KR20200102415A - 이소옥사졸 유도체, 그 제조 방법 및 그 용도 - Google Patents

이소옥사졸 유도체, 그 제조 방법 및 그 용도 Download PDF

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지아치앙 카이
용용 우
웨이 인
리춘 왕
징이 왕
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Abstract

본 발명은 일반적으로 이소옥사졸 유도체, 이의 제조, 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR) 길항제 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드 및 이의 화학적 보호 형태 및 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법, 및 이를 함유하고 FXR-매개 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 약학적 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

이소옥사졸 유도체, 그 제조 방법 및 그 용도
본 발명은 일반적으로 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor; FXR)에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이고, 특히 FXR 작용제로서의 화합물 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다결정체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드 및 이의 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 키트, 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)는 간에서, 식도, 위, 십이지장, 소장, 및 결장을 포함한 전체 위장관에서, 신장 및 부신에서 발현된다(Kuipers, F. 외, The Farnesoid X Receptor(FXR) as Modulator of Bile Acid Metabolism, Rev. Endocrine Metab. Disorders, 2004, 5: 319-326). FXR은 핵 수용체로 알려진 리간드-활성화된 전사 인자의 일 구성원이다. 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid; CDCA)과 같은 담즙산 또는 이의 타우린 또는 글리신아미드 접합체는 FXR의 내인성 리간드이다. FXR는 담즙산과 결합시에 활성화되고, 간 및 순환계에서 담즙산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 및 지단백질의 동적 평형(homeostasis)에 관여하는 유전자 발현을 포함하여, 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체 복합체를 통해 다수의 유전자의 발현을 제어한다(Kalaany, N. Y.; Mangelsdorf, D. J.; LXRS and FXR: the yin and yang of cholesterol and fat metabolism, Annu. Rev. Physiol., 2006, 68, 159-191; Calkin, A. C.; Tontonoz, P.; Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activated receptors LXR and FXR, Nat. Rev.mol. Cell Biol., 2012, 13, 213-224). FXR은 또한 섬유아세포 성장 인자 15(Fibroblastgrowth Factor 15)(설치류) 또는 섬유아세포 성장 인자 19(원숭이, 인간)의 발현을 상향 조절함으로써 곁분비(paracrine) 및 내분비 신호 전달에 관여하는 것으로 보인다(T. Inagaki et al., Fibroblastgrowth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225)
담즙산은 미셀을 형성하고 식이 지질을 유화시키는 양친매성 분자이다. 또한, 이러한 특성으로 인해 담즙산 농도가 너무 높으면 세포독성을 띄게 되므로 담즙산 농도를 엄격하게 조절하기 위한 생리학적 메커니즘이 발달되어 있다. FXR은 담즙산의 동적 평형을 조절하는데 있어 핵심적 역할을 한다(Makishima, M.; Nuclear Receptors as Targets for Drug Development: Regulation of Cholesterol and Bile Acid Metabolism by Nuclear Receptors, J. Pharmacol. Sci., 2005, 97: 177-183).
또한, FXR은 간 재생 또는 장 장벽 무결성과 같이, 신진 대사를 넘어 복잡한 생물학적 과정을 조절하는 것으로 알려져 있다. FXR은 또한 장과 간의 면역계를 조절하고 특정 항-염증 효과를 갖는다(Modica, S.; gadaleta, R. M.; Moschetta, A.; Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm, Nucl. Recept. Signal., 2010, 8, e005).
오베티콜산(Obeticholic acid; 6-Et CDCA)은 내인성 리간드 CDCA보다 더 활성인 FXR 수용체 작용제이며, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 임상 IIa 상 연구에서 인슐린 감수성에서 현저한 개선점 및 기타 대사적 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다(Mudaliar, S.; Henry, R. R.; Sanyal, A. J. et al., Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease, gastroenterology, 2013, 145, 574-582). 올베티콜산의 임상 IIb 상 연구에서는, 72주간의 치료가 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)의 조직병리학적 개선에 또한 유리한 것으로 나타났다. 원발 담즙성 간경화(primary biliary cirrhosis; PBC)의 임상 3상 연구에서는, 환자의 간 기능 손상이 개선되었다(Nevens, F., Andreone, P., Mazzella, G. et al., The first primary biliary cirrhosis(PBC) phase 3 trial in two decades -an international study of the FXR agonist obeticholic acid in PBC patients, J. Hepatol., 2014, 60, S525-S526).
WO 2012/087519는 FXR에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 FXR의 작용제 또는 부분 작용제에 대해 개시하고 있다. 그러나, 선행 기술에 개시된 FXR 작용제 화합물은 여전히 약력학적 또는 약동학적 특성에 단점이 있다.
그러나, 선행 기술에 개시된 FXR 작용제 화합물은 여전히 약력학적 또는 약동학적 특성에 단점이 있다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
A는티아졸릴렌, 페닐렌 및 피리딜렌으로 이루어진 군에서 선택되고;
B는 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
D는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
Z는
Figure pct00004
이며;
W는 N 및 CRd로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 CRd이며;
Ra는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
Rb, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-O-및 C3 -8 할로사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알킬-NH-및(C1-6 알킬)2-N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 선택적으로 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2개는 함께 C1-6 알킬렌을 형성하고, 바람직하게는 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2개는 함께 C2-6 알킬렌을 형성하며, 보다 바람직하게는 R3a 및 R3b는 함께 C2-6 알킬렌을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C1-6 알킬-NH-,(C1-6 알킬)2-N-, C1-6 하이드록시알킬, 시아노-C1-6 알킬, 3 내지 14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 약학 조성물은 FXR에 의해 매개되는 병 또는 질환의 예방 또는 치료에 적합한 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구 약물, 또는 그 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방 또는 치료용 키트를 포함하는데, 상기 키트는,
a) 제 1 치료제로서, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물, 또는 제 1 약학 조성물로서 이의 약학 조성물을 함유하는 제 1 용기;
b) 제 2 치료제로서 하나 이상의 추가 치료제, 또는 제 2 약학 조성물로서 상기 추가 치료제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 선택적 제 2 용기; 및
c) 선택적 패키지 삽입물
을 포함한다.
본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구 약물, 또는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구 약물, 또는 약학 조성물의, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 상응하는 중간체의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 생체내 또는 시험관내 약력학적 또는 약동학적 특성이 탁월하고, 우수한 FXR 활성화 활성 및 활성화 효과뿐 아니라 우수한 혈장 약물 노출 및 생체 이용률을 나타내고, 따라서 우수한 약학적 활성 및 생체내 대사 이점을 갖는다.
본 발명의 특정 구현예는 이하에서 상세하게 기술되며, 그 예는 첨부된 구조 및 화학식으로 설명된다. 본 발명은 예시된 실시예들과 관련하여 설명되지만, 본 발명이 이러한 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 이해된다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함되는 모든 대안, 수정 및 균등물을 포괄하는 것으로 의도된다. 통상의 기술자는 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 본 발명은 설명된 방법 및 재료에 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어의 사용, 설명된 기술 등을 포함하지만 이에 제한없이 첨부된 문서, 특허 및 유사 물질 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 상반되는 경우, 본 출원이 이를 제어한다.
정의
하기에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 "함유하는", "포함한다", "포함하는", "갖는", 또는 "관련되는"이라는 용어들 및 그 변형 형태들은 포괄적이거나 개방적이며, 열거되지 않은 다른 요소 또는 방법 단계들을 제외하는 것이 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-12)를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 적당한 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8), 특히 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6)를 갖는다. 다른 구체예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(C1-3) 또는 1 내지 2개의 탄소 원자(C1-2)를 갖는다. 알킬기의 예로 메틸(Me), 에틸(Et), 1-프로필(n-Pr), 2-프로필(i-Pr 또는 이소프로필), 1-부틸(n-Bu 또는 n-부틸), 2-메틸-1-프로필(i-Bu 또는 이소부틸), 2-부틸(s-Bu 또는 s-부틸), 2-메틸-2-프로펜(t-Bu 또는 tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼("C2-6 알케닐")을 지칭한다. 알케닐기로는, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐 기가 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E(entgegen) 형태, 순수한 Z(zusammen) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 바람직하게는 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐과 같은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-12), 특히 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10), 또는 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-8)를 갖는 단일고리 형태의 포화 탄소 고리를 지칭한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6), 예컨대 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬기는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 적합한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 적합하게는 C6-12 아릴기, 보다 적합하게는 C6-10 단환식 또는 이환식 아릴기를 포함하는, C6-14 방향족 단환식 또는 다환식(특히 이환식) 기(C6-14 아릴)를 지칭하고, 바람직하게는 C6 아릴기(즉, 페닐)가 포함된다. 아릴기는 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 하나 또는 두 개의 고리)를 함유하지만, 비-방향족인 추가 고리를 또한 함유할 수도 있다. 하나의 방향족 고리를 함유하는 전형적인 아릴기의 예는 페닐이다. 2개의 방향족 고리를 함유하는 전형적인 아릴기의 예는 나프틸이다. C5-8 카보사이클릭기(적합하게는 C5-6 카보사이클릭기)(예를 들어, 인단)에 융합된 페닐기가 또한 아릴기의 예이다. 아릴기는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"은 본원에서 상호교환적으로 사용가능하고, 예를 들어 3 내지 14개(적절하게는 3 내지 8개, 보다 적절하게는 3, 4, 5 또는 6개)의 고리 원자를 갖는, 포화(즉, 헤테로사이클로알킬) 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에서 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합) 사이클릭 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 예를 들어, "3 내지 14 원 헤테로사이클릴"는 2 내지 13개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13)의 고리 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 기이다. 포화 헤테로사이클릴(즉, 헤테로사이클로알킬)의 예로는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐. 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐(trithianyl)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고, 부분 불포화 헤테로사이클릴의 예로는 디옥솔리닐 및 피롤리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 적합한 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식 또는 삼환식) 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 벤조-융합될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴(benzoisothiazolyl), 이미다조피리딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리다지닐(pyrrolopyridazinyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴(benzoisoxazolyl), 퀴나졸리닐, 피롤로피리딜(pyrrolopyridyl), 피라졸로피리미딜(pyrazolopyrimidyl), 이미다조피리다지닐(imidazopyridazinyl), 피라졸로피리딜(pyrazolopyridyl), 트리아졸로피리딜(triazolopyridyl), 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 인돌리지닐, 프탈라지닐, 이소인돌릴, 프 테리디닐, 퓨리닐, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로 피리디닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴놀리닐, 1H-인돌릴, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]이소옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜 및 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
헤테로사이클릴(예를 들어, 헤테로사이클로알킬) 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우 탄소(탄소-연결) 또는 질소(질소-연결) 결합될 수 있다. 그 비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6에서, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6에서, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6에서, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6에서,푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5에서, 옥사졸, 이미다졸 또는티아졸의 위치 2, 4 또는 5에서, 이소옥사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5에서, 아지리딘의 위치 2 또는 3에서, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4에서, 퀴놀린의 위치, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1에서, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2에서, 모르폴린의 위치 4 및 카르바졸 또는 β-카르보린의 위치 9에서 결합된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다. "할로"는 단일-치환, 이-치환 또는 삼-치환을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 및 치환용 할로겐 원자는 같거나 상이할 수 있다. 수 있습니다.
"치환된"이라는 용어는 지정된 원자 상의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소(들)가 지시된 군으로부터 선택된 것에 의해 대체됨을 의미하고, 단 기존 환경 하에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지는 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
"임의로 치환된"이란 용어는 (1) 비치환 또는 (2) 특정기, 라디칼 또는 모이어티로 치환된 것을 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로 지르는 것으로 도시될 때, 이러한 치환기는 치환 가능한 고리 내 고리 형성 원자 중 임의의 것에 결합될 수 있다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 파트너의 비-중첩성(non-superimposability) 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, "아키랄"이라는 용어는 그들의 거울상 파트너 상에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체 이성질체(diastereomer)"는 둘 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 예를 들어, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 상이한 물리적 성질을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차 하에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규칙은 일반적으로 S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유 할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프이성질체(atropisomer)뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물도 포함하나, 이제 제한되는 것은 아니며, 이들은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물이 광학적 활성 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면-편광된 빛의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 그 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 빛의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d 접두사가 붙은 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조와 관련하여, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택(stereoselection) 또는 입체특이성(stereospecificity)이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 균등몰 혼합물을 지칭한다. 일 측면에서, 본 발명의 입체 이성질체는 주된 형태로, 예를 들어 50% 초과 ee (enantiomeric excess), 80% 초과 ee, 90% 초과 ee, 95% 초과 ee, 또는 99% 초과 ee로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 예비 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 본 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 거울상 이성질체는 거울상특이적(enantiospecific) 합성 또는 분해에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학적 활성 산과의 염 형성에 이은 유리 염기의 분별 결정화 및 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 그 성분으로서 거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 본 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는아미드의 형성, 이어서 크로마토그래피 정제 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해될 수 있다.
용어 "호변 이성질체"또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체("프로토트로픽 호변 이성질체'로도 알려져 있음)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 단일 다형체로서 또는 임의의 비율의 하나 이상의 다형체의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 포괄한다.
본 발명의 특정 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우 약학적으로 허용되는 유도체 형태로 치료에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명에서, 약학적으로 허용되는 유도체는 약학적 허용성 염, 에스테르, 용매화물, 대사산물 N-옥사이드뿐만 아니라, 필요로 하는 환자에게 투여한 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 이의 화학적 보호 형태 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본원에 언급된 "일반식 (I)의 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 일반식 (I)의 화합물"은 또한 화학식 (I)의 화합물의 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드뿐 아니라 이의 화학적 보호 형태 및 전구약품을 포괄하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염으로서, 설페이트, 아세테이트, 클로라이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트))이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함이 관여될 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 포함할 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우 다수의 반대 이온을 포함할 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시산(예: 구연산 또는 타르타르산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 약학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알카라인 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로, 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 등으로부터 유래되는 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬 등으로부터 유래되는 무기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"약학적으로 허용되는"이라는 문구는 물질 또는 조성물이 제형에 포함된 다른 성분 및/또는 그로 처리되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립 가능해야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 본 출원에서 일반식 (I)의 화합물로부터 유도된 것을 지칭하며, 이는 생리학적 가수분해성 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물을 유리 산 또는 알코올의 형태로 방출할 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 그 자체로 또한 에스테르일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적 기술을 사용하여 규명될 수 있고, 그 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해,아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 일반식 (I)의 화합물을 이의 대사산물을 수득하기에 충분한 기간동안 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
통상의 기술자에게 이해될 수 있듯이, 질소는 산화물로 산화되기 위해서 가용한 단일-쌍 전자를 필요로 하기때문에 모든 질소-함유 헤테로사이클이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니다. 통상의 기술자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 통상의 기술자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는데, 이들 방법에는 헤테로사이클 및 3차 아민을 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)과 같은 퍼옥시산, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥사이드와 같은 알킬 히드로퍼옥사이드, 소듐 퍼보레이트, 및 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란으로 산화하는 것이 포함된다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기술되고 검토되어 있는데, 예를 들어, T. L.gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20을 참조하라.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 중에, 임의의 관련 분자상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있고, 이에 의해 본 발명의 화합물의 화학적 보호 형태가 수득된다 . 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같은 것들에 의해 성취될 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 첨부되어 있다. 보호기는 본원 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 그 범위 내에 본 발명의 화합물의 전구약물을 추가로 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 원하는 치료적 활성 화합물로 용이하게 전환될 수있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 이러한 경우에, 본 발명의 치료 방법에서 "투여"라는 용어는 하나 이상의 청구된 화합물의 전구약물 버전으로 기술된 다양한 질환 또는 장애의 치료를 포괄하지만, 개체에 투여된 후 생체내에서 상기 명시된 화합물로 전환된다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차가, 예를 들어, “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
일반식 (I)의 화합물을 포함한 본원에 기술된 임의의 일반식 또는 구조는 또한 동위원소로 표지된 형태의 화합물뿐만 아니라 표지되지 않은 형태의 화합물도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2H(중수소, D), 3H(트리튬), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I와 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소 등의 동위 원소를 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 존재할 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예를 들어 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 중수소 표지 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(drug metabolism and pharmacokinetics; 약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로 치환시, 더 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 감소를 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 또는 실시예 및 제조예에 기술된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 나아가, 더 무거운 동위 원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 (I)의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 그 위치는 천연적으로 풍부한 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 조성물"은 치료적 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 생성물뿐만 아니라 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다.
화합물
일부 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00005
상기 식에서,
A는티아졸릴렌, 페닐렌 및 피리딜렌으로 이루어진 군에서 선택되고;
B는 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
D는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고;
Z는
Figure pct00008
이며;
W는 N 및 CRd로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 CRd이며;
Ra는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-O-및 C3 -8 할로사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알킬-NH-및 (C1-6 알킬)2-N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 선택적으로 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2개는 함께 C1-6 알킬렌을 형성하고, 바람직하게는 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2개는 함께 C2-6 알킬렌을 형성하며, 보다 바람직하게는 R3a 및 R3b는 함께 C2-6 알킬렌을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)2-N-, C1-6 하이드록시알킬, 시아노-C1-6 알킬, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 A는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 1, 2로 표시되는 2개의 위치 중 하나에서 화학식 (I)의 고리 질소 원자에 부착되고, 다른 위치에서 그룹 B에 부착된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 B는 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로 선택되고, 특히, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, B는 바람직하게는 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 화학식 (I)의
Figure pct00014
기는
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 D는 바람직하게는
Figure pct00017
이고, 바람직하게는
Figure pct00018
이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, N-프로필, 이소프로필, N-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서, 여기서 C1-6 할로알킬은 CF3, CHF2, CH2F, CCl3 및 CH2CF3으로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구체예에서, Ra는 사이클로프로필이다.
바람직한 구체예에서, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, CF 3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CH3, CF 3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I 및 CH3로 이루어진 군에서 선택된다 .
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 일반식(Ia),(Ib),(Ic) 또는(Id)인 화합물이다:
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
(Ia) (Ib)
Figure pct00021
및
Figure pct00022
(Ic) (Id).
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00023
C1,
Figure pct00024
C2,
Figure pct00025
C3,
Figure pct00026
C4,
Figure pct00027
C5,
Figure pct00028
C6,
Figure pct00029
C7,
Figure pct00030
C8,
Figure pct00031
C9,
Figure pct00032
C10,
Figure pct00033
C11,
Figure pct00034
C12,
Figure pct00035
C13,
Figure pct00036
C14,
Figure pct00037
C15,
Figure pct00038
C16,
Figure pct00039
C17,
Figure pct00040
C18,
Figure pct00041
C19,
Figure pct00042
C20,
Figure pct00043
C21,
Figure pct00044
C22,
Figure pct00045
C23,
Figure pct00046
C24,
Figure pct00047
C25,
Figure pct00048
C26,
Figure pct00049
C27,
Figure pct00050
C28,
Figure pct00051
C29,
Figure pct00052
C30,
Figure pct00053
C31,
Figure pct00054
C32,
Figure pct00055
C33,
Figure pct00056
C34,
Figure pct00057
C35,
Figure pct00058
C36,
Figure pct00059
C37,
Figure pct00060
C38,
Figure pct00061
C39,
Figure pct00062
C40,
Figure pct00063
C41,
Figure pct00064
C42,
Figure pct00065
C43,
Figure pct00066
C44,
Figure pct00067
C45,
Figure pct00068
C46,
Figure pct00069
C47,
Figure pct00070
C48,
Figure pct00071
C49 및
Figure pct00072
C50.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 시스-트랜스(기하학적) 및 형태적 이성질체를 포함한 모든 부분입체 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 이중 결합 또는 축합 고리를 포함하는 경우, 시스-형 및 트랜스-형 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원에 도시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않는 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체 화학이 특정 구성을 나타내는 실선 또는 점선으로 특정되는 경우, 이는 입체 이성질체가 그와 같이 특정되어 정의됨을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 임의의 둘 이상의 구현예들의 조합이 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
약학 조성물
본 발명의 다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 FXR에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 적합한 것들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분과 함께 투여되는 희석제, 보조 물질, 부형제 또는 비히클을 말하며, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및/또는 기타 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증없이 접촉하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 이에 제한되는 것은 아니나, 물 및 오일, 예를 들어 석유, 동물, 채소 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 멸균 액체를 포함한다. 물은 약학 조성물이 정맥 내 투여될 때 예시적인 담체이다. 생리 식염수뿐만 아니라, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제에는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말토오스, 초크, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화소듐, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 원하는 경우, 약학 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 제형은 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체의 예는 예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Sciences(1990)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전신 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 주사, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 경피 투여와 같은 적합한 경로를 통해, 또는 경구, 협측, 코, 점막투과(transmucosal), 국소, 안과 용 제형으로, 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
이러한 투여 형태로서, 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 하드 캔디, 파우더, 스프레이, 크림, 샐비어(salve), 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭시르 및 시럽을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
치료 용도
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물 및 약학 조성물의 치료 용도를 제공한다.
따라서, 일부 실시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하거나, 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물의, 또는 본 발명의 약학적 조성물의, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
FXR에 의해 매개되는 질병 또는 장애는 하기의 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙 정체증; 간 섬유증; 간의 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애; 간경변; 간 지방증 및 관련 증후군; 알코올-유발성 간경변 또는 바이러스성 형태의 간염과 관련된 담즙 정체 또는 섬유증 효과; 주요 간 절제 후 간부전 또는 간 허혈; 화학요법 관련 지방간염(CASH; chemotherapy associated steatohepatitis); 급성 간부전;
염증성 장 질환, 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증, 당뇨병 및 관련 질환; 지질 및 지단백질 장애; II형 당뇨병 및 I형 및 II형 당뇨병의 임상적 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증 및 임상적으로 나타나는 장기 당뇨병의 다른 관찰된 효과; 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) 또는 비-알코올성 지방 간염(NASH; Non-Alcoholic Steatohepatitis)과 같은, 강화된 지질 및 특정적 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유질 경로의 활성화로 인한 만성 지방 및 섬유증 변성으로 인한 장애 및 질병; 비만 또는 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 병태);
만성 폐쇄성 죽상동맥 경화증의 말기로서 발생하는 급성 심근경색, 급성 뇌졸중 또는 혈전증; 비-악성 과증식성(hyperproliferative) 장애 및 악성 과증식성 장애, 특히 간세포 암종, 결장 선종 및 용종, 결장 선암종, 유방암, 췌장 선암종, 바렛의 식도(Barrett’s esophagus) 및 위장관 및 간의 다른 형태의 신생물 질환.
다르게 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 그 용어가 적용되는 질병 또는 장애 또는 그러한 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제하거나, 그 용어가 적용되는 질환 또는 장애 또는 그러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한다. 인간 개체의 예로는 질환(본 명세서에 기술된 것과 같은)을 갖는 인간 개체("환자"로 지칭됨), 또는 정상 개체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "비-인간 동물"은 비-포유 동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류)과 같은 모든 척추 동물 및 비-인간 영장류, 가축 및/또는 길들여진 동물(예: 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유 동물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 상기 기재된 바와 같은 치료 효과를 달성하기 위해 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
투약 요법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있거나, 몇몇의 분할된 용량으로시간에 따라 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 치료 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여량 값은 완화될 질환의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있으며, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 개체에 대해, 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람에 의한 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 특정 투여량 요법이시간에 따라 조정되어야 함을 추가로 이해하여야 한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효 투여량은 단일 또는 분할 투여에서, 1일 체중kg당 약 0.0001 내지 약 50mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일의 범위이다. 70kg 인간의 경우, 이는 약 0.007mg 내지 약 3500mg/일, 예를 들어 약 0.7mg 내지 약 700mg/일에 이를 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한값 미만의 용량 수준이 적절한 수준보다 높을 수 있는 반면, 다른 경우에는, 보다 더 큰 용량이, 하루 전체의 투여를 위해 먼저 몇개의 작은 용량으로 나뉘어 질 경우, 유해한 부작용의 유발없이 사용될 수 있다.
약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 적합하게는 0.1-500mg, 바람직하게는 0.5-300mg, 더욱 바람직하게는 1-150mg 등이다.
병용 요법
화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 또는 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 적합한 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약학 조성물내에서 조합되거나, 또는 병용 요법으로서의 투여 요법, 예를 들어 항-과증식 특성을 갖는 추가의 치료제와 조합된다. 추가의 치료제는 예를 들어 화학요법제일 수 있다. 약학 조성물 또는 투여 요법의 추가 치료제는 바람직하게는 이들이 서로 역효과를 내지 않도록 일반식 (I)의 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절하게 존재한다.
병용 요법은 동시 또는 순차적 요법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 그 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 화학식 (I)의 화합물 및 추가 치료제(들)을 포함하는 별개의 약학 조성물 또는 단일 약학 조성물을 사용한 공-투여 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하며, 바람직하게는 두 (또는 모두) 활성제가 동시에 그들의 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 존재한다.
임의의 상기 공-투여된 제제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 양이며, 이는 새로 확인된 제제와 추가 치료제 또는 치료의 조합 작용(시너지)으로 인해 감소될 수 있다.
병용 요법은 "시너지"를 제공하고 "시너지"를 입증, 즉 함께 사용되는 활성 성분이 화합물을 개별적으로 사용함에 따른 효과의 합보다 클 때 달성되는 효과를 입증 할 수 있다. 활성 성분이: (1) 조합된 단위 투여 제형으로 공동 제형화 및 동시에 투여 또는 전달될 때;(2) 개별 제형으로 교대로 또는 병렬로 전달될 때; 또는 (3) 다른 일부 요법에 의해 전달될 때 시너지 효과를 수득할 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때에는, 시너지 효과는 화합물이 예를 들어 별도의 주사기로 다르게 주입되거나, 별도의 환약 또는 캡슐, 또는 별도의 주입에 의해 순차적으로 투여 또는 전달될 때 상승 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법동안, 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 병용 요법에서, 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량은 함께 투여된다.
치료법의 특정 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물은 본 명세서에 기술된 것과 같은 추가 치료제(들)와 병용될 수 있을뿐만 아니라 외과 치료 및 방사선 치료와 병용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 추가 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 추가의 치료제(들)의 양 및 상대적 투여시기는 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 대사산물
또한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 생체내 대사산물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수 분해,아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그 대사산물을 생성하기에 충분한 시간동안 포유 동물과 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 대사산물을 포함한다.
대사산물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 랫트, 마우스, 기니피그, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에 비경구 투여하며, 대사가 일어날 수 있는 충분한 시간(일반적으로 약 30초 내지 30시간)을 허용하고 이의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 분리시키는 것에 의해 동정된다. 이들 생성물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다(다른 것들은 대사산물 내에 존속하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 분리된다). 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사산물들은 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용하다.
키트
본 발명의 다른 실시 양태에서, 상기 기재된 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 "키트"가 제공된다. 키트는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물을 제1 치료제로서, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 제1 약학적 조성물로서 포함하는 용기를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 키트는 용기 상에 또는 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. "패키지 삽입물"이라는 용어는 치료 제품의 상업적 패키지에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하는데 사용되고, 이러한 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용도, 용법, 투여, 금기 및/또는 경고에 관한 정보를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제형을 보유할 수 있고, 무균 접근 포트를 구비할 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다)). 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 암과 같은 선택 장애를 치료하는데 사용됨을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 삽입물은 치료될 환자가 간경변, 과증식성 장애, 죽상동맥경화증, I형 당뇨병 등과 같은 질환 또는 장애를 가진 환자임을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 또한 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 다른 실시 양태에서, 키트는 제2 치료제로서 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제, 또는 제2 약학적 조성물로서 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 키트는 제1 치료제 또는 제1 약학적 조성물, 및 존재하는 경우 제2 치료제 또는 제2 약학적 조성물의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 추가의 치료제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함하는 경우, 키트는 제1 및 제2 약학적 조성물의 이를 필요로 하는 환자에의 동시, 순차적 또는 개별 투여에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다 대안적으로 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 정균주사 용수(BWFI; bacteriostatic water for injection), 포스페이트-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 주사 바늘 및 시린지를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시 양태에서, 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 화학식 (I)의 화합물의 고체 경구 형태의 전달에 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 그 의도된 사용 순서로 배향된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예로는 "블리스터 팩"이 있다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며 약학 단위 투여 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 원하는 경우, 기억 보조제가 제공될 수 있는데, 예를 들어, 투여할 수 있는 치료 일정의 날짜를 지정하는 숫자, 문자 또는 다른 마킹 형태로, 또는 달력 삽입물과 함께 제공될 수 있다.
화합물의 제조 방법
일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00073
상기 식에서,
Hal1, Hal2 및 Hal3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고;
PG1은 아미노 보호기, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐(Boc)이며;
PG2는 카르복시 보호기, 바람직하게는 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기이고;
Y는 붕산 또는 붕산염 기, 바람직하게는 -B(OH) 2 또는
Figure pct00074
이며,
나머지 그룹은 위에서 정의한 바와 동일하다
각 단계의 반응 조건은 다음과 같다:
단계 A: 화합물 IN-1을 화합물 IN-2와 반응시켜 화합물 IN-3을 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매는 선형 또는 시클릭 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다. 본 반응은 바람직하게는 적합한 염기(예를 들어, 알칼리 금속 알콕시드 또는 카보네이트) 및/또는 촉매의 존재 하에 수행된다. 촉매는 크라운 에테르를 포함하는 촉매 시스템일 수 있으며, 이는 15-크라운-5 및 18-크라운-6으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 알칼리 금속 카보네이트는 예를 들어 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트이고; 알칼리 금속 알콕시드는 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐메톡시드, 포타슘메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 에톡시드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속 알콕시드 및 촉매는 15-크라운-5 및/또는 18-크라운-6과 소듐 tert-부톡사이드 및/또는 포타슘 tert-부톡사이드의 조합이고, 바람직하게는 15-크라운-5와 소듐 tert-부톡사이드의 조합이거나 18-크라운-6과 포타슘 tert-부톡사이드의 조합이다. 이 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 상기 온도는 바람직하게는 실온(20-30℃) 또는 50-100℃(예를 들어, 50-80℃)이다. 이 반응은 바람직하게는 1-24시간, 예를 들어 5-15시간과 같은 적절한 시간동안 수행된다.
단계 B: 화합물 IN-3에서 PG1기를 제거하여 화합물 IN-4를 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매는 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만, 디클로로메탄이 바람직하다. 본 반응은 산성 조건, 예를 들어 1,4-디옥산 중의 염화수소 용액; 또는 적합한 유기산(예를 들어, 포름산, 플루오로아세트산, 디플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 카르복실산 또는 할로겐화 산이고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산임)의 존재 하에서 수행된다. 본 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 바람직한 온도는 실온(20-30℃)이다. 이 반응은 바람직하게는 1-5시간 또는 6-15시간과 같은 적합한 시간, 예를 들어 2시간, 4시간 또는 밤새 수행된다.
단계 C-1: 화합물 IN-4를 화합물 IN-a와 반응시켜 화합물 IN-5를 수득하는 단계;
일부 실시 양태에서, 화합물 IN-5는 화합물 IN-4와 화합물 IN-1의 치환 반응을 통해 수득될 수 있다. 치환 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드가 바람직하다. 치환 반응은 바람직하게는 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 유기 아민, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예를 들어, 알칼리 금속염, 바람직하게는 포타슘 카보네이트)이다. 치환 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 상기 온도는 20-150℃, 예를 들어 30-140℃, 바람직하게는 25℃, 50℃, 100℃ 또는 130℃, 바람직하게는 80℃일 수 있다. 치환 반응은 바람직하게는 적당한 시간, 예를 들어 2-24시간, 2-18시간 또는 2-12시간, 예를 들어 5, 8 또는 10시간동안 수행된다.
다른 실시 양태에서, 화합물 IN-5는 화합물 IN-4와 화합물 IN-a의 커플링 반응을 통해 수득될 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 금속 촉매 및 염기의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 금속 촉매는 팔라듐 금속 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐, 트리페닐포스핀팔라듐, 팔라듐 아세테이트이고, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 염기는 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트와 같은 무기 염기이고, 바람직하게는 세슘 카보네이트이다. 바람직하게는, 커플링 반응은 비페닐로부터 유도된 유기 인 화합물의 존재 하에 수행되며, 이는 BINAP, RuPhos 및 XPhos로 이루어진 군으로부터 선택되고, BINAP가 바람직하다. 바람직하게는, 커플링 반응은 벤젠, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수있는 적합한 유기 용매에서, 예를 들어 톨루엔에서 수행된다. 바람직하게는, 커플링 반응은 적합한 보호 분위기(예를 들어, 질소 분위기) 하에서 수행된다. 바람직하게는, 커플링 반응은 70-100℃, 바람직하게는 80℃ 일 수있는 적합한 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 커플링 반응은 적합한 시간, 예컨대 1-3시간, 예를 들어 2시간동안 수행된다.
단계 D-1: 화합물 IN-5를 화합물 IN-b와 반응시켜 화합물 IN-6을 얻는 단계;
바람직하게는, 화합물 IN-6은 화합물 IN-5와 화합물 IN-b의 금속 촉매화 커플링 반응을 통해 수득될 수 있다. 금속 촉매화 커플링 반응은 통상적인 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 화합물 IN-5 및 화합물 IN-b를 용매(예를 들어, 물, 유기 용매, 또는 물 및 유기 용매의 혼합 용매)에 용해시키고, 팔라듐 촉매 및 염기를 첨가한 후, 반응을 50 내지 120℃(바람직하게는 80℃ 또는 90℃)의 온도에서 8 내지 24시간동안(바람직하게는 8시간 또는 12시간) 선택적으로는 질소의 보호하에 수행하였다. 유기 용매는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔 또는 DME 등이다. 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐, 트리페닐포스핀팔라듐, 팔라듐 아세테이트이고, 바람직하게는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등이다. 염기는 바람직하게는 무기 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트 또는 포타슘 비카보네이트 등이다.
단계 E-1: 화합물 IN-6에서 PG2기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매(유기 용매는 선형 또는 시클릭 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4- 디옥산, 디메틸술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 테트라하이드로푸란이 바람직하다)에서 수행된다. 본 반응은 바람직하게는 알코올 또는 물 및 염기의 존재하에 수행된다. 알코올은 예를 들어 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. 염기는 알칼리 금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이는 리튬 수산화물, 소듐 수산화물 및 포타슘 수산화물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 이 온도는 실온 내지 80℃, 예를 들어 25℃ 또는 40-60℃ 일 수 있다. 반응은 바람직하게는 적합한 시간, 예를 들어 2-5시간 또는 6-15시간, 예를 들어 2, 3 또는 4시간 또는 밤새 수행된다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은하기 단계를 포함한다:
Figure pct00075
상기 식에서, 각각의 기는 위에서 정의된 바와 같다.
각 단계의 반응 조건은 다음과 같다:
단계 A: 화합물 IN-1을 화합물 IN-2와 반응시켜 화합물 IN-3을 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매는 선형 또는 시클릭 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다. 본 반응은 바람직하게는 적합한 염기(예를 들어, 알칼리 알콕시드 또는 카보네이트) 및/또는 촉매의 존재 하에 수행된다. 촉매는 크라운 에테르를 포함하는 촉매 시스템일 수 있으며, 이는 15-크라운-5 및 18-크라운-6으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 알칼리 카보네이트는 예를 들어 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트이고; 알칼리 금속 알콕시드는 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐메톡시드, 포타슘메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 에톡시드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속 알콕시드 및 촉매는 15-크라운-5 및/또는 18-크라운-6과 소듐 tert-부톡사이드 및/또는 포타슘 tert-부톡사이드의 조합이고, 바람직하게는 15-크라운-5와 소듐 tert-부톡사이드의 조합이거나 18-크라운-6과 포타슘 tert-부톡사이드의 조합이다. 이 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 상기 온도는 바람직하게는 실온(20-30℃) 또는 50-100℃(예를 들어, 50-80℃)이다. 이 반응은 바람직하게는 1-24시간, 예를 들어 5-15시간과 같은 적절한 시간동안 수행된다.
단계 B: 화합물 IN-3에서 PG1기를 제거하여 화합물 IN-4를 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매에서 수행된다. 유기 용매는 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만, 디클로로메탄이 바람직하다. 본 반응은 산성 조건, 예를 들어 1,4-디옥산 중의 염화수소 용액에서; 또는 적합한 유기산(예를 들어, 포름산, 플루오로아세트산, 디플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 카르복실산 또는 할로겐화 산이고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산임)의 존재 하에서 수행된다. 본 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 바람직한 온도는 실온(20-30℃)이다. 이 반응은 바람직하게는 1-5시간 또는 6-15시간과 같은 적합한 시간, 예를 들어 2시간, 4시간 또는 밤새 수행된다.
단계 C-2: 화합물 IN-4를 화합물 IN-c와 반응시켜 화합물 IN-6을 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 금속 촉매 및 염기의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 금속 촉매는 팔라듐 금속 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리페닐포스핀팔라듐, 팔라듐 아세테이트이고, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 염기는 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트와 같은 무기 염기이고, 바람직하게는 세슘 카보네이트이다. 바람직하게는, 커플링 반응은 비페닐로부터 유도된 유기 인 화합물의 존재하에 수행되며, 이는 BINAP, RuPhos 및 XPhos로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 BINAP이다. 바람직하게는, 커플링 반응은 벤젠, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수있는 적합한 유기 용매 중에서, 예를 들어 톨루엔에서 수행된다. 선택적으로, 커플링 반응은 적합한 보호 분위기(예를 들어, 질소 분위기) 하에서 수행된다. 바람직하게는, 커플링 반응은 적합한 온도, 예를 들어 50-100℃, 바람직하게는 80℃에서 수행된다. 바람직하게는, 커플링 반응은 1-24시간, 예를 들어 5-15시간과 같은 적절한 시간동안 수행된다.
단계 D-2: 화합물 IN-6에서 PG2기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
본 반응은 바람직하게는 적합한 유기 용매(유기 용매는 선형 또는 시클릭 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4- 디옥산, 디메틸술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 테트라하이드로푸란이 바람직하다)에서 수행된다. 본 반응은 바람직하게는 알코올 및 염기의 존재하에 수행된다. 알코올은 예를 들어 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. 염기는 알칼리 금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이는 리튬 수산화물, 소듐 수산화물 및 포타슘 수산화물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행된다. 이 온도는 실온 내지 80℃, 예를 들어 40-60℃일 수 있다. 반응은 바람직하게는 적합한 시간, 예를 들어 2-5시간, 예를 들어 2, 3 또는 4시간동안 수행된다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식(IN-6)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00076
상기 식에서, 각각의 기는 위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 바람직하게는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
및
Figure pct00093
.
본원에 사용된 용어 "적합한"은, 특정 화합물 또는 조건의 선택이, 수행될 특정 합성 조작 및 변형될 분자(들)의 정체성에 따른 것이나, 그 선택이 본원 기술분야의 기술자의 기술 내에서 양호한 것임을 의미한다. 본원에 기술된 모든 공정/방법 단계는 도시된 생성물을 제공하기에 충분한 조건 하에서 수행될 것이다. 통상의 기술자는 예를 들어 반응 용매, 반응 시간, 반응 온도, 및 무수 또는 불활성 분위기 하에서 반응이 수행되어야 하는지 여부 등을 포함한 모든 반응 조건이 원하는 생성물의 수율에 최적화되도록 변화될 수 있음을 이해할 것이며, 이와 같이 수행하는 것은 그 기술 내에 속한다.
실시예는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 예시적인 방법을 제공한다. 통상의 기술자는 다른 합성 경로가 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용될 수도 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 실시예에 기술되고 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 많은 예시적인 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시에 비추어 추가로 수정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조시, 중간체의 원격 작용기(remote functionality)(예를 들어, 카르복실 또는 아미노)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 작용기의 특성과 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그 사용에 대한 일반적인 설명은 T. W.greene, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.를 참조하라.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하기 위해 제공되는 것은 아니다.
본 화합물의 구조는 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR) 또는 질량 스펙트럼(MS)에 의해 확인되었다. 1H-NMR 화학적 쉬프트(δ)는 백만분의 일(ppm)로 표시된다. 화학적 쉬프트는 10-6(ppm)으로 표시된다.
MS는 Agilent(ESI) 질량 분석기를 사용하여 측정되었다.
Shimadzu 제조용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 제조용 고성능 액체 크로마토그래피를 수행하였다.
머크(Merck)에 의해 생산된 알루미늄 판(20x20cm)으로 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였고, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제는 GF 254(0.4-0.5 mm)를 사용하였다.
반응은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 현상 용매 시스템은 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, N-헥산 및 에틸아세테이트 시스템, 또는 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 생성물의 분리 및 정제를 위해, 용매의 부피비를 조절하거나 화합물의 극성에 따라 트리에틸아민 등을 추가로 첨가할 필요가 있었다.
Biotage® Initiator+(400W, RT ~ 300℃) 마이크로파 반응기를 사용하여 마이크로파 반응을 수행하였다.
실리카 겔(200~300 메쉬)를 컬럼 크로마토그래피에서 정지상으로 일반적으로 사용하였다. 용제(eluent) 시스템은 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, 및 N-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조정되었고; 소량의 트리에틸아민을 첨가하여 조절할 수 있다.
하기 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 반응 온도는 실온(20℃ 내지 30℃)였다.
본 출원에 사용된 시약은 Acros Organics, Aldrich Chemical Company 또는 Shanghai Topbiochem LTD 등에서 구입하였다.
통상적인 합성 방법에서뿐만 아니라 실시예 및 중간체의 제조예에서, 약어는 각각 다음의 의미를 갖는다.
Figure pct00094
중간체 제조예:중간체 제조예 1: 4 -((((1-(4- 브로모티아졸 -2-일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸(T1)의 제조
Figure pct00095
단계 1: tert-부틸 4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(T1-b)의 제조
N-Boc-4-하이드록시피페리딘(1.0g, 4.95mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드(0.54g, 5.61mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분동안 교반한 후, 18-크라운-6(1.5g, 5.61mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸(T1-a)(1.0g, 3.31mmol)을 첨가하였다. TLC로 지시되는 출발 물질의 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키며, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다(1.2g, 수율: 78%).
단계 2: 5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-((피페리딘-4-일옥시)메틸)이소옥사졸(T1-c)의 제조
화합물(T1-b)(1.1g, 2.36mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 반응이 TLC로 표시될 때까지 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 빙수에 붓고, 포화 소듐 카보네이트로 염기성 pH로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜 이 단계의 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 4-((((1-(4-브로모티아졸-2-일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸(T1)의 제조
화합물(T1-c)(500mg, 1.37mmol)을 건조 DMF(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.4mL, 3mmol) 및 2,4-디브로모티아졸(398mg, 1.64mmol)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 반응이 TLC로 표시될 때까지 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척한 후, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 수율: 42%).
중간체 제조예 2: 메틸 5-(4- 브로모페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르복실레이트 (T2-1) 및 메틸 3-(4- 브로모페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카르복실레이트(T2-2)의 제조
Figure pct00096
단계 1: 메틸 4-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소부타노에이트(T2-b)의 제조
1-(4-브로모페닐)에타논(T2-a)(1.0g, 5mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(0.24g, 6mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분동안 교반한 후, 디메틸옥살레이트(0.65g, 5.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하고 냉각시켰다. 혼합물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척한 후, 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다(1.2g, 수율: 86% ).
단계 2: 메틸 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(T2-1) 및 메틸 3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(T2-2)의 제조
화합물(T2-b)(1.4g, 4.93mmol)을 에탄올(30mL)에 용해시키고, 메틸히드라진(5mL)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 반응이 TLC로 표시될 때까지 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(T2-1)(300mg, 수율: 20%) 및 화합물(T2-2)(250mg, 수율: 17%)을 수득하였다.
중간체 제조예 3: 메틸 5-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 (T3-1) 및 메틸 3-(3- 브로모페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카르복실레이트(T3-2)의 제조
Figure pct00097
단계 1에서 화합물(T2-a)가 1-(3-브로모페닐)에타논(T3-a)으로 대체된 것을 제외하고는, 화합물(T3-1)(200mg, 수율: 13%) 및 화합물(T3-2)(230mg, 수율: 15%)를 중간체 제조예 2에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
중간체 제조예 4: 4-(((((1 R ,3 r ,5 S )-8-(4-브로모티아졸-2-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸(T4)의 제조
Figure pct00098
단계 1:(E)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심(T4-b)의 제조
2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(T4-a)(150g, 788.98mmol)를 에탄올(1000mL)과 물(1000mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드(65.79g, 946.77mmol)를 기계적 교반하에 첨가하여, 백색 고체를 침전시키고, 1M 소듐 하이드록사이드 수용액(789mL, 788.98mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응을 25℃에서 2시간동안 수행하였다. 혼합물에 1M 염산(2000mL)을 첨가하여 시스템의 pH를 약 5로 조정하고, 석션으로 직접 여과하였다. 고체를 50℃에서 밤새 건조시켜 화합물(T4-b)(150g, 수율: 92%)를 수득하였다.
단계 2:(Z)-N-하이드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일 클로라이드(T4-c)의 제조
화합물(T4-b)(150g, 731.23mmol)을 DMF(1000mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(117.17g, 877.48mmol)를 0℃에서 기계적 교반 하에 첨가하고, 반응을 0℃에서 1시간동안 수행하였다. 반응물에 물(2000mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(1000mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨(500g)으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물(T4-c)(160g, 수율: 91%)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-카르복실레이트(T4-d)의 제조
메틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트(189.87g, 1.34mol)를 화합물(T4-c)(160g, 667.84mmol)에 첨가하고, 반응물을-5℃에서 교반하고, 트리에틸아민(500mL)을 적가한 후, 반응물을-5℃에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 물(20L)에 붓고, 기계적으로 30분동안 교반하여 고체를 수득하였다. 석션 여과에 의해 황색 고체를 수득하고, 밤새 50℃에서 건조시켜 화합물(T4-d)(120g, 수율: 55%)를 수득하였다.
단계 4: (5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메탄올(T4-e)의 제조
화합물(T4-d)(120g, 366.69mmol)를 톨루엔에 용해시키고, 반응물을 -10℃에서 교반하고, 2M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(550mL, 1.10mol)를 적가하고, 반응을 밤새 실온에서 수행하였다. 반응 용액을 얼음과 함께 메탄올(1000mL)에 붓고, 물(3000mL)을 기계적 교반 하에 첨가한 후 석션 여과를 수행하여 황색 고체를 얻었다. 여액을 에틸 아세테이트(2000mLx3)로 추출하고, 무수 황산나트륨(500g)으로 건조 및 여과한 후, 유기 상을 회전 증발건조시켜 화합물(T4-e)을 수득하였다(100g, 수율: 91%).
단계 5: 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸(T4-f)의 제조
벤조트리아졸(59.65g, 500.74mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 반응물을-5℃에서 교반한 후, 티오닐 클로라이드(59.65g, 501.39mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분동안 교반 한 후, 화합물(T4-e)(100g, 334.17mmol)의 디클로로메탄 용액(500mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간동안 반응을 수행하였다. 반응 용액을 석션 여과한 후, 여과액을 회전 증발건조시켜 화합물(T4-f)(106g, 수율: 94%)을 수득하였다.
단계 6: tert-부틸(1 R ,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(T4-g)의 제조
화합물(T4-f)(74.77g, 328.94mmol)를 테트라하이드로푸란(500mL)에 용해시킨 후, 18-크라운-6(118.56g, 448.55mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 포타슘 tert-부톡사이드(50.33g, 448.55mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 교반하였다. tert-부틸(1R,3r,5S)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(95g, 299.03mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 회전 증발건조시킨 후, 잔류물에 에틸 아세테이트(1500mL) 및 물(1500mL)을 첨가하고, 유기 상을 포화 염수(1500mL)로 2회 세척하고, 농축시킨 후, 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1-5/1), 화합물(T4-g)(85g, 수율: 56%)을 수득하였다.
단계 7: 4-((((1R,3r,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸(T4-h)의 제조
화합물(T4-g)(85g, 167.15mmol)을 디클로로메탄(500mL) 용액에 용해시킨 후, 염산의 디옥산 용액(4M, 500mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 회전 증발건조시켜 화합물(T4-h)(60g, 수율: 81%)을 수득하였다.
단계 8: 4-(((((1R,3r,5S)-8-(4-브로모티아졸-2-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸(T4)의 제조
화합물(T4-h)(7g, 15.73mmol)을 DMF(50mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(10.17g, 78.67mmol) 및 2,4-디브로모티아졸(4.59g, 18.88mmol)을 첨가하고, 반응을 100℃에서 12시간동안 수행하였다. 반응 용액에 물(300mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(1000mL)로 추출한 후, 무수 황산나트륨(20g)으로 건조하고 여과했다. 유기 상을 농축한 후, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 화합물(T4)를 수득하였다(2.8g, 수율: 31%).
실시예 1: 3 -(2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이소옥사졸 -4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산(C1)의 제조
Figure pct00099
단계 1: 메틸 3-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조에이트(C1-a)의 제조
화합물(T1)(100mg, 0.19mmol) 및(3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(51mg, 0.28mmol)을 DME(2mL)에 용해시키고, 소듐 카보네이트(0.14mL)의 2N 수용액 및 Pd(dppf)Cl2(13.9mg, 0.019mmol)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 12시간동안 수행하였다. 이어서, 반응물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하며, 농축된 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 수율: 45%).
MS m/z(ESI): 584.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.97-7.92(m, 4H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.41(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.50-3.39(m, 2H), 3.29-3.17(m, 2H), 2.39-2.32(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.44-1.37(m, 1H), 1.25-1.23(m, 1H), 1.19-1.05(m, 4H).
단계 2: 3-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산(C1)의 제조
화합물(C1-a)(20mg, 0.034mmol)을 메탄올(2mL) 및 테트라하이드로푸란(1mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(2.74mg, 0.068mmol)을 첨가하고, 2시간동안 실온에서 반응을 수행하였다. 이어서 유기 용매를 제거하고, 잔류 수성 상을 2N 염산으로 산성 pH로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축하고 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15mg, 수율: 78.9%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 570.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.91(s, 1H), 7.97-7.92(m, 4H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.41(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.50-3.39(m, 2H), 3.29-3.17(m, 2H), 2.39-2.32(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.44-1.37(m, 1H), 1.25-1.23(m, 1H), 1.19-1.05(m, 4H).
실시예 2: 4 -(2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이소옥사졸 -4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산(C2)의 제조
Figure pct00100
단계 1: 메틸 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸)-4-일)벤조에이트(C2-a)의 제조
화합물 (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산을 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 화합물(C2-a)(45mg, 수율: 40.5%)를 합성하였다.
MS m/z(ESI): 584.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.39(s, 1H), 8.05-8.06(m, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.36(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.49-3.39(m, 3H), 3.25-3.19(m, 2H), 2.39-2.32(m, 2H), 1.76-1.67(m, 2H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.16-1.08(m, 4H).
단계 2: 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산(C2)의 제조
화합물(C1-a)를 화합물(C2-a)로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(30mg, 수율: 68.5%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 570.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.02(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.05-8.06(m, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.36(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.49-3.39(m, 3H), 3.25-3.19(m, 2H), 2.39-2.32(m, 2H), 1.76-1.67(m, 2H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.16-1.08(m, 4H).
실시예 3: 5 -(4-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이소옥사졸 -4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H -피라졸-3-카르복실산(C3)의 제조
Figure pct00101
단계 1: 메틸 5-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(C3-a)의 제조
화합물(T2-1)(98.8mg, 0.34mmol) 및 화합물(T1-c)(103mg, 0.28mmol)를 톨루엔(2mL)에 용해시킨 후, 세슘 카보네이트(136.9mg, 0.42mmol), Pd2(dba)3(1.61mg, 0.0028mmol) 및 BINAP(1.74mg, 0.0028mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 밤새 수행하였다. 이어서, 반응물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다(15mg, 수율: 9.3%).
MS m/z(ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.61-7.58(m, 4H), 7.53-7.50(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.30(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.27-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.34-2.32(m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.35-1.33(m, 2H), 1.16-1.09(m, 4H).
단계 2: 5-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(C3)의 제조
화합물(C3-a)(15mg, 0.026mmol)을 메탄올(1mL) 및 테트라하이드로푸란(0.5mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드 수용액(2.07mg, 0.52mmol)을 첨가하고, 2시간동안 실온에서 반응을 수행하였다. 이어서, 유기 용매를 제거하고, 잔류 수성 상을 2N 염산을 사용하여 산성 pH로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물(2mg, 수율: 13.6%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.92(s, 1H), 7.61-7.58(m, 4H), 7.53-7.50(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.30(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.27-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.34-2.32(m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.35-1.33(m, 2H), 1.16-1.09(m, 4H).
실시예 4: 3 -(4-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이소옥사졸 -4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(C4)의 제조
Figure pct00102
단계 1: 메틸3-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(C4-a)의 제조
화합물(T2-1)을 화합물(T2-2)로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 이 단계의 표제 화합물(30mg, 수율: 15.2%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.62-7.59(m, 4H), 7.54-7.50(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.11(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.27-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.34-2.32(m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.35-1.33(m, 2H), 1.16-1.09(m, 4H).
단계 2: 3-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(C4)의 제조
화합물(C3-a)를 화합물(C4-a)로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 이 단계의 표제 화합물(15mg, 수율: 51%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.90(s, 1H), 7.62-7.59(m, 4H), 7.54-7.50(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.10(s, 3H), 3.27-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.34-2.32(m, 1H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.35-1.33(m, 2H), 1.16-1.09(m, 4H).
실시예 5: 3 -(3-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이소옥사졸 -4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(C5)의 제조
Figure pct00103
단계 1: 메틸 3-(3-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(C5-a)의 제조
화합물(T2-1)을 화합물(T3-2)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(50mg, 수율: 25.4%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.62-7.59(m, 2H), 7.53-7.51(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.19(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.11(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.16-1.09(m, 5H).
단계 2: 3-(3-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(C5)의 제조
화합물(C3-a)를 화합물(C5-a)로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(40mg, 수율: 82.1%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.90(s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.53-7.51(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.19(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.11(s, 3H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.16-1.09(m, 5H).
실시예 6: 5 -(3-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 디클로로페닐 ) 이소옥사졸 -4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(C6)의 제조
Figure pct00104
단계 1: 메틸 5-(3-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(C6-a)의 제조
화합물(T2-1)을 화합물(T3-1)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 본 단계의 표제 화합물(10mg, 수율: 5.1%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 581.2 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.63-7.59(m, 2H), 7.52-7.51(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.19(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.08(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.16-1.09(m, 5H).
단계 2: 5-(3-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(C6)의 제조
화합물(C3-a)를 화합물(C6-a)로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 단계 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(5mg, 수율: 52.1%)을 합성하였다.
MS m/z(ESI): 567.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.89(s, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.52-7.51(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.19(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.08(s, 3H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.37-2.31(m, 1H), 1.77-1.70(m, 3H), 1.16-1.09(m, 5H).
실시예 7: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조산(C37)의 제조
Figure pct00105
단계 1: tert-부틸(1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(C37-a)의 제조
실온에서, 화합물(T1-a)(1.0g, 3.33mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 완전히 용해된 후, 포타슘 카보네이트(0.919g, 6.66mmol) 및 tert-부틸(1R,3r,5S)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.756g, 3.33mmol)를 교반하에 첨가하고, 첨가 후 반응물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 다량의 백색 고체가 석출되어 여과하였다. 여과물을 물(50mL) 및 포화 염수 용액(50mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(1.4g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 494.4 [M+H]+.
단계 2: 4-((((1R,3r,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸(C37-b)의 제조
화합물(C37-a)(1.4g, 2.84mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하고, 반응을 30℃에서 4시간동안 수행하였다. 출발 물질의 반응이 완료될 때까지 LC-MS로 반응을 모니터링하고, 정지시켰다. 포화 소듐 비카보네이트 수용액(20mL)을 첨가하여 반응 용액을 켄칭하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하여 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 4/1)로 정제하여, 이 단계의 표제 화합물(1.01g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 394.3 [M+H]+.
단계 3: 4-(((((1R,3r,5S)-8-(4-브로모티아졸-2-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸(C37-c)의 제조
실온에서, 화합물(C37-b)(1.01g, 2.57mmol)를 DMF(20mL)에 첨가한 다음, 포타슘 카보네이트(710mg, 5.14mmol) 및 2,4-디브로모티아졸(625mg, 2.57mmol)을 첨가하고, 출발 물질의 반응이 완료될 때까지 25℃에서 밤새 반응을 수행하였다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출했다. 조합된 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다(830mg).
MS m/z(ESI): 556.3 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조에이트(C37-d)의 제조
화합물(C37-c)(830mg, 1.50mmol)을 DMF(20mL)에 첨가한 다음, 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(414mg, 1.50mmol), 포타슘 카보네이트(414mg, 5.14mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(163mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 12시간동안 수행하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과한 후, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(120mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 625.6 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조산(C37)의 제조
실온에서, 화합물(C37-d)(120mg, 0.19mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 첨가하고, 물(2.0mL) 및 수산화 리튬(14mg, 0.51mmol)을 첨가하고 실온에서 6시간동안 반응을 수행하였다. 출발 물질의 반응이 완료될 때까지 반응을 밤새 계속하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 pH 5-6으로 조정하고, 물(100mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 610.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.90-7.95(m, 2H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36(m, 3H), 6.59(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.52-3.50(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.91-1.68(m, 6H), 1.25-1.11(m, 2H).
실시예 8: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)벤조산(C41)의 제조
Figure pct00106
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)벤조에이트(C41-a)의 제조
화합물(T4)(1g, 1.75mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(532.50mg, 1.93mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(143.16mg, 195.66μmol) 및 포타슘 카보네이트(483.85mg, 3.50mmol)을 실온에서 첨가하였다. 질소로의 교체는 2-3회 수행되었다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션하여 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(100mL×3)로 세정한 후, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(1.12g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 626.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)벤조산(C41)의 제조
화합물(C41-a)(390mg, 625.31μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(25.01mg, 625.31μmol)(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응 용액을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(150 mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 612.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.96(s, 1H), 7.68(dd, J = 18.6, 7.7 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 4.36(s, 1H), 4.15(s, 1H), 2.36(s, 1H), 2.04(d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.82(s, 1H), 1.70(d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.39-1.26(m, 1H), 1.13(d, J = 22.2 Hz, 1H).
실시예 9: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조산(C42)의 제조
Figure pct00107
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조에이트(C42-a)의 제조
화합물(T4)(500mg, 876.55mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(266.25mg, 964.20μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(71.58mg, 97.83μmol) 및 포타슘 카보네이트(241.93mg, 1.75mmol)을 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2 ~ 3회 실시했다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조 후 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)에 의해 정제하여 이 단계의 표제 화합물(400mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 640.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조산(C42)의 제조
화합물(C42-a)(300mg, 468.98μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(18.76mg, 468.98μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1-6: 1)로 정제하여 표제 화합물(280mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 612.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.84(s, 1H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 -7.68(m, 1H), 7.66(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.11(s, 1H), 2.51(d, J = 15.3 Hz, 4H), 2.41-2.32(m, 1H), 2.04(d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.94(s, 1H), 1.82(s, 2H), 1.69(d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.19-1.14(m, 2H), 1.10(m, 2H).
실시예 10: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-플루오로벤조산(C43)의 제조
Figure pct00108
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-플루오로벤조에이트(C43-a)의 제조
화합물(T4)(650mg, 1.14mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(248.13mg, 1.25mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(93.06mg, 127.18μmol) 및 포타슘 카보네이트(314.50mg, 2.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2 ~ 3회 실시했다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조한 후, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(350mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 644.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-플루오로벤조산(C43)의 제조
화합물(C43-a)(390mg, 625.31μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(25.01mg, 625.31μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(1.01g)을 수득하였다 .
MS m/z(ESI): 620.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.71(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.50(d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.12(s, 1H), 2.39-2.33(m, 1H), 2.03(d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.80(s, 2H), 1.69(d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.33-1.24(m, 1H), 1.16(m, 1H), 1.10(m, 1H).
실시예 11: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-플루오로 벤조산(C44)의 제조
Figure pct00109
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-플루오로벤조에이트(C44-a)의 제조
화합물(T4)(400mg, 701.24μmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(152.70mg, 771.36μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(57.27mg, 78.26μmol) 및 포타슘 카보네이트(193.54mg, 1.40mmol)를 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2 ~ 3회 실시했다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정한 후, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(200mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 630.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-플루오로 벤조산(C44)의 제조
화합물(C44-a)(200.00mg, 310.73μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(12.43mg, 310.73μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(170mg)을 수득하였다 .
MS m/z(ESI): 620.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 17.5, 10.3 Hz, 1H), 7.66(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36(s, 1H), 4.15(s, 1H), 2.37(d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.03(d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.82(s, 2H), 1.70(d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.33 -1.24(m, 1H), 1.15(dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 1.10(d, J = 3.0 Hz, 1H).
실시예 12: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-(트리플루오로 메틸)벤조산(C45)의 제조
Figure pct00110
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(C45-a)의 제조
화합물(T4)(800mg, 1.40mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(509.26mg, 1.54mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(114.53mg, 156.53μmol) 및 포타슘 카보네이트(387.08mg, 2.80mmol) 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2-3회 수행하였다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트(celite)를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(350mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 693.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-(트리플루오로 메틸)벤조산(C45)의 제조
화합물(C45-a)(350.00mg, 504.57μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(20.18mg, 504.57μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(320)을 수득하였다mg).
MS m/z(ESI): 680.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.81(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.55(dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 4.33(s, 1H), 4.05(s, 1H), 2.33(m), 2.05-1.97(m, 1H), 1.79(s, 2H), 1.65(d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.25(d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.13(m, 1H), 1.08(m, 1H).
실시예 13: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조산(C46)의 제조
Figure pct00111
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트(C46-a)의 제조
화합물(T4)(0.4g, 701.24μmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(277.78mg, 841.48μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(57.27mg, 70.12μmol) 및 포타슘 카보네이트(193.83mg, 1.40mmol) 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2-3회 수행하였다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 15/1-8/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(0.36g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 694.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산(C46)의 제조
화합물(C46-a)(360.00mg, 518.99μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(20.71mg, 518.99μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 다음, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(45mg)을 수득하였다 .
MS m/z(ESI): 680.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.21(s, 1H), 8.16(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 18.9, 11.7 Hz, 1H), 7.57(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33(s, 1H), 4.12(s, 1H), 2.33(s, 1H), 2.01(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79(s, 1H), 1.68(m, 1H), 1.19-1.01(m, 1H).
실시예 14: 4-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실산(C47)의 제조
Figure pct00112
단계 1: 메틸 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트(C47-a)의 제조
화합물(T4)(0.5g, 876.55μmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(282.04mg, 1.05mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(64.43mg, 78.89μmol) 및 포타슘 카보네이트(241.93mg, 1.75mmol)를 실온에서 첨가하고, 질소로의 치환을 2 ~ 3회 실시하였다. 반응은 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조하고, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(0.14g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 632.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실산(C47)의 제조
화합물(C47-a)(200.00mg, 316.61μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(12.66mg, 316.61μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간도안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다 단계(0.1g).
MS m/z(ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.21(s, 1H), 8.16(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 18.9, 11.7 Hz, 1H), 7.57(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33(s, 1H), 4.12(s, 1H), 2.33(s, 1H), 2.01(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79(s, 1H), 1.68(m, 1H), 1.19-1.01(m, 1H).
실시예 15: 5-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-3-카르복실산(C48)의 제조
Figure pct00113
단계 1: 메틸 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-3-카르복실레이트(C48-a)의 제조
화합물(T4)(0.5g, 876.55μmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트(282.04mg, 1.05mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(64.43mg, 78.89μmol) 및 포타슘 카보네이트(241.93mg, 1.75mmol)를 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2 ~ 3회 수행하였다. 이 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조한 후, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)에 의해 정제하여 이 단계의 표제 화합물(0.2g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 632.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-3-카르복실산(C48)의 제조
화합물(C48-a)(140.00mg, 221.63μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(8.86mg, 221.63μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(70)을 수득하였다mg).
MS m/z(ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.14(s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.66(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.09(s, 1H), 2.36(s, 1H), 2.01(d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.80(s, 2H), 1.69(d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.10(d, J = 2.8 Hz, 1H).
실시예 16: 5-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실산(C35)의 제조
Figure pct00114
단계 1: 메틸 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실레이트(C35-a)의 제조
화합물(T4)(709.12mg, 1.24mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.4g, 1.49mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(90.87mg, 111.28μmol) 및 포타슘 카보네이트(343.11mg, 2.48mmol) 실온에서 첨가하고, 질소로의 교체를 2 ~ 3회 실시했다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조한 후, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물(0.25g)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 632.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실산(C35)의 제조
화합물(C35-a)(200.00mg, 316.61μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(12.66mg, 316.61μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다 단계(25mg).
MS m/z(ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.65(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.33(s, 1H), 4.07(s, 1H), 3.52(s, 1H), 2.33(s, 1H), 1.99(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.78(s, 2H), 1.66(d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.13(m, 1H), 1.08(s, 1H).
실시예 17: 5-(2-((1 R ,3 r ,5 S )-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)피콜린산(C50)의 제조
Figure pct00115
단계 1: 메틸 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)피콜리네이트(C50-a)의 제조
화합물(T4)(50mg, 87.65μmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(27.67mg, 105.19μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(7.16mg, 8.77μmol) 및 포타슘 카보네이트(12.11mg, 87.65μmol)를 실온에서 첨가하고, 질소로의 대체를 2-3회 수행하였다. 반응을 80℃에서 8시간동안 수행하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 석션으로 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸(100mL×3)로 세정하고, 얻어진 유기 상을 무수 황산나트륨(20g)으로 건조한 후, 여과 및 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)에 의해 정제하여 이 단계의 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 626.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)피콜린산(C50)의 제조
화합물(C50-a)(200mg, 316.61μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(12.66mg, 316.61μmol)의 수용액(2mL)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간동안 수행하였다. 반응물을 1M 묽은 염산으로 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1-6/1)로 정제하여 표제 화합물(25mg)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 618.1 [M+H]+.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.88(s, 1H), 8.20(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 -7.61(m, 1H), 7.55(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 4.32(s, 1H), 4.11(s, 1H), 3.52(s, 1H), 2.33(dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.01(d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.79(s, 2H), 1.67(d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.13(m, 1H), 1.09 -1.03(m, 1H).
하기 표 1의 화합물을 상기 실시예 1-17에 기재된 것과 유사한 합성 방법에 따라 제조하였다:
화합물 No. 구조 명칭 MS
C7
Figure pct00116
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산 MS m/z(ESI): 586 [M+H]+
C8
Figure pct00117
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산 MS m/z(ESI): 570 [M+H]+
C9
Figure pct00118
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조산 MS m/z(ESI): 538 [M+H]+
C10
Figure pct00119
 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)벤조산 MS m/z(ESI): 596 [M+H]+
C11
Figure pct00120
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)벤조산 MS m/z(ESI): 584 [M+H]+
C12
Figure pct00121
 6-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일) 니코틴산 MS m/z(ESI): 571 [M+H]+
C13
Figure pct00122
 5-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-2-피콜린산 MS m/z(ESI): 571 [M+H]+
C14
Figure pct00123
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-3-메틸벤조산 MS m/z(ESI): 584 [M+H]+
C15
Figure pct00124
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-3-플루오로벤조산 MS m/z(ESI): 588 [M+H]+
C16
Figure pct00125
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-2-메틸벤조산 MS m/z(ESI): 584 [M+H]+
C17
Figure pct00126
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-2-플루오로벤조산 MS m/z(ESI): 588 [M+H]+
C18
Figure pct00127
 3-(4-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 593 [M+H]+
C19
Figure pct00128
 3-(6-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 568 [M+H]+
C20
Figure pct00129
 3-(5-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일) 피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 568 [M+H]+
C21
Figure pct00130
 3-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 581 [M+H]+
C22
Figure pct00131
 3-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로 페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 585 [M+H]+
C23
Figure pct00132
 3-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 581 [M+H]+
C24
Figure pct00133
 3-(4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-2-플루오로 페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 585 [M+H]+
C25
Figure pct00134
 3-(2-클로로-4-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 601 [M+H]+
C26
Figure pct00135
 4'-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-[1,1'-비 페닐]-4-카르복실산 MS m/z(ESI): 563 [M+H]+
C27
Figure pct00136
 4'-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-[1,1'-비 페닐]-3-카르복실산 MS m/z(ESI): 563 [M+H]+
C28
Figure pct00137
 3-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 574 [M+H]+
C29
Figure pct00138
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)푸란-2-카르복실산 MS m/z(ESI): 560 [M+H]+
C30
Figure pct00139
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-4-일)티 오펜-2-카르복실산 MS m/z(ESI): 576 [M+H]+
C31
Figure pct00140
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조산 MS m/z(ESI): 570 [M+H]+
C32
Figure pct00141
 4-(2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)-3-메틸벤조산 MS m/z(ESI): 598 [M+H]+
C33
Figure pct00142
 3-(4-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 609 [M+H]+
C34
Figure pct00143
 5-(4-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)티오펜-2-카르복실산 MS m/z(ESI): 611 [M+H]+
C36
Figure pct00144
 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-2-카르복실산 MS m/z(ESI): 602 [M+H]+
C38
Figure pct00145
 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-3-플루오로벤조산 MS m/z(ESI): 614 [M+H]+
C39
Figure pct00146
 5-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)티오펜-3-카르복실산 MS m/z(ESI): 602 [M+H]+
C40
Figure pct00147
 4-(2-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티아졸-4-일)-2-메틸벤조산 MS m/z(ESI): 610 [M+H]+
C49
Figure pct00148
 3-(4-((1R,3r,5S)-3-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 MS m/z(ESI): 637 [M+H]+
생물학적 분석
실험예 1. 담즙산 수용체 FXR 공활성화제 결합 분석(Bile acid receptor FXR coactivator binding assay)
1. 시험 방법
Invitrogen · LanthaScreen™ TR-FRET Farnesoid X 수용체 공활성화제 분석 키트를 사용하여 FXR에 대한 본 화합물의 활성화 효과를 측정했다.
수용체를 실온에서 다양한 농도로 시험 화합물과 인큐베이션한 후, 형광-표지된 공활성화제 짧은 펩티드 및 테르븀-표지된 항체를 첨가하고, 반응이 실온에서 완료된 후 FRET 신호를 검출하였다. 수용체 단백질이 없는 그룹을 블랭크로 사용하였고, FXR에 대한 시험 화합물의 활성화 효과(EC50) 및 최대 활성화 효과 신호값(Emax)을 4-파라미터 피팅 방정식에 따라 계산하였다:
y=Emin+(Emax-Emin)/(1+(x/EC50)^(-Hillslope))
상기 식에서, y는 FRET 결합 신호이고, Emax 및 Emin은 각각 피팅 곡선의 상부 및 하부 점근 추정값이며, x는 화합물의 로그 농도이고, Hillslope는 곡선의 기울기이다.
또한, 케노데옥시콜산(즉, CDCA; chenodeoxycholic acid)을 양성 대조군으로 취하여, 본 출원에서 시험된 화합물의 상대적인 활성화 효과를 하기 식에 따라 계산하였다:
상대적 활성화 효과(%) = (Emax/Emax')×100%
상기 식에서, Emax는 본 출원에서 시험된 화합물의 최대 활성화 효과 값을 나타내고, Emax'는 CDCA의 최대 활성화 효과 값을 나타내며, 이들 둘다는 상기 기재된 식에 따라 계산된다.
2. 시험 결과
FXR에 대한 본 출원에서 시험된 화합물의 EC50
화합물No. EC 50 (μM)
CDCA 4.43±0.84
C1 0.178±0.021
C2 0.012±0.004
C3 0.042±0.007
C4 0.010±0.001
C6 0.206±0.018
C35 0.013±0.003
C37 0.015±0.001
C44 0.022±0.005
C45 0.110±0.021
C46 0.002±0.001
C50 0.031±0.008
표 2의 데이터에 따르면, 시험된 화합물은 케노데옥시콜산(CDCA)(EC50 값: 4.43μM)과 비교하여 더 낮은 EC50 값(0.002-0.206μM)을 가지며, 이는 본 발명의 화합물이 FXR에 대한 보다 우수한 활성화 효과를 가짐을 나타낸다.
FXR에 대한 본 출원에서 시험된 화합물의 상대적 활성화 효과
화합물 No. 상대적 활성화 효과
CDCA 100%
C2 101%
C4 102%
C35 152%
C37 139%
C44 137%
C45 113%
C46 196%
C50 177%
표 3의 데이터에 따르면, 본 출원에서 시험된 화합물의 최대 활성화 효과 값은 케노데옥시콜산(CDCA)의 값에 필적하거나 더 높으며, 이는 본 발명의 화합물이 FXR에 대한 최대 활성화 효과가 우수함을 나타낸다.이를 종합하면, 표 2 및 표 3에 기술된 EC50 값 및 상대 활성화 효과 데이터는 본 발명의 화합물이 FXR에 대해 우수한 활성화 효과를 가짐을 나타낸다.본 발명의 나머지 화합물 또한 우수한 EC50 값 및 상대적 활성화 효과, 즉 FXR에 대한 우수한 활성화 활성 및 최대 활성화 효과를 갖는 것으로 나타났다.
실험예 2. 루시퍼라제 리포터 유전자 분석(Luciferase reportergene assay)
1. 시험 방법
인간 배아 신장 세포 HEK293을 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포가 FXR 및 인간 BSEP 루시퍼라제 리포터 유전자의 과발현을 허용하도록 플라스미드를 공형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 소화, 재현탁, 계수 및 다중-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다양한 농도의 시험 화합물 10μL를 멀티 웰 플레이트에 첨가하여 64μM, 16μM, 4μM, 1μM, 0.25μM, 0.0625μM, 0.0156μM, 0.0039μM, 0.000975μM, 0.000244μM, 0μM의 최종 농도로 만들었고, DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 시험 화합물을 18시간동안 세포와 인큐베이션한 후, Brigh-GloTM 검출 시약을 첨가하고, 화학적 빛 단위 값(chemical light unit value; RLU)을 다기능 자동 마이크로 플레이트 판독기로 검출하였다. 블랭크 웰(시험 화합물없음)의 신호값을 100%로 취하여, 시험 화합물의 각 농도에서 상대적 신호 백분율(%)을 계산하였다. SigmaPlot 10 소프트웨어가 4-파라미터 모델을 사용하여 시험 화합물의 EC50 및 최대 활성화 효과 Emax(상대적 신호 백분율)를 맞추기 위해 사용되었다.
2. 시험 결과
시험 결과를 하기 표 4에 나타냈다.
화합물 No. EC 50 (μM) Emax
C2 0.02±0.01 248%
C4 0.04±0.01 255%
C35 0.091±0.038 378%
C37 0.006±0.002 411%
C41 0.058±0.023 252%
C42 0.033±0.018 320%
C43 0.037±0.019 343%
C44 0.021±0.006 322%
C46 0.014±0.005 301%
C47 0.019±0.007 370%
C48 0.039±0.017 382%
표 4의 데이터에 따르면, 시험관내 세포 분석에서, 본 출원에서 시험된 화합물은 0.006μM 내지 0.091μM의 EC50 값 및 200% 초과의 Emax 값을 갖는다. 본 발명의 화합물은 시험관내 세포 분석에서 우수한 FXR 활성화 활성을 갖는 것으로 나타났다.본 발명의 나머지 화합물은 또한 우수한 EC50 및 Emax값을 갖는 것으로, 즉 시험관내 세포 분석에서 우수한 FXR 활성화 활성을 갖는 것으로 나타났다.실험예 3: 래트에서의 약동학(PK) 및 간 조직 분포에 관한 연구(study on pharmacokinetics(PK) and liver tissue distribution in rats)
시험 화합물을 정맥내(IV) 및 위관영양(gavage; PO)에 의해 수컷 SD 래트에 투여하고, 시험 화합물의 약동학 및 간 조직 분포 특성을 평가하였다. IV 및 PO 투여의 투여량은 각각 1mg/kg 및 5mg/kg이었다. IV에 대한 비히클은 5% DMSO: 5% Solutol: 90% 생리식염수이었고, PO에 대한 비히클은 0.5% MC였다. IV 및 PO 투여후 다양한 시점에서 혈액 및 간을 수집하였다. 혈액을 항응고를 위해 EDTA.K2로 처리하고, 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 간을 균질화하고 -80℃에서 보관하였다. 단백질 침전 후 혈장 및 간 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
WinNonlin 6.3 소프트웨어를 사용하여, 약동학적 파라미터를 비-구획 모델에 따라 계산하였다. 결과를 표 5 및 표 6에 나타냈다.
래트에서 IV에 의해 투여된 시험 화합물의 약동학적 파라미터
화합물 No. 투여 경로 투여량 AUClast Cmax
mg/kg h*ng/mL ng/mL

C2
IV
1		 2409±108
4343±172
표 5의 데이터에 따르면, 1mg/kg의 용량으로 본 발명의 화합물 C2의 IV 투여 후, 래트에서의 AUClast는 2409±108h*ng/mL이고 Cmax는 4343±172ng/mL인데, 이는 래트에서 IV에 의해 투여된 본 발명의 화합물 C2는 약물 노출성이 양호함을 나타낸다.
래트에서 PO에 의해 투여된 시험 화합물의 약동학적 파라미터
화합물No. 투여 경로 투여량 AUClast Cmax
C2 PO 5mg/kg 1177±304
h*ng/mL(혈액)		 252±30
ng/mL(혈액)
C2 PO 5mg/kg 14941±4276 h*ng/g(간) 3367±830
ng/g(간)
표 6의 데이터에 따르면, 5mg/kg의 용량으로 본 발명의 화합물 C2의 PO 투여 후, 래트의 혈액 및 간에서의 AUClast는 각각 1177±304h*ng/mL 및 14941±4276h*ng/g이고, 래트의 혈액 및 간에서의 Cmax는 각각 252±30ng/mL 및 3367±830ng/g인 것으로 나타났고, 이는 래트에서 PO에 의해 투여된 본 발명의 화합물 C2가 특정 약물 노출성 및 유의한 간 농축 효과를 가짐을 나타낸다.종합하면, 표 5 및 표 6의 데이터는 래트에서 IV에 의해 투여된 본 발명의 실시예 2의 화합물이 양호한 혈장 약물 노출성을 갖고, 래트에서 PO에 의해 투여된 본 화합물이 특정 약물 노출성 및 상당한 간 농축(enrichment) 효과를 가짐을 나타낸다.본 발명의 나머지 화합물들 역시 우수한 AUClast 및 Cmax 값을 가지며, 래트에서 우수한 약동학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물이 FXR에 의해 매개되는 질환에 대한 약물로서 적용되는 경우, 약물 안전성 측면에서 우수한 효과를 나타내고, 우수한 약물 활성을 보이며, 동물 또는 시험관내에서의 약력학 또는 약동학의 측면에서 생체내 대사 이점을 갖는다.
실험예 4: 간 마이크로솜 안정성 테스트(Liver microsomal stability test)
실험 방법:
시험 화합물(50μL)을 각 종의 간 마이크로솜(100μL)과 혼합하고, 37℃에서 5분동안 사전배양한 후 NADPH(50μL)를 첨가하고 0, 30, 60분동안 배양하였다. 시험 화합물, NADPH 및 간 마이크로솜 효소의 배양 농도는 각각 1μM, 1mM 및 0.5mg/mL였다. 빙냉 아세토니트릴(200μL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 적절한 부피의 내부 표준물을 첨가하였다. 볼텍스 및 원심 분리 공정 후, 상청액을 수득하고 검출하였다.
탐지 방법:
LC-MS/MS로서, 질량 분석계가 API 5500이고, 액체 크로마토그래피가 시마즈 LC-30AD 시스템이다. 크로마토그래피 칼럼은 HypersilGOLD C18, 1.9μm 입자 크기, 50×2.1mm; 이동상 A는 물+0.1% 포름산, 상 B는 아세토니트릴; 유속은 0.55mL/분, 칼럼 온도는 40℃였다. 이온 공급원은 ESI 소스 양이온 모드였고, 스캐닝 모드는 다중 반응 모니터링(MRM)이었다.
상이한 인큐베이션 시간에서 샘플의 농도를 결정함으로써, "Ln(잔여 약물의 양 %)" 대 "인큐베이션 시간"을 플롯팅하여 속도 상수를 얻었다. 이어서 약물의 반감기 및 간 제거율을 계산하고, 간 마이크로솜에서 약물의 대사 안정성을 평가하기 위해 사용하였다.
시험 결과:
간 마이크로솜 안정성 테스트
화합물C46의 간 마이크로솜 안정성
종 T1/2(min) CLint(간)
ml/min/kg
래트 963 0.96
마우스 150 15.3
개 259 8.03
결론: 표 7의 실험 데이터에 따르면, 본 발명의 화합물 C46은 간 마이크로솜에서 우수한 제거율을 가지며, 인간 간 마이크로솜에서의 제거율은 14.9mL/min/kg이며, 이는 우수한 제거율을 나타낸다.전술한 설명에 따르면, 본 명세서에 기술된 실시예들에 추가하여, 본 발명에 대한 다양한 변형이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속한다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 논문, 서적 및 임의의 다른 공개물을 포함)은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물:
    Figure pct00149

    상기 식에서,
    A는 티아졸릴렌, 페닐렌 및 피리딜렌으로 이루어진 군에서 선택되고;
    B는 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    D는
    Figure pct00150
    또는
    Figure pct00151
    이고;
    Z는
    Figure pct00152
    이며;
    W는 N 및 CRd로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 CRd이며;
    Ra는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬, C3-8 할로사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-O-및 C3-8 할로사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, C1-6 알킬-NH-및 (C1-6 알킬)2-N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 선택적으로 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2개는 함께 C1-6 알킬렌을 형성하고, 바람직하게는 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2개는 함께 C2-6 알킬렌을 형성하며, 보다 바람직하게는 R3a 및 R3b는 함께 C2-6 알킬렌을 형성하고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고;
    상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, -NH2, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 사이클로알킬, C3-6 할로사이클로알킬, C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)2-N-, C1-6 하이드록시알킬, 시아노-C1-6 알킬, 3 내지 14-원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    및
    Figure pct00157
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 1, 2로 표시되는 2개의 위치 중 하나에서 화학식 (I)의 고리 질소 원자에 부착되고, 다른 위치에서 그룹 B에 부착되는,
    화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 B는 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로 선택되고, 특히, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, B는 바람직하게는 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의
    Figure pct00158
    기는
    Figure pct00159
    또는
    Figure pct00160
    인,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    Figure pct00161
    이고, 바람직하게는
    Figure pct00162
    인,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, N-프로필, 이소프로필, N-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 F 또는 Cl인,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1-6 할로알킬은 CF3, CHF2, CH2F, CCl3 및 CH2CF3으로 이루어진 군에서 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id):
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    (Ia) (Ib)
    Figure pct00165
    ,및
    Figure pct00166

    (Ic) (Id)
    의 화합물인,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물들:
    Figure pct00167
    C1,
    Figure pct00168
    C2,
    Figure pct00169
    C3,
    Figure pct00170
    C4,
    Figure pct00171
    C5,
    Figure pct00172
    C6,
    Figure pct00173
    C7,
    Figure pct00174
    C8,
    Figure pct00175
    C9,
    Figure pct00176
    C10,
    Figure pct00177
    C11,
    Figure pct00178
    C12,
    Figure pct00179
    C13,
    Figure pct00180
    C14,
    Figure pct00181
    C15,
    Figure pct00182
    C16,
    Figure pct00183
    C17,
    Figure pct00184
    C18,
    Figure pct00185
    C19,
    Figure pct00186
    C20,
    Figure pct00187
    C21,
    Figure pct00188
    C22,
    Figure pct00189
    C23,
    Figure pct00190
    C24,
    Figure pct00191
    C25,
    Figure pct00192
    C26,
    Figure pct00193
    C27,
    Figure pct00194
    C28,
    Figure pct00195
    C29,
    Figure pct00196
    C30,
    Figure pct00197
    C31,
    Figure pct00198
    C32,
    Figure pct00199
    C33,
    Figure pct00200
    C34,
    Figure pct00201
    C35,
    Figure pct00202
    C36,
    Figure pct00203
    C37,
    Figure pct00204
    C38,
    Figure pct00205
    C39,
    Figure pct00206
    C40,
    Figure pct00207
    C41,
    Figure pct00208
    C42,
    Figure pct00209
    C43,
    Figure pct00210
    C44,
    Figure pct00211
    C45,
    Figure pct00212
    C46,
    Figure pct00213
    C47,
    Figure pct00214
    C48,
    Figure pct00215
    C49 및
    Figure pct00216
    C50
    로 이루어진 군에서 선택되는,
    화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 하드 캔디, 파우더, 스프레이, 크림, 샐비어(salve), 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭시르 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태인, 약학 조성물.
  13. a) 제1 치료제로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물, 또는 제1 치료 약학 조성물로서, 제11항 또는 제12항에 따른 약학 조성물을 함유하는 제1 용기;
    b) 제2 치료제로서 하나 이상의 추가 치료제, 또는 제2 치료 약학 조성물로서 추가 치료제를 포함하는 약학 조성물를 함유하는 선택적 제2 용기; 및
    c) 선택적으로 패키지 삽입물
    을 포함하는 키트.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 용매화물(예를 들어, 수화물), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 대사산물, N-옥사이드, 이의 화학적 보호 형태 또는 전구약물, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 약학 조성물의, 파네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계들:
    Figure pct00217

    을 포함하고,
    상기 식에서,
    Hal1, Hal2 및 Hal3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고;
    PG1은 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이며;
    PG2는 카르복시 보호기, 바람직하게는 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기이고;
    Y는 붕산 또는 붕산염 기, 바람직하게는 -B(OH) 2 또는
    Figure pct00218
    이며,
    나머지 그룹은 청구항 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 동일하며,
    각 단계의 반응 조건은 하기:
    단계 A: 화합물 IN-1을 화합물 IN-2와 반응시켜 화합물 IN-3을 수득하는 단계;
    단계 B: 화합물 IN-3에서 PG1기를 제거하여 화합물 IN-4를 수득하는 단계;
    단계 C-1: 화합물 IN-4를 화합물 IN-a와 반응시켜 화합물 IN-5를 수득하는 단계;
    단계 D-1: 화합물 IN-5를 화합물 IN-b와 반응시켜 화합물 IN-6을 얻는 단계; 및
    단계 E-1: 화합물 IN-6에서 PG2기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    와 같고,
    선택적으로, 상기 방법은 하기 단계들:
    Figure pct00219

    을 포함하고,
    상기 식에서 각 기들은 상기 정의한 바와 같으며,
    각 단계의 반응 조건은 하기:
    단계 A: 화합물 IN-1을 화합물 IN-2와 반응시켜 화합물 IN-3을 수득하는 단계;
    단계 B: 화합물 IN-3에서 PG1기를 제거하여 화합물 IN-4를 수득하는 단계;
    단계 C-2: 화합물 IN-4를 화합물 IN-c와 반응시켜 화합물 IN-6을 수득하는 단계;
    단계 D-2: 화합물 IN-6에서 PG2기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    와 같은,
    제조 방법.
  16. 화학식 (IN-6)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00220

    상기 식에서, 각 기들은 청구항 제1항 내지 제10항 및 제15항에서 정의된 바와 동일하고,
    상기 화합물은 바람직하게는 하기:
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226

    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    및
    Figure pct00237

    로 이루어진 군에서 선택된다.
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