに留意されたい。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８２番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル
）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）（０．２２３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．０９０ｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１７１ｍｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）によって中間体（３５５ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（１０４ｍｇ
、１．８６ｍｍｏｌ）と８０℃で２．５時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（６ｍｇ、３％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５４（ｓ，２Ｈ
），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ
，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２
８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物１８３番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）
−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（１９５）（２５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフ
ェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１３２ｍｇ、０．６８９）及びＤＢＵ（０．１
５４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）によって中間体（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得て
、これをさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と８０℃で
２．５時間反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６．
４ｍｇ、８．５％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０８（
ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（
ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０（
ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４０．４［Ｍ−Ｈ］−
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１８４番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）
−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１９４）（３６１．６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８７．９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＢＵ（０．２１９ｍｌ、１．４６７ｍｍｏｌ）によって中間体（１８０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏ
ｌ）と８０℃で２時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８
．８ｍｇ、７．５％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４７（
ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２
Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３９．３［Ｍ−Ｈ］−
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）
Figure 0006967112
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（１．５６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及び１，
２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（５．４５ｍ
ｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）
（３０ｍｌ）でクエンチし、室温に加温させた。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。
勾配溶出１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、標記化合物（１．６２ｇ、８０％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９１（ｓ，１Ｈ），
４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．
２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４００．９／４０２．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ
−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００）
Figure 0006967112
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）（６２６ｍｇ、１．６５ｍ
ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（
４６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を窒素下でＭｅＣＮ（１８ｍｌ）及び水（１８ｍｌ）に溶
解し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，
２−ジオキサボロラン（０．３８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃
で３０分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。
勾配溶出１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る精製によって、標記化合物（５５８ｍｇ、９９％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．２３（ｓ，１Ｈ），
５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
，３．４７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２
．０７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０１）
Figure 0006967112
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）（０．５４ｇ、１．４３ｍ
ｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３６ｇ、７．０
ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルサン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌａｒｓａｎｅ）（０．１４ｍｌ
、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０６５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びメチル
ジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（０．２３ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。
残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標
記化合物（０．４４７ｇ、８４％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９２（ｓ，１Ｈ
），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９１［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ
−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０２）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中エチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エ
ン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００）（５５０ｍｇ、
１．６２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３９０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）によって、粗標記化
合物（５６９ｍｇ、定量的）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４１（ｓ，１Ｈ），
５．３８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０３）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０１）（４４７ｍｇ、１．２１
ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３６
５ｍｇ、８８％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．８１（ｓ，１Ｈ），
３．５３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，
９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル
）エチル］カルバメート（２０４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−
チアゾール−４−カルボン酸（２０２）（５６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（３−フル
オロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（４３５ｍｇ、２．１９ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５４４ｍｇ、７１％）が無色油として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４３（ｍ
，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３
４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル
］カルバメート（２０５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボン酸（２０３）（３６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２５６．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３４４ｍｇ、７２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８
．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），
４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
（２０６）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（プロパ−
１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０４
）（５４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、標記化合
物（４８６ｍｇ、９４％）が白色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７
）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（トリフル
オロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０５）（３４
７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、標記化合物（３３
０ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．２２（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ
，３Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（
ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−
イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７７番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロ
パ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０６
）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド
（９６．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及
びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を
添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４８ｍｇ、５
０％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０
（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ
，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１１（
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，
３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７６番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）（１３
０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（６７．
６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＭｇ
ＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加す
ることによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８１ｍｇ、５５％）が
淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１
Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９
９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８０番）
Figure 0006967112
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−
イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７７番）（１２０ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で合わせ、混合物を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応
混合物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、残渣をＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液
を真空中で蒸発させ、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（６８ｍｇ、
５６％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｓ，１
Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．
７０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１
．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ
），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８６番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル
）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）（２４２ｍｇ、０．５７
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（１１０．４ｍｇ、０
．５７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３０１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、
これをさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させると、塩
基性分取ＨＰＬＣによる２回の精製及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配による溶出）による最終精製後、標記化合物（４ｍｇ、２％）
が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（
ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３
．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）
Figure 0006967112
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中３−ブロモ−２−オキソプロパン酸及びエチルアミノ（チオキ
ソ）アセテートを６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して橙色固体を
得た。固体をＥｔ２Ｏで研和し、濾過し、真空中で乾燥させると、標記化合物（４．５４
ｇ、６２．８％）が無色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．４０（ｓ，１
Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２０１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１
７）
Figure 0006967112
イソブチルクロロホルメート（１．１６ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）を、２−（エトキシ
カルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）（１．５ｇ、７．４６ｍ
ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２５ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中氷冷（
０℃）懸濁液に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅプラグ
を通して濾過し、ＮａＢＨ４（０．７０５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、２
時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、１０分間攪拌し、次いで、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．７３４ｇ、５２．６
％）が結晶性固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．８５（ｓ，１Ｈ）
，５．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．８Ｈｚ，
２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：１８７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カ
ルボキシレート（２１８）
Figure 0006967112
ＮａＨ（６０％、０．１０６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、エチル４−（ヒドロキシメチ
ル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１７）（０．４１５ｇ、２．２２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加し、反応物を０℃で３０分間
攪拌した。［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（０．４１６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を３時間にわたって室温に加温させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、食塩水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出）による精製によって、標記
化合物（０．３９２ｇ、４８．９％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．５２−７．５０（ｍ，
１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝
０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：３０７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボン
酸（２１９）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＬｉＯＨ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、エチル４
−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシレ
ート（２１８）（８５％、０．３９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、ＭｅＯ
Ｈ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中溶液に室温で４時間添加すると、標記化合物（０．３５
ｇ、８８．４％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ）
，７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４
．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２７９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２
−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中４−｛［（ベン
ジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（２１９）（０
．３５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二
塩酸塩（Ａ２）（０．３７４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍｌ、５．
０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７１４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（０．３８１ｇ、７６．１％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２−８．３８（ｍ，
１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，７Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．８２
（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：３８８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−１
，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２１）
Figure 0006967112
ＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０６ｍｍｏｌ）を、４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メ
チル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２
−カルボキサミド（２２０）（０．１８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中
氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍ
ｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（０．０８５ｇ、７３．２％）が無色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５−８．４１（ｍ
，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（
ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２６７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−ホルミル−１，３−チアゾ
ール−２−カルボキサミド（２２２）
Figure 0006967112
ＩＢＸ（１８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（
２２１）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中溶液に添加し、反応物
を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶
液をシリカに直接吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣ
Ｍの勾配で溶出）によって精製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３
０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）によって再精製すると、標記化合物（５
６ｍｇ、９４％）が無色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ，１Ｈ）
，８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ
），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２６５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−
カルボキサミド（実施例化合物２０５番）
Figure 0006967112
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−ホルミル−１，３−チアゾ
ール−２−カルボキサミド（２２２）（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ
）中溶液を、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン二
塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４７μｌ、０．８４ｍｍｏｌ
）のＤＣＥ（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。４Å活性化モレキュラーシーブを添加し、溶
液を室温で２時間攪拌し、次いで、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（
１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって、
標記化合物（４４ｍｇ、５１％）が無色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．８，８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２
Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２
Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．
０７（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１２
一般的手順１３：メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２３）
Figure 0006967112
ＴＥＡ（８．３８ｍｌ、６０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、セリン酸メチル塩酸塩（１：
１）（８．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に添加
した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（１０．３ｇ、５４．６ｍ
ｍｏｌ）及びＤＣＣ（１２．４ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物
を室温に加温させ、１９時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添
加した。混合物を５０℃に加熱し、２０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸
発させて、蝋状灰白色固体（２１．７ｇ）を得た。固体をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解
し、シリカ（３００ｍｌ体積）を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、シリカ上に乾燥
装填された化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン（２Ｌ）、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４Ｌ）、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（
２Ｌ）、引き続いてＥｔＯＡｃ（８Ｌ）の勾配で溶出）による精製によって、標記化合物
（１０．４ｇ、６４．４％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．６２（ｓ，１Ｈ），
５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（
ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，２Ｈ）
，２．９５（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３
（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）−
３−ヒドロキシプロパノエート（２２４）
Figure 0006967112
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中セリンメチルエステル塩酸塩
（３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９６ｍｌ、２１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３．３８ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣ
Ｃ（４．３８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／
ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（４．５ｇ、
６９％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．０７（ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９９（
ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１
．４８（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
一般的手順１４：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２５）
Figure 0006967112
メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）
−３−ヒドロキシプロパノエート（２２３）（９８％、１０．４２ｇ、３５．１７ｍｍｏ
ｌ）を窒素下で無水ＤＣＭ（２８０ｍｌ）に溶解した。反応混合物をＣＯ２／ＭｅＣＮ浴
（約−５０℃）中で冷却し、３０分間攪拌した。ＤＡＳＴ（５．５８ｍｌ、４２．２１ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、混合物を−５０℃で２．２５時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（４．８６ｇ
、３５．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２０分間攪拌させた後、室温まで
加温した。次いで、反応混合物を水浴に浸し、水（６０ｍｌ）を慎重に添加し（発泡が起
こった）、引き続いて２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに１０分
間攪拌し、次いで、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１０．３ｇ）が
橙色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに通した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．１４（ｓ，１Ｈ），
４．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝
８．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３
．７８（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．２，
１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジ
ヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２６）
Figure 0006967112
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（
２２４）（２．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１．１８ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ
）によって、標記化合物（２．０２ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．１２（ｓ，１Ｈ），
４．８６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８
９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１５：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２７）
Figure 0006967112
ブロモ（トリクロロ）メタン（１０．４ｍｌ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃
に冷却したメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）
−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２５）（９３．
２％、１０．２８ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液に添加し
た。ＤＢＵ（１５．７５ｍｌ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に加温さ
せ、２．５時間攪拌した。飽和クエン酸水溶液（２５ｍｌ）、引き続いて水（１００ｍｌ
）を添加した。反応混合物を１０分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×
１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて暗褐色
油（１４．６ｇ）を得た。粗油を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を用いてシリカに乾燥充填し
た。粗物質をシリカプラグ［ヘプタン（２×５００ｍｌ）、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
（２×５００ｍｌ）及び５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１１×５００ｍｌ）で勾配溶出］
を通して濾過すると、標記化合物（８．６３ｇ）が黄色油として得られ、これは放置する
と凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１６（ｓ，１Ｈ），
４．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジ
ヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２８）
Figure 0006967112
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−
４−カルボキシレート（２２６）（２．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．３３
ｍｌ、２２．２９ｍｍｏｌ）及びブロモ（トリクロロ）メタン（２．２ｍｌ、２２．２９
ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配０〜１００％ＴＢＭＥ／ヘプタンを用いたフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１．０４ｇ、５５％）が無色油として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｓ，１Ｈ），
５．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，
３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキ
サゾール−４−カルボン酸（２２９）
Figure 0006967112
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中Ｌｉ
ＯＨ（１．０２ｇ、４２．７６ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２
２７）（９７％、６．６２ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４．８ｇ、
７９％）が灰白色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｓ、１Ｈ
）、６．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤピ
ークによって部分的に不明瞭）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ
、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボン酸（２３０）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中メチル２−（｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキシレート（２２８）（１．０４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉ
ＯＨ（０．１５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．０７ｇ、定量的）が
灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ，１Ｈ），
５．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，
９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３１）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ／水（１００ｍｌ／４０ｍｌ）中２−（２
−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−
４−カルボン酸（２２９）（３．７８ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１７ｇ
、１６．２３ｍｍｏｌ）、（ＤＩＰＥＡ）（８．４８ｍｌ、４８．６８ｍｍｏｌ）、（３
−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２．９４ｇ、１４．７
５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物（４．８３ｇ、８７％）が黄色ガラス
状固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｓ、２Ｈ
）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４５〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（
ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤピークによって部
分的に不明瞭なシグナル）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−
１，３−オキサゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３２）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（６５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（
２２９）（４ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４４ｍｌ、３１．２２ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（８．９ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（
２．４１ｍｌ、２３．４１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物（６．０３ｇ
）が黄色粘性油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５
２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２２９
）（２９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６６％）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタ
ンアミン二塩酸塩（２４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７６ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合
物（２０２ｍｇ、５９％、純度８５％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８−８．４５
（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ
＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２３４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（｛［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボン酸（２３０）（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１
．１９ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）によっ
て、溶出勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
による精製後、標記化合物（０．７４４ｇ、９８％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｓ，１Ｈ
），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−
７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル
）エチル］カルバメート（２３１）（４．８３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオ
キサン中４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（８０ｍｌ）によって、標記化合物（４．
６１ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１
３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１
Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３６）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、ＭｅＯＨ中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［
（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝エチ
ル）カルバメート（２３２）（９０％、６．０３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ Ｈ
Ｃｌ（２６．１３ｍｌ）によって、標記化合物（５．７８ｇ）がクリーム色泡として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（
ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３
．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，
３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−ク
ロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）
エチル］カルバメート（２３３）（８５％、２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ
（５ｍｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．６５ｍｌ）によって、標記化合物（１２
５ｍｇ、６２％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６７（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ
，１Ｈ），８．１５（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アミノメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３８）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール
−２−イル）メチル］カルバメート（２３４）（７４４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び１
，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、標記化合物（６６８ｍｇ、定量
的）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｓ，１Ｈ
），８．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（
ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール
−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で一晩、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノ
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニト
ロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．６３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＤＢ
Ｕ（１．５ｍｌ、１０．０８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらに窒素下８
０℃で３時間、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄粉末（０．５ｇ）と反応させた。粗物質を塩基
性分取ＨＰＬＣ、引き続いてさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中
０〜３０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドが得られた。遊離
塩基をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩化水素（１．５ｍｌ）で処理した。次い
で、溶媒を真空下で厳密に蒸発させると、標記化合物（３３３ｍｇ、２２％）が白色固体
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−８．３０（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６
９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），
３．７４−３．６６（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２
Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛ビス［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボキサミド四塩酸塩（実施例化合物１２８番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（５ｍｌ）２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミ
ド二塩酸塩（実施例化合物１２７番）（３０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロ
ロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（３．１５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍ
ｌ）で処理すると、四塩酸塩としての標記化合物（５ｍｇ、０．８％）が褐色残渣として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６−
８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．
９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６０（
ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−
５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．
０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサ
ミド三塩酸塩（実施例化合物１７１番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル
）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二
塩酸塩（２３６）（８６％、１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４６ｍｌ、９
．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．
６９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）によって粗製中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍ
ｌ）中鉄粉末（０．５２ｇ）と反応させると、標記化合物（０．２２ｇ、１２％）が淡褐
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７２（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ
），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ
），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８
３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物１７３番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カル
ボキサミド二塩酸塩（２３７）（７５％、１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７
６μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（
Ｄ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（
２ｍｌ）中鉄粉末（３６．９ｍｇ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物（４．６ｍｇ、３％）が透明フィルムとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（
ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）
，３．１８−３．０４（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物２０６番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アミノメチル）−Ｎ−［
（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサ
ミド二塩酸塩（２３８）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル
）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４７１
．１μｌ、３．１６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ
）中鉄粉末（１５６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引
き続いて溶出勾配２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製後、標記化合物（２０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ
，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ
，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２６番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４３．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．２０７ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き
続いてＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取
ＨＰＬＣによる精製後、遊離塩基化合物が得られた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解
し、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）で３０分間処理すると、標記化合物（６４ｍｇ、４２％）
が白色吸湿性固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（
ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１９（
ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．９，４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６８
（ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９４（
ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物１３７番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１７時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（２３６）（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−カルバルデヒド（２２９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０
．９１ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ
）を添加することによって、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（３８０ｍｇ、７７％）が黄色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．
７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．
２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．９５（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１４１番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
０．２１６ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５１ｍ
ｇ、４０％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（
ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，
２Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，３−ジフル
オロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１０）（２５０ｍｇ、１．１０
ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４６５μｌ、３．１１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（勾配０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製後、中間体（１
９３ｍｇ）が得られた。中間体をさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（８８ｍｇ、１．５
７ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（
１４ｍｇ、８％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５−８．４７
（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ
），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０
２−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２６番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロ−２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｈ）（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及
びＤＢＵ（１４７μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃ
ＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取Ｈ
ＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３１ｍｇ、１９％）が白色固体として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｍ，２Ｈ
），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．
０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７
，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛［２−（４−メト
キシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシ−
６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ）（１９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
及びＤＢＵ（０．４ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中
０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部
分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（８６ｍｇ）と反応させる
と、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２ｍｇ、１％）が白色固体
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７
．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），
６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．
９３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−
２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（１９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
及びＤＢＵ（２６６μｌ、１．７８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中
０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部
分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（１１４ｍｇ）と反応させ
ると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及びｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜
４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、５％）が灰
白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４５
（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７
．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７
．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチ
ル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロ−３
−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ２）（２７２ｍｇ、０．
８９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３９８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得
て、これを溶出勾配ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（１４５ｍｇ）と
反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾
配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７ｍｇ、２％）
がベージュ色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７
．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
１６−３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４９番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジフル
オロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ４）（３３８ｍｇ、１．４８ｍ
ｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６６４ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、こ
れをＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１４５ｍｇ）と
反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾
配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍｇ、８％）が灰白色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４６
（ｍ，２Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７
．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６
．９６（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５０番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１．０７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、純度８
２％）、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）（０
．５４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．２８ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）によって
、モノアルキル化：ビスアルキル化（１：１．４）付加物の粗混合物（１．１ｇ）を得て
、これをさらにＡｃＯＨ（８ｍｌ）中鉄粉末（０．５２ｇ）と反応させると、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋ
ｐ−ＮＨフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出
）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で
溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９０ｍｇ、９％）が褐色固体
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４７
（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７
．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６
．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．０２−２．８９（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５１番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，６−ジフル
オロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ６）（３１６ｍｇ、１．２０ｍ
ｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．５３ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これ
をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって部分的に精製した。この中間体をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（２３０ｍ
ｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６３ｍｇ、１４％）が灰白色固
体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４６
（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７
．３７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，
１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，８Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［４−（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］エチル｝アミノ）エ
チル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５６番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−ニトロ−６
−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ８）（２７２ｍｇ、０
．９０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３９８μｌ、２．６７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て
、これをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（１７７ｍｇ
）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９９ｍｇ、２６％）が黄色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４７
（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物２３６番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
（２３６）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニ
ル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（２０６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．０
ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）によって粗混合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって部分的に精製した。混合
物をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１３６ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、ｋｐ−ＮＨフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及び塩基性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９ｍｇ、４％）が淡褐色色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４７（ｍ，
１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ
，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．０
２（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）
−３−ヒドロキシブタノエート（３１５）
Figure 0006967112
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中Ｌ−スレオニンメチルエステ
ル塩酸塩（１：１）（１１ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−β−アラニン（１２．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．９４ｍｌ、７１．
３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１４．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（１６．４ｇ、７２．４％、純度８７％）が粘性黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．３５（ｓ，１Ｈ），
５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（
ｑｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１６）
Figure 0006967112
一般的手順１４と同様の様式で、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中メチル２−（３−｛［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−３−ヒドロキシブタノエー
ト（３１５）（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、純度８７％）、ＤＡＳＴ（０．４５ｍｌ、３．
４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（０．６１ｇ、６７％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．２２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．
１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２
．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，３Ｈ）
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１７）
Figure 0006967112
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３
−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１６）（０．６１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、
ブロモ（トリクロロ）メタン（０．５９ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．８９
ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４２ｇ、７１％
）が暗橙色油として得られ、これは放置すると凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９４（ｓ，１Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３１８）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中メチル２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキシレート（３１７）（０．４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯ
Ｈ（０．０６７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．４ｇ、９８％）が淡
橙色油として得られ、これを放置すると凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｓ、１
Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）
、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）［ＤＭＳＯピークによ
って不明瞭なＣＨ３ピーク］
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３．００［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（３１９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン
酸（３１８）（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
タンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８
ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）によって、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）
による精製後、標記化合物（０．６５３ｇ、７９％、純度６４％）が黄色油として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４−８．３０
（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６
．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２
４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３２０）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１
，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３１９）（０．６５ｇ、１．１
０ｍｍｏｌ、純度６４％）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１．１６ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）に
よって、標記化合物（０．５１ｇ、純度７６％）が吸湿性灰白色固体として得られた。化
合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．
３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．７５（ｍ、
１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）［Ｈ２
Ｏによって不明瞭なＣＨ２ピーク］
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−［２−（｛２
−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３０番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，
３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３２０）（０．５１ｇ、１．１１ｍｍ
ｏｌ、純度７６％）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．
４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６９ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）によって、モ
ノアルキル化：ビスアルキル化（１：３．６）付加物の混合物を得て、これをさらにＡｃ
ＯＨ（３．５ｍｌ）中鉄粉末（０．３１ｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製
及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの遅い勾配で溶
出）による最後の精製後、標記化合物（０．１２ｇ、２０％）が淡緑色固体として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３−８．３０（ｄ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，
２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６５
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１２：
２−（２−｛［２−（５−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２６５番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−シアノ−２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１２）（３２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ
）及びＤＢＵ（０．５３ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさら
にＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（２３９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と反応させると、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（２４ｍｇ、５％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４６
（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７
．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ
＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５９
（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１３：
メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレー
ト（２３９）
Figure 0006967112
ＤＭＦ（４５ｍｌ）中メチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
（５ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（２．７ｍｌ、３９．３４
ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．４４ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を添加し
、反応物を室温で２３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（２０ｍｌ）を添加し
、水層をＥｔＯＡｃ（８×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液
（２×２０ｍｌ）、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発させると、位置異性体の混合物（１．５：１）が暗褐色油（５．２７ｇ）として得
られた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（３．５ｇ、４５％）が淡褐色油
として得られ、これは放置すると凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｓ，１Ｈ
），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
メチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２４０）
Figure 0006967112
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキシレート（２３９）（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（２．６３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．
０４ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した後、１０％パラジウム炭素（１２８ｍｇ、０．６０２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉ
ｔｅを通して濾過し、残渣をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させると褐色
油が得られ、これを放置すると結晶化し始めた（１．９５ｇ）。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、
標記化合物（１．３５ｇ、６９．７％）が淡褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｓ，１Ｈ），
４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，
３Ｈ），３．６０（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４１）
Figure 0006967112
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）／水（５ｍｌ）中ＬｉＯＨ（
０．１１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びメチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（
２４０）（０．８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．７１ｇ、１００
％）がクリーム色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに
使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５４（ｓ、１Ｈ
）、６．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、Ｈ２Ｏピー
クによって不明瞭な３．３４（ａｐｐ ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（
２４２）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カ
ルボン酸（２４１）（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．５８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１
．７ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）によって、
フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引
き続いて第２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（０．５５ｇ、７６％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．００（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２
４３）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１１ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カ
ルボン酸（２４１）（０．５８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（０．７３２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、
３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９７１μｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）によって、０〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製
後、標記化合物（０．８７ｇ、９６％）が褐色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（
ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２４４）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（２．４８ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−フルオロピ
リジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］カルバメート（２４２）（０．５４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）によって、標記
化合物（０．５２ｇ、１００％）が灰白色泡として得られた。化合物をさらに精製するこ
となく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８９（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），
８．２５（ｓ，３Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６
，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２４５）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で３時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（３．６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−クロロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
エチル］カルバメート（２４３）（０．８７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）によって、標記化合
物（０．８４ｇ、９９％）が淡橙色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８９（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ
，１Ｈ），８．３５（ｓ，３Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキサミド（実施例化合物１６９番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１７時間、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１０４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−
（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２４４）（２００ｍｇ、０．５
９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ
４（３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（７９ｍｇ、３４％）がベージュ色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（
ｂｒ ｄ，Ｊ＝３８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ
，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−カルボキサミド（実施例化合物１８１番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＣＮ（１４ｍｌ）中ＤＢＵ
（０．３９ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオ
ロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミ
ド二塩酸塩（２４４）（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル
）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）によって、粗中間体
（０．３６４ｇ）がモノアルキル化：ビス−アルキル化（２：１）付加物の混合物として
得られた。混合物をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、鉄（１１２ｍｇ）を添加し、反応物を
４時間８０℃に加熱すると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマト
グラフィー（×２）（ＫＰ−ＮＨ、勾配０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び５〜２０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製後、標記化合物（２０ｍｇ、１１％）が灰白色固体とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１Ｈ
），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３
５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．
４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ
，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−カルボキサミド（実施例化合物１７０番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１５６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１
−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２４５）（３５０ｍｇ、０．８
９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ
４（５０．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物（１９０ｍｇ、５２％）がクリーム色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ
，Ｊ＝４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．
３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１４
メチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボキシレート（２４６）
Figure 0006967112
ＤＩＡＤ（９．３９ｍｌ、４３．６１ｍｍｏｌ）を、メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキシレート（５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバメート（６．１３ｍｌ、３９．６５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１１．４４ｇ、
４３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中氷冷溶液に滴加した。次いで、反応物を
室温に加温させ、１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、層
を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶
出）による精製によって、標記化合物（１１．３ｇ、６８％）が白色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９３（ｓ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
，３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシ
レート（２４７）
Figure 0006967112
エチル３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、１１．８
９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１．２４ｍｌ、１７．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ
３（３．２９ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）及びアセトン（６ｍｌ）の混合物をマイクロ波照
射下、１００℃で１時間加熱した。さらなるブロモアセトニトリル（０．８２８ｍｌ、１
１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃でさらに１時間加熱
した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５
×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空
中で蒸発させた。溶出勾配０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、標記化合物（２．２２ｇ、７１％）が橙色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４２（ｓ，２Ｈ
），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２０７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３，５
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４８）
Figure 0006967112
エチル１−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシ
レート（２４７）（２．２２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（４．２１ｇ、１９
．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６９ｍｌ、１９．２７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（
１０重量％、０．１０３ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中懸濁液を
水素雰囲気下で２８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨですすいだ。合
わせた濾液を真空中で蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に分
配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。溶出勾配７０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記
化合物（１．５２ｇ、５１％）が黄色−褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．９０（ｓ，１Ｈ
），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），
３．２１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
，１．３８−１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−（
トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４８）
Figure 0006967112
エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３ｇ
、１４．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２
．４５ｍｌ、１５．８５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．１６ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。さらなる（２−ヒドロキシエチル
）カルバメート（２．４５ｍｌ、１５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに
４８時間攪拌した。反応を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）に
抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、蒸発させて、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜８０％Ｔ
ＢＭＥ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって残渣を得て、これをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（５〜６０％ＴＢＭＥ／ヘプタンの勾配で溶出）によって再精製す
ると、標記化合物（１．１９ｇ、２１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９７（ｓ，１Ｈ），
４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．
２７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７４［Ｍ＋Ｎａ］＋
１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボン酸（２４９）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で２４時間、ＴＨＦ（８０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ
）中ＬｉＯＨ（０．７２ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）及び１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４
６）（５４％、５ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．６ｇ、９６．５
％）が得られた。化合物を精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（
ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６
（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３，５−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５０）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、７０℃で、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中エ
チル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４７）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ
、純度８０％）及びＬｉＯＨ（０．３７ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物
（０．４１７ｇ、５２％、純度９０％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．０２（ｓ，１
Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，３．２１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ
），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５１）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で１６時間、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／８ｍｌ）中Ｌ
ｉＯＨ（０．２４１ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）及びエチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキシレート（２４８）（８９％、１．１８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）によっ
て、標記化合物（０．５４ｇ、４５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｓ，１Ｈ），
４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６−４．１８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．７１−３．
５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）カルバメート（２５２）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４
９）（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（０
．３０ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘプタン及び１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（０．６４７ｇ、５６％、純度５９％）が黄色油として得られた。化合物をさ
らに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．７
，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（
ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ
，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（
２５３）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４
９）（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
−７−アミン塩酸塩（０．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、８．２
３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロ
マトグラフィー（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（０．７０９ｇ、７０％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３５（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．
４３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，
８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２５４）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（７ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４９
）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン
二塩酸塩（Ａ２）（０．４６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ、６．
５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（０．４ｇ、８２％）が橙色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０−８．３７（ｍ
，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２
４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４ ａｎｄ
１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ
，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバメート
（２５５）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、室温で２４時間、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中１−（２
−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボン酸（２４９）（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（０．８９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３９ｍ
ｌ、１３．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）によって、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（０．７９ｇ、７６％）が粘性褐色油として得られた。放置する
と油が凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４
．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（
ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ
，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８
（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ａ
ｐｐ ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバメー
ト（２５６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中１−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボン酸（２５０）（０．４２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、純度９０％）
、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４７ｇ、２
．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍｌ、６．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７
６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、
６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４
０ｇ、７７％）が無色ガラス状固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ
），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ
），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．２０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
，１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］
カルバメート（２５７）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、室温で７２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）及びＴＨＦ（
１５ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５１）（９０％、０
．５４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩
酸塩（Ａ２）（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍｌ、５．０１ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記
化合物（０．６４６ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０−８．３５（ｍ
，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，１
Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．２Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（２５８）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で２．５時間、ＭｅＯＨ（６．５ｍｌ）中１
２Ｍ ＨＣｌ（６．５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−
イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）カルバメート（２
５２）（０．６４７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、純度５９％）によって、標記化合物（０．５
１３ｇ、定量的）が淡黄色油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステ
ップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１６（ｓ，１Ｈ
），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０５（
ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３
．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．７８（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−
７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２５９）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（３．２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−
シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
］エチル｝カルバメート（２５３）（０．７０９ｇ、１．９０９ｍｍｏｌ）によって、標
記化合物（０．７４５ｇ、定量的）が灰色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ
），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１
Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
，３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ
），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６０）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（３．６７ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カル
バメート（２５４）（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．３８ｇ、
定量的）がクリーム色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップ
に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ
，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７３−
７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６
，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ａｐｐ ｈ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６１）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で２５時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（６．５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバ
メート（２５５）（０．７９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．７ｇ、
９５％）がベージュ色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステッ
プに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６９（
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３
，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６２）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４
−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２５６）（０．４ｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１．７ｍｌ）によって、標記化合物（０．３９９ｇ、純
度９３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６４（
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（
ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６３）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で１７時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（２．１ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）エチル］カルバメート（２５７）（８０％、０．６８ｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ）によって、標記化合物（０．５８８ｇ、９３．４％）が桃色固体として得られた。
化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２
３（ｓ，３Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），
４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，
７Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例
化合物９２番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で６５時間、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中１−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミ
ド二塩酸塩（２５８）（２５６ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−カルバルデヒド（１２９ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍ
ｌ、４．０２ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加
することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５８ｍｇ、１９％）が淡黄
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０
５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５
（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１３２番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１−（２
−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２５９）（１５０ｍｇ、０．３８ｍ
ｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６７ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２
２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いて
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの
勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍｇ、１５％）が黄色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３５（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，
４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２
Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．
９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（
ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１４５番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中１−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６０）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（１０４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（０．４１ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（３２．７ｍｇ、０
．８７ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ
−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物（９１ｍｇ、４０％）が無色フィルムとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１
．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５
（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７
．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ
），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９６（
ａｐｐ ｂｒ ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１３８番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中１−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボキサミド二塩酸塩（２６１）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−カルバルデヒド（９４．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（０．３８ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（３０．６ｍｇ、０．８１
ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１
２７ｍｇ、５６％）が淡緑色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４１（ｂｒ ｍ，
２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，
２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ
），３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１４２番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中１−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６２）（１５０ｍｇ、０．３
８４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（７３ｍｇ、０．４９
９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍｌ、１．５３７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１
００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加することに
よって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４ｍｇ、９％）が黄色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（
ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（
ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ
，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５６番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６３）（８１％、
１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（３
５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）、引き続
いてＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰ
ＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２ｍｇ、１３％）が白色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．６９（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．７２
−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７
．１２（ｔ，２Ｈ），４．７１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．９
２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物１０９番）
Figure 0006967112
一般的手順７を用いて同様の様式で、室温で６日間、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中１−（２
−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２５８）（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩（３４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（２．１ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）によって、分取ＨＰＬＣ、引き続いて４：６ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＭｅＯＨ：８０％ＤＣＭを用いる（
ＫＰ−ＮＨ）フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ
／水、２ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製後、標記化合物（１７ｍｇ、５％）が淡黄色
固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，
２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボキサミド四塩酸塩（実施例化合物１１１番）
Figure 0006967112
一般的手順７を用いて同様の様式で、３０℃で６日間、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中１−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６０）（０．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、２−（
２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４５１ｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（５．４ｍｌ、３１．２３ｍｍｏｌ）によって、シリカカラムクロマトグ
ラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、引き続いて塩
基性分取ＨＰＬＣによる精製後、遊離塩基としての生成物（６３ｍｇ）が得られた。遊離
塩基生成物を、室温で２時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）に溶解
すると、標記化合物（６５ｍｇ、５．６％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４６（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．
２，３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，３Ｈ），４．７８
（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１３１番）
Figure 0006967112
一般的手順７を用いて同様の様式で、室温で７２時間、次いで２１時間４０℃に加熱す
るＤＭＦ（３ｍｌ）中１−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペン
タ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２５
９）（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール塩酸塩（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５
５ｍｍｏｌ）によって、精製塩基性分取ＨＰＬＣ後、遊離塩基生成物（５５ｍｇ）が得ら
れた。次いで、遊離塩基生成物を、室温で２時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）及び１２Ｍ ＨＣ
ｌ（０．５ｍｌ）に溶解すると、標記化合物（０．０４９ｇ、１８％）が褐色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，
１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９
（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ
），４．６８−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．３４（ｄ
，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ
，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１４４番）
Figure 0006967112
一般的手順７を用いて同様の様式で、室温で６６時間、次いで９０時間４０℃に加熱す
るＤＭＦ（７ｍｌ）中１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イ
ル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２６１）（０．４５ｇ
、１．２８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２
８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３ｍｌ、１９．１４ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾
配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１１２ｍｇ、２
１％）が無色フィルムとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｓ，１
Ｈ），８．５２−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３８（ｂｒ ｍ，
２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，
２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ
），２．９９−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６２番）
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、室温１６時間、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中ＤＢＵ（６
２．９４μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（２６３）（８１％、１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ−
（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（５２．８４ｍｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）によって、残渣（０．１６０ｇ）がモノアルキル化：ビスアルキル化（１：１）付
加物の混合物として得られた。
残渣をＡｃＯＨ（４ｍｌ）に溶解した。鉄（０．０３ｇ）を添加し、反応物を１時間８
０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（５ｍｌ）で希釈した。混合物を氷浴で冷却し、１
０Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に塩基性化した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＣ
ＨＣｌ３：ＩＰＡ（４：１、４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配５〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎ ＮＨ３で溶出）
、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（１９ｍｇ、１３．９
％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４２
−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｂｒ ｍ，２Ｈ
），４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０
２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキシレート（２６８）
Figure 0006967112
ベンジルブロモアセテート（２．８２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を、エチル１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキシレート（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２５
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中氷冷懸濁液に滴加した。混合物を室温に加温し、２時
間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×４０ｍｌ）及
び食塩水（５×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真
空中で蒸発させた。溶出勾配０〜１００％ＤＣＭ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーによる精製によって、標記化合物（１．５７ｇ、３３％）が無色油として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｓ，１Ｈ），
７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．
９８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（２６９）
Figure 0006967112
エチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキシレート（２６８）（１．５７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１
０重量％、０．５９０ｇ、０．５５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中懸濁液を、水素雰
囲気下で２．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、残渣をＭｅ
ＯＨですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させると、標記化合物（０．９９ｍｇ、９
２％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０７（ｓ，１Ｈ），
８．０３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）
，１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバ
モイル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２７０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中ＨＡＴＵ（１．１
ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル］酢酸（２６９）（０．４７６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩（０．６２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（１．６７ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラ
フィー（勾配溶出０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製後、標記化合物（０．６
７６ｇ、８２％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｓ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，
２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ
），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル
｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７１）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で１６時間、ＴＨＦ／水（３０ｍｌ／４ｍｌ）中エ
チル１−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバモイ
ル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２７０）（６６７ｍｇ、１．
９５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物
（４２０ｍｇ）が白色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル
｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１１７番）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）中粗１−（｛
［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝メチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７１）（２００ｍｇ）、（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ
ＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物が遊離塩基として得
られた。遊離塩基を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した後、二
塩酸塩（２８ｍｇ、９％）に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ）
，７．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，
２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ
），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１５：
１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボン酸（２７２）
Figure 0006967112
ＤＭＦ（５ｍｌ）中エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．２ｇ、１．
４２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−
１−カルボキシレート（０．３６２ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した。反応物
を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．２３４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。いっ
たん気体の発生が止んだら、反応物を２６時間５０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（
１５ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固した。水（４０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（
３×１５ｍｌ）で抽出した。水層を飽和ＫＨＳＯ４でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４
×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ
ると、標記化合物（０．３３１ｇ、７９％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ，１Ｈ
），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ
，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑｄ，
Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７３）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中１−
｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボン酸（２７２）（３０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（３５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．８ｍｌ）、ＨＡＴＵ（５８１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（３１５ｍｇ、６５％）がガラス状固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６ ａｎｄ １．５Ｈｚ，１Ｈ），８．
２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２
−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４
−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ
），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．
４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２７４）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、３５℃で１６時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（１．１ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［（３−フルオロピリジン−
２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート（２７３）（３１５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（
２７７ｍｇ）が灰白色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステッ
プに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５４−
８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．１１（
ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，
２Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．１９（
ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキサミド（実施例化合物１５０番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で１６時間、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（クロロメ
チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（２７４）（９９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
０．１７１ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃの勾配で溶出）によるさらなる精製後、標記化合物（２１ｍｇ、１５％）が白色固体と
して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２８（ｓ，１
Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，
１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３
６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ
，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］ピペリジン
−４−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物１９８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で１７時間、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中ＤＢＵ（０．
２８ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２７
４）（２４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エ
ンアミド（Ｄ）（１５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）によって必要な中間体（２００ｍｇ、８
２％）が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体をさらに８０℃で１．５時間、ＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（８７ｍｇ、１．５
６ｍｍｏｌ）で処理すると、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（７２ｍｇ、３３％）が灰白色固体として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，
１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４
．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９
５−１．８６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２７５）
Figure 0006967112
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３３４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６７
ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（０．９４ｍｌ、４．８ｍ
ｍｏｌ）を滴加した。混合物を１８時間室温に加温しながら攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル（８０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）及び食塩水（５
０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた
。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製によって、粗標記化合物（２．２３ｇ）が無色油として得られた。粗生成物をさ
らに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝メチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７６）
Figure 0006967112
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチル３−｛［４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピ
ペリジン−１−カルボキシレート（２７５）（２．２３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、純度７１
％）及びＬｉＯＨ（１．１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）によって、粗生成物（６３８ｍｇ、１
６％、純度３８％）が無色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
（２７７）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中１−
（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸（２７６）（０．６３８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（３−
フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４５１ｇ、２．２７
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１８ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン、引き続いて４〜８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後
、粗標記化合物（０．３４８ｇ、３２％、純度７９％）が吸湿性黄色固体として得られた
。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−（ピペリジン−３−イルメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２７８）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３−フルオ
ロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル
］ピペリジン−１−カルボキシレート（２７７）（３４８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び
１２Ｍ ＨＣｌ（０．６９ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、Ｄ
ＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合
物（１８２ｍｇ、６４％）が遊離塩基として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（
ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
，７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝
８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔｄ
，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．
１３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ
，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（
ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛［１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−３−
イル］メチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１５３番）
Figure 0006967112
一般的手順７を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中Ｎ−［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボキサミド（２７８）（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）
−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物
（６６ｍｇ、２５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｓ，１
Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，
１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７
．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，０Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ
），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
７１−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ
），１．０５−０．９１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２７９）
Figure 0006967112
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５５ｇ、
３．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボキ
シレート（０．９８２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０８ｇ、８ｍｍｏ
ｌ）を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を食塩水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１．３３ｇ）が淡黄色油として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９２（ｓ，１Ｈ），
７．９０（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０１（
ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メチル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８０）
Figure 0006967112
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中ＬｉＯ
Ｈ（２．０６ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びエチル１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（
２７９）（１．３３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．０２ｇ、８３％）
が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３１（ｓ，１Ｈ）
，８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ
），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０７−２
．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０４．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
（２８１）
Figure 0006967112
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中１−（｛１−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボン酸（２８０）（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−
イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（３８９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１．１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）によって、５０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（６２４ｍｇ、８
９％）が無色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｄｔ，Ｊ＝４
．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（
ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，
１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
チル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８２）
Figure 0006967112
一般的手順２を用いて同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［
（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２８１）（６２４ｍｇ、
１．６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用
いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出し
た後、標記化合物（２４８ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｄ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９
．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ
），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛［１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アゼチジン−３−
イル］メチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１８７番）
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１−（ア
ゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（３７．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いて
ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（３２ｍｇ、４３％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．０８（ｓ，１
Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１
０．１，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８
．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５
．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２
Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．
８９−２．７９（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジ
ン−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボキサミド［実施例化合物１９２番］
Figure 0006967112
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中１−（アゼチジン−３−
イルメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド（２８１）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１３９．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤ
ＢＵ（０．１２ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯ
Ｈ（３ｍｌ）中鉄粉末（１３０ｍｇ）と反応させた。塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による
精製によって、標記化合物（６７ｍｇ、２５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（
ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）
，７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝
６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０７
（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，４
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１６
メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２８２）
Figure 0006967112
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０ｇ、１７８．４ｍ
ｍｏｌ）及び硫酸（３９．６５ｍｌ）を７０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却
し、真空中で濃縮した。ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを約６に調整した。水層をＥｔＯ
Ａｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１８．５ｇ、７８％）が白色固体として得られ
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１０（ｓ，２Ｈ），
３．８７（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１２６．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボキシレート（２８３）
Figure 0006967112
メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２８２）（３．３４ｇ、２６．４８
ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（１０
．９３ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．９８ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（７０ｍｌ）中懸濁液を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水
（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた
有機抽出物を食塩水（５×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
真空中で蒸発させた。残渣をシリカプラグ（約１５ｇ）（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンで溶出）を通して流し、溶離液を真空中で蒸発させると、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから
の沈殿後に標記化合物（４．０３ｇ、４４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，６
Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５
−３．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボン酸（２８４）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中メチル１−［１−
（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレー
ト（２８３）（２．１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１．４５ｇ、６０ｍｍｏｌ
）によって、標記化合物（１．９５ｇ、９３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１５（ｓ，１Ｈ），
８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，６
Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８４−
４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）中１−［１
−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（
２８４）（１．１８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタ
ンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．５８７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７１
ｍｌ、９．８２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）によって、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出
）による精製後、標記化合物（１．０６ｇ、８２％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５９（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ）
，７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ
，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１−［１−（ジ
フェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２
８６）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中１−［１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８４）（５００ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン二塩酸
塩（４０４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）によって粗標記化合物（９４９ｍｇ）が白色残渣とし
て得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８７）
Figure 0006967112
１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８５）（１．０
６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（０．２０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＨ（１１ｍｌ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．８４９ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）及び
ギ酸（０．２２８ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍｌ）中溶液を添加し、反
応混合物を還流下で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通し
て濾過し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させて粗物質を
得た。ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、７Ｎアン
モニア／ＭｅＯＨで溶出すると、標記化合物（０．３５４ｇ、５６％）が無色油として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），
７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５
，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８８）
Figure 0006967112
粗Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１−［１−（
ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（
２８６）（９４９ｍｇ）及びパラジウム（炭素上１０重量％、０．１２ｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁した。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中ＴＥＡ（４５４μＬ
、３ｍｍｏｌ）及びギ酸（１２５μＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。残渣をＭ
ｅＯＨですすぎ、合わせた濾液を真空中で蒸発させた。残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解し
、ＳＣＸ−２カートリッジを通過させて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、ＭｅＯＨ
中７Ｎアンモニアで溶出した。塩基性溶離液を蒸発させると、標記化合物（３４２ｍｇ、
定量的）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０−８．３４
（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２
２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１
８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），
２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝
１６．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１
．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［１−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アゼチジン−３−イ
ル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキサミド［実施例化合物１３６番］
Figure 0006967112
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で３日間、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中１−（アゼ
チジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド（２８７）（１９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，
３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＭｇ
ＳＯ４（１００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加する
ことによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８２ｍｇ、２８％）が白
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３２（ｓ，１
Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．
３７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，
１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５
９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８
１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物１６７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中１−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド（２８７）（３６４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プ
ロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１９７
ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＡｃＯＨ（８ｍｌ）及び鉄粉
末（６２ｍｇ）で処理すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１０４ｍ
ｇ、４３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７
．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ
，２Ｈ），４．９８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，２Ｈ），
３．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．
９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９１番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中１−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド（２８８）（３４２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニト
ロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＢ
Ｕ（０．２２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（
４ｍｌ）中鉄粉末（１７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引
き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶
出）による精製後、標記化合物（１４５ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８
−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０
（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５６
（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，
１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，３Ｈ
），３．０３−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１８：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シアノメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カル
ボキシレート（２９６）
Figure 0006967112
２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトニトリル（１ｇ、６．３６
ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８８７μｌ、６．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し
、ＢＯＣ無水物（１．６４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間
攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ
（水溶液）（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。溶
出勾配１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる
精製によって、ＤＣＭ／ヘプタンで研和後、標記化合物（９２３ｍｇ、５６％）が橙色固
体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．００−７．９１（ｍ
，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．３
７（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１５８．３５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル
）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（２９７）
Figure 0006967112
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シアノメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カル
ボキシレート（２９６）（５９７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５８ｍｇ、２．
５５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５５７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（炭素上１０重
量％、２４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中懸濁液を水素雰囲気下
で１６時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、残渣をＭｅＯＨ
及びＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させた。溶出勾
配０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製に
よって、標記化合物（７４８ｍｇ、８９％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９９−７．９０（ｍ
，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．５
０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
（２９８）
Figure 0006967112
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中エチル１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレ
ート（４３３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．６２３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び
ＡＩＢＮ（４０ｍｇ）を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空
中で蒸発させた。溶出勾配０〜１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製によって、標記化合物（４１９ｍｇ、６６％）が白色蝋様固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．９０（ｓ，１Ｈ），
４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）
，１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６．７５／２４８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［５−（エ
トキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝）アミノ｝エ
チル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアザール（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｌｅ）−１−カルボキ
シレート（２９９）
Figure 0006967112
ＴＨＦ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（２９
８）（２６３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を氷／水浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（鉱油中６
０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ
）中エチル３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレー
ト（２９７）（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１０
分間攪拌した。反応混合物を水の滴加によりクエンチし、次いで、水でさらに希釈し、Ｄ
ＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、真空中で蒸発させた。溶出勾配０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物（１２６ｍｇ、６６％）が無色油
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６８−７．６２（ｍ
，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．４
３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．
０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６
．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝エチル）アミノ｝メチル
）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３００）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［５−（エトキシカルボニル）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，
３−ベンゾジアザール−１−カルボキシレート（２９９）（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）及びＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１５２ｍｇ）
が淡黄色油として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（５−｛［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カ
ルボキシレート（３０１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［５−（エトキシカルボニル）−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジア
ザール−１−カルボキシレート（３００）（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３
１ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（３１７ｍｇ、純度３０％）が得られ、これを精製
することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−カルボキサミド（実施例化合物２２０番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、６０℃で１５分間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（５−｛［（３−フルオロピ
リジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
）メチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート
（３０１）（３０％、３１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（０．６３ｍ
ｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（４４ｍｇ、６９％）が白
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９３（ｍ，１Ｈ
），８．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ
），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４
３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），
５．４１（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．
０５−２．９６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１９
メチル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０２
）
Figure 0006967112
メチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、４６．３８ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（８．２５ｇ、４６．３８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌させた。混合物を濃縮し、粗残渣をＥ
ｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍｌ）及びＮａＯＨの約ｐ
Ｈ１２溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ＮａＯＨ溶液を１：４ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（５×１
０ｍｌ）を用いて抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して
粗生成物を得た。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、精製生成物を得て、これをＮａＯＨのｐＨ約１２溶液（５０
ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、標記化合物（５．５８ｇ、７１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ
），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１８．８、２２０．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０
３）
Figure 0006967112
−４０℃のメチル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト（３０２）（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌溶
液に、ＴＨＦ中２Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ（３．３１ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。
２０分後、反応物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（１．０８ｍｌ、１３．９６ｍｍｏｌ）を
滴加した。反応物を室温に加温させ、４０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）
でクエンチし、濃い白色エマルジョンを得た。生成物をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得ら
れた。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるシリカフラッシュカラムクロマト
グラフィーによる精製によって、標記化合物（１２８ｍｇ、６６％）が白色固体として得
られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．７４（ｄ，Ｊ＝
０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキシレート（３０４）
Figure 0006967112
メチル２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０
３）（５２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）及びニトロメタン（７８
．９μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１２ｍｌ）を滴加し
、反応物を実験の持続時間にわたって室温に加温させた。
１時間後、溶液を２Ｍ ＨＣｌを用いて約ｐＨ４に酸性化し、濃縮してメタノールを除
去した。水層を１：４ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（４×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを０〜８０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製す
ると、最終生成物（１６５ｍｇ、３６％）が灰白色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９４（ｓ，１Ｈ
），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，
Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ
），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル１−メチル−２−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキシレート（３０５）
Figure 0006967112
メチル２−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキシレート（３０４）（１９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３
．５ｍｌ）の攪拌溶液を４５℃に加熱した。４時間後、反応物を濃縮して黄色残渣を得て
、これを飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に分配した。有機層を
分離し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ンの勾配を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、必要
な生成物（９７ｍｇ、６０％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｓ，１Ｈ
），８．０２−７．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０６）
Figure 0006967112
メチル１−メチル−２−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキシレート（３０５）（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート（３８６．５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍｌ）のＮ２パ
ージ攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４７．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。
反応物をＮ２、引き続いてＨ２でパージ（×３）した。４８時間後、反応物をメタノール
（２０ｍｌ）を用いてガラス繊維紙を通して真空下で濾過して濾過ケークを洗浄し、濾液
を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって精製すると、精製生成物（７５ｍｇ、２６％）
が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３０７）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中メチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボキシレート（３０６）（０．５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＬｉ
ＯＨ（０．１９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）によって、粗生成物が黄色固体（０．７０３ｇ、
定量的）として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
３０８）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で３時間、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ
）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３０７）（０．７０３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（０．６０４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）
メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．３１６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０
．９６８ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０
〜９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．０９２ｇ、３０
％）が黄色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３０９）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３０８）（９４ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（０．４１５ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）によ
って、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（×３）を用いてカラムを通して流した後、生成物（９ｍ
ｇ、１３％）が褐色固体として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物２１０番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、７２時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中２−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキサミド（３０９）（９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、無水ＭｇＳＯ
４（１５０ｍｇ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（６．２ｍｇ、０．
０４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．３μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ
ａＢＨ４（１．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加することによって、０〜５０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化
合物（４．１ｍｇ、３０％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１８（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７
．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ
），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９７（
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２０：
エチル１−（シアノメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト（３１０）
Figure 0006967112
０℃でＮａＨ（油中６０％）（０．８５６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中Ｎ２パージ攪拌溶液に、エチル４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシ
レート（３ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液を滴加した。１０分後
、ブロモアセトニトリル（１．６３ｍｌ、２３．３５ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、赤色混
合物を得た。反応物を室温に加温させた。１６時間後、反応物を濃縮し、残渣を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（４０ｍｌ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（６ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層を食塩水（４ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て粗生成物を得た。０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによる精製によって、標記化合物（１．３ｇ、３５％）が橙色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７６（ｓ，１Ｈ
），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３
Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３１１）
Figure 0006967112
室温でエチル１−（シアノメチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキ
シレート（３１０）（０．７２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）、ＴＥＡ
（０．６７５ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．
０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＮ２パージ攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．３９７
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２（×３）、引き続いてＨ２でパージし
た。１６時間後、反応物をガラス繊維紙を通して濾過し、濾過ケークを７Ｍ ＮＨ３／Ｍ
ｅＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製す
ると、必要な生成物（１．０７ｇ、８４％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．５３（ｓ，１Ｈ
），７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９
７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（
ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，９Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
リチウム１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３１２）
Figure 0006967112
エチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３１１）（１．０７ｇ、３．１２ｍ
ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２２４
ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃に加熱した。２４時間後、反応物を濃
縮して、生成物のリチウム塩（０．６７０ｇ）を黄色固体として得た。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート（
３１３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温でリチウム１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレー
ト（３１２）（０．６７０ｇ、２．４８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、ＤＭＦ（１
０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７３３ｍｌ、９．９５２ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１．４１
９ｇ、３．７３２ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩
酸塩（０．７４３ｇ、３．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し
、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に溶解し、これをＥｔＯＡｃ（６×２０ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用い
るシリカカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して橙色油を得て、ヘプタン中０
〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるｋｐ−ＮＨシリカカラムクロマトグラフィーを用い
てさらに精製すると、最終生成物（０．３２０ｇ、３１％）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，）ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９８（
ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ
），１．３９−１．２０（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３１４）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）エチル］カルバメート（３１３）（０．３２０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、室温で濃ＨＣｌ（１．２９３ｍｌ、１５．５２ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を５０℃に加熱した。２時間後、反応物を濃縮すると、必要な生成物（
０．２９４ｇ、定量的）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０３（
ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４
．８９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１９番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中１−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（３１４）（０．２９４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（
０．３４７ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン
アミド（Ｄ）（０．３３２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、引き続いてシリカカラムクロマトグ
ラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）、引き続いてＡｃＯＨ（２ｍｌ）及び鉄粉末（０
．０４１ｇ）との反応によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、勾配０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製後、標
記化合物（０．０３０ｇ、３０％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．０９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３５
（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ
），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９
４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２１：
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−クロロアゼチジン−３
−イル｝−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３２１）
Figure 0006967112
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６１）（１．１５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）
及びヘキサクロロエタン（０．８３ｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、−
７８℃に冷却した。２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１．７５ｍｌ）を滴加し、反応混合物を−７８
℃で３０分間攪拌したままにした。さらなる２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（０．６ｍｌ）を添加し
、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌したままにした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
（水溶液）でクエンチし、室温に加温し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。２
つの主要成分を粗混合物中で同定した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１５
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（４５６ｍｇ、
３２％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．７２（ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），１．
４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−クロロアゼチジン−３−イル
｝−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３２２）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中エチル２−｛１−
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−クロロアゼチジン−３−イル｝−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３２１）（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍ
ｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４６１ｍｇ）
が無色油として得られ、これは放置すると結晶化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．７６（ｄｄ，Ｊ＝９
．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５
０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−３−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジン−
２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−
カルボキシレート（３２３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］−３−クロロアゼチジン−３−イル｝−５−クロロ−１，３−チアゾー
ル−４−カルボン酸（３２２）（４６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（３１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．７５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５９ｇ、２ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶
出）による精製後、標記化合物（４７９ｍｇ、８０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄｔ，Ｊ＝４
．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ
，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２
Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４６０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−２−（３−クロロアゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３２４）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−
３−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２３）（４
７９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カー
トリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモ
ニアで溶出した後、標記化合物（３７５ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０５−８．９６
（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６
（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．６
Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５
Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２０９番）及び２−｛１−［２−（
１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３
−イル｝−５−−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１１番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中５−クロロ−２−（３−クロロ
アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（３２４）（３７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−
（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ
）及びＤＢＵ（０．１７ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）によって粗混合物が得られ、これをさ
らにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（０．２ｇ）と反応させた。塩基性分取ＨＰＬＣ、引き
続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出
）による精製によって、標記化合物（実施例化合物２０９番）（６０ｍｇ、１４％）が白
色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．
１２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．
８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ）．１
つのＣＨ２シグナルは水のピークによって不明瞭にされている。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
副産物を塩基性分取ＨＰＬＣによって単離すると、２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝−５−
クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物２１１番）（２ｍｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．
４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２２：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３２５）
Figure 0006967112
一般的手順１２と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−
カルボン酸（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０４ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）、クロ
ロギ酸イソブチル（０．８６ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）及びＮＨ３ ２８％水溶液（１．３
３ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）によって、粗標記生成物（１．２０ｇ）が淡黄色固体として得
られた。この物質を次のステップに直接使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４９．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルバモチオイル−３−アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３２６）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ
，６Ｓ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキ
シレート（３２５）（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．１８
ｇ、２．９ｍｍｏｌ）によって、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（９３９ｍｇ、７３％）が
白色泡として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［４−（エトキシカルボニル）−１，３
−チアゾール−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシ
レート（３２７）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ
，６Ｓ）−６−カルバモチオイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カル
ボキシレート（３２６）（９３９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オ
キソプロパノエート（０．５３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．２１ｇ、２ｍｍ
ｏｌ）によって、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのイソクラティック溶出を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー、引き続いて０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を
用いる第２のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（５４６ｍ
ｇ、４２％）が無色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（
３２８）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−
２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３２７
）（５４６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）によって
、粗標記化合物（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）が淡黄色油として得られ、これを精製
することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２
−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３２９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３
−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３２８）（５００ｍｇ、１．６１ｍ
ｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（３５２
．７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９３ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）によって、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ンの勾配を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合
物（６５０ｍｇ、９６％）が無色泡として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（３３０）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ
，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カ
ルボキシレート（３２９）（６２４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍ
ｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、
次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合物（４７５ｍｇ、８３％）が
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ
，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６
７−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，
２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピ
リジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３３１）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−［（１Ｒ
，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−［（３−
フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３
３０）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カル
バルデヒド（１１０．１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ、２ｍ
ｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．３ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ中で残渣を研和し、引き続い
てＭｅＯＨですすいだ後、標記化合物（６２ｍｇ、２２％）が淡黄色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ
），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９
１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピ
リジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施
例化合物２１３番）
Figure 0006967112
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピ
リジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３３１）（２
０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に懸濁し、１２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍ
ｌ）で処理して溶解させた。混合物を１時間攪拌し、真空下で蒸発させると、標記化合物
（２５ｍｇ、定量的）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８−８．５５（ｍ，
１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８
（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ
，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１
１（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−［（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施
例化合物２１８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン
−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３３０）（２６４ｍ
ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（
１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１４ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）によっ
て粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（１８０ｍｇ、３．２ｍｍ
ｏｌ）と反応させると、連続フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍの勾配で溶出する）、塩基性分取ＨＰＬＣ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（
０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４ｍｇ、１％）が
無色残渣として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４，１．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ
，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９（
ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２
．１５（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的スキーム２３
Figure 0006967112
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（メチル
）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オ
キサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２３番）
Figure 0006967112
ＤＭＦ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル
）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１２７番）（５９ｍｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌した。ＭｅＩ
（８．９μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＭ
ｅＩ（６２．９μｌ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）で
再処理し、室温で２日間攪拌したままにした。混合物を真空中で激しく減圧して、黄色油
（２００ｍｇ）を得て、これを塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてｋｐ−ＮＨカラムクロマ
トグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及びフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって精製すると、標記化
合物（１３ｍｇ、２１％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−８．２９（ｍ，
１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ
，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．６
９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９
９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２５：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−
イル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３３９）
Figure 0006967112
セリンメチルエステル塩酸塩（１：１）（２．３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（２．２７ｍｌ、１６．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中攪拌溶液を０℃に冷却
した。１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（２．９
７ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＤＣＣ（３．３６ｇ、１６．２６ｍｍ
ｏｌ）を少しずつ添加し、次いで反応物を室温に加温させた。２４時間後、混合物を濃縮
し、ＥｔＯＡｃ（約２５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を５０℃で４５分間攪拌したま
まにした。次いで、沈殿を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。１
００％ＴＢＭＥ、引き続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、標記化合物（４．５ｇ、９１％）が黄色固体として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．７５（ｄ，１Ｈ），
４．６６（ｄｔ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），
３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），１．４２（
ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６．９５［Ｍ−ｔＢｕ］＋
メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４
，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３４０）
Figure 0006967112
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３
−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル］アゼチジ
ン−１−カルボキシレート（３３９）（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（２
．３ｍｌ、１７．４２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３．３ｇ、７８％）が淡黄色油
として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．７８（ｍ，１Ｈ），
４．６０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．
８０（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３４１）
Figure 0006967112
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキシレート（３４０）（３．３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（
２．２１ｍｌ、１４．７７ｍｍｏｌ）及びブロモ（トリクロロ）メタン（２．５７ｍｌ、
２６．１２ｍｍｏｌ）によって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（２．３ｇ、７０％）が黄色油とし
て得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｓ，１Ｈ），
４．３０−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０５．００［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−
オキサゾール−４−カルボン酸（３４２）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で４時間、ＴＨＦ（３５ｍｌ）及び水（８．５ｍｌ
）中メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−
１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３４１）（２．３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ
）及びＬｉＯＨ（０．２６ｇ、０．０１ｍｏｌ）によって、標記化合物（２．０ｇ、８６
％）が淡黄色油として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用し
た。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９０．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−
オキサゾール−４−カルボン酸（３４３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で４８時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾール−
２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３４２）（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、
ピリジン−２−イルメタンアミン（０．３４３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４
２ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）によって、
フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出
）による精製後、標記化合物（１．０７ｇ、３２％）が褐色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５−８．５１（ｍ
，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．７
，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝
７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６
−３．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４
４）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛１
−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾー
ル−４−カルボン酸（３４２）（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．８３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（２．４２ｍｌ、１３．９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１７ｍｍ
ｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．５６ｇ、９０％）が黄色油として
得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６８−８．５４
（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，１Ｈ
），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ
，２Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，
３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３４５）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３
４２）（０．８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（
０．４２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、純度８５％）、ＤＩＰＥＡ（７７９μｌ、４．４７ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．９０ｇ、８４％）が褐色残
渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３６０．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド（３４６）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で３０分間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾー
ル−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３４３）（１．０７ｇ、２．９９ｍ
ｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）を
用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し
た後、標記化合物（０．４５７ｇ、５９％）が黄色固体として得られた。次いで、塩基性
溶離液を濃縮して、標記化合物を遊離塩基として得た。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３４７）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４４）（１．５６
ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５．２ｍｌ、６２．５１ｍｍｏｌ）によって、標
記化合物（１．３１ｇ、定量的）が灰白色固体として得られた。粗物質を精製することな
く次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキサミド（３４８）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で４０分間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾール
−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３４５）（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ）及びＴＦＡ（１０ｍｌ、１３０．６ｍｍｏｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（
１０ｇ）を用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯ
Ｈで溶出した後、標記化合物（４４７ｍｇ、６９％）がベージュ色固体として得られた。
次いで、塩基性溶離液を濃縮して、標記化合物を遊離塩基として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１４（ｄｄ，Ｊ
＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ
，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８
．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．９
９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２６０．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物２０７番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（３
４６）（４５７ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−
エンアミド（Ｄ）（４０８ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３２ｍｌ、２．
１２３ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ
（３ｍｌ）中鉄粉末（１３４ｍｇ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物（２６ｍｇ、８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｄ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２
Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．
２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ
），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＭＳ（
方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物２０８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で４時間、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジ
ン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３４７）（０．６５７ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）
、ＤＢＵ（０．７０３ｍｌ、４．７１３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロ
パ−２−エンアミド（Ｄ）（０．３３２ｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得
て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶
出）によって精製すると、黄色油（０．７７８ｇ）が得られた。これをさらにＡｃＯＨ（
４ｍｌ）中鉄粉末（０．１９１ｇ）と８０℃で２時間反応させると、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて
別のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）
による精製後、標記化合物（０．０７２ｇ、１５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），
４．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．
７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４
−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物２４４番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（
３４８）（４４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エ
ンアミド（Ｄ）（３２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２７９μｌ、１．８７ｍｍ
ｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（３０２ｍｇ
、５．４１ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（
８２ｍｇ、１５％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．
５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７
．５１（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９
３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ
，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３９番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボキサミド；ビス（トリフルオロ酢酸）（３４７）（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）
、ＤＢＵ（１．０４ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−フルオロ−２−ニトロフェ
ニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（２９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）によって粗中間
体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（１７３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と
反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（９８ｍｇ、２９％）が淡桃色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．
６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．
４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６
．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２
Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．
５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．
９７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物２５８番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（３
４６）（０．８８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）
プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（０．８０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５８０μ
ｌ、３．８６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１６ｍｌ）中
鉄粉末（０．５７ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ヘキサンの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰ
ＬＣによる精製後、標記化合物（０．５９ｇ、５５％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４８（ｍ，
１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ
ｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，
２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物２６１番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（
３４８）（４１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル
）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（３７２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２６４
μｌ、１．７７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍｌ）
中鉄粉末（２６１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（２６８ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．
５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７
．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ
），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｐ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），
３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（１−｛２−［７−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］エチル｝アゼチジン−
３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２７３番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１８ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボキサミド（３４７）（３９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−ニトロ−６−（
トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ８）（４７４ｍｇ、１．４
２ｍｍｏｌ、純度７８％）及びＤＢＵ（０．２３ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）によって粗中
間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（８ｍｌ）中鉄粉末（２８０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ
）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１９７ｍｇ、３２％）が淡褐色泡として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．６４（ｓ，１
Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．
３５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８
−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，
１Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３
．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９
０（ｓ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２６：
２−（３−クロロプロピル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝
−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（３４９）
Figure 0006967112
［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（５５３μｌ、３．１２ｍｍ
ｏｌ）を、２−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（５５
５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６２μｌ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨ
ＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出
）による精製によって、標記化合物（５７１ｍｇ、７３％）が淡黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８５−７．７５（ｍ
，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．５
７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６
，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．４４（
ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３２５．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（アゼチジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
塩酸塩（３５０）
Figure 0006967112
一般的手順４と同様の様式で、６０℃でＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中メチル２−｛１−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−４
−カルボキシレート（３４１）（６３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（
０．８９ｍｌ）によって、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ中で研和した後、標記化合物（２０１ｍｇ、
４１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９１（ｓ，１Ｈ
），４．３６−４．１５（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：１８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−｛１−［３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アゼチジン−３−イル｝−１，３
−オキサゾール−４−カルボキシレート（３５１）
Figure 0006967112
メチル２−（アゼチジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
塩酸塩（３５０）（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロプロピル）−１
−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
（３４９）（７５８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８３７μｌ、４．８ｍｍｏ
ｌ）及びＫＩ（２２８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸濁液を室温で
７日間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて２〜４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
の勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（３２９ｍｇ、４６％、純度９１％）が
黄色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：４７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキ
サゾール−４−カルボン酸（３５２）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中２−｛１−［
３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−２−イル）プロピル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−４−
カルボキシレート（３５１）（３２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５０ｍｇ、
２．１ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３６３ｍｇ、９１％、純度８０％）が黄色残渣
として得られた。化合物を精製することなく次のステップに使用した。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：４５７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−｛１−［３−（１−｛［２
−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）プロピル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（
３５３）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［３−（１−｛［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル
）プロピル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３５２
）（３６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度８０％）、（３−フルオロピリジン−２−イル
）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８
８μｌ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）によって、
フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（３０２ｍｇ、８４％）が淡黄色残渣として得られた。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アゼチジ
ン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３３番）
Figure 0006967112
ＴＦＡ（４ｍｌ、５２．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル
）メチル］−２−｛１−［３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝
−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（３５３）（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物
を真空中で濃縮し、残渣を２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）の添加によって塩基性化した。次い
で、混合物を４：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を最小量のＭｅＯＨ
に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に充填した。カートリッジをＤＣＭ、引き
続いてＭｅＯＨですすぎ、７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。塩基性溶離液を真空下で
蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣにより残渣を精製すると、標記化合物（７５ｍｇ、３３
％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．
６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．
４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ
），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５
３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−
２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２８：
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸（３６０
）
Figure 0006967112
１Ｍ ＫＯＨ（１５．１９ｍｌ）を、３−アミノ−３−メチルブタン酸（１．７８ｇ、
１５．１９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．４８ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジ
オキサン（３０ｍｌ）中混合物に添加し、室温で４０時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水（
６０ｍｌ）で希釈した。１Ｍ ＬｉＯＨをｐＨ１３まで添加した。水相をＥｔ２Ｏ（３×
３０ｍｌ）で抽出し、次いで、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃ（４
×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（２．１３ｇ、６５％）が灰白色固体
として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．０７（ｓ，１Ｈ），
２．７５（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
（３６１）
Figure 0006967112
１Ｍ ＫＯＨ（５２．０８ｍｌ、５２．０８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２，２−ジメ
チルプロパン酸塩酸塩（４ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５．９７ｇ、２７
．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中混合物に添加し、室温で２０時間
攪拌した。溶媒を濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈した。１Ｍ ＬｉＯＨをｐＨ１３まで添
加した。水相をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ
を３に調整し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（５．
３８ｇ、９５％）が白色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステ
ップに使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．０１（ｓ，１Ｈ），
３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−カルバモイル−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメ
ート（３６２）
Figure 0006967112
ＴＥＡ（２．８２ｍｌ、２０．２７ｍｍｏｌ）を、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸（３６０）（２．５９ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応混合物を２０分間攪拌した
後、２−メチルプロピルカルボノクロリダート（２．７８ｍｌ、１７．８８ｍｍｏｌ）を
０℃で滴加した。反応物を１時間攪拌した後、３５％ＮＨ３（水溶液）（３．０９ｍｌ、
６６．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に加温し、１８時間攪拌した。飽和ＮａＨ
ＣＯ３（５０ｍｌ）を添加し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて淡黄色油（４．１１ｇ）を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精
製によって、標記化合物（１．７ｇ、５５％、純度８４％）が透明油として得られ、これ
は放置すると凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．８５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ
），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）カルバメート（
３６３）
Figure 0006967112
ＴＥＡ（５．７３ｍｌ、４１．０８ｍｍｏｌ）を、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（３６１）（５．２５ｇ、２４．１６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を２０分間攪拌
した後、２−メチルプロピルカルボノクロリダート（４．７ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ）を
０℃で滴加した。反応物を１時間攪拌した後、３５％ＮＨ３（水溶液）（７．４８ｍｌ、
１３５．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２２時間攪拌した。飽
和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加し、水層をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、灰白色半固体（６．６
１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾
配で溶出）による精製によって、標記化合物（３．７ｇ、７１％）が白色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．９５（ｓ，１Ｈ），
５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
，１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３９．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−カルバモチオイル−２−メチルプロパン−２−イル）カル
バメート（３６４）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、室温で１９時間、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（１．６５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−カルバモイ
ル−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（３６２）（１．７ｇ、６．６ｍｍｏ
ｌ、純度８４％）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．９１４ｇ、６０％）が黄色
油として得られ、これは放置すると凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝２．９１（ｓ，２Ｈ），１
．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバモチオイル−２，２−ジメチルエチル）カルバメー
ト（３６５）
Figure 0006967112
一般的手順１１と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（６５ｍｌ）中Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（３．２９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバモイ
ル−２，２−ジメチルエチル）カルバメート（３６３）（３．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾
配で溶出）による精製後、標記化合物（１．６７ｇ、４９％）が白色固体として得られた
。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝３．３５（ｓ，２Ｈ），１
．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５４．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロ
ピル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３６６）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−カ
ルバモチオイル−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（３６４）（０．９１ｇ
、３．９３ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．６４ｍｌ、
４．３３ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、
標記化合物（０．２８５ｇ、１９％）が橙色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｓ，１Ｈ
），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９
Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロ
パン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３６７）
Figure 0006967112
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カ
ルバモチオイル−２，２−ジメチルエチル）カルバメート（３６５）（１．６７ｇ、７．
９ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．２ｍｌ、７．９ｍｍ
ｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を室温で７２時間攪拌した。反応
物をＭｇＳＯ４（０．８ｇ）及びＣａＣＯ３（０．４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）でさらに処
理し、８０℃で７時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に分配溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ）で洗浄した。水層を
ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、蒸発させて褐色油（２．６１ｇ）を得た。油をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ
（２．９ｍｌ、２０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＤＣＭ（２０ｍｌ）中ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．７４ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物
を室温で２２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を水（２
０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて
褐色油（４．８２ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘプタンで溶出）による精製によって、標記化合物（１．４ｇ、３６％）が黄色油
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（ｓ，１Ｈ
），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（
ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル）
−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３６８）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で５時間、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）
中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロ
ピル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３６６）（０．２８５ｇ、０．８
６７ｍｍｏｌ、純度８５％）及びＬｉＯＨ（８８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）によって、標
記化合物（０．２１５ｇ、６６％、純度６８％）が暗黄色油として得られた。化合物をさ
らに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３５（ｓ，１Ｈ
），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−
２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３６９）
Figure 0006967112
一般的手順５と同様の様式で、室温で３時間、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）
中エチル２−（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロ
パン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３６７）（１．４ｇ、
４．１２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．４９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）によって、標記化合
物（１．５ｇ、９８％、純度８３％）が黄色油として得られ、これは放置すると凝固した
。精製せずに使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｓ，１Ｈ
），６．９８−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３
４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］カ
ルバメート（３７０）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（３６８）（０．２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、純度６８％）、（３−フルオロピリジン
−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴ
Ｕ（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を
室温で２時間攪拌すると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．３３ｇ、８４％、純度７２
％）が暗黄色油として得られた。さらに精製することなく使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ
，１Ｈ），７．７８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６
８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２
Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］カルバメート
（３７１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１７時間、ＤＣＭ（８ｍｌ）中２−（１−｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３
−チアゾール−４−カルボン酸（３６９）（０．６４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、純度８３％
）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１ｇ、
２．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．
９９ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．７８ｇ、純
度９０％）が黄色油として得られ、これは放置すると凝固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７
６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル
）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３７２）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［１−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］カルバメート（３７
０）（０．３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、純度７２％）及び１２Ｍ ＨＣｌ（０．７３ｍｌ
、８．７８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．２６ｇ、９０％、純度７６％）がベー
ジュ色残渣として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．
３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０６（ｍ，１Ｈ），７
．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ
，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：遊離塩基として３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン
−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３７３）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で７０時間、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］カルバメート（３７１）（１
．７８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、純度９０％）及び１２Ｍ ＨＣｌ（６．６１ｍｌ、７９．
３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．５４ｇ、９８％）が褐色泡として得られた。精
製せずに使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．４４（ｍ，
１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５９
（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．５
８（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：遊離塩基として３０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−メ
チルプロピル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３１番）
Figure 0006967112
一般的手順３と同様の様式で、５０℃で３．５時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中２−（２−
アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３７２）（０．２６ｇ、０．５２ｍ
ｍｏｌ、純度７７％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（０．１
０６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）、引き続
いて０℃でＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加することによって、ｋｐ−
ＮＨフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、
引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で
溶出）による精製後、標記化合物（０．０５４ｇ、２４％）がクリーム色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４−８．１２（ｍ，
１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１
（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４
．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），
１．２５（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル
］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４２番）
Figure 0006967112
一般的手順８と同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＣＮ（３５ｍｌ）中２−（１−ア
ミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
チル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３７３）（１．５４ｇ、３
．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．８
１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．７３ｍｌ、１１．５６ｍｍｏｌ）によって、
モノアルキル化：ビスアルキル化付加物（３．７：１）の混合物（２．２３ｇ）が橙色油
として得られた。これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄粉末（０．８６ｇ）と７５℃で
０．５時間反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（０〜５％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．２
９ｇ、１７％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０−８．２５（ｍ，
１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），４
．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３
．０１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１：
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
３−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）エチル］カルバメート（４４１）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、１６時間、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２．７５ｇ、６．４９ｍ
ｍｏｌ）、１−（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１．１９ｇ、９．７４
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３９ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．９４
ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｋｐ−ＮＨ
、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製し、引き続いてへプ
タンと共沸させた後、標記化合物（１．７ｇ、５１％）が黄色泡として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５
３（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６９（
ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１
．４０（ｓ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド三塩酸塩（実施例化合物５５番）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２
−イル）エチル］カルバメート（４４１）（１．７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び４Ｍ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン（８．４ｍｌ）によって、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）、ＤＣＭ（２×２
０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）から研和し、引き続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ及びヘ
プタンから再結晶化させた後、標記化合物（１．０９ｇ、６３％）が白色固体として得ら
れた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ，１
Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．
３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．
８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１
（ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），４
．７４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝３５．５，７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．５０（
ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム４１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，
６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（４４９）
Figure 0006967112
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中６−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタン
アミン（８８μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０７μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（勾配５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物
（４６６ｍｇ）が黄色油として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１
Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６
−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３７４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボキサミド（４５０）
Figure 0006967112
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル
３−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（４４９）（４６６ｍｇ、１．０９ｍｍ
ｏｌ）及びＴＦＡ（９４０μｌ）によって、標記化合物（１３０ｍｇ、４４％）が黄色油
として得られた。化合物を精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝４．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．５
９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．
０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２７３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
６−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イ
ルメチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサ
ミド（実施例化合物４８番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、室温で７２時間、アセトン（３ｍｌ）中Ｎ−（ピリジン
−２−イルメチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド（４５０）（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４４ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記
化合物（２５ｍｇ、２６％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３６（ｓ，１
Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９
（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ
），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−（ピリジン
−２−イルメチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド（実施例化合物４９番）
Figure 0006967112
一般的手順７と同様の様式で、室温で２４時間、アセトン（３ｍｌ）中Ｎ−（ピリジン
−２−イルメチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド（４５０）（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４７ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＭＦ（５ｍｌ）、ＮａＩ（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロエチル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾール（９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で７２時間添加するこ
とによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９ｍｇ、９％）が橙色固体
として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６
（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ
），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム４２：
２−｛２−［Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−２−ブロモ
アセトアミド］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（４５１）
Figure 0006967112
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物４０番）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２
７μｌ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ブロモアセチルクロリド（
６１μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、飽
和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）及び４：
１クロロホルム／ＩＰＡ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（２２４ｍｇ、純度８２％
）が褐色残渣として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した
。
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：５３０．８５／５３２．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛１２−オキソ−１
，８，１１−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−２（７），３，５
，８−テトラエン−１１−イル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（
実施例化合物２７５番）
Figure 0006967112
２−｛２−［Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−２−ブロモ
アセトアミド］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（４５１）（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、純度８
２％）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（６０％、５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（
２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）及び４：１クロロホルム／ＩＰＡ（２
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発さ
せた。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（１５ｍｇ、８％）が灰白色
固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７
１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝５．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５
６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ
，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２
Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛１，８，１１−ト
リアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−２（７），３，５，８−テトラエ
ン−１１−イル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２
７６番）
Figure 0006967112
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物４０番）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０
９μｌ、３．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で合わせ、１，２−ジブロモエタン（
３１５μｌ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４０分間加熱し、次い
で、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×
５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＬｉＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製
によって、標記化合物（４５ｍｇ、２８％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．
７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７
．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６
（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−
３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カル
バモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバメート（４５
２）
Figure 0006967112
ＤＣＭ５０ｍｌ中１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（市販）（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ
）を−５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．９４ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）及びエチ
ルクロロホルメートを混合物に添加した。添加中、温度を０℃未満に保ち、添加後、混合
物を０℃で１時間攪拌した。第２の部分のＮ−メチルモルホリン（２．７ｍｌ、２４．２
ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）を添
加した。反応物を室温に加温させ、一晩攪拌した。水５０ｍｌを反応物に添加し、ＤＣＭ
で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を
得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（２
．１ｇ、７４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８２（ｔ，１Ｈ），８
．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１
Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９
（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，９Ｈ）
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４５３）
Figure 0006967112
濃ＨＣｌ １６ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（（３−フルオロピリジン−
２−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチ
ル）カルバメート（４５２）（２．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ
中溶液に添加し、室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させると、標記化合物（
１．７４ｇ、９９％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｔ，１Ｈ），８
．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，３Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１
Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），３．３７
（ｍ，２Ｈ）
Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−（（３−（（２−ニ
トロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−カルボキサミド（４５４）
Figure 0006967112
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４５３）（４．４６ｇ、１
３．２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１０．１ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２０
ｍｌに懸濁した。アセトニトリル１０ｍｌ中Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エ
ンアミド（Ｄ）（２．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１時間以内に反応混合物に滴加し、
室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発乾固し、ＤＣＭ１００ｍｌに再溶解した。水５０ｍｌ
を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると
、標記化合物（２．１ｇ、３５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５５（ｓ，１Ｈ），
８．７８（ｔ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，
１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ
），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．８１（
ｔ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）
１−（２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）
エチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２７７番）
Figure 0006967112
Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−（（３−（（２−ニ
トロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−カルボキサミド（４５４）（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び鉄
粉末（３３５ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍｌに懸濁し、窒素下８０℃で２時間
攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム／イソプロパノール（１：４）
６０ｍｌで処理した。１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨを１１に調整し、相を分離した。
水相をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製すると、標記化合物（４３０ｍｇ、５３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ｍｅｔｈａｎｏｌ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０（
ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．
４５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−１２（ｍ，２Ｈ），４
．７８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．１０−３．０
（ｍ，４Ｈ）
５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−カルボン酸
Figure 0006967112
丸底フラスコにエチル５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（４ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ
）、ＴＨＦ（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を室温で攪拌しながら添加した。次いで、水
酸化リチウム（１ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間
攪拌した。次いで、反応混合物を（３２％ＨＣｌ水溶液を用いて）ｐＨ２．８に酸性化し
、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ
ると、標記化合物が褐色油（２．９５ｇ）として得られ、これを精製することなく使用し
た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバメート
Figure 0006967112
Figure 0006967112
０℃の５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−カルボン酸（２．９５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン１００ｍｌ中溶液に、４−メチルモルホリン（２．８ｍｌ、２５．４７ｍｍｏｌ）及
びエチルクロロホルメート（１ｍｌ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で６０分間
攪拌した後、２−ピコリルアミン（１．７ｍｌ、１６．８２）を添加し、反応混合物を室
温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム（石油エー
テル中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）を用いて精製して、淡褐色油（２．２９ｇ
、６．６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，
２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），４．６（ｓ，
２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006967112
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバメート（２．４１ｇ、６．９４ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を
添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させると、標記化合物が褐色油（
２．８３ｇ）として得られ、これを精製することなく使用した。
５−（２−（（３−（（２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ
）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
カルボキサミド
Figure 0006967112
丸底フラスコ中で、５−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−
１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（３．４８ｇ、９．７６ｍ
ｍｏｌ）を窒素下でアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁し、１，８−ジアザビシクロウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７．１ｍｌ、４７．４８ｍｍｏｌ、４．９当量）、引き続
いてＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（１．９ｇ、９．８９）を滴加
した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、蒸発させ、ジクロロメタン１００ｍｌで希釈
し、水５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を
１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム（毎回ジクロロメタン中０〜２５％メタノールの
勾配で溶出）を用いて精製して淡褐色油（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１７％）を得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，
２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），４．４（ｓ，
２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）．
５−（２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）
エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カ
ルボキサミド（実施例化合物２７８番）
Figure 0006967112
５−（２−（（３−（（２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ
）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
カルボキサミド（０．７４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で酢酸（５ｍｌ）に溶解し、
鉄粉末（０．３ｇ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱した。室温で冷却した
後、トルエン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。クロロホルム：ＩＰＡ（４：
１、４０ｍｌ）の混合物を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍ ＮａＯＨ溶液を用
いてｐＨ１０〜１２に塩基性化し、濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発さ
せた。粗生成物を５０ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（ジクロロメタン中０〜２５％
メタノールの勾配で溶出）を用いて精製して淡褐色油（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ、４
７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１
Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２
Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２
Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カル
バモイル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバメート
Figure 0006967112
−５℃の５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，２，
４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（８．１６ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン４００ｍｌ中溶液に、４−メチルモルホリン（２０ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）及びエ
チルクロロホルメート（２．７ｍｌ、２８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。−５℃で６０分
間攪拌した後、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（９．５０、
４７．７３）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（４００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を１００ｇ
ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム（石油エーテル中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）を
用いて精製して、淡褐色油（４．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，
１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，
２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006967112
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カル
バモイル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバメート（４．２
３ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣ
ｌ（５０ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させると、標記
化合物が褐色油（３．７８ｇ）として得られ、これを精製することなく使用した。
Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（２−（（３−（（２−ニ
トロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−カルボキサミド
Figure 0006967112
丸底フラスコ中で、５−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（３．７
２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を窒素下でアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁し、１，８−
ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７．４２ｍｌ、４９．６５ｍｍｏｌ、５
当量）、引き続いてＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（１．９１ｇ、
９．９３）を滴加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、蒸発させ、ジクロロメタン
１００ｍｌで希釈し、水５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発さ
せた。粗生成物を１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（ジクロロメタン中０〜２５
％メタノールの勾配で溶出）を用いて精製して淡褐色油（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、３
７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．３（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，２
Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．５（ｓ，２
Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）．
５−（２−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）
エチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−カルボキサミド（実施例化合物２７９番）
Figure 0006967112
Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（２−（（３−（（２−ニ
トロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−カルボキサミド（２．３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を窒素下で酢酸（２０
ｍｌ）に溶解し、鉄粉末（１．４ｇ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱した
。室温で冷却した後、トルエン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。クロロホ
ルム：ＩＰＡ（４：１、１００ｍｌ）の混合物を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、６
Ｍ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０〜１２に塩基性化し、濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を１００ｇ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（ジク
ロロメタン中０〜２５％メタノールの勾配で溶出）を用いて精製して淡褐色油（１．５１
ｇ、３．７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．２（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，３
Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．１（ｍ，４
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ）．
２−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−３
−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）オキサゾール−５−カル
ボキサミド（実施例化合物２８０番）
Figure 0006967112
丸底フラスコ内で、２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−
２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩（上記の実施
例化合物２番の調製と同様の出発化合物）（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロ
ロメタン（１６００ｍｌ）に希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｌ、１１５ｍ
ｍｏｌ、１１当量）を滴加した。反応物を室温で１０分間攪拌し、次いで、１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−カルバルデヒド（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添
加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した
。反応混合物を水（１０００ｍｌ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発させた。粗生成物を１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、次いで５５ｇ ＳＮ
ＡＰ ＮＨカラム（それぞれジクロロメタン中０〜２５％メタノールの勾配で溶出）を用
いて精製すると、淡褐色油（１．３４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５１（
ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６
．８１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．６（２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３
．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明のさらなる実施形態：
１．式（Ｉ）による化合物
Figure 0006967112
（式中、
Ｒ１及びＲ２は同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原
子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｙは水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、
Ａ１は
−置換されていてもよいアルカンジイル
であり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル、
−直接結合、又は
−スルホニル基
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４員〜６員の脂肪族単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員脂肪族環を形成し；
Ａｒは
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成さ
れる環と縮合することができる置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
である）
又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１及びＲ２が同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原
子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
ＸがＯ又はＳであり；
Ｙが水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくは水素又はメチルであり；
Ａ１が置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２が
−置換されていてもよいアルカンジイル、又は
−直接結合
であり；
Ｒ３が
−水素、又は
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４員脂肪族単環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員脂肪族環を形成し；
Ａｒが置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、
実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが式（ＩＩＩ）による化合物
Figure 0006967112
を形成する、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、直鎖、分岐又は環状
アルキル基であり、
Ｃｙｃｌが
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され、
ｎが１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りが
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され、
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが実施形態１又は２で定義される意味を有する、
実施形態１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４．−式（ＩＩＩａ）
Figure 0006967112
、
又は
−式（ＩＩＩｂ）
Figure 0006967112
（Ｈｅｔ−１は
１個又は２個の同一の又は異なる、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子
、好ましくはＮを含む、
−置換されていてもよい、縮合していてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は
−置換されていてもよい５員又は６員脂肪族ヘテロシクリル、好ましくは６員脂肪族ヘ
テロシクリルであり、
各場合で、ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは実施形態１から３で定義される意味を有する）
によって定義される、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的
に許容される塩。
５．−式（ＩＩＩｂ−ｃ）
Figure 0006967112
、
−式（ＩＩＩｂ−ｄ）
Figure 0006967112
、
及び
−式（ＩＩＩｂ−ｅ）
Figure 0006967112
（式中、ピリミジニル、ピリダジニル及びピリジニル環はそれぞれ、１〜３個、好まし
くは１個又は２個のさらなる置換基を有してもよく、
各場合で、ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは実施形態１から４で定義される意味を有する）
によって定義される、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的
に許容される塩。
６．−式（ＩＩＩｂ−ｆ）
Figure 0006967112
（式中、Ｒ５は、１〜３個、好ましくは１個又は２個の、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アル
キル及びハロゲンから選択される任意の置換基を示す）、例えば特に
−式（ＩＩＩｂ−ｇ）
Figure 0006967112
（式中、Ｒ５は好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択される、例えば
好ましくはＦであり；
各場合で、ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは実施形態１から５で定義される意味を有する）
の化合物
によって定義される、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的
に許容される塩。
７．Ａｒが式（ＩＶ）
Figure 0006967112
による化合物を形成する、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、で
あり、
Ｈｅｔ−２が
−置換されていてもよい５員又は６員単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成さ
れる環と縮合することができる、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
であり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは実施形態１から６のいずれか１つで定義される意
味を有する、
実施形態１から６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
８．−式（ＩＶｃ）
Figure 0006967112
（−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２がＮであり、１つのＹ２がＣである）、
例えば、特に式（ＩＶｄ）による化合物
Figure 0006967112
（式中、各場合で、Ｈｅｔ−２の二環式ヘテロアリール環は１〜３個の置換基、好まし
くは１個又は２個の置換基を有していてもよく；式（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）のＨｅｔ−
２の前記二環式ヘテロアリール環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になっ
て、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができ、
各場合で、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２は実施形態１から７で定義される
意味を有する）
によって定義される、実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的
に許容される塩。
９．Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異な
り、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、又は
−Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員脂肪族単環式環を形成する、
実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１０．医薬品として使用するための実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．フェロポーチン阻害剤として使用するための実施形態１から１０のいずれか１つ
に記載の化合物。
１２．フェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、或いは鉄レ
ベル上昇、鉄過剰をもたらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇もしくは組織鉄過剰に関連する又
はこれによって引き起こされる疾患、無効な赤血球生成を伴う疾患、ヘプシジンレベル低
下によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用するための、或いは病原性微
生物、例えば細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）に
利用可能な鉄の量を制限するための、またそれによって感染症を治療するための補助療法
として使用するための、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患が
、サラセミア（β−サラセミア）、ヘモクロマトーシス、神経変性疾患（アルツハイマー
病及びパーキンソン病など）、ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成
、鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷、並びに過剰な鉄によって誘
因される炎症を含み；無効な赤血球生成を伴う疾患が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異
形成）、真性多血症を含む、実施形態１２に記載の使用のための、実施形態１から１２の
いずれか１つに記載の化合物。
１４．好ましくは実施形態１２及び１３に記載の使用のためのものであり、１種又は複
数の医薬担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒及び／又は少なくとも１種のさらなる薬学
的に活性な化合物、特に鉄過剰、サラセミア、ヘモクロマトーシス、神経変性疾患（アル
ツハイマー病又はパーキンソン病など）及び関連する症状を予防及び治療するための化合
物、好ましくは鉄キレート化合物をさらに含んでもよく；好ましくは経口又は非経口投与
のためのものである、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物の１つ又は複数
を含む医薬品。

Claims (17)

  1. 式（Ａ）：
    Figure 0006967112
    に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  2. 前記式（Ａ）の化合物が薬学的に許容される塩の形態で存在し、式（Ａ−３ＨＣｌ）
    Figure 0006967112
    に従う３ＨＣｌ塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. フェロポーチン阻害剤として使用するための、又はフェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 鉄レベル上昇、鉄吸収増加又は鉄過剰をもたらす鉄代謝障害の予防又は治療のための、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  5. 鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又は鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患の予防又は治療のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記疾患が、サラセミア、異常ヘモグロビン症、ヘモクロマトーシス及び溶血性貧血から選択される、医薬組成物。
  6. 前記疾患が、α−サラセミア、β−サラセミア、δ−サラセミア、ヘモグロビンＥ症、ヘモグロビンＨ症、鎌状赤血球貧血及び先天性赤血球異形成貧血から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 無効な赤血球生成を伴う疾患、又はヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患、又は病原性微生物に利用可能な鉄の量を制限することによる前記病原性微生物によって引き起こされる感染症、又は組織もしくは細胞内の鉄の沈着もしくは増加を制限することによる神経変性疾患の予防又は治療のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記無効な赤血球生成を伴う疾患が、骨髄異形成症候群又は骨髄異形成、真性多血症及び先天性赤血球異形成貧血から選択され、前記病原性微生物によって引き起こされる感染症が、細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）によって引き起こされる感染症から選択され、前記神経変性疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成、又は鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷、又は過剰な鉄によって誘因される炎症の予防又は治療のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 医薬担体、補助物質及び溶媒から選択される１種又は複数の化合物を更に含んでもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 鉄過剰、サラセミア又はヘモクロマトーシスの予防及び治療のための活性な化合物、神経変性疾患の予防及び治療のための、又は関連する症状の予防、治療又は緩和のための活性な化合物から選択される１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物を更に含んでもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記さらなる薬学的に活性な化合物が、鉄キレート化合物から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記さらなる薬学的に活性な化合物が、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及びデフェリプロンから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 経口又は非経口投与のための製剤の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記式（Ａ）又は（Ａ−３ＨＣｌ）に従う化合物と１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与ための併用療法用製剤の形態であり、
    前記併用療法用製剤が、前記式（Ａ）又は（Ａ−３ＨＣｌ）に従う化合物と前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物の固定用量製剤からなり、又は
    前記併用療法用製剤が、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次投与のための、前記式（Ａ）又は（Ａ−３ＨＣｌ）に従う化合物と前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物のそれぞれの化合物の自由用量での自由用量の組み合わせからなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記併用療法用製剤の前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物が、鉄過剰を減少させるための活性な化合物、抗酸化剤、抗糖尿病薬、抗生物質、マラリア治療薬、抗癌剤、抗真菌薬、神経変性疾患の治療薬、抗ウイルス薬、免疫抑制薬、鉄サプリメント、ビタミンサプリメント、赤血球産生刺激薬、抗炎症性生物薬、抗血栓薬、スタチン、昇圧薬、及び変力作用化合物から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記併用療法用製剤の前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物が、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ、鉄キレート剤、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン、デフェリプロン、ｎ−アセチルシステイン、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、バンコマイシン（Ｖａｎ）、トブラマイシン、ドーパミンアゴニスト、レボドパ、インターフェロンα、リバビリン、シクロスポリンＡ及びシクロスポリンＡ誘導体から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
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