BR102015031497A2 - compostos moduladores de fxr (nr1h4) - Google Patents

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cyclopropyl
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Aaron C Schmitt
Christian Gege
Claus Kremoser
Jeffrey E Kropf
Jianjun Xu
Kevin S Currie
Olaf Kinzel
Peter Blomgren
William J Watkins
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

compostos moduladores de fxr (nr1h4). a presente invenção refere-se a compostos que se ligam ao receptor nr1h4 (fxr) e agem como agonistas de fxr. a invenção ainda se refere ao uso dos compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e/ou condições através da ligação de tal receptor nuclear por tais compostos e a um processo para a síntese de tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS MODULADORES DE FXR (NR1H4)".
[001] A presente invenção se refere aos compostos os quais se ligam ao receptor NR1H4 (FXR) e agem como agonistas ou modulado-res de FXR. A invenção ainda se refere ao uso dos compostos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação de tal receptor nuclear por tais compostos.
[002] Os organismos multicelulares são dependentes de mecanismos avançados de transferência de informação entre as células e as divisões corporais. A informação que é transmitida pode ser altamente complexa e pode resultar na alteração de programas genéticos envolvidos na diferenciação, proliferação ou reprodução celular. Os sinais ou hormônios são frequentemente moléculas de baixo peso molecular, tais como peptídeos, ácido graxo ou derivados de colesterol.
[003] Muitos desses sinais produzem efeitos ao modificar no final a transcrição de genes específicos. Um grupo bem estudado de proteínas que mediam uma resposta celular em uma variedade de sinais é a família de fatores de transcrição conhecidos como receptores nucleares, a seguir referidos frequentemente como "NR". Os membros deste grupo incluem os receptores para os hormônios esteroides, vitamina D, ecdisona, ácido cis e trans retinoico, hormônio da tireoide, ácidos bililares, derivados de colesterol, ácidos graxos (e outros proliferadores de peroxissoma), assim como os assim chamados receptores órfãos, proteínas que são estruturalmente similares a outros membros deste grupo, porém para os quais não se conhece nenhum ligante. Os receptores órfãos podem ser indicativos de vias de sinalização desconhecidas na célula ou podem ser receptores nucleares que funcionam sem a ativação de ligante. A ativação de transcrição por alguns desses receptores órfãos pode ocorrer na ausência de um ligante exógeno e/ou através de vias de sinalização de sinal que se originam a partir da superfície celular (D. J. Mangelsdorf e outros, Cell 1995, 83, 835; R. M. Evans, Mol. Endocrinol. 2005, 19, 1429).
[004] Em geral, três domínios funcionais foram definidos em NRs. Acredita-se que um domínio amino terminal tenha alguma função reguladora. Ele é seguido por um domínio de ligação ao DNA a seguir referido como "DBD" o qual geralmente compreende dois elementos dedo de zinco e reconhece um Elemento Responsivo a Hormônio específico a seguir referido como "HRE" dentro dos promotores de genes respon-sivos. Mostrou-se que os resíduos de aminoácido específicos no "DBD" conferem a especificidade da ligação à sequência de DNA (M. Schena e K. R. Yamamoto, Science 1988, 241, 965). Um domínio-ligação-e-iigante a seguir referido como "LBD" está na região carbóxi-terminal de NRs conhecidos.
[005] Na ausência de hormônio, o LBD parece interferir com a interação do DBD com seu HRE. A ligação ao hormônio parece resultar em uma mudança conformacional no NR e assim abre esta interferência (A. M. Brzozowski e outros, Nature 1997, 389, 753). Um NR sem o LBD ativa de forma constitutiva a transcrição, porém em um baixo nível.
[006] Os coativadores ou os ativadores transcricionais estão propostos para construir pontes entre os fatores de transcrição específicos da sequência, o mecanismo de transcrição basal e além disso influenciar a estrutura da cromatina de uma célula alvo. Várias proteínas como SRC-1, ACTR e Gripl interagem com NRs de uma forma melhorada ao ligante (D. M. Heery e outros, Nature 1997, 387, 733; T. Hein-zel e outros, Nature 1997, 387, 43; K. W. Nettles e G. L. Greene, Annu. Rev. Physiol. 2005, 67, 309).
[007] Os moduladores do receptor nuclear como os hormônios esteroides afetam o crescimento e a função de células específicas ao se ligar a receptores intracelulares e formar os complexos nucleares receptor-ligante. Os complexos nucleares receptor-hormônio então interagem com um HRE na região de controle de genes específicos e alteram a expressão de gene específica (A. Aranda e A. Pascual, Physiol. Rev. 2001,81, 1269).
[008] O receptor alfa X farnesoide (a seguir também frequentemente referido como NR1H4 quando se refere ao receptor humano) é um receptor nuclear do tipo 2 prototípico o qual ativa os genes mediante a ligação à região promotora de genes alvo em um modo heterodi-mérico com o receptor X retinoide (B. M. Forman e outros, Cell 1995, 81, 687). Os ligantes fisiológicos relevantes de NR1H4 são ácidos bili-ares (D. J. Parks e outros, Science 1999, 284, 1365; M. Makishima e outros, Science 1999, 284, 1362). O mais potente é o ácido quenode-soxicólico (CDCA), o qual regula a expressão de vários genes que participam na homeostase de ácido biliar. O Farnesol e os derivados, juntos chamados farnesoides, são originalmente descritos para ativar o ortólogo de ratos em alta concentração, porém eles não ativam o receptor humano e de camundongo. FXR é expresso no fígado, ao longo de todo o trato gastrointestinal incluindo o esôfago, estômago, duode-no, intestino delgado, cólon, ovários, glândula adrenal e rins. Além de controlar a expressão de gene intracelular, o FXR parece também estar envolvido em sinalização parácrina e endócrina ao suprarregular a expressão do fator de crescimento de fibroblasto 15 (roedores) ou 19 (macacos, seres humanos, J. A. Holt e outros, Genes Dev. 2003, 17, 1581; T. Inagaki e outros, Cell Metab. 2005, 2, 217).
[009] Os compostos de molécula pequena os quais agem como moduladores de FXR foram descritos nas seguintes publicações: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO
2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2011/020615, WO 2012/087519, WO 2012/087520 e WO 2012/087521. Os moduladores de FXR de molécula pequena adicionais foram recentemente revistos (M. L. Crawley, Expert Opin Ther. Pat. 2010, 20,1047; D. Merk e outros, Future Med. Chem. 2012, 4, 1015 e C. Gege e outros, Curr. Top. Med. Chem. 2014, 14, 2143).
[0010] Na publicação internacional WO 2013/007387 foram descritos os derivados de azetidina e ciclobutila contendo hidróxi da seguinte fórmula geral em que as variáveis são definidas de forma similar como neste pedido.
[0011] Embora vários agonistas de FXR sejam descritos até hoje, ainda existe uma necessidade de se ter um agonista de FXR melhorado.
[0012] Tal problema foi resolvido por um composto de acordo com a fórmula a seguir (1), um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo onde [0013] R é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, halo-Ci_6-alquila, C0-6-alquileno-R7, C0-6-alquileno-O-R7, C0-6-alquileno-CN, C0-6-alquileno-NR7R8, O-C3_10-cicloalquila, 0-C-i_6-alquileno-0-R7, O-C3.10-heterocicloalquila, C0-6-alquileno-CO2R7, C0-6-alquileno-C(O)R7, C0-6-alquileno-C(0)NR7R8, C0-6-alquileno-C(O)NR7SO2R7, C0-6-alquileno-N(R7)C(0)R7, C0-6-alquileno-SOx-R7, C0-6-alquileno-SO3H, C0-6- alquileno-S02-NR7R8, C0-6-alquileno-SO2-NR8COR7, C0-6-aIquileno-N(R7)S02-R8 e Co-6-alquileno-S02-C3.10-heterocicloalquila, [0014] onde alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila e a heteroari-la de 5 ou 6 membros são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, C^-alquila, halo-C-i-3-alquila, OH, oxo, C02H, S03H, 0-C-i-3-alquila e O-halo-C^-alquila;
[0015] R7 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^-alquila, C0-6-alquileno-C3. 8-cicloalquila, C0-6-alquileno-C3-8-heterocicloalquila, heteroarila e fenila de 5 ou 6 membros, onde alquila, alquileno, ciclolalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, OH, oxo, C02H, C-i^-alquila, halo-C^-alquila, 0-Ci_3-alquila, 0-halo-Ci_3-alquila, S03H e S02-Ci_3-alquila;
[0016] R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-6-alquila, halo-C^e-alquila e C3.6-cicloalquila;
[0017] ou R7e R8 quando juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem completar um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, onde o anel é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, OH, oxo, C-i_4-alquila e halo-C-i_4-alquila;
[0018] A é uma arila mono ou bicíclica de 6-10 membros ou uma heteroarila mono ou bicíclica de 5-10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S, onde arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, O-C-i-e-alquila, O-halo-C^ e-alquila, C^e-alquila, halo-C^e-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3-6-cicloalquila;
[0019] B é um anel C5-8-cicloalquila ou, caso Y seja N, então é B uma C5„8-heterocicloalquila contendo um átomo de nitrogênio e onde o Q substituinte não está diretamente adjacente ao substituinte A;
[0020] Q é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, tiazolila, tiofenila, pirimidila, oxazolila, pirazolila, imidazolila and triazolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, C^-alquila, halo-C-i-4-alquila, C-i-4-alcóxi ou halo-C-1-4-alcóxi;
[0021] Y é selecionado a partir de N, CH ou CF;
[0022] Z é selecionado a partir de onde [0023] L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, Ci_3-alquileno e Ci_3-alquileno-0-;
[0024] Y' é selecionado a partir de fenila, piridila, piridil-/V-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4.8-cicloalquila e C4.8-heterocicloalquila onde fenila, piridila, piridii-/\/-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4.8-cicloalquila e C4-8-heterocicloalquila são sibstituídos com R2 e R3 e opcionalmente substituídos uma ou duas vezes com um grupo selecionado a partir de flúor, cloro, CN, NH2, NH(C-i-3-alquila), N(Ci_3-alquila)2, Ci_3-alquila, fiuoro-C-i-3-alquila, OH, C-i_3-alcóxi, fluoro-Ci_3-alcóxi, C3.6-cicloalquila e fluoro-C3.6-cicloalquila;
[0025] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em Ci_4-alquila e C3.6-cicloalquila, onde C-|.4-alquila é não substituída ou substi- tuída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, C^-alcoxi e fluoro-C-i_3-alcóxi e C3_6-cicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, C^-alquila, fluoro-C^-alquila, C-i.iB-alcóxi e fluoro-C-i-3-alcóxi;
[0026] R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C-|.3-alquila, halo-C-i-3-alquila, C-|.3-alcóxi, halo-C^-alcóxi, ciclopropila e fluoro-ciclopropila;
[0027] R4 é independentemente selecionado a partir de halogênio, C^-alquila, halo-C-|.3-alquila, C-i^-alcoxi, halo-C-i-3-alcóxí, C3.6-cicloalquila e fluoro-C3.6-cicloalquila;
[0028] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3;
[0029] n é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 e 4; e [0030] x é selecionado a partir de 0, 1 e 2.
[0031] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula (1) como um medicamento.
[0032] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula (1) para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
[0033] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (1) para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
[0034] Em ainda uma outra modalidade adicional, a presente invenção se refere a um método para tratar ou prevenir doenças mediadas por FXR em um indivíduo que precisa do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (1) ao indivíduo.
[0035] Em uma outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima e abaixo, a doença é selecionada a partir de intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas; fibrose do fígado; distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos do fígado; cirrose do fígado; esteatose do fígado e sín-dromes associadas, efeitos colestáticos ou fibróticos que estão associados com cirrose induzida por álcool ou com formas virais de hepatite; insuficiência do fígado ou isquemia do fígado depois de uma grande ressecção do fígado; esteato-hepatite associada à quimioterapia (CASH); insuficiência hepática aguda; e/ou Doenças Inflamatórias do Intestino.
[0036] Em uma outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, a doença é selecionada a partir de distúrbios dos lipídios e lipoproteínas; Diabetes do Tipo II e complicações clínicas da Diabetes do tipo I e II, incluindo nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética e outros efeitos observados de Diabetes clinicamente manifestados em longo prazo; condições e doenças as quais resultam de degeneração fibrótica e da gordura crônica de órgãos devido ao acúmulo de lipídios e especificamente acúmulo de triglicerídeos e ativação subsequente de vias profibróti-cas, tais como Esteatose Hepática Não alcoólica (NAFLD) ou Esteato-hepatite Não Alcoólica (NASH); obesidade ou síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes ou índice de massa corporal anormalmente alto); e/ou infarto agudo do miocárdio, derrame cerebral agudo ou trombose que ocorrem como uma consequência final de aterosclerose obstrutiva crônica.
[0037] Em uma outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, a doença é selecionada a partir de distúrbios hiperproliferativos não malignos e distúrbios hiperproli-ferativos malignos, especificamente de carcinoma hepatocelular, ade- noma de cólon e polipose, adenocarcinoma de cólon, câncer de mama, adenocarcinoma de pâncreas, esôfago de Barrett ou outras formas de doenças neoplásicas do trato gastrointestinal e do fígado.
[0038] Os compostos da presente invenção compartilham uma estrutura química comum de acordo com a Fórmula (1) na reivindicação 1.
[0039] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R na Fórmula (1) é selecionado a partir do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, te-trazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7.
[0040] Em uma modalidade preferida adicional em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C-i-6-alquila, C^e-alquileno-R9, SO^C^s-alquila.
[0041] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-6-alquila, halo-Ci-6-alquila.
[0042] Em uma outra modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em COOH, OH and S03H.
[0043] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzo-triazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, nafti-la, quinoiila, isoquinolila, benzimidazolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, 0-Ci_6-alquila, O-halo-C-i-e-alquila, C-i_6-alquila, halo-C-i_6-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3_6-cicioalquila.
[0044] Mais preferivelmente, A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila, indolila, indazolila, benzisotiazolila, triazolopiridinila, benzotiazolila, tiazolila, oxazolila, quinolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, O-C-i-e-alquila, O-halo-C^e-alquila, C-|.6-alquila, halo-C-i-6-aiquila, C3-6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila.
[0045] Em uma modalidade preferida adicional em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R-A é selecionado a partir de [0046] Em uma modalidade preferida adicional em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, Z é selecionado a partir de onde [0047] L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, C^-alquileno e C-i-3-alquileno-O-;
[0048] X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, CF, N e NO;
[0049] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-4-alquila e C3.6-cicloalquila, onde C-i^-alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, C-i-3-alcóxi e fluoro-C-i-3-alcóxi e C3-6-cicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, Ci.3-alquila, fluoro-Ci.3-alquila, Ci_3-alcóxi e fluoro-C-1-3-alcóxi;
[0050] R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci.3-alquila, halo-Ci.3-alquila, C-i-3-alcóxi, halo-C-i-3-alcóxi, ciclopropila e fluorociclopropila; e [0051] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
[0052] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, Z é selecionado a partir de onde [0053] X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, CF, N e NO;
[0054] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em CF3j CHF2j isopropila e ciclopropila, onde isopropila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com um ou dois flúores ou um hidróxí;
[0055] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3> CHF2i CF3, OCHF2 e OCF3;
[0056] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3; e [0057] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
Em uma modalidade preferida adicional em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, a porção selecionada a partir de [0058] Em uma modalidade mais preferida, um composto de acordo com a Fórmula (2) é provido onde [0059] A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, ben-zisoxazolila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, ti-azolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinolila, isoquinolila, benzimi-dazolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, O-C^-alquila, 0-halo-C-i-6-alquila, C^e-alquila, ha-lo-C^e-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila;
[0060] R é selecionado a partir do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7, onde [0061] R7 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^-alquila, halo-C^e-alquila, C^e-alquileno-R9, SCVC^-alquila;
[0062] R8 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Ch-e-alquila, halo-Ci_6-alquila; e [0063] R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em COOH, OH e S03H;
[0064] Q é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, tiazolila, tiofenila e pirimidila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2 e CF3;
[0065] Z é selecionado a partir de [0066] X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, N e NO;
[0067] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em isopropila e ciclopropila, onde isopropila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com um ou dois flúores ou um hidróxi;
[0068] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3; e [0069] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3.
[0070] Em uma outra modalidade preferida, um composto de Fórmula (3) é provido onde [0071] A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, ben-zisoxazolila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, ti-azolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinolila, isoquinolila, benzimi-dazolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, 0-Ci-6-alquila, 0-halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alquila, ha-lo-C-i-6-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3-6-cicloalquila;
[0072] R é selecionado a partir do grupo consistindo em C02H, SO3H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e SO2NHCOR7, onde [0073] R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^e-alquila, C-i-6-alquileno-R9, S02-Ci.6-alquila;
[0074] R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^-alquila, halo-C^-alquila; e [0075] R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em COOH, OH e S03H;
[0076] Q é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, tiazolila, tiofenila e pirimidila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2 e CF3;
[0077] Z é selecionado a partir de [0078] X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, N e NO;
[0079] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em isopropila e ciclopropila, onde isopropila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com um ou dois flúores ou um hidróxi;
[0080] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, OHF2, OF3, OOHF2 e OOF3; e [0081] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3.
[0082] No contexto da presente invenção "Ci.6-alquila" significa uma cadeia alquila saturada tendo 1 a 6 átomos de carbono os quais podem ser de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos dos mesmos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e hexila.
[0083] O termo "halo-Ci.6-alquila" significa que um ou mais átomos de hidrogênio na cadeia alquila são substituídos por um halogênio. Um exemplo preferido do mesmo é CF3.
[0084] "C2.6-alquenila" significa uma cadeia alquila tendo 1 to 6 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono a carbono. Os exemplos dos mesmos incluem etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila ou (1E,3Z)-2-metilpenta-1,3-dien-1-ila. Os exemplos preferidos são etenila, propenila ou (1 E,3Z)-2-metilpenta-1,3-dien-1-ila.
[0085] "C2-6-alquinila" significa uma cadeia alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono a carbono. Os exemplos dos mesmos incluem etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila ou 3-hexinila. Os exemplos preferidos dos mesmos incluem etinila e propinila.
[0086] Um "Co-6-alquiieno" significa que o grupo respectivo é diva-lente e conecta o resíduo ligado com a parte restante da molécula. Além disso, no contexto da presente invenção, "C0-alquileno" pretende representar uma ligação.
[0087] Um grupo C5.10-cicloalquila significa um sistema de anel mono-, bi- ou espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 5 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anel carboxíli-xo em ponte compreendem dois ou mais sistemas de anel os quais compartilham átomos de anel em ponte não adjacentes. Os exemplos incluem ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, biciclo[2,2,2]octila, bi-ciclo[3,2,1]octanila, spiro[3,3]heptila, biciclo[2,2,1]heptila, adamantila e pentaciclo[4,2,0,02’5,03’8,04’7]octila.
[0088] Um grupo C3-i0-heterocicloalquila significa um anel mono-, bi- ou espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros onde 1, 2 ou 3 átomos de carbono são substituídos por 1, 2 ou 3 heteroátomos, respectivamente, onde os heteroátomos são independentemente selecionados a partir de N, O, S, SO e S02. Os exemplos dos mesmos incluem epoxidila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 4-quinuclidinila, 1,4-di-hidropiridinila e 3,6-di-hidro-2H-tiopiranila. O grupo C3_10-heterocicloalquila pode ser conectado com a parte restante da molécula através de um carbono ou átomo de nitro- gênio.
[0089] Um sistema de anel heteroarompatico mono ou bicíclico de 5-10 membros (dentro do pedido também referido como heteroarila) contendo até 4 heteroátomos significa um anel heteroaromático mono-cíclico tal como pirrolila, imidazolila, furanila, tiofenila, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Ele ainda significa um sistema de anel bicíclico onde o(s) heteroátomo(s) podem estar presentes em um ou ambos os anéis incluindo os átomos em ponte. Os exemplos dos mesmos incluem qui-nolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila, indolizinila e pirazolo[1,5-a]pirimidinila. O átomo de nitrogênio ou enxofre do sistema heteroarila também pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondentes. Caso não expressado de outra forma, o sistema heteroarila pode ser conectado através de um carbono ou átomo de nitrogênio. Os exemplos em relação a heterociclos /V-conectados são [0090] Um sistema de anel aromático mono ou bicíclido de 6-10 membros (dentro do pedido também referido como arila) significa um ciclo de carbono aromático tal como fenila ou naftalenila.
[0091] O termo "N-óxido" denota compostos, onde o nitrogênio no sistema heteroaromático (preferivelmente piridinila) é oxidado. Tais compostos podem ser obtidos de um modo conhecido ao reagir um composto da presente invenção (tal como em um grupo piridinila) com H202 ou um perecido em um solvente inerte.
[0092] Halogênio é selecionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo, mais preferivelmente flúor ou cloro e mais preferivelmente flúor.
[0093] Além disso, os compostos da presente invenção são parci- almente submetidos ao tautomerismo. Por exemplo, se um grupo hete-roaromático contend um átomo de nitrogênio no anel for substituído com um grupo hidróxi no átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio, o tautomerismo a seguir pode se mostrar: [0094] Um grupo C3-6-cicloalquila ou C3.6-heterocicloalquila pode estar conectato de forma reta ou espirocíclica, por exemplo, quando o ciclo-hexano é substituído no grupo heterocicloalquila oxetano, as estruturas que seguem são possíveis: [0095] Será avaliado pelo versado na técnica que quando as listas de substituintes alternativos incluem membros os quais, devido a suas necessidades de valência ou outras razões, não podem ser usados para substituir um grupo particular, a lista pretende ser interpretada com o conhecimento do versado na técnica para incluir apensas aqueles membros da lista os quais são adequados para substituir o grupo particular.
[0096] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um composto de profármaco. O "composto de profármaco" significa um derivado que é convertido em um composto de acordo com a presente invenção através de uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similares sob a condição fisiológica no corpo vivo, por exemplo, através de oxidação, redução, hidrólise ou similar, cada uma das quais é realizada de forma enzimática. Os exemplos do profármaco são compostos, onde o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eico-sanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou onde o grupo hidro- xila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo, acetilóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi ou onde o grupo carboxila é esterificado ou amidado. Esses compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos do profárma-co são compostos, onde o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, colina-, ami-no, aciloximetiléster, linolenoiléster.
[0097] No fígado humano, as UDP-glucuronosiltransferases agem como certos compostos tendo grupos amino, carbamila, tio (sulfidrila) ou hidroxila para conjugar ácido uridina difosfato-a-D-glicurônico através das ligações de glicosídeo, ou para esterificar compostos com grupos carbóxi ou hidroxila no processso do metabolismo de fase II. Os compostos da presente invenção podem ser glicuronidados, isto é, conjugados em ácido glicurônico, para formar os glicuronídeos, particularmente os (p-D)glicuronídeos.
[0098] Os metabólitos de compostos da presente invenção também estão dentro do escopo da presente invenção.
[0099] Uma etapa na formação da bile é a conjugação dos ácidos biliares individuais com um aminoácido, particularmente glicina ou tau-rina. Os compostos da presente invenção podem ser conjugados com glicina ou taurina em uma posição substituível.
[00100] No local onde o tautomerismo, como, por exemplo, o ceto-enol tautomerismo, de compostos da presente invenção ou seus pro-fármacos podem ocorrer, as formas individuais, como, por exemplo, a forma ceto e enol, estão dentro do escopo da invenção, assim como suas misturas em qualquer proporção. O mesmo se aplica para os es-tereoisômeros, como por exemplo, os enantiômeros, cis/trans isôme-ros, confôrmeros e similares.
[00101] Caso desejado, os isômeros podem ser separados por mé- todos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida. O mesmo se aplica aos enantiômeros ao se usar, por exemplo, as fases estacionárias quirais, os enantiômeros podem ser isolados ao convertê-los em diastereômeros, isto é acoplamento com um composto auxiliar enantiomericamente puro, separação subsequente dos diastereômeros resultantes e divagem do resíduo auxiliar. De forma alternativa, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir de síntese estereosseletiva usando materiais de partida opticamente puros. Uma outra forma de se obter enantiômeros puros a partir de misturas racêmicas seria usar a cristalização enantiosseletiva com contraíons quirais.
[00102] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos ou bases ou ácidos orgânicos. No caso dos compostos da presente invenção contiverem um ou mais grupos acídicos ou básicos, a invenção também compreende seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Sendo assim, os compostos da presente invenção os quais contêm grupos acídicos podem estar presentes nestes grupos e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ou sais de amônio. Mais exemplos precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção os quais contêm um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenil-propiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos ao versado na técnica. Caso os compostos da presente invenção contiverem simultaneamente grupos acídicos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitterions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos usuais os quais são conhecidos do versado na técnica como, por exemplo, contato destes com um ácido ou base orgânica ou inorgânica em um solvente ou dispersante ou através de troca iônica ou troca catiôni-ca com outros sais. A presente invenção também inclui sais dos compostos da presente invenção os quais, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em composições farmacêuticas, porém quando são usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farma-ceuticamente aceitáveis.
[00103] Além disso, os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de solvatos, tais como aqueles que incluem como água de solvatação ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como álcoois, em particular o etanol.
[00104] Além disso, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção ou um composto de profármaco do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo como um ingrediente ativo junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00105] "Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que preparam o veículo, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de dois ou mais ingredientes, ou da dissociação de um ou mais ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura de pelo menos um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00106] A composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos como um composto de profármaco ou outros modu-ladores receptores nucleares.
[00107] As composições são adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intrave-nosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a forma mais adequada em qualquer dado caso dependerá da natureza e gravidade das condições que estão sendo tratadas na natureza do ingrediente ativo. Eles podem ser convenientemente apresentados em forma de dosagem unitária e preparados por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
[00108] A invenção ainda se refere ao uso de tais compostos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação de tal receptor nuclear por tais compostos. Além disso, a presente invenção se refere ao uso de tais compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou condições através da ligação de tal receptor nuclear por tais compostos. De forma específica, a presente invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (1) na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, de fi-brose hepática, de condições colestáticas intra-hepáticas agudas, de doenças inflamatórias crônicas ou obstrutivas que aparecem da composição inadequada da bile, de condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de gordura na dieta e vitaminas na dieta solúveis em gordura, de doenças inflamatórias do intestino, de distúrbios lipídi-cos ou de lipoproteínas, de Diabetes do Tipo II e as complicações clínicas da Diabetes do Tipo I e II, de condições e doenças que resultam de degeneração fibrótica e gordurosa crônica de órgãos devido a acúmulo de lipídios e especificamente acúmulo de triglicerídeos e ativação subsequente de vias profibróticas, de obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto), de infarto agudo do miocárdio, de derrame cerebral agudo, de trombose que ocorre como uma consequência final de aterosclerose crônica obstrutiva, de infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasíticos, de distúrbios hiperproliferativos não malignos, de distúrbios hiperprolifera-tivos malignos, de adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelu-lar em particular, de esteatose hepática e síndromes associadas, de insuficiência hepática ou funcionamento defeituoso do fígado como um resultado de doenças crônicas do fígado ou de resseção cirúrgica do fígado, de infecção por Hepatite B, de infecção por Hepatite C e/ou de efeitos colestáticos e fibróticos que estão associados com a cirrose induzida por álcool ou com as formas virais da hepatite.
[00109] Medicamentos como referidos no presente documento podem ser preparados por processos convencionais, incluindo a combinação de um composto de acordo com a presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00110] FXR se propõe a ser um sensor de ácido biliar nuclear. Como um resultado, ele modula ambos, a produção sintética de ácidos biliares no fígado e sua reciclagem no intestino (através da regulação de proteínas de ligação de ácido biliar). Porém além da fisiologia do ácido biliar, FXR parece estar envolvido na regulação de muitos processos fisiológicos variados os quais são relevantes na etiologia e para o tratamento de doenças tão variadas quanto cálculos biliares de colesterol, distúrbios metabólicos tais como Diabetes do Tipo II, dislipi-demias ou obesidade, doenças inflamatórias crônicas tais como Doenças inflamatórias do intestino ou formas intra-hepáticas crônicas de colestase e muitas outras doenças (T. Claudel e outros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 2020; Y. D. Wang e outros, Cell Res. 2008, 18, 1087.
[00111] FXR regula um padrão complexo de genes de resposta no fígado e no trato gastrointestinal. Os produtos de gene têm impacto em diversos processos fisiológicos. Durante a análise funcional de FXR, a primeira rede reguladora que foi analisada foi a regulação da síntese de ácido biliar. Enquanto os LXRs induzem a enzima principal da conversão de colesterol em ácidos biliares, Cyp7A1, através da indução do receptor nuclear regulador LRH-1, FXR reprime a indução de Cyp7A1 através da suprarregulação de SHP que codifica mRNA, um receptor nuclear adicional que é dominante repressivo sobre LRH-1. Uma vez que FXR liga os produtos finais desta via, os ácidos biliares primários tais como ácido cólico (CA) ou CDCA, isto pode ser observado como um exemplo de inibição de resposta no nível de expressão do gene (B. Goodwin e outros, Mol. Cell 2000, 6, 517; T. T. Lu e outros, Mol. Cell 2000, 6, 507). Em paralelo à repressão da síntese de ácido biliar através de SHP, FXR induz uma faixa de assim chamados transportadores ABC (para cassete de ligação ATP) que são responsáveis para a exportação de ácidos biliares tóxicos a partir de citosol do hepatócito no canalículo, as pequenas ramificações de duto biliar onde a bile se origina. Esta função hiperprotetora de FXR se tornou aparente pela primeira vez com a análise de inconsciência de camun-dongos com FXR (C. J. Sinal e outros, Cell 2000, 102, 731) onde a sub- ou superexpressão de vários transportadores de ABC no fígado foi mostrada. A análise adicional revelou que a bomba excretora de sal biliar principal BSEP ou ABCB11 (M. Ananthanarayanan e outros, J. Biol. Chem. 2001, 276, 28857; J. R. Plass et al., Hepatology 2002, 35, 589) assim como a enzima principal a qual media a transferência de lipídios das lipoproteínas aos fosfolipídios, PLTP (N. L. Urizar e outros, J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313) e dois transportadores de membrana canaliculares principais para os fosfolipídios, MRP-2 (ABCC4) (H. R. Kast e outros, J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908) e MDR-3 (ABCB4); L. Huang e outros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 51085) são alvos diretos para a ativação transcricional direcionada ao ligante através de FXR (resumido em: M. Miyata, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 759; G. Rizzo e outros, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5, 289).
[00112] O fato de que o FXR parece ser o principal sensor de me-tabólitos e regulador para a síntese, a exportação e a recirculação de ácidos biliares sugeriu que o uso de ligantes de FXR induz o fluxo da bile e modifica a composição de ácido biliar em direção a uma composição mais hidrofílica. Com o desenvolvimento do primeiro ligante de FXR sintético GW4064 (P. R. Maloney e outros, J. Med. Chem. 2000, 43, 2971; T. M. Willson e outros, Med. Res. Rev. 2001, 21, 513) como um composto e do ligante do ácido biliar semissintético 6-alfa-etil-CDCA, os efeitos da superestimulação de FXR através de agonistas potentes poderia ser analisada. Mostrou-se que ambos os ligantes induzem o fluxo da bile em duto biliar atado em animais. Além disso, além dos efeitos coleréticos, os efeitos hepatoprotetores também po- dem ser demonstrados (R. Pellicciari e outros, J. Med. Chem. 2002, 45, 3569; Y. Liu e outros, J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678). Este efeito hepatoprotetor ainda foi limitado até um efeito antifibrótico que resulta da repression de inibidores de tecido de Metaloproteinases da matriz, TIMP-1 e 2, a indução do depósito de colágeno que separa a Metalo-proteinase da matriz 2 em células hepáticas estreladas e a redução subsequente de mRNA de alfa-colágeno e o mRNA do fator de transformação do crescimento beta (TGF-beta) que são ambos fatores pró-fibróticos através dos agonistas de FXR (S. Fiorucci e outros, Gastro-enterology 2004, 127, 1497; S. Fiorucci e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 584). Além disso, a atividade anti-colestática foi demonstrada em modelos animais atados no duto biliar assim como em modelos animais de colestase induzida por estrogênio (S. Fiorucci e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 604).
[00113] Os estudos genéticos demonstram que em formas hereditárias de colestase (Colestase Intra-hepática Progressiva Familiar = PFIC, Tipo I - IV) tanto a própria localização nuclear de FXR é reduzida como uma consequência de uma mutação no gene FIC1 (em PFIC Tipo I, também chamada de Doença de Byler) (F. Chen e outros, Gas-troenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez e outros, Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) quanto os níveis de gene alvo de FXR que codificam a bomba de exportação de fosfolipídio MDR-3 são reduzidos (em PFIC Tipo III). Em conjunto, há uma crescente evidência de que os compostos de ligação de FXR demonstrarão utilidade clínica substancial no regime terapêutico de condições colestáticas crônicas tais como Cirrose Biliar Primária (PBC) ou Colangite Esclerosante Primária (PSC) (revisto em: G. Rizzo e outros, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Meta-bol. Disord. 2005, 5, 289; G. Zollner e outros, Mol. Pharm. 2006, 3, 231; S. Y. Cai e outros, Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10, 409).
[00114] O impacto profundo que a ativação de FXR tem no metabo- lism de ácido biliar e na excreção não é apenas relevante para as sín-dromes colestáticas, porém ainda mais diretamente para uma terapia contra a formação de cálculo biliar. Os cálculos biliares de colesterol se formam devido à baixa solubilidade do colesterol que é bombeado ativamente para fora da célula hepática no lúmen canalicular. Esta é a porcentagem relative de conteúdo dos três componentes principais, ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol livre que determina a formação de micelas mistas e, portanto, solubilidade aparente de colesterol livre na bile. O mapa de polimorfismos de FXR como locais controladores de características quantitativas como um fator que contribui para a doença de formação de cálculos biliares (H. Wittenburg, Gastroentero-logy 2003, 125, 868). Quando se usa o composto de FXR sintético GW4064 pode ser demonstrado que a ativação de FXR leva a uma melhoria do índice de saturação do colesterol (CSI) e diretamente a uma eliminação da formação de cálculos biliares em camundongos suscetíveis a cálculos biliares C57L enquanto que o tratamento com fármaco em camundongos adormecidos FXR não mostra nenhum efeito na formação de cálculos biliares (A. Moschetta e outros, Nature Medicine 2004, 10, 1352).
[00115] Estes resultados qualificam FXR como um bom alvo para o desenvolvimento de agonistas de moléculas pequenas que podem ser usados para impedir a formação de cálculos biliares de colesterol ou para impedir a reformação de cálculos biliares após a remoção cirúrgica ou litotripsia a laser (discutido em: S. A. Doggrell, Curr. Opin. Inves-tig. Drugs 2006, 7, 344).
[00116] Sendo assim, em uma modalidade da invenção, o composto de acordo com a Fórmula (1) e as composições farmacêuticas compreendendo tal composto são usados para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos que aparecem da composição imprópria da bile tal como colelitíase também co- nhecida como cálculos biliares de colesterol.
[00117] Além de seu efeito hepatoprotetor e colerético forte assim como seus efeitos antifibróticos que o FXR mostra mediante ativação estimulada de moléculas pequenas no fígado, o FXR parece ter um papel de proteção do intestino a partir da transformação neoplásica e do desenvolvimento de pólipos e sua transição em adenocarcinoma no aparelho digestivo (S. Módica e outros, Câncer Res. 2008, 68, 9589 e R. R. Maran e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 328, 469). Similar à situação na ausência de FXR no intestino leva a um alto aumento na formação de Carcinoma Hepatocelular (HCC), a forma mais importante de câncer hepático (I. Kim e outros, Carcinogenesis 2007, 28, 940 e F. Yang e outros, Câncer Res. 2007, 67, 863). Embora um FXR funcional previna a formação de adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, a ativação de FXR induz a regeneração do fígado após a hepatectomia (W. Huang e outros, Science 2006, 312, 233).
[00118] Os efeitos hepatoprotetores, antineoplásicos e regenerado-res do fígado combinados associados com a ativação de FXR podem ser terapeuticamente explorados para o uso de agonistas de FXR no tratamento de doenças hepáticas graves. Em uma modalidade, os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos são usados no tratamento de doenças hepáticas tais como HCC, estimulação de crescimento renovado do fígado e melhora dos efeitos colaterais associados com ressec-ção do fígado, cirrose hepática independente da etiologia e prevenção ou tratamento de isquemia hepática no decurso do transplante de fígado ou uma grande cirurgia hepática.
[00119] Desde a descoberta do primeiro agonista sintético de FXR e sua administração a roedores, se tornou evidente que o FXR é um regulador principal de triglicerídeos no soro (P. Maloney e outros, J. Med. Chem. 2000, 43, 2971; T. Willson e outros, Med. Res. Rev. 2001, 21, 513). Durante os seis anos passados acumulando evidências, pu-blicou-se que a ativação de FXR por agonistas sintéticas leva a uma redução significativa de triglicerídeos no soro, principalmente na forma de VLDL reduzido, porém também colesterol no soro total reduzido (H. R. Kast e outros, Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1720; N. L. Urizar e outros, Science 2002, 296, 1703; G. Lambert e outros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563; M. Watanabe e outros, J. Clin. Invest. 2004, 113, 1408; A. Figge e outros, J. Biol. Chem. 2004, 279, 2790; S. Bilz e outros, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290, E716).
[00120] Porém, a diminuição de triglicerídeos no soro não é um efeito isolado. O tratamento de camundongos db/db ou ob/ob com agonista de FXR sintético GW4064 resultou em redução marcada e combinada de triglicerídeos no soro, colesterol total, ácidos graxos livres, corpos de cetona tal como 3-OH Butirato. Além disso, a ativação de FXR se junta com a via de sinalização de insulina intracelular nos hepatócitos, resultando em saída de glicose a partir da gliconeogênese hepática, porém com aumento concomitante no glicogênio hepático. A sensibilidade à insulina assim como a tolerância à glicose foi positivamente impactada pelo tratamento com FXR (K. R. Stayrook e outros, Endocrinology 2005, 146, 984; Y. Zhang e outros, PNAS 2006, 103, 1006; B. Cariou e outros, J. Biol. Chem. 2006, 281, 11039; K. Ma e outros, J. Clin. Invest. 2006, 116, 1102; D. Duran-Sandoval e outros, Bio-chimie 2005, 87, 93). Um efeito na redução do peso corporal também foi recentemente observado em camundongos superalimentados com uma dieta rica em lipídios (C. Lihong e outros, American Diabetes As-sociation (ADA) 66th annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856-P). Este efeito de perda de peso pode resultar da indução de FXR de FGF-19, um fator de crescimento de fibroblasto que é conhecido por levar à perda de peso e fenótipo atlético (J. Holt e outros, Genes Dev. 2003, 17, 1581; E. Tomlinson e outros, Endocrinology 2002, 143, 1741). Em pedidos de patente recentes, o efeito do agonis-ta de FXR na redução de peso corporal foi demonstrado (WO 2004/087076; WO 2003/080803).
[00121] Em conjunto, estes efeitos farmacológicos dos agonistas de FXR podem ser explorados em diferentes formas terapêuticas: entende-se que os compostos de ligação de FXR são bons candidatos para o tratamento da Diabetes do Tipo II devido aos seus efeitos de sensibilização da insulina, glicogenogênicos e efeitos de diminuição dos lipí-dios.
[00122] Em uma modalidade, os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos são usados na profilaxia e/ou no tratamento da Diabetes do Tipo II que pode superado pela suprarregulação mediada de FXR da sensibilidade à insulina sistêmica e sinalização intracelular da insulina no fígado, absorção e metabolização da glicose periférica aumentada, armazenamento de glicogênio no fígado aumentado, eliminação diminuída de glicose no soro a partir de gliconeogênese hepática.
[00123] Em uma modalidade adicional, tais compostos e composições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou o tratamento de colestase crônica intra-hepática, tal como PBC, PSC, colestase progressiva familiar (PFIC), cirrose induzida por álcool e colestase associada e algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas ou fibrose hepática.
[00124] A invenção também se refere a um composto de Fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo tal composto para a profilaxia e/ou o tratamento de condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de gordura na dieta e vitaminas solúveis em gordura na dieta as quais podem ser superadas por níveis intestinais aumentados de ácidos biliares e fosfolipídios.
[00125] Em uma modalidade adicional, tal composto ou composição farmacêutica é usado para prevenir e/ou tratar uma doença selecionada a partir do grupo consistindo distúrbios lipídicos e de lipoproteína tais como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e aterosclerose como uma condição clinicamente manifestada a qual pode ser melhorada através do efeito benéfico de FXR na diminuição de colesterol do plasma total, diminuição dos triglicerídeos no soro, aumento da conversão do colesterol do fígado em ácidos biliares e depuração piasmá-tica aumentada e conversão metabólica de VLDL e outras lipoproteí-nas no fígado.
[00126] Em uma modalidade adicional, tal composto e composição farmacêutica são usados para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças onde a diminuição combinada de lipídios, os efeitos anticolestáti-cos e antifibróticos de medicamentos direcionados de FXR podem ser explorados para o tratamento de esteatose hepática e síndromes associadas tais como NASH ou para o tratamento de efeitos colestáticos e fibróticos que são associados com a cirrose induzida por álcool ou com as formas virais da hepatite.
[00127] Em conjunto com os efeitos hipolipidêmicos, também se mostrou que a perda de FXR funcional leva a aterosclerose aumentada em camundongos adormecidos ApoE (E. A. Hanniman e outros, J. Lipid Res. 2005, 46, 2595). Deste modo, os agonistas de FXR podem ter utilidade clínica como fármacos antiateroscleróticos e cardioproteto-res. A subrregulação de Endotelina-1 em células vasculares do músculo liso também pode contribuir para tais efeitos terapêuticos benéficos (F. He e outros, Circ. Res. 2006, 98, 192).
[00128] A invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula (1) ou uma composição farmacêutica compreendendo tal composto para o tratamento preventivo e pós-traumático de distúrbios cardiovasculares tais como infarto agudo do miocárdio, derrame cerebral agudo ou trombose que ocorre como uma consequência final de aterosclerose obstrutiva crônica.
[00129] Além de controlar a formação de pólipos colônicos e intestinais, o FXR parece estar expresso no tecido do câncer de mama e linhagens celulares, porém não está presente em tecidos saudáveis da mama e parece interagir com o receptor de estrogênio em células de câncer de mama positivas ER (K. E. Swales e outros, Câncer Res. 2006, 66, 10120 e F. Journe e outros, Breast Câncer Res. Treat. 2009, 115, 523).
[00130] Isto permitiría reconhecer o FXR também como um alvo potencial para o tratamento de doenças proliferativas, especialmente formas de câncer metastáticos que expressam uma forma responsiva de pequenas moléculas de FXR.
[00131] Em uma modalidade adicional, tais compostos e composições farmacêuticas são usados para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios hiperproliferativos malignos tais como diferentes formas de câncer, especialmente certas formas de câncer de mama, fígado ou cólon onde a interferência com um ligante de FXR terá um impacto benéfico.
[00132] Finalmente, o FXR parece também estar envolvido no controle da defesa antibacteriana no intestino (T. Inagaki e outros, PNAS. 2006, 103, 3920) embora um mecanismo exato não seja provido. A partir destes dados publicados, no entanto, pode-se concluir que o tratamento com os agonistas de FXR podem ter um impacto benéfico na terapia dos Distúrbios Inflamatórios do Intestino (IBD), em particular aquelas formas onde a parte superior (ileal) do intestino é afetada (por exemplo, a doença de Crohn ileal) devido a isso parecer estar no local de ação de controle de FXR no crescimento bacteriano. Em IBD, a dessensibilização da resposta imune adaptiva é de alguma forma defeituosa no sistema imune intestinal. O crescimento bacteriano exagerado também pode ser o gatillho causador em direção ao estabelecí- mento de uma resposta inflamatória crônica. Por conseguinte, a diminuição do crescimento bacteriano através de mecanismos próprios do FXR deve ser um mecanismo principal para prevenir episódios infla-matórios agudos.
[00133] Sendo assim, a invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula (1) ou uma composição farmacêutica compreendendo tal composto para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada a Doenças Inflamatórias do Intestino tais como Doença de Crohn ou Colite ulcerativa. Acredita-se que a restauração mediada por FXR da função de barreira intestinal e a redução da carga bacteriana não comensal pode ajudar na redução da exposição de antígenos bac-terianos no sistema imune intestinal e pode, portanto, reduzir as respostas inflamatórias.
[00134] A invenção ainda se refere a um composto ou composição farmacêutica para a profilaxia e/ou o tratamento de obesidade e distúrbios associados tais como a síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemias, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto) os quais podem ser superados por diminuição mediada por FXR dos triglicerídeos no soro, glicose no sangue e sensibilidade à insulina aumentada e perda de peso mediada pelo FXR.
[00135] Em uma modalidade adicional, os compostos ou a composição farmacêutica da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de complicações clínicas da Diabetes do Tipo I e Tipo II. Exemplos de tais complicações incluem Nefropatia Diabética, Retino-patia Diabética, Neuropatias Diabéticas ou Doença Arterial Oclusiva Periférica (PAOD). Outras complicações clínicas da Diabetes também são abrangidas pela presente invenção.
[00136] Além disso, as condições e as doenças que resultam da degeneração fibrótica e gordurosa crônica dos órgãos devido ao acúmulo de lipídios e especificamente ao acúmulo de triglicerídeos e a ativação subsequente de vias profibróticas também pode ser prevenida e/ou tratada pela aplicação dos compostos ou da composição farmacêutica da presente invenção. Tais condições e doenças abrangem NASH e as condições colestáticas no fígado, glomeruloesclerose a a Nefropatia Diabética nos rins, a Degeneração Macular e a Retinopatia Diabética nos olhos e as doenças neurodegenerativas tais como o Mal de Alzheimer no cérebro ou as Neuropatias Diabéticas no sistema nervoso periférico.
[00137] No uso prático, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura profunda com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para forma farmacêutica oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes edulcorantes e similares no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristali-na, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e comprimidos, com as preparações sólidas orais sendo preferidas no lugar das preparações líquidas.
[00138] Devido a sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária farmacêutica mais oral mais vantajosa em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Caso desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padronizadas. Tais com- posições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A porcentagem de composto ativo nessas composições pode, certamente, ser variada e pode de forma conveniente estar entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuti-camente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos também podem ser administrados em via intranasal como, por exemplo, gotas líquidas ou aspersão.
[00139] Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um ligante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algíni-co; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edul-corante tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma unitária farmacêutica é uma cápsula, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo graxo.
[00140] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da forma unitária farmacêutica. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou um elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil e propi-Iparabenos como conservantes, um corante e um flavorizante tal como sabor de cereja ou laranja.
[00141] Uma vez que os compostos da presente invenção geralmente representam ácidos carboxílicos ou isósteros aniônicos similares dos mesmos e já que é bem conhecido que as formas de sal de compostos de fármaco iônicos podem afetar de forma substancial a biodisponibilidade dos compostos do fármaco, os compostos da presente invenção também podem ser usados como sais com vários con-traíons para render uma formulação oralmente disponível. Tais cátions farmaceuticamente aceitáveis podem estar entre outros íons mono- ou bivalentes tais como amônio, os metais alcalinos sódio ou potássio ou os metais alcalino terrosos magnésio ou cálcio, certas aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como tris(hidroximetil)aminometano, eti-lendiamina, dietilamina, piperazina ou outros ou certos aminoácidos catiônicos tais como lisina ou arginina.
[00142] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados de forma parenteral. As soluções ou as suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativos tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno-glicois líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições normais de armazenagem e uso, estas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de micro-organismos.
[00143] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões estéreis aquosas e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida de modo que a seringabilidade seja possível. Esta deve ser estável em condições de fabricação e armazenagem e devem ser conservados contra a ação de contaminação de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo também pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas das mesmas e óleos vegetais.
[00144] Qualquer forma de administração adequada pode ser empregada para prover um mamífero, especialmente um ser humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. As formas farmacêuticas incluem com- primidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e similares. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados de forma oral.
[00145] A dose eficaz de ingrediente ativo empregado pode variar dependendo do composto particular empregado, o modo de administração, a condição que está sendo tratada e a gravidade da condição que está sendo tratada. Tal dosagem pode ser prontamente verificada por um versado na técnica.
[00146] Quando se trata ou previne as condições mediadas por FXR para as quais os compostos da presente invenção são indicados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal animal, preferivelmente dado como uma dose única diária ou em doses divididas duas a seis vezes ao dia ou em forma de liberação prolongada. Para a maior parte dos mamíferos grandes, a dosagem diária total é de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1000 miligramas, preferivelmente de cerca de 1 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um adulto humano de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapêutica mais adequada.
[00147] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos esquemas e exemplos a seguir usando os materiais adequados e são ainda exemplificados pelos exemplos específicos a seguir. Além disso, ao se utilizar os procedimentos descritos no presente documento, em conjunto com habilidades específicas na técnica, os compostos adicionais da presente invenção reivindicados no presente documento podem ser prontamente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, no entanto, ser construídos como formadores do único gênero que é considerado na invenção. Os exemplos ainda ilustram os detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica compreenderão rapidamente que as variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos que seguem podem ser usados para preparar estes compostos. Os compostos imediatos são geralmente isolados na forma de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos acima.
[00148] As bases livres de amina que correspondem aos sais isolados podem ser geradas através de neutralização com uma base adequada, tal como hidrogenocarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e a extração da base livre de amina em um solvente orgânico, seguida por evaporação. A base livre de amina, isolada desta maneira, ainda pode ser convertida em um outro sal farmaceuticamente aceitável através de dissolução em um solvente orgânico, seguida pela adição do ácido adequado e evaporação subsequente, precipitação ou cristalização. Os ácidos car-boxílicos livres que correspondem aos sais isolados podem ser gerados através de neutralização com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico aquoso, hidrogenossulfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio e a extração do ácido carboxílico livre liberado em um solvente orgânico, seguido por evaporação. O ácido carboxílico, isolado desta maneira, pode ser ainda convertido em um outro sal farmaceuticamente aceitável através da dissolução em um solvente orgânico, seguida pela adição da base adequada e evaporação subsequente, precipitação ou cristalização.
[00149] Uma ilustração da preparação de compostos da presente invenção é mostrada abaixo. A menos que de indicado de outra forma nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado como descrito acima. Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar modali- dades particulares da invenção. Os materiais de partida adequados, blocos de construção e os reagentes empregados na síntese como descritos abaixo estão comercialmente disponíveis a partir da Sigma-Aidrich ou Acros Organics, por exemplo, ou podem ser repetidamente preparados por procedimentos descritos na literatura, por exemplo, em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition; John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003; Fieser e outros "Fiesers' Reagents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000.
Lista de Abreviações DMF dimetilformamida NCS /\/-clorossuccinimida DCM diclorometano THF tetra-hidrofura no PE éter de petróleo DMSO dimetilsulfóxido IBX ácido o-iodoxibenzoico DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno p-TsOH ácido p-toluenossulfônico TEA trietilamina MsCI cloreto de mesila TFA ácido trifruoroacético DIAD azodicarboxilato de diisopropila DAST trifluoreto de (dimetilamino)enxofre TLC cromatografia de camada fina MeCN acetonitrila m-CPBA ácido m-cloroperbenzoico SEM-CI cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila TFAA anidrido trifluoroacético ACN acetonitrila TMS trimetilsilila TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxila, radical livre PCC percromato de piridínio HMPA hexametilfosfonamida Dba dibenzilidineacetona Xantphos 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMAP 4-dimetilaminopiridina Síntese Geral I
Exemplo 1c: 2-(4-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila Etapa 1: 2-(1.4-dioxa-8-azaspiror4,51decan-8-il)isonicotinonitrila (1a) [00150] Em um micro-ondas, 2-cloroisonicotinonitrila (300 mg, 2,17 mmol) foi dissolvida em DMF (3 ml), depois tratada com 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (0,42 ml, 3,25 mmol) e carbonato de potássio (600 mg, 4,33 mmol). O frasco foi vedado e aquecido em um reator de micro-ondas por 20 min a 110*0. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a água foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc, a camada orgânica foi lavada 4 vezes com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e depois concentrada. A purificação por cro-matografia em coluna (ISCO 25g 0-40% EtOAc/hexanos rendeu o produto (310 mg, rendimento de 58%).
Etaoa2: 2-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinonitrila (1b) [00151] 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)isonicotinonitrila (310 mg, 1,26 mmol) foi dissolvida em THF (4 ml), HCI 4M (4 ml) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A água foi adicionada então o pH foi ajustado até 8 com NaOH 1N. EtOAc foi adicionado, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída uma vez com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secos sobre Na2S04, filtradas e concentradas (186 mg, rendimento de 73%).
Etapa 3, Exemplo 1c: 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-iPisonicotinonitrila (1c) [00152] Um frasco de reação seco no forno contendo 4-((4-bromo-3-clorofenóxi)metii)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (200 mg, 0,42 mmol) foi vedado, evacuado e preenchido com N2 três vezes, depois 2-MeTHF (3 ml) foi adicionado através de uma seringa. O complexo de cloreto de isopropilmagnésio, cloreto de lítio 1,3M em THF (0,39 ml) foi então adicionado em gotas através de uma seringa em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1hr em temperatura ambiente depois aquecida até 50Ό por 1hr. Um 1,2eq de i-PrMgCI adicional foi adicionado e o aquecimento foi continuado a 50Ό por 2h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente depois lentamente adicionada através de uma seringa a uma solução de 2-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinonitrila (85 mg, 0,42 mmol) em THF (2 ml) e a mistura foi deixada agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi temperada com H20 e EtOAc depois acidifica-da HCI 1N. As fases foram separadas, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO 25g sílica GOLD 0-100% EtOAc/hexanos) deu o produto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,46 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,24 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 1,50 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,26 - 1,03 (m, 5H).). MS (M+H): 595,05.
Exemplo__________V.______ácido________2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-iDisonicotínico (1) [00153] Em um frasco 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila (40 mg, 0,07 mmol) foi dissolvida em etanol (1,5 ml), tratada com hidróxido de sódio 4M em água (0,67 mL) e agitada em temperatura ambiente por 1 hr depois tratada até 80°C por 3h. A mistura foi resfriada e o EtOH foi removido a vácuo. A solução restante foi resfriada em banho de gelo, tratada com água ~2ml e o pH foi ajustado ~4 com HCI 1M. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o produto (29 mg, rendimento de 70%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,45 (m, 4H), 7,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,20 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 2,47 -2,35 (m, 2H), 1,51 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,28 - 1,01 (m, 5H). MS (M+H): 614,05. Síntese Geral 2 Exemplo_________2\_______ácido________2-(3-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDisonicotínico (2) Etapa 1: 2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinonitrila (2a) [00154] Em um frasco de 100ml equipado com uma vareta de agitação magnética e condensador foram colocados 2-cloro-isonicotinonitrila (1500 mg, 10,8 mmol), DMF (15 ml), 3-pirrolidinol (1,3 ml, 16,2 mmol) e carbonato de potássio (2300 mg, 21,7 mmol). A reação foi aquecida até 60Ό por 3 horas depois parcia Imente concentrada para remover DMF, diluída com EtOAc e água, separada, extraída 1X com EtOAc, lavada quatro vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, depois concentrada sob pressão reduzida (1770mg, rendimento de 86%).
Etapa 2: 2-(3-oxooirrolidin-1-il)isonicotinonitrila (2b) [00155] Em um frasco equipado com uma barra de agitação magnética, uma solução de 2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinonitrila (1770 mg, 9,35 mmol) em diclorometano (90 ml) foi tratada com periodinano de Dess-martin (4760 mg, 11,23 mmol) em 4 partes e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi temperada com uma solução de tiossulfato de sódio, diluída com EtO-Ac e agitada por ~15min depois tratada com água para dar uma solução limpa. As camadas foram separadas e as fases orgânicas lavadas com solução de bicarbonato de sódio aquoso a 50% depois salmoura, secaa sobre Na2S04, filtradaa e concentradaa. A purificação por cro-matografia em coluna (ISCO 40g sílica, 0-100% EtOAc/hexanos) deu o produto.
Etapa 3: 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinonitrila (2c) [00156] Em um frasco de reação seco equipado com uma vareta de agitação magnética sob nitrogênio, 4-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (430 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em 2-MeTHF (1,4 mL). A isto foi adicionado em gotas o complexo i-PrMgCI-LiCI 1,3M em THF (1,5 mL, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada por 2,5 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água e adicionada a 2-(3-oxopirrolidin-1-il)isonicotinonitrila como uma suspensão em 2-MeTHF (0,8mL). A mistura foi agitada por 2h, depois temperada com água, diluída com EtOAc, acidificada com HCI 1N, depois agitada por 15min. As camadas foram separadas, as fases orgânicas lavadas com água, depois salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação usando ISCO 40g sílica GOLD 0-60% EtO-Ac/hexanos deu o produto (490mg, 60%).
Etapa 4, Exemplo 2: ácido 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDisonicotínico racêmico (2) [00157] Em um frasco de 100ml, uma solução de 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)isonicotinonitrila (430 mg, 0,739 mmol) em etanol (14 ml) foi tratada com hidróxido de sódio 4M em água (7,4 ml ) e agitada a 70Ό por 2,5 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e EtOH foi removido a vácuo. A solução restante foi resfriada em banho de gelo, tratada com água ~2ml e o pH ajustado para ~4 com HCI 1M. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o produto (421 mg, rendimento de 95%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 8,19 (dd, J= 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,89 - 3,75 (m, 2H), 3,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 2,61 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 1,25- 1,05 (m, 4H). MS (M+H): 600,05.
[00158] Este material foi então submetido à resolução quiral (SFC AD-H, 40%EtOH) para dar isômeros únicos: Exemplos 2a e 2b.. Exemplo_________2a;_______ácido_______2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iOisonicotínico, enantiômero 1 [00159] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,46 (m, 5H), 6,95 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,90 - 3,74 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,62-3,47 (m, 1H), 2,64 (q, J = 10,2, 9,5 Hz, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 12,6, 6,0 Hz, 1H), 1,26 - 1,03 (m, 4H). MS (M+H): 600,12.
Exemplo________2b;______ácido_______2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iOisonicotínico, enantiômero 2 [00160] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 4H), 6,94 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 1H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,26 - 1,07 (m, 4H). MS (M+H): 600,07 Síntese Geral 3 Exemplo 3: 4-(4-((4-(1-(4-carboxipiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il)-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropilisoxazol-3-il)-3,5-dicloropiridina 1-óxido Í3] Etapa 1: 2-(1,4-dioxa-8-azaspiror4.51decan-8-il)isonicotinato de metila Í3a} [00161] A uma solução de 2-cloropiridina-4-carboxilato de metila (2,6 g, 15,2 mmol) em DMF (12,7 ml_) foram adicionados 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (2,3 mL, 18,3 mmol), K2C03(4,2 g, 30,5 mmol). A mistura foi agitada a 65 °C por 4 horas sob atmosfera de N2. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, H20 foi adicionada, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO (24g de coluna de sílica) usando um gradiente de 100% de hexanos - 1:1 hexano/EtOAc) deu o composto 3a (220mg, rendimento de 5%).
Etapa 2: 2-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinato de metila (3b) [00162] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1 /Etapa 2, o composto 3b foi obtido a partir de 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)isonicotinato de metila (3a) em rendimento quantitativo.
Etapa__________3:_________2-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil)-4- hidroxipiperidin-1-il)isonicotinato de metila (3c) [00163] Em um frasco de reação seco em forno lavado com N2 foi colocado (4-bromo-3-clorofenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (255 mg, 0,79 mmol) em 2-MeTHF (1 mL). O complexo de cloreto de isopropilmag-nésio, cloreto de lítio 1,3M em THF (0,92 mL, 1,2 mmol) foi então adicionado através de uma seringa em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 h. Uma solução de 2-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinato de metila (3b) em 2-MeTHF (1 ml) foi lentamente adicionada e a mistura foi deixada agitar por 30 min em temperatura ambiente. A reação foi temperada com H20, extraída com EtOAc, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO (12g de coluna de sílica) usando um gradiente de 100% hexanos - 7:3 hexano/EtOAc) deu o composto 3c (124mg, 30% yield).
Etapa 4: 2-(4-(2-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinato de metila (3d) [00164] A uma solução de 2-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinato de metila (3c) (124 mg, 0,26 mmol) em 2-MeTHF (2 mL) foi adicionada uma solução de TBAF 1M em THF (0,3 mL, 0,29 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi temperada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o composto do título (94mg), o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 5: 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-((3-cloro-4-(4-hidróxi-1-(4- (metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-il)fenóxi)metil)-5-ciclopropilisoxazol-3-iQpiridina (3e) [00165] 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-(clorometil)-5-ciclopropilisoxazol-3-il)piridina (100 mg, 0,31 mmol) (preparado como descrito em WO2011/020615), 2-(4-(2-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinato de metila (3d) (125 mg, 0,34 mmol) e K2C03 (87 mg, 0,63 mmol) foram combinados em DMF anidra (1,6 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 65 °C sob nitrogênio e agitada de um dia para o outro. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, temperada com H20 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO (4g de coluna de sílica) usando um gradiente de 100% hexanos - 100% EtOAc) deu o composto 3e (202mg, rendimento de 55%).
Etapa 6, Exemplo 3: 1-óxido de 4-(4-((4-(1-(4-carboxipiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il )-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropilisoxazol-3-il )-3,5-dicloropiridina (3) [00166] A uma solução de 1-óxido de 3,5-dicloro-4-(4-((3-cloro-4-(4-hidróxi-1-(4-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-il)fenóxi)metil)-5-ciclopropilisoxazol-3-il)piridina (3e) (111 mg, 0,18 mmol) em THF (1,4 mL) e H20 (0,2 mL) foi adicionado Li0H-H20 (15 mg, 0,36 mmol) em temperatura ambiente. Após a agitação por 16 h, H20 e diclorometano foram adicionados. A solução de HCI aq. 1N foi adicionada para acidi-ficar a mistura até o pH = 3~4, a qual foi então extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O sólido foi triturado com diclorometano e seco para dar o composto 3 (114 mg, rendimento de 57%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,34 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,22 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,45-3,26 (m, 2H), 2,49 -2,35 (m, 3H), 1,55 (br d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,26 - 1,03 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 633,0 (Μ + H). Síntese geral 4 Etapa 1: 4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- i0metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila [00167] A um frasco de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação magnética e nitrogênio tee, 4-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (0,5 g, 1,06 mmol) e THF (19 mL) foram adicionados. A mistura foi resfriada até -78 Ό em um ba- nho de acetona / N2 líquido. n-BuLi (1,6M em hexanos, 0,86 mL, 1,37 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 30 minutos. 4-oxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila (210 mg, 1,06 mmol) em THF (5,3 mL) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada por 30min. A mistura de reação foi temperada com água (10 mL) e acetato de etila (30 mL) e aquecida até RT. Mais acetato de etila (170 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (20 mL X 2), salmoura (20 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi passado por uma coluna de sílica-gel para render o produto desejado (478 mg).
Etapa 2: Cloridrato de 4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)piperidin-4-ol [00168] A um frasco de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação magnética, 4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidinea-1-carboxilato de terc-butila (558 mg, 0,94 mmol) e diclorometano (56 mL) foram adicionados. Em seguida à adição de HCI em dioxano (4 N, 9,4 mL, 38 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para render o produto (406 mg).
Exemplo________4:_______ácido________2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidróxi-8-azabicicloí3.2,11octan-8-il)isonicotínico racêmico [00169] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, substituindo nortropina (2000 mg, 15,7 mmol) como um material de partida.
[00170] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,44 (m, 5H), 7,10 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,66 (dd, J = 14,2, 4,0 Hz, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 3H), 1,94 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,20 - 0,98 (m, 4H). MS (M+H): 640,00.
Exemplo_________5;________ácido________2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2.noctan-8-il)isonicotínico racêmico [00171] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 4, usando materiais de partida adequados,1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,41 (m, 5H), 7,10 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,67 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 2H), 2,47 - 2,23 (m, 3H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,47 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 1,18-0,99 (m, 4H). (M+H): 656,10 Exemplo_________6;________ácido______6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico racêmico [00172] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, substituindo 2-bromo-5-cianopiridina (1000 mg, 5,46 mmol) como um material de partida.
[00173] 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 12,38 (s, 1H), 8,65 - 8,58 (m, 1H), 7,90 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,67-7,46 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1 Η), 4,92 (s, 2H), 3,83 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,61 -3,54 (m, 1H), 2,64 (q, J = 10,7, 9,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,27 - 1,06 (m, 4H). (M+H): 600,20. Este material foi então submetido à resolução quiral (Chiralpak AD-H; Heptano:IPA ) para dar os isômeros únicos: Exemplo 6a e Exemplo 6b.
Exemplo_________6εκ______ácido_______6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico, enantiômero 1 [00174] 1H RMN (300 MHz, DMSO-ô6) δ 12,41 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,42 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,83 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 2,73 - 2,55 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,31 - 2,18 (m, 1H), 1,25- 1,06 (m, 4H). (M+H): 600,17 Exemplo__________6b;_____ácido_______6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico. enantiômero 2 [00175] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,67 - 7,48 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,88 - 3,69 (m, 1H), 3,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,64 (q, J = 10,3, 9,8 Hz, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 1,25 -1,08 (m, 4H). (M+H): 600,18.
Exemplo__________7j__ácido___________5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico racêmico Etapalb: 5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinonitrila (2ab) [00176] Em um frasco de 3 gargalos com um condensador foram colocados 5-bromo-3-cianopiridina (560 mg, 3,06 mmol), carbonato de césio (1994,03 mg, 6,12 mmol), Pd(dba)3) (123,82 mg, 0,15 mmol) e Xantphos (141,65 mg, 0,24 mmol) depois o frasco foi esvaziado e preenchido com N2 três vezes. Uma solução de 3-pirrolidinol (0,32 ml, 3,98 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml ) foi adicionada através de uma seringa e a mistura foi aquecida a 100Ό (banho de ól eo) de um dia para o outro. A mistura foi resfriada, tratada com água e EtOAc, filtrada através de uma almofada de celite e separada. A camada aquosa foi lavada com salmoura, os orgânicos foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia (ISCO 40g de síli-ca 0-100% EtOAc/hexanos) deu o produto (310 mg, 54%).
Etapa_________2\________ácido_________5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3- hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico , ácido hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico (7) [00177] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, usando a Etapalb alternativa para dar o material 2ab. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,46 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 2,9, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,84 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,41 (m, 3H), 2,71 - 2,53 (m, 1H), 2,51 - 2,38 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 1H), 1,26 - 1,06 (m, 4H). (M+H): 600,21. Este material foi então submetido à resolução quiral (Chiralpak AD-H; Heptano:IPA ) para dar os isôme-ros únicos: Exemplo 7a e Exemplo 7b.
Exemplo________7a;_______ácido______5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico, enantiômero 1 [00178] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70-7,45 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3,81 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 3,63-3,38 (m, 3H), 2,69-2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,43 - 0,96 (m, 4H). (M+H): 600,22.
Exemplo________7b;_______ácido______5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico, enantiômero 2 [00179] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 4H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,88 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,81 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,63 - 3,38 (m, 3H), 2,68 -2,55 (m, 1H), 2,50 -2,35 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,23-0,96 (m, 4H). (M+H): 600,22.
Exemplo_________8;_______ácido_________5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDnicotínico racêmico [00180] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimen- to descrito para o Exemplo 12 usando os materais de partida adequados. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,32 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,22 (m, 6H), 7,20 (t, J = 76,5, 73,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,69 - 3,40 (m, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,31 - 2,16 (m, 1H), 1,26 - 0,95 (m, 4H). (M+H): 598,31. Este material foi então submetido à resolução quiral (SFC AD-H, 30% MeOH/Amônia) para dar os isôme-ros únicos: Exemplo 8a e Exemplo 8b.
Exemplo__________8a:_________ácido____5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDnicotínico, enantiômero 1 [00181] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 - 7,51 (m, 2H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 3H), 7,20 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,42 (m, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,41 -0,93 (m, 4H). (M+H): 598,33.
Exemplo_________8Jbj_________ácido____5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1- iDnicotínico, enantiômero 2 [00182] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,20 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,42 (m, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,31 - 2,07 (m, 1H), 1,24 - 1,00 (m, 4H). (M+H): 598,33.
Exemplo________9:________ácido_________6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1- iDnicotínico [00183] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimen- to descrito para o Exemplo 2 usando materiais de partida adequados. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (t, J = 73,2 Hz, 0H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,36 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 1H), 2,24 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 1,24 - 0,97 (m, 4H). (M+H): 598,33. Este material foi então submetido à resolução quiral (Chiralpak AD-H; Heptano:IPA) para dar os isômeros únicos: Exemplo 9a e Exemplo 9b.
Exemplo________9aj_______ácido_________6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1- iDnicotínico, enantiômero 1 [00184] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H, w), 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,63 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,82 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 1H), 2,68 - 2,51 (m, 1H), 2,49 - 2,30 (m, 1H), 2,31 - 2,16 (m, 1H), 1,24 -1,00 (m, 4H). (M+H): 598,37.
Exemplo_________9b;_______ácido________6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (difluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDnicotínico. enantiômero 2 [00185] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H, w), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,82 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 2,73 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 1H), 2,32 - 2,13 (m, 1H), 1,24 - 1,00 (m, 4H). (M+H): 597,96 Exemplo_________10;_______ácido______2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)isonicotínico [00186] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 usando 2-cloro-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila (120 mg, 0,58 mmol) como um material de partida,1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,81 (s, 1H, w), 7,67 -7,45 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,26 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,32 (m, 2H), 2,54 - 2,34 (m, 2H), 1,57 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 1,25- 1,03 (m, 5H). MS (M+H): 682,03.
Exemplo__________VU________ácido________2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifiuorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)isonicotínico [00187] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 usando 2-cloro-6-(trifluorometil)isonicotinonitrila como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 - 7,43 (m, 6H), 7,26 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,23 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,47 - 3,30 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 1,56 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,25 - 1,01 (m, 5H). MS (M+H): 698,09.
Exemplo__________12:_______ácido________3-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-5- fluorobenzoico [00188] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 usando 3,5-difluorobenzonitrila como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 7,70 - 7,44 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 12,7, 2.4 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 8,8, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,88 - 6,76 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,68 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,28 - 3,15 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,38 (tt, J = 8,1, 5,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,20 - 1,01 (m, 4H). MS (M+H): 647,16.
Exemplo________13;______ácidos_______3-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-5- fluorobenzoico [00189] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 usando 3,5-difluorobenzonitrila como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 7,66 - 7,44 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 12,6, 2.4 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 8,9, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,67 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 1,55 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,27 - 1,03 (m, 5H). MS (M+H): 631,06 Exemplo________14j______ácido________5-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotínico Etapa 1ab: 5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,51decan-8-il)nicotinonitrila (1ab) [00190] Em um frasco seco com uma vareta de agitação magnética e tampa de septo foram colocados 5-bromo-3-cianopiridina (500 mg, 2,73 mmol), carbonato de césio (1780,38 mg, 5,46 mmol), Pd(dba)3) (110,56 mg, 0,14 mmol) e Xantphos (126,47 mg, 0,22 mmol) e o frasco foi vedado e esvaziado e preenchido com N2 três vezes. Uma solução de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (0,46 ml, 3,55 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionada através de seringa e a mistura foi aquecida a 110Ό (banho de óleo) de um dia para o outro. A mistura foi resfriada depois tratada com água e EtOAc, filtrada através de celite e separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia (ISCO 40g de sílica, 0-100% EtOAc/hexanos) deu o produto (605 mg, 92%).
Etapa__________2\________ácido________5-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotínico [00191] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, usando a Etapa 1ab alternativa para dar o material 1ab. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,46 (m, 4H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,34 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,40 - 3,26 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 3H), 1,54 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,26- 1,04 (m, 4H). MS (M+H): 614,12.
Exemplo________15j_______ácido________4-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoico [00192] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 14 usando 4-iodobenzonitrila (100 mg, 0,44 mmol) como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,67 - 7,47 (m, 4H), 6,97 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,79 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 3H), 2,55 (s, 0H), 2,49 - 2,35 (m, 1H), 1,54 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,26- 1,04 (m, 4H). MS (M+H): 613,32.
Exemplo_________16:_______ácido_______6-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenii)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotínico [00193] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2 usando 6-bromonicotinonitrila (600 mg, 3,28 mmol) como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,47 (m, 6H), 6,82 - 6,71 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,57 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,27 - 1,04 (m, 4H). MS (M+H): 614,15.
Exemplo 17: 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinamida [00194] A uma solução de Exemplo 1 (12 mg, 0,02 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionada amônia 0,5M em dioxano (0,2 ml, 0,098 mmol) seguido por BOP (17mg, 0,39mmol) e DIEA (0,01 ml, 0,06 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, tratada com EtOAc e água, separada e extraída 1X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO C18 fase reversa, 0-70% água/acetonitriia/0,1%TFA) deu o produto desejado (5,5mg, rendimento de 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 - 7,63 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,39 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,53 - 3,36 (m, 3H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 1,69 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,37 - 1,21 (m, 4H). MS (M+H): 613,56.
Exemplo 18: 2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinamida racêmica [00195] A uma solução de Exemplo 2 (40 mg, 0,067 mmol) em DMF (0,6 ml) foi adicionada amônia 0,5M em dioxano (0,666 ml, 0,333 mmol) seguida por BOP (59 mg, 0,133 mmol) e DIEA (0,012 ml, 0,067 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, tratada com EtOAc e água, separada e extraída 1X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO C18 fase reversa, 0-70% água/acetonitrila/0,1%TFA) deu o produto (25 mg, rendimento de 62%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,84 - 7,65 (m, 5H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 7,03 - 6,90 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,91 - 3,78 (m, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 1H), 2,81 (q, J = 10,7, 9,5 Hz, 1H), 2,64 - 2,50 (m, 1H), 2,39 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 1,44 - 1,23 (m, 4H). MS (M+H): 599,19.
Exemplo 19: ácido 2-(2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinamido)etano-1-sulfônico racêmico [00196] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 18 usando taurina (12,5 mg, 0,1 mmol) como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,65 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 1H), 3,96 - 3,74 (m, 2H), 3,66 - 3,36 (m, 2H), 2,90 - 2,76 (m, 3H), 2,57 -2,50 (m, 1H), 1,55 - 1,08 (m, 5H). ). MS (M+H): 707,20.
Exemplo 20: (2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinoil)qlicinato de etila racêmico [00197] A uma solução de Exemplo 2 (40 mg, 0,07 mmol) em diclo-rometano (0,5 ml) foram adicionados HCI de etiléster glicina (10,22 mg, 0,07 mmol), EDCI (11,37 mg, 0,07 mmol), HOBt (9,89 mg, 0,07 mmol) e DIEA (0,02 ml, 0,13 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, tratada com EtOAc e água, separada e extraída uma vez com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO 12g sílica GOLD, 0-100% EtOAc/hexanos) deu o produto (46 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 -7,66 (m, 4H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,04 - 6,92 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 1,51 -1,23 (m, 7H). MS (M+H): 685,33.
Exemplo 21: (2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-i0isonicotinoil)qlicina racêmica [00198] A um frasco contendo Exemplo 20 (37 mg, 0,05 mmol) e THF (0,3 ml ) foi adicionado hidróxido de lítio 1M (0,16 ml, 0,16 mmol) e a mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados e o pH foi ajustado para ~6 com HCI 1M. As fases foram separadas, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas e secas a vácuo (29 mg, 82% ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H, w), 8,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 5H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,89 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 4H). MS (M+H): 657,25.
Exemplos 22f e 22q: ácido 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclopentil)benzoico Etapa 1: 3-(3-bromofenil)ciclopentan-1-ona (22a) [00199] A um frasco de 3 gargalos sob N2 foi adicionada uma solução de 1-bromo-3-iodobenzeno (0,44 ml, 2,56 mmol) em THF (4 ml_) depois a mistura foi resfriada até -40Ό em um banh o de ge-lo/acetonitrila secos. Brometo de isopropilmagnésio 2,9M em 2-MeTHF (1,01 ml) foi então adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada a -40Ό por 1 h. um frasco separado foi carrega do com cloreto de lítio (21 mg, 0,49 mmol) e colocado a vácuo a aceso com um maçarico. Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, o iodeto de cobre(l) (46 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e o frasco esvaziado e preenchido com N2 três vezes. THF (6 ml), clorotrimetilsilano (0,31 ml, 2,44 mmol) e ciclopent-2-enona (0,2 ml, 2,44 mmol) foram então adicionados em ordem através de seringa e, portanto, uma solução amarelo clara se formou. A solução resultante foi então adicionada ao primeiro frasco em gotas através de seringa e a reação foi agitada por uma hora adicional a -40Ό depois temperada com NH4CI aq, diluída com éter, depois acidificada até pH 1 com HCI 1N e agitada por 0,5h enquanto se aquece até a temperatura ambiente. As fases foram separadas, a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato-grafia rápida (ISCO, 40g GOLD, EtOAc/hexanos) para dar o produto.
Etapa_______2:________3-(3-bromofenil)-1-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)ciclopentan-1-ol (22b), (22c) [00200] Este material foi sintetizado seguindo o procedimento geral descrito na Síntese Geral 2 Etapa 3. A purificação por cromatografia em coluna (ISCO 24g de sílica GOLD 0-100% EtOAc/hexanos) deu dois isômeros: (22b) and (22c).
Etapa 3: 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclopentil)benzonitrila (22d) [00201] Em um frasco de micro-ondas foram colocados (22b) (160 mg, 0,25 mmol), cianeto de zinco (36 mg, 0,3 mmol), Pd2(DBA)3 (23 mg, 0,03 mmol) e Xantphos (15 mg, 0,03 mmol). O frasco foi vedado depois esvaziado e preenchido com N2 três vezes, depois a DMF (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi irradiada em um reator de micro-ondas por 30min @100Ό. A mistura foi resfria da até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da DMF, depois diluída com EtOAc e água e filtrada através de celite. As fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia (ISCO 12g sílica GOLD, 0-70% EtO- Ac/hexanos) deu o produto (22d) (66mg, rendimento de 45%).
Etapa 4. Exemplo 22f: ácido 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclopentil)benzoico (22f) [00202] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento como descrito na síntese geral 2 Etapa 4 usando (22d) (55mg, 0,095 mmol) como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,92 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 5H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,52 -3,38 (m, 1H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,49 -2,30 (m, 1H), 2,14- 1,75 (m, 3H), 1,36 - 1,04 (m, 4H), 0,89 - 0,75 (m, 2H). MS (M+H): 580,14.
Exemplo 22q,_______ácido_______3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxiciclopentil)benzoico Í22cü [00203] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento mostrado para o Exemplo 22f usando (22c) como um material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,76 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,48 (m, 5H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 1H), 1,27 -1,02 (m, 5H). MS (M+H): 580,21.
Exemplo_______23;________ácido_______2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol-5- carboxílico [00204] O Exemplo 23 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no procedimento geral 2 para prover o composto do título (105 mg, rendimento de 86%) 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,32 - 7,65 (m, 5H), 7,10 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,66 (dd, J = 14,2, 4,0 Hz, 2H), 2,46 - 2,32 (m, 3H), 1,94 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,20 - 0,98 (m, 4H); (M+H): 620,2.
Exemplo 24: ácido 2-(4-(4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotínico Etapa_______1j______4-((4-bromo-3-metilfenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofeniOisoxazol (24a) [00205] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 3/Etapa 5, o composto 24a foi obtido ao se combinar 4-(clorometil)-5-ciclopropii-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (preparado como descrito em WO2013/007387) e 4-bromo-3-metilfenol em rendimento de 91%.
Etapa 2: 2-(4-(4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofeni0isoxazol-4-il)metóxi)-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-i0isonicotinonitrila (24b) [00206] n-BuLi (1,6M em hexanos, 0,18 mL, 0,29 mmol) foi adicio- nado ientamente a uma solução resfriada (-78 Ό) de 4-((4-bromo-3-metilfenóxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (24a) (100 mg, 0,22 mmol) em THF (4 mL). Após 10min, uma solução de 2-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinonitrila (44 mg, 0,22 mmol) em THF (1,1 mL) foi adicionada. Após 20 min adicionais, a mistura de reação foi temperada com H20, extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (ISCO (4g coluna de sílica) usando um gradiente de 100% hexanos - 2:1 hexano/EtOAc) para dar o composto 24b (130mg, 43% yield).
Etapa 3, Exemplo 24: ácido 2-(4-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-iOisonicotínico (24) [00207] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1/Etapa 4, o Exemplo 24 foi obtido a partir de 2-(4-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila (24b) em rendimento de 81%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,64 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,6, 2,1 Hz, 2Η), 4,97 (s, 2H), 4,33 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,67 - 3,52 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,59 - 2,40 (m, 1H), 2,05 (s, 4H), 1,3601,24 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 596,1 (Μ + H).
Exemplo 25: ácido 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotínico Etapa 1: 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3.5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila (25a) [00208] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 3/Etapa 5, o composto 25a foi obtido ao se combinar 4-(clorometil)-5-ciclopropii-3-(3,5-dicloropiridin-4-i!)isoxazol (preparado como descrito em WO2011/020615) e 2-(4-(2-cioro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitril em rendimento de 74%.
Etapa 2, Exemplo 25: ácido 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-iOisonicotínico (25) [00209] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1/Etapa 4, o Exemplo 25 foi obtido a partir de 2-(4-(4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)-2-metilfenii)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila em rendimento de 81%. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 13,36 (s, 1 Η), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,22 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,37-3,21 (m, 2H), 2,52-2,40 (m, 2H), 1,54 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,22-109 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 616,9 (Μ + H).
Exemplo_________26;______ácido_______2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotínico Etapa 1: 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,51decan-8-il)nicotinonitrila (26a) [00210] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1/Etapa 1, o composto 26a foi obtido ao se combinar 2-cloronicotinonitrila com 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano em rendimento de 94%.
Etapa2: 2-(4-oxopiperidin-1-il)nicotinonitrila (26b) [00211] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1/Etapa 2, o composto 26b foi obtido a partir de 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)nicotinonitrila em rendimento de 85%.
Etapa 3: 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- i0metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotinonitrila (26c) [00212] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1/Etapa 3, o composto 26c foi obtido a partir de 2-(4-oxopiperidin-1-il)nicotinonitrila (26b) em rendimento de 61%.
Etapa 4, Exemplo 26: ácido 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotínico (26} [00213] 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)nicotinonitrila (100 mg, 0,17 mmol), hidróxido de sódio 10M em água (0,29 ml) e etanol (0,8 ml_) foram combinados em um frasco de micro-ondas e aquecidos a 120Ό por 15 min em um reator de micro-ondas. A mistura foi resfriada e o pH foi ajustado até 5 com solução de HCI aquosa 1M. A mistura resultante foi filtrada, e o sólido insolúvel foi lavado com água e Et20 e seco in vacuo para dar o Exemplo 26 (23 mg, 22%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,48 (m, 6H), 6,94 - 6,72 (m, 3H), 5,14 (s, 1H), 4,89 (s, 3H), 3,57 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,53 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,27 - 1,00 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 615,2 (Μ + H).
Exemplo__________27j_______ácido_________2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-1.2.3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotínico Etapal: 1-azido-2-(trifluorometóxi)benzeno (27a) [00214] HCI concentrado (7,9 mL) foi adicionado a uma solução de 2-(trifluorometóxi)anilina (1,1 mL, 7,9 mmol) em EtOAc (26 mL) a 0 Ό. Após 10min, uma solução de nitrito de sódio (1,6 g, 23,7 mmol) dissolvida em água (4,6 mL) foi lentamente adicionada durante 5 min. A mistura foi agitada por 30min e depois tratada com uma solução de azida de sódio (1,5 g, 23,7 mmol) em água (5,3 mL) lentamente adicionada durante 5min. A reação foi agitada por 1h depois tratada com solução fisiológica tampão de fosfato (pH 7,4, 50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas para dar o composto 27a.
Etapa 2: (4-cicloprooil-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-5- iPmetanol (27b) [00215] Uma solução de 1-azido-2-(trifluorometóxi)benzeno (27a, 2,0 g, 9,8 mmol) e 3-ciclopropilprop-2-in-1-ol (1,2 mL, 9,8 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada a 110 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 16h, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente e ambas a água e EtOAc foram adicionados. A mistura foi dividida e as fases orgânicas foram extraídas com EtOAc, lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato-grafia (ISCO, 24g coluna de sílica, usando um gradiente de 100% he-xanos - 100% EtOAc) para dar o composto 27b (230 mg, rendimento de 8%) como o isômero menos polar. As correlações de H1 e H2 a H3 confirmaram a estrutura do composto 27b.
Etapa 4: 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol (27c) [00216] A uma solução de (4-ciclopropil-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (27b) (52 mg, 0,17 mmol) em diclorome-tano (1 ml_) foi adicionado cloreto de tionila (0,038 IJL, 0,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até o refluxo por 15 min e resfriada até a temperatura ambiente depois concentrada in vacuo. O diclorometano adicional (5 ml_) foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente. Este processo foi repetido uma terceira vez para re-movee o cloreto de tionila em excesso. O resíduo bruto foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 5: 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1 H- 1,2,3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila Í27d) [00217] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 3/Etapa 5, o composto 27d foi obtido ao se combinar 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila e 2-(4-(2-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila em rendimento de 75%.
Etapa 6, Exemplo 27: ácido 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotínico (27) [00218] Ao seguir o procedimento descrito no Exemplo 1/Etapa 4, Exemplo 27 foi obtido a partir de 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila (27d) em rendimento de 62%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,51 (m, 5H), 7,23 (s, 1H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,42 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,05-0,85 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 616,9 (M + H).
Exemplo_________28;_______ácido_______2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1- i0benzo[d]tiazol-6-carboxílico Etapa 1: 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)feniiy-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoíd]tiazol-6-carbonitrila [00219] A um tubo vedado equipado com uma vareta de agitação magnética, o cloridrato de 4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)piperidin-4-oi (síntese geral 4, etapa 2) (100 mg, 0,19 mmol), 2-clorobenzo[d]tiazoi-6-carbonitrila (54,1 mg, 0,23 mmol), carbonato de potássio (234 mg, 3,8 mmol) e DMF ( 2 mL) foram adicionados. O tubo foi vedado e a mistura foi aquecida a 80 O por 40 minutos. A água (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL X 3), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. A cromatografia em coluna de sílica-gel deu o produto desejado (37 mg, rendimento de 30%). Ácido________2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)benzo[d1tiazol-6-carboxílico [00220] A um tubo vedado equipado com uma vareta de agitação magnética, 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)benzo[d]tiazol-6-carbonitrila (37 mg, 0,06 mmol), EtOH (0,6 mL) e NaOH a 30% (0,36 mL, 2,73 mmol) foram adicionados. O tubo foi vedado e a mistura foi aquecida a 80Ό de um dia para o outro. Após ajustar o pH até ~ 4 com HCI 4 N, o acetato de etila (200 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (10 mL X 2), salmoura (20 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia em coluna de sílica-gel deu o produto desejado (7,1 mg, rendimento de 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 11,6 z, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 10,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 4,89 (m, 2 H), 4,02 (dm, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 1,70 (m, 2 H), 1,09-1,23 (m, 6 H) ppm; MS m/z 670,19 [M + H]+.
Exemplo_________29;______ácido________2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-metóxi- isonicotínico Etapa 1: 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-metóxi-isonicotinonitrila [00221] A um tubo vedado equipado com uma vareta de agitação magnética, o cloridrato de 4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)piperidin-4-oi (síntese geral 4 etapa 2) (95 mg, 0,18 mmol), 2-cloro-6-metóxi-isonicotinonitrila (36,2 mg, 0,22 mmol), carbonato de potássio (222 mg, 3,6 mmol) e DMF (2 mL) foram adicionados. O tubo foi vedado e a mistura foi aquecida a 80 Ό de um dia para o outro. A água (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL X 3), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. A cromatografia em coluna de sílica-gel deu o produto desejado (97 mg, rendimento de 86%).
Etapa________2\__________ácido________2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-metóxi-isonicotínico (Exemplo 29) [00222] A um tubo vedado equipado com uma vareta de agitação magnética, 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-6-metóxi-isonicotinonitrila (90 mg, 0,14 mmol), EtOH (2,0 mL), NaOH a 30% (0,92 mL, 6,9 mmol) foram adicionados. O tubo foi vedado e a mistura foi aquecida a 80Ό por 6 horas. Após ajustar o pH até ~ 4 com HCI 4 N, acetato de etila (200 ml_) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (10 ml_ X 2), salmoura (20 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia em coluna de sílica-gel deu o produto desejado (4,6 mg, rendimento de 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 7,96 (dm, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,69-6,84 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,88 (m, 2 H), 4,21 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 1,56 (m, 2 H), 1,12-1,23 (m, 6 H) ppm; MS m/z 644,13 [M + H]+.
Exemplo_________30;______1-(4-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-(2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)piperidin-4-ol [00223] A um tubo vedado equipado com uma vareta de agitação magnética, 2-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitriia (Exemplo 1c, 40 mg, 0,07 mmol), azida de sódio (56,7 mg, 0,87 mmol), cloridrato de trietilamina (277 mg, 2,01 mmol) e tolueno (2 mL) foram adicionados. O tubo foi vedado e aquecido a 115Ό for 8 horas. Alguma precipitação apareceu. O precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila (5 mL X 4) e as fases solúveis coletadas foram tratadas com mais acetato de etila (180 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. A cromatografia em coluna de sílica-gel deu o produto desejado (3,8 mg, rendimento de 9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 4,79-4,90 (m, 2 H), 4,25 (dm, J= 12,1 Hz, 2 H), 2,42 (m, 1 H), 1,57 (m, 2 H), 1,11-1,24 (m, 6 H) ppm; MS m/z 637,91 [Μ + Η]+.
Exemplo 31: ácido 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofeni0-1 H-pirazol-5-i0metóxi)feni0-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotínico Etapa 1: 5-(clorometil)-4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1 H-pirazol [00224] A um frasco de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação magnética, (4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanol (200 mg, 0,71 mmol), DCM (3,5 ml_) foram adicionados. Em seguida à adição de cloreto de tionila (588 mg, 4,94 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vacuo e para dar o produto bruto (212,9 mg) o qual foi usado na próxima etapa diretamente.
Etapa_______2\_______5-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-4-ciclopropil-1-(2,6- diclorofenil)-1 H-pirazol [00225] A um frasco de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação magnética, 5-(ciorometil)-4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol (212,9 mg, 0,71 mmol), 4-bromo-3-clorofenol (189,8 mg, 0,92 mmol), carbonato de potássio (617,3 mg, 4,47 mmol), Nal (183,6, 1,23 mmol) e DMF (4,0 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60 Ό por 3,5 horas. A água (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL X 3), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. A cromatografia em coluna de sílica-gel deu o produto desejado (388 mg).
Etapa 3: 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila [00226] A um frasco de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação magnética e um nitrogênio tee, 5-((4-bromo-3-clorofenóxi)metil)-4-ciclopropii-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol ( 100 mg, 0,21 mmol) e THF (3,9 ml_) foram adicionados. A mistura foi resfriada até -78 Ό em um banho de acetona/N 2 líquido. n-BuLi (1,6M em he-xanos, 0,17 mL, 0,28 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 30 minutos. Uma solução de 2-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinonitrila (1b, 42,6 mg, 0,21 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada em gotas. 30 minutos mais tarde, a mistura de reação foi temperada com água (10 mL) e acetato de etila (30 mL) e aquecida até RT. Mais acetato de etila (170 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (20 mL X 2), salmoura (20 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi passado através de uma coluna de sílica-gel para render o produto desejado (14 mg, rendimento de11%).
Etapa 4, Exemplo 31: ácido 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-iOisonicotínico [00227] A um tubo vedado equipado com uma vareta de agitação magnética 2-(4-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metóxi)feni!)-4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrila (14 mg, 0,02 mmol), EtOH (0,6 mL) e NaOH a 30% (0,15 mL, 1,13 mmol) foram adicionados. O tubo foi vedado e a mistura foi aquecida a 80 O por 1 hora. Após ajustar o pH da mistura até ~ 4 com HCI 4 N, alguma precipitação apareceu. A precipitação foi filtrada e lavada com água fria (1 mL X 3) e seca sob vácuo para render o produto desejado (2,4 mg, rendimento de 17%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s amplo, 1 H), 8,24 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 11,6 Ηζ, 1 Η), 7,42 (s, 1 Η), 7,26 (s, 1 Η), 7,22 (m, 1 Η), 6,96 (m, 2 Η), 6,86 (s, 1 Η), 6,71 (d, J = 11,2 Ηζ, 1 Η), 5,61 (s, 1 Η), 5,00 (m, 1 Η), 4,85 (m, 1 Η), 4,23 (d, J = 12,4 Ηζ, 2 Η), 3,16 (s, 2 Η), 1,86 (m, 1 Η), 1,52 (m, 2 Η), 1,22 (s, 1 Η), 0,91 (m, 2 Η), 0,63 (m, 2 Η) ppm; MS m/z 613,3 [Μ + Η]+.
Exemplo________32;_______ácido_______2-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-iOisonicotínico racêmico [00228] O Exemplo 32 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no procedimento geral 2 para prover o composto do título racêmico (18 mg, 35%),1H RMN (300 MHz, DMSO-of6) δ 13,28 (s, 1H), 8,25 - 8,48 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,44 - 7,68 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,7 Ηζ, 1H), 6,51 (d, J = 9 Ηζ, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,83 (d, J = 11,3 Ηζ, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,51 - 3,58 (m, 1H), 2,64 (q, J= 10,7, 9,9 Ηζ, 1H), 2,20-2,38 (m, 2H), 2,24 (d, J = 9,1 Ηζ, 2H), 1,27 - 1,06 (m, 4H); (M+H): 614,3.
Exemplo 33: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2- fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1- iOnicotínico Etapa 1: 2-(4-(clorometil)-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol (33a) [00229] A uma solução de 2-(3-(2,6-diclorofenil)-4- (hidroximetil)isoxazol-5-il)propan-2-ol (6,8 g, 226 mmol) em diclorome-tano (120 mL) foi adicionado SOCI2 (17,2 mL, 237 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min, temperada com NaC03 saturado aquoso e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 30:1) para render 2-(4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-5- il)propan-2-ol 33a. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,47-7,37 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,75 (s, 6H).
Etapa 2: 4-(clorometil)-3-(2.6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2- iDisoxazol (33b) [00230] A uma solução de 2-(4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol (33a, 2,80 g, 9,1 mmol) em diclo-rometano (80 mL) foi adicionado DAST (1,5 mL, 11,4 mmol). A mistura foi agitada a 0Ό por 1,5 h, temperada com NaHCO 3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 30:1) para render 4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol 33b. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,47-7,37 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 1,87 (d, J = 22,2 Ηζ, 6Η). MS (ESI+) m/z 321,9 (Μ + Η).
Etapa 3: 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2- il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinonitrila (33c) [00231] A uma solução de 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)nicotinonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e 4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol (33b, 112 mg, 0,35 mmol) em DMF (10 ml_) foi adicionado K2C03 (48 mg, 0,35 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70Ό de um dia para o outro, temperada com água (30 ml_) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml_), seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuum para render 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinonitrila bruta 33c (191 mg) MS (ESI+) m/z 600,9 (Μ + H).
Etapa 4, Exemplo 33: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iOnicotínico racêmico (33) [00232] A uma solução de 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinonitrila (33c, 191 mg, 0,32 mmol) em EtOH (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado KOH (179 mg, 3,2 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro, concentrada in vacuum e acidificada até pH = 6 com HCI 1N, filtrada e purificada por HPLC preparativa para render o ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)nicotínico racêmico 33 (34 mg, 17%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,6, 9.0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,88 (d, J = 22,2 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 620,1 (Μ + H).
Exemplo 34: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((3-(2.6-diclorofenil)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDnicotínico racêmico [00233] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 33, using 2-(4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-5-il)propan-2-ol 33a como material de partida. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,1, 9.0 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,69 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 618,0 (Μ + H).
Exemplo 35: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-ciclopropil-1-(2.6-diclorofenil)-1 H- 1,2,3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iPnicotínico racêmico [00234] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 33, usando os materiais de partida adequados,1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,66-7,57 (m, 4H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 2H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,11-1,05 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 600,0 (M + H).
Exemplo________36;_______ácido______6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-((2.6- dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-i0metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1- iOnicotínico Etapa 1: Cloreto de 2-(terc-butóxi)-N-hidroxiacetimidoíla (36a) [00235] A uma solução de 2-(ferc-butóxi)acetaldeído oxima (24,1 g, 184 mmol; preparada como descrito em W02009/005998) em DMF (600 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (23,7 g, 184 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada por 1 h, despejada em Et20 (800 mL) e lavada com salmoura (450 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar o cloreto de 2-(terc-butóxi)-N-hidroxiacetimidoíla bruto 36a, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: 3-(terc-butoximetil)-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de etila (36b) [00236] A uma solução de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etila (31,6 g, 203 mmol) e, THF (600 mL) foi adicionada uma solução de NaOCH3 (0,5 M, 10,9 g, 203 mmol) em MeOH a 0Ό. Após a ag itação por 5 min, uma solução de cloreto de 2-(terc-butóxi)-N-hidroxiacetimidoíla (36a, 27,9 g, 169 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro, despejada em Et20 (800 mL), lavada com salmoura (450 mL) e concentrada para dar o 3-(terc-butoximetil)-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de etila bruto 36b, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: 5-ciclopropil-3-(hidroximetil)isoxazol-4-carboxilato de etila (36c) [00237] A uma solução de 3-(terc-butoximetil)-5-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de etila (36b, 38,4 g, 144 mmol) em diclorometano (600 mL) foi adicionado TFA (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrada e ajustada até o pH básico com NaHC03 aq. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 mL), seca sobre MgS04) concentrada e purificada por cromato-grafia em coluna (PE/EtOAc = 10:1) para render 5-ciclopropil-3-(hidroximetil)isoxazol-4-carboxilato de etila 36c. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,64 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23-1,13 (m, 4H).
Etapa 4: 5-ciclopropil-3-((2.6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etila (36d) [00238] A uma solução de 5-ciclopropil-3-(hidroximetil)isoxazol-4- carboxilato de etila (36c, 16,1 g, 76,3 mmol), 2,6-dimetilfenol (9,3 g, 76,3 mmol) e PPh3 (20 g, 76,3 mmol) em tolueno (500 mL) foi adicionado DIAD (15,4 g, 76,3 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada a 90Ό por 2 h, resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 15:1) para render 5-ciclopropil-3-((2,6- dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etila 36d. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,03 (d, J = 7,8, Hz, 2H), 6,96-6,87 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,28-1,17 (m, 4H).
Etapa 5: (5-ciclopropil-3-((2.6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metanol (36e) [00239] A uma solução de LiAIH4 (2,9 g, 77,6 mmol) em THF (250 mL) foi adicionado 5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-carboxilato de etila (36d, 16,3 g, 51,7 mmol) a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre MgS04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 8:1) para render (5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metanol 36e. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (d, J = 7,5, Hz, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 5,07 (br s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,10-0,96 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 256,1 (Μ - H20 + H).
Etapa 6, Exemplo 36: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-((2.6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iDnicotínico racêmico (36) [00240] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento como descrito para o Exemplo 33, usando (5-ciclopropil-3-((2,6-dimetilfenóxi)metil)isoxazol-4-il)metanol 36e como material de partida,1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 7,66 ( d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99-6,89 (m, 4H), 6,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,43-2,39 (m, 1H), 2,28-2,24 (1H), 2,18 (s, 6H), 1,16-1,09 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 589,7 (Μ + H).
Exemplo 37: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((4-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-1 H- 1.2.3-triazol-5-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico racêmico (35) [00241] Este análogo foi sintetizado de acordo com o procedimento como descrito para o Exemplo 33, usando (4-(2,6-diclorofenil)-1-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (preparado como descrito em WO2011/020615) como material de partida. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,01 (br s, 2H), 3,81-3,70 (m, 2H), 2,89-2,77 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 601,6 (Μ + H).
Exemplo 38: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenetil)-2-oxo-2.3-di-hidro-oxazol-4-il)metóxiYFenil)-3-hidroxipirrolidin-1-iPnicotínico racêmico (36) Etapa 1: 5-ciclopropiloxazol-4-carboxilato de metila (38a) [00242] A uma solução de 2-isocianoacetato de metila (72,7 g, 729 mmol) e DBÜ (111 g, 729 mmol) em THF (1 L) foi adicionada uma solução de anidrido ciclopropanocarboxílico (112 g, 729 mmol) em THF (100 mL) em porções a 5Ό. A mistura foi agitada em rt de um dia para o outro, concentrada e purificada por cromatografia rápida (PE/EtOAc = 5:1) para render 5-ciclopropiloxazol-4-carboxilato de metila 38a. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,04-1,18 (m, 4H), 2,74-2,79 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,60 (s, 1H).
Etapa 2: 5-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila (38b) [00243] Uma solução de 5-ciclopropiloxazol-4-carboxilato de metila (36a, 36,4 g, 218 mmol) e TsOH-H20 (82,9 g, 436 mmol) em MeOH (600 mL) foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até rt e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com Et20 e filtrado para render o 2-amino-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metila bruto (62,8 g, 191 mmol) o qual foi dissolvido em THF (1,5 L) e TEA (77,2 g, 764 mmol). Depois trifosgênio (19,9 g, 67 mmol) foi adicionado à mistura a -500 por 1 h. A solução foi dilu ida com Et20 (500 mL) e NH4CI saturado aquoso (300 mL) foi adicionado. A fase aquosa foi separada e extraída com Et20 (3x1 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secos sobre Na2S04, concentrados e purificados por cromatografia rápida (PE/EtOAc = 5:1) para render 5-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila 38b. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 0,99-1,11 (m, 4H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 8,57 (s, 1H).
Etapa 3: metanossulfonato de 2.6-diclorofenetila (38c) [00244] A uma solução de 2-(2,6-diclorofenil)etanol (37,3 g, 195 mmol) e TEA (32,7 g, 235 mmol) em DCM (700 ml_) foi adiconado MsCI (26,9 g, 235 mmol) em gotas a 0Ό. Após a adição, a solução foi agitada em rt de um dia para o outro, diluída com água (200 mL) e extraída com DCM (3 x 400 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia rápida (PE/EtOAc = 5:1) para render metanossulfonato de 2,6-diclorofenetila 38c. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,95 (s, 3H), 3,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 4: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenetil)-2-oxo-2.3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila (38d) [00245] A uma solução de 5-ciclopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila (38b, 23,5 g, 129 mmol) em DMF (800 mL) foi adicionado NaH (5,7 g, 142 mmol; 60% em óleo mineral) a 0Ό sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 15 min, depois uma solução de metanossulfonato de 2,6-diclorofenetila (38c, 41,5 g, 154 mmol) em DMF (400 mL) foi adicionada em gotas a 0Ό. Após a adição, a mistura foi agitada a 100Ό de um dia para o outro, resfriada, diluída com água (1500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 700 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura (300 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com PE/EtOAc (5:1) para render 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila 38d. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 0,97-1,08 (m, 4H), 2,44-2,49 (m, 1H), 3,31 (t, J = 4,8 Hz, 2H). 3,73 (s, 3H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H).
Etapa 5: 5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenetil)-4-(hidroximetil)oxazol-2(3H)-ona (38e) [00246] A uma solução de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-2-oxo- 2,3-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metila (38d, 13,9 g, 39 mmol) em THF (400 mL) foi adicionada uma solução de LiAIH4 (16,3 ml_, 39 mmol) em THF a 0Ό sob nitrogênio. Após a adição, a solução foi agitada a 0Ό por 30 min, diluída sequencialmente com H20 (2 mL), Na-OH 1M (2 mL) e H20 (6 mL), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com PE/EtOAc (2:1) para render 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetiil)-4-(hidroximetil)oxazol-2(3H)-ona 38e. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 0,73-0,77 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H). 4,10 (s, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), próton da hidroxila não resoluto. LC/MS (ESI): m/z 328,0 (M+H)+.
Etapa 6: (exemplo profilático) 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2.6- diclorofenetil)oxazol-2(3H)-ona (38f) [00247] Se fosse para tratar 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-4- (hidroximetil)oxazol-2(3H)-ona 38e de forma similar como descrito acima para o Exemplo 33, Etapa 1, se obteria 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)oxazol-2(3H)-ona.
Etapa 7: 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenetiP-2-oxo-2.3-di-hidro-oxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinato de metila (36q) [00248] Se fosse para tratar 4-(clorometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)oxazol-2(3H)-ona 38f e 6-(3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinato de metila de forma similar como descrito acima, se obteria 6-(3-(2-c!oro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-il )metóxi )fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinato de metila 38g.
Etapa 8, Exemplo 38: ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotínico racêmico (38) [00249] Se fosse para tratar 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-il)metóxi)fenil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)nicotinato de metila 38g de forma similar como descrito acima, se obteria ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenetil)-2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-4-il)metóxi)fenil)-3- hidroxipirrolidin-1 -iI)nicotínico 38.
Exemplo________39;_______ácido_______5-(4-(2-Cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico (39) Etapa 1: 2-hidróxi-4-oxo-4-(1.4-dioxa-8-azaspiro[4.51decan-8-il)but-2-enoato de (Z)-etila (39a) [00250] A uma suspensão de 1-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)etanona (4,0 g, 21,6 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionado t-BuLi (25mL, 1,3M, 32,4mmol) em gotas a -78Ό. Depoi s, a mistura de reação foi deixada aquecer até rt, agitada por mais 5h, temperada com NH4CI aq. saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml_ x 2), a camada orgânica foi lavada com H20 (80 mL) e salmoura (80 ml_), seca com Na2S04, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel (PE:EtOAc = 5:1 to 2:1) para dar o composto do título (4,6 g).
Etapa 2: 1-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaspiroí4,51decan-8-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (39b) [00251] A uma suspensão do intermediário 39a (2,0 g, 7,0 mmol), monocloridrato de isopropilidrazina (1,0 g, 9,1 mmol) e piridina (3ml_) em THF (40 ml) foi adicionado o reagente de Lawesson (5,7g, 14 mmol) em partes em rt. A mistura resultante foi aquecida até 60Ό e agitada por 16 h. Depois, EtOAc (50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com NaHC03 sat. (50 m x 2), HCI aq. (1M, 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel (PE:EA = 5:1 para 2:1) para dar o composto do título (0,7 g).
Etapa 3: 1-isopropil-5-(4-oxopiperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etiia (39c) [00252] Uma suspensão do intermediário 39b (0,70 g, 2,3 mmol, bruto) em THF (10 ml) e H2S04 (10%, 10 mL) foi agitada por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com NaHC03 sat. (50 mL x 2), HCI aq. (1M, 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel (PE:EA = 5:1 to 2:1) para dar o composto do títu-10.(0,61 g).
Etapa__________4:_________5-(4-(4-((ferc-butildimetilsilil)óxi)-2-clorofenil)-4- hidroxipiperidin-1-il)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (39d) [00253] A um frasco de fundo redondo foi adicionado LiCI (265 mg, 6,3 mmol), THF seco (10 ml) em rt e /-PrMgCI (1,9 ml, 2,0 M, 3,8 mmol) sob N2. A mistura foi agitada em rt por 10 min, depois uma solução de (4-bromo-3-clorofenóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,1 g, 3,2 mol) em THF seco (2 ml) foi adicionada em gotas e a agitação foi continuada em rt por mais 1 hora. Depois disso, a mistura de reação acima foi adicionada em uma solução de intermediário 39c (0,8 g, 2,9 mmol) em THF seco (10 ml) sob N2 e a mistura foi agitada em rt por uma hora. A mistura de reação foi temperada com H20 (20 mL), extraída com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2S04, filtrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (EA/PE = 1/20) para dar o composto do título (350 mg).
Etapa 5: 5-(4-(2-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-isopropil-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etila (39e) [00254] A uma suspensão de 39d (0,3 g, 0,67 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TBAF (277 mg, 1,01 mmol) em rt e a mistura foi agitada em rt por 30 min. Depois a mistura foi temperada com água (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2S04, filtrtada e concentrada para dar o composto do título, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (0,23 g).
Etapa 6: 5-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (39f) [00255] A uma suspensão do intermediário 39e (230 mg, 0,56 mol), (5-ciciopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol (158 mg, 0,56 mol) e PPh3 (239 mg, 1,1 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado DIAD (226 mg, 1,1 mmol) em gotas a 0Ό. A mistura resultante foi agitada em rt por 4 h. A mistura de reação foi diluída com H20, extraída com EtOAc (20 mL x 3) e as camadas orgânicas foram concentradas até a secura. O resíduo foi e purificado por TLC preparativa (EtO-Ac/PE=1/1) para dar o composto do título (220 mg).
Etapa 7, Exemplo 39: ácido 5-(4-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2.6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metóxi)fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico (39) [00256] Uma suspensão do intermediário 39f (180 mg, 0,267 mmol) em MeOH (10 mL) e NaOH aq. (10%, 10 mL) foi agitada a 30Ό por 4h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, HCI (1M) foi adicionado até o pH = 2~3 e o precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para dar o Exemplo 39 (100 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD3CI): δ ppm 7,43-7,39 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,2,45-2,37 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,32-1,25 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 2H). MS-ESI: m/z 645,3/647,3 [M+H]+ 667,3/669,3 [M+Na]+.
Ensaios Ensaio de atividade FRET
[00257] A determinação de uma interação do peptídeo cofactor mediado por um ligante para quantificar que a ligação do ligante ao recep- tor nuclear FXR foi realizada como segue: Preparação de domínio de ligação ao ligante alfa FXR humano: O LBD alfa FXR humano foi expresso na cepa de E. coli BL21(DE3) como uma proteína de fusão GST N-terminal. A codificação do DNA do domínio de ligação ao ligante FXR foi clonado no vetor pDEST15 (Invitrogen). A expressão estava sob controle de um promotor T7 induzível IPTG. Os limites de aminoá-cido do domínio de ligação ao ligante eram os aminoácidos 187-472 de entrada na Base de Dados NM_005123 (RefSeq). A expressão e a purificação do FXR-LBD: Uma pré-cultura de um dia para o outro de uma cepa de E.coli transformada foi diluída 1:20 em meio LB-Ampicilina e cultivada a 30Ό a uma densidade óptica de OD60o=0,4-0,6. A expressão do gene foi então induzida através de adição de IPTG 0,5 mM. As células foram incubadas por mais 6 h a 30Ό, 180 rpm. As células foram coletadas através de centrifugação (7000 x g, 7 min, rt). As células foram ressuspensas em 10 ml de tampão de lisado (Glicose 50 mM, Tris 50 mM pH 7,9, EDTA 1mM e 4 mg/mL de lisozi-ma) por litro de cultura celular original e deixada em gelo por 30 min. As células foram então submetidas à sonicação e as partes de células removidas através de centrifugação (22000 x g, 30 min, 4Ό), 0,5 mL de pasta fluida pré-lavada de Glutathione sepharose 4B (Qiagen) foi adicionado por 10 mL de sobrenadante e a suspensão mantida em rotação lenta por 1 h a 4Ό. As esferas de Glutationa 4B sepharose foram peletizadas através de centrifugação (2000 x g, 15 sec, 4Ό) e lavadas duas vezes em tampão de lavagem (Tris 25 mM, KCI 50 mM, MgCI2 4mM e NaCI 1M). O pélete foi ressuspenso em 3 mL de tampão de eluição por litro de cultura original (tampão de eluição: Tris 20 mM, KCI 60 mM, MgCI2 5mM e glutationa 80 mM adicionados imediatamente antes do uso como um pó). A suspensão foi deixada em rotação por 15 min a 4Ό, as esferas peletrizadas e eiuídas novamente com a metade do volume do tampão de eluição do que da primeira vez. Os pro- dutos da eluição foram unidos e dialisados de um dia para o outro em tampão Hepes 20 mM (pH 7,5) contendo KCI 60 mM, MgCI2 5mM assim como ditiotreitol 1 mM e glicerol a 10% (v/v). A proteína foi analisada através de SDS-Page.
[00258] O método mede a capacidade de ligantes putativos para modular a interação entre o domínio de ligação de ligante FXR expresso bacteriano purificado (LBD) e um peptídeo biotinilado sintético baseado em resíduos 676-700 de SRC-1 (LCD2, 676-700). A sequência do peptídeo usado era B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH onde o N-terminal foi biotinilada (B). O domínio de ligação ao ligante (LBD) de FXR foi expresso como proteína de fusão com GST em células BL-21 usando o vetor pDEST15. As células foram lisadas por soni-cação e as proteínas de fusão purificadas sobre a glutationa sepharo-se (Pharmacia) de acordo com as instruções do fabricante. Para a classificação de compostos pela sua influência na interação do peptídeo FXR, a tecnologia Perkin Elmer LANCE foi aplicada. Este método se baseia na transferência de energia dependente da ligação de um doador a um fluoróforo aceitador ligado ao aliado de ligação de interesse. Para a facilidade de manuseio e redução do histórico a partir da fluorescência do composto, a tecnologia LANCE usa marcadores de fluoróforo genéricos e ensaios de detecção de tempo foram feitos em um volume final de 25 pL em uma placa de 384 poços, em um tampão baseado em Tris (Tris-HCI 20 mM pH 7,5; KCI 60 mM, MgCI2 5mM, 35 ng/pL de BSA), contendo 20-60 ng/poço de FXR-LBD expresso de forma recombinante fundido ao GST, peptídeo biotinilado de forma N-terminal 200-600 nM, representando os aminoácidos SRC1 676-700, 200 ng/poço de conjugado Streptavidina-xlAPC(Prozyme) e 6-10 ng/poço de Eu W1024 - antiGST (Perkin Elmer). O conteúdo de DMSO das amostras foi mantido em 1%. Após a geração da mistura de ensaio e a diluição dos ligantes de modulação de FXR de forma potencial, o ensaio foi equilibrado por 1 h no escuro em rt em placas escuras FIA de 384 poços (Greiner). O sinal LANCE foi detectado por um Contador Multimarcador Perkin Elmer VICTOR2VTM. Os resultados foram visualizados ao se organizar os dados da razão entre a luz emitida a 665 e 615 nm. Um nível basal da formação de peptídeo FXR é observado na ausência de ligante adicionado. Os ligantes que promovem a formação de complex induzem um aumentado dependente na concentração em sinal fluorescente resoluto no tempo. Espera-se que os compostos que se ligam igualmente bem a ambos o peptídeo FXR monomérico e ao complexo de peptídeo FXR mostrem nenhuma mudança no sinal, enquanto se espera que os ligantes os quais se ligam preferencialmente ao receptor monomérico induzam uma diminuição dependente da concentração no sinal observado.
[00259] Para avaliar o potencial agonístico dos compostos, os valores de EC50 foram determinados, por exemplo nos compostos como listados abaixo na Tabela 1 (EC50 de FRET).
Ensaio de único híbrido Mamífero (M1H) [00260] A determinação de um transativação realizada por promotor Gal4 mediado por ligante para quantificar a ativação de FXR mediada pela ligação do ligante foi realizada como segue: A parte do cDNA que codifica o domínio de ligação ao ligante FXR foi clonada no vetor pCMV-BD (Stratagene) como uma fusão no domínio de ligação do DNA da levedura GAL4 sob o controle do promotor CMV. Os limited do aminoácido do domínio de ligação ao ligante eram os aminoácidos 187-472 da entrada da Base de dados NM_005123 (RefSeq). O plas-mídeo pFR-Luc (Stratagene) foi usado como o plasmídeo repórter, contendo um promotor sinético com cinco repetições em conjunto dos sítios de ligação da levedura GAL4, tornando a expressão do gene lu-ciferase de Photinus pyralis (vaga-lume Norte-Americano) como o gene repórter. De modo a melhorar a precisão experimental, o plasmídeo pRL-CMV (Promega) foi cotransfectado. pRL-CMV contém o promotor CMV constitutivo, que controla a expressão da luciferase de Renilla reniformis. Todos os ensaios de gene repórter de Gal4 foram feitos em células HEK293 (obtidos a partir de DSMZ, Braunschweig, Germany) cultivadas em MEM com L-Glutamina e Earle's BSS suplementado com soro bovino fetal a 10%, aminoácidos não essenciais 0,1 mM, pi-ruvato de sódio 1 mM e 100 unidades de Penicilina/Streptavidina por mL a 37Ό em C02 a 5%. O meio e os suplementos foram obtidos da Invitrogen. Para o ensaio, 5 x 105 células foram colocadas em placas por poço em placas de 96 poços em 100 pL por poço de MEM sem vermelho de fenol e L-Glutamina e com BSS Earle's suplementado com FBS tratado com carvão/dextrano a 10% (HyClone, South Logan, Utah), aminoácidos não essenciais 0,1 mM, glutamina 2 mM, piruvato de sódio 1 mM e 100 unidades de Penicilina/ Streptavidina por mL, incubados a 37 T em CO 2 a 5%. No dia seguinte, as células apresentavam >90% de confluência. O meio foi removido e as células foram transitoriamente transfectadas usando 20 pL por poço de um reagente de transfecção baseado em OptiMEM - polietileno-imina (OptiMEM, Invitrogen; Polyethyleneimine, Aldrich Cat No. 40,827-7) incluindo os três plasmídeos descritos acima. MEM com a mesma composição como usado para colocar as células em placas foi adicionado 2-4 h após a adição da mistura de transfecção. Depois as reservas de composto, pré-diluídas em MEM foram adicionadas (concentração final do veículo não excendendo 0,1%). As células foram incubadas por mais 16 h antes da atividade da luciferase de vagalume e de renilla ser medida sequencialmente no mesmo extrato celular usando um sistema de ensaio da luciferase de luz dupla (Dyer e outros, Anal. Biochem. 2000, 282, 158-161). Todos os experimentos foram feitos de forma triplicada.
[00261] Para avaliar a potência agonística de FXR dos compostos do exemplo, a potência foi determinada no ensaio M1H como listado abaixo na Tabela 1 (EC50de M1H). Tabela 1

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1) a seguir, um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C^-alquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, halo-C-i-e-alquila, C0-6-alquileno-R7, C0-6-alquileno-O-R7, C0-6-alquileno-CN, C0-6-alquileno-NR7R8, O-C3-10-cicloaiquiia, O-C^-alquileno-O-R7, O-C3.10-heterocicloalquila, C0-6-alquileno-CO2R7, C0-6-alquileno-C(O)R7, C0-6-alquileno-C(0)NR7R8, C0-6-alquileno-C(O)NR7SO2R7, C0-6-alquileno-N(R7)C(0)R7, Co-e-alquileno-SOx-R7, C0-6-alquileno-SO3H, C0-6-alquileno-S02-NR7R8, C0-6-alquileno-SO2-NR8COR7, C0-6-alquileno-N(R7)S02-R8 e C0-6-alquileno-SO2-C3-i0-heterocicloalquila, em que alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila e a hetero-arila de 5 ou 6 membros é não substituída ou substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, Ci_3-alquila, halo-Ci_3-alquila, OH, oxo, C02H, S03H, 0-C-i-3-alquila e 0-halo-C-|.3-alquila; R7 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Ci_6-alquila, halo-Ci.6-alquila, C0-6-alquileno-C3. 8-cicloalquila, C0-6-alquileno-C3.8-heterocicloalquila, heteroarila e fenila de 5 ou 6 membros, em que alquila, alquileno, ciclolalquila, heterocicloalquila, fenila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, OH, oxo, C02H, C-i_3-alquila, halo-C-i.;}- alquila, O-C^-alquila, O-halo-C^-alquila, S03H e S02-C1.3-alquila; R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^e-alquila e C3_6-cicloalquila; ou R7e R8 quando juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados podem completar um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, em que o anel é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, OH, oxo, C^-alquila e halo-C-i-4-alquila; A é uma arila mono ou bicíclica de 6-10 membros ou uma heteroarila mono ou bicíclica de 5-10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S, em que arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, 0-Ci_6-alquila, O-halo-C^e-alquila, C^e-alquila, halo-C-i-6-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila; B é um anel C5.8-cicloalquila ou, caso Y seja N, então é B uma C4-8-heterocicloalquila ou C4.8-heterocicloalquila em ponte contendo um átomo de nitrogênio e em que o substituinte Q não está diretamente adjacente ao substituinte A; Q é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, tiazolila, tiofenila, pirimidila, oxazolila, pirazolila, imidazolila e triazolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, Ci_4-alquila, halo-Ci-4-alquila, Ci_4-alcóxi ou halo-Ci_4-alcóxi; Y é selecionado a partir de N, CH ou CF; Z é selecionado a partir de em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, C^-alquileno e C-i-3-alquileno-O-; Y' é selecionado a partir de fenila, piridila, piridil-A/-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4.8-cicloalquila e C4.8-heterocicloalquila, em que fenila, piridila, piridil-A/-óxido, pirimidila, piridinonila, pirimidinonila, C4.8-cicloalquila e C4.8-heterocicloalquila são substituídas com R2 e R3 e opcionalmente substituídas uma ou duas vezes com um grupo selecionado a partir de flúor, cloro, CN, NH2, NHÍC^-alquila), N(C1.3-alquila)2, C-i-3-alquila, fluoro-C^-alquila, OH, C^-alcóxi, fluoro-C-i-3-alcóxi, C3.6-cicloalquila e fluoro-C3.6-cicloalquila; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C-|.4-alquila e C3.6-cicloalquila, em que C^-alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, Ci.3-alcóxi e fiuoro-C-i-3-alcóxi e C3.6-cicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, Ci.3-alquila, fluoro-Ci.3-alquila, C-i-3-aicóxi e fluoro-C-i-3-alcóxi; R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci.3-alquila, halo-Ci_3-alquila, C-i-3-alcóxi, halo-C^a-alcoxi, ciclopropila e fluoro-ciclopropila; R4 é independentemente selecionado a partir de halogênio, C-i-3-alquila, halo-Ci.3-alquila, Ci_3-alcóxi, halo-Ci.3-alcóxi, C3.6-cicloalquila e fluoro-C3.6-cicloalquila; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio, flúor, CH3, CHF2 e CF3; n é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 e 4; e x é selecionado a partir de 0, 1 e 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7; R7 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^-alquila, C^e-alquileno-R9, SO^C^s-alquila; R8 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^-alquila; e R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em COOH, OH e S03H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, ben-zisoxazolila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, ti-azolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinolila, isoquinolila, benzimi-dazoliia, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, 0-Ci-6-alquila, 0-halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alquila, ha-lo-C-i-e-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3.6-cicloalquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R-A é selecionado a partir de
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-çõesl a 4, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de em que L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, C-i-3-alquileno e Ci.3-alquileno-0-; X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, CF, N e NO; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em Ci_4-alquila e C3.6-cicloalquila, em que C-i_4-aIquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, C-i_3-alcóxi e fluoro-C-i_3-alcóxi, e C3-6-cicloalquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, hidróxi, C^-alquila, fluoro-C-i-3-alquila, C-|.3-aicóxi e fluoro-C-i-3-aicóxi; R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C-i-3-alquila, halo-C-i.3-alquila, C-i-3-alcóxi, halo-C^s-alcoxi, ciclopropila e fluoro-ciclopropila; e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, CF, N e NO; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em CF3, CHF2, isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com um ou dois flúores ou um hidróxi; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2i CF3i OCHF2 e OCF3; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3; e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, CH3, CHF2 e CF3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- çõesl a 6, caracterizado pelo fato de que é selecio- nado a partir de
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (2) em que A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, ben-zisoxazolila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, ti-azolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinolila, isoquinolila, benzimi-dazolila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, 0-Ci-6-alquila, 0-halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alquila, ha-lo-C-i-6-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3-6-cicloalquila; R é selecionado a partir do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-ila e S02NHC0R7, em que R7 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-e-alquila, halo-C-i_6-alquila, C-i-6-alquileno-R9, SC^-C-i-e-alquila; R8 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C-i_6-alquila, halo-C-i_6-alquila; e R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em COOH, OH e S03H; Q é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, tiazolila, tiofenila e pirimidila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2 e CF3; Z é selecionado a partir de X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, N e NO; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com um ou dois flúores ou um hidróxi; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, OHF2, OF3, OOHF2 e OOF3; e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (3) em que A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, pirimidila, pirazolila, indolila, tienila, benzotienila, indazolila, ben-zisoxazolila, benzofuranila, benzotriazolila, furanila, benzotiazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, naftila, quinolila, isoquinolila, benzimi-dazoliia, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em OH, halogênio, CN, O-C^e-alquila, O-halo-C-i-e-alquila, C^e-alquila, ha-lo-C^e-alquila, C3.6-cicloalquila e halo-C3_6-cicloalquila; R é selecionado a partir do grupo consistindo em C02H, S03H, CONR7R8, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona-3-iia e S02NHC0R7, em que R7 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^-alquila, C^e-alquileno-R9, SC^-C^-alquila; R8 selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C^e-alquila, halo-C^-alquila; e R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em COOH, OH e S03H; Q é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, pi-ridila, tiazolila, thiofenila e pirimidila, cada uma não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2 e CF3; Z é selecionado a partir de X é selecionado a partir do grupo consistindo em CH, N e NO; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em isopropila e ciclopropila, em que isopropila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com um ou dois flúores ou um hidróxi; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, CH3, CHF2i CF3, OCHF2 e OCF3; e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 e OCF3.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: ou um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por FXR.
13. Composto para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir de condições intra-hepáticas crônicas ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas; fibrose hepática; distúrbios inflamatórios obstrutivos ou crônicos do fígado; cirrose hepática; esteatose hepática e síndromes associadas, efeitos coles-táticos ou fibróticos que estão associados com cirrose induzida por álcool ou com formas virais de hepatite; insuficiência hepática ou isquemia do fígado depois de grande ressecção do fígado; esteato-hepatite associada à quimioterapia (CASH); insuficiência hepática aguda; e Doenças Inflamatórias do Intestino.
14. Composto para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir de distúrbios lipídicos e de lipoproteína; Diabetes do Tipo II e complicações clínicas da Diabetes do Tipo I e Tipo II, incluindo nefropatia diabética, neuropatia diabética, re-tinopatia diabética e outros efeitos observados da Diabetes clinicamente manifestada em longo prazo; condições e doenças as quais resultam da degeneração gordurosa e fibrótica crônicas de órgãos devido ao acúmulo de lipídios e especificamente ao acúmulo de triglecerídeos e ativação subsequente das vias fibróticas, tais como Esteatose Hepática Não Alcoólica (NAFLD) ou Esteato-hepatite Não Alcoólica (NASH); obesidade ou syndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes ou índice de massa corporal anormalmente alto); e infarto agudo do miocárdio, derrame cerebral agudo ou trombose que ocorrem como uma consequência final de aterosclerose obstrutiva crônica.
15. Composto para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir de distúrbios hiperproliferativos não malignos e distúrbios hi-perproliferativos malignos, especificamente de carcinoma hepatocellu-lar, adenoma de cólon e polipose, adenocarcinoma de cólon, câncer de mama, adenocarcinoma de pâncreas, esôfago de Barrett ou outras formas de doenças neoplásicas do trato gastrointestinal e do fígado.
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