WO2023208165A1 - 一种含氮杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 - Google Patents

一种含氮杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 Download PDF

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WO2023208165A1
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ring
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张晨
廖雨亭
徐进雄
余彦
唐平明
邹思佳
陈孝刚
高秋
程新帆
李宇鹏
李瑶
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound of general formula (I) or its stereoisomers, deuterated products, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, intermediates and preparation methods thereof, and Use in AR-related diseases such as cancer diseases.
  • Androgen receptor is a hormone nuclear receptor that can be structurally divided into N-terminal activation domain (NTD), DNA binding domain (DBD) and ligand binding domain (LTD), which can regulate the induction of Gene expression in prostate cancer, therefore, inhibition of the androgen receptor is an effective approach to treating prostate cancer.
  • the androgen receptor inhibitors currently on the market such as enzalutamide and bicalutamide, mainly exert inhibitory effects by interacting with the ligand-binding domain (LTD) of the androgen receptor, but some patients may experience symptoms during treatment.
  • Preclinical studies have shown that androgen receptor splice mutants can accelerate the progression of enzalutamide-resistant prostate cancer. How to solve the problem of resistance has become a focus of clinical medicine.
  • Small molecule degraders are drugs that use the body's ubiquitin-proteasome system (UPS) to perform targeted degradation of target proteins. With its unique catalytic mechanism, small molecule degraders can target difficult-to-drug targets and solve the problem of drug resistance. They are currently a hot topic in the field of drug research and development such as tumors and autoimmune diseases.
  • UPS ubiquitin-proteasome system
  • PROTAC proteolysis targeting chimera
  • PROTAC proteolysis targeting chimera
  • E3 ubiquitin ligases Such compounds can be recognized by the proteasome of cells, causing the degradation of targeted proteins, and can effectively reduce the target protein. The protein content in cells.
  • Molecular glue is a type of small molecule that brings the target protein into contact with E3 ubiquitin ligase, inducing interaction between the two, thereby leading to the degradation of the target protein. From a functional perspective, molecular glue mainly works by filling the gap between the target protein and E3 ubiquitin ligase, enhancing the binding interface between the two and promoting a strong interaction between the two (Nat. Commun., 2022, 13, 815). Compared with traditional small molecule inhibitors, molecular glues have the advantages of catalytically driving target protein degradation and not requiring a binding pocket on the target protein, and have the potential to act on undruggable targets.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound with novel structure, good efficacy, high bioavailability, safer, and capable of inhibiting and degrading AR or/and AR-Vs (especially AR-V7) for the treatment of AR and AR.
  • Related diseases such as prostate cancer.
  • the present invention provides a compound or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the group consisting of compounds represented by general formula (I),
  • L is selected from a bond or -C 1-50 hydrocarbyl-, in which 1 to 20 methylene units are optionally replaced by -Ak-, -Cy-;
  • L is selected from a bond or -C 1-20 hydrocarbyl-, in which 1 to 20 methylene units are optionally replaced by -Ak-, -Cy-;
  • L is selected from a bond or -C 1-10 hydrocarbyl-, 1 to 10 of the hydrocarbyl groups (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 )
  • the methylene unit is optionally replaced by -Ak-, -Cy-; in certain embodiments, each -Ak- is independently selected from Ak1, Ak2, Ak3, Ak4 or Ak5;
  • each -Cy- is independently selected from Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, or Cy5;
  • each of Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 is independently selected from a bond or one of the optionally substituted groups: 4-7 membered heteromonocycle, 4-10 membered heterocycle, 5 -12-membered heterospirocycle, 7-10-membered hetero-bridged ring, 3-7-membered monocyclic alkyl group, 4-10-membered cycloalkyl group, 5-12-membered spirocycloalkyl group, 7-10-membered bridged cycloalkyl group , benzo C 4-6 carbocyclyl, benzo 4-6 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl or 6-10 membered aryl, when substituted, it is substituted by 1 to 4 R L2 , the heterocyclyl, heteroaryl, heteromonocyclic, heteroparacyclic, heterospirocyclic or heterobridged ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N, when the heteroatoms are selected from
  • NHC 1-4 alkyl, N(C 1-4 alkyl) 2 , O, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkoxy , substituted by a hydroxyl-substituted C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy substituent, and the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • L is selected from -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-, -Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5 -, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-, -Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2 -Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-C
  • L is selected from the group consisting of -Ak1-, -Cy1-, -Cy1-Ak1-, -Cy1-Ak1-Ak2-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-, -Cy1-Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-, -Cy1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2 -Ak2-Ak3-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Cy1-Cy2-
  • L is selected from the group consisting of bonds, -Ak1-Cy2-, -Ak1-Cy2-Cy3-, -Cy1-Ak1-, -Ak1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Cy2-Cy3-, -Cy1 -Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-, -Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Ak1-, -Ak1-Ak2-Ak3-, -Ak1-Ak2-, -Cy1-, -Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Ak1-Cy2-Ak2-Ak3
  • L is selected from
  • L is selected from a bond or a group shown in Table L-1, and the left side of the group is connected to B;
  • L is selected from the groups shown in Table L-2, and the left side of the group is connected to B;
  • R L is each independently selected from H, C 1-6 alkyl, 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered cycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl,
  • the heterocyclic group or heteroaryl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • each R L is independently selected from H or C 1-6 alkyl
  • each R L is independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • each R L is independently H, methyl, or ethyl
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the bond or optionally substituted following groups: 4-7 membered nitrogen-containing heteromonocycle, 4-10 membered nitrogen-containing heterocycle Paracyclic ring, 5-12-membered nitrogen-containing heterospirocycle, 7-10-membered nitrogen-containing heterobridged ring, 3-7-membered monocyclic alkyl group, 4-10-membered cycloalkyl group, 5-12-membered spirocycloalkyl group, 7-10 membered bridged cycloalkyl, benzo C 4-6 carbocyclyl, benzo 4 to 6 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl or 6-10 membered aryl, when substituted, is 1 to 4 R L2 substitutions, the heterocyclic group, heteromonocyclic ring, heterocyclic ring, heterobridged ring, heterospirocyclic ring or heteroaryl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from a bond or one of the following groups, substituted or unsubstituted: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Azetidinyl, pyrrolidinyl, azepinenyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, phenyl, thienyl, thiazolyl, Furyl, oxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridone, triazinyl, imidazopyridyl, imidazopyrazinyl, imidazole Pyrimidine, pyrazopyridyl, pyrazopyrazinyl, pyrazopyrazin
  • each Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 is independently selected from a bond or one of the following groups, substituted or unsubstituted: When substituted, by 1 to 4 R L2 ;
  • Cy1, Cy2, and Cy3 are each independently selected from one of the following groups, substituted or unsubstituted: When substituted, by 1 to 4 R L2 ;
  • L is selected from
  • Cy1 is selected from 4-6 membered nitrogen-containing heterocycles
  • L is selected from
  • L is selected from -Cy1-Cy2-
  • Cy1 is selected from phenyl, naphthyl, benzo C 4-6 carbocyclyl, benzo 4 to 6 membered heterocyclyl, 5 to 6 membered heterocyclyl Aryl, 8 to 10 membered ring heteroaryl
  • Cy2 is selected from 4 to 6 membered nitrogen-containing heterocycles, preferably azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl, the Cy1 or Cy2 is optionally substituted by 1 to Substituted by 4 substituents selected from R L2 ;
  • L is selected from The left side is directly connected to B, and Cy2 is selected from 4-6 membered nitrogen-containing heterocycles, preferably azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl;
  • rr is selected from 0, 1, 2, 3, or 4;
  • B is selected from
  • V is selected from
  • V is selected from
  • P 1 and P 2 are each independently selected from
  • each v 2 is independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4;
  • each v 1 is independently selected from 0, 1, or 2;
  • v3 is selected from 0, 1, 2, or 3;
  • v 4 is selected from 0, 1, 2, or 3;
  • z is selected from 0, 1, 2, or 3;
  • B is selected from
  • B is selected from In certain embodiments, B is selected from
  • B is selected from R b6 is selected from -(CH 2 ) m1 -C 3-6 cycloalkyl
  • R b7 is selected from H, F, Cl, CN, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 ring Alkyl or -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkynyl or cycloalkyl is optionally substituted by 1 to 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN , substituted by a C 1-4 alkyl substituent;
  • B is selected from R b7 is preferably H, F, Cl, methyl, ethyl, cyclopropyl, -CH 2 -cyclopropyl, B 4 is preferably phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl, and B 2 is preferably pyrazole, as described B 4 is optionally replaced by 1 to 4 R b1 , and the B 2 is optionally replaced by 1 to 4 R b2 ;
  • B is selected from B 1 is preferably phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, and said B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 ; in certain embodiments, B is selected from B 1 is preferably phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, and the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 ;
  • B is selected from B 5 selected from 6-membered heteroaryl (such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl), 8 to 10-membered heteroaryl (such as quinolyl, isoquinolinyl, quinazolinyl), B 1 is preferably benzene group or a 5 to 6-membered heteroaryl group, the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 , and the B 5 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 ;
  • 6-membered heteroaryl such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl
  • 8 to 10-membered heteroaryl such as quinolyl, isoquinolinyl, quinazolinyl
  • B 1 is preferably benzene group or a 5 to 6-membered heteroaryl group, the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R
  • B is selected from B 1 is preferably phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, and the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 ;
  • B is selected from y1 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • B is selected from
  • B is selected from
  • B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from In certain embodiments, B is selected from
  • B is selected from
  • W is selected from O or S;
  • W is selected from O;
  • Ring S is selected from 4 to 9 membered nitrogen-containing heterocyclyl groups, and Ring S is optionally substituted by 1 to 4 Rs ;
  • Ring S is selected from a 5-, 6-, or 7-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, and Ring S is optionally substituted by 1 to 4 Rs ;
  • Ring S is selected from azepanyl, azepanyl, and Ring S is optionally substituted by 1 to 4 Rs ;
  • B 1 is selected from C 5-20 carbocyclyl or 4-20 membered heterocyclyl, and the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b 1 , and the heterocyclyl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 1 and B 4 are each independently selected from C 6-14 carbocyclyl or 4-14 membered heterocyclyl, and said B 1 and B 4 are optionally represented by 1 to 4 R b1 Substituted, the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 1 and B 4 are each independently selected from phenyl, naphthyl, C 6-12 carbocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 10- 14 tricyclic carbocyclyl, 12 to 14 membered tricyclic heterocyclyl, the B 1 and B 4 are optionally substituted by 1 to 4 R b1 , the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 A heteroatom selected from O, S, N;
  • B 1 and B 4 are each independently selected from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridine base, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolinyl, 3-isoquinolinonyl, quinazolinyl, 3,4-dihydro-1H-benzopyranyl, 1,2,3,4-Tetrahydroquinolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzopyrrolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl ,
  • the B 1 and B 4 are optionally replaced by 1 to 4 R b1 ;
  • B1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl or pyridyl, and when substituted, is optionally substituted by 1 to 4 Rb1 ;
  • B1 is selected from y1 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • B1 is selected from Ba is selected from N, CR b1 , Bb is selected from N, CR b1 , Bc is selected from N, CR b1 , Bd is selected from N, CR b1 , and at most 2 of Ba, Bb, Bc and Bd are N, R b1A Selected from C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkynyl, phenyl or 5 to 6-membered heteroaryl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, ethynyl, propynyl , phenyl, pyrazolyl, the cycloalkyl, alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, ethynyl, propynyl, phenyl, heteroaryl, pyrazolyl C
  • B 2 is selected from C 5-20 carbocyclyl or 4-20 membered heterocyclyl, and the B 2 is optionally substituted by 1 to 4 R b 2 , and the heterocyclyl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 2 is selected from C 5-10 carbocyclyl, 5-10 membered heterocyclyl or B 5 , said B 2 is optionally substituted by 1 to 4 R b 2 , and said heterocyclyl
  • the base contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B2 is selected from C 6-10 aryl, 5-7 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclic ring, 5-10 membered heterobridged ring,
  • the B 2 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 , and the heteroaryl, heterocyclyl, heterocycle, and heterobridged ring contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B2 is selected from 5-7 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, or 9-10 membered heterocyclic ring, and B2 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 ,
  • the heteroaryl group, heterocyclic group, and heterocyclic ring contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 2 is selected from B 5 ;
  • B is selected from one of the following groups, substituted or unsubstituted: phenyl, naphthyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazole base, thienyl, pyridyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, pyrazolotetrahydropyrrolyl, 3-pyridazinonyl, 2-pyridinonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolinyl, or B5 , when substituted, by 1 to 4 R b2 ;
  • B2 is selected from pyrazolyl, and B2 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 ;
  • B 2 is selected from pyrazolyl, and said B 2 is substituted by 1 R b2a , optionally substituted by 1 to 3 R b2 ;
  • B2 is selected from The right side is directly connected to L;
  • B2 is selected from The right side is directly connected to L;
  • B 3 is selected from C 6-14 carbocyclyl or 5-14 membered heterocyclyl, the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R b1 , said The heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 3 is selected from 5-12 membered heteroaryl, C 6-7 carbocyclyl, C 6-10 carbonyl carbocyclyl, C 6-12 spiro carbocyclyl, C 7-12 bridge Carbocyclyl, 4-7-membered monocyclic heterocyclyl, 7-14-membered heterocyclic ring, 7-14-membered heterospirocyclic ring, the B 3 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 , the hetero Aryl, heterocyclyl, heterocyclic and heterospirocyclic rings contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N;
  • B is selected from one of the following groups, substituted or unsubstituted: phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzopyrrolyl, benzimidazole base, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzopyrrolidinyl, benzopiperidinyl, chromanyl, 3-pyridazinonyl, 2-pyridine Keto group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group, pyridimidazolyl group, pyridopyrrolyl group, carbazolyl group, 2,3- Indolyl, benzomorpholinyl, When substituted, by 1 to 4 R b1 ;
  • B is selected from one of the following groups, substituted or unsubstituted: phenyl, naphthyl, benzopyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, Thienyl, furyl, pyrrolyl, when substituted, are substituted by 1 to 4 R b1 ;
  • B 4 is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl, the phenyl or heteroaryl is optionally substituted by 1 to 4 R b1 , the heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 4 is selected from one of the following groups: phenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, substituted or unsubstituted. When replaced, it is replaced by 1 to 4 R b1 ;
  • B 4 is selected from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, and said B 4 is substituted by 1 R b1a , optionally replaced by 1 to 3 R b1 ;
  • B 4 is selected from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, and said B 4 is substituted by 1 R b1a , optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl;
  • B 4 is selected from phenyl and pyridyl, and the B 4 is substituted by 1 R b1a , optionally substituted by 1 to 3 R b1 ;
  • B5 is selected from C 12-18 tricyclic, 12 to 18 membered heterotricyclic, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , pyrazinyl, triazinyl, phenyl, benzo C 4-6 carbocyclic ring, benzo 4 to 6 membered heterocyclic ring, pyrazolo C 4-6 carbocyclic ring, pyrazolo 4 to 6 membered heterocyclic ring, Triazolo C 4-6 carbocyclic ring, triazolo C 4-6 carbocyclic ring, imidazo C 4-6 carbocyclic ring, imidazo C 4-6 carbocyclic ring, thieno C 4-6 carbocyclic ring, thiophene And 4 to 6 membered heterocycle, furo C 4-6 carbocyclic ring, furo 4 to 6 membered heterocycle
  • B 5 selected from The B 5 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 ;
  • R b1 is selected from F, Cl, CN, CF 3 , -OCF 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclo Butyl or R b1a ;
  • R b1 is selected from R b1a ;
  • R b2 is selected from R b2a ;
  • R b21 is each independently selected from H, methyl, ethyl, isopropyl;
  • R b22 is each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl;
  • n is each independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4;
  • n is each independently selected from 0, 1, and 2;
  • n is each independently selected from 0, 1;
  • R b3 , R b4 , R b6 , and R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 - R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio group, C 3-12 cycloalkyl group, C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group or 3-12 membered heterocyclyl group, the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group , alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally selected from 1 to 4 deuterium, F, Cl, Br, I
  • R b3 and R b4 are not H at the same time;
  • R b6 and R b7 are not H at the same time;
  • R b3 and R b4 and the carbon atoms to which they are connected together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3 to 8-membered heteromonocyclic ring
  • the cycloalkyl group or heteromonocyclic ring is optionally replaced by 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , -N(R b21 ) 2 , CN, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, cyano-substituted Substituted with substituents of C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 3 to 8 heterocyclyl , the heteromonocyclic, heteroaryl or heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b3 and R b4 are each independently selected from H, OH, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl) or 3 to 8 heteromonocyclic rings, the alkyl, alkynyl, cycloalkyl or heteromonocyclic ring is optionally 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, cyano-substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy, C Substituted with 2-4 alkynyl or 3 to 8 heterocyclyl substituents, the heteromonocyclic and heterocyclic groups contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b3 and R b4 are each independently selected from H, OH, NH 2 or optionally substituted one of the following groups: methyl, ethyl, ethynyl, propynyl, propargyl , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrole Alkyl, piperidinyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, cyclobutylspirocyclobutyl, when substituted, by 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 , CHF 2 , methyl, methoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl,
  • R b3 and R b4 and the carbon atoms to which they are connected together form a C 3-8 cycloalkyl group (preferably a C 3-6 cycloalkyl group) or a 3 to 8-membered heteromonocyclic ring.
  • the alkyl or heteromonocyclic ring is optionally substituted by 1 to 4 C 1-4 alkyl groups selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, halogen, cyano Substituted with C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkynyl, C 3-8 carbocyclyl or 3 to 8 heterocyclyl substituents, the heteromono The ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b3 and R b4 together with the carbon atoms to which they are connected form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxy Heterocyclylbutyl, oxolyl, oxanyl, cyclobutylspirocyclobutyl, the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidine base, piperidinyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, cyclobutylspirocyclobutyl optionally 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH , NH 2 , N(CH 3 ), CN, CF 3 , CHF 2 ,
  • R b3 and R b5a , R b1 and R b5a are directly connected to form ring S, ring S is selected from 4 to 9 membered nitrogen-containing heterocyclyl groups, and ring S is optionally surrounded by 1 to 4 members selected from R Substituted by s substituent;
  • each R s is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , -N(R b21 ) 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy base, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 3 to 8 heterocyclyl, the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally replaced by 1 Substituted with 4 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, the heterocyclyl or heteroaryl Contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • each R s is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , -NHC 1-4 alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkoxy or cycloalkyl is optionally substituted by 1 to 4 selected from F, Cl, Br, Substituted by I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy substituents;
  • each R s is independently selected from ⁇ F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or cyclopropyl;
  • R b5a is selected from H or R b5 ;
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 3-12 cycloalkyl base, C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group or 4-12 membered heterocyclyl group, the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, cycloalkyl group, aromatic group
  • the base, heteroaryl or heterocyclic group is optionally substituted by 1 to 4 C 1-6 alkyl groups selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-6
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 2-4 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-12 membered heterocyclyl, the alkynyl group , cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl optionally substituted by 1 to 4 C selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, halogen Substituents of 1-4 alkyl, cyano-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or 3 to 8 hetero
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 bridged cycloalkyl, C 5-12 spirocycloalkyl, C 4-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl group, 5-6 membered heteroaryl group, 4-8 membered heterocyclyl group, 5-10 membered heterobridged ring, 5-12 membered heterospiro ring, 5-12 membered heteroacyclic ring, the alkyne
  • the base, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, heterobridged ring, heterospirocyclic or heterocyclic ring is optionally 1 to 4 selected from
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -CH 2 -R b23 , -CH 2 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 Or one of the following groups, substituted or unsubstituted: ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, Pyrrolidinyl, azepinenyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, phenyl, pyridyl, cyclopropylcyclopropyl, cyclopropyl Cyclobutyl, cyclopropylcyclohexyl, cyclopropylcyclohexyl,
  • R b3 , R b4 , and R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 2-4 alkynyl, C 3 -12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-12 membered heterocyclyl, the alkyl, alkoxy, alkylthio, alkynyl, cycloalkyl, Aryl, heteroaryl or heterocyclyl are optionally substituted with 1 to 4 C 1-4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, and hal
  • heteroaryl or heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b3 , R b4 , and R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 2-4 alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 5-10 bridged cycloalkyl, C 5-12 spirocycloalkyl, C 4-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, 4- 8-membered heterocyclyl, 5-10-membered heterobridged ring, 5-12-membered heterospirocycle, 5-12-membered heterocyclic ring, the alkyl group, alkoxy group, alkyl
  • R b3 , R b4 , R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , CHF 2 , CF 3 , -CH 2 - R b23 , -CH 2 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 or one of the following substituted or unsubstituted groups: ethynyl, propynyl, propargyl, methyl, ethyl, methoxy, Ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1, 4-Diazepanyl, phenyl, cyclopropylcyclopropyl, cyclopropylcyclobuty
  • each X is independently selected from NH, O, or S;
  • X is each independently selected from NH, O;
  • each R b24 is independently selected from C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl,
  • each R b24 is independently selected from C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl,
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • each m1 is independently selected from 0, 1, 2, or 3;
  • each m2 is independently selected from 0, 1, 2, or 3;
  • m2 is each independently selected from 0, 1, and 2;
  • R b7 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, ethynyl, propynyl, Propargyl, -CH 2 -cyclopropyl , -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, -CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -oxo Heterocyclopentyl, -CH 2 -morpholinyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -pyrrolidinyl, -CH 2 -piperidinyl, -CH 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 , -CH 2 O-cyclobutyl, -CH 2 O - cyclopropyl, -CH 2 OCH 2
  • R b7 is selected from one of the following groups, substituted or unsubstituted: ethynyl, propynyl, propargyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, oxolyl, oxetanyl, morpholine, phenyl, thiophene base, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, cyclopentylcyclopentyl, cyclopentylcyclohexyl, cyclopropylspirocyclopropyl, cyclopropylspirocycle Butyl, cyclopropyl,
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 or optionally substituted one of the following groups: ethynyl, propynyl, propargyl, -CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, -CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -oxanyl , -CH 2 -morpholinyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -pyrrolidinyl, -CH 2 -piperidinyl, -CH 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 , -CH 2 O-cyclobutyl, -CH 2 O-cyclopropyl, -CH 2 OCH 2 -cyclobutyl, -CH 2 OCH 2 -cyclopropyl, -
  • R b6 is selected from C 3-8 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-8 cycloalkyl, or -CH 2 CH 2 -C 3-8 cycloalkyl, said cycloalkyl
  • the group is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl
  • Selected from B 1 is selected from C 6-14 carbocyclyl or 5-14 membered heterocyclyl, the B 1 is substituted by 1 R b1a , optionally substituted by 1 to 3 R b1 , and B 2 is selected from 5-10 A membered heterocyclic group, the B 2 is optionally substituted by 1 to 3 R b2 , and the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • Selected from B 1 is selected from C 6-14 carbocyclyl or 5-14 membered heterocyclyl, the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 , B 2 is selected from the 5-10 membered heterocyclyl, the B 2 is substituted by 1 R b2a , optionally substituted by 1 to 3 R b2 , and the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • Selected from Selected from or C 5-10 spirocycle as described Substituted by 1 to 3 selected from R b3a , the spiro ring is optionally substituted by 1 to 3 selected from halogen or R b3a ;
  • B1 is selected from phenyl substituted with 3 to 5 R b1 ;
  • R b3a is each independently selected from OH, NH 2 , CN, N(C 1-4 alkyl) 2 , C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, cyano Substituted with C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy substituents;
  • each R b3a is independently selected from OH, NH 2 , CN, N(CH 3 ) 2 , CF 3 , -CH 2 CN, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy. Substituted by substituents;
  • R b1a is selected from -C 1-4 alkylene-(C ⁇ C)-H, -C 1-4 alkylene-NH 2 , -C 1-4 alkylene-N (C 1-4 alkyl) 2 , -C 1-4 alkylene-NHC 1-4 alkyl, N(C 1-4 alkyl) 2 , C 5-6 cycloalkyl, C 5-9 spiro Ring, 5 to 6-membered heteroaryl, -(C ⁇ C)-CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, Phenyl, the -(C ⁇ C)-CH 3 is 1 to 3 selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, COOH, N(C 1-4 alkyl) 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen-substituted C 1-4 alkyl, cyano Substituted with C 1-4 alkyl or C 3-6 cycl
  • R b1a is selected from -CH 2 NH 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , N(CH 3 ) 2 , C(CH 3 ) 2 NH 2 , -(C ⁇ C)-CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazole base, cyclopropylspirocyclobutyl, cyclobutylspirocyclobutyl, cyclobutylspirocyclopentyl, cyclobutylspirocyclohexyl, cyclopentylspirocyclohexyl, Phenyl, the -(C ⁇ C)-CH 3 is 1 to 3 selected from F, Cl, Br, I,
  • R b1a is selected from -CH 2 NH 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , N(CH 3 ) 2 , C(CH 3 ) 2 NH 2 ,
  • R b2a is selected from -COOH, -CONH 2 , -(CH 2 ) n -NH 2 , -(CH 2 ) n -N(C 1-4 alkyl) 2 , -(CH 2 ) n -NHC 1-4 alkyl, N(C 1-4 alkyl) 2 , -(CH 2 ) n -OH, -(CH 2 ) n -C 2-4 alkynyl, -(CH 2 ) n OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) n O(CH 2 ) n OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) n -O(CH 2 ) n OC 3-6 cycloalkyl, -C 1 -4 alkylene - 4 to 6 membered heterocyclyl, phenyl, 5 to 6 membered heteroaryl, the alkylene, alkyl, cycloalkyl, heterocycly
  • R b2a is selected from -COOH, -CONH 2 , -CH 2 NH 2 , C(CH 3 ) 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 2 O-cyclopropyl, -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , phenyl,
  • B is not
  • B is selected from one of the structural fragments shown in Table B-1:
  • B is selected from one of the structures shown in Table B-2;
  • each q is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • each q is independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4;
  • each q is independently selected from 0, 1, or 2;
  • n1, n2, and n3 are each independently selected from 0, 1, 2, or 3;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1, 2, or 3;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • K is selected from K1, K2, K3, K4;
  • K1 is selected from
  • K1 is selected from
  • K2 is selected from
  • K2 is selected from
  • K3 is selected from
  • K3 is selected from
  • K4 is selected from In certain embodiments, K4 is selected from
  • each E is independently selected from a C 3-10 carbocyclic ring, a C 6-10 aromatic ring, a 3-12 membered heterocyclic ring, or a 5-12 membered heteroaromatic ring.
  • each E is independently selected from a C 3-10 carbocyclic ring, a benzene ring, a 4-12 membered heterocyclic ring, a 5-12 membered heteroaromatic ring, and the heterocyclic or heteroaromatic ring contains 1 to 4 (e.g. 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • E is each independently selected from a benzene ring, a 5-6 membered heteroaromatic ring, and the heterocyclic ring or heteroaromatic ring contains 1 to 3 (e.g., 1, 2, 3) selected from O, Heteroatoms of S and N;
  • E is each independently selected from benzene ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, furan ring, thiophene ring, oxane ring Azole ring, indoline ring, isoindoline ring, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline ring or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ring;
  • each E is independently selected from a benzene ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a thiazole ring, a furan ring, a thiophene ring, or an oxane ring.
  • azole ring ;
  • E is each independently selected from benzene ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring;
  • each E is independently selected from a benzene ring or a pyridine ring;
  • A is selected from a C 3-10 carbocyclic ring, a C 6-10 aromatic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, or a 5-10 membered heteroaromatic ring containing 1 to 4 (such as 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • A is selected from a C 3-8 carbocyclic ring, a benzene ring, a 4-7 membered heterocyclic ring, or a 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1 to 4 (e.g. 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • A is selected from benzene ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, furan ring, thiophene ring or oxazole ring;
  • A is selected from a benzene ring or a pyridine ring
  • each F is independently selected from a C 3-20 carbocyclic ring, a C 6-20 aromatic ring, a 3-20 membered heterocyclic ring, or a 5-20 membered heteroaromatic ring,
  • the heterocyclic or heteroaromatic ring contains 1 to 4 (such as 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, and N;
  • each F is independently selected from the group consisting of C 3-7 monocyclic carbocyclic ring, C 4-10 branched carbocyclic ring, C 5-12 spirocyclic carbocyclic ring, C 5-10 bridged carbocyclic ring, 4 -7-membered heteromonocyclic ring, 4-10-membered heterocyclic ring, 8-15-membered heterotricyclic ring, 5-12-membered heterospirocyclic ring, 5-10-membered heterobridged ring, C 6-14 aryl group, 5-10 Metaheteroaryl,
  • the heteromonocyclic ring, heteroparacyclic ring, heterospirocyclic ring, heterobridged ring or heteroaromatic ring contains 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, and N;
  • each F is independently selected from the group consisting of C 3-7 monocyclic carbocyclic ring, C 4-10 branched carbocyclic ring, C 5-12 spirocyclic carbocyclic ring, C 5-10 bridged carbocyclic ring, 4 -7-membered heteromonocyclic ring, 4-10-membered heterocyclic ring, 8-15-membered heterotricyclic ring, 5-12-membered heterospirocyclic ring, 5-10-membered heterobridged ring, C 6-14 aryl group, 5-10 Metaheteroaryl,
  • the heteromonocyclic ring, heterocyclic ring, heterospirocyclic ring, heterobridged ring or heteroaryl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • each F is independently selected from benzene ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine ring,
  • each F is independently selected from benzene ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine ring,
  • each F is independently selected from cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, 6,7-dihydro-5H-cyclopentyl[c]pyridyl , 2,3-dihydro-1H-indenyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridyl Azinyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, 2-pyridonyl, benzoxazolyl, Pyridinidazolyl, benzimidazolyl, benzo
  • Q is each independently selected from bond, -O-, -S-, -CH2- , -NRq- , -CO-, -NRqCO- , -CONRq- , or 3- 12-membered heterocycle
  • Q is each independently selected from -O-, -S-, -CH 2 -, -NR q -, -CO-, -NR q CO-, -CONR q -, or 4-7
  • the heterocyclic ring contains 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, 4) heterocycles selected from O, S, N atom;
  • R q is selected from H or C 1-6 alkyl
  • R q is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R q is selected from H, methyl, ethyl
  • each R k2 is independently selected from bond, -CO-, -SO 2 -, -SO-, or -C(R k3 ) 2 -;
  • each R k2 is independently selected from -CO-, -SO 2 -, or -C(R k3 ) 2 -;
  • Rk1 is selected from Rk7a ;
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, and N;
  • two R k3 and the carbon atom or ring skeleton directly connected to the two together form a C 3-8 carbocyclic ring or 3-8 membered heterocyclic ring
  • two R k3 and the carbon atom or ring skeleton directly connected to the two together form a C 3-6 carbocyclic ring or 3-7 membered heterocyclic ring
  • each R k4 is independently selected from H, OH, NH 2 , CN, CONH 2 , C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-8 membered heterocyclyl, so
  • each R k4 is independently selected from H, OH, NH 2 , CF 3 , CN, C 1-4 alkyl;
  • each R k5 is independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH 2 , SO 2 ,
  • each R k5 is independently selected from CO, CH 2 , SO 2 or
  • each R k6 is independently selected from CO, CH, SO, SO 2 , CH 2 or N;
  • each R k7 is independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH, N, CH 2 , O, S, NR k7a ;
  • each R k7 is independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH, N, CH 2 , O, S, N(CH 3 ), N(CH 2 CH 3 ), N (cyclopropyl) or NH;
  • each Rk7 is independently selected from CO, CH, N, CH2 , O, S, N( CH3 ), or NH;
  • each Rk7 is independently selected from CH2 , O, N( CH3 ), or NH;
  • R k7a is selected from H, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl , the alkyl group, cycloalkyl group, and heterocycloalkyl group are optionally substituted by 1 to 4 members selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1 Substituted by -6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl substituents;
  • R k7a is selected from H, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl , the alkyl group, cycloalkyl group and heterocycloalkyl group are optionally substituted by 1 to 4 members selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 1 Substituted by -4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl substituents;
  • R k7a is selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and the alkyl or cycloalkyl is optionally substituted by 1 to 4 selected from halogen, OH, Substituted with substituents of CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, and C 3-6 cycloalkyl;
  • Rk7a is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, the methyl, ethyl, propyl base, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl 1 to 4 are selected from F, Cl, Br
  • R k7a is selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, -CH 2 CF 3 , -CH(CH 3 )CF 3 , -CH(CH 3 )-cyclopropyl, -CH 2 -cyclopropyl , -CH 2 -vinyl, -CH 2 -ethynyl, -CH 2 CH 2 -methoxy;
  • R k7a is selected from H, CF 3 , methyl, ethyl, cyclopropyl, -CH 2 -cyclopropyl;
  • R k7a is selected from H, CH 3 , CH 2 CH 3 , cyclopropyl
  • each Rk8 is independently selected from C, N, or CH;
  • each R k9 is independently selected from bond, C(CH 3 ) 2 , CO, CH 2 , CH 2 CH 2 or SO 2 ;
  • each R k9 is independently selected from CO, SO 2 or CH 2 ;
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, and N;
  • M 3 is selected from -NH- or -O-;
  • G is selected from a C 6-10 aromatic ring or a 5-10 membered heteroaromatic ring
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-1:
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-2;
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-3:
  • K is selected from
  • L is selected from a bond or -C 1-50 hydrocarbyl-, in which 1 to 20 methylene units are optionally replaced by -Ak-, -Cy-;
  • R L are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered cycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, the heterocyclyl or Heteroaryl groups contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • Each -Cy- is independently selected from a bond or one of the optionally substituted groups: 4-8 membered heteromonocyclic ring, 4-10 membered heterocyclic ring, 5-12 membered heterospirocyclic ring, 7-10 membered heterospirocyclic ring Heterobridged ring, 3-7 membered monocyclic alkyl group, 4-10 membered cycloalkyl group, 5-12 membered spirocycloalkyl group, 7-10 membered bridged cycloalkyl group, benzo C 4-6 carbocyclyl group, Benzo 4- to 6-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl or 6-10-membered aryl, when substituted, is substituted by 1 to 4 R L2 , the heterocyclyl, heteroaryl,
  • the heteromonocyclic, heteroparacyclic, heterospirocyclic or heterobridged ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N.
  • B 1 is selected from C 5-20 carbocyclyl or 4-20 membered heterocyclyl.
  • the B 1 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 .
  • the heterocyclyl contains 1 to 4 selected from O , S, N heteroatoms;
  • B 2 is selected from C 5-20 carbocyclyl or 4-20 membered heterocyclyl.
  • the B 2 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 .
  • the heterocyclyl contains 1 to 4 selected from O, Heteroatoms of S and N;
  • V is selected from
  • W is selected from O or S
  • P 1 and P 2 are each independently selected from
  • v 2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • v 1 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • heterocyclyl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • n is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R b3 , R b4 , R b6 , R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio , C 3-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 3-12 membered heterocyclyl, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio
  • the base, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 ,
  • R b3 , R b4 and the carbon atoms to which they are connected together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3 to 8 membered heteromonocyclic ring.
  • the cycloalkyl group or heteromonocyclic ring is optionally substituted by 1 to 4 deuterium atoms.
  • ring, heteroaryl or heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R b3 and R b5a , R b1 and R b5a are directly connected to form ring S.
  • Ring S is selected from 4 to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic groups. Ring S is optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from Rs . replaced;
  • R s are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , -N(R b21 ) 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 Cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 3 to 8 heterocyclyl, the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally selected from 1 to 4 F , Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy substituents, the heterocyclic group or heteroaryl group contains 1 to 4 options Heteroatoms from O, S, N;
  • R b5a is selected from H or R b5 ;
  • X is each independently selected from NH, O or S;
  • n1 is each independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R b23 is each independently selected from C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl, the cycloalkyl, alkenyl, alkynyl,
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R b24 are each independently selected from C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclyl.
  • K is selected from K1, K2, K3, K4;
  • Q is each independently selected from the group consisting of bonds, -O-, -S-, -CH 2 -, -NR q -, -CO-, -NR q CO-, -CONR q - or 3-12 membered heterocycles,
  • R q is selected from H or C 1-6 alkyl
  • A is selected from C 3-10 carbocyclic ring, C 6-10 aromatic ring, 3-10 membered heterocyclic ring or 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • the heterocyclic ring or heteroaromatic ring contains 1 to 4 selected from O, S or heteroatoms of N;
  • Each F is independently selected from C 3-20 carbocyclic ring, C 6-20 aromatic ring, 3-20 membered heterocyclic ring or 5-20 membered heteroaromatic ring, the heterocyclic ring or heteroaromatic ring contains 1 to 4 selected from Heteroatom of O, S or N;
  • R k2 is each independently selected from bond, -CO-, -SO 2 -, -SO- or -C(R k3 ) 2 -;
  • Rk7a is selected from H, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, the alkyl, cycloalkyl Alkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted by 1 to 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C Substituted with substituents of 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl;
  • R k4 is each independently selected from H, OH, NH 2 , CN, CONH 2 , C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl, the alkyl, cycloalkyl
  • M 3 is selected from -NH- or -O-;
  • the heteroaromatic ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • n1, n2 and n3 are each independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • v 2 are each independently selected from 1, 2, 3 or 4;
  • v 1 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • v 3 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • v 4 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • z is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • W is selected from O or S
  • B 1 and B 4 are each independently selected from C 6-14 carbocyclyl or 5-14 membered heterocyclyl.
  • the B 1 and B 4 are optionally substituted by 1 to 4 R b1 , and the heterocyclic
  • the base contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 2 is selected from C 5-10 carbocyclyl, 5-10 membered heterocyclyl or B 5 .
  • the B 2 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 , and the heterocyclyl contains 1 to 4 optional R b 2 .
  • B 3 is selected from C 6-14 carbocyclyl or 4-14 membered heterocyclyl.
  • the B 3 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 .
  • the heterocyclyl contains 1 to 4 selected from O , S, N heteroatoms;
  • B 5 is selected from C 12-18 tricyclic ring, 12 to 18 membered heterotricyclic ring, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazine base, phenyl, benzo C 4-6 carbocyclic ring, benzo 4 to 6 membered heterocyclic ring, pyrazolo C 4-6 carbocyclic ring, pyrazolo 4 to 6 membered heterocyclic ring, triazolo C 4- 6 carbocyclic ring, triazolo 4 to 6 membered heterocyclic ring, imidazo C 4 to 6 carbocyclic ring, imidazo 4 to 6 membered heterocyclic ring, thieno C 4 to 6 carbocyclic ring, thieno 4 to 6 membered heterocyclic ring , furo C 4-6 carbocyclic ring, furo C
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 2-4 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-12 membered heterocyclyl, the alkynyl, cycloalkyl, aryl ,
  • the heteroaryl or heterocyclic group is optionally substituted by 1 to 4 C 1-4 alkyl groups selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, halogen, and cyano.
  • heteroaryl Or the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b3 , R b4 , and R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 - X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 2-4 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group or 4-12 membered heterocyclyl group, the alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group or The heterocyclic group is optionally substituted by 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alky
  • the ring group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b3 , R b4 and the carbon atoms to which they are connected together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3 to 8 membered heteromonocyclic ring.
  • the cycloalkyl group or heteromonocyclic ring is optionally substituted by 1 to 4 deuterium atoms.
  • ring, heteroaryl or heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • Ring S is selected from a 5-membered, 6-membered or 7-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, and Ring S is optionally substituted by 1 to 4 Rs ;
  • R s are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , -NHC 1-4 alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group, the alkyl group, alkoxy group or cycloalkyl group is optionally substituted by 1 to 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Substituted by CN, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy substituents;
  • B 1 and B 4 are each independently selected from phenyl, naphthyl, C 6-12 carbocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 10-14 tricyclic carbocyclyl, 12 to 14 membered tricyclic heterocyclyl, the B 1 and B 4 are optionally substituted by 1 to 4 R b1 , the heteroaryl or heterocyclyl contains 1 to 4 selected from O, S, N heteroatoms;
  • B 2 is selected from C 6-10 aryl, 5-7 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclic ring, 5-10 membered heterobridged ring, and the B 2 is optionally replaced by 1 to 4 R b2 substituted, and the heteroaryl, heterocyclyl, heterocyclic, and heterobridged rings contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • B 3 is selected from 5-12 membered heteroaryl, C 6-7 carbocyclyl, C 6-10 carbonyl carbocyclyl, C 6-12 spiro carbocyclyl, C 7-12 bridged carbocyclyl, 4-7 1-membered monocyclic heterocyclyl, 7-14-membered heterocyclic, 7-14-membered heterospirocyclic, the B 3 is optionally substituted by 1 to 4 R b1 , the heteroaryl, heterocyclyl, Heterocyclic rings and heterospirocyclic rings contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 bridged cycloalkyl, C 5-12 spirocycloalkyl, C 4-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5 -6-membered heteroaryl, 4-8-membered heterocyclyl, 5-10-membered heterobridged ring, 5-12-membered heterospirocyclic, 5-12-membered heterocyclic, the alkynyl, cycloalkyl, aromatic
  • the base, heteroaryl, heterocyclyl, heterobridged ring, heterospiro ring or heterocyclic ring is optionally selected from 1 to 4 F, Cl
  • R b3 , R b4 , and R b7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) m1 -R b23 , -(CH 2 ) m1 - X-(CH 2 ) m2 -R b24 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 bridged cycloalkyl, C 5-12 spirocycloalkyl, C 4-12 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, 4-8 membered heterocyclyl, 5 -10-membered hetero-bridged ring, 5-12-membered heterospiro ring, 5-12-membered heterocyclic ring, the alkyl group, alkoxy group, alkylthio
  • R b3 , R b4 and the carbon atoms to which they are connected together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3 to 8 membered heteromonocyclic ring.
  • the cycloalkyl group or heteromonocyclic ring is optionally substituted by 1 to 4 deuterium atoms.
  • ring, heteroaryl or heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R b23 is each independently selected from C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl, the cycloalkyl, alkenyl, alkynyl,
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R b24 is each independently selected from C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl, the alkoxy, cycloalkyl
  • B is selected from When , R b3 and R b4 cannot be selected from H at the same time;
  • L is selected from -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-, -Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1- Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-, -Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3- Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-,
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the bonded or optionally substituted following groups: 4-7 membered heteromonocyclic ring, 4-10 membered heterocyclic ring, 5-12 membered heterospirocyclic ring, 7-10 membered hetero-bridged ring, 3-7-membered monocyclic alkyl group, 4-10-membered cycloalkyl group, 5-12-membered spirocycloalkyl group, 7-10-membered bridged cycloalkyl group, benzo C 4-6 Carbocyclyl, benzo 4- to 6-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl or 6-10-membered aryl, when substituted, is substituted by 1 to 4 R L2 , the heterocyclyl, Heteroaryl, heteromonocycle, heteroparacycle, heterospirocycle or heterobridged ring contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N. When the heteroatoms are
  • R L are each independently selected from H or C 1-6 alkyl
  • A is selected from C 3-8 carbocyclic ring, benzene ring, 4-7 membered heterocyclic ring or 5-6 membered heteroaromatic ring.
  • the heterocyclic ring or heteroaromatic ring contains 1 to 4 heterocyclic rings selected from O, S or N. atom;
  • F is each independently selected from the group consisting of C 3-7 monocyclic carbocyclic ring, C 4-10 paracyclic carbocyclic ring, C 5-12 spirocyclic carbocyclic ring, C 5-10 bridged carbocyclic ring, 4-7 membered heteromonocyclic ring, 4-10 membered heterocyclic ring, 8-15 membered heterotriacyclic ring, 5-12 membered heterospirocyclic ring, 5-10 membered heterobridged ring, C 6-14 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group,
  • the heteromonocyclic ring, heterocyclic ring, heterospirocyclic ring, heterobridged ring or heteroaryl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • the ring is selected from aromatic rings or non-aromatic rings
  • Each E is independently selected from C 3-10 carbocyclic ring, benzene ring, 4-12 membered heterocyclic ring, 5-12 membered heteroaromatic ring, the heterocyclic ring or heteroaromatic ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R q is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R k4 is each independently selected from H, OH, NH 2 , CF 3 , CN or C 1-4 alkyl;
  • R k5 are each independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH 2 , SO 2 ,
  • R k6 is each independently selected from CO, CH, SO, SO 2 , CH 2 or N;
  • R k7 are each independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH, N, CH 2 , O, S, NR k7a ;
  • Rk8 is each independently selected from C, N or CH;
  • R k9 are each independently selected from keys, C(CH 3 ) 2 , CO, CH 2 , CH 2 CH 2 or SO 2 ;
  • R ka is selected from O, S or NH
  • Rk7a is selected from H, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, the alkyl, cycloalkyl Alkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted by 1 to 4 selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C Substituted with substituents of 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl;
  • R k14 selected from
  • p1 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p2 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the following groups: 4-7-membered nitrogen-containing heteromonocycle, 4-10-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, 5-12-membered Nitrogen-containing heterospirocycle, 7-10 membered nitrogen-containing heterobridged ring, 3-7-membered monocyclic alkyl group, 4-10-membered cycloalkyl group, 5-12-membered spirocycloalkyl group, 7-10-membered bridged cycloalkyl group base, benzo C 4-6 carbocyclyl, benzo 4- to 6-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl or 6-10-membered aryl, when substituted, substituted by 1 to 4 R L2 , the heterocyclic group, heteromonocyclic ring, heterocyclic ring, heterobridged ring, heterospirocyclic ring or heteroaryl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S,
  • R L are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • E and A are each independently selected from benzene ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, furan ring, thiophene ring or oxazole ring;
  • F is each independently selected from cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, 6,7-dihydro-5H-cyclopent[c]pyridyl, 2,3-dihydro -1H-Indenyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, Triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, 2-pyridonyl, benzoxazolyl, pyridimidazolyl, benzo Imidazolyl, benzopyrazolyl, benzo
  • R ka is selected from O, S or NH
  • R k7 are each independently selected from C(CH 3 ) 2 , CH 2 , O, N(CH 3 ), N(CH 2 CH 3 ), N (cyclopropyl) or NH;
  • Rk7a is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl base, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclo Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl are optionally selected from 1 to 4 From F, Cl, Br, I,
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R L is selected from H, methyl or ethyl
  • q is independently selected from 0, 1 or 2;
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the bonded or substituted or unsubstituted following groups: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrole Alkyl, azepanyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, phenyl, thienyl, thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrrole base, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridone, triazinyl, imidazopyridyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidine, pyrazolopyridyl , pyrazolopyrazinyl, pyrazopyrimidiny
  • B 1 and B 4 are each independently selected from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 3- Isoquinolinonyl, quinazolinyl, 3,4-dihydro-1H-benzopyranyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyrrolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl,
  • the B 1 and B 4 are optionally replaced by 1 to 4 R b1 ;
  • B 2 is selected from one of the following substituted or unsubstituted groups: phenyl, naphthyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, pyridyl , benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, pyrazolotetrahydropyrrolyl, 3-pyridazinonyl, 2-pyridinonyl, 1,2,3,4 -Tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, or B5 , when substituted, by 1 to 4 R b2 ;
  • B 5 selected from The B 5 is optionally substituted by 1 to 4 R b2 ;
  • B 3 is selected from one of the following substituted or unsubstituted groups: phenyl, naphthyl, Benzopyridyl, benzothienyl, benzofuryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, when substituted, are substituted by 1 to 4 R b1 ;
  • R b3 and R b4 are each independently selected from H, OH, NH 2 or one of the optionally substituted following groups: methyl, ethyl, ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl base, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, oxolyl, oxetanyl, cyclobutylspirocyclobutyl, when When substituted, it is replaced by 1 to 4 selected from deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 , CHF 2 , methyl, methoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Substituents of base, cyclohexyl, azetidinyl, pyr
  • R b3 , R b4 and the carbon atoms to which they are connected together form one of the following optionally substituted groups: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazyl Aldyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, cyclobutylspirocyclobutyl, when substituted, are selected from 1 to 4 deuterium, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , N(CH 3 ), CN, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, cyano-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C Substituted with 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 3 to 8 heterocyclyl substitu
  • n is independently selected from 0 and 1;
  • R b6 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , -CH 2 -R b23 , -CH 2 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 or substituted or unsubstituted as follows One of the groups: ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetamine Butyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, azepinenyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, phenyl, pyridyl, cyclo Propylcyclopropyl, cyclopropylcyclobutyl, cyclopropylcyclopentyl, cyclopropylcyclohexyl, cycl
  • R b7 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, NO 2 , CHF 2 , CF 3 , -CH 2 -R b23 , -CH 2 -X-(CH 2 ) m2 -R b24 or one of the following substituted or unsubstituted groups: ethynyl, propynyl, propargyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, azepanyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl, phenyl, cyclopropyl cyclopropyl, cyclopropyl-cyclobutyl, cyclopropyl-cyclopentyl,
  • X is each independently selected from NH, O or S;
  • n2 is each independently selected from 0, 1 or 2;
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-1;
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the following groups: bond or substituted or unsubstituted: When substituted, by 1 to 4 R L2 ;
  • B is selected from one of the structural fragments shown in Table B-1 or Table B-2;
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-2;
  • L is selected from a bond or one of the structural fragments shown in Table L-1 or Table L-2, in which the left side of the group is connected to B;
  • L is the same as any one of the third, fourth, fifth, sixth or seventh embodiments of the present invention.
  • K is the same as any one of the third, fourth, fifth, sixth or seventh embodiments of the present invention.
  • L is selected from the group consisting of bonds, -Ak1-, -Cy1-, -Cy1-Ak1-, -Cy1-Ak1-Ak2-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-, - Cy1-Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-, -Cy1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Cy1-Ak1-Cy2- Ak2-Ak3-Ak4-, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-, -C
  • L is selected from the group consisting of bonds, -Ak1-Cy2-, -Ak1-Cy2-Cy3-, -Cy1-Ak1-, -Ak1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Cy2-Cy3-, -Cy1-Cy2-, -Cy1- Ak1-Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-, -Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Ak1-, -Ak1-Ak2-Ak3-, -Ak1-Ak2-, -Cy1-, -Ak1- Cy2-Ak2-Ak3-, -Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-;
  • Cy1, Cy2, and Cy3 are each independently selected from one of the following substituted or unsubstituted groups: When substituted, by 1 to 4 R L2 ;
  • B and K are the same as any one of the second, third, fourth, fifth, sixth and seventh embodiments of the present invention.
  • L is selected from -Cy1-Cy2-;
  • Cy1 is selected from one of the following optionally substituted groups: phenyl, Said Cy1 is optionally replaced by 1 to 3 R L2 ;
  • Cy2 is selected from The Cy2 is optionally replaced by 1 to 2 R L2 ;
  • the present invention relates to a following compound or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from one of the structures in Table E-1.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, including the above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, including a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and pharmaceutical acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in a unit preparation is also referred to as "preparation strength").
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” as used herein refers to administration of a sufficient amount of a compound disclosed herein that will alleviate the disease or condition being treated to some extent (e.g., inhibit or degrade AR or AR cleavage). One or more symptoms of mutant-related diseases such as prostate cancer. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms, or causes of disease, or any other desired change in a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition containing a compound disclosed herein that is required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 2-600 mg, 3-600 mg, 4-600 mg, 5 -600mg, 6-600mg, 10-600mg, 20-600mg, 25-600mg, 30-600mg, 40-600mg, 50-600mg, 60-600mg, 70-600mg, 75-600mg, 80-600mg, 90-600mg , 100-600mg, 200-600mg, 1-500mg, 2-500mg, 3-500mg, 4-500mg, 5-500mg, 6-500mg, 10-500mg, 20-500mg, 25-500mg, 30-500mg, 40 -500mg, 50-500mg, 60-500mg, 70-500mg, 75-500mg, 80-500mg, 90-500mg, 100-500mg, 125-500mg, 150-
  • the pharmaceutical composition includes, but is not limited to, 1-1000 mg, 20-800 mg, 40-800 mg, 40-400 mg, 25-200 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 125mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg, 320 mg, 400 mg, 480 mg, 500 mg, 600 mg, 640 mg, 840 mg of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic.
  • a method for treating diseases in mammals comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable
  • the salt or co-crystal, the therapeutically effective amount is preferably 1-1500 mg, and the disease preferably inhibits or degrades AR or AR splicing mutant-related diseases (such as prostate cancer).
  • a method for treating diseases in mammals includes: adding a pharmaceutical compound of the present invention or its stereoisomer, deuterate, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal to A daily dose of 1-1000 mg/day is administered to the subject, and the daily dose may be a single dose or divided dose.
  • the daily dose includes but is not limited to 10-1500 mg/day, 10-1000 mg/day, 10 -800mg/day, 25-800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day, 200-800mg/day, 25-400mg/day, 50-400mg/day, 100-400mg/day, 200-400mg /day, in some embodiments, daily dosages include, but are not limited to, 10 mg/day, 20 mg/day, 25 mg/day, 50 mg/day, 80 mg/day, 100 mg/day, 125 mg/day, 150 mg/day, 160 mg/day , 200mg/day, 300mg/day, 320mg/day, 400mg/day, 480mg/day, 600mg/day, 640mg/day, 800mg/day, 1000mg/day.
  • the present invention relates to a kit, which may include a composition in a single dose or multiple dose form.
  • the kit contains a compound of the invention or its stereoisomer, deuterate, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutical Acceptable salts or co-crystals of the compound of the present invention or its stereoisomers, deuterates, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, or
  • the amount of cocrystal is the same as in the pharmaceutical composition described above.
  • the present invention relates to the above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal or the above-mentioned pharmaceutical composition for the preparation of treatment and AR Or application in drugs for diseases related to the activity or expression of AR splicing mutants.
  • the present invention relates to the above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, or the above-mentioned pharmaceutical composition used in the preparation of treatments and Application in drugs that inhibit or degrade AR or AR splice mutant-related diseases.
  • the present invention relates to the application of the above-mentioned compounds of the present invention or their stereoisomers, deuterated products, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, or the above-mentioned pharmaceutical compositions. Selected from prostate cancer.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or F, Cl, Br, I involved in the groups and compounds described in the present invention all include their isotope conditions, and the carbon involved in the groups and compounds described in the present invention , hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally replaced by one or more of their corresponding isotopes, where the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, and the isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (D), and (called deuterium), tritium (T, also called superheavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, fluorine isotopes include 17 F and 19 F, chlorine isotopes include 35 Cl and 37 Cl, and bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • Halo-substituted means substituted by F, Cl, Br or I, including but not limited to 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, 1 to 6 selected from F, Cl, Br Or substituted by I substituent, substituted by 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I. "Halo-substituted” is simply referred to as "halogenated.”
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, Alkyl group of carbon atoms, alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neo-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and its various branched chain isomers; the alkyl group appearing in this article has the same definition as this definition.
  • Alkyl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Hydrocarbyl refers to a substituted or unsubstituted, linear or branched, saturated or unsaturated group composed of carbon and hydrogen atoms.
  • the hydrocarbyl group may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Alkylene refers to substituted or unsubstituted linear and branched divalent saturated hydrocarbon groups, including -(CH 2 ) v - (v is an integer from 1 to 10). Examples of alkylene include but are not Limited to methylene, ethylene, propylene, butylene, etc.
  • Cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having 3 to 10 carbon atoms. Non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloalkyl. Gengji et al. Cycloalkyl groups appearing herein are as defined above. The cycloalkyl group may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated cyclic hydrocarbon group containing heteroatoms, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, including 1 to 3 selected from N, O or
  • the heteroatoms of S and the selectively substituted N and S in the heterocycloalkyl ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, the heterocycloalkyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring, non-limiting examples include rings Oxyethyl, aza Cyclopropyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxanyl, dioxane, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidine base, oxazolidinyl, oxazinalkyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • Heterocycloalkyl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • alkenyl refers to substituted or unsubstituted straight-chain and branched unsaturated hydrocarbon groups, which have at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, and the main chain includes but is not limited to 2 to 10 , 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl Alkenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1 -Pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl
  • alkynyl refers to substituted or unsubstituted linear and branched monovalent unsaturated hydrocarbon groups, which have at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, including but not limited to in the main chain Including 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, alkynyl examples include but are not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1 -Butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-1-butynyl base, 2-methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5- Hexynyl, 1-methyl-1-p
  • Alkoxy refers to substituted or unsubstituted -O-alkyl. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, cyclopropyloxy Oxygen and cyclobutoxy.
  • Carbocyclyl or “carbocyclic ring” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring.
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be a 3- to 8-membered monocyclic ring or a 4- to 12-membered ring.
  • Bicyclic or 10 to 15-membered tricyclic system the carbocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the aromatic ring or non-aromatic ring can be optionally a single ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclohexane Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring, "Carbocyclyl” or “carbocycle” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring.
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be a 3- to 8-membered monocyclic ring or a 4- to 12-membered ring.
  • Sexually substituted C, N, and S can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocyclyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom.
  • the heterocyclyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • the heterocyclyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include epoxyethyl. , aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, nitrogen Heterocycloheptyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorphyl Phyllinyl, 1,3-dithiyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, dithiopentanyl, tetrahydrofuranyl
  • Spirocyclic or “spirocyclyl” refers to a polycyclic group in which substituted or unsubstituted monocyclic rings share one atom (called a spiro atom).
  • Non-limiting examples include:
  • Spiro or “spiryl” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms in the parallel ring system includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12, and 5 to 10.
  • Non-limiting examples include: "And ring” or "and ring group” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the "bridging ring” or “bridging ring base” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Carbospirocycle refers to a “spirocycle” in which the ring system consists only of carbon atoms.
  • Carbocyclic ring refers to a “carbocyclic ring” in which the ring system only consists of carbon atoms.
  • Carbon bridged ring refers to a “bridged ring” in which the ring system consists only of carbon atoms.
  • Heteromonocycle refers to a “heterocyclyl” or “heterocycle” of a monocyclic ring system.
  • Heterocycle refers to a "paracycle” containing heteroatoms.
  • Heterospirocycle refers to a “spirocycle” containing heteroatoms.
  • Heterobridged ring refers to a “bridged ring” containing heteroatoms.
  • Aryl or "aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group with a monocyclic or fused ring.
  • the number of ring atoms in the aromatic ring includes but is not limited to 6 to 18, 6 to 12 or 6 to 10. carbon atoms.
  • the aryl ring can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, in which the ring connected to the parent structure is an aryl ring.
  • Non-limiting examples include benzene ring, naphthalene ring, "Aryl” or “aryl ring” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the attachment site is on the aryl ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Benzopyrazole, benzimidazole, benzopyridine, pyrrolopyridine, etc.
  • the heteroaryl ring can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Non-limiting examples include
  • Heteroaryl groups appearing herein have the same definition as this definition. Heteroaryl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the attachment site is on the heteroaryl ring.
  • Constant 1 to 5 heteroatoms selected from O, S, and N means containing 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from O, S, and N.
  • Substituted by 0 to X substituents selected from means substituted by 0, 1, 2, 3...
  • substituted with 0 to 4 substituents selected from means substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from...
  • substituted with 0 to 5 substituents selected from means substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from...
  • the heterobridged ring is optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from F means that the heterobridged ring is optionally substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from F.
  • Rings include heterocycles, carbocycles, aromatic rings, aryl groups, heteroaryl groups, cycloalkyl groups, heteromonocycles, heterocycles, heterospirocycles or heterobridged rings.
  • “4-7 membered heteromonocyclic ring” refers to 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteromonocyclic rings
  • “5-10-membered heterocyclic ring” refers to 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic rings. , 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group can but does not have to be substituted by F, including the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention retains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is combined with a non-toxic inorganic base or Organic base, the salt of the free base obtained by reacting with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to one or more compounds of the present invention, or their stereoisomers, tautomers, deuterates, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or A mixture of cocrystals and other chemical components, where "other chemical components” refers to pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • Carrier refers to a material that does not cause significant irritation to an organism and does not eliminate the biological activity and properties of the compound to which it is administered.
  • Animal is meant to include mammals, such as humans, companion animals, zoo animals and livestock, preferably humans, horses or dogs.
  • Stepoisomers refer to isomers produced by different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Tautomers refer to functional group isomers produced by rapid movement of an atom in a molecule between two positions, such as keto-enol isomerism and amide-iminol isomerism.
  • IC 50 is the concentration of a drug or inhibitor required to inhibit half of a specified biological process (or a component in the process such as an enzyme, receptor, cell, etc.).
  • the compounds used in the reactions described herein are prepared according to organic synthesis techniques known to those skilled in the art, starting from commercially available chemicals and/or compounds described in the chemical literature.
  • “Commercially available chemicals” are obtained from regular commercial sources, and suppliers include: Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Nanjing Yaoshi, WuXi AppTec, and Bailingwei Technology, etc. company.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm). NMR was measured using (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic instruments, and the measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), and deuterated methanol (CD 3 OD ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS);
  • HPLC HPLC was measured using Agilent 1260DAD high-pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M);
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications of silica gel plates used in thin layer chromatography (TLC) are 0.15mm-0.20mm.
  • the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm. -0.5mm;
  • Dissolve 1b (2.30g, 7.18mmol) in 20mL tetrahydrofuran, add 4mL water, then add lithium hydroxide monohydrate (0.6g, 14.3mmol), and react at room temperature for 30min.
  • Dissolve 2b (2.30g, 7.18mmol) in 20mL tetrahydrofuran, add 4mL water, then add lithium hydroxide monohydrate (0.6g, 14.3mmol), react at room temperature for 30min, add 1mol/L dilute hydrochloric acid dropwise to adjust the pH to 6.
  • Add 50 mL of ethyl acetate separate the layers, wash the organic phase with 20 mL of saturated sodium chloride solution, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain crude product (2.0 g).
  • Preparation method Dissolve the crude product with methanol and dimethyl sulfoxide, filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane, and prepare a sample solution.
  • Mobile phase system supercritical carbon dioxide/mixed solvent of methanol and acetonitrile.
  • Mobile phase A supercritical CO 2
  • mobile phase B mixed solution of methanol and acetonitrile containing 0.05% diethylamine, column temperature: 35°C
  • Compound 3 uses compound 2c as raw material, and the chiral isomer 1 and chiral isomer 2 of compound 3 are obtained by referring to the synthesis method of Example 2.
  • Mobile phase A supercritical CO 2
  • mobile phase B mixed solution of methanol and acetonitrile containing 0.05% diethylamine, column temperature: 35°C
  • Dissolve 4b (1.4g, 4.37mmol) in 5mL ethanol, add lithium hydroxide monohydrate (0.70g, 16.68mmol) and 3mL water, and react at 40°C for 2h. Cool the reaction solution to room temperature, adjust the pH to 3 with 1mol/L dilute hydrochloric acid, extract with 30mL ethyl acetate, combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, dissolve the concentrate in 10mL DCM, add 1 -Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine (0.88g, 6.60mmol), after reacting at room temperature for 2 hours, add triethylamine (1.33g, 13.14mmol) and 3-chloro-4-aminotrifluorotoluene in sequence (1.11g, 5.68mmol), reacted at room temperature for 18h.
  • Dissolve 4c (0.30g, 0.64mmol) in 5mL DMF, and add the above crude intermediate 1 (0.26g), TEA (0.19g, 1.88mmol), CuI (24mg, 0.13mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) in sequence 2 (90 mg, 0.13 mmol), replaced with nitrogen three times, and reacted at 80°C for 18 hours.
  • methyl iodide (0.92 g, 6.48 mmol
  • Dissolve 5a (0.87g, 2.60mmol) in 8mL ethanol, add lithium hydroxide monohydrate (0.42g, 10.00mmol) and 4mL water, and react at 40°C for 2h. Cool the reaction solution to room temperature, adjust the pH to 3 with 1 mol/L dilute hydrochloric acid, extract with 40 mL ethyl acetate, combine the organic phases, dry the organic phases with anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and dissolve the concentrate in 8 mL DCM , add 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine (0.53g, 3.97mmol), react at room temperature for 2 hours, then add triethylamine (0.80g, 7.91mmol) and 3-chloro-4-amino Trifluorotoluene (0.67g, 3.43mmol), reacted at room temperature for 19h.
  • Dissolve 5b (0.32g, 0.66mmol) in 9mL DMF, and add the above crude intermediate 1 (0.27g), TEA (0.20g, 1.98mmol), CuI (24mg, 0.13mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) in sequence 2 (90 mg, 0.13 mmol), replaced with nitrogen three times, and reacted at 80°C for 18 hours.
  • Dissolve 6a (4.06g, 20.00mmol) and 4-iodopyrazole (4.27g, 22.00mmol) in 50 mL acetonitrile, add cesium carbonate (9.77g, 30.00mmol), and react at 80°C for 3 hours. Cool the reaction system to room temperature, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure. Add 80 mL THF and 20 mL water to the residue to dissolve, add lithium hydroxide monohydrate (0.98 g, 23.36 mmol), and react at room temperature for 0.5 h.
  • Dissolve 6b (0.20g, 0.43mmol) in 5mL DMF, and add the above crude intermediate 1 (0.16g), TEA (0.13g, 1.28mmol), CuI (0.008g, 0.042mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.030g, 0.043mmol), replaced with nitrogen three times, and reacted at 55°C for 1 hour.
  • Compound 8 was obtained by referring to Example 1 using compound 8a as a raw material.
  • Compound 9 was obtained by referring to Example 7 using compound 9a as a raw material.
  • Compound 10 was obtained by referring to Example 1 using compound 10a as a raw material.
  • Dissolve 16c (0.9g, 2.5mmol) in 15mL tetrahydrofuran, add 5mL water, cool to 0°C, add lithium hydroxide monohydrate (315mg, 7.51mmol), and react at room temperature for 2h. Adjust the pH of the reaction solution to 4 with 0.5 mol/L hydrochloric acid, extract with ethyl acetate (60 mL ⁇ 3), wash the organic phase with saturated aqueous sodium chloride solution (60 mL ⁇ 2), dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure.
  • Preparation method Dissolve the crude product with methanol and dimethyl sulfoxide, filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane, and prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • Gradient elution method Gradient elution from 5% acetonitrile to 60% (elution time 15 min), and freeze-drying to obtain the trifluoroacetate salt of compound 23 (0.05g).
  • Preparation method Dissolve the crude product with methanol and dimethyl sulfoxide, filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane, and prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • Gradient elution method Gradient elution from 5% acetonitrile to 60% (elution time 15 min), and freeze-drying to obtain the trifluoroacetate salt of compound 26 (0.08g).
  • the trifluoroacetate of compound 27 was prepared using compound 27e+23B as raw materials, with reference to the preparation method of Example 23, through acidic preparation [mobile phase system: acetonitrile/water (containing 0.1% TFA)], and then lyophilized to obtain the trifluoroacetate of compound 27.
  • Compound 30 was prepared by using 29b and 17B as raw materials and referring to Example 29 to obtain compound 30 (60 mg).
  • Dissolve 31b (0.11g, 0.60mmol) in 3mL THF, add 3mL 6mol/L hydrochloric acid, and react at room temperature for 2h.
  • reverse Add 10 mL of water to the reaction solution, adjust the pH to 7 with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, extract with 20 mL of ethyl acetate, separate the organic phase, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain crude product 31c (0.11g).
  • Compound 31 Compound 31 (5 mg) was obtained by referring to Example 22 using compound 31c as a raw material.
  • Step 5 Preparation of p-toluenesulfonate of 38f
  • the trifluoroacetic acid salt of compound 41 was prepared using compound 41b as raw material, referring to the preparation method of Example 23, through acidic preparation [mobile phase system: acetonitrile/water (containing 0.1% TFA)], and lyophilized to obtain the trifluoroacetic acid salt of compound 41. Salt (50mg).
  • the trifluoroacetic acid salt of compound 42 was prepared using compound 42b as the raw material, referring to the preparation method of Example 23, through acidic preparation [mobile phase system: acetonitrile/water (containing 0.1% TFA)], and then lyophilized to obtain the trifluoroacetic acid salt of compound 42. Salt (6mg).
  • Dissolve 47a (0.7g, 2.27mmol) (see WO2012074951 for synthesis method) in 10mL methanol, add an aqueous solution of lithium hydroxide monohydrate (0.29g, 6.91mmol) (5mL), and react at room temperature for 2h. Add 50 mL of water to the reaction system, adjust the pH to 2 with 1 mol/L hydrochloric acid, extract with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), dry the organic phase over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain crude product (0.7 g).
  • Preparation method Dissolve the crude product with methanol and dimethyl sulfoxide, filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane, and prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • Gradient elution method Gradient elution from 5% acetonitrile to 60% (elution time 15 min), and freeze-drying to obtain the trifluoroacetate salt of compound 47 (0.05g).

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在AR相关疾病如癌症中的用途。 B-L-K (I)

Description

一种含氮杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在AR相关疾病如癌症疾病中的用途。
背景技术
雄激素受体(Androgen receptor,AR)是一种激素核受体，结构上可划分为N-端活化区域(NTD)、DNA结合区域(DBD)和配体结合区域(LTD)，能够调节诱发前列腺癌的基因表达，因此，抑制雄激素受体是治疗前列腺癌的有效方法。目前上市的雄激素受体抑制剂如恩杂鲁胺、比卡鲁胺等主要是通过与雄激素受体的配体结合区域(LTD)作用发挥抑制效果，但部分患者在治疗过程中会出现由于LTD片段缺失的雄激素受体剪切突变体(Androgen receptor splice variants,AR-Vs)导致的耐药现象。临床前研究表明，雄激素受体剪切突变体能加快恩杂鲁胺耐药的前列腺癌进展，如何解决其耐药问题成为临床医学的关注点。
小分子降解剂是一种利用机体泛素-蛋白酶体系统(UPS)对靶蛋白进行定向降解的药物。小分子降解剂凭借独特的催化机制，可以靶向难以成药的靶点，解决药物耐药问题，目前在肿瘤、自身免疫性疾病等药物研发领域是一大热点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
分子胶(molecular glue)是一类促使靶蛋白和和E3泛素连接酶接触，诱导两者之间产生相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。从功能性的角度说，分子胶主要是通过填补靶蛋白和E3泛素连接酶的空隙，增强二者的结合界面促进两者之间发生强相互作用(Nat.Commun.,2022,13,815)。与传统的小分子抑制剂相比，分子胶具有催化形式驱动靶蛋白降解和无需在靶蛋白上有结合口袋的优点，具有作用于不可成药靶点的潜力。
因此，有必要开发新型的雄激素受体剪切突变体(Androgen receptor splice variants,AR-Vs，特别是AR-V7突变体)抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC或其它小分子降解剂药物，用于治疗与雄激素受体剪切突变体相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解AR或/和AR-Vs(特别是AR-V7)的化合物，用于治疗与AR相关疾病如前列腺癌。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K   (I)；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-20烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-10烃基-，所述烃基中有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-、-CH＝CH-任选被1至2个(例如1或2个)选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一：4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一：4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代代，所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，RL2各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-O-C1-2亚烷基-O-C3-6碳环基、-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基-O-C3-6碳环基、-O-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-4至6元杂环基，所 述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、＝O、COOH、CN、NHCH3、N(CH3)2、OH、NH2或任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、吗啉、-CH2-环丙基、-CH2-吗啉、-CH2-吡唑、-OCH2-环丙基、-O-环丙基、-OCH2CH2-O-甲基、-OCH2CH2-O-环丙基、-CH2OCH2CH2-O-甲基、-CH2OCH2CH2-O-环丙基，当被取代时，被1至4个选自F、CHF2、CF3、-OCHF2、-OCF3、甲基、甲氧基、＝O、羟甲基、COOH、CN、NHCH3、N(CH3)2、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，RL2各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在某些实施方案中，RL2各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在某些实施方案中，RL2各自独立的选自氘、F、CF3、OH、甲基、甲氧基、＝O、羟甲基、COOH、NHCH3、N(CH3)2、CN或NH2；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
在某些实施方案中，L选自键、-Ak1-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、 -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些实施方案中，L选自键、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Cy1-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Cy2-，优选地，Cy1选自C6-10芳基、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、5至6元杂芳基或8至10元杂芳基，Cy2选自4至6元含氮杂环烷基、Cy2选自4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环，所述的杂环基、杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，L选自
在某些实施方案中，L选自键或表L-1所示的基团，基团左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自表L-2所示的基团，基团左侧与B连接；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-CH＝CH-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-、-CH＝CH-任选被1至2个(例如1或2个)选自卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(F)-、-C(CN)＝CH-、-C(F)＝CH-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、 -C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自独立的选自-C(＝O)-、-O-、NH、-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(F)-、-C(CN)＝CH-、-C(F)＝CH-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-NHCO-；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，RL各自独立的自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或者任选取代的如下基团之一：4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮、三嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、三氮唑并吡啶基、三氮唑并嘧啶基、三氮唑并哒嗪基、三氮唑并吡嗪基、三氮唑并噻唑基、三氮唑并噁唑基、三氮唑并吡唑基、三氮唑并吡咯基、三氮唑并咪唑基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个RL2取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个RL2取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个RL2取代；
在某些实施方案中，L选自
在某些实施方案中，Cy1选自4-12元含氮杂环，优选4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环，所述的含氮杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1选自4-6元含氮杂环；
在某些实施方案中，L选自
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Cy2-，Cy1选自苯基、萘基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，Cy2选自4-6元含氮杂环，优选氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述Cy1或Cy2任选被1至4个选自RL2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自左侧与B直接连接，Cy2选自4-6元含氮杂环，优选氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基；
在某些实施方案中，rr选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，V选自
在某些实施方案中，V选自
在某些实施方案中，V选自-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)-、-C(＝W)-(CRb3Rb4)-、-C(＝W)-(CRb3Rb4)v2-、-(CRb3Rb4)C(＝W)(CRb3Rb4)-、-(CRb3Rb4)C(＝W)-、-N(Rb5a)C(＝W)N(Rb5a)-、-N(Rb5a)C(＝W)-、-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)-N(Rb5a)-、-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)-O-、-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)2-N(Rb5a)-、-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)2-O-、 -N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)2-N(Rb5a)C(＝W)-、-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)-N(Rb5a)C(＝W)-、-NHC(＝W)-(CRb6Rb7)-、-C(＝W)-、-C(＝W)-C(＝W)-、-(CRb3Rb4)v1-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)v2-、-N(Rb5a)C(＝W)-(CRb3Rb4)-C(＝W)-、-N(Rb5a)C(＝W)-C(＝W)-(CRb3Rb4)-、-N(Rb5a)C(＝W)-C(＝W)-、-C(＝W)-C(＝W)-、-C(＝W)-(CRb3Rb4)-C(＝W)-、-C(＝W)-N(Rb5a)-(CRb3Rb4)-、-C(＝W)-(CRb6Rb7)-C(＝W)-、-N(Rb5a)C(＝W)-C(＝W)-(CRb3Rb4)-、-N(Rb5a)C(＝W)-、-C(＝W)N(Rb5a)-、-N(Rb5a)C(＝W)N(Rb5a)-；
在某些实施方案中，V选自-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-、-NH(C＝O)(CRb6Rb7)-、-N(Rb5)(C＝O)(CRb3Rb4)-、-N(Rb5)(C＝O)(CRb6Rb7)-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-NH-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-O-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-(C＝O)-、-NH(C＝O)-(C＝O)-、-NH(C＝O)-(C＝O)-、-(C＝O)-(C＝O)、-(C＝O)(CRb3Rb4)-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)NH-、-(C＝O)(CRb3Rb4)-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-CH2-、-NH(C＝O)-CH2-(CRb3Rb4)-、-(C＝O)-；
在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3各自独立地选自键、O、S、NRb5a、C(＝S)、C(＝O)、CONRb5a、NRb5aCO；
在某些实施方案中，P1、P2各自独立地选自
在某些实施方案中，v2各自独立地选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，v1各自独立地选自0、1或2；
在某些实施方案中，v3选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，v4选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，z选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自Rb6选自-(CH2)m1-C3-6环烷基，Rb7选自H、F、Cl、CN、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基或-CH2-C3-6环烷基，所述的烷基、炔基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，B选自Rb7优选H、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基，B4优选苯基或5至6元杂芳基，B2优选吡唑，所述的B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的B2任选被1至4个Rb2所取代；
在某些实施方案中，B选自V选自-NHC(＝O)-、-NH(C＝O)(CRb3Rb4)-O-、 -NH(C＝O)(CRb3Rb4)-，B1优选苯基或5至6元杂芳基，所述的B1任选被1至4个Rb1所取代；
在某些实施方案中，B选自B1优选苯基或5至6元杂芳基，所述的B1任选被1至4个Rb1所取代；在某些实施方案中，B选自B1优选苯基或5至6元杂芳基，所述的B1任选被1至4个Rb1所取代；
在某些实施方案中，B选自B5选自6元杂芳基(如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基)、8至10元杂芳基(如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基)，B1优选苯基或5至6元杂芳基，所述的B1任选被1至4个Rb1所取代，所述的B5任选被1至4个Rb2所取代；
在某些实施方案中，选自优选
在某些实施方案中，B选自B1优选苯基或5至6元杂芳基，所述的B1任选被1至4个Rb1所取代；
在某些实施方案中，B选自y1选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，B选自 (优选v1＝0或1,v2＝1)、
的定义与B1相同；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，W选自O或S；
在某些实施方案中，W选自O；
在某些实施方案中，环S选自4至9元含氮杂环基，环S任选被1至4个Rs取代；
在某些实施方案中，环S选自5元、6元或7元含有1或2个氮原子的环，环S任选被1至4个Rs取代；
在某些实施方案中，环S选自氮杂环戊基、氮杂环己基，环S任选被1至4个Rs取代；
在某些实施方案中，B1选自C5-20碳环基或4-20元杂环基，所述B1任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B1、B4各自独立的选自C6-14碳环基或4-14元杂环基，所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B1、B4各自独立的选自苯基、萘基、C6-12碳环基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C10-14三环碳环基、12至14元三环杂环基，所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B1、B4各自独立的选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、3-异喹啉酮基、喹唑啉基、3,4-二氢-1H-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、 所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代；
在某些实施方案中，B1选自取代或未取代的苯基或吡啶基，当被取代时，任选被1至4个Rb1所取代；
在某些实施方案中，B1选自y1选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，B1选自Ba选自N、CRb1，Bb选自N、CRb1，Bc选自N、CRb1，Bd选自N、CRb1，且Ba、Bb、Bc、Bd中至多有2个为N，Rb1A选自C3-6环烷基、C2-6炔基、苯基或5至6元杂芳基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、丙炔基、苯基、吡唑基，所述的环烷基、炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、丙炔基、苯基、杂芳基、吡唑基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，优选地，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、-CH2-CN、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2-环丙基、甲氧基、环丙基、环丁基的取代基所取代；
在某些实施方案中，B2选自C5-20碳环基或4-20元杂环基，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B2选自C5-10碳环基、5-10元杂环基或B5，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B2选自C6-10芳基、5-7元杂环基、5-10元杂芳基或5-10元杂并环、5-10元杂桥环，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环、杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B2选自5-7元杂环基、5-6元杂芳基或9-10元杂并环，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B2选自B5；
在某些实施方案中，B2选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、吡唑并四氢吡咯基、3-哒嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4- 四氢异喹啉基、 或B5，当被取代时，被1至4个Rb2取代；
在某些实施方案中，B2选自吡唑基，所述B2任选被1至4个Rb2取代；
在某些实施方案中，B2选自吡唑基，所述B2被1个Rb2a取代、任选被1至3个Rb2取代；
在某些实施方案中，B2选自 右侧与L直接连接；
在某些实施方案中，B2选自右侧与L直接连接；
在某些实施方案中，B3选自C6-14碳环基或5-14元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B3选自5-12元杂芳基、C6-7碳环基、C6-10并碳环基、C6-12螺碳环基、C7-12桥碳环基、4-7元单环杂环基、7-14元杂并环、7-14元杂螺环，所述B3任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环、杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B3选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三氮唑基、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并四氢吡喃基、3-哒嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡咯基、咔唑基、2,3-二氢吲哚基、苯并吗啉基、当被取代时，被1至4个Rb1取代；
在某些实施方案中，B3选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、 苯并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，当被取代时，被1至4个Rb1取代；
在某些实施方案中，B4选自苯基、5-6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B4选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，当被取代时，被1至4个Rb1所取代；
在某些实施方案中，B4选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，所述B4被1个Rb1a取代、任选被1至3个Rb1取代；
在某些实施方案中，B4选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，所述B4被1个Rb1a取代、任选被1至3个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，B4选自苯基、吡啶基，所述B4被1个Rb1a取代、任选被1至3个Rb1取代；
在某些实施方案中，B5选自C12-18三并环、12至18元杂三并环、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、吡唑并C4-6碳环、吡唑并4至6元杂环、三氮唑并C4-6碳环、三氮唑并4至6元杂环、咪唑并C4-6碳环、咪唑并4至6元杂环、噻吩并C4-6碳环、噻吩并4至6元杂环、呋喃并C4-6碳环、呋喃并4至6元杂环、4-7元含氮杂单环烷基(例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基)、4-10元含氮杂并环烷基、5-12元含氮杂螺环烷基、7-10元含氮杂桥环烷基、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基，所述B5任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环、杂单环烷基、杂并环烷基、杂螺环烷基、杂桥环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B5选自 所述B5任选被1至4个Rb2取代；
在某些实施方案中，Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)n-Rb22、-ORb22、-N(Rb21)2、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)ORb21、-C(＝O)Rb22、-S(＝O)2Rb22、-P(＝O)(Rb22)2、-S(＝O)2N(Rb21)2、-NRb21C(＝O)Rb22、-NRb21S(＝O)2Rb22、C3-12环烷基(优选C3-6环烷基)、C6-10芳基、5-10元杂芳基(优选5-6元杂芳基)或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、NO2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)2(CH3)2、-S(＝O)2CH3或者取代或未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、环戊基并环戊基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并环戊基、氮杂环丁基螺环己基、环丁基螺环己基、环丁基螺哌啶基、环丙基螺环丁基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环己基、当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-2亚烷基-C3-6环烷基、-C1-2亚烷基-OH、-C1-2亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、N(CH3)2、CN、 NO2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)2(CH3)2、-S(＝O)2CH3或者任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡咯烷基并环戊基、氮杂环丁基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环己基、当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、-CH2-CN、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2-环丙基、甲氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1选自F、Cl、CN、CF3、-OCF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基或Rb1a；
在某些实施方案中，Rb1选自Rb1a；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基、-C1-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、4至8元杂环基、-C1-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2或者任选取代的如下基团之一：-CH2OCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基，当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、吗啉基、氧杂环己基、环 丙基、环丁基、环丙基氧基、 的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb2选自Rb2a；
在某些实施方案中，Rb21各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb21各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基；
在某些实施方案中，Rb22各自独立的选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb22各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基；
在某些实施方案中，n各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n各自独立的选自0、1、2；
在某些实施方案中，n各自独立的选自0、1；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4、Rb6、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
任选地，Rb3、Rb4不同时为H；
任选地，Rb6、Rb7不同时为H；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4各自独立的选自H、OH、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)或3至8杂单环，所述的烷基、炔基、环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4各自独立的选自H、OH、NH2或者任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯 烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基，当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基的取代基所取代；；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8碳环基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4至6杂环基的取代基所取代，所述的杂单环或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、N(CH3)、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb3与Rb5a、Rb1与Rb5a直接连接形成环S，环S选自4至9元含氮杂环基，环S任选被1至4个选自Rs的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或者环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rs各自独立的选自\F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基；
在某些实施方案中，Rb5a选自H或Rb5；
在某些实施方案中，Rb5选自OH、NH2、C1-4烷基、-(CH2)n-Rb22、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)Rb22、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb5选自OH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n- 环丁基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、苯基、吡啶基，所述的-CH2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、苯基、吡啶基，所述的-CH2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C2-4炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C2-4炔基、C3-6环烷基、C5-10桥环烷基、C5-12螺环烷基、C4-12并环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环基、5-10元杂桥环、5-12元杂螺环、5-12元杂并环，所述的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-CH2-Rb23、-CH2-X-(CH2)m2-Rb24或者取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、吡啶基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环 丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C5-10桥环烷基、C5-12螺环烷基、C4-12并环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环基、5-10元杂桥环、5-12元杂螺环、5-12元杂并环，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、CHF2、CF3、-CH2-Rb23、-CH2-X-(CH2)m2-Rb24或者取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶 基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代(优选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基的取代基所取代)，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，选自
在某些实施方案中，X各自独立的选自NH、O或S；
在某些实施方案中，X各自独立的选自NH、O；
在某些实施方案中，Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb23各自独立的选自乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉，所述的乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧 基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb24各自独立的选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，m1各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，m2各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，m2各自独立的选自0、1、2；
在某些实施方案中，Rb7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、CHF2、CF3、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-吗啉基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2O(CH2)2OCH3、-CH2O-环丁基、-CH2O-环丙基、-CH2OCH2-环丁基、-CH2OCH2-环丙基、-CH2NH-环丁基、-CH2NH-环丙基、-CH2OCH2-氧杂环丁基、-CH2OCH2-氧杂环丙基，所述的甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、哌啶基或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb7选自取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2或者任选取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-吗啉基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2O(CH2)2OCH3、-CH2O-环丁基、-CH2O-环丙基、-CH2OCH2-环丁基、-CH2OCH2-环丙基、-CH2NH-环丁基、-CH2NH-环丙基、-CH2OCH2-氧杂环丁基、-CH2OCH2-氧杂环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己 基螺环己基、当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb6选自C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基或-CH2CH2-C3-8环烷基，所述的环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述Rb6任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，选自
在某些实施方案中，选自B1选自C6-14碳环基或5-14元杂环基，所述的B1被1个Rb1a取代、任选被1至3个Rb1取代，B2选自5-10元杂环基，所述B2任选被1至3个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，选自B1选自C6-14碳环基或5-14元杂环基，所述的B1任选被1至4个Rb1取代，B2选自5-10元杂环基，所述B2被1个Rb2a取代、任选被1至3个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，选自选自或C5-10螺环，所述的被1至3个选自Rb3a取代，所述的螺环任选被1至3个选自卤素或Rb3a取代；
在某些实施方案中，B1选自苯基，所述的苯基被3至5个Rb1取代；
在某些实施方案中，Rb3a各自独立的选自OH、NH2、CN、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb3a各自独立的选自OH、NH2、CN、N(CH3)2、CF3、-CH2CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1a选自-C1-4亚烷基-(C≡C)-H、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C5-6环烷基、C5-9螺环、5至6元杂芳基、-(C≡C)-CH3、环丙基、环丁基、苯基，所述的-(C≡C)-CH3被1至3个选自F、Cl、 Br、I、OH、NH2、CN、COOH、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的环丙基或环丁基被1至4个选自NH2、CN、COOH、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的环烷基或杂芳基被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的螺环或苯基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb1a选自-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、C(CH3)2NH2、-(C≡C)-CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、环丙基螺环丁基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环己基、苯基，所述的-(C≡C)-CH3被1至3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的环丙基或环丁基被1至4个选自NH2、CN、COOH、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的环戊基、环己基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的环丙基螺环丁基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环己基或苯基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb1a选自-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、C(CH3)2NH2、
在某些实施方案中，Rb2a选自-COOH、-CONH2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C2-4炔基、-(CH2)nOC1-4烷基、-(CH2)nO(CH2)nOC1-4烷基、-(CH2)n-O(CH2)nOC3-6环烷基、-C1-4亚烷基-4至6元杂环基、苯基、5至6元杂芳基，所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、炔基任选被被1至3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧 基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2a选自-COOH、-CONH2、-CH2NH2、C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2O-环丙基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、苯基、
任选地，B不为
在某些实施方案中，B选自表B-1所示的结构片段之一：
表B-1















在某些实施方案中，B选自表B-2所示结构之一；
表B-2






在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，K选自K1、K2、K3、K4；
在某些实施方案中，K1选自
在某些实施方案中，K1选自
在某些实施方案中，K2选自
在某些实施方案中，K2选自
在某些实施方案中，K3选自
在某些实施方案中，K3选自
在某些实施方案中，K4选自 在某些实施方案中，K4选自
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-12元杂环或5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-10碳环、苯环、4-12元杂环、5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至3个(例如1、2、3个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环、噁唑环、吲哚啉环、异吲哚啉环、1,2,3,4-四氢喹啉环或1,2,3,4-四氢异喹啉环；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环；
在某些实施方案中，E各自独立的选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
在某些实施方案中，A选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-20碳环、C6-20芳环、3-20元杂环或5-20元杂芳环， 所述杂环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、 所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、
在某些实施方案中，F各自独立地选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、
在某些实施方案中，F各自独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并吡唑基、哒嗪并 哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、 其左侧与L直接连接；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环，所述的杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环，所述的杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、C(＝O)、Q1或Q2；
在某些实施方案中，Q1选自键、CH2、NH、N(CH3)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH3)C(＝O)、C(＝O)N(CH3)、
在某些实施方案中，Q2选自键、CH2、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、N(CH3)C(＝O)；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H、甲基、乙基；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自-CO-、-SO2-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1选自Rk7a；
在某些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自CO、CH2、SO2或
在某些实施方案中，Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、NRk7a；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CH2、O、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、-CH(CH3)-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-乙烯基、-CH2-乙炔基、-CH2CH2-甲氧基；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、CF3、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基；
在某些实施方案中，Rk7a选自H、CH3、CH2CH3、环丙基；
在某些实施方案中，Rk8各自独立地选自C、N或CH；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自CO、SO2或CH2；
在某些实施方案中，M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4 烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；在某些实施方案中，Rk14选自噻唑，所述的噻唑任选被1至4个(例如1、2、3、4个)选自甲基的取代基取代；在某些实施方案中，Rk14选自
在某些实施方案中，K选自表K-1所示的结构片段之一：
表K-1




在某些实施方案中，K选自表K-2所示的结构片段之一；
表K-2





在某些实施方案中，K选自表K-3所示的结构片段之一：
K-3
在某些实施方案中，K选自
作为本发明的第一种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-、-CH＝CH-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
每个-Cy-各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一：4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B选自
B1选自C5-20碳环基或4-20元杂环基，所述B1任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B2选自C5-20碳环基或4-20元杂环基，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
V选自
W选自O或S；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自键、O、S、NRb5a、C(＝S)、C(＝O)、CONRb5a、NRb5aCO；
P1、P2各自独立地选自
v2各自独立地选自0、1、2、3或4；
v1各自独立地选自0、1或2；
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)n-Rb22、-ORb22、-N(Rb21)2、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)ORb21、-C(＝O)Rb22、-S(＝O)2Rb22、-P(＝O)(Rb22)2、-S(＝O)2N(Rb21)2、-NRb21C(＝O)Rb22、-NRb21S(＝O)2Rb22、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb21各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb22各自独立的选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n各自独立的选自0、1、2、3或4；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基、-C1-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb3、Rb4、Rb6、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，Rb3与Rb5a、Rb1与Rb5a直接连接形成环S，环S选自4至9元含氮杂环基，环S任选被1至4个选自Rs的取代基所取代；
Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6 环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb5a选自H或Rb5；
Rb5选自OH、NH2、C1-4烷基、-(CH2)n-Rb22、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)Rb22、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
X各自独立的选自NH、O或S；
m1各自独立的选自0、1、2或3；
m2各自独立的选自0、1、2或3；
Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自K1、K2、K3、K4；
K1选自
K2选自
K3选自
K4选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
F各自独立地选自C3-20碳环、C6-20芳环、3-20元杂环或5-20元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所 取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自
v2各自独立地选自1、2、3或4；
v1各自独立地选自0、1或2；
v3选自0、1、2或3；
v4选自0、1、2或3；
z选自0、1、2或3；
W选自O或S；
的定义与B1相同；
B1、B4各自独立的选自C6-14碳环基或5-14元杂环基，所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B2选自C5-10碳环基、5-10元杂环基或B5，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自C6-14碳环基或4-14元杂环基，所述B3任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B5选自C12-18三并环、12至18元杂三并环、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、吡唑并C4-6碳环、吡唑并4至6元杂环、三氮唑并C4-6碳环、三氮唑并4至6元杂环、咪唑并C4-6碳环、咪唑并4至6元杂环、噻吩并C4-6碳环、噻吩并4至6元杂环、呋喃并C4-6碳环、呋喃并4至6元杂环、4-7元含氮杂单环烷基、4-10元含氮杂并环烷基、5-12元含氮杂螺环烷基、7-10元含氮杂桥环烷基、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基，所述B5任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环、杂单环烷基、杂并环烷基、杂螺环烷基、杂桥环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb5选自OH、NH2、C1-4烷基、-(CH2)n-Rb22、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)Rb22、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C2-4炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的炔基、环烷基、芳基、 杂芳基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
其余基团定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自
环S选自5元、6元或7元含有1或2个氮原子的环，环S任选被1至4个Rs取代；
Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或者环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B1、B4各自独立的选自苯基、萘基、C6-12碳环基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C10-14三环碳环基、12至14元三环杂环基，所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B2选自C6-10芳基、5-7元杂环基、5-10元杂芳基或5-10元杂并环、5-10元杂桥环，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环、杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自5-12元杂芳基、C6-7碳环基、C6-10并碳环基、C6-12螺碳环基、C7-12桥碳环基、4-7元单环杂环基、7-14元杂并环、7-14元杂螺环，所述B3任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环、杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、4至8元杂环基、-C1-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C2-4炔基、C3-6环烷基、C5-10桥环烷基、C5-12螺环烷基、C4-12并环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环基、5-10元杂桥环、5-12元杂螺环、5-12元杂并环，所述的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C5-10桥环烷基、C5-12螺环烷基、C4-12并环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环基、5-10元杂桥环、5-12元杂螺环、5-12元杂并环，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
任选地，B选自时，Rb3、Rb4不能同时选自H；
其余基团定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-CH＝CH-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-、-CH＝CH-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一：4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；q各自独立的选自0、1、2、3或4；
RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
K2选自
K3选自
A选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
表示环选自芳香环或非芳香环；
E各自独立地选自C3-10碳环、苯环、4-12元杂环、5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1 至4个选自O、S或N的杂原子；
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN或C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、
Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、NRk7a；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
Rka选自O、S或NH；
Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk14选自
p1选自0、1、2或3；
p2选自0、1、2或3；
其余基团定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或者任选取代的如下基团之一：4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
K1选自
K4选自
Q选自键、C(＝O)；
Q1选自键、CH2、NH、N(CH3)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH3)C(＝O)、C(＝O)N(CH3)、
Q2选自键、CH2、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、N(CH3)C(＝O)；
E、A各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
F各自独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并吡唑基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、 其左侧与L直接连接；
Rka选自O、S或NH；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
Rk7a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C3-6环烷基的取代基所取代；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第二、三、或四种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第六种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
RL选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮、三嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、三氮唑并吡啶基、三氮唑并嘧啶基、三氮唑并哒嗪基、三氮唑并吡嗪基、三氮唑并噻唑基、三氮唑并噁唑基、三氮唑并吡唑基、三氮唑并吡咯基、三氮唑并咪唑基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个RL2取代；
RL2各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-O-C1-2亚烷基-O-C3-6碳环基、-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基-O-C3-6碳环基、-O-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B1、B4各自独立的选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、3-异喹啉酮基、喹唑啉基、3,4-二氢-1H-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、 所述的B1、B4任选被1至4个Rb1所取代；
B2选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、吡唑并四氢吡咯基、3-哒嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、 或B5，当被取代时，被1至4个Rb2取代；
B5选自 所述B5任选被1至4个Rb2取代；
B3选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、 苯并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，当被取代时，被1至4个Rb1取代；
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、N(CH3)2、CN、NO2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(CH3)2、-S(＝O)2CH3或者任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡 咯烷基并环戊基、氮杂环丁基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环己基、当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、-CH2-CN、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2-环丙基、甲氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2或者任选取代的如下基团之一：-CH2OCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基，当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、吗啉基、氧杂环己基、环丙基、环丁基、环丙基氧基、 的取代基所取代；
Rb3、Rb4各自独立的选自H、OH、NH2或者任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基，当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基的取代基所取代；
或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成任选取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基，当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、N(CH3)、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb5选自OH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n-环丁基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、苯基、吡啶基，所述的-CH2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n各自独立的选自0、1；
Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-CH2-Rb23、-CH2-X-(CH2)m2-Rb24或者取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环 丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、吡啶基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、CHF2、CF3、-CH2-Rb23、-CH2-X-(CH2)m2-Rb24或者取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
X各自独立的选自NH、O或S；
m2各自独立的选自0、1或2；
Rb23各自独立的选自乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉，所述的乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb24各自独立的选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自表K-1所示的结构片段之一；
其余基团定义与本发明第二、三、四或五种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第七种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个RL2取代；
RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、＝O、COOH、CN、NHCH3、N(CH3)2、OH、NH2或任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、吗啉、-CH2-环丙基、-CH2-吗啉、-CH2-吡唑、-OCH2-环丙基、-O-环丙基、-OCH2CH2-O-甲基、-OCH2CH2-O-环丙基、-CH2OCH2CH2-O-甲基、-CH2OCH2CH2-O-环丙基，当被取代时，被1至4个选自F、CHF2、CF3、-OCHF2、-OCF3、甲基、甲氧基、＝O、羟甲基、COOH、CN、NHCH3、N(CH3)2、OH、NH2的取代基所取代；
B选自表B-1或表B-2所示的结构片段之一；
K选自表K-2所示的结构片段之一；
其余基团定义与本发明第二、三、四、五或六种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第八种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化 物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或表L-1或表L-2所示的结构片段之一，其中基团左侧与B连接；
其余基团定义与与本发明第二、三、四、五、六或七种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第九种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L的定义与本发明第三、四、五、六或七种实施方案中任意一项相同；
K的定义与本发明第三、四、五、六或七种实施方案中任意一项相同；
B的定义与本发明第七种实施方案相同。
作为本发明的第十种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键、-Ak1-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(F)-、-C(CN)＝CH-、-C(F)＝CH-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
其余基团定义与本发明第二、三、四、五、六、七、八或九种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第十一种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Cy1-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自独立的选自-C(＝O)-、-O-、NH、-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(F)-、-C(CN)＝CH-、-C(F)＝CH-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-NHCO-；
Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个RL2取代；
B、K的定义与本发明第二、三、四、五、六、七种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第十二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-Cy2-；
Cy1选自任选取代的如下基团之一：苯基、 所述Cy1任选被1至3个RL2取代；
Cy2选自所述Cy2任选被1至2个RL2取代；
其余基团定义与本发明第二、三、四、五、六、七种实施方案中任意一种相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1结构之一。
表E-1










































表L-1 L基团













表L-2

本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如抑制或降解AR或AR剪切突变体相关疾病如前列腺癌)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选抑制或降解AR或AR剪切突变体相关疾病(如前列腺癌)。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1000mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或 共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者上述药物组合物在用于制备治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解AR或AR剪切突变体相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物的应用，所述的疾病选自前列腺癌。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烃基”是指取代的或者未取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的由碳、氢原子组成的基团。烃基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂 环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、 “碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的C、N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、 苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n(n为0、1或2)的杂原子。非限定性实例包括：
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括： “并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”。
“杂并环”、“杂并环基”、“并环杂环基”或“并杂环基”是指含有杂原子的“并环”。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“螺杂环基”是指含有杂原子的“螺环”。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“桥杂环基”是指含有杂原子的“桥环”。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、 -(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基,Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个选自…取代基所取代。如“0至5个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个选自…取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自F的取代基所取代”是指杂桥环任选被0、1、2、3或4个选自F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
SEM:THP:Boc：叔丁氧基羰基；Ms：TBS:MTBE:甲基叔丁基醚；Bn:苄基；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DCM：二氯甲烷；Cbz:NMP：N-甲基吡咯烷酮；TCFH：四甲基氯代脲六氟磷酸酯；
中间体1的合成：
第一步：1B盐酸盐的制备
将1A(90g,0.50mol)溶解到500mL 2mol/L盐酸乙酸乙酯溶液中，室温反应5h。将反应体系减压浓缩，得粗品1B的盐酸盐(59g)。
LCMS m/z＝82.3[M+1]+
第二步：中间体1的制备
将上述粗品1B的盐酸盐(59g)溶于500mL DMSO中，加入碳酸氢钠(42g，0.50mol)，室温搅拌10min后，加入100mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(165.6g，0.60mol)，85℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入5L水，过滤，收集固体，用500mL水洗涤，将固体鼓风干燥，得粗中间体1(40g)。
中间体2的合成：
将上述粗品1B的盐酸盐(0.72g)溶于20mL DMSO中，加入2mL DIPEA和2A(合成方法见WO2020239103)(1.80g，6.12mmol)，80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入200mL水，过滤，收集固体，用50mL水洗涤，将固体鼓风干燥，得粗品中间体2(1.3g)。
实施例1：制备化合物1
第一步：1b的制备
将1a(4.1g,19.80mmol)和4-碘-1H-吡唑(4.22g,21.75mmol)溶于40mL乙腈中，加入碳酸铯(9.68g,29.70mmol)，80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入30mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:9)，得到1b(2.40g，收率：38％)。
第二步：1c的制备
将1b(2.30g,7.18mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入4mL水，再加入一水合氢氧化锂(0.6g,14.3mmol)，室温反应30min。向反应液中滴加1mol/L稀盐酸调pH至6，加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2.0g)。将上述粗品(0.5g)溶于10mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.34g，2.54mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(0.52g，5.14mmol)和5-三氟甲基吲哚啉(0.38g，2.03mmol)，室温反应18h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机相，有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得1c(0.51g，收率：54％)。
LCMS m/z＝462.1[M+1]+
第三步：化合物1的制备
将1c(0.22g，0.48mmol)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品中间体1(0.19g)、TEA(0.15g，1.48mmol)、CuI(18mg，0.095mmol)和PdCl2(PPh3)2(67mg，0.095mmol)，置换氮气三次，80℃反应18h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，析出固体，过滤，滤饼用20mL水洗涤，滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得化合物1(0.1g，收率：31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),8.08(s,1H),7.72–7.56(m,3H),7.51–7.34(m,2H),6.84–6.75(m,1H),6.54(dd,1H),5.20–5.06(m,1H),4.99–4.86(m,1H),4.44–4.26(m,2H),4.13–3.67(m,6H),3.26–3.11(m,2H),2.97–2.63(m,4H),2.53–2.23(m,2H),2.20–2.00(m,2H).
LCMS m/z＝671.1[M+1]+
实施例2：制备化合物2
第一步：2b的制备
将2a(4.1g,19.80mmol)和4-碘-1H-吡唑(4.22g,21.75mmol)溶于40mL乙腈中，加入碳酸铯(9.68g,29.70mmol)，80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入30mL水和100mL乙酸乙酯，分液，有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:9)，得到2b(2.40g，收率：38％)。
第二步：2c的制备
将2b(2.30g,7.18mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入4mL水，再加入一水合氢氧化锂(0.6g,14.3mmol)，室温反应30min，滴加1mol/L稀盐酸调pH至6，加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2.0g)。将上述粗品(0.51g)溶解在10mL二氯甲烷中，缓慢滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.35g,2.62mmol)，室温反应2h。向反应液中加入三乙胺(0.53g,5.24mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.34g,1.74mmol)，室温反应3h。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:3)，得到2c(0.45g,收率：52％)。
第三步：2d的制备
将2c(0.5g，1.06mmol)溶于5mL DMF中，冰浴冷却至0℃，加入0.08g 60％氢化钠，0℃反应30min后，加入碘甲烷(0.3g，2.11mmol)，0℃反应1h。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得到2d(0.4g，收率：78％)。
LCMS m/z＝484.0[M+1]+
第四步：化合物2的制备
将2d(0.2g，0.41mmol)、上述粗品中间体1(0.14g)、TEA(0.25g，2.47mmol)、CuI(16mg，0.084mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg，0.041mmol)，置换氮气三次，在氮气保护下加入5mL DMF，60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-1:5)，所得粗品再进行手性拆分(仪器及制备柱：采用Waters 150 SFC制备液相，制备柱型号是Chiralpak Column)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：超临界二氧化碳/甲醇和乙腈的混合溶剂。梯度洗脱方法：甲醇和乙腈的混合溶剂由65％等梯度洗脱)，冻干得到化合物2)的手性异构体1(13.1mg，收率：5％)和手性异构体2(11.1mg，收率：4％)。
化合物2的手性分析方法
仪器：SHIMADZU LC-30AD sf，色谱柱：Chiralcel AD-3,规格：50mm×4.6mm,3μm
流动相A：超临界CO2，流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇和乙腈混合溶液，柱温：35℃
流速：3mL/min，波长：220nm，洗脱程序：流动相A:B＝50:50。
化合物2的手性异构体1的保留时间：0.871min
化合物2的手性异构体2的保留时间：1.863min
化合物2的手性异构体1的核磁谱图
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.83–6.50(m,8H),5.00–4.85(m,1H),4.42–4.31(m,2H),4.14–3.99(m,2H),3.90–3.73(m,1H),3.30–2.64(m,9H),2.39–1.80(m,4H).
LCMS m/z＝693.1[M+1]+
化合物2的手性异构体2的核磁谱图
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.83–6.50(m,8H),4.99–4.85(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–3.99(m,2H),3.90–3.73(m,1H),3.30–2.64(m,9H),2.37–1.80(m,4H).
LCMS m/z＝693.2[M+1]+
实施例3：制备化合物3
化合物3以化合物2c为原料，参考实施例2方法的合成方法得到化合物3的手性异构体1和手性异构体2。
化合物3的手性分析方法
仪器：SHIMADZU LC-30AD sf，色谱柱：Chiralcel AD-3,规格：50mm×4.6mm,3μm
流动相A：超临界CO2，流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇和乙腈混合溶液，柱温：35℃
流速：3mL/min，波长：220nm，洗脱程序：流动相A:B＝50:50。
化合物3的手性异构体1的保留时间：0.839min
化合物3的手性异构体2的保留时间：2.053min
化合物3的手性异构体1的核磁谱图
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.81–6.43(m,8H),5.00–4.88(m,1H),4.42–3.29(m,6H),3.20–2.63(m,7H),2.40–0.90(m,7H).
LCMS m/z＝707.2[M+1]+
化合物3的手性异构体2的核磁谱图
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.81–6.43(m,8H),5.00–4.88(m,1H),4.44–3.29(m,6H),3.20–2.63(m,7H),2.40–0.90(m,7H).
LCMS m/z＝707.2[M+1]+
实施例4：制备化合物4
第一步：4b的制备
将4a(2g，9.66mmol)和4-碘吡唑(1.8g，9.28mmol)溶于30mL乙腈中，加入碳酸铯(9.44g，28.97mmol)，80℃反应4h。将反应液冷却至室温，用40mL饱和氯化钠溶液洗涤，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得4b(2.8g，收率：94％)。
LCMS m/z＝321.1[M+1]+
第二步：4c的制备
将4b(1.4g，4.37mmol)溶于5mL乙醇中，加入一水合氢氧化锂(0.70g，16.68mmol)和3mL水，40℃反应2h。将反应液冷却至室温，用1mol/L稀盐酸调pH至3，用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩物溶于10mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.88g，6.60mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(1.33g，13.14mmol)和3-氯-4-氨基三氟甲苯(1.11g，5.68mmol)，室温反应18h。向反应液中加入50mL二氯甲烷，加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机相，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得4c(0.62g，收率：23％)。
LCMS m/z＝470.0[M+1]+
第三步：化合物4的制备
将4c(0.30g，0.64mmol)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品中间体1(0.26g)、TEA(0.19g，1.88mmol)、CuI(24mg，0.13mmol)和PdCl2(PPh3)2(90mg，0.13mmol)，置换氮气三次，80℃反应18h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，析出固体，过滤，收集滤饼，滤饼用20mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得化合物4(0.12g，收率：28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.55(d,1H),8.11(s,1H),7.82–7.59(m,4H),7.55–7.48(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.17(d,1H),4.12–4.03(m,2H),3.88–3.74(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.20–2.07(m,1H),1.83–1.67(m,1H),1.00–0.88(m,1H),0.81–0.65(m,2H),0.55–0.40(m,1H).
LCMS m/z＝679.1[M+1]+
实施例5：制备化合物5
第一步：5a的制备
将4b(1.25g，3.90mmol)溶于20mL四氢呋喃，将反应体系冷却至-78℃，缓慢滴加LDA溶液(2.0mol/L四氢呋喃/正庚烷(v/v)＝12/25的溶液)(2.34mL，4.68mmol)，继续在-78℃下搅拌30min后，加入碘甲烷(0.92g，6.48mmol)，升至室温反应3h。向反应液中加入40mL饱和氯化钠水溶液，用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得5a(0.88g，收率：67％)。
第二步：5b的制备
将5a(0.87g，2.60mmol)溶于8mL乙醇中，加入一水合氢氧化锂(0.42g，10.00mmol)和4mL水，40℃反应2h。将反应液冷却至室温，用1mol/L稀盐酸调pH至3，用40mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩物溶于8mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.53g，3.97mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(0.80g，7.91mmol)和3-氯-4-氨基三氟甲苯(0.67g，3.43mmol)，室温反应19h。向反应液中加入40mL二氯甲烷，加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机相，有机相用80mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得5b(0.32g，收率：19％)。
LCMS m/z＝484.0[M+1]+
第三步：化合物5的制备
将5b(0.32g，0.66mmol)溶于9mL DMF中，依次加入上述粗品中间体1(0.27g)、TEA(0.20g，1.98mmol)、CuI(24mg，0.13mmol)和PdCl2(PPh3)2(90mg，0.13mmol)，置换氮气三次，80℃反应18h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，析出固体，过滤，收集滤饼，滤饼用20mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得化合物5(0.21g，收率：46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.53(d,1H),8.03–7.90(m,2H),7.77(s,1H),7.67(d,1H),7.63–7.58(m,1H),7.54–7.47(m,1H),6.85–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.15–4.03(m,2H),3.90–3.75(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.20–2.06(m,1H),1.80–1.68(m,4H),0.86–0.79(m,2H),0.74–0.58(m,2H).
LCMS m/z＝693.2[M+1]+
实施例6：制备化合物6
第一步：6b的制备
将6a(4.06g，20.00mmol)与4-碘吡唑(4.27g，22.00mmol)溶于50mL乙腈中，加入碳酸铯(9.77g，30.00mmol)，80℃反应3h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，向残留物中加入80mL THF与20mL水溶解，加入一水合氢氧化锂(0.98g，23.36mmol)，室温反应0.5h。将反应体系用浓盐酸调pH至4，减压浓缩，将残留物冻干，将冻干的残留物用80mL  DCM/MeOH(v/v)＝10:1溶解，过滤，将滤液减压浓缩，得粗品(2.7g)。将上述粗品(0.80g)溶于10mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.51g，3.82mmol)，室温反应2h。向反应液中加入2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.5g，2.56mmol)和三乙胺(0.77g，7.61mmol)，室温反应16h。向反应液中加入80mL乙酸乙酯，加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机相，有机相用30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得6b(0.22g，收率：18％)。
第二步：化合物6的制备
将6b(0.20g，0.43mmol)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品中间体1(0.16g)、TEA(0.13g，1.28mmol)、CuI(0.008g，0.042mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.030g，0.043mmol)，置换氮气三次，55℃反应1h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，析出固体，过滤，滤饼用10mL水洗涤，收集滤饼，将滤饼用30mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得化合物6(0.10g，收率：35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.54(d,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.82–7.55(m,4H),6.86–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),5.00–4.88(m,1H),4.45–4.30(m,2H),4.15–4.02(m,2H),3.90–3.75(m,1H),3.00–2.62(m,3H),2.21–2.08(m,1H).
LCMS m/z＝673.0[M-1]-
实施例7：制备化合物7
第一步：7b的制备
将2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(0.5g，1.78mmol)(合成方法见WO2019074962)溶于10mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.36g，2.69mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(1.09g，10.77mmol)和7a(0.34g，1.82mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷，加入50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0-3:1)，得7b(0.5g，收率：63％)。
第二步：化合物7的制备
将7b(0.42g，0.93mmol)、上述粗品中间体1(0.32g)、TEA(0.57g，5.63mmol)、CuI(36mg，0.18mmol)和PdCl2(PPh3)2(66mg，0.094mmol)加入5mL DMF中，氮气氛围55℃反应1.5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1:1:2)，得化合物7(0.1g，收率：16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H),7.95(s,1H),7.72–7.60(m,3H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.34(m,1H),6.85–6.75(m,1H),6.55(dd,1H),5.00–4.87(m,1H),4.44–4.30(m,2H),4.15–4.00(m,2H),3.89–3.73(m,1H),3.25–3.12(m,2H),3.06–2.62(m,5H),2.20–2.04(m,1H),1.89(s,6H).
LCMS m/z＝659.2[M+1]+
实施例8：制备化合物8
化合物8以化合物8a为原料，参考实施例1得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.73–7.17(m,6H),6.82–6.75(m,1H),6.53(dd,1H),4.99–4.85(m,3H),4.40–4.28(m,2H),4.27–4.16(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.86–3.72(m,1H),3.08–2.63(m,7H),2.19–1.88(m,3H).
LCMS m/z＝671.8[M+1]+
实施例9：制备化合物9
化合物9以化合物9a为原料，参考实施例7得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,1H),8.08–7.99(m,1H),7.74–7.60(m,3H),7.56–7.48(m,1H),7.39(s,1H),6.84–6.76(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.12–4.00(m,2H),3.86–3.74(m,1H),3.24–3.12(m,2H),3.04–2.65(m,5H),2.19–2.08(m,1H),1.89(s,6H).
LCMS m/z＝616.2[M+1]+
实施例10：制备化合物10
化合物10以化合物10a为原料，参考实施例1得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40–8.25(m,1H),7.98(s,1H),7.71–7.60(m,3H),7.58–7.49(m,1H),7.40(s,1H),6.83–6.76(m,1H),6.54(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.40–4.26(m,2H),4.10–3.98(m,2H),3.85–3.72(m,1H),3.57–3.43(m,2H),3.12–2.65(m,9H),2.19–1.90(m,3H).
LCMS m/z＝628.7[M+1]+
实施例11：制备化合物11
以化合物11a和2b为原料，参照实施例1的合成方法得到化合物11(0.38g)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.74–7.45(m,5H),7.25–7.17(m,2H),6.85–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),5.01–4.66(m,2H),4.42–4.28(m,2H),4.16–3.98(m,2H),3.89–3.65(m,2H),3.15–2.55(m,10H),2.20–1.80(m,4H),1.70–1.50(m,2H),1.11–0.92(m,1H).
LCMS m/z＝713.8[M+1]+
实施例12：制备化合物12
以化合物12a为原料，参考实施例11得到化合物12(0.10g)得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.73–7.48(m,5H),7.31–7.22(m,1H),7.16–7.08(m,1H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–3.69(m,4H),3.68–3.07(m,3H),3.05–2.57(m,8H),2.34–1.77(m,5H).
LCMS m/z＝699.2[M+1]+
实施例13：制备化合物13
以化合物13a为原料，参考实施例11得到化合物13(0.16g)得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.60–7.42(m,3H),7.22–6.96(m,2H),6.86–6.78(m,1H),6.62–6.51(m,1H),5.22–5.11(m,1H),5.00–4.86(m,1H),4.45–4.27(m,2H),4.15–3.96(m,2H),3.92–3.68(m,1H),3.30–2.53(m,9H),2.34–1.64(m,7H).
LCMS m/z＝699.2[M+1]+
实施例14：制备化合物14
以化合物14a为原料，参考实施例1得到化合物14(0.17g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.72–6.90(m,6H),6.84–6.74(m,1H),6.59–6.49(m,1H),4.99–4.87(m,1H),4.84–4.20(m,4H),4.10–3.95(m,2H),3.92–3.68(m,2H),3.52–3.36(m,1H),3.10–2.63(m,8H),2.54–2.40(m,1H),2.18–1.81(m,3H).
LCMS m/z＝685.2[M+1]+
实施例15：制备化合物15
以15a和2b为原料，参考实施例1得到化合物15(0.15g)
第二步：化合物15的制备
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.37–8.30(m,1H),8.08–8.00(m,1H),7.83–7.72(m,1H),7.72–7.59(m,2H),7.53–7.36(m,3H),6.89–6.78(m,1H),6.69(dd,1H),5.12–5.02(m,1H),4.42–4.28(m,2H),4.04–3.93(m,2H),3.92–3.77(m,1H),3.28–2.98(m,4H),2.97–2.80(m,1H),2.68–2.44(m,2H),2.14–1.84(m,3H).
实施例16：制备化合物16
第一步：16B的制备
向反应瓶中依次加入16A(2.00g,10.15mmol)、环丙基硼酸(1.31g,15.25mmol)、无水磷酸钾(8.62g,40.61mmol)、三环己基膦(1.14g,4.07mmol)和醋酸钯(0.46g,2.05mmol)，氮气氛围加入1,4-二氧六环(25mL)和水(2.5mL)，90℃反应16h。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:5)，得16B(1.32g，收率：82％)。
LCMS m/z＝159.1[M+1]+
第二步：16b的制备
将16a(1.5g，13.87mmol)加入到100mL三口瓶中，加入50％浓硫酸(40mL)，冷却至0℃，缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(4.6g，20.45mmol)，室温反应16h。将反应体系缓慢加入到40mL饱和碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(80mL×2)和饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝81:19)，得16b(2.3g，收率：71％)。
LCMS m/z＝235.1[M+1]+
第三步：16c的制备
将16b(0.8g，3.42mmol)加入到100mL单口瓶中，加入20mL乙腈，依次加入1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯(698mg，3.37mmol)和碳酸铯(2.2g，6.75mmol)，90℃反应3h。将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝89:11)，得16c(0.9g，收率：73％)。
LCMS m/z＝361.1[M+1]+
第四步：16d的制备
将16c(0.9g，2.5mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入5mL水，冷却至0℃，加入一水合氢氧化锂(315mg，7.51mmol)，室温反应2h。将反应液用0.5mol/L盐酸调pH至4，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝95:5)，得粗品(0.6g)。将上述粗品(200mg)加入到50mL单口瓶中，加入15mL二氯甲烷，加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(120mg，0.9mmol)，室温反应1h后，依次加入三乙胺(182mg，1.8mmol)和16B(95mg，0.6mmol)，室温反应1h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝85:15)，得16d(120mg，收率：42％)。
LCMS m/z＝473.1[M+1]+
第五步；化合物16的制备
将16d(120mg，0.25mmol)加入到50mL单口瓶中，加入DMF(10mL)，加入粗品中间体1(126mg)、TEA(76mg，0.75mmol)、PdCl2(PPh3)2(17mg，0.024mmol)和CuI(10mg，0.053mmol)，置换氮气三次，50℃反应2h，将反应体系冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(120mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝37:63)，得化合物16(90mg，收率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.40(d,1H),7.94(s,1H),7.67(d,1H),7.59(s,1H),7.49(dd,1H),7.37–7.32(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.44–4.30(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.88–3.76(m,1H),3.10–2.60(m,7H),2.30–1.90(m,4H),1.53–1.40(m,1H),1.06–0.81(m,6H),0.59–0.50(m,2H).
LCMS m/z＝680.1[M-1]-
实施例17：化合物17的制备
以化合物17B和16c为原料，参照实施例16的合成方法得到化合物17(60mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),8.31(s,1H),7.93(s,1H),7.73–7.45(m,4H),6.84–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.44–4.30(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.90–3.76(m,1H),3.07–2.61(m,7H),2.26–1.94(m,7H),1.11–1.03(m,2H),1.01–0.93(m,2H).
LCMS m/z＝723.8[M+1]+
实施例18：化合物18的制备
第一步：18b的制备
将18a(5.0g，30.1mmol)、4-氟-1H-吡唑(4.11g，47.75mmol)和碳酸钾(6.60g，47.76mmol)加入80mL DMF中，80℃反应16h。将反应液冷却到室温，加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到18b(4.0g，收率：57％)。
第二步：18c的制备
将18b(1.5g，6.46mmol)溶于30mL甲醇中，加入0.2g 10％Pd/C，置换氢气三次，置于氢气球氛围下室温反应2h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得粗品18c(0.8g)。
LCMS m/z＝203.1[M+1]+
第三步：18d的制备
将上述粗品18c(0.4g)与2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(0.67g，2.39mmol)溶于15mL DCM中，加入TCFH(0.83g，2.96mmol)，缓慢滴加N-甲基咪唑(0.65g，7.92mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用50mL二氯甲烷溶解，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到18d(0.78g，收率：70％)。
LCMS m/z＝465.4[M+1]+
第四步：化合物18的制备
将18d(0.23g，0.50mmol)、中间体1(0.25g)、TEA(0.15g，1.48mmol)、CuI(10mg，0.0525mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，0.0499mmol)加入5mL DMF，氮气氛围50℃反应1h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到化合物18(0.05g，收率：15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.72(d,1H),8.02(s,1H),7.74(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.65–7.58(m,3H),7.56–7.52(m,1H),7.50–7.46(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.45–4.34(m,2H),4.17–4.04(m,2H),3.92–3.78(m,1H),2.96–2.65(m,3H),2.19–2.07(m,1H),1.88(s,6H).
LCMS m/z＝674.3[M+1]+
实施例19：化合物19的制备
以化合物19b和2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸为原料，参照实施例18的合成方法得到化合物19(0.33g)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.49(d,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H), 7.67(d,1H),7.59–7.54(m,1H),7.54–7.47(m,1H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.88–3.72(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.22–2.06(m,4H),1.93(s,6H).
LCMS m/z＝628.6[M+1]+
实施例20：化合物20的制备
以化合物20b为原料，参考实施例18得到化合物20(0.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.74–7.64(m,3H),7.61(s,1H),7.50–7.44(m,1H),6.84–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),5.48(q,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.15–4.03(m,2H),3.89–3.76(m,1H),2.96–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.98(s,6H).
LCMS m/z＝725.2[M+1]+
实施例21：化合物21的制备
以化合物21a为原料，参考实施例19得到化合物21(0.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.43(d,1H),8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.67(d,1H),7.62–7.56(m,1H),7.47(dd,1H),6.83–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.88–3.72(m,1H),2.96–2.64(m,4H),2.17–2.07(m,1H),1.94(s,6H),1.33(d,6H).
LCMS m/z＝699.2[M+1]+
实施例22：化合物22的制备
参考化合物17的制备方法，得到化合物22(85mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37–8.22(m,2H),8.03(br.s,1H),7.81–7.61(m,3H),7.36–7.28(m,1H),7.22–7.12(m,1H),6.85–6.74(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.87(m,1H),4.42–4.28(m,2H),4.12–4.00(m,2H),3.88–3.72(m,1H),3.45–3.30(m,2H),3.15–3.00(m,2H),2.97–2.65 (m,5H),2.28–1.95(m,9H).
LCMS m/z＝668.3[M+1]+
实施例23：化合物23的三氟乙酸盐的制备
第一步：23B的制备
将23A(2.8g，10.02mmol)(合成方法见WO2019074962)、3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.17g，11.97mmol)、TEA(3.04g，30.04mmol)、CuI(190mg，1.00mmol)和PdCl2(PPh3)2(700mg，1.00mmol)加入60mL二氯甲烷，氮气氛围室温反应18h。向反应体系中加入150mL水，用1mol/L盐酸调体系pH至2，用100mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到23B(3.3g，收率：99％)。
LCMS m/z＝334.5[M+1]+。
第二步：23d的制备
将23c(0.15g，1.00mmol)与23B(0.40g，1.20mmol)溶于15mL DCM中，加入TCFH(0.42g，1.50mmol)，缓慢滴加N-甲基咪唑(0.33g，4.02mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到23d(0.2g，收率：43％)。
第三步：23e的对甲苯磺酸盐的制备
将23d(200mg,0.43mmol)溶于4mL乙腈中，加入一水合对甲苯磺酸(0.22g，1.05mmol)，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品23e的对甲苯磺酸盐(0.44g)。
LCMS m/z＝367.4[M+1]+
第四步：化合物23的三氟乙酸盐的制备
将上述粗品23e的对甲苯磺酸盐(0.44g)溶于5mL DMSO中，加入DIPEA(0.34g，2.63mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.12g，0.43mmol)，80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入40mL水，过滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用50mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物23的三氟乙酸盐(0.05g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.01(s,1H),8.30(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.68(d,1H),7.63–7.58(m,1H),7.44(dd,1H),6.90–6.84(m,1H),6.71(dd,1H),5.11–5.02(m,1H),4.45–4.32(m,2H),4.28(s,1H),4.06–3.96(m,2H),3.95–3.83(m,1H),2.95–2.80(m,1H),2.71–2.51(m,2H),2.08–1.95(m,1H),1.84(s,6H).
LCMS m/z＝623.1[M+1]+
实施例24：化合物24的制备
以24b和2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸为原料,参考化合物18的制备方法，得到化合物24(0.05g).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.33(d,1H),8.00(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.67(d,1H),7.62–7.56(m,1H),7.56–7.45(m,1H),6.83–6.76(m,1H),6.54(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.86–3.72(m,1H),2.95–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.97(s,6H),1.69(s,6H).
实施例25：化合物25的制备
第一步：25c的制备
将25b(1.5g，5.10mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加LDA的四氢呋喃/正己烷(v/v)＝12:25溶液(2.0mol/L)(3.05mL，6.10mmol)，-78℃反应30min后，加入溴甲基环丙烷(1.38g，10.2mmol)，升至室温反应3h。向反应液中加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤，用60mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到25c(288mg，收率：16％)。
以25c和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺为原料，参考实施例5得到化合物25(81mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.55–8.47(m,1H),7.99(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.71–7.63(m,1H),7.62–7.57(m,1H),7.53–7.45(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.44–4.30(m,2H),4.15–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.50–2.35(m,1H),2.20–2.05(m,2H),2.00(s,3H),0.60–0.30(m,3H),0.20–0.07(m,1H),0.02–-0.10(m,1H).
LCMS m/z＝707.6[M+1]+
实施例26：制备化合物26的三氟乙酸盐
第一步：26c的制备
将60％氢化钠(2.45g)加入到300mL DMSO中，冷却至0℃，将40mL叔丁基((1,3-二溴丙-2-基)氧基)二苯基硅烷(20.4g，44.7mmol)(合成方法见WO2013173720)和26b(10.5g，34.08mmol)的DMSO溶液滴加到上述溶液中，室温反应12h。向反应体系中加入1L纯化水，用300mL乙酸乙酯萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得26c(3.5g，收率：17％)。
LCMS m/z＝603.2[M+1]+。
第二步：26d的制备
将26c(3.5g,5.81mmol)加入60mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温反应3h。将反应液减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液调pH至9，再用2mol/L盐酸调pH至5，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2.5g)。将上述粗品(2.5g)与2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.88g，4.5mmol)溶于100mL DCM中，加入TCFH(1.96g，7.0mmol)，缓慢滴加N-甲基咪唑(1.5g，18.27mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到26d(2.3g，收率：71％)。
第三步：26e的制备
将26d(2.3g，3.2mmol)溶于60mL THF中，加入TBAF(2.6g，9.94mmol)，回流反应5h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入50mL乙酸乙酯，有机相用100mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得26e(0.6g，收率：39.0％)。
LCMS m/z＝485.9[M+1]+。
第四步：化合物26的三氟乙酸盐的制备
将26e(0.1g，0.21mmol)、中间体1(0.1g，0.3mmol)、TEA(0.1g，1.0mmol)、CuI(3.6mg，0.019mmol)和PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)加入5mL DMF，氮气氛围60℃反应3h。将反应液冷却至室温，过滤，将反应液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得化合物26的三氟乙酸盐(0.08g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.05–8.91(m,1H),8.48–8.27(m,1H),8.23–8.12(m,1H),7.94–7.84(m,2H),7.78–7.64(m,2H),6.90–6.83(m,1H),6.76–6.67(m,1H),5.11–5.01(m,1H),4.45–4.32(m,2H),4.28–4.07(m,1H),4.05–3.95(m,2H),3.95–3.83(m,1H),3.28–3.05(m,2H),2.97–2.70(m,2H),2.65–2.51(m,3H),2.08–1.95(m,1H).
LCMS m/z＝695.2[M+1]+
实施例27：化合物27的三氟乙酸盐的制备
第一步：27b的制备
将27a(2.7g，10mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.0g，15.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(725.7mg，1.0mmol)和CsF(4.6g，30.28mmol)加入80mL 1,4-二氧六环和20mL水中，85℃反应12h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，用100mL纯化水洗涤，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得27b(2.3g，收率：88％)。
第二步：27c的制备
将27b(2.3g，8.81mmol)加入50mL四氢呋喃中，加入4mL浓盐酸，室温反应16h。将反应液减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液调pH至10，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品27c(1.5g)。
第三步：27d的制备
将上述粗品27c(1.5g)溶于30mL甲醇中，加入碳酸钾(2.0g，14.47mmol)，冷却至0℃，滴入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.93g，10mmol)，置换氮气三次，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得27d(0.47g，从化合物27b算两步收率：23％)。
第四步：27e的制备
将27d(0.47g，2.05mmol)加入到8mL乙醇中，加入还原铁粉(0.56g，10mmol)和2mL饱和氯化铵水溶液，回流反应2h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，加入40mL乙酸乙酯，用40mL水洗涤，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品27e(0.36g)。
LCMS m/z＝200.1[M+1]+
化合物27的三氟乙酸盐以化合物27e+23B为原料，参考实施例23制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物27的三氟乙酸盐(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.47(d,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.59–7.43(m,2H),6.83–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.11–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,4H),1.94(s,6H).
实施例28：化合物28的制备
第一步：28B的制备
向反应瓶中分别加入28A(5.00g,24.15mmol)、2mol/L氢氧化钠水溶液(25mL)和25mL乙醇，室温搅拌2h。将反应液冷却至0℃，加入1mol/L盐酸调pH值至2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(4.6g)。向上述粗品(4.6g)加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(5.14g,38.55mmol)和DCM(100mL)，室温搅拌1h后，加入TEA(10.67mL,76.55mmol)和2-氯-4-三氟甲基苯胺(5.02g,25.67mmol)，室温反应16h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:5)，得到28B(6.05g，收率：70％)。
第二步：28b的制备
将28a(5.0g，39.64mmol)溶于25mL三氟乙酸中，加入N-碘代丁二酰亚胺(9.82g，43.65mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，将残留物缓慢滴加到100mL饱和碳酸氢钠水溶液中，析出产物，过滤，收集滤饼，滤饼用20mL水洗涤，减压干燥，得粗品28b(4.0g，收率：40％)。
LCMS m/z＝252.9[M+1]+
第三步：28c的制备
将上述粗品28b(1.0g)与28B(1.7g，4.77mmol)溶于25mL乙腈中，加入碳酸铯(2.59g，7.95mmol)，50℃反应6h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得28c(350mg，收率：14％)。
LCMS m/z＝528.4[M+1]+
第四步：28d的制备
将28c(110mg，0.21mmol)溶于3mL DMF中，加入3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.31mmol)和TEA(64mg,0.63mmol)、CuI(5mg,0.026mmol)和PdCl2(PPh3)2(15mg，0.021mmol)，置换氮气三次，50℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入10mL水，用30mL乙酸乙酯萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得粗品28d(0.12g)。
第五步：28e的制备
将粗品28d(120mg)溶于5mL四氢呋喃与1mL水中，加入一水合氢氧化锂(27mg，0.64mmol)，室温反应3h。将反应体系用2mol/L盐酸调pH至3，用50mL DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得粗品28e(0.12g)。
第六步：28f的对甲苯磺酸盐的制备
将粗品28e(120mg)溶于4mL乙腈中，加入一水合对甲苯磺酸(0.16g，0.84mmol)，室温反应2h。将反应液减压浓缩，得粗品28f的对甲苯磺酸盐(300mg)。
LCMS m/z＝467.1[M+1]+
第七步：化合物28的制备
将粗品28f的对甲苯磺酸盐(300mg)溶于5mL DMSO中，加入0.25mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.36mmol)，80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，过滤，收集滤饼，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用30mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物28(15mg，收率：6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.57(s,1H),8.45(s,1H),7.98–7.87(m,2H),7.78–7.65(m,2H),6.92–6.87(m,1H),6.80–6.71(m,2H),5.11–5.02(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.24–4.12(m,2H),4.08–3.96(m,1H),3.12–2.97(m,2H),2.97–2.80(m,3H),2.72–2.50(m,2H),2.10–1.95(m,3H).
实施例29：化合物29的制备
第一步：29b的制备
将29a(2g，7.63mmol)加入40mL乙腈，依次加入2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.5g，8.29mmol)和碳酸铯(4.9g，15.04mmol)，90℃反应16h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝17:3)，得29b(2.7g，收率：98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.66(m,1H),3.73(s,3H),1.86(s,6H).
第二步：29c的制备
将29b(2.7g，7.46mmol)溶于40mL四氢呋喃中，加入10mL水，冷却至0℃，加入一水合氢氧化锂(1.5g，35.75mmol)，室温反应2h。将反应体系用0.5mol/L盐酸调pH至4，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2.1g)。将上述粗品(200mg)加入到50mL单口瓶中，加入15mL二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(115mg，0.86mmol)，室温反应1h后，依次加入三乙胺(172mg，1.70mmol)和16B(90mg，0.57mmol)，室温反应1h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝91:9)，得29c(190mg，收率：68％)。
LCMS m/z＝489.1[M+1]+
第三步；化合物29的制备
将29c(90mg，0.18mmol)加入10mL DMF，加入粗品中间体1(93mg)和三乙胺(55mg，0.54mmol)、PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)和CuI(7mg，0.037mmol)，置换氮气三次，50℃反应2h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入10mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝22:78)，得化合物29(52mg，收率：41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.36(d,1H),7.96–7.82(m,2H),7.74–7.63(m,1H),7.54–7.46(m,1H),7.42–7.35(m,1H),6.83–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–3.97(m,2H),3.90–3.75(m,1H),2.98–2.64(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.99(s,6H),1.59–1.46(m,1H),1.06–0.98(m,2H),0.62–0.55(m,2H).
实施例30：化合物30的制备
化合物30以29b与17B为原料，参考实施例29得到化合物30(60mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.40(d,1H),7.96(s,1H),7.88–7.82(m,1H),7.68(d,1H),7.61–7.56(m,1H),7.53–7.46(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,4H),1.97(s,6H).
实施例31：化合物31的制备
第一步：31b的制备
将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(1.65g，4.81mmol)加入到反应瓶中，在氮气保护下加入30mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(0.57g，5.08mmol)，0℃搅拌0.5h后，加入31a(0.5g，3.21mmol)，室温反应19h。向反应液中加入70mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，得31b(0.12g，收率：20％)。
LCMS m/z＝184.1[M+1]+
第二步：31c的制备
将31b(0.11g，0.60mmol)溶于3mL THF中，加入3mL 6mol/L盐酸，室温反应2h。向反 应液中加入10mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用20mL乙酸乙酯萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品31c(0.11g)。
化合物31以化合物31c为原料，参考实施例22得到化合物31(5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37–8.22(m,2H),7.80–7.42(m,4H),7.22–7.17(m,1H),7.13–7.05(m,1H),6.85–6.77(m,1H),6.64–6.52(m,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),3.13–2.67(m,9H),2.59(s,6H),2.30–1.96(m,5H).
LCMS m/z＝682.2[M+1]+
实施例32：化合物32的制备
以化合物32b为原料，参考实施例19得到化合物32(60mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.46(d,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.67(d,1H),7.60–7.56(m,1H),7.51–7.45(m,1H),6.83–6.79(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.44–4.30(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.52(q,2H),2.18–2.08(m,1H),1.94(s,6H),1.29(t,3H).
实施例33：化合物33的制备
以33b为原料，参考实施例19得到化合物33(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.49(d,1H),8.03–7.95(m,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.70–7.59(m,2H),7.56–7.48(m,1H),6.83–6.76(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.28(m,2H),4.12–3.99(m,2H),3.88–3.75(m,1H),3.59(s,2H),2.95–2.65(m,3H),2.39(s,6H),2.18–2.08(m,1H),1.94(s,6H).
LCMS m/z＝714.2[M+1]+
实施例34：化合物34的制备
以化合物34a+2-溴-2-甲基丙酸甲酯为原料，参考实施例29得到化合物34(70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.37(m,2H),7.92(s,1H),7.72–7.65(m,2H),7.60–7.45 (m,2H),6.84–6.78(m,1H),6.60–6.52(m,1H),4.98–4.88(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.90–3.77(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.20–1.95(m,5H),1.86(s,6H),1.09–1.02(m,2H),1.00–0.92(m,2H).
LCMS m/z＝711.2[M+1]+
实施例35：化合物35的制备
以化合物34b+16B为原料，参考实施例29得到化合物35(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.36(d,1H),7.97(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.49(dd,1H),7.38–7.32(m,1H),6.84–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.90–3.75(m,1H),2.97–2.62(m,3H),2.22–1.82(m,8H),1.66–1.46(m,1H),1.06–0.78(m,6H),0.60–0.50(m,2H).
LCMS m/z＝670.3[M+1]+
实施例36：化合物36的制备
以化合物36b为原料，参考实施例19得到化合物36(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.32(d,1H),8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.34–7.20(m,2H),7.02–6.95(m,1H),6.83–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.88–3.73(m,1H),2.95–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,4H),1.94(s,6H).
实施例37：化合物37的制备
第一步：37b的制备
将37a(1.00g，6.32mmol)(合成方法见Bioorganic&Medicinal Chemistry,2012,20,1188-1200)溶于15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.92g，18.97mmol)，冷却至0℃，滴加MsCl(0.87g，7.59mmol)，室温反应3h。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，得37b(1.1g，收率：74％)。
第二步：37c的制备
将37b(0.7g，2.96mmol)溶于15mL DMF中，加入碳酸铯(2.89g，8.87mmol)和4-碘吡唑(0.86g，4.43mmol)，80℃反应12h。将反应体系冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，得37c(0.3g，收率：30％)。
第三步：37d的制备
将37c(0.38g，1.14mmol)溶于3mL THF/H2O(v/v)＝4:1的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(72mg，1.72mmol)，40℃反应3h。将反应体系冷却至室温，加入10mL水，用1mol/L盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(0.34g)。将上述粗品(0.34g)溶于10mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.22g，1.65mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(0.34g，3.36mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.22g，1.12mmol)，室温反应19h。向反应液中加入15mL二氯甲烷，加入20mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到37d(0.305g，收率：56％)。
第四步：化合物37的制备
将37d(305mg，0.63mmol)、粗品中间体1(320mg)、TEA(190mg，1.88mmol)、CuI(24mg，0.126mmol)和PdCl2(PPh3)2(88mg，0.125mmol)加入10mL DMF，氮气氛围55℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入25mL水，抽滤，滤饼用5mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM/MeOH(v/v)＝5:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得化合物37(51mg，收率：12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.77–7.40(m,5H),6.83–6.77(m,1H),6.54(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.40–4.26(m,2H),4.07–3.96(m,2H),3.84–3.70(m,1H),3.28(s,2H),2.98–2.49(m,7H),2.18–1.96(m,3H).
实施例38：化合物38的制备
第一步：38b的制备
将38a(1.5g，9.15mmol)加入到100mL单口瓶中，加入30mL DMF，加入3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，13.8mmol)和三乙胺(2.7g，26.7mmol)，置换氮气三次，加入PdCl2(PPh3)2(645mg，0.92mmol)和CuI(350mg，1.84mmol)，置换氮气三次，50℃反应2h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入200mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝87:13)，得38b(2g，收率：83％)。
LCMS m/z＝265.1[M+1]+
第二步：38c的制备
将38b(1.0g，3.79mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL四氢呋喃，置换氮气三次，冷却至-78℃，缓慢加入2mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3.8mL，7.6mmol)，在-78℃下反应20min后，升温至0℃反应1h。将反应体系冷却至-78℃，加入38A(986mg，5.69mmol)(合成方法见WO2014045031)，室温反应16h。向反应体系中加入50mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝78:22)，得38c(0.35g，收率：21％)。
LCMS m/z＝438.1[M+1]+
第三步：38d的盐酸盐的制备
将38c(0.335g，0.77mmol)溶于15mL甲醇中，冷却至0℃，加入0.5mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL，5mmol)，在0℃下反应1h。将反应体系减压浓缩，得到粗品38d的盐酸盐(210mg)。
第四步：38e的制备
将2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(67mg，0.3mmol)加入到50mL单口瓶中，加入10mL二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(58mg，0.43mmol)，室温反应1h后，依次加入三乙胺(88mg，0.87mmol)和上述粗品38d的盐酸盐(110mg)，室温反应1h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝72:28)，得38e(80mg，收率：49％)。
LCMS m/z＝540.1[M+1]+
第五步；38f的对甲苯磺酸盐的制备
将38e(80mg，0.15mmol)加入到50mL单口瓶中，加入20mL乙腈，加入对甲苯磺酸(103 mg，0.6mmol)，30℃反应2h。将反应体系减压浓缩，得到粗品38f的对甲苯磺酸盐(70mg)。
LCMS m/z＝440.1[M+1]+
第六步；化合物38的制备
将粗品38f的对甲苯磺酸盐(70mg)加入到50mL单口瓶中，加入6mL DMSO和DIPEA(103mg，0.80mmol)，搅拌20min后，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(66mg，0.24mmol)，80℃反应2h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入80mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝28:72)，得化合物38(25mg，收率：15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–8.00(m,1H),7.84–7.54(m,5H),7.14–7.02(m,1H),6.88–6.75(m,1H),6.65–6.50(m,1H),4.99–4.87(m,1H),4.45–4.30(m,2H),4.17–4.03(m,2H),3.95–3.80(m,1H),2.97–2.65(m,7H),2.31–2.05(m,3H).
实施例39：制备化合物39
第一步：39b的制备
将2-氯-4-三氟甲基苯甲酸(0.1g，0.45mmol)溶于2mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.09g，0.67mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(0.27g，2.67mmol)和39a(合成方法见WO2016116061)(0.1g，0.40mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷，加入50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-5:1)，得到39b(0.06g，收率：33％)。
LCMS m/z＝455.0[M+1]+
第二步：化合物39的制备
将39b(0.06g，0.13mmol)、粗品中间体1(0.044g)、TEA(0.079g，0.78mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)和双三苯基膦二氯化钯(9mg，0.013mmol)加入5mL DMF，氮气氛围50℃反应0.5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用20mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1:1:2)，得化合物39(0.015g，收率：17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.77–7.56(m,3H),7.52–7.40(m,1H),6.84–6.70(m,2H),6.58–6.48(m,1H),6.17–5.82(m,1H),5.04–4.80(m,2H),4.54–3.45(m,10H),2.99–2.62(m,3H),2.20–2.06(m,1H).
LCMS m/z＝664.2[M+1]+
实施例40：化合物40的三氟乙酸盐的制备
第一步：40b的制备
将40a(2.2g，9.9mmol)加入到50mL DMF中，加入28B(4.3g，12mmol)和碳酸铯(6.5g，19.95mmol)，85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和200mL纯化水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得40b(1.5g，收率：30％)。
第二步：40c的制备
将40b(0.5g，1.0mmol)加入到30mL 1,2-二氯乙烷中，加入吗啉(0.2g，2.3mmol)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，1.98mmol)，室温反应12h。向反应液中加入20mL二氯甲烷，加入50mL纯化水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得40c(0.38g，收率：67％)。
LCMS m/z＝569.1[M+1]+
第三步：40d的制备
将40c(0.38g，0.67mmol)、3-乙炔基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.99mmol)、TEA(0.3g，2.96mmol)、CuI(11mg，0.058mmol)和PdCl2(PPh3)2(42mg，0.06mmol)加入5mL DMF，氮气保护下90℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入30mL纯化水，过滤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得40d(0.32g，收率：77％)。
LCMS m/z＝622.3[M+1]+
以化合物40d为原料，参考实施例23制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物40的三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.21(s,1H),8.52(s,1H),7.98–7.87(m,2H),7.80–7.65(m,2H),6.92–6.86(m,1H),6.73(dd,1H),5.12–5.01(m,1H),4.48–4.28(m,4H),4.15–3.02(m,11H),3.02–2.70(m,5H),2.67–2.46(m,2H),2.08–1.92(m,3H).
LCMS m/z＝778.2[M+1]+
实施例41：化合物41的三氟乙酸盐的制备
第一步：41a的制备
将40b(0.5g，1.0mmol)加入到30mL二氯甲烷中，加入DAST(0.48g，2.98mmol)，室温反应3h。向反应体系中加入2mL甲醇，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得41a(0.31g，收率：60％)。
第二步：41b的制备
将41a(0.38g，0.73mmol)、3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.99mmol)、TEA(0.3g，2.96mmol)、CuI(11mg，0.058mmol)和PdCl2(PPh3)2(42mg，0.06mmol)5mL DMF，氮气氛围下95℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入30mL纯化水，过滤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得41b(0.32g，收率：77％)。
化合物41的三氟乙酸盐以化合物41b为原料，参考实施例23制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物41的三氟乙酸盐(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60–8.50(m,2H),8.07–7.98(m,1H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.62–7.56(m,1H),7.55–7.48(m,1H),6.92–6.60(m,2H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.90–3.76(m,1H),3.15–3.02(m 2H),2.95–2.66(m,5H),2.30–2.02(m,3H).
LCMS m/z＝727.1[M-1]-
实施例42：化合物42的三氟乙酸盐的制备
第一步：42a的制备
将40b(0.5g，1.0mmol)加入到30mL 1,2-二氯乙烷中，加入二甲胺(0.2g，4.44mmol)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，1.98mmol)，室温反应12h。向反应液中加入20mL二氯甲烷，加入50mL纯化水，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得42a(0.27g，收率：51％)。
LCMS m/z＝527.1[M+1]+
第二步：42b的制备
将42a(0.27g，0.51mmol)、3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.99mmol)、TEA(0.3 g，2.96mmol)、CuI(11mg，0.058mmol)和PdCl2(PPh3)2(42mg，0.06mmol)加入5mL DMF，氮气氛围下95℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入30mL纯化水，过滤，滤饼用30mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得42b(0.25g，收率：85％)。
化合物42的三氟乙酸盐以化合物42b为原料，参考实施例23制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物42的三氟乙酸盐(6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s,1H),9.29(s,1H),8.59(s,1H),7.98–7.90(m,1H),7.89–7.81(m,1H),7.78–7.65(m,2H),6.92–6.84(m,1H),6.73(dd,1H),5.14–5.00(m,1H),4.57(s,2H),4.47–4.35(m,2H),4.13–4.02(m,2H),4.01–3.89(m,1H),3.10(s,6H),3.01–2.72(m,5H),2.71–2.50(m,2H),2.08–1.93(m,3H).
实施例43：化合物43的制备
第一步：化合物43b的制备
将43a(0.19g，0.73mmol)(合成方法见Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2021,33,127749)溶于2mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.19g，1.42mmol)，室温反应2h后，依次加入三乙胺(0.58g，5.73mmol)和16B(0.25g，1.58mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷，加入50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-5:1)，得到43b(0.2g，收率：69％)。
第二步：化合物43的制备
将43b(0.092g，0.23mmol)、粗品中间体1(0.078g)、TEA(0.14g，1.38mmol)、CuI(8.8mg，0.046mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.023mmol)加入2mL DMF，氮气氛围55℃反应1h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用20mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1:1:2)，得化合物43(0.005g，收率：3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.52(d,1H),7.97(s,1H),7.72–7.62(m,1H),7.60–7.51(m,1H),7.51–7.42(m,1H),7.39–7.32(m,2H),6.94–6.87(m,2H),6.84–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.43–4.32(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.89–3.77(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.19–2.08(m,1H),1.70–1.48(m,7H),0.92–0.78(m,2H),0.58–0.47(m,2H).
LCMS m/z＝656.3[M+1]+
实施例44：化合物44的制备
第一步：44b的制备
将44a(0.90g,3.63mmol)和1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.73g,5.46mmol)加入二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1h后，加入三乙胺(1.51mL)与2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.85g,4.35mmol)，室温反应16h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，得到44b(0.50g,产率：32％)。
LCMS m/z＝426.0[M+1]+
第二步：化合物44的制备
将44b(0.17g,0.4mmol)、粗品中间体1(0.20g)、PdCl2(PPh3)2(27mg,0.038mmol)、CuI(15mg,0.079mmol)和DIPEA(0.15g,1.16mmol)加入DMF(5mL)，氮气氛围60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入到水(20mL)中，用乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝5:1的混合溶剂萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到的粗品再用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到化合物44(13mg,收率：5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.36(s,1H),8.09(s,1H),8.02–7.93(m,2H),7.92–7.85(m,1H),7.82–7.74(m,1H),7.74–7.65(m,2H),7.62–7.53(m,1H),6.93–6.85(m,1H),6.74(dd,1H),5.12–5.01(m,1H),4.50–4.36(m,2H),4.17–3.90(m,3H),3.00–2.80(m,1H),2.67–2.50(m,2H),2.10–1.92(m,1H).
LCMS m/z＝635.0[M+1]+
实施例45：化合物45的制备
以化合物45a为原料，参考实施例43得到化合物45(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,1H),7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,1H),7.53–7.40(m,5H),7.36–7.32(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.45–4.32(m,2H),4.17–4.07(m,2H),3.94–3.80(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.69(s,6H),1.20–1.10(m,1H),0.56–0.47(m,2H),0.36–0.28(m,2H).
LCMS m/z＝640.3[M+1]+
实施例46：化合物46的制备
以化合物46a+2-氯-4-(三氟甲基)苯胺为原料，参考实施例43得到化合物46(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,1H),7.93(s,1H),7.72–7.64(m,1H),7.57(s,1H),7.54–7.46(m,4H),7.38–7.30(m,2H),6.84–6.80(m,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.93–3.80(m,1H),3.00–2.66(m,5H),2.64–2.51(m,2H),2.30–2.07(m,2H),2.03–1.90(m,1H).
实施例47：化合物47的三氟乙酸盐的制备
第一步：47b的制备
将47a(0.7g，2.27mmol)(合成方法见WO2012074951)溶于10mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(0.29g，6.91mmol)的水溶液(5mL)，室温反应2h。向反应体系中加入50mL水，用1mol/L盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(0.7g)。将上述粗品(0.2g)溶于2mL DCM中，加入16B(0.11g，0.70mmol)、TCFH(0.38g，1.36mmol)和N-甲基咪唑(0.28g，3.41mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷，加入50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-5:1)，得到47b(0.2g，收率：66％)。
第二步：化合物47的三氟乙酸盐的制备
将47b(0.1g，0.23mmol)、粗品中间体1(0.12g)、TEA(0.14g，1.38mmol)、CuI(8.8mg，0.046mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.023mmol)加入2mL DMF，氮气氛围下55℃反应1h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用20mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物47的三氟乙酸盐(0.05g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.32(m,2H),8.12(s,1H),7.67(d,1H),7.58–7.50(m,3H),7.48–7.43(m,1H),6.83–6.75(m,1H),6.54(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.41–4.27(m,4H),4.08–3.98(m,2H),3.83–3.71(m,1H),2.97–2.64(m,3H),2.19–2.08(m,1H),1.69–1.52(m,1H),1.40(s,6H),1.06–0.96(m,2H),0.67–0.58(m,2H).
LCMS m/z＝644.8[M+1]+
实施例48：化合物48的制备
第一步：48b-A和48b-B的制备
将28B(0.4g,1.12mmol)、28a(0.22g,1.13mmol)、碳酸铯(0.73g,2.24mmol)加入乙腈(10mL)，50℃反应4h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压除去溶剂，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，分别得到48b-A(0.14g,产率：26％)和48b-B(65mg,产率：12％)。
48b-A的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.57(d,1H),7.64–7.56(m,1H),7.55–7.46(m,1H),7.46–7.40(m,1H),6.62–6.56(m,1H),3.15–3.00(m,2H),2.84–2.72(m,2H),2.32–2.01(m,2H).
48b-B的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64–8.55(m,1H),7.72–7.64(m,1H),7.60–7.56(m,3H),6.64–6.58(m,1H),3.20–2.99(m,4H),2.33–2.16(m,1H),2.09–1.93(m,1H).
第二步：化合物48的制备
将48b-A(0.14g,0.30mmol)、中间体1(0.15g)、PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)、CuI(11mg,0.060mmol)和DIPEA(0.12g,0.93mmol)加入DMF(5mL)，氮气氛围60℃反应3h。将反应体系冷却至室温，加入到水(20mL)中，用乙酸乙酯/甲醇的混合溶剂(v/v)＝5:1萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到的粗品再用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到化合物48(101mg,收率：50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.55(dd,1H),7.95(s,1H),7.68(d,1H),7.61–7.54(m,2H),7.54–7.47(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.57(dd,1H),6.54–6.50(m,1H),4.99–4.89(m,1H),4.45–4.34(m,2H),4.19–4.10(m,2H),3.94–3.81(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.95–2.65(m,5H),2.34–2.02(m,3H).
LCMS m/z＝679.2[M+1]+
实施例49：化合物49的制备
以化合物48b-B为原料，参考实施例48得到化合物49(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.57– 7.53(m,1H),7.48–7.42(m,1H),6.82–6.76(m,1H),6.58–6.51(m,2H),4.99–4.89(m,1H),4.37–4.26(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.84–3.72(m,1H),3.12–2.96(m,4H),2.95–2.66(m,3H),2.32–1.99(m,3H).
LCMS m/z＝679.1[M+1]+
实施例50：化合物50的制备
第一步：50b的制备
将50a(合成方法见WO2014086316)(45mg,0.13mmol)、2c(61mg,0.13mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(CAS:95464-05-4)(11mg,0.0136mmol)、碳酸钾(54mg,0.39mmol)加入1,4-二氧六环与水的混合溶液(6mL,v/v＝5:1)中，氮气氛围90℃反应16h，将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到50b(42mg,产率：56％)。
LCMS m/z＝575.1[M+1]+
以化合物50b为原料，参考实施例23得到化合物50(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.58(d,1H),8.01(s,2H),7.83(s,1H),7.69(d,1H),7.59–7.47(m,4H),7.40–7.34(m,2H),6.89–6.83(m,1H),6.61(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.54–4.42(m,2H),4.14–3.98(m,3H),3.19–3.05(m,2H),2.96–2.65(m,5H),2.43–1.95(m,3H).
实施例51：化合物51的制备
第一步：51b的制备
将51a(2.0g，8.51mmol)溶于25mL二氯甲烷中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(1.71g，12.80mmol)，室温反应2h。将反应体系缓慢滴加到10mL浓氨水中，室温反应30min。向反应体系中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用50mL二氯甲烷萃取，有机相用30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品51b(1.5g)。
第二步：51c的制备
将上述粗品51b(1.5g)溶解在20mL四氢呋喃中，加入劳森试剂(CAS:19172-47-5)(2.59g，6.40mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙 酯(v/v)＝4:1)，得51c(1.5g，收率：94％)。
第三步：51d的制备
将51c(250mg，1.00mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，加入1-溴-3-甲基丁-2-酮(200mg,1.21mmol)，置于封管中100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得51d(0.18g，收率：57％)。
LCMS m/z＝317.0[M+1]+.
第四步：51e的制备
将化合物51d(180mg，0.57mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.1g 10％钯碳，置换氢气三次，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得粗品51e(0.14g)。
LCMS m/z＝287.3[M+1]+
以化合物51e为原料，参考实施例18得到化合物51(0.08g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.28–8.22(m,1H),8.20–8.15(m,1H),8.07–8.00(m,1H),7.97(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.67(d,1H),6.92–6.87(m,1H),6.84–6.79(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.41–4.31(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.88–3.76(m,1H),3.22–3.08(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.95(s,6H),1.35(d,6H).
实施例52：化合物52的制备
第一步：52d的制备
将叔丁醇钾(2.0g，17.82mmol)与CuI(1.13g，5.93mmol)溶于30mL超干DMF中，氮气保护下冷却至0℃，加入(二氟甲基)三甲基硅烷(1.48g，11.92mmol)，置换氮气三次，0℃搅拌15min后，加入菲-9,10-二酮(1.48g，7.11mmol)，缓慢滴加52c(1.098g,5.93mmol)的DMF溶液(10mL)，0℃反应1h，室温反应16h。向反应体系里加入80mL饱和氯化铵水溶液，垫硅藻土过滤，将滤液用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1),得52d(0.35g，收率：25％)。
以化合物52d为原料，参考实施例23得到化合物52(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.53(d,1H),8.03(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.74–7.59(m,3H),6.85–6.77(m,1H),6.70–6.35(m,2H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.74(m,1H),2.97–2.64(m,3H),2.19–2.05(m,1H),1.94(s,6H).
LCMS m/z＝707.2[M+1]+.
实施例53：化合物53的制备
第一步：53B的制备
将53A(1.0g，5.99mmol)加入到100mL单口瓶中，依次加入干燥二氯甲烷(20mL)、16B(952mg，6.02mmol)和TCFH(2.5g，8.91mmol)，缓慢滴加N-甲基咪唑(2.46g，29.96mmol)，室温反应3h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝93:7)，得53B(1.5g，收率：82％)。
LCMS m/z＝307.1[M+1]+
第二步：53b的制备
将3-乙炔基氮杂环丁烷盐酸盐(540mg，4.59mmol)和碳酸钾(1.3g，9.41mmol)加入到100mL单口瓶中，加入20mL干燥二甲基亚砜，室温搅拌20min后，加入53a(1.0g，3.08mmol)，加入CuI(88mg，0.462mmol)和L-脯氨酸(106mg，0.92mmol)，置换氮气三次，100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，缓慢倾倒入饱和氯化铵水溶液中(220mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝58:42)，得53b(0.27g，收率：32％)。
LCMS m/z＝278.1[M+1]+
第三步：53c的制备
将53b(0.27g，0.97mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝42:58)，得53c(100mg，收率：70％)。
LCMS m/z＝148.1[M+1]+
第四步：53d的制备
将53c(100mg，0.68mmol)加入干燥乙腈(10mL)中、加入碳酸铯(442mg，1.36mmol)和53B(250mg，0.82mmol)，90℃反应16h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:99)，得53d(90mg，收率：35％)。
LCMS m/z＝374.1[M+1]+
第五步：化合物53的制备
将53d(90mg，0.24mmol)加入干燥DMF(10.0mL)中，加入53C(67mg，0.2mmol)和三乙胺(61mg，0.6mmol)，置换氮气三次，加入PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)和CuI(6mg，0.031mmol)，置换氮气三次，60℃反应3h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(80.0mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝22:78)，得化合物53(50mg，收率：40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.43–8.34(m,1H),7.98(s,1H),7.89–7.78(m,2H),7.76–7.71(m,1H),7.51–7.45(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.24–7.21(m,1H),7.15–7.11(m,1H),5.01–4.93(m,1H),4.19–4.06(m,2H),3.84–3.70(m,3H),2.98–2.67(m,3H),2.21–2.11(m,1H),1.98–1.90(m,6H),1.54–1.45(m,1H),1.05–0.96(m,2H),0.63–0.52(m,2H).
LCMS m/z＝630.2[M+1]+
实施例54：化合物54的制备
以化合物54a为原料，参考实施例19得到化合物54(45mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.11(dd,1H),8.08–7.97(m,1H),7.81(s,1H),7.75–7.62(m,2H),7.24–7.15(m,1H),7.11–7.06(m,1H),7.04–6.97(m,1H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.73(m,1H),2.95–2.63(m,3H),2.18–2.07(m,1H),2.02–1.90(m,6H),1.56–1.45(m,1H),0.92–0.80(m,2H),0.60–0.45(m,2H).
LCMS m/z＝605.3[M+1]+
实施例55：化合物55的制备
第一步：55b的制备
将2-碘苯甲酸(0.45g,1.81mmol)、1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.36g,2.69mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌1h后，加入三乙胺(0.75mL)与2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.42g,2.15mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，得到55b(0.33g，产率：43％)。
LCMS m/z＝425.9[M+1]+
第二步：55c的制备
将55b(0.20g,0.47mmol)、3-乙炔基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(0.13g,0.72mmol)、PdCl2(PPh3)2(33mg,0.047mmol)、CuI(18mg,0.095mmol)和DIPEA(0.18g,1.39mmol)加入DMF(5mL)，氮气氛围60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入水(20mL)中，用乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝5:1的混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到55c(0.22g，收率：98％)。
以化合物55c为原料，参考实施例23得到化合物55(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.97(m,2H),7.93–7.80(m,2H),7.79–7.69(m,2H),7.68–7.61(m,2H),7.58–7.50(m,1H),6.79(d,1H),6.54(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.55–4.32(m,3H),3.92–3.80(m,2H),2.95–2.63(m,3H),2.19–2.07(m,1H).
实施例56：化合物56的制备
以化合物56a为原料，参考实施例22得到化合物56(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.44(d,1H),7.96(s,1H),7.85–7.73(m,3H),7.72–7.63(m,2H),6.81(d,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.73(m,1H),3.12–2.98(m,2H),2.96–2.64(m,5H),2.30–2.20(m,3H).
实施例57：化合物57的制备
第一步：57b的制备
将57a(1.95g，10.05mmol)加入到30mL超干DMF中，冷却至5℃，加入60％氢化钠(0.29g)，在5℃下反应1h后，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g，10.87mmol)，60℃反应3h。将反应体系冷却至室温，加入100mL水，析出固体，过滤，将滤饼减压干燥，得粗品57b(2.1g)。
LCMS m/z＝451.3[M+1]+
第二步：57d的制备
将2c(4.7g，10mmol)溶于100mL二氯甲烷中，依次加入乙炔基三甲基硅烷(1.96g，20mmol)、TEA(2.0g，19.8mmol)、CuI(0.19g，1mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.7g，1mmol)，置换氮气三次，室温反应4h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得57d(4.3g，收率：98％)。
第三步：57e的制备
将57d(4.3g，9.77mmol)加入到60mL四氢呋喃中，加入20mL 1mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应2h。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品57e(3.5g)。
第四步：化合物57的制备
将上述粗品57e(0.22g)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品57b(0.27g)、TEA(0.2g，1.98mmol)、CuI(0.019g，0.1mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.07g，0.1mmol)，置换氮气三次，65℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL饱和氯化铵水溶液，过滤，将滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用50mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得化合物57(150mg，从化合物57d算两步收率：35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.20–9.08(m,2H),8.50(s,1H),8.45–8.32(m,2H),8.23–8.04(m,3H),8.04–7.87(m,2H),7.80–7.71(m,1H),5.26–5.12(m,1H),3.05–2.73(m,5H),2.70–2.50(m,2H),2.18–1.92(m,3H).
实施例58：化合物58的制备
第一步：58a的制备
将上述粗品57e(0.74g)加入到12mL四氢呋喃中，加入1-Boc-3-叠氮基氮杂环丁烷(CAS:429672-02-6)(0.4g，2.02mmol)，加入五水硫酸铜(1.0g，4.0mmol)和L-抗坏血酸钠(CAS:134-03-2)(0.4g，2.02mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入50mL水，析出固体，用50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得58a(0.9g，收率：79％)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]+
第二步：58b的对甲苯磺酸盐的制备
将58a(0.28g，0.495mmol)加入到5mL乙腈中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.38g，2.0mmol)，室温反应3h。将反应体系减压浓缩，得粗品58b的对甲苯磺酸盐(0.23g)。
第三步：化合物58的制备
将上述粗品58b的对甲苯磺酸盐(0.23g)溶于5mL DMSO中，加入1.0mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(280mg，1.01mmol)，95℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，析出固体，抽滤，将滤饼用50mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得化合物58(110mg，收率：15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.12(s,1H),8.63(s,1H),8.47(s,1H),8.23(d,1H),8.10(s,1H),7.94–7.88(m,1H),7.78–7.68(m,2H),6.98(d,1H),6.82(dd,1H),5.82–5.70(m,1H),5.14–5.02(m,1H),4.73–4.60(m,2H),4.48–4.37(m,2H),3.05–2.73(m,5H),2.71–2.50(m,2H),2.10–1.95(m,3H).
LCMS m/z＝722.6[M+1]+
实施例59：化合物59的合成
第一步：59b的制备
将59a(2.26g，9.96mmol)加入到40mL 1,4-二氧六环中，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(3.1g，20.1mmol)和氟化铯(3.0g，19.75mmol)，加入Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.96mmol)和10mL水，85℃反应16h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得59b(1.0g，收率：58％)。
第二步：59c的制备
将59b(1.0g，5.74mmol)加入到20mL四氢呋喃中，加入碘化钠(0.15g，1.0mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(3.3g，23.2mmol)，65℃反应5h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得59c(0.5g，收率：39％)。
第三步：59d的制备
将59c(0.22g，0.98mmol)加入到10mL乙醇中，加入铁粉(0.34g，6.07mmol)和2mL饱和氯化铵水溶液，回流反应2h。将反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品59d(0.16g)。
LCMS m/z＝195.1[M+1]+
以化合物59d为原料，参考实施例19得到化合物59(0.19g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.29(d,1H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.58(dd,1H),7.49(s,1H),6.80(d,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30 (m,2H),4.12–4.00(m,2H),3.88–3.72(m,1H),2.95–2.62(m,3H),2.54–2.41(m,1H),2.04–1.88(m,7H),1.70–1.50(m,2H).
实施例60：化合物60的制备
以化合物60a为原料，参考实施例59得到化合物60(55mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.28–8.14(m,2H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),6.84–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.01(m,2H),3.86–3.74(m,1H),2.94–2.62(m,3H),2.60–2.46(m,1H),2.18–2.06(m,1H),2.00–1.86(m,7H),1.62–1.49(m,1H).
实施例61：化合物61的三氟乙酸盐的制备
第一步：61b的制备
将61a(2.41g，9.88mmol)和1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯(1.5g，7.24mmol)溶于40mL乙腈中，加入碳酸铯(4.39g，13.47mmol)，80℃反应18h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得61b(1.1g，收率：41％)。
LCMS m/z＝371.4[M+1]+
第二步：61c的制备
将61b(1.1g，2.97mmol)溶于10mL四氢呋喃/水(v/v)＝4:1中，加入一水合氢氧化锂(0.62g，14.78mmol)，40℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入5mL水，用1mol/L盐酸溶液调pH至3，用20mL乙酸乙酯萃取三次，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(0.99g)。将上述粗品(0.99g)溶于10mL DCM中，加入TCFH(1.22g，4.35mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.73g，3.73mmol)，加入N-甲基咪唑(0.95g，11.57mmol)，室温反应19h。向反应液中加入30mL二氯甲烷，加入30mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)，得到61c(650mg，收率：42％)。
第三步：化合物61的三氟乙酸盐的制备
将61c(0.40g，0.77mmol)、上述粗品中间体1(0.39g)、TEA(0.23g，2.27mmol)、CuI(29mg， 0.15mmol)和PdCl2(PPh3)2(110mg，0.157mmol)加入5mL DMF，氮气氛围55℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用50mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1.5)，所得粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到化合物61的三氟乙酸盐(210mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.63(d,1H),7.96(s,1H),7.83–7.75(m,1H),7.70(d,1H),7.55–7.38(m,4H),7.30–7.20(m,1H),6.86(d,1H),6.61(dd,1H),5.24–5.10(m,1H),5.01–4.87(m,1H),4.53–4.41(m,2H),4.30–4.17(m,2H),4.17–3.93(m,2H),2.97–2.36(m,6H),2.36–2.21(m,1H),2.21–2.07(m,1H).
实施例62：化合物62的三氟乙酸盐的制备
第一步：62b的制备
将62a(0.65g，2.90mmol)溶于10mL DCM中，加入DMAP(71mg，0.58mmol)和(Boc)2O(0.69g，3.16mmol)，室温反应4h。向反应液中加入20mL二氯甲烷和30mL水，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)，得到62b(0.8g，收率：85％)。
第二步：62c的制备
将62b(0.4g，1.23mmol)、氰化锌(0.14g，1.19mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(CAS:161265-03-8)(71mg，0.12mmol)和双(二亚芐基丙酮)钯(CAS:32005-36-0)(71mg，0.125mmol)溶于5mL DMF中，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.57g，4.91mmol)，100℃反应18h。将反应液冷却至室温，加入50mL饱和氯化钠水溶液，用60mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得62c(0.22g，收率：68％)。
LCMS m/z＝271.4[M+1]+
第三步：62d的制备
将62c(0.22g，0.81mmol)溶于2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温反应3.5h。向反应液中加入5mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用20mL二氯甲烷萃取三次，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品62d(0.11g)。
以62d+2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸为原料，参考实施例7的合成方法得到化合物62的三氟乙酸盐(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,1H),8.00(s,1H),7.72–7.59(m,3H),7.48(dd,1H),6.82(dd,2H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.43–4.27(m,2H),4.13–4.01(m,2H),3.88–3.72(m,1H),3.10(s,2H),2.95–2.69(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.87(s,6H),1.04–0.84(m,4H).
LCMS m/z＝642.3[M+1]+
实施例63：化合物63的三氟乙酸盐的制备
以化合物63a+2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸为原料，参考实施例19得到化合物63的三氟乙酸盐(110mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.10–8.02(m,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.60(d,1H),7.21–7.13(m,2H),6.77–6.70(m,1H),6.48(dd,1H),4.91–4.81(m,1H),4.33–4.22(m,2H),4.05–3.95(m,2H),3.80–3.67(m,1H),2.90–2.57(m,3H),2.12–2.00(m,1H),1.87(s,6H),1.83–1.73(m,1H),0.97–0.88(m,2H),0.61–0.54(m,2H).
LCMS m/z＝630.2[M+1]+
实施例64：化合物64的制备
第一步：64b的制备
将64a(3.52g，20.0mmol)、三苯基膦(15.73g，59.97mmol)、碘化钾(6.64g，40.0mmol)加入60mL乙腈中，氮气氛围70℃反应30min,冷却至室温，缓慢滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(6.72g，34.98mmol)的20mL乙腈溶液，氮气氛围70℃反应3h。将反应体系冷却到室温，加入80mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(纯石油醚)，得到64b(0.34g，收率：7％)。
第二步：64c的制备
将64b(0.2g，0.87mmol)溶于5mL乙醇中，加入2mL饱和氯化铵水溶液和还原铁粉(0.49g，8.75mmol)，回流反应2h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得64c(0.16g，收率：92％)。
LCMS m/z＝201.1[M+1]+
以化合物64c为原料，参考实施例19得到化合物64(0.110g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.15(d,1H),7.98(s,1H),7.83–7.75(m,2H),7.71–7.60(m,2H),7.58–7.52(m,1H),6.81(d,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.12–4.01(m,2H),3.88–3.75(m,1H),3.30(q,2H),2.95–2.65(m,3H),2.17–2.06(m,1H),1.93(s,6H).
实施例65：化合物65三氟乙酸盐的制备
以65b为原料，参考实施例19制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物65的三氟乙酸盐(20mg)。
化合物65的游离碱以化合物65b为原料，参考实施例19的制备方法，经中性制备[流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)]冻干得到。
化合物65游离碱核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.02(s,1H),7.96(d,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.67(d,1H),6.88(dd,1H),6.84–6.77(m,2H),6.55(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.73(m,1H),2.94–2.64(m,3H),2.20–2.05(m,1H),1.94(s,6H),1.85–1.73(m,1H),1.53–1.41(m,1H),0.95–0.77(m,4H),0.65–0.55(m,2H),0.55–0.47(m,2H).
LCMS m/z＝645.3[M+1]+
实施例66：化合物66的制备
第一步：66c的制备
向反应瓶中分别加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.72g,5.39mmol)、2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(1.00g,3.57mmol)和DCM(20mL)，室温搅拌1h后，依次加入TEA(1.48mL,10.65mmol)和66b(0.56g,3.54mmol)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:5)，得66c(1.05g，收率：71％)。
LCMS m/z＝421.0[M+1]+
第二步：66e的制备
将66d(7.6g，49.96mmol)溶于100mL DMSO中，加入DIPEA(16.15g，125.00mmol)和3-乙炔基氮杂环丁烷盐酸盐(8.82g，75.01mmol)，120℃反应3h。将反应液冷却至室温，将反应体系缓慢倒入800mL水中，过滤，收集滤饼，将滤饼用20mL水洗涤，将滤饼鼓风干燥，得粗品66e(6.9g)。
第三步：66f的制备
将上述粗品66e(6.5g)悬浮于100mL THF、50mL甲醇与50mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(3.84g,91.52mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，向残留物中加入100mL水，用浓盐酸调体系pH至3，析出固体，过滤，收集滤饼，将滤饼用20mL水洗涤，将滤饼鼓风干燥，得粗品66f(5.8g)。
LCMS m/z＝232.2[M+1]+
第四步：66g的制备
将上述粗品66f(5.8g)溶解于200mL DCM中，加入咪唑(5.13g，75.35mmol)，冷却至0℃，缓慢分批加入TBSCl(5.67g，37.62mmol)，室温反应16h。向反应体系里加入200mL水，用浓盐酸调体系pH至3，用100mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到66g(8.5g，从化合物66d算三步收率：52％)。
LCMS m/z＝346.2[M+1]+
第五步：66h的制备
将66g(7.5g，21.73mmol)溶于80mL DMF中，加入HATU(0.51g，1.34mmol)和DIPEA(11.22g，86.81mmol)，室温反应30min后，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(4.29g，26.06mmol)，室温反应16h。向反应体系里加入250mL水，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到66h(6.2g，收率：63％)。
LCMS m/z＝456.3[M+1]+
第六步：66i的制备
将66h(6.2g,13.62mmol)溶解在100mL THF中，加入四丁基氟化铵三水合物(6.44g，20.41mmol)，室温反应0.5h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得66i(4.0g，收率：86％)。
第七步：66j的制备
将66i(4.0g,11.72mmol)溶解在200mL DCM中，加入三乙胺(4.74g，46.84mmol)，加入对甲苯磺酰氯(2.9g，15.21mmol)，40℃反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得66j(3.3g，收率：87％)。
LCMS m/z＝324.1[M+1]+
第八步：化合物66的制备
将66j(0.2g，0.62mmol)与66c(0.39g，0.93mmol)溶于8mL DMF中，加入TEA(0.19g，1.88mmol)，置换氮气三次，加入CuI(12mg，0.063mmol)和PdCl2(PPh3)2(44mg，0.063mmol)，置换氮气三次，50℃反应1.5h。将反应液冷却至室温，加入60mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸 乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物66(0.065g，收率：17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.37(d,1H),7.87–7.76(m,2H),7.71(s,1H),7.49(dd,1H),7.40–7.35(m,1H),6.47(dd,1H),6.32–6.26(m,1H),5.41–5.24(m,2H),4.77–4.69(m,1H),4.37–4.24(m,2H),4.07–3.94(m,2H),3.84–3.70(m,1H),3.02–2.87(m,1H),2.73–2.15(m,3H),1.95(s,6H),1.57–1.44(m,1H),1.03–0.92(m,2H),0.61–0.54(m,2H).
LCMS m/z＝616.8[M+1]+
实施例67：化合物67的制备
第一步：67c的制备
将67A(2.95g，10.68mmol)溶于50mL DMSO中，加入上述粗品67b的盐酸盐(1.7g)，加入DIPEA(4.14g，32.03mmol)，80℃反应3h。将反应体系冷却至室温，缓慢倒入400mL水中，过滤，滤饼用20mL水洗涤，将滤饼减压干燥，得粗品67c(1.7g)。
第二步：化合物67的制备
将上述粗品67c(0.2g)、2c(0.32g，0.68mmol)和TEA(0.17g，1.68mmol)加入到5mL DMF中，置换氮气三次，加入CuI(11mg，0.058mmol)和PdCl2(PPh3)2(40mg，0.057mmol)，氮气氛围下50℃反应1.5h。将反应液冷却至室温，加入60mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物67(110mg，收率：23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.54(d,1H),8.02(s,1H),7.71(s,1H),7.64(d,1H),7.61–7.55(m,2H),7.50(dd,1H),6.79(d,1H),6.52(dd,1H),4.97–4.89(m,1H),4.24–4.12(m,2H),3.89–3.80(m,2H),3.12–2.98(m,3H),2.94–2.65(m,7H),2.28–1.98(m,3H).
实施例68：化合物68的制备
第一步：68c的制备
向反应瓶中分别加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.72g,5.38mmol)、2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(1.00g，3.58mmol)和DCM(20mL)，室温搅拌1h后，依次加入TEA(1.48mL,10.65mmol)和68b(0.56g,3.54mmol)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:5)，得68c(1.05g，收率：71％)。
LCMS m/z＝421.0[M+1]+。
以化合物68c+67c为原料，参考实施例67得到化合物68(130mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.36(d,1H),8.02(s,1H),7.71–7.60(m,3H),7.48(dd,1H),7.40–7.33(m,1H),6.82–6.76(m,1H),6.56–6.48(m,1H),4.98–4.88(m,1H),4.24–4.12(m,2H),3.90–3.79(m,2H),3.14–3.00(m,1H),2.95–2.65(m,5H),2.17–2.07(m,1H),1.93(s,6H),1.53–1.42(m,1H),1.00–0.90(m,2H),0.61–0.51(m,2H).
实施例69：化合物69的制备
以化合物69a为原料，参考实施例22得到化合物69(0.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.72–7.62(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.32–7.23(m,2H),7.08(t,1H),6.80(s,1H),6.58–6.52(m,1H),4.93(dd,1H),4.40–4.30(m,2H),4.12–4.01(m,2H),3.87–3.74(m,1H),3.14–2.97(m,2H),2.95–2.64(m,5H),2.27–1.96(m,3H).
LCMS m/z＝577.2[M+1]+
实施例70：化合物70的制备
第一步：70b的制备
将2c(1.0g，2.13mmol)、70a(1.30g，10.63mmol)(合成方法见WO2018052949)和三乙胺(1.05g，10.38mmol)溶于20mL DCM中，置换氮气三次，加入CuI(40.6mg，0.213mmol)和PdCl2(PPh3)2(150mg，0.214mmol)，氮气氛围下室温反应16h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到70b(0.3g，收率：30％)。
第二步：70c的制备
将70b(0.15g，0.32mmol)溶于5mL THF中，加入四丁基氟化铵三水合物(0.20g，0.63mmol)，室温反应0.5h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得70c(0.12g，收率：96％)。
第三步：化合物70的制备
将70c(0.12g，0.31mmol)、70A(0.16g，0.47mmol)和TEA(0.10g，0.99mmol)加入到5mL DMF中，置换氮气三次，加入CuI(6mg，0.032mmol)和PdCl2(PPh3)2(22mg，0.031mmol)，置换氮气三次，50℃反应1.5h。将反应液冷却至室温，加入60mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石 油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物70(30mg，收率：15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.55(d,1H),8.02–7.80(m,6H),7.64–7.57(m,1H),7.56–7.48(m,1H),5.04–4.92(m,1H),3.18–3.03(m,2H),2.99–2.67(m,5H),2.34–1.99(m,3H).
实施例71：化合物71的制备
第一步：71b的制备
将71a(5.0g，20.49mmol)溶于80mL THF中，氮气氛围下冷却至0℃，缓慢分批加入60％氢化钠(1.23g)，室温搅拌1h后，加入SEMCl(5.12g，30.71mmol)，室温反应16h。加入200mL饱和氯化铵水溶液，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚)，得到71b(7.0g，收率：91％)。
LCMS m/z＝375.3[M+1]+
第二步：71c的制备
将71b(7.0g，18.7mmol)溶于80mL DMSO中，加入3-乙炔基氮杂环丁烷盐酸盐(5.02g，42.69mmol)和碳酸钾(8.86g，64.11mmol)，置换氮气三次，加入CuI(0.81g，4.25mmol)和L-脯氨酸(0.98g，8.51mmol)，置换氮气三次，100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入到60mL水中，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得71c(3.7g，收率：60％)。
LCMS m/z＝328.2[M+1]+
第三步：71d的制备
将71c(1.5g，4.58mmol)溶于20mL THF中，加入四丁基氟化铵三水合物(14.45g，45.81mmol)，70℃反应16h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到71d(800mg，收率：89％)。
LCMS m/z＝198.3[M+1]+
第四步：71e-1和71e-2的制备
将71d(0.8g，4.05mmol)溶于20mL DMF中，氮气氛围下冷却至0℃，缓慢分批加入60％氢化钠(0.32g)，室温搅拌1h后，加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.00g，5.21mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入200mL饱和氯化铵水溶液，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，所 得粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05mol/L乙酸铵)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到分别得到71e-1(0.14g，收率：11％)和71e-2(0.18g，收率：14％)。
71e-1的洗脱时间：13min；
71e-2的洗脱时间：14min。
第五步：化合物71的制备
将71e-1(0.07g，0.23mmol)、2c(0.13g，0.28mmol)和TEA(0.07g，0.69mmol)加入到5mL DMF中，置换氮气三次，加入CuI(5mg，0.026mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.023mmol)，氮气氛围下50℃反应1.5h。将反应液冷却至室温，加入60mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用50mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物71(35mg，收率：23.41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.54(d,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.53–7.47(m,1H),6.83–6.70(m,1H),6.51(s,1H),5.29–5.18(m,1H),4.29–4.17(m,2H),3.94–3.83(m,2H),3.79–3.65(m,1H),3.14–3.00(m,3H),2.94–2.70(m,4H),2.60–2.47(m,1H),2.30–2.15(m,1H),2.15–2.02(m,1H).
实施例72：化合物72的制备
以化合物71e-2为原料，参考实施例71得到化合物72(85mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.54(d,1H),8.10(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.60–7.55(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.29–7.23(m,1H),6.79–6.67(m,2H),5.32–5.22(m,1H),4.30–4.18(m,2H),3.93–3.82(m,2H),3.80–3.67(m,1H),3.14–2.98(m,3H),2.91–2.67(m,4H),2.52–2.38(m,1H),2.30–2.01(m,2H).
实施例73：化合物73的制备
第一步：73b的合成
将73a(375mg,2.00mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入73A(0.59g，2.43mmol)和TCFH(0.85g,3.03mmol)，加入NMI(0.66g,8.04mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL二氯甲烷萃取，有机相用25mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到73b(800mg， 收率：97％)。
LCMS m/z＝412.0[M+1]+
以化合物73b为原料，参考实施例45得到化合物73(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),8.09(s,1H),7.67(d,1H),7.52–7.38(m,3H),7.34(s,1H),7.30–7.21(m,2H),6.85–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.17–4.05(m,2H),3.92–3.77(m,1H),3.48–3.36(m,2H),2.95–2.65(m,5H),2.18–2.05(m,1H),1.63(s,6H).
实施例74：化合物74的制备
以化合物74a为原料，参考实施例44得到化合物74(0.065g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.50(s,1H),8.07–7.97(m,3H),7.89–7.75(m,3H),7.69(d,1H),6.89(d,1H),6.74(dd,1H),5.12–5.02(m,1H),4.49–4.37(m,2H),4.17–4.06(m,2H),4.04–3.92(m,1H),2.98–2.81(m,1H),2.65–2.45(m,2H),2.08–1.96(m,1H).
实施例75：化合物75的制备
以化合物75a为原料，参考实施例44得到化合物75(0.06g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H),8.45(s,1H),7.95–7.86(m,1H),7.77–7.55(m,4H),7.52–7.31(m,2H),6.88–6.80(m,1H),6.64–6.53(m,1H),4.99–4.89(m,1H),4.48–4.33(m,2H),4.20–4.06(m,2H),3.95–3.81(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,1H).
实施例76：化合物76的制备
以化合物76c为原料，参考实施例19得到化合物76(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.32(d,1H),7.99(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.67(d,1H),7.29–7.23(m,1H),7.21–7.13(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),3.28(q,2H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.94(s,6H).
实施例77：化合物77的制备
以化合物71e-2为原料，参考实施例71得到化合物77(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.37(d,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.48(dd,1H),7.39–7.34(m,1H),7.31–7.24(m,1H),6.81–6.67(m,2H),5.33–5.22(m,1H),4.30–4.18(m,2H),3.94–3.83(m,2H),2.99–3.67(m,1H),3.13–3.00(m,1H),2.92–2.72(m,2H),2.53–2.40(m,1H),1.95(s,6H),1.55–1.42(m,1H),1.04–0.92(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
实施例78：化合物78的制备
以化合物71e-1为原料，参考实施例71得到化合物78(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.37(d,1H),8.16(s,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),7.48(dd,1H),7.40–7.33(m,1H),6.75(dd,1H),6.47(s,1H),5.28–5.19(m,1H),4.28–4.17(m,2H),3.93–3.81(m,2H),3.77–3.64(m,1H),3.14–3.01(m,1H),2.94–2.70(m,2H),2.59–2.47(m,1H),1.95(s,6H),1.55–1.43(m,1H),1.02–0.92(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
实施例79：化合物79的制备
以化合物79b为原料，参考实施例19得到化合物79(380mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.15(s,1H),7.87(d,1H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.30–7.23(m,1H),7.19(dd,1H),6.83–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.89–3.74(m,1H),2.94–2.65(m,3H),2.19–2.06(m,1H),1.98–1.82(m,7H),1.04–0.92(m,2H),0.72–0.62(m,2H).
LCMS m/z＝673.2[M+1]+
实施例80：化合物80的制备
以化合物80b为原料，参考实施例19得到化合物80(150mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.13(d,1H),8.04(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.67(d,1H),7.04–6.99(m,1H),6.94(dd,1H),6.81(d,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30 (m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.95–2.64(m,3H),2.20–2.06(m,1H),1.94(s,6H),1.87–1.75(m,1H),0.98–0.87(m,2H),0.67–0.57(m,2H).
LCMS m/z＝639.2[M+1]+
实施例81：化合物81的制备
第一步：81b的制备
在氮气保护下将60％氢化钠(3.4g)加入到60mL DMF中，冷却至0℃，缓慢滴加丙二酸二乙酯(6.8g，42.45mmol)，0℃反应30min后，室温反应30min。0℃下缓慢滴加81a(6.0g，28.7mmol)，室温反应3h。0℃下向反应体系中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品81b(10.5g)。
第二步：81c的制备
将上述粗品81b(10.5g)溶于60mL冰乙酸和30mL浓盐酸的混合溶剂中，100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入水(400mL)，用乙酸乙酯萃取(90mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得粗品(5.2g)。将上述粗品(5.2g)溶于80mL甲醇中，0℃下缓慢滴加二氯亚砜(3ml)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得81c(3.3g，从化合物81a算两步收率：44％)。
LCMS m/z＝264.1[M+1]+
第三步：81d的制备
在氮气保护下将81c(3.3g，12.5mmol)溶于40mL DMF中，0℃下缓慢分批加入60％氢化钠(2.0g)，0℃反应30min后，室温反应1h，0℃下缓慢加入碘甲烷(6.1g，42.98mmol)，室温反应3h。向反应体系中加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得81d(2.6g，收率：71％)。
LCMS m/z＝292.1[M+1]+
第四步：81e的制备
将81d(2.6g，8.93mmol)加入到250mL单口瓶中，依次加入乙醇(50mL)、水(10mL)、氯化铵(2.4g，44.9mmol)和还原铁粉(2.5g，44.64mmol)，70℃反应4h。将反应体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，向滤液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝73:27)，得81e(2.2g，收率：94％)。
LCMS m/z＝262.1[M+1]+
第五步：81f的制备
将81e(1.2g，4.59mmol)溶于甲苯(10mL)和水(10mL)中，0℃加入浓盐酸(3mL)，搅拌10min后缓慢加入亚硝酸钠(380mg，5.51mmol)，0-5℃反应30min，加入10mL碘化钾(1.5g，9.04mmol)的水溶液，室温反应2h。向反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝92:8)，得81f(1.5g，收率：88％)。
LCMS m/z＝373.1[M+1]+
第六步：81g的制备
将81f(1.5g，4.03mmol)加入到100mL单口瓶中，依次加入四氢呋喃(60mL)、水(6mL)和一水合氢氧化锂(850mg，20.26mmol)，室温反应16h。将反应体系用0.5mol/L盐酸调pH至5，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝72:28)，得粗品(1.1g)。将上述粗品(0.1g)溶于10mL二氯甲烷中，加入66b(45mg，0.28mmol)、TCFH(118mg，0.42mmol)、N-甲基咪唑(92mg，1.12mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝84:16)，得81g(90mg，收率：65％)。
LCMS m/z＝499.1[M+1]+
第七步：化合物81的制备
将81g(90mg，0.18mmol)加入到50mL单口瓶中，依次加入干燥DMF(12mL)、上述粗品中间体1(91mg)和TEA(54mg，0.53mmol)，置换氮气三次，加入PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)和CuI(6mg，0.032mmol)，置换氮气三次，60℃反应2h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝23:77)，得化合物81(60mg，收率：47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,1H),7.93(s,1H),7.78–7.66(m,3H),7.63–7.56(m,2H),7.56–7.48(m,1H),7.41–7.35(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4,47–4.35(m,2H),4.18–4.06(m,2H),3.97–3.84(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.73(s,6H),1.28–1.17(m,1H),0.62–0.53(m,2H),0.40–0.32(m,2H).
LCMS m/z＝706.8[M-1]-
实施例82：化合物82的制备
LCMS m/z＝271.1[M+1]+
第一步：82c的制备
将82b(0.3g，1.11mmol)溶于15mL乙腈中，依次加入28B(390mg，1.094mmol)和碳酸铯(715mg，2.19mmol)，90℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝80:20)，得82c(50mg，收率：8％)。
LCMS m/z＝546.1[M+1]+
以82c和中间体1为原料，参考化合物81第七步的制备方法得化合物82(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.59–8.52(m,1H),8.17–8.09(m,2H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.73–7.65(m,1H),7.54–7.34(m,5H),6.84–6.79(m,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.43–4.32(m,2H),4.14–4.04(m,2H),3.94–3.81(m,1H),3.17–3.03(m,2H),2.95–2.63(m,5H),2.32–2.05(m,3H).
实施例83和84：化合物83与化合物84的制备
第一步：83a的制备
向反应瓶中分别加入2-溴-2-甲基丙酸(1.5g,8.98mmol)与10mL二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(1.80g,13.47mmol)，室温搅拌1h后，加入TEA(2.72g,26.88mmol)与16B(1.70g,10.75mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，得到83a(1.46g,产率：53％)。
第二步：83b-1与83b-2的制备
向反应瓶中分别加入3-碘-1H-吡唑(1.0g,5.16mmol)、83a(1.91g,6.22mmol)、碳酸铯(3.37g,10.34mmol)和15mL乙腈，50℃反应4h。将反应体系冷却至室温，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，得到粗品83b-1与83b-2的混合物(1.0g)。
第三步：化合物83与化合物84的制备
在氮气氛围下，向反应瓶中分别加入上述粗品83b-1与83b-2的混合物(0.50g)、上述粗品中间体1(0.60g)、PdCl2(PPh3)2(83mg,0.12mmol)、CuI(45mg,0.24mmol)和DIPEA(0.46g,3.56mmol)，加入10mL DMF，60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入到40mL水中，过滤，将滤饼过SFC(仪器及制备柱：采用SFC Prep 150AP制备液相，制备柱型号是Torus DEA，内径×长度＝19mm×250mm)。制备方法：粗品的DMF溶液用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：二氧化碳/甲醇。洗脱方法：等度洗脱，流动相甲醇含量35％，流量30mL/min。即可得到化合物83(洗脱时间8.12min)(25mg，从化合物83a算两步收率：13％)与化合物84(洗 脱时间9.87min)(60mg，从化合物83a算两步收率：31％)。
化合物83的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H),7.96(d,2H),7.71(d,1H),7.59(d,1H),7.36–7.30(m,1H),7.22(dd,1H),6.67(d,1H),6.57(d,1H),6.46(dd,1H),4.96(dd,1H),4.23–4.16(m,2H),3.86–3.77(m,2H),3.73–3.64(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.25–2.15(m,1H),1.97(s,6H),1.36–1.26(m,1H),0.70–0.60(m,2H),0.45–0.34(m,2H).
LCMS m/z＝630.5[M+1]+
化合物84的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.39(d,1H),7.98(s,1H),7.69(d,1H),7.66(d,1H),7.48(dd,1H),7.38–7.34(m,1H),6.83(d,1H),6.58(dd,1H),6.49(d,1H),4.95(dd,1H),4.43–4.35(m,2H),4.14–4.07(m,2H),3.89–3.78(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.19–2.10(m,1H),1.97(s,6H),1.58–1.46(m,1H),1.08–1.02(m,2H),0.60–0.54(m,2H).
LCMS m/z＝630.5[M+1]+
实施例85：化合物85的制备
以化合物85d为原料，参考实施例81得到化合物85(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,1H),7.56–7.28(m,4H),7.15(dd,1H),6.85–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),5.00–4.90(m,1H),4.44–4.34(m,2H),4.17–4.05(m,2H),3.92–3.80(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.21–2.07(m,1H),1.69(s,6H),1.34–1.22(m,1H),0.57–0.48(m,2H),0.41–0.33(m,2H).
实施例86：化合物86的制备
以化合物88b为原料，参考实施例50得到化合物86(0.07g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.41(d,1H),8.02(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.69(d,1H),7.54–7.42(m,3H),7.39–7.34(m,1H),7.32–7.26(m,2H),7.03–6.96(m,1H),6.73(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),3.94–3.82(m,1H),3.74–3.43(m,4H),2.95–2.66(m,3H),2.60–2.44(m,1H),2.31–2.08(m,2H),2.02(s,6H),1.59–1.46(m,1H),1.02–0.90(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
实施例87：化合物87的制备
以化合物90b为原料，参考实施例50得到化合物87(0.06g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.58(d,1H),8.10–7.96(m,2H),7.81(s,1H),7.71(d,1H),7.60–7.41(m,4H),7.36(s,1H),7.27–7.21(m,2H),7.16(d,1H),5.00–4.91(m,1H),4.18–4.02(m,2H),3.20–3.00(m,4H),2.98–2.65(m,6H),2.35–1.77(m,7H).
实施例88：化合物88的制备
以化合物88b为原料，参考实施例50得到化合物88(0.07g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.58(d,1H),8.01(s,2H),7.83(s,1H),7.69(d,1H),7.62–7.42(m,4H),7.32–7.26(m,2H),7.03–6.95(m,1H),6.73(dd,1H),5.00–4.88(m,1H),3.93–3.80(m,1H),3.73–3.42(m,4H),3.19–3.05(m,2H),2.96–2.64(m,5H),2.58–2.44(m,1H),2.38–2.02(m,4H).
实施例89：化合物89的制备
以化合物89c为原料，参考实施例81得到化合物89(75mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.64–8.58(m,1H),8.42(d,1H),7.95(s,1H),7.80–7.63(m,2H),7.52–7.35(m,3H),6.87–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.45–4.35(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.94–3.82(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.19–2.08(m,1H),1.77(s,6H),1.73–1.63(m,1H),1.13–1.02(m,2H),0.70–0.62(m,2H).
LCMS m/z＝641.2[M+1]+
实施例90：化合物90的制备
以化合物90b为原料，参考实施例50得到化合物90(0.085g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.41(d,1H),8.11(s,1H),7.91(d,2H),7.70(d,1H),7.53–7.40(m,3H),7.39–7.30(m,2H),7.27–7.20(m,2H),7.11(dd,1H),5.00–4.90(m,1H),4.18–4.02(m,2H),3.20–3.02(m,2H),2.97–2.65(m,4H),2.20–2.08(m,1H),2.08–1.93(m,8H),1.92–1.75(m,2H),1.57–1.45(m,1H),1.02–0.90(m,2H),0.60–0.51(m,2H).
实施例91：化合物91的制备
第一步：91b的制备
向反应瓶中依次加入91a(0.20g，1.14mmol)、91A的盐酸盐(0.16g)、碳酸铯(1.08g，3.31mmol)和DMF(5mL)，室温反应15h。向反应液中加入30mL乙酸乙酯和20mL水，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20-1:10)，得到91b(0.22g，产率：84％)。
第二步：91c的制备
向反应瓶中加入91b(0.22g，0.95mmol)、锌粉(0.62g，9.54mmol)、氯化铵(0.51g，9.53mmol)、四氢呋喃(9mL)和水(3mL)，室温反应1h。将反应体系垫硅藻土过滤，将滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，向滤液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品91c(0.19g)。
以化合物91c为原料，参考实施例19得到化合物91(0.12g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,1H),7.82–7.74(m,2H),7.67(d,1H),6.83–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),6.44–6.38(m,1H),6.33(dd,1H),5.52–5.25(m,1H),4.98–4.87(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.22–4.02(m,4H),3.98–3.73(m,3H),2.95–2.66(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.93(s,6H).
实施例92：化合物92三氟乙酸盐的制备
以化合物92b为原料，参考实施例19制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物92的三氟乙酸盐(255mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.16(d,1H),7.98(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.67(d,1H),7.20–7.14(m,1H),7.13–7.05(m,1H),6.84–6.76(m,1H),6.60–6.50(m,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.14–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.97–2.65(m,4H),2.20–2.07(m,1H),1.94(s,6H),1.19(d,6H).
LCMS m/z＝641.1[M+1]+
实施例93：化合物93三氟乙酸盐的制备
以化合物93a为原料，参考实施例19制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物93的三氟乙酸盐(220mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.16(d,1H),8.05–7.95(m,1H),7.83–7.75(m,2H),7.67(d,1H),7.13–7.07(m,1H),7.01(dd,1H),6.83–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.95–2.66(m,3H),2.39(d,2H),2.18–2.07(m,1H),1.94(s,6H),1.87–1.73(m,1H),0.86(d,6H).
LCMS m/z＝655.1[M+1]+
实施例94：化合物94的制备
第一步：94b的制备
将94a(0.2g，0.9mmol)溶于5mL甲苯中，加入94A(0.2g，0.91mmol)和TEA(0.14g，1.38mmol)，55℃反应2h。将反应体系冷却至室温，抽滤，收集滤饼，得粗品94b(0.21g)。
LCMS m/z＝441.2[M+1]+
第二步：化合物94的制备
将上述粗品94b(0.289g)、上述粗品中间体1(0.33g)、TEA(0.20g，1.98mmol)、CuI(25mg，0.13mmol)和PdCl2(PPh3)2(93mg，0.13mmol)加入到反应瓶中，加入8mL DMF，氮气氛围下55℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100 mL DCM/MeOH(v/v)＝5:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)，得化合物94(120mg，从化合物94a算两步收率：15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47–8.40(m,1H),8.15(s,1H),7.68–7.57(m,2H),7.54–7.47(m,1H),7.44–7.27(m,6H),6.68–6.64(m,1H),6.51(dd,1H),5.01–4.92(m,1H),4.38–4.27(m,2H),4.14–4.01(m,2H),3.91–3.77(m,1H),2.99–2.67(m,3H),2.19–2.10(m,1H).
LCMS m/z＝650.2[M+1]+
实施例95：化合物95三氟乙酸盐的制备
以95b为原料，参考实施例19制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物95的三氟乙酸盐(215mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.37(d,1H),7.98(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.67(d,1H),7.60–7.30(m,7H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.97–2.63(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.97(s,6H).
LCMS m/z＝675.3[M+1]+
实施例96：化合物96的制备
以96a为原料，参考实施例19得到化合物96(0.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.43(d,1H),8.13(d,1H),7.95(s,1H),7.84(s,2H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.67(d,1H),7.59–7.53(m,1H),7.49–7.43(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.97–4.89(m,1H),4.40–4.32(m,2H),4.12–4.04(m,2H),3.88–3.77(m,1H),2.95–2.62(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.99(s,6H).
实施例97：化合物97的制备
以化合物97b为原料，参考实施例19得到化合物97(220mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.42(d,1H),7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.83–7.74(m,3H),7.73–7.62(m,2H),7.52(dd,1H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),6.50–6.43(m,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.87–3.76(m,1H),2.96–2.62(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.96(s,6H).
实施例98：化合物98三氟乙酸盐的制备
第一步：98b的制备
将98a(1.1g，5mmol)加入到20mL DMF中，加入28B(2.2g，6.17mmol)和碳酸铯(3.3g，10.1mmol)，85℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和200mL纯化水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得98b(0.6g，收率：24％)。
第二步：化合物98三氟乙酸盐的制备
将98b(0.2g，0.4mmol)溶于5mL DMF中，依次加入上述粗品中间体1(0.17g)、TEA(0.1g，0.99mmol)、CuI(0.019g，0.1mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.07g，0.1mmol)，氮气氛围下95℃反应1h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，过滤，将滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用30mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)，所得粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得化合物98的三氟乙酸盐(0.02g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.51(d,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.70(d,1H),7.65–7.58(m,1H),7.57–7.49(m,1H),6.88–6.80(m,1H),6.59(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.48–4.37(m,2H),4.23–4.11(m,2H),3.98–3.87(m,1H),3.20–2.66(m,7H),2.33–2.04(m,3H).
实施例99：化合物99三氟乙酸盐的制备
以99b为原料，参考实施例92制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物99的三氟乙酸盐(185mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.19–8.08(m,2H),7.84–7.75(m,2H),7.67(d,1H),7.17–7.12(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.83–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.87–3.75(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.57(q,2H),2.20–2.05 (m,1H),1.94(s,6H),1.18(t,3H).
LCMS m/z＝627.0[M+1]+
实施例100与101：化合物100与101的制备
以化合物100a为原料，参考实施例83与84得到化合物100与化合物101
终产物提纯方法：SFC(仪器及制备柱：采用SFC Prep 150 AP制备液相，制备柱型号是大赛璐Torus 2-pic，内径×长度＝19mm×250mm)。制备方法：粗品的甲醇溶液用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：二氧化碳/甲醇。洗脱方法：等度洗脱，流动相甲醇含量20％，流量40mL/min，分别得到化合物100(洗脱时间7.57min)(50mg)与化合物101(洗脱时间11.53min)(190mg)。
化合物100的核磁氢谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,1H),8.05–7.95(m,2H),7.71(d,1H),7.47–7.41(m,1H),7.35–7.30(m,1H),7.22(dd,1H),6.71–6.65(m,1H),6.47(dd,1H),5.00–4.91(m,1H),4.26–4.18(m,2H),3.85–3.67(m,3H),2.96–2.66(m,3H),2.25–2.14(m,1H),2.10(s,3H),1.94(s,6H),1.36–1.23(m,1H),0.69–0.61(m,2H),0.44–0.35(m,2H).
LCMS m/z＝644.1[M+1]+
化合物101的核磁氢谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.39(d,1H),7.96(s,1H),7.70(d,1H),7.54–7.43(m,2H),7.38–7.33(m,1H),6.86–6.81(m,1H),6.58(dd,1H),5.00–4.90(m,1H),4.47–4.36(m,2H),4.17–4.05(m,2H),3.94–3.80(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.21–2.07(m,4H),1.94(s,6H),1.59–1.46(m,1H),1.10–0.99(m,2H),0.62–0.54(m,2H).
LCMS m/z＝644.0[M+1]+
实施例102：化合物102的制备
第一步：102b的制备
将102a(4.7g，22.6mmol)溶解于80mL DCM中，加入TEA(4.58g，45.26mmol)与DMAP(0.28g，2.29mmol)，0℃缓慢滴加三氟乙酸酐(5.70g，27.14mmol)，室温反应3h。向反应体系中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到102b(6.5g，收率：95％)。
第二步：102c的制备
将102b(6.08g，20.00mmol)与3-碘氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(6.79g，23.98mmol)溶解于80mL DMA中，加入锌粉(7.85g，120.8mmol)，氮气氛围下加入2-脒基吡啶盐酸盐(CAS:51285-26-8)(0.63g，4.0mmol)与氯化镍乙二醇二甲醚络合物(CAS:29046-78-4)(0.88g，4.00mmol)，氮气氛围下100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯，过滤，将滤液分液，水相用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到102c(4.3g，收率：57％)。
第三步：102d的制备
将102c(4.3g，11.31mmol)溶解于80mL甲醇中，加入碳酸钾(9.38g，67.87mmol)与碳酸铯(7.37g，22.62mmol)，60℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入150mL DCM，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到102d(2.4g，收率：75％)。
第四步：102e的制备
将102d(1.8g，6.33mmol)溶解于60mL乙腈中，加入KI(1.58g，9.52mmol)与CuI(1.81g，9.50mmol)和I2(2.41g，9.50mmol)，氮气氛围下0℃缓慢滴加亚硝酸异戊酯(1.11g，9.48mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液，过滤，将滤液用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到102e(1.2g，收率：48％)。
第五步：102f的制备
将102e(1.2g，3.04mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(CAS:269410-08-4)(0.88g，4.54mmol)、碳酸钾(0.84g，6.08mmol)，氮气氛围下加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(250mg，0.31mmol)，氮气氛围下100℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入80mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到102f(520mg，收率：51％)。
LCMS m/z＝336.1[M+1]+
第六步：102g的制备
将102f(0.072g，0.21mmol)溶解于8mL乙腈中，加入碳酸铯(0.14g，0.43mmol)与53B(0.32g，1.04mmol)，80℃反应8h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到102g(90mg，收率：76％)。
LCMS m/z＝562.2[M+1]+
以化合物102g为原料，参考实施例23得到化合物102(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.40(d,1H),8.09–8.05(m,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,1H),7.49(dd,1H),7.40–7.32(m,1H),7.27–7.14(m,2H),6.90–6.84(m,1H),6.62(dd,1H),5.00–4.86(m,1H),4.56–4.44(m,2H),4.33–4.20(m,1H),4.16–4.05(m,2H),2.96–2.65(m,3H),2.20–2.08(m,1H),2.03(s,6H),1.58–1.46(m,1H),1.00–0.91(m,2H),0.62–0.52(m,2H).
实施例103：化合物103的制备
第一步：103b的制备
将103a(450mg,2.0mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入103A(0.53g，2.42mmol)和TCFH(0.85g,3.03mmol)，加入NMI(0.66g,8.04mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到103b(800mg，收率：94％)。
LCMS m/z＝426.1[M+1]+
第二步：化合物103的制备
将103b(0.21g，0.49mmol)、上述粗品中间体1(0.25g)、TEA(0.15g，1.48mmol)、CuI(10mg，0.053mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，0.05mmol)加入到反应瓶中，加入4mL DMF，氮气氛围下50℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，将滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物103(0.21g，收率：68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.88–7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.70–7.60(m,2H),7.58–7.50(m,1H),7.37–7.29(m,1H),7.27–7.21(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.43–4.32(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.93–3.78(m,1H),2.95–2.64(m,3H),2.19–2.07(m,1H).
实施例104：化合物104的制备
第一步：104b的制备
将104a(1.00g，7.57mmol)溶于15mL二氯甲烷中，氮气氛围下-15℃缓慢滴加溴素(1.21g，7.57mmol)的5mL二氯甲烷溶液，-15℃反应0.5h。-15℃向反应液加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得104b(1.30g，收率：81％)。
LCMS m/z＝211.1[M+1]+
第二步：参考由16A制备16B的制备方法，以104a为起始原料得到104c(0.74g)
LCMS m/z＝173.2[M+1]+
以化合物104c为原料，参考实施例19得到化合物104(0.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.68(d,1H),7.37–7.30(m,1H),7.18–7.10(m,1H),6.85–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.87(m,1H),4.42–4.32(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,4H),1.97(s,6H),1.70–1.58(m,1H),0.92–0.80(m,2H),0.57–0.47(m,2H).
LCMS m/z＝644.3[M+1]+
实施例105：化合物105的制备
以化合物105a为原料，参考实施例104得到化合物105(0.24g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.44(dd,1H),7.97(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.37–7.25(m,2H),6.84–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.88–3.74(m,1H),2.94–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.95(s,6H),1.68–1.55(m,1H),1.18–1.08(m,2H),0.74–0.65(m,2H).
LCMS m/z＝630.2[M+1]+
实施例106：化合物106的制备
以化合物106b为原料，参考实施例104得到化合物106(150mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.56–8.50(m,1H),8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.67(d,1H),7.38–7.24(m,1H),7.18–7.10(m,1H),6.85–6.75(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.90(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.12–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.96(s,6H),1.61–1.49(m,1H),1.04–0.94(m,2H),0.64–0.56(m,2H).
实施例107：化合物107的制备
以化合物107a为原料，参考实施例104得到化合物107(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.06(s,1H),8.35(s,1H),7.94–7.86(m,1H),7.84(s,1H),7.79–7.71(m,1H),7.68(d,1H),6.90–6.83(m,1H),6.72(dd,1H),5.12–5.02(m,1H),4.47–4.32(m,2H),4.07–3.96(m,2H),3.96–3.82(m,1H),2.97–2.80(m,1H),2.67–2.51(m,2H),2.10–1.96(m,1H),1.86(s,6H),1.56–1.44(m,1H),0.98–0.85(m,2H),0.56–0.45(m,2H).
LCMS m/z＝646.5[M-1]-
实施例108：化合物108的制备
以化合物108a为原料，参考实施例104得到化合物108(300mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.30(m,2H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,1H),7.23(dd,1H),7.09(s,1H),6.85–6.75(m,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.14–4.00(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.94–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.96(s,6H),1.77–1.64(m,1H),1.02–0.91(m,2H),0.65–0.55(m,2H).
实施例109：化合物109的制备
以化合物109d为原料，参考实施例59得到化合物109(0.15g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.28(d,1H),7.95(s,1H),7.74–7.65(m,3H),7.62(d,1H),7.59(s,1H),7.03(dd,1H),6.99–6.95(m,1H),6.85–6.80(m,1H),6.57(dd,1H),6.14(t,1H), 4.99–4.87(m,1H),4.43–4.32(m,2H),4.15–4.05(m,2H),3.92–3.78(m,1H),2.98–2.66(m,3H),2.19–2.08(m,1H),1.95–1.79(m,7H),1.02–0.92(m,2H),0.71–0.62(m,2H).
实施例110：化合物110的制备
以化合物110a为原料，参考实施例102得到化合物110(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.41(d,1H),8.10–7.94(m,3H),7.70(d,1H),7.58–7.46(m,2H),7.39–7.32(m,1H),7.21–7.12(m,2H),6.90–6.84(m,1H),6.62(m,1H),5.00–4.86(m,1H),4.55–4.40(m,2H),4.14–3.95(m,3H),2.96–2.65(m,3H),2.23–2.07(m,1H),2.03(s,6H),1.58–1.46(m,1H),1.00–0.90(m,2H),0.60–0.51(m,2H).
实施例111：化合物111的制备
以化合物111a为原料，参考实施例102得到化合物111(100mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.41(d,1H),8.03–7.88(m,3H),7.68(d,1H),7.49(dd,1H),7.42–7.28(m,4H),6.90–6.85(m,1H),6.62(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.55–4.44(m,2H),4.34–4.21(m,1H),4.15–4.05(m,2H),2.95–2.66(m,3H),2.33(s,3H),2.18–2.08(m,1H),2.02(s,6H),1.58–1.45(m,1H),1.00–0.92(m,2H),0.58–0.51(m,2H).
LCMS m/z＝696.2[M+1]+
实施例112：化合物112三氟乙酸盐的制备
以化合物80b为原料，参考实施例22制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物112的三氟乙酸盐(90mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.14(d,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.03–6.98(m,1H),6.94(dd,1H),6.84–6.76(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.86–3.76(m,1H),3.13–2.99(m,2H),2.96–2.65(m,5H),2.31–1.97(m,3H),1.87–1.75(m,1H),0.97–0.90(m,2H),0.68–0.58(m,2H).
实施例113：化合物113三氟乙酸盐的制备
以化合物80c和中间体2为原料，参考实施例19制备方法，经酸性制备[流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)]，冻干得到化合物113的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.11(d,1H),8.04(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.39(d,1H),7.05–6.99(m,1H),6.94(dd,1H),6.88–6.81(m,1H),4.97–4.87(m,1H),4.55–4.42(m,2H),4.27–4.15(m,2H),3.85–3.74(m,1H),2.97–2.64(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.94(s,6H),1.86–1.76(m,1H),0.98–0.90(m,2H),0.67–0.58(m,2H).
实施例114：化合物114的制备
以化合物28B为原料，参考实施例101得到化合物114(0.17g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.59–8.52(m,1H),8.01(s,1H),7.69(d,1H),7.60–7.54(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.40–7.34(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.57(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.48–4.35(m,2H),4.19–4.08(m,2H),3.98–3.85(m,1H),3.10–2.96(m,2H),2.96–2.65(m,5H),2.31–2.03(m,6H).
LCMS m/z＝693.1[M+1]+
实施例115：化合物115的制备
第一步：115a的制备
氮气保护下将60％氢化钠(1.06g)加入到20mL DMSO中，缓慢加入85a(2.0g，8.80mmol)和1,3-二溴丙烷(2.66g，13.2mmol)的5mL二氯甲烷溶液，30℃反应19h。向反应体系中加入水(80mL)，用二氯甲烷萃取(80mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得115a(0.65g，收率：28％)。
LCMS m/z＝268.4[M+1]+
第二步：115b的制备
将115a(0.65g，2.43mmol)溶解于10mL甲醇，加入10％Pd/C(300mg)，置于氢气球氛围下室温反应5h。将反应体系垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得115b(0.38g，收率：66％)。
LCMS m/z＝238.2[M+1]+
第三步：115c的制备
将115b(0.38g，1.60mmol)溶于甲苯(4mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，0℃下加入浓盐酸(1mL)，搅拌30min后缓慢加入亚硝酸钠(150mg，2.17mmol)，0-5℃反应30min，加入2mL碘化钾(0.53g，3.2mmol)的水溶液，室温反应4h。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝91:9)，得115c(0.35g，收率：63％)。
LCMS m/z＝349.0[M+1]+
第四步：115d的制备
将115c(0.35g，1.01mmol)加入到100mL单口瓶中，依次加入甲醇(4mL)、水(0.4mL)和氢氧化钾(0.21g，3.74mmol)，60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，用1mol/L盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得粗品(0.15g)。将上述粗品(0.1g)溶于1mL乙腈中，加入二氯亚砜(55mg，0.46mmol)，60℃反应1h后，冷却至室温，加入TEA(0.2mL)，加入2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(61mg，0.31mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得115d(86mg，收率：56％)。
第五步：化合物115的制备
将115d(130mg，0.26mmol)加入到反应瓶中，依次加入干燥DMF(3mL)、上述粗品中间体1(130mg)和TEA(79mg，0.78mmol)，置换氮气三次，加入PdCl2(PPh3)2(36mg，0.051mmol)和CuI(9mg，0.047mmol)，氮气氛围下55℃反应3h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得化合物115(21mg，收率：11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,1H),8.04–7.82(m,2H),7.68(d,1H),7.60–7.44(m,2H),7.37–7.25(m,2H),7.21–7.11(m,1H),6.87–6.77(m,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.17–4.04(m,2H),3.93–3.76(m,1H),3.04–2.54(m,7H),2.36–2.19(m,1H),2.19 –2.08(m,1H),2.06–1.90(m,1H).
实施例116：化合物116的制备
以化合物116a为原料，参考实施例102的合成方法得到化合物116。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.45(d,1H),8.22–8.08(m,2H),7.96–7.82(m,3H),7.73–7.35(m,7H),6.93–6.87(m,1H),6.64(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.87–4.62(m,3H),4.35–4.21(m,2H),2.94–2.62(m,3H),2.18–2.02(m,7H),1.68–1.52(m,1H),1.07–0.96(m,2H),0.66–0.56(m,2H).
实施例117：化合物117的制备
第一步：117b的制备
将117a(5.3g，39.79mmol)溶解于100mL DCM中，加入TEA(6.1g，60.3mmol)，0℃缓慢滴加三氟乙酸酐(10.5g，50mmol)，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到117b(9.0g，收率：99％)。
第二步：117c的制备
将117b(9.0g，39.27mmol)溶解于100mL乙腈中，0℃加入NBS(7.7g，43.26mmol)，室温反应12h。将反应体系减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯和200mL纯化水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到117c(12.0g，收率：99％)。
以化合物117c为原料，参考实施例102得到化合物117(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.48–8.34(m,2H),7.94–7.84(m,2H),7.67(d,1H),7.48(dd,1H),7.39–7.20(m,3H),6.91–6.83(m,1H),6.60(dd,1H),5.00–4.87(m,1H),4.55–4.40(m,2H),4.24–4.05(m,3H),3.10–2.98(m,2H),2.98–2.65(m,5H),2.23–2.07(m,3H),2.03(s,6H),1.58–1.46(m,1H),1.00–0.90(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
实施例118：化合物118的制备
第一步：118b的制备
将118a(0.4g，1.51mmol)(合成方法见WO2022187588)溶解于20mL DCM中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.77g，1.82mmol)，室温反应10min。向反应体系中加入10mL水和20mL二氯甲烷，搅拌2min后，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到118b(0.3g，收率：76％)。
第二步：118c的制备
将118b(0.15g，0.57mmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.17g，0.88mmol)和碳酸钾(0.16g，1.16mmol)加入到5mL甲醇中，30℃反应12h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到118c(0.05g，收率：34％)。
第三步：118d的制备
将118c(0.05g，0.19mmol)溶于5mL乙醇中，加入5mL氢氧化钠(0.023g，0.58mmol)的水溶液，80℃反应2h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，加入5mL水，用1mol/L盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(0.02g)。将上述粗品(0.02g)溶于5mL乙腈中，加入3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(0.014g，0.085mmol)和N,N'-羰基二咪唑(0.028g，0.17mmol)，90℃反应3h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)，得到118d(0.01g，收率：37％)。
LCMS m/z＝323.4[M+1]+
第四步：化合物118的制备
将118d(0.01g，0.031mmol)、2c(0.15g，0.032mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.2mg，0.003mmol)、CuI(1.2mg，0.0063mmol)和TEA(0.019g，0.19mmol)加入到反应瓶中，氮气氛围下55℃反应2h。将反应体系冷却至室温，加入到20mL乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用prep-TLC制备纯化(二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝2:2:1)，得到化合物118(6mg，收率：29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.54(d,1H),8.05(s,1H),7.80–7.62(m,4H),7.61–7.55(m,1H),7.54–7.45(m,1H),5.00–4.92(m,1H),3.60–3.47(m,1H),3.46–3.32(m,2H),3.25– 3.13(m,2H),3.12–2.97(m,2H),2.97–2.65(m,5H),2.30–1.95(m,3H).
实施例119：化合物119的制备
以化合物118d和68c为原料，参考实施例118的合成方法得到化合物119。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.37(d,1H),7.99(s,1H),7.77(s,1H),7.74–7.65(m,3H),7.49(dd,1H),7.41–7.34(m,1H),5.02–4.90(m,1H),3.60–3.47(m,1H),3.47–3.33(m,2H),3.26–3.12(m,2H),2.97–2.65(m,3H),2.20–2.09(m,1H),1.94(s,6H),1.54–1.44(m,1H),1.03–0.92(m,2H),0.63–0.52(m,2H).
实施例120与121：化合物120与121三氟乙酸盐的制备
第一步：120b-1与120b-2的制备
向反应瓶中分别加入120a(0.32g,1.51mmol)(合成方法参考WO2022199503)、28B(0.52g,1.46mmol)、碳酸铯(0.98g,3.01mmol)和6mL乙腈，60℃反应4h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，得到粗品120b-1与120b-2的混合物(0.50g)。
第二步：化合物120与121三氟乙酸盐的制备
在氮气氛围下，向反应瓶中分别加入上述粗品120b-1与120b-2的混合物(0.50g)、粗品中间体1(0.52g,1.53mmol)、PdCl2(PPh3)2(72mg,0.10mmol)、CuI(39mg,0.20mmol)和DIPEA(0.40g,3.09mmol)，加入10mL DMF，60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入到水(40mL)中，过滤，将滤饼过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是SunFire@Prep C18，5μm，内径×长度＝19mm×250mm)。制备方法：粗品的DMSO溶液用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：水(含0.1％三氟乙酸)/乙腈。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱90％，冻干分别得到化合物120的三氟乙酸盐(洗脱时间16.90min)(5mg)与化合物121的三氟乙酸盐(洗脱时间16.02min)(10mg)。
化合物120三氟乙酸盐的表征数据：
LCMS m/z＝697.1[M+1]+
化合物121三氟乙酸盐的表征数据：
LCMS m/z＝697.1[M+1]+
将化合物121三氟乙酸盐用氨水游离得化合物121的游离碱。
化合物121游离碱核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.53(d,1H),8.03(s,1H),7.69(d,1H),7.62–7.57(m,1H),7.55–7.44(m,2H),6.83(d,1H),6.58(dd,1H),4.99–4.90(m,1H),4.47–4.34(m,2H),4.22–4.10(m,2H),3.97–3.85(m,1H),3.12–2.97(m,2H),2.96–2.66(m,5H),2.30–2.02(m,3H).
实施例122与123：化合物122与123三氟乙酸盐的制备
第一步：122a-1与122a-2的制备
向反应瓶中分别加入120a(0.31g,1.46mmol)(合成方法参考WO2022199503)、53B(0.46g,1.50mmol)、碳酸铯(0.94g,2.89mmol)和6mL乙腈，60℃反应4h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:20)，得到粗品122a-1与122a-2的混合物(0.52g)。
第二步：化合物122与123三氟乙酸盐的制备
在氮气氛围下，向反应瓶中分别加入上述粗品122a-1与122a-2的混合物(0.52g)、粗品中间体1(0.61g)、PdCl2(PPh3)2(84mg,0.12mmol)、CuI(46mg,0.24mmol)和DIPEA(0.47g,3.64mmol)，加入10mL DMF，60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入到水(40mL)中，过滤，将滤饼过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是SunFire@Prep C18，5μm，内径×长度＝19mm×250mm)。制备方法：粗品的DMSO溶液用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：水(含0.1％三氟乙酸)/乙腈。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱70％，冻干分别得到化合物122的三氟乙酸盐(洗脱时间15.88min)(6mg)与化合物123的三氟乙酸盐(洗脱时间14.58min)(20mg)。
化合物122三氟乙酸盐的表征数据：
LCMS m/z＝648.2[M+1]+、
化合物123的三氟乙酸盐表征数据：
LCMS m/z＝648.2[M+1]+
将化合物123三氟乙酸盐用氨水游离得化合物123的游离碱。
化合物123游离碱核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.37(d,1H),8.12(s,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.49(dd,1H),7.40–7.36(m,1H),6.88–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),5.00–4.91(m,1H),4.46–4.35(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.95–3.81(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.20–2.07(m,1H),1.94(s,6H),1.58–1.45(m,1H),1.14–1.02(m,2H),0.65–0.56(m,2H)
实施例124：化合物124的制备
第一步：124b的制备
将124a(1.0g，4.11mmol)与124A(0.88g，4.50mmol)溶于40mL DCM中，加入TCFH(1.72g，6.14mmol)与NMI(1.34g，16.32mmol)，室温反应16h。向反应体系中加入50mL水，用200mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到124b(1.3g，收率：75％)。
第二步：124c的制备
将124b(0.1g，0.24mmol)、50a(102mg，0.28mmol)、碳酸钠(76mg，0.72mmol)加入到5mL 1,4-二氧六环与1mL水中，氮气氛围下加入四三苯基膦钯(28mg，0.024mmol)，氮气氛围下100℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到124c(50mg，收率：36％)。
以化合物124c为原料，参考实施例23得到化合物124(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,1H),7.91(s,1H),7.75–7.58(m,6H),7.58–7.48(m,4H),7.48–7.40(m,2H),6.90–6.85(m,1H),6.62(dd,1H),4.99–4.90(m,1H),4.57–4.45(m,2H),4.17–4.02(m,3H),2.96–2.66(m,3H),2.19–2.08(m,1H),1.75(s,6H).
实施例125：化合物125的制备
以65c和中间体2为原料，参考实施例19得到化合物125(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.00–7.90(m,2H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.39(d,1H),6.91–6.79(m,3H),4.95–4.87(m,1H),4.53–4.42(m,2H),4.24–4.15(m,2H),3.85–3.73(m,1H),2.94–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.95(s,6H),1.86–1.74(m,1H),1.53–1.42(m,1H),0.94–0.80(m,4H),0.63–0.57(m,2H),0.55–0.48(m,2H).
LCMS m/z＝663.1[M+1]+
实施例126：化合物126的制备
以65b为原料，参考实施例22得到化合物126(8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.00(d,1H),7.96(s,1H),7.71–7.64(m,3H),6.92–6.85(m,1H),6.83–6.77(m,2H),6.55(dd,1H),4.97–4.89(m,1H),4.39–4.30(m,2H),4.10–4.02(m,2H),3.87–3.74(m,1H),3.13–3.02(m,2H),2.96–2.65(m,5H),2.30–1.96(m,3H),1.84–1.74(m,1H),1.48–1.37(m,1H),0.93–0.79(m,4H),0.63–0.57(m,2H),0.53–0.46(m,2H).
LCMS m/z＝657.1[M+1]+
实施例127：化合物127的制备
第一步：127b的制备
向反应瓶中分别加入127a的盐酸盐(0.30g)(合成方法见WO2022187588)、溴丙炔(0.12g,1.01mmol)、DIPEA(0.46g,3.56mmol)和5mL DMF，40℃反应4h。将反应体系冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用10mL二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5:1的混合溶剂打浆，过滤，将滤饼减压干燥，得粗品127b(70mg)。
LCMS m/z＝338.1[M+1]+
第二步：化合物127的制备
在氮气氛围下，向反应瓶中分别加入上述粗品127b(70mg)、68c(88mg,0.21mmol)、PdCl2(PPh3)2(15mg,0.021mmol)、CuI(8mg,0.042mmol)和DIPEA(81mg,0.63mmol)，加入5mL DMF，60℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入到50mL水中，过滤，将滤饼用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝2:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，所得粗品再用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到化合物127(2mg，收率：2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.36(d,1H),8.10(s,1H),7.83–7.77(m,1H),7.73–7.67(m,3H),7.53–7.45(m,1H),7.40–7.34(m,1H),5.00–4.92(m,1H),4.22(s,4H),3.85(s,2H),2.97–2.67(m,3H),2.20–2.10(m,1H),1.95(s,6H),1.54–1.44(m,1H),1.00–0.92(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
LCMS m/z＝630.2[M+1]+
实施例128：化合物128的制备
以128b为原料，参考实施例19得到化合物128(110mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.17(d,1H),7.95(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.67(d,1H),7.24–7.19(m,1H),7.11(dd,1H),6.84–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.97–4.88(m,1H),4.40– 4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.94–2.57(m,3H),2.46(d,2H),2.18–2.07(m,1H),1.94(s,6H),0.97–0.84(m,1H),0.54–0.45(m,2H),0.20–0.12(m,2H).
LCMS m/z＝653.1[M+1]+
实施例129：化合物129的制备
以化合物89g和50a为原料，参考实施例124得到化合物129(36mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.81(s,1H),8.44(d,1H),8.02–7.86(m,2H),7.74–7.67(m,1H),7.66–7.54(m,3H),7.54–7.44(m,3H),7.42–7.37(m,1H),6.92–6.84(m,1H),6.62(dd,1H),5.00–4.90(m,1H),4.58–4.45(m,2H),4.18–4.02(m,3H),2.98–2.65(m,3H),2.20–2.07(m,1H),1.85(s,6H),1.80–1.70(m,1H),1.13–1.04(m,2H),0.70–0.63(m,2H).
LCMS m/z＝693.1[M+1]+
实施例130：化合物130的制备
以化合物68c为原料，参考实施例124得到化合物130(48mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.41(d,1H),7.98–7.88(m,3H),7.69(d,1H),7.53–7.45(m,3H),7.41–7.33(m,3H),6.90–6.84(m,1H),6.62(dd,1H),5.00–4.87(m,1H),4.55–4.42(m,2H),4.17–3.99(m,3H),2.98–2.65(m,3H),2.22–2.08(m,1H),2.03(s,6H),1.58–1.47(m,1H),1.00–0.90(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
实施例131：化合物131的制备
以化合物131a为原料，参考实施例110的合成方法得到化合物131。
化合物131的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.41(d,1H),8.18–8.11(m,2H),7.98(s,1H),7.70(d,1H),7.49(dd,1H),7.38–7.34(m,1H),7.06–6.96(m,2H),6.87(d,1H),6.62(dd,1H),4.99–4.91(m,1H),4.52–4.43(m,2H),4.10–3.93(m,3H),2.96–2.67(m,3H),2.19–2.09(m,1H),2.04(s,6H),1.57–1.47(m,1H),1.01–0.92(m,2H),0.60–0.52(m,2H).
实施例132：化合物132的制备
以化合物132a为原料，参考实施例110的合成方法得到化合物132。
化合物132的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.41(d,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.97(s,1H),7.69(d,1H),7.50(dd,1H),7.40–7.35(m,1H),7.35–7.27(m,1H),7.21–7.13(m,1H),6.87(d,1H),6.62(dd,1H),4.99–4.90(m,1H),4.56–4.46(m,2H),4.38–4.25(m,1H),4.18–4.08(m,2H),2.96–2.66(m,3H),2.18–2.09(m,1H),2.03(s,6H),1.59–1.48(m,1H),1.00–0.92(m,2H),0.60–0.53(m,2H).
实施例133：化合物133的制备
化合物133以化合物127b和2c为原料，参照实施例127的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.53(d,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.73–7.67(m,3H),7.59–7.56(m,1H),7.53–7.46(m,1H),5.01–4.91(m,1H),4.24(s,4H),3.86(s,2H),3.13–2.99(m,2H),2.96–2.65(m,5H),2.30–1.98(m,3H).
实施例134：化合物134的制备
化合物134以80c和66j为原料，参照实施例66的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.12(d,1H),7.82–7.65(m,4H),7.04–6.99(m,1H),6.94(dd,1H),6.46(dd,1H),6.34–6.26(m,1H),5.34–5.17(m,2H),4.73(t,1H),4.33–4.22(m,2H),4.03–3.93(m,2H),3.83–3.70(m,1H),3.00–2.86(m,1H),2.71–2.56(m,1H),2.30–2.12(m,2H),1.93(s,6H),1.87–1.75(m,1H),0.99–0.89(m,2H),0.67–0.56(m,2H).
实施例135：化合物135三氟乙酸盐的制备
化合物135以化合物23e的对甲苯磺酸盐和2A为原料，参照实施例23的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.32(d,1H),8.08(s,1H),7.79(s,2H),7.45(s,1H),7.42–7.31(m,2H),6.84(d,1H),4.98–4.85(m,1H),4.55–4.40(m,2H),4.27–4.13(m,2H),3.85–3.72(m,1H),3.06(s,1H),2.97–2.65(m,3H),2.20–2.06(m,1H),1.94(s,6H).
实施例136：化合物136的制备
第一步：136b的制备
将136a(2.0g，5.01mmol)(合成方法见WO2022187588)溶于5mL DCM中，加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(50mL)，室温反应3h。将反应体系减压浓缩，残留物用30mL二氯甲烷和5mL甲醇溶解，加入碳酸氢钾调pH至7，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品136b(1.4g)。
LCMS m/z＝300.3[M+1]+
第二步：136c的制备
将2c(2.0g，4.26mmol)溶于30mL DMSO中，依次加入氮杂环丁-3-基甲醇的盐酸盐(790mg，6.39mmol)、CuI(160mg，0.84mmol)、L-脯氨酸(200mg，1.74mmol)和碳酸钾(1.77g，12.81mmol)，氮气氛围下90℃反应16h。将反应液冷却至室温，加入150mL水和50mL乙酸乙酯，水相用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)，得136c(300mg，收率：16％)。
LCMS m/z＝429.1[M+1]+
第三步：136d的制备
将136c(60mg，0.14mmol)溶于15mL DMSO中，加入IBX(180mg，0.64mmol)，50℃反应4h。将反应体系冷却至室温，加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌10min后，加入40mL水和40mL乙酸乙酯，有机相用20mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品136d(70mg)。
第四步：化合物136的制备
将上述粗品136b(63mg)和上述粗品136d(70mg)溶于10mL DCM和2mL DMF中，加入1mL醋酸，40℃反应16h后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)，室温反应2h。向反应液中加入30mL二氯甲烷和30mL饱和碳酸氢钠水溶液，有机相用30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)，得化合物136(10mg，从化合物136c算两步收率：10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),8.52(s,1H),8.10(s,2H),7.99(s,1H),7.61–7.54(m,1H),7.54–7.46(m,1H),7.41(s,2H),5.07–4.98(m,1H),4.70–4.50(m,2H),4.00–3.80(m,2H),3.75–3.50(m,2H),3.34–3.15(m,1H),3.08–2.68(m,10H),2.30–1.95(m,4H).
实施例137：化合物137的制备
化合物137以化合物137a为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,1H),8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.74–7.53(m,6H),6.89–6.80(m,1H),6.59(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.48–4.36(m,2H),4.23–4.10(m,2H),4.00–3.86(m,1H),3.00–2.62(m,3H),2.20–2.08(m,1H).
LCMS m/z＝653.0[M+1]+
实施例138：化合物138的制备
化合物138以化合物138a为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.82(d,1H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),7.92(s,1H),7.74–7.66(m,2H),7.64–7.56(m,1H),7.56–7.46(m,1H),6.86–6.82(m,1H),6.60(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.48–4.37(m,2H),4.22–4.10(m,2H),3.98–3.85(m,1H),3.00–2.63(m,3H),2.22–2.08(m,1H).
LCMS m/z＝636.1[M+1]+
实施例139：化合物139的制备
化合物139以化合物139a和139A为原料，参考实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.59(d,1H),7.97(s,2H),7.82(d,1H),7.72–7.56(m, 3H),7.55–7.44(m,2H),6.87–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.95–3.81(m,1H),2.96–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.90–1.78(m,1H),1.18–1.10(m,2H),0.83–0.72(m,2H).
实施例140：化合物140的制备
第一步：140c的制备
向140b(2.0g，6.02mmol)和氢氧化锂(0.69g，28.81mmol)加入10mL水和10mL甲醇，室温反应16h。将反应液加入到50mL水中，用1mol/L盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(1.5g)。将上述粗品(410mg)与5-(三氟甲基)吲哚啉(0.2g，1.07mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入TCFH(0.45g,1.60mmol)和NMI(0.35g,4.26mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到140c(450mg，收率：86％)。
LCMS m/z＝488.0[M+1]+
第二步：化合物140的制备
将140c(0.20g，0.41mmol)、上述粗品中间体1(0.21g)、TEA(0.12g，1.19mmol)、CuI(8mg，0.042mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg，0.041mmol)加入到反应瓶中，氮气保护下加入4mL DMF，50℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物140(0.18g，收率：63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),8.01(s,1H),7.66(d,1H),7.50–7.38(m,2H),7.36–7.29(m,2H),6.90–6.83(m,2H),6.81–6.77(m,1H),6.54(dd,1H),4.97–4.88(m,1H),4.48–4.16(m,5H),4.10–4.02(m,2H),3.86–3.75(m,1H),3.32–3.07(m,2H),2.95–2.63(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.51–1.39(m,1H),0.83–0.66(m,3H),0.66–0.56(m,1H).
LCMS m/z＝697.1[M+1]+
实施例141：化合物141的制备
第一步：141b的制备
将CuI(1.72g，9.03mmol)和KI(1.5g，9.04mmol)加入到60mL乙腈中，75℃加入亚硝酸异戊酯(1.26g，10.76mmol)，加入141a(1.5g，6.05mmol)，75℃反应2h。将反应体系冷却至 室温，加入200mL水和150mL乙酸乙酯，垫硅藻土过滤，分液，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(80mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝35:65)，得141b(0.8g，收率：37％)。
LCMS m/z＝360.1[M+1]+
第二步：141c的制备
将141b(200mg，0.56mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，加入10mL甲苯和TEA(56mg，0.55mmol)，加入141A(124mg，0.56mmol)，55℃反应16h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝91:8)，得141c(100mg，收率：38％)。
第三步：化合物141的制备
化合物141以化合物141c为原料，参照实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),7.96(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.64–7.60(m,1H),7.51(dd,1H),7.33–7.26(m,2H),7.23(s,1H),7.19–7.12(m,1H),6.82(d,1H),6.61(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.68(s,2H),4.43–4.34(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.92–3.80(m,1H),3.80–3.73(m,2H),3.03–2.94(m,2H),2.94–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H).
LCMS m/z＝690.2[M+1]+
实施例142：化合物142的制备
化合物142以化合物142c为原料，参照实施例80的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.13(s,1H),8.01(d,1H),7.82–7.74(m,2H),7.67(d,1H),7.07(d,1H),6.82–6.79(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.99–2.60(m,7H),2.18–2.00(m,3H),1.94(s,6H).
LCMS m/z＝639.3[M+1]+
实施例143：化合物143的制备
第一步：143b的制备
将143a(0.45g，2.0mmol)与143A(530mg,2.24mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入TCFH(0.85g,3.03mmol)，加入NMI(0.67g,8.16mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到143b(820mg，收率：93％)。
LCMS m/z＝444.2[M+1]+
第二步：化合物143的制备
将143b(0.22g，0.50mmol)、上述粗品中间体1(0.25g)、TEA(0.15g，1.48mmol)、CuI(10mg，0.053mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，0.050mmol)加入到反应瓶中，氮气保护下加入4mL DMF，50℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用100mL DCM溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得到化合物143(0.18g，收率：55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.85(d,1H),7.73(s,1H),7.70–7.60(m,2H),7.58–7.48(m,1H),7.43(s,1H),6.99–6.90(m,1H),6.86–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.17–4.05(m,2H),3.92–3.77(m,1H),2.95–2.63(m,3H),2.19–2.07(m,1H).
LCMS m/z＝653.0[M+1]+
实施例144：化合物144的制备
化合物144以化合物144a为原料，参考实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.58(s,1H),6.84–6.78(m,1H),6.77–6.69(m,2H),6.59(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.17–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.94–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,1H),2.05(s,6H),1.95(s,6H).
LCMS m/z＝611.2[M+1]+
实施例145：化合物145的制备
化合物145以化合物145a为原料，参考实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.76(s,1H),7.70(d,1H),7.67(d,1H),7.00–6.95(m,1H),6.95–6.91(m,1H),6.83–6.78(m,1H),6.55(dd,1H),4.97–4.89(m,1H),4.40–4.31(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.87–3.75(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.26(s,3H),2.17–2.07(m,1H),2.06–2.02(m,3H),1.94(s,6H).
LCMS m/z＝593.2[M+1]+
实施例146：化合物146的制备
化合物146以化合物146d为原料，参考实施例110的合成方法得到。
化合物146的核磁数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.65(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,1H),7.73–7.62(m,2H),7.62–7.46(m,5H),6.91–6.86(m,1H),6.75(dd,1H),5.11–5.02(m,1H),4.55–4.44(m,2H),4.32–4.20(m,1H),4.18–4.08(m,2H),2.95–2.80(m,1H),2.70–2.45(m,2H),2.07–1.97(m,1H),1.92(s,6H),1.68–1.58(m,1H),0.88–0.76(m,2H),0.62–0.53(m,2H).
实施例147：化合物147的制备
第一步：147b的制备
将147a(1.42g，4.98mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环和10mL纯化水中，氮气氛围下依次加入环丙基硼酸(0.81g，9.43mmol)、磷酸钾(2.2g，10.36mmol)、醋酸钯(0.23g，1.02mmol)和三环己基膦(0.56g，2.0mmol)，95℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和50mL纯化水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得147b(0.8g，收率：78％)。
LCMS m/z＝208.1[M+1]+
化合物147以化合物147b为原料，参考实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.83(s,1H),7.79–7.71(m,2H),7.67(d,1H),6.92–6.85(m,1H),6.83–6.77(m,1H),6.66–6.60(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.40–4.31(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.94–2.63(m,3H),2.17–2.04(m,1H),1.96(s,6H),1.84–1.64(m,2H),0.97–0.88(m,2H),0.84–0.75(m,2H),0.66–0.58(m,2H),0.55–0.47(m, 2H).
LCMS m/z＝679.1[M+1]+
实施例148：化合物148的制备
化合物148以化合物148a为原料，参考实施例147的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,1H),7.15(s,2H),6.85–6.77(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.44–4.30(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.19–2.07(m,1H),1.97(s,6H),1.77–1.65(m,2H),0.94–0.78(m,4H),0.58–0.49(m,4H).
LCMS m/z＝670.7[M+1]+
实施例149：化合物149的制备
第一步：149b的制备
将149a(2g，6.06mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环和20mL水的混合溶剂中，加入环丙基硼酸(4.7g，54.7mmol)、磷酸钾(19g，89.51mmol)、Pd(OAc)2(410mg，1.83mmol)和三环己基膦(512mg，1.83mmol)，氮气氛围下100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入水(120mL)和乙酸乙酯(160mL)，垫硅藻土过滤，将滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝87:13)，得149b(700mg，收率：54％)。
LCMS m/z＝214.3[M+1]+
化合物149以化合物149b为原料，参照实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.75–7.70(m,2H),7.67(d,1H),6.84–6.78(m,1H),6.60–6.50(m,3H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.97(s,6H),1.83–1.72(m,1H),1.72–1.60(m,2H),0.93–0.83(m,2H),0.80–0.70(m,4H),0.62–0.55(m,2H),0.54–0.45(m,4H).
LCMS m/z＝685.3[M+1]+
实施例150：化合物150的制备
化合物150以化合物150a为原料，参照实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.08–7.99(m,2H),7.77(s,2H),7.67(d,1H),6.86–6.78(m,2H),6.72(dd,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.12–4.00(m,2H),3.88–3.72(m,1H),2.95–2.63(m,3H),2.18–2.05(m,1H),1.92(s,6H),1.88–1.75(m,1H),0.96–0.88(m,2H),0.66–0.58(m,2H).
LCMS m/z＝623.3[M+1]+
实施例151：化合物151的制备
第一步：151b的制备
将151a(1.0g，5.11mmol)溶于20mL DMF中，加入3-氟-5-碘苯胺(1.2g，5.06mmol)和N,N'-羰基二咪唑(0.91g，5.61mmol)，80℃反应12h。将反应体系冷却到室温，加入到100mL乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用20mL乙醚打浆，过滤，将滤饼真空干燥，得到粗品151b(1.0g)。
第二步：化合物151的制备
将上述粗品151b(0.11g)和上述粗品中间体1(0.12g)、TEA(0.14g，1.38mmol)、CuI(8.8mg，0.046mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.023mmol)加入到反应瓶中，氮气保护下加入2mL DMF，55℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入到50mL乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0-10:7)，得到化合物151(0.05g，从化合物151a算两步收率：13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),8.14(s,1H),7.67–7.56(m,2H),7.50(d,1H),7.44–7.27(m,2H),7.23–7.12(m,2H),6.88–6.80(m,1H),6.76–6.68(m,1H),6.54–6.46(m,1H),5.02–4.90(m,1H),4.40–4.27(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.88–3.72(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.21–2.08(m,1H).
实施例152：化合物152的制备
化合物152以化合物152b+152A为原料，参照实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.90(d,1H),7.80(s,1H),7.72–7.64(m,2H),6.98–6.92(m,1H),6.81(d,1H),6.74(dd,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.87(m,1H),4.40–4.30(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.88–3.73(m,1H),2.95–2.62(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.95(s,6H),1.91–1.80(m,1H),1.49–1.39(m,1H),0.95–0.77(m,4H),0.73–0.62(m,2H),0.55–0.44(m,2H).
LCMS m/z＝645.3[M+1]+
实施例153：化合物153的制备
化合物153以化合物74b和中间体2为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,1H),8.43(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.67–7.57(m,2H),7.41(d,1H),6.87(d,1H),4.98–4.85(m,1H),4.58–4.46(m,2H),4.34–4.20(m,2H),3.94–3.77(m,1H),2.97–2.65(m,3H),2.21–2.07(m,1H).
实施例154：化合物154的制备
化合物154以化合物154a为原料，参照实施例147的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.55–7.49(m,1H),7.23–7.18(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.06(m,1H),1.97(s,6H),1.83–1.70(m,1H),0.96–0.84(m,2H),0.62–0.52(m,2H).
实施例156：化合物156的制备
第一步：156b的制备
将156A(140mg，0.53mmol)溶于15mL干燥二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(100mg，0.75mmol)，室温反应1.5h后，加入TEA(151mg，1.49mmol)和156a(94mg，0.5mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝9:1)，得156b(100mg，收率：46％)。
LCMS m/z＝436.1[M+1]+
化合物156以化合物156b为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.40–7.40(m,7H),6.92–6.84(m,1H),6.73(dd,1H),5.11–4.98(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.15–3.90(m,5H),3.23–3.09(m,2H),2.96–2.79(m,1H),2.70–2.45(m,2H),2.07–1.96(m,1H).
LCMS m/z＝645.6[M+1]+
实施例157：化合物157的制备
化合物157以化合物157a和65b为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.15(d,1H),7.90(s,1H),7.72–7.57(m,3H),7.57–7.50(m,1H),7.02–6.92(m,2H),6.87–6.81(m,1H),6.58(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.48–4.36(m,2H),4.20–4.12(m,2H),3.97–3.86(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.93–1.77(m,2H),1.07–0.98(m,2H),0.98–0.90(m,2H),0.76–0.70(m,2H),0.70–0.63(m,2H).
实施例158：化合物158的制备
化合物158以化合物158a和65b为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.62(s,1H),8.57(d,1H),8.35–8.26(m,2H),7.94(s,1H),7.69(d,1H),7.47–7.41(m,1H),7.02–6.89(m,2H),6.88–6.81(m,1H),6.59(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.47–4.36(m,2H),4.20–4.10(m,2H),3.97–3.83(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.95–1.81(m,2H),1.12–1.03(m,2H),0.98–0.82(m,2H),0.75–0.63(m,4H).
实施例159：化合物159的制备
第一步：159b的制备
将159a(1.00g，7.51mmol)溶于10mL乙腈中，冷却至0℃，加入NCS(2.01g，15.05mmol)，40℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入90mL乙酸乙酯、100mL水和20mL 10％硫代硫酸钠水溶液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-2:1)，得到159b(0.22g，收率：15％)。
LCMS m/z＝202.1[M+1]+
化合物159以化合物159b为原料，参照实施例18的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.23(d,1H),6.87(d,1H),6.81(d,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.44–4.28(m,2H),4.15–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.96(s,6H),1.77–1.66(m,1H),0.92–0.80(m,2H),0.60–0.50(m,2H).
LCMS m/z＝673.2[M+1]+
实施例160：化合物160的制备
化合物160以化合物160a为原料，参照实施例147的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.97(s,1H),7.77(d,2H),7.67(d,1H),6.94–6.86(m,2H),6.84–6.78(m,1H),6.60–6.48(m,2H),4.98–4.88(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.06(m,1H),1.90(s,6H),1.85–1.74(m,2H),0.96–0.82(m,4H),0.70–0.60(m,4H).
LCMS m/z＝645.3[M+1]+
实施例161：化合物161的制备
化合物161以化合物161a为原料，参考实施例160的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.80–7.74(m,2H),7.67(d,1H),7.12–7.06(m,1H),7.04–7.00(m,1H),6.87(d,1H),6.83–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.32(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.24–2.05(m,3H), 1.90(s,6H),1.00–0.82(m,4H),0.70–0.55(m,4H).
LCMS m/z＝645.2[M+1]+
实施例162：化合物162的制备
化合物162以化合物74b和66j为原料，参考实施例74的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.43(s,1H),7.94–7.77(m,3H),7.74–7.68(m,1H),7.66–7.56(m,2H),6.58–6.48(m,1H),6.33(s,1H),5.66–5.35(m,2H),4.84–4.66(m,1H),4.50–4.33(m,2H),4.24–4.06(m,2H),3.97–3.77(m,1H),3.04–2.87(m,1H),2.85–2.50(m,2H),2.48–2.27(m,1H).
LCMS m/z＝655.0[M+1]+
实施例163：化合物163的制备
第一步：163b的制备
将163A(1.0g，4.84mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环和10mL水中，氮气保护下加入163a(1.01g，7.22mmol)、碳酸钾(1.07g，7.74mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.39g，0.48mmol)，86℃反应12h。将反应体系冷却到室温，加入到50mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0-10:7)，得到163b(1.0g，收率：93％)。
LCMS m/z＝222.1[M+1]+
化合物163以化合物163b为原料，参照实施例104的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.20(d,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.51–7.42(m,2H),7.37(dd,1H),7.27–7.23(m,1H),7.13–7.04(m,2H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.97(s,6H),1.62–1.50(m,1H),1.00–0.78(m,2H),0.64–0.54(m,2H).
实施例164：化合物164的制备
化合物164以化合物164a(合成方法见WO2022143489)为原料，参照实施例165的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.38–8.32(m,1H),8.29–8.24(m,1H),8.23–8.18(m,1H),8.07–7.97(m,1H),7.83(s,2H),7.70–7.57(m,2H),7.49–7.40(m,1H),7.39–7.30(m,1H),6.88–6.82(m,1H),6.74–6.64(m,1H),5.12–5.02(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.95–3.80(m,1H),2.99–2.80(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.92(s,6H),1.77–1.65(m,1H),0.96–0.84(m,2H),0.68–0.58(m,2H).
实施例165：化合物165的制备
化合物165以化合物165a为原料，参照实施例147的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.49(s,1H),6.83–6.79(m,1H),6.72(s,2H),6.56(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.31(m,2H),4.13–4.02(m,2H),3.87–3.76(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.18–2.07(m,1H),2.02(s,6H),1.95(s,6H),1.83–1.72(m,1H),0.92–0.84(m,2H),0.66–0.57(m,2H).
LCMS m/z＝633.2[M+1]+
实施例166：化合物166的制备
化合物166以化合物166a和65b为原料，参考实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.11(d,1H),7.92(s,1H),7.74–7.65(m,2H),7.60–7.51(m,1H),7.34–7.26(m,1H),7.02–6.92(m,2H),6.86–6.79(m,1H),6.58(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.45–4.35(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.94–3.80(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.20–2.08(m,1H),1.94–1.76(m,2H),1.08–0.98(m,2H),0.98–0.90(m,2H),0.77–0.69(m,2H),0.69–0.63 (m,2H).
实施例167：化合物167的制备
化合物167以化合物167a和65b为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.09(d,1H),7.95(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.69(d,1H),7.61–7.55(m,1H),7.02–6.90(m,2H),6.86–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.45–4.35(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.93–3.80(m,1H),2.96–2.65(m,3H),2.20–2.08(m,1H),1.92–1.76(m,2H),1.08–0.98(m,2H),0.98–0.90(m,2H),0.78–0.69(m,2H),0.69–0.62(m,2H).
实施例168：化合物168的制备
化合物168以化合物168a为原料，参照实施例166的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.35–8.27(m,2H),8.02–7.90(m,3H),7.84–7.62(m,5H),7.41–7.34(m,1H),6.84–6.76(m,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.48–4.35(m,2H),4.20–4.07(m,2H),3.95–3.82(m,1H),2.95–2.63(m,3H),2.18–2.07(m,1H).
LCMS m/z＝624.2[M-1]-
实施例169：化合物169的制备
化合物169以化合物65b为原料，参考实施例151的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.59(d,1H),7.29(d,1H),7.25–7.19(m,1H),7.07–7.02(m,1H),6.86–6.77(m,1H),6.77–6.63(m,4H),6.57–6.40(m,2H),4.92–4.80(m,1H),4.34–4.22(m,2H),4.04–3.92(m,2H),3.79–3.62(m,1H),2.88–2.55(m,3H),2.12–2.00(m,1H),1.87–1.72(m,2H),0.94–0.80(m,4H),0.64–0.52(m,4H).
实施例170：化合物170的制备
化合物170以化合物75b和中间体2为原料，参照实施例153的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.07(s,1H),10.47(s,1H),8.02–7.97(m,1H),7.97–7.93(m,1H),7.91–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,2H),7.69–7.59(m,2H),7.03(d,1H),5.12–5.02(m,1H),4.60–4.47(m,2H),4.28–4.17(m,2H),4.03–3.88(m,1H),2.96–2.79(m,1H),2.67–2.44(m,2H),2.10–1.95(m,1H).
LCMS m/z＝669.0[M-1]-
实施例171：化合物171的制备
化合物171以化合物75b和66j为原料，参照实施例66的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,1H),8.44(s,1H),7.80–7.66(m,4H),7.66–7.52(m,2H),7.38–7.28(m,1H),6.53–6.45(m,1H),6.33(s,1H),5.34–5.20(m,2H),4.78–4.69(m,1H),4.38–4.27(m,2H),4.10–3.98(m,2H),3.90–3.75(m,1H),3.02–2.85(m,1H),2.72–2.55(m,1H),2.28–2.10(m,2H).
LCMS m/z＝639.1[M+1]+
实施例172：化合物172的制备
化合物172以化合物172a为原料，参照实施例154的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.03–7.95(m,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.66(d,1H),6.94–6.83(m,1H),6.83–6.78(m,1H),6.78–6.72(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.87–3.72(m,1H),2.93–2.65(m,3H),2.17–2.07(m,1H),1.95(s,6H),1.56–1.46(m,1H),0.94–0.84(m,2H),0.58–0.49(m,2H).
LCMS m/z＝623.2[M+1]+
实施例173：化合物173的制备
化合物173以化合物173a(合成方法见WO2021173917)和65b为原料，参考实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.12(d,1H),7.96(s,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.53(d,1H),6.99–6.92(m,2H),6.82(d,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.17–4.05(m,2H),3.91–3.77(m,1H),2.98–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.92–1.76(m,2H),1.10–1.00(m,2H),0.99–0.82(m,2H),0.76–0.69(m,2H),0.69–0.62(m,2H).
实施例174：化合物174的制备
化合物174以化合物174b为原料，参照实施例154的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,1H),7.80(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.03–6.95(m,1H),6.92–6.84(m,1H),6.80(d,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.12–4.01(m,2H),3.87–3.75(m,1H),2.95–2.66(m,3H),2.25(s,3H),2.18–2.06(m,1H),1.95(s,6H),1.55–1.40(m,1H),0.89–0.79(m,2H),0.56–0.46(m,2H).
LCMS m/z＝619.2[M+1]+
实施例175：化合物175的制备
化合物175以化合物65b和81f为原料，参照实施例81的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,1H),7.93(s,1H),7.76–7.73(m,1H),7.68(d,1H),7.64–7.55(m,2H),7.52(s,1H),6.96(d,1H),6.83(d,1H),6.72(dd,1H),6.58(dd,1H),4.99–4.89(m,1H),4.44–4.35(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.95–3.82(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.93–1.80(m,1H),1.72(s,6H),1.30–1.15(m,1H),0.97–0.80(m,2H),0.73–0.65(m,2H),0.53–0.43(m,2H),0.37–0.28(m,2H).
LCMS m/z＝723.3[M+1]+
实施例176：化合物176的制备
化合物176以化合物65c和66j为原料，参照实施例66的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.79(s,1H),7.73–7.67(m,2H),6.87(dd,1H),6.83–6.77(m,1H),6.45(dd,1H),6.33–6.27(m,1H),5.32–5.18(m,2H),4.76–4.69(m,1H),4.33–4.22(m,2H),4.02–3.92(m,2H),3.83–3.70(m,1H),2.99–2.85(m,1H),2.70–2.55(m,1H),2.24–2.12(m,2H),1.94(s,6H),1.86–1.74(m,1H),1.53–1.41(m,1H),0.92–0.80(m,4H),0.64–0.56(m,2H),0.54–0.46(m,2H).
LCMS m/z＝631.7[M+1]+
实施例177：化合物177的制备
化合物177以化合物177a为原料，参照实施例174的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.05(d,1H),7.99(s,1H),7.82–7.73(m,2H),7.67(d,1H),7.16(d,1H),6.80(d,1H),6.74(dd,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.40–4.32(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.87–3.75(m,1H),2.94–2.64(m,3H),2.18–2.08(m,1H),1.94(s,6H),1.90–1.80(m,1H),0.98–0.90(m,2H),0.72–0.62(m,2H).
实施例178：化合物178的制备
化合物178以化合物178a为原料，参照实施例177的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–8.00(m,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.22(dd,1H),7.10(t,1H),6.94–6.86(m,1H),6.81(d,1H),6.56(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.31(m,2H),4.12–4.03(m,2H),3.88–3.74(m,1H),2.98–2.64(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.98(s,6H),1.80–1.68(m,1H),0.88–0.78(m,2H),0.58–0.49(m,2H).
LCMS m/z＝639.2[M+1]+
实施例179：化合物179的制备
第一步：179b的制备
将179a(2.00g，9.69mmol)溶于20mL甲苯和2mL水的混合溶剂中，加入环丙基硼酸(4.15g，48.3mmol)，2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯(0.79g，1.92mmol)、Pd(OAc)2(0.22g，0.98mmol)和磷酸钾(8.20g，38.63mmol)，氮气氛围下75℃反应19h后，加入环丙基硼酸(1.66 g，19.32mmol)、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯(0.79g，1.92mmol)和醋酸钯(0.22g，0.98mmol)，氮气氛围下75℃反应5h。将反应体系冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到179b(0.62g，收率：37％)。
LCMS m/z＝174.1[M+1]+
化合物179以化合物179b为原料，参照实施例80的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.88–7.80(m,2H),7.73(s,1H),7.67(d,1H),7.08(t,1H),6.88–6.77(m,3H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.03(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.94–2.64(m,3H),2.18–2.05(m,1H),1.98(s,6H),1.77–1.63(m,2H),0.84–0.74(m,4H),0.56–0.47(m,4H).
LCMS m/z＝645.3[M+1]+
实施例180：化合物180的制备
化合物180以化合物65b和180A为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60–8.45(m,2H),8.24–8.10(m,2H),8.02–7.92(m,2H),7.70(d,1H),7.04–6.92(m,2H),6.88–6.80(m,1H),6.60(dd,1H),5.00–4.89(m,1H),4.48–4.38(m,2H),4.28–4.18(m,2H),4.03–3.92(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.93–1.80(m,2H),1.09–1.00(m,2H),0.98–0.91(m,2H),0.78–0.63(m,4H).
实施例181：化合物181的制备
第一步：181b的制备
将181a(1.35g，10.00mmol)溶解于20mL乙腈中，0℃缓慢加入NBS(2.14g,12.02mmol)，0℃搅拌1h后，室温反应2h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到181b(1.2g，收率：56％)。
LCMS m/z＝213.9[M+1]+
化合物181以化合物181b为原料，参照实施例104的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.67(d,1H),7.28(s,1H),6.81(d,1H),6.67(d,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.63–4.53(m,2H),4.43–4.31(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),3.01–2.65(m,5H),2.18–2.07(m,1H),1.96–1.82(m, 7H),0.90–0.82(m,2H),0.70–0.62(m,2H).
实施例182：化合物182的制备
第一步：182b的制备
将182a(0.3g，5.45mmol)溶于5mL DMSO溶剂中，加入TEA(2.21g，21.84mmol)和182A(1.96g，7.10mmol)，80℃反应3h。将反应体系冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到182b(0.11g，收率：6％)。
LCMS m/z＝312.1[M+1]+
第二步：化合物182的制备
将182b(0.11g，0.35mmol)、2c(0.16g，0.34mmol)、TEA(0.10g，0.99mmol)、CuI(13mg，0.068mmol)和PdCl2(PPh3)2(48mg，0.068mmol)加入到反应瓶中，氮气氛围下加入5mL DMF，55℃反应2h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼用60mL DCM/MeOH(v/v)＝5:1溶解，无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1.5)，得化合物182(32mg，收率：14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.53(d,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.60–7.55(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.09(d,1H),6.86(dd,1H),4.99–4.74(m,2H),4.22(s,2H),3.13–2.98(m,2H),2.94–2.64(m,5H),2.30–1.98(m,3H).
LCMS m/z＝653.2[M+1]+
实施例183：化合物183的制备
化合物183以化合物183a(合成方法见Australian Journal of Chemistry,1965,18,1351-1364)和65b为原料，参考实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45–8.33(m,1H),8.30–8.18(m,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.88–7.81(m,1H),7.77(s,1H),7.69(d,1H),7.63–7.53(m,2H),7.07–6.97(m,1H),6.94(s,1H),6.84(d,1H),6.59(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.22–4.11(m,2H),3.98–3.85(m,1H),2.96–2.64(m,3H),2.20–2.08(m,1H),1.94–1.70(m,2H),1.00–0.80(m,4H),0.72–0.62(m,4H).
实施例184：化合物184的制备
化合物184以化合物184a(合成方法见Australian Journal of Chemistry,1965,18,1351-1364)为原料，参考实施例183的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,1H),8.34–8.17(m,2H),8.04(s,1H),7.98–7.85(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.68–7.48(m,5H),6.80–6.74(m,1H),6.52(dd,1H),4.92–4.81(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.15–4.05(m,2H),3.90–3.76(m,1H),2.90–2.55(m,3H),2.12–2.00(m,1H).
实施例185：化合物185的制备
第一步：185b的制备
将185a(2g，7.52mmol)溶于30mL甲醇中，缓慢滴加二氯亚砜(2mL)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝92:8)，得到185b(1.9g，收率：90％)。
第二步：185c的制备
将185b(1.9g，6.79mmol)加入到100mL单口瓶中，加入DMF(30.0mL)，加入3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，9.93mmol)和TEA(2.1g，20.75mmol)，氮气氛围下加入PdCl2(PPh3)2(497mg，0.71mmol)和CuI(194mg，1.02mmol)，50℃反应2h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝67:33)，得185c(1.3g，收率：57％)。
LCMS m/z＝334.1[M+1]+
第三步：185d的制备
将185c(1.3g，3.90mmol)加入到四氢呋喃(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(819mg，19.5mmol)，室温反应16h。将反应体系用0.5mol/L盐酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(70mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝72:28)，得粗品185d(700mg)。将上述粗品185d(130mg)加入到500mL单口瓶中，加入干燥DCM(10mL)，加入23c(62mg，0.41mmol)和TCFH(173mg，0.62mmol)，缓慢滴加N-甲基咪唑(174mg，2.12mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝67:33)，得185d(45mg，收率：24％)。
LCMS m/z＝453.1[M+1]+
第四步：185e的对甲苯磺酸盐的制备
将185d(45mg，0.1mmol)加入到500mL单口瓶中，加入乙腈(5mL)，加入对甲苯磺酸(69mg，0.4mmol)，35℃反应4h。减压浓缩，得到粗品185f的对甲苯磺酸盐(40mg)。
LCMS m/z＝353.1[M+1]+
第五步：化合物185的制备
将上述粗品185f的对甲苯磺酸盐(40mg)加入到25mL单口瓶中，加入干燥DMSO(5mL)，加入DIPEA(64mg，0.49mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(41mg，0.15mmol)，80℃反应2h。将反应体系冷却至室温，缓慢加入水(60mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝23:77)，所得粗品经Prep-HPLC制备(仪器：WATERS AUTOP制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19x250nm)；流动相A：乙腈；流动相B：水(含5mmol/L乙酸铵)；梯度洗脱：流动相A含量从25-80％；流速：17mL/min；柱温：室温；检测波长：210nm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；洗脱时间：15min，冻干得到化合物185(3mg，收率：3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.73–7.65(m,2H),7.62–7.53(m,2H),7.46(dd,1H),7.36–7.30(m,1H),6.84(d,1H),6.59(dd,1H),4.98–4.90(m,1H),4.48–4.35(m,2H),4.20–4.07(m,2H),3.95–3.82(m,1H),3.11(s,1H),2.96–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H).
LCMS m/z＝609.7[M+1]+
实施例186：化合物186的制备
第一步：186b的制备
在0℃下将70％硝酸(1.1mL)滴加到186a(5.4g，33.29mmol)的TFA(60mL)溶液中(滴加时间为30min)，0℃下反应2h。将反应体系倒入到400mL冰水中，搅拌20min，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝7:3)，得到186b(4.2g，收率：61％)。
LCMS m/z＝206.1[M-1]-
第二步：186c的制备
将186b(1g，4.83mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％钯碳(200mg)，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品186c(800mg)。
LCMS m/z＝178.2[M+1]+
第三步：186d的制备
将上述粗品186c(800mg)加入到甲苯(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入浓盐酸 (1.2mL)，0℃下加入亚硝酸钠(372mg，5.39mmol)，0℃下反应30min后，缓慢加入KI(1.6g，9.64mmol)的水(10mL)溶液，室温反应2h。向反应体系中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝67:33)，得186d(500mg，收率：32％)。
化合物186以化合物186d为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65–8.54(m,1H),7.95(s,1H),7.88–7.78(m,1H),7.76–7.60(m,2H),7.58–7.50(m,1H),7.50–7.12(m,3H),6.82(d,1H),6.56(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.45–4.32(m,2H),4.18–4.03(m,2H),3.95–3.77(m,1H),3.50–3.20(m,5H),2.97–2.64(m,3H),2.19–2.07(m,1H).
实施例187：化合物187的制备
化合物187以化合物187a为原料，参照实施例147的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.75–7.61(m,3H),6.83–6.78(m,1H),6.73–6.67(m,1H),6.59–6.52(m,2H),4.98–4.88(m,1H),4.42–4.30(m,2H),4.13–4.02(m,2H)3.88–3.76(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.08(m,1H),2.05(s,3H),1.96(s,6H),1.83–1.73(m,1H),1.65–1.55(m,1H),0.93–0.84(m,2H),0.81–0.71(m,2H),0.63–0.57(m,2H),0.54–0.45(m,2H).
LCMS m/z＝659.3[M+1]+
实施例188：化合物188的制备
第一步：188b的制备
将2b(2.30g,7.18mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入4mL水，再加入一水合氢氧化锂(0.6g,14.3mmol)，室温反应30min。向反应液中滴加1mol/L稀盐酸调pH至6，加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2.0g)。将上述粗品(0.56g)溶于20mL二氯甲烷中，滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.34g，2.54mmol)，室温反应2h后，依次加入188a(0.25g，1.18mmol)和TEA(0.71g，7.02mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得188b(0.45g，收率：79％)。
第二步：化合物188的制备
将188b(0.45g，0.93mmol)溶于10mL DMF中，依次加入上述粗品中间体1(0.5g)、TEA(0.25g，2.47mmol)、CuI(0.032g，0.17mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.058g，0.083mmol)，60℃反应 2h。将反应体系冷却至室温，加入40mL饱和氯化铵溶液，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:2)，得化合物188(0.33g，收率：51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.40(d,1H),8.06(s,1H),7.82–7.63(m,3H),7.24–7.19(m,1H),7.17–7.09(m,1H),6.80(d,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.14–4.00(m,2H),3.88–3.74(m,1H),3.14–2.99(m,2H),2.96–2.65(m,5H),2.30–2.00(m,3H).
LCMS m/z＝693.1[M-1]-
实施例189：化合物189的制备
第一步：189b的制备
将189a(3.00g，12.69mmol)溶于30mL乙醇和10mL水的混合溶剂中，加入还原铁粉(2.12g，37.86mmol)和10mL乙酸，室温反应19h。将反应液用5mol/L氢氧化钠水溶液调pH至7,加入100mL水和100mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到189b(2.3g，收率：88％)。
LCMS m/z＝206.0[M+1]+
化合物189以化合物189b为原料，参照实施例174的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.15–8.07(m,2H),7.83–7.75(m,2H),7.65(d,1H),7.12(t,1H),6.79(d,1H),6.74–6.67(m,1H),6.54(dd,1H),4.97–4.87(m,1H),4.40–4.29(m,2H),4.12–4.01(m,2H),3.88–3.73(m,1H),2.97–2.63(m,3H),2.18–2.02(m,2H),1.94(s,6H),1.00–0.90(m,2H),0.67–0.57(m,2H).
LCMS m/z＝639.8[M+1]+
实施例190：化合物190的制备
第一步：190b的制备
将190a(1.0g，6.80mmol)溶于20mL DMF中，0℃下加入NBS(1.21g，6.80mmol)，0℃反应0.5h。向反应液中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到190b(700mg，收率：46％)。
第二步：190c的制备
将190b(600mg，2.65mmol)溶于5mL三氟乙酸中，加入三乙基硅烷(3.08g，26.49mmol)， 60℃反应16h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到190c(510mg，收率：91％)。
化合物190以化合物190c为原料，参考实施例165的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.07(d,1H),6.81(d,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.40–4.32(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.87–3.75(m,1H),2.97–2.64(m,7H),2.18–2.07(m,1H),2.06–1.90(m,8H),1.51–1.40(m,1H),0.92–0.80(m,2H),0.45–0.37(m,2H).
LCMS m/z＝645.4[M+1]+
实施例191：化合物191的制备
化合物191以化合物191a和191A为原料，参照实施例180的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.62(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),8.06–7.96(m,2H),7.75–7.67(m,2H),7.65–7.59(m,1H),6.84(d,1H),6.60(dd,1H),4.99–4.90(m,1H),4.49–4.40(m,2H),4.28–4.17(m,2H),4.05–3.92(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.20–2.03(m,1H).
实施例192：化合物192的制备
第一步：192b的制备
将192a(3.00g，13.04mmol)溶于30mL甲苯和3mL水的混合溶剂中，加入环丙基硼酸(1.76g，20.49mmol)、三环己基膦(0.89g，3.17mmol)、醋酸钯(0.35g，1.56mmol)和磷酸钾(11.73g，55.26mmol)，氮气保护下100℃反应19h。将反应体系冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到192b(2.05g，收率：82％)。
第二步：192c的制备
将192b(1.00g，5.23mmol)溶于10mL乙腈中，加入KI(1.30g，7.83mmol)和CuI(1.49g，7.82mmol)，75℃下加入亚硝基异戊酯(1.10g，9.39mmol)，75℃反应2h。将反应体系冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和100mL水，抽滤，将滤液分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到192c(0.65g，收率：41％)。
第三步：192d的制备
将192c(0.65g，2.15mmol)溶于5mL甲醇和1mL水中，加入一水合氢氧化锂(0.45g，10.72mmol)，室温反应2h。将反应液用1mol/L盐酸调pH至3，加入20mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)，得到192d(0.45g，收率：73％)。
化合物192以化合物192d为原料，参照实施例44的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.68(d,1H),7.58–7.43(m,3H),7.29(s,1H),7.17(s,1H),6.82(d,1H),6.57(dd,1H),4.99–4.87(m,1H),4.44–4.32(m,2H),4.17–4.03(m,2H),3.90–3.78(m,1H),2.96–2.66(m,3H),2.19–2.06(m,1H),1.89–1.72(m,1H),1.04–0.91(m,2H),0.72–0.52(m,2H).
实施例193：化合物193的制备
化合物193以化合物80b为原料，参照实施例81的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,1H),7.93(s,1H),7.78–7.64(m,2H),7.62–7.54(m,2H),7.34(s,1H),7.01–6.93(m,2H),6.83(d,1H),6.57(dd,1H),4.98–4.89(m,1H),4.45–4.32(m,2H),4.17–4.06(m,2H),3.93–3.82(m,1H),2.95–2.65(m,3H),2.18–2.05(m,1H),1.90–1.77(m,1H),1.70(s,6H),0.98–0.80(m,2H),0.67–0.57(m,2H).
实施例194：化合物194的制备
化合物194以化合物80b为原料，参照实施例168的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.17(s,1H),7.93(s,1H),7.80–7.72(m,1H),7.69(d,1H),7.63–7.55(m,1H),7.38(d,1H),7.26(d,1H),7.08(dd,1H),6.89(d,1H),6.74(dd,1H),5.11–5.02(m,1H),4.48–4.37(m,2H),4.17–4.05(m,2H),4.05–3.92(m,1H),2.98–2.80(m,1H),2.68–2.46(m,2H),2.10–1.90(m,2H),1.03–0.94(m,2H),0.77–0.69(m,2H).
实施例195：化合物195的制备
第一步：195b的制备
将吡唑(0.75g，11.02mmol)溶于30mL四氢呋喃中，0℃下加入60％氢化钠(0.29g)，室温反应30min后，加入195a(2.2g，10mmol)，60℃反应16h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得195b(2.1g，收率：79％)。
LCMS m/z＝268.1[M+1]+
第二步：195c的制备
将195b(2.1g，7.86mmol)溶于50mL乙醇中，加入还原铁粉(2.24g，40mmol)和10mL饱和氯化铵水溶液，回流反应1h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，加入80mL乙酸乙酯和50mL纯化水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品195c(1.64g)。
化合物195以化合物195c为原料，参考实施例165的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.38(s,1H),8.22(d,1H),7.90–7.80(m,2H),7.77–7.60(m,3H),7.53–7.37(m,2H),6.80(s,1H),6.54(d,1H),6.43(s,1H),5.01–4.86(m,1H),4.44–4.27(m,2H),4.15–3.96(m,2H),3.90–3.70(m,1H),2.96–2.62(m,3H),2.20–2.04(m,1H),1.97(s,6H),1.64–1.47(m,1H),1.02–0.82(m,2H),0.70–0.54(m,2H).
实施例196：化合物196的制备
化合物196以化合物196a(CN111138307)为原料，参照实施例164的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.30(s,1H),8.27(s,2H),7.91(s,1H),7.86–7.74(m,2H),7.66(d,1H),7.57–7.48(m,1H),7.36–7.29(m,1H),7.29–7.21(m,1H),6.88–6.83(m,1H),6.70(dd,1H),5.12–5.01(m,1H),4.45–4.33(m,2H),4.10–3.97(m,2H),3.95–3.80(m,3H),2.98–2.80(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.10–1.98(m,1H),1.88(s,6H),1.75–1.65(m,1H),0.90–0.75(m,2H),0.65–0.57(m,2H).
实施例197：化合物197的制备
化合物197以化合物197a为原料，参照实施例163的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.39(d,1H),8.12(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.68(d,1H),7.58–7.51(m,1H),7.48–7.26(m,3H),7.24–7.07(m,2H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.99–4.88(m,1H),4.43–4.28(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.20–2.05(m,1H),1.97(s,6H).
实施例198：化合物198的制备
第一步：198b的制备
将198a(3.16g，12.68mmol)溶于30mL乙醇和10mL水的混合溶剂中，加入还原铁粉(2.13g，38.04mmol)和氯化铵(3.39g，63.38mmol)，80℃反应3h。将反应体系冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-1:1)，得到198b(1.4g，收率：50％)。
化合物198以化合物198b为原料，参照实施例192的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(br.s,1H),7.86–7.78(m,2H),7.74–7.60(m,2H),7.57–7.51(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.28–7.23(m,1H),7.01(d,1H),6.86–6.80(m,1H),6.58(dd,1H),5.00–4.87(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.95–3.80(m,1H),2.97–2.68(m,3H),2.20–2.05(m,1H).
实施例199：化合物199的制备
化合物199以化合物199a为原料，参照实施例198的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78–8.72(m,1H),8.29–8.21(m,1H),8.05–7.46(m,8H),7.43 –7.32(m,1H),6.88–6.80(m,2H),6.64–6.55(m,1H),4.99–4.87(m,1H),4.49–4.36(m,2H),4.23–4.10(m,2H),3.99–3.85(m,1H),2.98–2.65(m,3H),2.20–2.07(m,1H).
实施例200：化合物200的制备
化合物200以化合物80b为原料，参照实施例159的合成方法得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.01(s,2H),6.84–6.77(m,1H),6.55(dd,1H),4.98–4.88(m,1H),4.43–4.30(m,2H),4.14–4.02(m,2H),3.88–3.75(m,1H),2.96–2.62(m,3H),2.20–2.06(m,1H),1.95(s,6H),1.88–1.74(m,1H),1.06–0.94(m,2H),0.72–0.60(m,2H)
实施例201：化合物201的制备
第一步：201b的制备
氮气氛围下将201a(0.5g，1.39mmol)(合成方法见WO2017036968)、3-哌啶甲酸甲酯(0.24g，1.68mmol)、CuI(0.082g，0.43mmol)、L-脯氨酸(0.19g，1.65mmol)和碳酸钾(0.39g，2.82mmol)加入到10mL DMSO中，70℃反应18h。将反应体系冷却到室温，加入到50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到201b(0.1g，收率：19％)。
LCMS m/z＝375.4[M+1]+
第二步：201c的制备
将201b(0.1g，0.27mmol)溶于2mL甲醇中，用2mol/L氢氧化钠水溶液调pH至10，室温反应2h。向反应液中加入20mL水，用2mol/L盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(0.05g)。将上述粗品(0.05g)溶于2mL DCM中，加入16B(0.022g，0.14mmol)、TCFH(0.059g，0.21mmol)和N-甲基咪唑(0.046g，0.56mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0-3:1)，得到201c(0.04g，收率：57％)。
LCMS m/z＝501.2[M+1]+
第三步：201d三氟乙酸盐的制备
将201c(0.04g，0.08mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1h。将反应体系减压浓缩，得到粗品201d的三氟乙酸盐(0.032g)。
LCMS m/z＝401.5[M+1]+
第四步：化合物201的制备
将上述粗品201d的三氟乙酸盐(0.032g)溶解于5mL DMSO中，加入DIPEA(0.062g，0.48mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.044g，0.16mmol)，90℃反应1.5h。将反应体系冷却至室温，加入到40mL乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v)＝1:1:0-1:1:1)，得到化合物201(0.005g，收率：5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.51(d,1H),7.99(s,1H),7.68(d,1H),7.51(dd,1H),7.38–7.26(m,3H),7.10–6.95(m,2H),6.90–6.80(m,1H),6.59(dd,1H),5.00–4.86(m,1H),4.54–4.37(m,2H),4.10–3.90(m,3H),3.77–3.65(m,1H),3.54–3.37(m,1H),3.28–3.15(m,1H),3.10–2.65(m,5H),2.22–1.76(m,5H),1.62–1.47(m,1H),0.82–0.44(m,4H).
LCMS m/z＝657.2[M+1]+
实施例202：化合物202的制备
第一步：202a的制备
将146f(0.3g，0.95mmol)、1-溴代环丁烷甲酸乙酯(0.2g，0.97mmol)和碳酸铯(0.62g，1.9mmol)溶于10mL乙腈中，50℃反应16h。将反应体系冷却到室温，过滤，将滤液加入到50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用prep-TLC制备分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到202a(70mg，收率：17％)。
LCMS m/z＝444.2[M+1]+
第二步：202b的制备
将202a(0.07g，0.158mmol)溶于2mL甲醇中，用2mol/L氢氧化钠水溶液调pH至10，室温反应2h。将反应体系加入到50mL水中，用2mol/L盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(50mg)。将上述粗品(50mg)溶于2mL DCM中，加入3-氯-4-氨基三氟甲苯(0.023g，0.12mmol)、TCFH(0.051g，0.182mmol)和N-甲基咪唑(0.039g，0.475mmol)，室温反应12h。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0-3:1)，得到202b(0.04g，收率：56％)。
第三步：202c三氟乙酸盐的制备
将202b(0.04g，0.067mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应1h。 将反应体系减压浓缩，得到粗品202c三氟乙酸盐(0.033g)。
第四步：化合物202的制备
将上述粗品202c三氟乙酸盐(0.033g)溶于5mL DMSO中，加入DIPEA(0.053g，0.41mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.044g，0.16mmol)，90℃反应1.5h。将反应体系冷却至室温，加入到40mL乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v)＝1:1:0-1:1:1)，得到化合物202(5mg，收率：4％)。
生物测试例
1.抑制22RV1细胞增殖实验
前列腺癌细胞22RV1购置于ATCC，细胞培养基为RPMI 1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用1％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为2000个/孔，孵育过夜。第二天加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养继续孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CellTiter-Glo试剂，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用origin9.2软件，采用DoseResp函数计算化合物抑制率为50％的IC50值。其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为DMSO溶剂对照组的平均值。
Inhibition％＝[1-RLUcompound/RLUcontrol]×100％   式(1)
抑制22RV1细胞增殖的IC50值结果见表1。
表1本发明化合物抑制22RV1细胞的IC50值

结论：本发明化合物，例如实施例化合物对前列腺细胞22RV1具有良好的抑制作用，具体的如表1所示。
2.22RV1细胞中AR剪切突变体7(AR-V7)的降解实验
前列腺癌细胞22RV1购置于ATCC，细胞培养基为1640+10％FBS，培养于37℃，5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用1％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，6孔板每孔1mL，细胞数量为300000个/孔。次日加入含待测化合物的1％css-FBS无酚红培养基，其中一个孔加入0.2％DMSO的1％css-FBS无酚红培养基作为DMSO溶媒对照，6孔板培养于37℃,5％CO2孵箱中。24或48小时后，胰酶消化，收集细胞于1.5mL离心管，向每孔加入15μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor cocktail))，于冰上裂解15分钟后，12000g，4℃，离心10分钟。收集上清蛋白样品，用BCA法进行蛋白定量。使用全自动蛋白质表达定量分析检测AR-V7，实验过程如下，将待测蛋白浓度稀释至2mg/mL。取4μL稀释后的蛋白样品加入1μL 5×Master Mix(试剂盒提供)，将配制好的样品放在95℃变性5分钟，放在冰上待用。使用Antibody Diluent II(试剂盒提供)稀释一抗，一抗为AR V7(CST,19672S)与β-actin(CST,3700)，稀释比例分别为1:10和1:500。二抗为1:1混合羊抗小鼠和羊抗兔二抗，显色液为1:1混合的Lumino-S和Peroxide。按照试剂盒说明书将配制好的试剂依次加入检测板内，上机检测。Western条带处理使用全自动蛋白质表达定量分析软件“Compass for SW”根据信号值自动模拟western条带。根据式(2)计算不同药物浓度下，AR-V7(2)相对于溶媒对照的降解率。其中AR-V7compound为给药组AR-V7相对峰面积，AR-V7solvent为溶媒对照组AR-V7相对峰面积。
AR-V7％＝(1-AR-V7compound/AR-V7solvent)×100％   式(2)
DC50计算：按照式(2)处理，使用Graphpad软件计算并采用log(inhibitor)vs.response–Variable slope(four parameters)函数分析AR-V7降解率为50％时的化合物浓度DC50值。
表2 48小时降解AR-V7的DC50
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对前列腺细胞22RV1中AR-V7具有良好的降解作用。
3.大鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征。
试验动物：雄性SD大鼠，200～250g，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药 后4h给食。
表3
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
IV&PO组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表4本发明化合物在大鼠血浆中药代动力学参数

*注：i.g.(灌胃)给予化合物；N/A：未测
结论：运用本发明化合物，例如实施例化合物在大鼠体内具有较好的的口服吸收。
4.小鼠药代动力学测试
4.1试验动物：雄性ICR小鼠，25～30g，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
4.2试验设计：试验当天，6只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5.给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；
口服(灌胃)给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-CD)；
*剂量以游离碱计。
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-60℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明化合物，例如实施例化合物在小鼠体内具有较好的口服吸收。
5.比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～10kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，6只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表6.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；
口服(灌胃)给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-CD)；
*剂量以游离碱计。
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明化合物，例如实施例化合物在犬体内具有较好的口服吸收。
6.猴药代动力学测试
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，4只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，4只猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表7.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；
口服(灌胃)给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-CD)；
*剂量以游离碱计。
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明化合物，例如实施例化合物在猴体内具有较好的口服吸收。
7.hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对hERG钾通道电流没有明显的抑制作用。
8.肝微粒体稳定性测试
本实验采用人、犬、大鼠和小鼠五种属肝微粒体作为体外模型来评价受试物的代谢稳定性。
在37℃条件下，1μM的受试物与微粒体蛋白、辅酶NADPH共同孵育，反应至一定时间(5,10,20,30,60min)加入冰冷含内标的乙腈终止反应，采用LC-MS/MS方法检测样品中受试物浓度，以孵育体系中药物剩余率的ln值和孵育时间求得T1/2，并进一步计算肝微粒体固有清除率CLint(mic)和肝固有清除率CLint(Liver)。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有良好的肝微粒体稳定性。
9.CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对人肝微粒体细胞色素P450的5种同工酶没有明显的抑制作用。
10.Caco2渗透性测试
试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有一定的Caco2渗透性。
11.本发明化合物对小鼠22RV1皮下移植瘤模型生长的抑制实验
细胞培养：22RV1细胞(来源于ATCC)体外培养，培养条件为添加10％胎牛血清以及含10μg/mL重组胰岛素的培养基，37℃，5％CO2。一周常规传代2次。当细胞维持在指数增长期时，收取细胞，计数，接种。
动物：BALB/c nude小鼠，雄性，4-6周龄，体重14-20克。由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
肿瘤接种：实验小鼠于右侧背部皮下接种5×106 22RV1细胞，细胞重悬在PBS与基质胶(1:1)中，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积为80mm3时进行去势：用异氟烷麻醉小鼠，手术阉割通过阴囊中线切口进行，允许双侧进入，暴露每个睾丸后，用5-0vicryl缝线结扎精索，然后切除睾丸，然后分别用5-0Vicyryl缝合阴囊和皮肤，术后需继续观察动物至完全苏醒。去势后，肿瘤可能缩小(肿瘤退化)，当平均肿瘤体积重新生长到100mm3左右时开始分组和治疗， 分组当天为Day 0。
给药：本发明化合物按照一定给药剂量，口服给药(PO)，每天一次给药(QD)，每组10只小鼠，所有组持续给药28天。
实验观察和结束：每周3次测量小鼠体重以及肿瘤测量。给药28天后结束实验，安乐死所有小鼠。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)，原始数据由天平和游标卡尺测量。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对小鼠22RV1皮下移植瘤模型生长有一定的抑制作用。
12. 1.HEK293细胞增殖实验
人胚肾293细胞HEK293购置于ATCC，完全培养基为EMEM+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。收集处于指数生长期的细胞，用完全培养基将细胞悬液调整为相应浓度并铺板，使细胞为1000个/孔，体积为每孔180μL。次日加入20μL不同浓度的化合物，置于孵箱中继续孵育培养7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。化学发光读数使用Graphpad Prim 8.0软件，采用使用四参数非线性回归模型绘制S型浓度曲线并计算IC50值。结果按照式(3)处理，计算出化合物各个浓度的增殖率Growth％，并使用Graphpad Prim 8.0软件，计算增殖率为50％时化合物的浓度IC50值。其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为溶剂对照组的平均值。
Growth％＝RLUcompound/RLUcontrol×100％    式(3)
抑制HEK293细胞增殖的IC50值结果见表8。
表8本发明化合物抑制HEK293细胞的IC50值
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对人胚肾293细胞HEK293具有较弱的抑制作用，具体的如表8所示。

Claims (14)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
    B-L-K   (I)；
    L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
    每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-、-CH＝CH-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
    q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
    RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    每个-Cy-各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一：4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
    RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B选自
    B1选自C5-20碳环基或4-20元杂环基，所述B1任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B2选自C5-20碳环基或4-20元杂环基，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    V选自
    W选自O或S；
    Y1、Y2、Y3各自独立地选自键、O、S、NRb5a、C(＝S)、C(＝O)、CONRb5a、NRb5aCO；
    P1、P2各自独立地选自
    v2各自独立地选自0、1、2、3或4；
    v1各自独立地选自0、1或2；
    Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、CN、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)n-Rb22、-ORb22、-N(Rb21)2、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)ORb21、-C(＝O)Rb22、-S(＝O)2Rb22、-P(＝O)(Rb22)2、-S(＝O)2N(Rb21)2、-NRb21C(＝O)Rb22、-NRb21S(＝O)2Rb22、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb21各自独立的选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Rb22各自独立的选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    n各自独立的选自0、1、2、3或4；
    Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基、-C1-4亚烷基-4至10元杂环基，所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb3、Rb4、Rb6、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    作为选择，Rb3与Rb5a、Rb1与Rb5a直接连接形成环S，环S选自4至9元含氮杂环基，环S任选被1至4个选自Rs的取代基所取代；
    Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb5a选自H或Rb5；
    Rb5选自OH、NH2、C1-4烷基、-(CH2)n-Rb22、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)Rb22、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    X各自独立的选自NH、O或S；
    m1各自独立的选自0、1、2或3；
    m2各自独立的选自0、1、2或3；
    Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    K选自K1、K2、K3、K4；
    K1选自
    K2选自
    K3选自
    K4选自
    Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    Rq选自H或C1-6烷基；
    A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    F各自独立地选自C3-20碳环、C6-20芳环、3-20元杂环或5-20元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
    Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
    Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
    M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    M3选自-NH-或-O-；
    Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
    p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    B选自
    v2各自独立地选自1、2、3或4；
    v1各自独立地选自0、1或2；
    v3选自0、1、2或3；
    v4选自0、1、2或3；
    z选自0、1、2或3；
    W选自O或S；
    的定义与B1相同；
    B1、B4各自独立的选自C6-14碳环基或5-14元杂环基，所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B2选自C5-10碳环基、5-10元杂环基或B5，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B3选自C6-14碳环基或4-14元杂环基，所述B3任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B5选自C12-18三并环、12至18元杂三并环、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯基、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、吡唑并C4-6碳环、吡唑并4至6元杂环、三氮唑并C4-6碳环、三氮唑并4至6元杂环、咪唑并C4-6碳环、咪唑并4至6元杂环、噻吩并C4-6碳环、噻吩并4至6元杂环、呋喃并C4-6碳环、呋喃并4至6元杂环、4-7元含氮杂单环烷基、4-10元含氮杂并环烷基、5-12元含氮杂螺环烷基、7-10元含氮杂桥环烷基、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基，所述B5任选被1至4个Rb2取代，所述的杂环、杂单环烷基、杂并环烷基、杂螺环烷基、杂桥环烷基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb5选自OH、NH2、C1-4烷基、-(CH2)n-Rb22、-C(＝O)N(Rb21)2、-C(＝O)Rb22、C3-6环烷基、C6-10 芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的-CH2-、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C2-4炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-12元杂环基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    B选自
    环S选自5元、6元或7元含有1或2个氮原子的环，环S任选被1至4个Rs取代；
    Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或者环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    B1、B4各自独立的选自苯基、萘基、C6-12碳环基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C10-14三环碳环基、12至14元三环杂环基，所述B1、B4任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B2选自C6-10芳基、5-7元杂环基、5-10元杂芳基或5-10元杂并环、5-10元杂桥环，所述B2任选被1至4个Rb2取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环、杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B3选自5-12元杂芳基、C6-7碳环基、C6-10并碳环基、C6-12螺碳环基、C7-12桥碳环基、4-7元单环杂环基、7-14元杂并环、7-14元杂螺环，所述B3任选被1至4个Rb1所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂并环、杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)n-Rb22、-(CH2)nO(CH2)nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、4至8元杂环基、-C1-4亚烷基-4至8元杂环基，所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C2-4 炔基、C3-6环烷基、C5-10桥环烷基、C5-12螺环烷基、C4-12并环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环基、5-10元杂桥环、5-12元杂螺环、5-12元杂并环，所述的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb3、Rb4、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-(CH2)m1-Rb23、-(CH2)m1-X-(CH2)m2-Rb24、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C5-10桥环烷基、C5-12螺环烷基、C4-12并环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-8元杂环基、5-10元杂桥环、5-12元杂螺环、5-12元杂并环，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂环基、杂桥环、杂螺环或杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环，所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-N(Rb21)2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-8元杂环基，所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    任选地，B选自时，Rb3、Rb4不能同时选自H。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、 -Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
    Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-CH＝CH-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-、-CH＝CH-任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一：4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；q各自独立的选自0、1、2、3或4；
    RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
    K2选自
    K3选自
    A选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    F各自独立地选自C3-7单环碳环、C4-10并环碳环、C5-12螺环碳环、C5-10桥环碳环、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元杂三并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基、5-10元杂芳基、所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    表示环选自芳香环或非芳香环；
    E各自独立地选自C3-10碳环、苯环、4-12元杂环、5-12元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    Rq选自H或C1-4烷基；
    Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的取代基所取代；
    或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-6碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN或C1-4烷基；
    Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、
    Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
    Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、NRk7a；
    Rk8各自独立地选自C、N或CH；
    Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
    Rka选自O、S或NH；
    Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述烷基、环烷 基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基的取代基所取代；
    Rk14选自
    p1选自0、1、2或3；
    p2选自0、1、2或3。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或者任选取代的如下基团之一：4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，当被取代时，被1至4个RL2取代，所述的杂环基、杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
    RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
    K1选自
    K4选自
    Q选自键、C(＝O)；
    Q1选自键、CH2、NH、N(CH3)、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、N(CH3)C(＝O)、C(＝O)N(CH3)、
    Q2选自键、CH2、O、S、C(＝O)、NHC(＝O)、N(CH3)C(＝O)；
    E、A各自独立地选自苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁唑环；
    F各自独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并吡唑基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、 其左侧与L直接连接；
    Rka选自O、S或NH；
    Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
    Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
    Rk7a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C3-6环烷基的取代基所取代；
    p1或p2各自独立的选自0、1或2。
  6. 根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    RL选自H、甲基或乙基；
    q各自独立的选自0、1或2；
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮、三嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、三氮唑并吡啶基、三氮唑并嘧啶基、三氮唑并哒嗪基、三氮唑并吡嗪基、三氮唑并噻唑基、三氮唑并噁唑基、三氮唑并吡唑基、三氮唑并吡咯基、三氮唑并咪唑基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基 并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个RL2取代；
    RL2各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-O-C1-2亚烷基-O-C3-6碳环基、-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基-O-C3-6碳环基、-O-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    B1、B4各自独立的选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、3-异喹啉酮基、喹唑啉基、3,4-二氢-1H-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、 所述的B1、B4任选被1至4个Rb1所取代；
    B2选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、吡唑并四氢吡咯基、3-哒嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、 或B5，当被取代时，被1至4个Rb2取代；
    B5选自 所述B5任选被1至4个Rb2取代；
    B3选自取代或未取代的如下基团之一：苯基、萘基、 苯并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，当被取代时，被1至4个Rb1取代；
    Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、N(CH3)2、CN、NO2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-P(＝O)(CH3)2、-S(＝O)2CH3或者任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡咯烷基并环戊基、氮杂环丁基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、 环丁基螺环己基、环戊基螺环己基、当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、-CH2-CN、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2-环丙基、甲氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
    Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CN、NO2、COOH、-C(＝O)NH2或者任选取代的如下基团之一：-CH2OCH2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基，当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF2、CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、吗啉基、氧杂环己基、环丙基、环丁基、环丙基氧基、 的取代基所取代；
    Rb3、Rb4各自独立的选自H、OH、NH2或者任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基，当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基的取代基所取代；
    或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成任选取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丁基螺环丁基，当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、N(CH3)、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb5选自OH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、-(CH2)n-环丙基、-(CH2)n-环丁基、-(CH2)n-环戊基、-(CH2)n-环己基、苯基、吡啶基，所述的-CH2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    n各自独立的选自0、1；
    Rb6选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-CH2-Rb23、-CH2-X-(CH2)m2-Rb24或者取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环 丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、吡啶基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rb7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、CHF2、CF3、-CH2-Rb23、-CH2-X-(CH2)m2-Rb24或者取代或未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、 当被取代时，被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    X各自独立的选自NH、O或S；
    m2各自独立的选自0、1或2；
    Rb23各自独立的选自乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉，所述的乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Rb24各自独立的选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、哌啶或吗啉任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
    K选自表K-1所示的结构片段之一。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个RL2取代；
    RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、＝O、COOH、CN、NHCH3、N(CH3)2、OH、NH2或任选取代的如下基团之一：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、吗啉、-CH2-环丙基、-CH2-吗啉、-CH2-吡唑、-OCH2-环丙基、-O-环丙基、-OCH2CH2-O-甲基、-OCH2CH2-O-环丙基、-CH2OCH2CH2-O-甲基、-CH2OCH2CH2-O-环丙基，当被取代时，被1至4个选自F、CHF2、CF3、-OCHF2、-OCF3、甲基、甲氧基、＝O、羟甲基、COOH、CN、NHCH3、N(CH3)2、OH、NH2的取代基所取代；
    B选自表B-1或表B-2所示的结构片段之一；
    K选自表K-2所示的结构片段之一。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L选自键或表L-1或表L-2所示的结构片段之一，其中基团左侧与B连接。
  9. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1所示结构之一。
  10. 一种药物组合物，包括权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
  11. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与AR或AR剪切突变体活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
  12. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解AR或AR剪切突变体相关疾病的药物中的应用。
  13. 根据权利要求11或12所述的应用，其中，所述的疾病选自前列腺癌。
  14. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选AR或AR剪切突变体活性或表达量相关疾病。
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