CN112010858A - 一种btk抑制剂及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。B‑L‑K (I)。

Description

一种BTK抑制剂及其制备方法和药学上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
发明内容
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全的BTK抑制剂，用于治疗与BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解BTK的BTK抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B-L-K (I)；
L选自L1或者L2；
L1选自-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-Q2-；
L2选自
Figure BDA0002514508600000011
L1中Q1与B相连，选自C＝O；
L1中Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH2、O、NHCO、CONH或者键；
Y选自键或C＝O；
L2中Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH2、O或者键；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5不为键时，互相不能直接连接；
L选自L1时，当Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Q1相连接；
L选自L1时，当Ak1、Cy1、Ak2、Cy2、Ak3、Cy3、Ak4、Cy4、Ak5有2个及以上不为键时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中至少有一个不为哌啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、哒嗪或吡啶；
L选自L2时，当Y选自键，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Y相连接，或当Y选自C＝O，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键，1个为杂芳基时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Y相连接；
B选自B1-W1-B2-B3-B4-；
B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8-10元杂并环，所述的杂并环任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5-6元饱和杂环，所述的饱和杂环任选进一步任选被0至4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
Figure BDA0002514508600000031
Rk2选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
Figure BDA0002514508600000032
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B1选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8元杂并环、9元杂并环或10元杂并环，优选取代或未取代的咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，杂并环、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶任选进一步任选被0、1、2、3或4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5元饱和杂环或6元饱和杂环，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶或哌嗪,所述的杂环、氮杂环戊基、哌啶或哌嗪任选进一步任选被0、1、2、3或4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000051
Figure BDA0002514508600000052
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000053
优选
Figure BDA0002514508600000054
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000061
优选
Figure BDA0002514508600000062
Figure BDA0002514508600000063
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000071
Figure BDA0002514508600000072
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000073
优选
Figure BDA0002514508600000074
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000075
优选
Figure BDA0002514508600000076
Figure BDA0002514508600000077
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000081
Figure BDA0002514508600000082
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000091
优选
Figure BDA0002514508600000092
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000093
优选
Figure BDA0002514508600000094
Figure BDA0002514508600000095
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000101
Figure BDA0002514508600000102
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000111
优选
Figure BDA0002514508600000112
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000113
优选
Figure BDA0002514508600000114
Figure BDA0002514508600000115
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L1中Q1与B相连，选自C＝O；
L1中Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000116
Figure BDA0002514508600000121
L2中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000122
Figure BDA0002514508600000131
B选自
Figure BDA0002514508600000132
Figure BDA0002514508600000133
K选自
Figure BDA0002514508600000134
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L1中的Q1与B相连，选自C＝O；
L1中的Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000141
Figure BDA0002514508600000142
L2中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000143
Figure BDA0002514508600000151
B选自
Figure BDA0002514508600000152
K选自
Figure BDA0002514508600000153
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L1中的Q1与B相连，选自C＝O；
L1中的Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000154
Figure BDA0002514508600000155
Figure BDA0002514508600000161
L2中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000162
Figure BDA0002514508600000163
Figure BDA0002514508600000171
B选自
Figure BDA0002514508600000172
K选自
Figure BDA0002514508600000173
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L1中的Q1与B相连，选自C＝O；
L1中的Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000174
Figure BDA0002514508600000175
Figure BDA0002514508600000181
L2中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000182
Figure BDA0002514508600000183
Figure BDA0002514508600000191
B选自
Figure BDA0002514508600000192
K选自
Figure BDA0002514508600000193
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L1中的Q1与B相连，选自C＝O；
L1中的Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000194
Figure BDA0002514508600000195
Figure BDA0002514508600000201
L2中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000202
Figure BDA0002514508600000203
Figure BDA0002514508600000211
B选自
Figure BDA0002514508600000212
K选自
Figure BDA0002514508600000213
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L1或L2的左侧与B连接。
本发明涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B-L-K (Ia)；
L选自-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-Q2-；
Q1与B相连，选自C＝O；
Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH2、O、NHCO、CONH或者键；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5不为键时，互相不能直接连接；
当Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Q1相连接；
当Ak1、Cy1、Ak2、Cy2、Ak3、Cy3、Ak4、Cy4、Ak5有2个及以上不为键时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中至少有一个不为哌啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、哒嗪或吡啶；
B选自B1-W1-B2-B3-B4-；
B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8-10元杂并环，所述的杂并环任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5-6元饱和杂环，所述的饱和杂环任选进一步任选被0至4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
Figure BDA0002514508600000221
Rk2选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
Figure BDA0002514508600000222
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B1选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8元杂并环、9元杂并环或10元杂并环，优选取代或未取代的咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，杂并环、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶任选进一步任选被0、1、2、3或4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5元饱和杂环或6元饱和杂环，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶或哌嗪,所述的杂环、氮杂环戊基、哌啶或哌嗪任选进一步任选被0、1、2、3或4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000241
Figure BDA0002514508600000242
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000243
优选
Figure BDA0002514508600000251
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000252
优选
Figure BDA0002514508600000253
Figure BDA0002514508600000254
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000261
Figure BDA0002514508600000262
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000263
优选
Figure BDA0002514508600000264
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000271
优选
Figure BDA0002514508600000272
Figure BDA0002514508600000273
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000281
Figure BDA0002514508600000282
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自、
Figure BDA0002514508600000283
优选
Figure BDA0002514508600000284
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000285
优选
Figure BDA0002514508600000286
Figure BDA0002514508600000291
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000292
Figure BDA0002514508600000301
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000302
优选
Figure BDA0002514508600000303
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000304
优选
Figure BDA0002514508600000305
Figure BDA0002514508600000306
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Q1与B相连，选自C＝O；
Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000311
Figure BDA0002514508600000312
Figure BDA0002514508600000321
B选自
Figure BDA0002514508600000322
Figure BDA0002514508600000323
K选自
Figure BDA0002514508600000324
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Q1与B相连，选自C＝O；
Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000325
Figure BDA0002514508600000326
Figure BDA0002514508600000331
B选自
Figure BDA0002514508600000332
K选自
Figure BDA0002514508600000333
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Q1与B相连，选自C＝O；
Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000334
Figure BDA0002514508600000341
B选自
Figure BDA0002514508600000342
K选自
Figure BDA0002514508600000351
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Q1与B相连，选自C＝O；
Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000352
Figure BDA0002514508600000353
Figure BDA0002514508600000361
B选自
Figure BDA0002514508600000362
K选自
Figure BDA0002514508600000363
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Q1与B相连，选自C＝O；
Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000364
Figure BDA0002514508600000365
Figure BDA0002514508600000371
B选自
Figure BDA0002514508600000372
K选自
Figure BDA0002514508600000373
本发明涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B-L-K(I)；
L选自
Figure BDA0002514508600000374
Y选自键或C＝O；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH2、O或者键；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5不为键时，互相不能直接连接；
当Y选自键，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Y相连接；
或当Y选自C＝O，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键，1个为杂芳基时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Y相连接；
B选自B1-W1-B2-B3-B4-；
B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8-10元杂并环,所述的杂并环任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5-6元饱和杂环,所述的饱和杂环任选进一步任选被0至4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
Figure BDA0002514508600000381
Rk2选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
Figure BDA0002514508600000391
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B1选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8元杂并环、9元杂并环或10元杂并环，优选取代或未取代的咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，杂并环、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶任选进一步任选被0、1、2、3或4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5元饱和杂环或6元饱和杂环，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶或哌嗪,所述的杂环、氮杂环戊基、哌啶或哌嗪任选进一步任选被0、1、2、3或4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000401
Figure BDA0002514508600000402
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000411
优选
Figure BDA0002514508600000412
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000413
优选
Figure BDA0002514508600000414
Figure BDA0002514508600000415
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000421
Figure BDA0002514508600000422
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000431
优选
Figure BDA0002514508600000432
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000433
优选
Figure BDA0002514508600000434
Figure BDA0002514508600000435
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000441
Figure BDA0002514508600000442
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自、
Figure BDA0002514508600000451
优选
Figure BDA0002514508600000452
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000453
优选
Figure BDA0002514508600000454
Figure BDA0002514508600000455
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002514508600000461
Figure BDA0002514508600000462
优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代
B选自
Figure BDA0002514508600000463
优选
Figure BDA0002514508600000464
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure BDA0002514508600000471
优选
Figure BDA0002514508600000472
Figure BDA0002514508600000473
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000474
Figure BDA0002514508600000475
Figure BDA0002514508600000481
B选自
Figure BDA0002514508600000482
Figure BDA0002514508600000483
K选自
Figure BDA0002514508600000484
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000485
Figure BDA0002514508600000486
Figure BDA0002514508600000491
B选自
Figure BDA0002514508600000492
K选自
Figure BDA0002514508600000493
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000494
Figure BDA0002514508600000495
B选自
Figure BDA0002514508600000501
K选自
Figure BDA0002514508600000502
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000503
Figure BDA0002514508600000504
B选自
Figure BDA0002514508600000505
K选自
Figure BDA0002514508600000511
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure BDA0002514508600000512
Figure BDA0002514508600000513
B选自
Figure BDA0002514508600000514
K选自
Figure BDA0002514508600000515
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0002514508600000521
Figure BDA0002514508600000531
Figure BDA0002514508600000541
Figure BDA0002514508600000551
Figure BDA0002514508600000561
Figure BDA0002514508600000571
Figure BDA0002514508600000581
本发明涉及一种下述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0002514508600000582
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BTK相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫疾病。
本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤，自身免疫疾病选自内风湿关节炎或银屑病。
通式I化合物中L选自L1时，合成方法如下：
合成方法一：
Figure BDA0002514508600000591
通式(D-1)与通式(D-2)通过缩合反应得到对应通式(D-3)，通式(D-3)与通式(D-4)通过还原胺化反应或者亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)，如果通式(D-3)有氨基保护基，脱除氨基保护基后再与通式(D-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)；
D4-Cy1-D5(D-2-1)+D6-Cy2-D7(D-2-2)→D4-Cy1-Ak2-Cy2-D7(D-2-3)，
D4-Cy1-D5(D-2-1)+卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)→D8-Q1-Ak1-Cy1-D5(D-2-4)→OH-Q1-Ak1-Cy1-D5(D-2-5)，
D4-Cy1-Ak2-Cy2-D7(D-2-3)→OH-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-D5(D-2-6)，
通式(D-2-1)与通式(D-2-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(D-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；
如果(D-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)反应得到通式(D-2-4)，通式(D-2-3)水解得到通式(D-2-6)；通式(D-2-4)水解或者氢化脱苄得到通式(D-2-5)；更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到。
合成方法二：
Figure BDA0002514508600000592
通式(D-5)与通式(D-4)通过还原胺化反应、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(D-6)，如果通式(D-5)有氨基保护基，脱除氨基保护基后再与通式(D-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(D-6)，通式(D-6)通过水解或者氢化脱苄得到通式(D-7)，通式(D-1)与通式(D-7)通过亲核取代反应或者缩合反应得到对应通式(II)即通式(I)；
D4-Cy1-D5(D-5-1)+D6-Cy2-D7(D-5-2)→D4-Cy1-Ak2-Cy2-D7(D-5-3)，
D4-Cy1-D5(D-5-1)+卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)→D8-Q1-Ak1-Cy1-D5(D-5-4)，
通式(D-5-1)与通式(D-5-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(D-5-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；
如果(D-5-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)反应得到通式(D-5-4)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到。
通式(D-1)合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638；
通式(D-4)合成方法见WO2017197056；
D2选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；
D3选自NH2、F、Cl、Br、I、OTf；
D4选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、-COOD8、-CH2COOD8或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；
D5、D6、D7各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保护基，，氨基保护基优选Boc。
D8选自C1-6烷氧基、芳基、芳亚甲基。
通式I化合物中L选自L2时，合成方法如下：
合成方法一：
Figure BDA0002514508600000601
通式(T-4)与通式(T-2)通过Sonogashira反应得到对应通式(T-3)，如果通式(T-3)有氨基保护基，脱除氨基保护基后再与通式(T-5)通过发生取代反应得到对应通式(T-6),通式(T-6)水解形成通式(T-7)，通式(T-7)与通式(T-1)缩合反应得到通式(II)即通式(I)；
T5-Cy1-T6(T-2-1)+T7-Cy2-T8(T-2-2)→T5-Cy1-Ak2-Cy2-T8(T-2-3)；
T5-Cy1-T6(T-2-1)+卤代烷基酸酯→T4-Y-Ak1-Cy1-T6(T-2-4)→OH-Y-Ak1-Cy1-T6(T-2-5)；
Figure BDA0002514508600000611
通式(T-2-1)与通式(T-2-2)可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(T-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；
如果(T-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)反应得到通式(T-2-4)，通式(T-2-4)水解或者氢化脱苄得到通式(T-2-5)；更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；
通式(T-2-6)与卤代烷炔基可以通过亲核取代反应得到通式(T-2-7)；
或者通式(T-1)可以先与通式(T-2-5)反应(可以通过通式(T-2-3)制备方法增加链的长度)，与卤代烷炔基反应后，再与通式(T-4)反应得到通式(II)即通式(I)化合物，其中L链的长度可以通过通式(T-2-3)的制备方法制备。
或者通式(T-4)与通式(T-2-7)反应(可以通过通式(T-2-3)制备方法增加链的长度)，然后通式(T-1)可以与通式(T-2-5)反应(可以通过通式(T-2-3)制备方法增加链的长度)，最后再将两者的得到的化合物进行反应得到通式(II)即通式(I)。
通式(T-1)合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638；
通式(T-4)合成方法见WO2017197056；
T1选自OH、F、Cl、Br、I；
T2选自H或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；
T2选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；
T3选自F、Cl、Br、I、OTf；
T4选自C1-6烷氧基；
T5、T6、T7、T8各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保护基，，氨基保护基优选Boc。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：
Figure BDA0002514508600000631
Figure BDA0002514508600000632
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：
Figure BDA0002514508600000641
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括
Figure BDA0002514508600000642
Figure BDA0002514508600000643
和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
Figure BDA0002514508600000651
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
IC50(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
Tf,：三氟甲磺酰基；
Boc：叔丁氧基羰基；
Ts：对甲苯磺酰基；
Cbz：苄氧羰基；
TMS：三甲基硅基；
实施例1：
3-[4-[[1-[2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]咪唑-4-基]甲基氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮二三氟乙酸盐(化合物1)
3-[4-[[1-[2-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]imidazol-4-yl]methylamino]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dioneditrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000681
第一步：2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(1b)
Tert-butyl 2-(4-formylimidazol-1-yl)acetate
Figure BDA0002514508600000682
将1H-咪唑-4-甲醛(1a)(2g,20.8mmol)溶于10mLTHF中，缓慢加入NaH(0.60g,25.0mmol)，加毕后，加入溴乙酸叔丁酯(4.5g,23.0mmol)，继续搅拌1h。加入0.5mL甲醇淬灭，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-30/1)，得2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(1b)(1g，产率：23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),4.69(s,2H),1.48(d,9H).
第二步：2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(1c)
Tert-butyl 2-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]methyl]imidazol-1-yl]acetate
Figure BDA0002514508600000691
将2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(1b)(0.5g,2.38mmol)和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(合成方法见J.Med.Chem.2018,61,462-481)(0.5g,2.31mmol)加入到10mLDCM中，加入0.5mL乙酸后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2g,9.43mmol)，室温搅拌过夜。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层减压除去溶剂后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-10/1)，得2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(1c)(0.7g，产率：60％)。
LCMS m/z＝454.2[M+23]+
第三步：2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸三氟乙酸盐(1d)
2-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]methyl]imidazol-1-yl]acetic acid trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000692
将2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(1c)(0.60g,1.3mmol)溶于2mLDCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
LCMS m/z＝398.2[M+1]+
第四步：3-[4-[[1-[2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]咪唑-4-基]甲基氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮二三氟乙酸盐(化合物1)
3-[4-[[1-[2-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]imidazol-4-yl]methylamino]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione ditrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000701
将2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸三氟乙酸盐(1d)(0.5g,0.50mmol)溶于10mLDCM中，加入DIPEA(0.31g,2.4mmol)，再加入HATU(0.30g,0.80mmol)，搅拌20min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.31g,0.80mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品经碱化浓缩得到
3-[4-[[1-[2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]咪唑-4-基]甲基氨基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮二三氟乙酸盐(化合物1)(0.15g,产率：24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.26(d,1H),7.66(d,2H),7.55–7.37(m,3H),7.29–7.09(m,6H),6.88(d,3H),5.97(br,1H),5.13–4.60(m,4H),4.50–4.00(m,5H),3.94–3.64(m,1H),3.22–3.12(m,1H),2.98–2.85(m,1H),2.61(d,1H),2.52–2.48(m,1H),2.37–2.07(m,3H),2.07–1.96(m,1H),1.95–1.80(m,1H),1.79–1.47(m,1H).
LCMS m/z＝766.3[M+1]+
实施例2：
5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]pyrimidin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000711
第一步：4-[5-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2b)
Tert-butyl 4-[5-(4-methoxycarbonyl-1-piperidyl)pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000712
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,5.8mmol)和4-哌啶甲酸甲酯(1.7g,11.6mmol)加入到60mL甲苯中，再加入叔丁醇钾(1.3g,11.6mmol)，氮气保护下依次加入Pd2(dba)3(0.27g,0.29mmol)和2-(二叔丁基膦)联苯(0.17g,0.58mmol)，加毕，升温至90度搅拌3h。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1-1/1)，得4-[5-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2b)(1.0g，产率：43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,2H),3.77–3.66(m,7H),3.51–3.46(m,4H),3.34(dt,2H),2.72(t,2H),2.46–2.38(m,1H),2.03(d,2H),1.97–1.84(m,2H),1.48(s,9H).
第二步：1-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸(2c)
1-[2-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)pyrimidin-5-yl]piperidine-4-carboxylic acid
Figure BDA0002514508600000713
将4-[5-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2b)(1.0g，2.5mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入水(2mL)，氢氧化钠(0.25g,5.3mmol)，60度反应1小时。减压浓缩，冷却0度，用1N的盐酸调pH约为7，加入100mL二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，得到1-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸(2c)(0.90g，产率：90％)。
LCMS m/z＝392.3[M+1]+
第三步：4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(2d)
Tert-butyl 4-[5-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000721
将1-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸(2c)(0.41g，1.0mmol)溶于N,Nˊ-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.40g，1.0mmol)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.60g，1.6mmol)、N,Nˊ-二异丙基乙胺(0.14g，1.0mmol)，常温搅拌3小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(2d)(0.80g，产率：>99％)。
LCMS m/z＝760.3[M+1]+
第四步：[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-哌啶基]甲酮(2e)
[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-[1-(2-pipera zin-1-ylpyrimidin-5-yl)-4-piperidyl]methanone
Figure BDA0002514508600000731
将4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(2d)(0.80g,1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分层，干燥，浓缩，得到[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-哌啶基]甲酮(2e)(0.60g，产率：87％)。
LCMS m/z＝660.3[M+1]+
第五步：5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]pyrimidin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000732
将[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-哌啶基]甲酮(2e)(0.50g，0.56mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.19g，0.68mmol)、N,Nˊ-二异丙基乙胺(0.18g，1.4mmol)，反应于90度搅拌过夜，加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)(0.23g，产率：45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.25(dd,3H),7.68(dd,3H),7.42(dd,3H),7.29(d,1H),7.22–7.08(m,5H),5.07(dd,1H),4.70(d,1H),4.57–3.95(m,2H),3.78(s,4H),3.85–3.35(m,6H),3.17(dd,1H),3.01–2.77(m,2H),2.69(s,1H),2.59(d,2H),2.49–2.39(m,1H),2.31(d,1H),2.14(s,1H),2.10–1.86(m,3H),1.82–1.39(m,5H).
LCMS m/z＝916.3[M+1]+
实施例3：
5-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物3)
5-[2-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione tritrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000741
第一步：2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸叔丁酯(3b)
tert-butyl 2-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]acetate
Figure BDA0002514508600000742
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(3a)(0.5g,1.2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温下加入三乙胺(0.48g,4.7mmol)和溴乙酸叔丁脂(0.5g,2.4mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入50mL的水中，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-10:1)，得到2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸叔丁酯(3b)(0.2g，产率：30％)。
LCMS m/z＝497.3[M+1]+
第二步：2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸(3c)
2-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]aceticacid
Figure BDA0002514508600000751
将2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸叔丁酯(3b)(0.5g,1.0mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，并加入20mL的三氟乙酸室温反应过夜。将反应液直接浓缩得到2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸(3c)(0.44g，产率：>99％)。
LCMS m/z＝441.3[M+1]+
第三步：5-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物3)
5-[2-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione tritrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000752
将2-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]乙酸(3c)(0.1g,0.2mmol)溶于2mL的DMF和2mL的二氯甲烷中，室温下加入三乙胺(0.091g,0.9mmol)、HATU(0.086g,0.2mmol)和3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(0.095g,0.2mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入50mL的水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物3)(0.05g，产率：20％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.72–7.60(m,3H),7.47–7.36(m,2H),7.34(d,1H),7.27–7.12(m,4H),7.10(dd,2H),5.27–5.11(m,1H),5.06(dd,1H),4.64–4.45(m,3H),4.25(s,2H),4.00(s,2H),3.89(d,1H),3.59–3.34(m,5H),3.05(t,1H),2.92–2.60(m,3H),2.38–2.34(m,1H),2.30–1.90(m,8H).
LCMS m/z＝405.3[M/2+1]+
实施例4：
5-[4-[[1-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮四三氟乙酸盐(化合物4)
5-[4-[[1-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbo nyl]phenyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione tetratrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000761
第一步：4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4b)
Benzyl 4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000771
将1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(4a)(2.5g,12mmol)和1-哌嗪甲酸苄酯(2.8g,13mmol)溶于60mL二氯甲烷中，加入5克分子筛、醋酸(1.1g,18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(7.5g,35mmol)，搅拌过夜。加入30mL水，垫硅藻土抽滤，分层，干燥，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-20/1)，得4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4b)(2.6g，产率：53％)。
LCMS m/z＝418.3[M+1]+
第二步：4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯二三氟乙酸盐(4c)
benzyl 4-(4-piperidylmethyl)piperazine-1-carboxylateditrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000772
将4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4b)(2.6g,6.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，得到4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯二三氟乙酸盐(4c)(3.4g，产率：>99％)。
LCMS m/z＝318.3[M+1]+
第三步：4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4d)
benzyl 4-[[1-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)-4-piperidyl]methyl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000773
将4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯二三氟乙酸盐(4c)(1.0g，3.2mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，加入4-氟苯甲酸叔丁酯(1.2g，6.3mmol)和碳酸钾(0.88g，6.4mmol)，置入微波反应器中120度搅拌4小时。冷却常温，加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4d)(0.23g，产率：15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,2H),7.41–7.28(m,5H),6.85(t,2H),5.14(s,2H),3.84(d,2H),3.51(s,4H),2.81(t,2H),2.37(s,4H),2.20(d,2H),1.85(d,2H),1.72(s,1H),1.56(s,9H),1.32–1.20(m,2H).
第四步：4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(4e)
tert-butyl 4-[4-(piperazin-1-ylmethyl)-1-piperidyl]benzoate
Figure BDA0002514508600000781
将4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4d)(0.23g，0.47mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入10％钯碳(0.05g)和1,4-环己二烯(0.19g，2.3mmol)，反应于80度搅拌1小时。反应液垫硅藻土过滤，浓缩得4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(4e)(0.16g，产率：96％)。
LCMS m/z＝360.3[M+1]+
第五步：4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(4f)
tert-butyl 4-[4-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]benzoate
Figure BDA0002514508600000782
将4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4d)(0.16g，0.45mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.18g，0.53mmol)、N,Nˊ-二异丙基乙胺(0.28g，2.2mmol)，90度搅拌过夜。加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(4f)(0.27g，产率：>99％)
LCMS m/z＝616.3[M+1]+
第六步：4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(4g)
4-[4-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]benzoic acid
Figure BDA0002514508600000791
将4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(4f)(0.30g,0.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分层，干燥，浓缩，得到4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(4g)(0.26g，产率：>99％)。
LCMS m/z＝660.3[M+1]+
第七步：5-[4-[[1-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮四三氟乙酸盐
5-[4-[[1-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dionetetratrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000792
将4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(4g)(0.26g，0.46mmol)溶于N,Nˊ-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(0.18g，0.46mmol)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.18g，0.46mmol)和N,Nˊ-二异丙基乙胺(0.60g，4.6mmol)，常温搅拌3小时。将反应液倒入50mL的水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-[4-[[1-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮四三氟乙酸盐(化合物4)(0.075g，产率：12％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.76(d,1H),7.73–7.66(m,2H),7.48(d,1H),7.46–7.39(m,4H),7.35(dd,1H),7.21–7.15(m,3H),7.14–7.07(m,4H),5.19(ddd,1H),5.09(dd,1H),3.94(s,4H),3.89(d,2H),3.87–3.34(m,7H),3.20(d,3H),2.95(t,2H),2.88–2.81(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.36–2.26(m,2H),2.23–2.06(m,4H),1.97(d,2H),1.61–1.44(m,2H).
LCMS m/z＝928.3[M+1]+
实施例5：
5-[4-[[1-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
5-[4-[[1-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000801
第一步：4-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯酯(5b)
benzyl 4-[(1-tert-butoxycarbonylazetidin-3-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000811
将(3-对甲苯磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1a)(2.2g,6.4mmol)和苄基-1-哌嗪甲酸苄酯(2.8g,13mmol)溶于60mL乙腈中，加入N,Nˊ-二异丙基乙胺(1.7g,13mmol)，反应于85度搅拌过夜。反应液浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-20/1)，得4-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯酯(5b)(2.6g，产率：53％)。
第二步：4-(氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5c)
benzyl 4-(azetidin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000812
将4-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯酯(5b)(2.3g,5.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时。减压浓缩，加100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-(氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5c)(1.3g，产率：76％)。
第三步：4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5d)
benzyl 4-[[1-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)azetidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000813
将4-(氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5c)(1.1g，3.6mmol)和4-碘苯甲酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，置换两次氮气，加入L-脯氨酸(0.42g，3.6mmol)、碳酸钾(1.0g，7.2mmol)和碘化亚铜(0.34g，1.8mmol)，反应于110度搅拌4小时。冷却常温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5d)(1.2g，产率：71％)。
LCMS m/z＝466.3[M+1]+
第四步：4-[3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]苯甲酸叔丁酯(5e)
tert-butyl 4-[3-(piperazin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl]benzoate
Figure BDA0002514508600000821
将4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(5d)(0.6g，0.47mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入10％钯碳(0.25g)和1,4-环己二烯(0.52g，6.4mmol)，反应于80度搅拌1小时。反应液垫硅藻土过滤，浓缩得4-[3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]苯甲酸叔丁酯(5e)(0.43g，产率：>99％)
LCMS m/z＝332.3[M+1]+
第五步：4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]苯甲酸叔丁酯(5f)
tert-butyl 4-[3-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]benzoate
Figure BDA0002514508600000822
将4-[3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]苯甲酸叔丁酯(5e)(0.43g，1.3mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.52g，1.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.84g，6.5mmol)，反应于90度搅拌过夜。加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得到4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]苯甲酸叔丁酯(5f)(0.70g，产率：92％)。
LCMS m/z＝588.3[M+1]+
第六步：4-(4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(5g)
4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]methyl]piperazin-1-yl]benzoic acid
Figure BDA0002514508600000831
将4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]苯甲酸叔丁酯(5f)(0.70g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应过夜。减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5-6，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-(4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(5g)(0.50g，产率：80％)。
LCMS m/z＝532.3[M+1]+
第七步：5-[4-[[1-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
5-[4-[[1-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000832
将4-(4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(5g)(0.080g，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.058g，0.15mmol)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.057g，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.058g，0.45mmol)，常温搅拌3小时。将反应液倒入50mL的水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品经碱化浓缩得到5-[4-[[1-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)(0.045g，产率：33％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.24(s,1H),7.67(dd,3H),7.48–7.40(m,2H),7.34(d,1H),7.26(dd,3H),7.21–7.11(m,5H),6.37(d,2H),5.07(dd,1H),4.80(s,1H),4.22(t,1H),3.97(t,3H),3.59–3.38(m,7H),3.20–2.83(m,4H),2.64–2.12(m,8H),1.99(dd,2H),1.73–1.59(m,2H).
LCMS m/z＝450.8[M/2+1]+
实施例6：
5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]pyrimidin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000841
第一步：4-[5-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6a)
tert-butyl 4-[5-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000842
将1-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸(2c)(0.41g，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(0.40g，1.0mmol)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.60g，1.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14g，1.0mmol)，常温搅拌3小时。加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得4-[5-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6a)(0.30g，产率：38％)
LCMS m/z＝760.3[M+1]+
第二步：[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-哌啶基]甲酮(6b)
[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-[1-(2-piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl)-4-piperidyl]methanone
Figure BDA0002514508600000851
将4-[5-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6a)(0.30g,0.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-哌啶基]甲酮(6b)(0.25g，产率：96％)。
LCMS m/z＝660.3[M+1]+
第五步：5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]pyrimidin-2-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000852
将[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-4-哌啶基]甲酮(6b)(0.24g，0.36mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.11g，0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18g，1.4mmol)，90度搅拌过夜。加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得5-[4-[5-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)(0.11g，产率：33％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.24(d,3H),7.68(dd,3H),7.42(dd,3H),7.29(d,1H),7.23–7.08(m,5H),5.07(dd,1H),5.00(s,1H),4.54(s,1H),4.21–4.11(m,1H),3.78(d,4H),3.66–3.46(m,6H),3.30(s,3H),2.86(d,3H),2.71(d,2H),2.58(d,1H),2.06–1.90(m,4H),1.74(s,4H).
LCMS m/z＝916.3[M+1]+
实施例7
5-[4-[[1-[6-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]哒嗪-3-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物7)
5-[4-[[1-[6-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]pyridazin-3-yl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione tritrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000861
Figure BDA0002514508600000871
第一步：6-氯哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7b)
tert-butyl 6-chloropyridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000872
将6-氯哒嗪-3-甲酸(7a)(2g,12.62mmol)溶于20mL DCM中，加入DMAP(3.08g,25.23mmol)，室温下加入(Boc)2O(5.51g,25.23mmol)，反应于室温搅拌12h。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝10/1-3/1)，得6-氯哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7b)(1.5g，产率：56％)。
LCMS m/z＝237.1[M+23]+
第二步：6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7c)
tert-butyl 6-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidyl]pyridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000873
将6-氯哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7b)(0.5g,2.0mmol)、4-羟甲基哌啶(0.3g,2.0mmol)、碳酸钾(0.6g,6mmol)和四丁基碘化铵(0.08g,0.2mmol)依次加入到10mL1,4-二氧六环中，加热至100度。搅拌1h后冷却至室温，减压除去溶剂，加入20mL DCM和20mL水萃取，有机层减压浓缩后，残留物用30mL二氯甲烷/石油醚的混合溶液(v/v)＝1/2打浆20min，过滤，得6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7c)(0.5g，产率：70％)。
LCMS m/z＝294.2[M+1]+
第三步：6-(4-甲酰基-1-哌啶基)哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7d)
tert-butyl 6-(4-formyl-1-piperidyl)pyridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000881
将6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7c)(0.5g,1.70mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入2-碘酰基苯甲酸(1g,3.57mmol)，升温回流搅拌12h。过滤，滤液减压浓缩，直接用于下一步。
LCMS m/z＝292.3[M+1]+
第四步：4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7e)
tert-butyl 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600000882
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.50g,1.81mmol)溶于10mL DMSO中，依次加入1-Boc-哌嗪(0.34g,1.81mmol)和三乙胺(0.37g,3.62mmol)，反应升温至120摄氏度搅拌2h。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 4)，减压浓缩后得4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7e)(0.8g，产率：>99％)。
LCMS m/z＝465.1[M+23]+
第五步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1,3-二酮(7f)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-piperazin-1-yl-isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000891
将4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7e)(0.8g,1.8mmol)溶于10mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，向残留物中依次加入20mL DCM和20mL饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1,3-二酮(7f)(0.60g，产率：97％)。
LCMS m/z＝343.2[M+1]+
第六步：6-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7g)
tert-butyl 6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]pyridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000892
将6-(4-甲酰基-1-哌啶基)哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7d)(0.5g,1.72mmol)和2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1,3-二酮(7f)(0.2g,0.58mmol)溶于10mL甲醇中，加入2滴乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g,4.2mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加入20mL DCM和20mL饱和食盐水，萃取，有机层减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝50/1-20/1)，得6-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7g)(0.15g，产率：30％)。
LCMS m/z＝618.3[M+1]+
第七步：6-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸三氟乙酸盐(7h)
6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidy l]pyridazine-3-carboxylic acidditrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000901
将6-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7g)(0.15g,0.24mmol)溶于2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
第八步：5-[4-[[1-[6-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]哒嗪-3-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物7)
5-[4-[[1-[6-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbo nyl]pyridazin-3-yl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dion e tritrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000902
将6-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]哒嗪-3-甲酸三氟乙酸盐(7h)(0.15g,0.22mmol)溶于10mL DCM中，加入DIPEA(0.14g,1.11mmol)，再加入HATU(80mg,0.22mmol)，搅拌20min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(94mg,0.22mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残留物过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-[4-[[1-[6-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]哒嗪-3-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物7)(70mg，产率：30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.37(s,1H),7.77(d,1H),7.72–7.60(m,3H),7.52–7.33(m,5H),7.22–7.10(m,5H),5.17–5.05(m,2H),4.72–4.63(m,1H),4.53–4.43(m,2H),4.32–4.14(m,3H),3.63(d,2H),3.47–3.28(m,3H),3.23–3.00(m,6H),2.96–2.83(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.35–1.95(m,6H),1.88(d,2H),1.34–1.18(m,3H).
LCMS m/z＝930.3[M+1]+
实施例8
5-[3-[[4-[6-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
5-[3-[[4-[6-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbo nyl]pyridazin-3-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dio ne
Figure BDA0002514508600000911
第一步：6-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8a)
Tert-butyl 6-(4-benzyloxycarbonylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000921
将6-氯哒嗪-3-甲酸叔丁酯(7b)(0.4g,1.86mmol)、1-哌嗪甲酸苄酯(0.4g,1.82mmol)、碳酸钾(0.6g,6mmol)和四丁基碘化铵(0.08g,0.2mmol)依次加入到10mL 1,4-二氧六环中，加热至100度。反应搅拌1h后冷却至室温，减压除去溶剂，加入20mL DCM和20mL水萃取，有机层减压浓缩后，残留物用30mL二氯甲烷/石油醚(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)打浆20min，过滤，得6-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8a)(0.45g，产率：60％)。
LCMS m/z＝399.2[M+1]+
第二步：6-哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8b)
tert-butyl 6-piperazin-1-ylpyridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000922
将6-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8a)(0.45g,1.13mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.1g 10％钯碳，氢气置换3次后，反应于氢气氛围(balloon)下搅拌2h。反应完毕，反应液过滤，滤液减压除去溶剂，得6-哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8b)(0.26g，产率：87％)。
LCMS m/z＝265.2[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮(8c)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000923
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.50g,1.81mmol)溶于10mL DMSO中，依次加入3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.3g,2.42mmol)和三乙胺(0.37g,3.62mmol)，升温至120摄氏度，搅拌2h。反应液冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 4)，减压浓缩后得2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮(8c)(0.5g，产率：80％)。
LCMS m/z＝344.1[M+1]+
第四步：1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-甲醛(8d)
1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidine-3-carbaldehyde
Figure BDA0002514508600000931
将2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮(8c)(0.5g,1.46mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，加入2-碘酰基苯甲酸(1g,3.57mmol)，升温回流搅拌12h。反应完后直接过滤，滤液减压浓缩，直接用于下一步。
LCMS m/z＝374.1[M+23]+
第五步：6-[4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8e)
tert-butyl6-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]methyl]piperazin-1-yl]py ridazine-3-carboxylate
Figure BDA0002514508600000932
将6-哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8b)(0.26g,0.98mmol)和1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-甲醛(8d)(0.34g,0.98mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入乙酸(0.30g,4.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g,4.2mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，加入20mL DCM和20mL饱和食盐水，萃取，有机层减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝50/1-20/1)，得6-[4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8e)(0.30g，产率：52％)。
LCMS m/z＝590.3[M+1]+
第六步：6-[4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸二三氟乙酸盐(8f)
6-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]methyl]piperazin-1-yl]pyridazine-3-carboxylic acidditrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600000941
将6-[4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸叔丁酯(8e)(0.30g,0.51mmol)溶于2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
第七步：5-[3-[[4-[6-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
5-[3-[[4-[6-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbo nyl]pyridazin-3-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dio ne
Figure BDA0002514508600000942
将6-[4-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]甲基]哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸二三氟乙酸盐(8f)(70mg,0.11mmol)溶于10mL DCM中，加入DIPEA(70mg,0.54mmol)，再加入HATU(41mg,0.11mmol)，搅拌20min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(94mg,0.22mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残留物粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品经碱化浓缩得到5-[3-[[4-[6-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)(40mg，产率：41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.38(s,1H),7.73(d,1H),7.67–7.60(m,3H),7.43–7.35(m,2H),7.20–7.12(m,3H),7.10–7.05(m,2H),6.97(d,1H),6.79(d,1H),6.54–6.49(m,1H),5.63(br,2H),5.15–5.04(m,1H),4.97–4.87(m,2H),4.81(d,1H),4.17(t,2H),3.82–3.72(m,6H),3.53–3.43(m,1H),3.18–3.03(m,2H),2.92–2.83(m,2H),2.82–2.74(m,3H),2.73–2.66(m,1H),2.66–2.62(m,3H),2.52–2.38(m,2H),2.22–2.06(m,3H).
LCMS m/z＝902.1[M+1]+
实施例9：
5-[2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)
5-[2-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carb onyl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000951
第一步：2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸酯(9b)
tert-butyl 2-(4-methoxycarbonyl-1-piperidyl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600000952
将4-哌啶甲酸甲酯(1.00g，6.98mmol)溶解在20mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(9a)(2.51g，10.5mmol)和冰醋酸(0.839g，1.51mmol)，反应于65度搅拌3小时后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.96g，14.0mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠调pH至9-10，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸酯(9b)(2.30g，产率：90％)。
LCMS m/z＝367.3[M+1]+
第二步：1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-甲酸(9c)
1-(7-tert-butoxycarbonyl-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid
Figure BDA0002514508600000961
将2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸酯(9b)(1.00g，2.73mmol)溶解在7.5mL四氢呋喃中，加入2.5mL水，加入氢氧化锂一水合物(0.229g，5.46mmol)，加完后室温反应过夜。反应液用稀盐酸调pH至6，用50mL二氯甲烷萃取，将水层浓缩，残留物用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10溶解，过滤，滤液浓缩得1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-甲酸(9c)(0.400g，产率：42％)。
LCMS m/z＝353.3[M+1]+
第三步：2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(9d)
tert-butyl 2-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600000962
将1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-甲酸(9c)(0.160g，0.454mmol)溶解在3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.175g，0.454mmol)、HATU(0.190g，0.499mmol)和二异丙基乙胺(0.117g，0.908mmol)，加完后室温反应过夜。加入10mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(9d)(0.050g，产率：15％)。
LCMS m/z＝721.3[M+1]+
第四步：[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]甲酮(9e)
[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-[1-(7-azaspi ro[3.5]nonan-2-yl)-4-piperidyl]methanone
Figure BDA0002514508600000971
将2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(9d)(0.150g，0.208mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入5mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时。反应液浓缩后残留物加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调pH至9-10，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]甲酮(9e)(0.120g，产率：93％)。
LCMS m/z＝621.3[M+1]+
第五步：5-[2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)
5-[2-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carb onyl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000972
将[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]甲酮(9e)(0.120g，0.193mmol)溶解在2mL二甲亚砜中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.0694g，0.251mmol)、二异丙基乙基胺(0.125g，0.966mmol)，加完后90度反应2小时。冷却至室温，慢慢滴加10mL水，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到5-[2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)(0.090g，产率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(d,1H),8.39(d,1H),7.67–7.63(m,3H),7.39(t,2H),7.26(t,1H)7.19–7.14(m,3H),7.09–7.02(m,3H),5.72(br,2H),4.96–4.91(m,1H),4.87–4.55(m,2H),4.14–3.88(m,1H),3.67–3.57(m,1H),3.40–3.16(m,5H),3.04–2.62(m,7H),2.55–2.20(m,4H),2.16–1.51(m,15H).
LCMS m/z＝439.3[M/2+1]+
实施例10：
5-[2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)
5-[2-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]pyrazol-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600000981
第一步：2-甲基磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10b)
tert-butyl 2-methylsulfonyloxy-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600000991
将2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10a)(5.0g，21mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(8.4g，83mmol)，再慢慢滴加甲基磺酰氯(3.6g，31mmol)，加完后继续冰浴反应3小时。加入50mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-4:1)，得到2-甲基磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10b)(3.7g，产率：56％)。
第二步：2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10c)
tert-butyl 2-(4-ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600000992
将2-甲基磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10b)(1.0g，3.13mmol)溶解在10mLN-甲基吡咯烷酮中，加入1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，4.7mmol)，加入碳酸铯(2.04g，6.26mmol)，加完后80度反应2小时。冷却至室温，加入10mL水和30mL乙酸乙酯，分液，有机层用10mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-9:1)，得到2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10c)(0.79g，产率：69％)。
LCMS m/z＝386.3[M+23]+
第三步：1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-甲酸(10d)
1-(7-tert-butoxycarbonyl-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
Figure BDA0002514508600000993
将2-(4-乙氧基羰基吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10c)(1.40g，3.85mmol)溶解在7.5mL四氢呋喃中，加入2.5mL水，加入氢氧化锂一水合物(0.323g，7.71mmol)，加完后室温反应过夜。反应液用稀盐酸调节pH至6，用50mL二氯甲烷萃取一次，水层浓缩后，粗品用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10溶解，过滤，滤液浓缩得1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-甲酸(10d)(1.10g，产率：85％)。
LCMS m/z＝358.2[M+23]+
第四步：2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10e)
tert-butyl2-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]pyrazol-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600001001
将1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-甲酸(10d)(0.200g，0.596mmol)溶解在3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.230g，0.596mmol)、HATU(0.249g，0.656mmol)和二异丙基乙胺(0.154g，1.19mmol)，加完后室温反应过夜。加入10mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10e)(0.380g，产率：91％)。
LCMS m/z＝704.4[M+1]+
第五步：[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-基]甲酮(10f)
[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-[1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrazol-4-yl]methanone
Figure BDA0002514508600001002
将2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(10e)(0.380g，0.540mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入5mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时。反应液浓缩后残留物加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调pH至9-10，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-基]甲酮(10f)(0.326g，产率：>99％)。
LCMS m/z＝604.3[M+1]+
第六步：5-[2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)
5-[2-[4-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]pyrazol-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001011
将[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-基]甲酮(10f)(0.320g，0.530mmol)溶解在2mL二甲亚砜中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.176g，0.636mmol)，二异丙基乙基胺(0.343g，2.65mmol)，加完后90度反应2小时。冷却至室温，慢慢滴加10mL水，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到5-[2-[4-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)(0.280g，产率：61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(d,1H),8.44(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.70–7.60(m,3H),7.43–7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.22–7.12(m,3H),7.08(d,2H),7.01(t,1H),6.13(br,2H),5.00–4.90(m,2H),4.86–4.75(m,1H),3.52–3.44(m,1H),3.40–3.26(m,4H),2.92–2.68(m,4H),2.55–2.30(m,5H),2.17–1.98(m,5H),1.85–1.70(m,5H).
LCMS m/z＝430.7[M/2+1]+
实施例11
5-[3-[4-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物11)
5-[3-[4-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001021
第一步：4-(2-苄氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11a)
tert-butyl 4-(2-benzyloxy-2-oxo-ethyl)piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001022
称取1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸(5g,20.55mmol),用100mL丙酮溶解于250mL单口圆底烧瓶中，加入3mL苄溴和碳酸钾(8.52g,61.65mmol)，加热至70℃反应7小时。TLC显示原料消耗完全。用布氏漏斗硅藻土抽滤，滤饼用丙酮洗涤，滤液减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得(11a)(3.58g，收率：52.3％)无色油状物。
第二步：2-(4-哌啶基)乙酸苄酯(11b)
benzyl 2-(4-piperidyl)acetate
Figure BDA0002514508600001023
称取11a(3.58g,10.74mmol),用60mL二氯甲烷溶解于250mL单口圆底烧瓶中，加入20mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩得(11b)的三氟乙酸盐(2.51g,收率：100％)，淡黄色油状物。
LCMS m/z＝234.2[M+1]+
第三步：3-[4-(2-苄氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(11c)
tert-butyl 3-[4-(2-benzyloxy-2-oxo-ethyl)-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001031
称取11b(2.51g,10.74mmol),用100mL 1,2-二氯乙烷溶解于250mL单口圆底烧瓶中，依次称取1-Boc-3-氮杂环丁酮(2.76g,16.14mmol)和乙酸(1.29g,21.52mmol)并加入反应中，加热至65℃反应3小时。回至室温。加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.68g,64.55mmol)，室温反应过夜。加入60mL饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌静置分层，水相用二氯甲烷(70mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品硅胶柱层析纯化得(11c)(3.25g,收率：77.76％)淡黄色油状物。
LCMS m/z＝389.3[M+1]+
第四步：2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]乙酸苄酯(11d)
benzyl 2-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]acetate
Figure BDA0002514508600001032
称取11c(3.25g,8.37mmol),用20mL二氯甲烷溶解于100mL单口圆底烧瓶中，加入5mL三氟乙酸，室温反应2小时。减压浓缩得(11d)的三氟乙酸盐(2.41g,收率：100％)淡黄色油状物。
LCMS m/z＝289.2[M+1]+
第五步：2-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]乙酸苄酯(11e)
benzyl 2-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]acetate
Figure BDA0002514508600001033
称取11d(1.33g,4.61mmol),用20mL二甲亚砜溶解于100mL单口圆底烧瓶中，依次称取2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(1.15g,4.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.2mL,46.12mmol)加入到反应中，氮气氛围下加热至90℃反应过夜。加入水(20mL)淬灭反应,固体析出，抽滤，滤液用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用半饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品与滤饼一起硅胶柱层析纯化(200-300目硅胶，洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1-50/1-25/1-20/1)得(11e)(1g,收率：39.81％)绿黄色固体。
LCMS m/z＝545.3[M+1]+
第六步：2-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]乙酸(11f)
2-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]acetic acid
Figure BDA0002514508600001041
称取11e(0.4g,0.734mmol),用30mL甲醇和3mL四氢呋喃混合溶剂溶解于100mL单口圆底烧瓶中。依次加入0.08g钯碳(10wt％)和8mL 1-甲基-1，4-环己二烯，加热至75℃回流反应1小时。硅藻土抽滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩得粗品(11f)(0.25g,收率：75％)。
LCMS m/z＝455.3[M+1]+
第七步：5-[3-[4-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物11)
5-[3-[4-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001042
称取11f(0.05g,0.11mmol),用5mL N,N-二甲基甲酰胺溶解于25mL单口圆底烧瓶中，依次称取0.08g 3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.043g,0.11mmol),O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.063g,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08g,0.6mmol)并加入反应中，室温反应4小时。加入20mL水淬灭反应，加入30mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并有机相，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison：采用(，过滤制备液相，制备柱型号是Sunfire柱型号是，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-[3-[4-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物11)(13.61mg，产率：10.62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.29(s,1H),7.74(d,1H),7.70–7.63(m,2H),7.49–7.40(m,2H),7.25–7.09(m,5H),6.90(d,1H),6.76(dd,1H),5.13–4.94(m,2H),4.58-4.50(m,1H),4.41–4.30(m,2H),4.29–4.16(m,3H),4.09–4.00(m,1H),3.52–3.45(m,2H),3.33–3.25(m,1H),3.05–2.78(m,4H),2.71–2.53(m,3H),2.44–2.37(m,1H),2.14–1.91(m,7H),1.51–1.26(m,3H).
LCMS m/z＝824.4[M+1]+
实施例12
5-[3-[4-[2-[(R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(化合物12)
5-[3-[4-[2-[(R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001051
Figure BDA0002514508600001061
称取11f(0.04g,0.09mmol),用1mL N,N-二甲基甲酰胺溶解于10mL单口圆底烧瓶中，依次称取O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.037g,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.018g,0.1mmol)并加入到反应中，室温反应半小时，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.038g,0.1mmol)。反应4小时，加入20mL水淬灭反应，加入30mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并有机相，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是SunfireC18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-[3-[4-[2-[(R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物12)(22.25mg,收率：21.70％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.75-7.64(m,3H),7.42(t,2H),7.22–7.14(m,3H),7.11(d,2H),6.98-6.91(m,1H),6.82–6.75(m,1H),5.07(dd,1H),4.96-4.82(m,1H),4.49-4.36(m,3H),4.32-4.20(m,3H),3.95–3.74(m,1H),3.68-3.50(m,3H),3.46–3.33(m,1H),3.15–2.93(m,3H),2.91–2.64(m,3H),2.56-2.30(m,3H),2.29-2.20m,1H),2.19-2.01(m,4H),1.84-1.64(m,1H),1.63–1.42(m,2H).
LCMS m/z＝823.2[M+1]+
实施例13
5-(7-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物13)
5-(7-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione；trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001071
第一步：2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(13a)
tert-butyl2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600001072
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.65g,2.3mmol)溶于25mLDMSO中，室温下加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.5g,2.21mmol)到80℃搅拌反应3h。向反应液中加入25mL水，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得到2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(13a)(0.82g，产率：77％)。
LCMS m/z＝483.2[M+1]+
第二步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚-1,3-二酮(13b)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001081
将2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(13a)(0.82g,1.7mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL的三氟乙酸，室温反应2小时。加入2M的氢氧化钠水溶液20mL，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(13b)(0.51g，产率：79％)。
LCMS m/z＝383.3[M+1]+
第三步：2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸叔丁酯(13c)
tert-butyl 2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetate
Figure BDA0002514508600001082
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)异吲哚-1,3-二酮(13b)(0.51g,1.29mmol)溶于10mL DMF中，室温下加入溴乙酸叔丁酯(0.3g,1.56mmol)，室温搅拌3h。将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸叔丁酯(13c)(0.401g，产率：62.7％)。
LCMS m/z＝497.3[M+1]+
第四步：2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸(13d)
2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)aceti c acid
Figure BDA0002514508600001091
将2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸叔丁酯(13c)(0.401g,0.81mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL的三氟乙酸，室温反应2小时。加入2M的氢氧化钠水溶液20mL，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品(0.21g，产率：58.9％)。
LCMS m/z＝441.4[M+1]+
第五步：5-(7-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物13)
5-(7-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione；trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001092
将2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸(13d)(0.05g,0.12mmol)溶于5mLDMF中，室温下加入HATU(0.05g,0.13mmol)和DIPEA搅拌10min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.051g,0.13mmol)室温反应1小时。将反应液倒入20mL水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品过硅胶柱。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到55-(4-((4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)-[1，4'-联哌啶]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物13)(32mg，产率：32.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.72–7.61(m,3H),7.41(t,2H),7.22–7.13(m,3H),7.12–7.04(m,2H),6.86(d,1H),6.70(dd,1H),5.20–5.09(m,1H),5.06(dd,1H),4.72-4.63(m,1H),4.33(q,2H),4.03–3.82(m,5H),3.78–3.57(m,2H),3.50–3.37(m,1H),3.24–3.00(m,3H),2.94–2.60(m,3H),2.41–2.05(m,9H).
LCMS m/z＝809.3[M+1]+
实施例14
5-(7-(2-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物14)
5-(7-(2-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-y l)-2-oxoethyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione；trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001101
将2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酸(13d)(0.05g,0.12mmol)溶于5mLDMF中，室温下加入HATU(0.05g,0.13mmol)和DIPEA搅拌10min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.051g,0.13mmol)室温反应1小时。将反应液倒入20mL水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品过硅胶柱。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-(7-(2-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物14)(41mg，产率：42.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,,1H),7.70–7.58(m,3H),7.43–7.30(m,2H),7.22–6.97(m,5H),6.83–6.78(m,1H),6.68–6.60(m,1H),5.04(dd,1H),5.01–4.82(m,2H),4.32–4.19(m,2H),3.94–3.69(m,5H),3.54–3.33(m,2H),3.15–3.00(m,1H),2.93–2.61(m,3H),2.61–2.47(m,2H),2.45-2.28(m,2H),2.26–1.98(m,4H),1.89–1.75(m,3H),1.72–1.56(m,1H).
LCMS m/z＝809.3[M+1]+
实施例15：
5-(4-((1-(4-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)
5-(4-((1-(4-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carbonyl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001111
第一步：4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15b)
benzyl 4-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001112
将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(15a)(6.4g,30.00mmol)溶解于80mL DCE中，加入N-Boc-哌嗪(5.6g,30.0mmol)，室温搅拌10min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.07g，90.0mmol)，室温下搅拌16h。向反应液中缓慢加120mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL DCM萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15b)(5.8g，收率：46.3％)。
LC-MS m/z＝418.3[M+1]+
第二步：4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15c)
benzyl 4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001121
将4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15b)(2.0g,4.80mmol)溶解到20mL DCM中，加入10mL三氟乙酸。室温搅拌4h。将反应体系减压浓缩，残留物用100mL饱和碳酸氢钠水溶液溶解，用100mL DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15c)(1.5g，产率：98.6％)。
LCMS m/z＝318.3[M+1]+
第三步：4-((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15d)
benzyl 4-((1-(4-(tert-butoxycarbonyl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001122
将4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15c)与4-碘苯甲酸叔丁酯(1.71g，5.64mmol)溶于25mL DMSO中，加入碳酸钾(1.95g,14.10mmol)，氮气置换三次，加入碘化亚铜(180mg，0.94mmol)与L-脯氨酸(216mg,1.88mmol)，氮气置换三次，于100℃搅拌16h。将反应液冷却至室温，加入80mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得4-((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15d)(850mg，收率：36.6％)。
LCMS m/z＝494.3[M+1]+
第四步：4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(15e)
tert-butyl 4-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)benzoate
Figure BDA0002514508600001131
将4-((1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15d)(850mg,1.72mmol)溶解到20mL乙醇中，加入0.5g 5％Pd/C以及5mL 1-甲基环己-1,4-二烯，加热回流反应3h。将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，即得4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(15e)(650mg，产率：>99％)。
LCMS m/z＝360.3[M+1]+
第五步：4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(15f)
tert-butyl 4-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)benzoate
Figure BDA0002514508600001132
将4-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(15e)(0.65g,1.70mmol)溶于25mL DMSO中，加入1.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.5g，1.70mmol)，反应于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入40mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(15f)(1.06g，收率：95％)。
LCMS m/z＝616.3[M+1]+
第六步：4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(15g)的三氟乙酸盐
4-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001141
将4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(15f)(0.35g,0.57mmol)溶解到10mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(15g)的三氟乙酸盐(0.4g)。
LCMS m/z＝560.2[M+1]+
第七步：5-(4-((1-(4-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)
5-(4-((1-(4-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carbonyl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001142
将上述粗品4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(15g)的三氟乙酸盐(0.13g)溶解于10mL DMF中，加入DIPEA(94mg，0.93mmol)以及HATU(110mg，0.29mmol)，室温搅拌30min，加入(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(94mg，0.24mmol)，室温下搅拌16h。向反应液中缓慢加入20mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(4-((1-(4-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)(80mg，从化合物15f算两步收率：46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.23(s,1H),7.71–7.63(m,3H),7.47–7.40(m,2H),7.28–7.10(m,9H),6.89–6.80(m,2H),5.10–5.05(m,1H),4.84–4.78(m,1H),4.37–4.32(m,1H),4.02–3.97(m,1H),3.79–3.76(m,2H),3.52–3.18(m,7H),3.17–3.14(m,1H),2.88–2.70(m,3H),2.61–2.57(m,4H),2.29–2.16(m,4H),2.03–1.94(m,2H),1.85–1.68(m,4H),1.23–1.17(m,2H).
LC-MS m/z＝928.4[M+1]+
实施例16：
5-(4-((1-(5-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物16)
5-(4-((1-(5-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carbonyl)oxazol-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin e-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001151
第一步：2-(4-((4-(((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-甲酸乙酯(16a)
ethyl 2-(4-((4-((benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)oxazole-5-carboxylate
Figure BDA0002514508600001161
将4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(15c)(0.9g,2.83mmol)与2-氯恶唑-5-甲酸乙酯(0.60g，3.40mmol)溶于25mL DMSO中，加入碳酸钾(1.17g,8.49mmol)，氮气置换三次，加入碘化亚铜(108mg，0.57mmol)与L-脯氨酸(130mg，1.13mmol)，氮气置换三次，于100℃搅拌16h。将反应液冷却至室温，加入80mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得2-(4-((4-(((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-甲酸乙酯(16a)(1.18g，收率：91.3％)。
第二步：2-(4-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-甲酸(16b)
2-(4-((4-((benzyloxy)carbonyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)oxazole-5-carboxylic acid
Figure BDA0002514508600001162
向2-(4-((4-(((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-甲酸乙酯(16a)(350mg,0.71mmol)加入5mL甲醇、5mL THF及2mL水，加入氢氧化锂(60mg，1.42mmol)，室温搅拌2h。将反应液用2mol/L盐酸水溶液调体系pH至3，将反应体系减压浓缩，即得2-(4-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-甲酸(16b)(420mg)。
LCMS m/z＝429.3[M+1]+
第三步：(R)-4-((1-(5-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸(16c)
benzyl(R)-4-((1-(5-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carb onyl)oxazol-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001171
将2-(4-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-甲酸(16b)(0.15g,0.35mmol)溶解于10mL DMF中，加入三乙胺(140mg，1.4mmol)以及HATU(160mg，0.42mmol)，室温搅拌30min，加入(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.15mg，0.39mmol)，室温下搅拌16h。向反应液中缓慢加入20mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得(R)-4-((1-(5-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸(16c)(180mg，收率：64.5％)。
LC-MS m/z＝797.3[M+1]+
第四步：(R)-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(2-(4-(哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-基)甲酮(16d)
(S)-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)(2-(4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl)oxazol-5-yl)methanone
Figure BDA0002514508600001172
将(R)-4-((1-(5-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸(16c)(180mg,0.23mmol)溶解到20mL乙醇中，加入0.5g氢氧化钯，氢气置换三次，室温搅拌反应2h。将反应液过滤，将滤液减压浓缩，得粗品(R)-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(2-(4-(哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-基)甲酮(16d)(150mg)。
LCMS m/z＝663.3[M+1]+
第五步：5-(4-((1-(5-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物16)
5-(4-((1-(5-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carbonyl)oxazol-2-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin e-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001181
将上述粗品(R)-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(2-(4-(哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)恶唑-5-基)甲酮(16d)(80mg)溶于8mLDMSO中，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(40mg，0.10mmol)，于80℃搅拌5h。冷却至室温，加入10mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(4-((1-(5-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物16)(30mg，从化合物16c算两步收率：27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.24(s,1H),7.92–7.80(m,1H),7.71–7.63(m,3H),7.46–7.41(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.33–7.11(m,5H),5.09–5.05(m,1H),4.83–4.65(m,2H),4.22–4.14(m,1H),3.87–3.80(m,2H),3.46–3.40(m,4H),3.22–3.16(m,1H),2.90–2.85(m,2H),2.61–2.52(m,4H),2.34–2.03(m,5H),1.72–1.64(m,4H),1.34–0.86(m,7H).
LCMS m/z＝919.3[M+1]+
实施例17：
5-(3-((1-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(化合物17)
5-(3-((1-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)oxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001191
第一步：3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(17b)
tert-butyl 3-(pyridin-4-yloxy)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001192
将钠氢(3.6g,90.00mmol)加入60mL DMSO中，加入4-氯吡啶盐酸盐(4.5g，30.0mmol)，室温搅拌30min，加入3-羟基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17a)(5.2g，30.0mmol)，室温下搅拌16h。向反应液中缓慢加入80mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(17b)(6.0g，收率：80％)。
LC-MS m/z＝251.2[M+1]+
第二步：1-苄基-4-((1-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)吡啶氯盐(17c)
1-benzyl-4-((1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)oxy)pyridin-1-iumchloride
Figure BDA0002514508600001201
将3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(17b)(6.0g,23.97mmol)溶解到60mL DCM中，加入氯化苄(9.13g，71.91mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，残留物用50mL石油醚打浆，静置，倾倒上清液，用石油醚重复打浆三次(50mL×3)，干燥，得1-苄基-4-((1-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)吡啶氯盐(17c)(7.5g，产率：83％)。
第三步：3-((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17d)
tert-butyl 3-((1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001202
将1-苄基-4-((1-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)吡啶氯盐(17c)(7.3g,19.37mmol)溶于80mL甲醇中，加入硼氢化钠(2.9g,76.32mmol)，室温搅拌16h。向反应液中缓慢滴加20mL水，用100mL DCM萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3-((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17d)(6.7g，收率：>99％)。
第四步：3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17e)
tert-butyl 3-(piperidin-4-yloxy)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001203
将3-((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17d)(1.5g,4.40mmol)溶解到30mL甲醇中，加入10％钯碳(250mg)，氢气置换三次，室温下搅拌16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17e)(1.1g，收率：99％)。
LCMS m/z＝257.2[M+1]+
第五步：3-((1-(2-(苄氧基)-2-氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17f)
tert-butyl 3-((1-(2-(benzyloxy)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001204
将3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17e)(500mg,1.95mmol)溶解到15mL DCM中，依次加入DIPEA(1.0g，7.75mmol)和溴乙酸苄酯(671mg，2.93mmol)，室温下搅拌16h，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得3-((1-(2-(苄氧基)-2-氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17f)(500mg，产率：60％)。
LCMS m/z＝405.3[M+1]+
第六步：2-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸(17g)
2-(4-((1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)oxy)piperidin-1-yl)aceticacid
Figure BDA0002514508600001211
将3-((1-(2-(苄氧基)-2-氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17f)(0.5g,1.24mmol)溶解到30mL甲醇中，加入10％钯碳(250mg)，氢气置换三次，室温下搅拌16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得2-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸(17g)(0.4g，收率：99％)。
LCMS m/z＝315.2[M+1]+
第七步：3-((1-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17h)
tert-butyl 3-((1-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)oxy)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001212
将2-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸(17g)(0.10g,0.32mmol)溶解于10mL DMF中，加入三乙胺(140mg，1.4mmol)以及HATU(181mg，0.48mmol)，室温搅拌30min，加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(148mg，0.38mmol)，室温下搅拌16h。向反应液缓慢加20mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得3-((1-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17h)(100mg，收率：60％)。
LC-MS m/z＝683.3[M+1]+
第八步：1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-(氮杂环丁-3–基氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(17i)的三氟乙酸盐
1-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(4-(azetidin-3-yloxy)piperidin-1-yl)ethan-1-onetrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001221
将3-((1-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(17h)(0.1g,0.15mmol)溶于10mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌3h。将反应液直接减压浓缩，得粗品1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-(氮杂环丁-3–基氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(17i)的三氟乙酸盐(0.11g)。
LCMS m/z＝583.3[M+1]+
第九步：5-(3-((1-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(化合物17)
5-(3-((1-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)oxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001222
将上述粗品1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-(氮杂环丁-3–基氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(17i)的三氟乙酸盐(0.11g)溶于8mL DMSO中，加入0.5mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.08g，0.29mmol)，于80℃搅拌5h。将反应液冷却至室温，加入40mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-(3-((1-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(化合物17)(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.25(s,1H),7.67–7.63(m,3H),7.44–7.40(m,2H),7.19–7.09(m,5H),6.79–6.78(m,1H),6.65–6.63(m,1H),5.08–5.00(m,2H),4.59–4.47(m,2H),4.27–4.22(m,3H),3.81–3.80(m,2H),3.47–3.43(m,1H),3.28–3.26(m,2H),2.92–2.83(m,4H),2.60–2.54(m,3H),2.30–2.24(m,3H),2.20–1.98(m,6H),1.62–1.56(m,2H).
LC-MS m/z＝839.3[M+1]+
实施例18
5-[[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-2-氮杂螺[3.5]壬基-7-基]氧基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物18)
5-[[2-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]oxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid.
Figure BDA0002514508600001231
第一步：3-苄氧基环丁醇(18a)；
3-benzyloxycyclobutanol.
Figure BDA0002514508600001241
将化合物3-苄氧基环丁酮(2g,11.35mmol)溶于20mL甲醇中，缓慢加入硼氢化钠固体(0.43g,11.35mmol)，加毕，室温反应30min。减压除去溶剂，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得目标化合物18a(1.8g，产率：89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.26(m,5H),5.00(d,1H),4.33(s,2H),3.74-3.64(m,1H),3.58-3.49(m,1H),2.58-2.48(m,2H),1.79-1.70(m,2H).
第二步：4-(3-苄氧基环丁氧基)苯甲基-1,2-二羧酸二甲酯(18b)；
dimethyl 4-(3-benzyloxycyclobutoxy)benzene-1,2-dicarboxylate.
Figure BDA0002514508600001242
将化合物18a(0.37g，2.09mmol)和4-羟基邻苯二甲酸二甲酯(0.40g，1.90mmol)溶于10mL甲基叔丁基醚中，加入三苯基膦(1g，3.81mmol)，室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.77g，3.81mmol)，加毕，搅拌过夜。过滤，滤液用20mL水洗涤一次，减压除去溶剂，直接用于下一步。
LCMS m/z＝371.2[M+1]+
第三步：4-(3-苄氧基环丁氧基)邻苯二甲酸(18c)；
4-(3-benzyloxycyclobutoxy)phthalic acid.
Figure BDA0002514508600001243
将化合物18b溶于20mL甲醇中，加入氢氧化锂固体(0.35g，14.58mmol)，加入20mL水，升温至70℃搅拌3h。加入30mL乙酸乙酯和20mL水萃取，水相再用30mL乙酸乙酯萃取一次，弃去有机层。水相用1N的盐酸溶液调节pH＝2，加入50mL二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩后得到目标化合物18c(0.6g，产率：70％)。
LCMS m/z＝343.2[M+1]+
第四步：5-(3-苄氧基环丁氧基)-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(18d)
5-(3-benzyloxycyclobutoxy)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione.
Figure BDA0002514508600001251
将化合物18c(0.58g，1.69mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.34g，2.03mmol)溶于5mL的乙酸中，加入醋酸钠(0.42g，5.08mmol)，升温至120℃，搅拌2h。冷却至室温，加入30mL的乙酸乙酯和20mL的水萃取，有机层用20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，减压浓缩得到化合物18d(0.6g，产率：81％)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝435.2[M+1]+
第五步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(3-羟基环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(18e)；
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-(3-hydroxycyclobutoxy)isoindoline-1,3-dione.
Figure BDA0002514508600001252
将化合物18d(0.6g，1.38mmol)溶于5mL四氢呋喃和5mL的乙醇混合溶液，加入0.5g钯碳(10％wt)和1,4-环己二烯(3.3g，41.4mmol)，升温至80℃搅拌48h。过滤，减压除去溶剂得到化合物18e(0.42g，产率：88％)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝345.1[M+1]+
第六步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(3-氧代环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(18f)；
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-(3-oxocyclobutoxy)isoindoline-1,3-dione.
Figure BDA0002514508600001253
将化合物18e(0.42g，1.2mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，加入戴斯马丁氧化剂(0.62g，1.5mmol)，室温搅拌3h。依次加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL的二氯甲烷和5mL乙醇，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得化合物18f(0.42g，产率：100％)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝343.1[M+1]+
第七步：1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氧环丁基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(18g)
tert-butyl 1-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxycyclobutyl]piperidine-4-carboxylate.
Figure BDA0002514508600001261
将化合物18f(0.16g，0.47mmol)和4-哌啶甲酸叔丁酯(0.10g,0.56mmol)溶于10mL四氢呋喃中，依次加入0.5g的无水硫酸钠和氰基硼氢化钠(0.09g，1.40mmol)，室温搅拌2h。过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得目标化合物18g(0.12g，收率：50％)。
LCMS m/z＝512.3[M+1]+
第八步：1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]哌啶-4-羧酸；2,2,2-三氟乙酸盐(18h)；
1-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxycyclobutyl]piperidine-4-carboxylic acid；2,2,2-trifluoroacetic acid.
Figure BDA0002514508600001262
将化合物18g(0.12g，0.235mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品直接用于下一步。
第九步：5-[[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-2-氮杂螺[3.5]壬基-7-基]氧基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物18)；
5-[[2-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]oxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid；
Figure BDA0002514508600001263
将1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]氧基环丁基]哌啶-4-羧酸；2,2,2-三氟乙酸盐(18h)(30mg,0.066mmol)溶于10mL DCM中，加入DIPEA(43mg,0.33mmol)，再加入HATU(25mg,0.066mmol)，搅拌20min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(25mg,0.066mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残留物粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是SunfireC18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品经浓缩冻干得到5-[[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-2-氮杂螺[3.5]壬基-7-基]氧基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物18)(20mg，产率：32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.34(s,1H),7.88(d,1H),7.68-7.62(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.22-7.10(m,5H),5.13(dd,1H),5.08-4.98(m,1H),4.86-7.46(m,1H),4.57-4.48(m,1H),4.40-3.85(m,3H),3.52-3.27(m,4H),3.07-2.81(m,6H),2.64-2.52(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.15-1.75(m,8H).
LCMS m/z＝824.3[M+1]+
实施例19：
(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]苯基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物19)
(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]phenyl]acetyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide；2,2,2-trifluoroacetic acid.
Figure BDA0002514508600001271
Figure BDA0002514508600001281
第一步：2-(4-碘苯基)乙酸叔丁酯(19a)；
tert-butyl 2-(4-iodophenyl)acetate.
Figure BDA0002514508600001282
将化合物4-碘苯乙酸(2g,7.63mmol)溶于20mL二氯甲烷中，依次加入叔丁醇(5g,67.46mmol)和无水硫酸镁(9.19g,76.3mmol)，缓慢滴加浓硫酸(0.75g,7.63mmol)，加毕搅拌6h。加入50mL饱和碳酸钠水溶液洗涤反应液，有机层减压浓缩除去溶剂，得目标化合物19a，无色透明油状物(1.3g,54％yield)。
第二步：4-[[1-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯(19b)
benzyl 4-[[1-[4-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl)phenyl]azetidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate.
Figure BDA0002514508600001283
将化合物19a(1.3g,4.1mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(1.2g,4.1mmol)溶于10mL DMSO中，依次加入碘化亚铜(0.39g,2.0mmol)，碳酸铯(2.7g,8.2mmol)和L-脯氨酸(0.24g,2.0mmol)，氮气保护下升温至100摄氏度，搅拌2h。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取，有机层减压干燥后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3-1/0)，得目标化合物19b，黄色固体，(0.2g,10％yield)。
LCMS m/z＝480.3[M+1]+
第三步：2-[4-[3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]乙酸叔丁酯(19c)；
tert-butyl 2-[4-[3-(piperazin-1-ylmethyl)azetidin-1-yl]phenyl]acetate.
Figure BDA0002514508600001291
将化合物19b(0.2g,0.42mmol)溶于10mL甲醇中，加入20mg氢氧化钯(wt％＝10％)，1atm氢气下搅拌0.5h。过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物，黄色油状物(0.14g,97％yield)。
LCMS m/z＝346.3[M+1]+；
第四步：2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基叔丁基]氮杂环丁烷-1-基]苯基]乙酸酯(19d)；
tert-butyl 2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]phenyl]acetate.
Figure BDA0002514508600001292
将化合物19c溶于3mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮和三乙胺，升温至110℃搅拌4h。冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯，萃取后，有机层减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-20/1)，得目标化合物19d，黄色固体，(0.2g,80％yield)。
LCMS m/z＝602.3[M+1]+
第五步：2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基-苯基]乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐(19e)；
2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]phenyl]acetic acid；2,2,2-trifluoroaceticacid.
Figure BDA0002514508600001293
将化合物19d(0.20g,0.33mmol)溶于2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
LCMS m/z＝546.2[M+1]+
第六步：(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]苯基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物19)
(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]azetidin-1-yl]phenyl]acetyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide；2,2,2-trifluoroacetic acid.
Figure BDA0002514508600001301
将化合物19e(40mg,0.061mmol)溶于10mL DCM中，加入DIPEA(70mg,0.54mmol)，再加入HATU(23mg,0.061mmol)，搅拌20min后加入(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(25mg,0..061mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残留物制备液相(流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA))纯化，冻干得目标化合物19，黄色固体(10mg,16％yield)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.77(d,1H),7.53-7.46(m,3H),7.45-7.39(m,2H),7.39-7.33(dd,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.01(m,6H),6.38(d,2H),5.13-5.05(m,1H),4.50-4.39(m,1H),4.35-4.05(m,1H),4.04-3.92(m,4H),3.60-3.40(m,10H),3.34-3.14(m,6H),2.95-2.83(m,2H),2.67-2.53(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.28-2.12(m,1H),2.10-1.80(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.57-1.36(m,1H),1.23-0.95(m,2H).
LCMS m/z＝945.3[M+1]+
实施例20：
(7S)-7-[1-[2-[4-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酰胺(化合物20)
(7S)-7-[1-[2-[4-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]pyrazol-1-yl]acetyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide.
Figure BDA0002514508600001311
第一步：2-(4-碘吡唑-1-基)乙酸乙酯(20a)
ethyl 2-(4-iodopyrazol-1-yl)acetate.
Figure BDA0002514508600001312
将化合物4-碘-1H-吡唑(3g,15.5mmol)溶于30mL DMF中，依次加入2-氯乙酸乙酯(1.9g,15.5mmol)和碳酸铯(10.1g,30.9mmol)，室温搅拌2h。加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取，有机层再分别用50mL饱和食盐水洗涤4次，减压浓缩后得到目标产物，黄色油状物(3.5g,81％yield)。
LCMS m/z＝281.0[M+1]+
第二步：7-[1-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(20b)
tert-butyl 7-[1-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)pyrazol-4-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate.
Figure BDA0002514508600001321
将化合物20a(1.30,3.64mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.05g,4.64mmol)溶于10mL DMSO中，依次加入碘化亚铜(0.44g,2.32mmol)，碳酸铯(3.02,9.28mmol)和L-脯氨酸(0.27g,2.32mmol)，氮气保护下升温至100℃，搅拌2h。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取，有机层减压干燥后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3-1/0)，得目标化合物20b，黄色油状物，(0.25g,14％yield)。
LCMS m/z＝379.2[M+1]+
第三步：2-[4-(2-叔丁氧基羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡唑-1-基]乙酸；盐酸盐(20c)；
2-[4-(2-tert-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrazol-1-yl]acetic acid；hydrochloride.
Figure BDA0002514508600001322
将化合物20b溶于10mL甲醇中，加入2mL水和氢氧化锂(0.032g,1.32mmol)，室温下搅拌2h。用1N的盐酸调节反应液pH＝3-4，减压除去溶剂和水，加入10mL二氯甲烷和1mL甲醇，搅拌2min后过滤，收集滤液，减压除去溶剂得目标化合物20c，黄色固体(0.25g,97.8％yield)。
LCMS m/z＝351.3[M+1]+
第四步：7-[1-[2-[4-[(7S)-3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-叔丁酯-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(20d)；
tert-butyl 7-[1-[2-[4-[(7S)-3-carbamoyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]pyrazol-4-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate.
Figure BDA0002514508600001331
将化合物20c(50mg,0.13mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(50mg,0.39mmol)和HATU(49mg,0.13mmol)，室温下搅拌20min后加入(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(54mg,0.13mmol)，继续搅拌1h。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-20/1)，得目标化合物20d，黄色固体，(65mg,67％yield)。
LCMS m/z＝750.4[M+1]+；
第五步：(7S)-7-[1-[2-[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(20e)；
(7S)-7-[1-[2-[4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrazol-1-yl]acetyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyp henyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide；2,2,2-trifluoroacetic acid.
Figure BDA0002514508600001332
将化合物20d(65mg,0.087mmol)溶于2mLDCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
LCMS m/z＝650.4[M+1]+
第六步：(7S)-7-[1-[2-[4-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酰胺(化合物20)；
(7S)-7-[1-[2-[4-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]pyrazol-1-yl]acetyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide.
Figure BDA0002514508600001341
将化合物20e(70mg,0.071mmol)溶于3mL DMSO中，加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(30mg,0.11mmol)和三乙胺(28mg,0.27mmol)，升温至120摄氏度搅拌4h。冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯，萃取后，有机层减压除去溶剂，残留物制备HPLC纯化(流动相：乙腈/水)，得目标化合物20，黄色固体(10mg,15％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.65(d,1H),7.56-7.45(m,3H),7.40-7.32(m,3H),7.18-7.02(m,5H),6.83-6.75(m,1H),6.66-6.57(m,1H),6.55-6.49(m,1H),5.26-5.12(m,1H),4.96-4.90(m,2H),4.72-4.58(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.14-4.04(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.78(s,4H),3.50-3.35(m,2H),3.15-2.95(m,4H),2.91-2.71(m,3H),2.66-2.55(m,1H),2.54-2.35(m,2H),2.20-1.55(m,10H).
LCMS m/z＝906.4[M+1]+
实施例21：
4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[1-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]吡唑-4-羰基]吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物21)
4-[8-amino-3-[(2S)-1-[1-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]pyrazole-4-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-(2-pyridyl)benzamide
Figure BDA0002514508600001342
Figure BDA0002514508600001351
第一步：2-[4-[(2S)-2-[8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]吡咯-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(21b)
tert-butyl 2-[4-[(2S)-2-[8-amino-1-[4-(2-pyridylcarbamoyl)phenyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrazol-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600001352
将1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-甲酸(10d)(0.100g，0.298mmol)溶解在3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-[8-氨基-3-[(2S)-吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(21a)(0.119g，0.298mmol)、HATU(0.125g，0.328mmol)和二异丙基乙胺(0.0771g，0.596mmol)，加完后室温反应16h。向反应液中加入10mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到2-[4-[(2S)-2-[8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]吡咯-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(21b)(0.191g，产率：89.2％)。
LCMS m/z＝717.3[M+1]+
第二步：4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-羰基]吡咯-2-基]咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(21c)
4-[8-amino-3-[(2S)-1-[1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrazole-4-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-(2-pyridyl)benzamide
Figure BDA0002514508600001361
将2-[4-[(2S)-2-[8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]吡咯-1-羰基]吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(21b)(0.180g，0.251mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入5mL 4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌2h。将反应液浓缩后向残留物中加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调pH至9，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-羰基]吡咯-2-基]咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(21c)(0.090g，产率：58％)。
LCMS m/z＝617.3[M+1]+
第三步：4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[1-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]吡唑-4-羰基]吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物21)
4-[8-amino-3-[(2S)-1-[1-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]pyrazole-4-carbonyl]pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-(2-pyridyl)benzamide
Figure BDA0002514508600001362
将4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑-4-羰基]吡咯-2-基]咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(21c)(0.150g，0.243mmol)溶解在2mL二甲亚砜中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.0806g，0.0440mmol)和二异丙基乙基胺(0.157g，1.22mmol)，加完后于90℃反应2h。将反应液冷却至室温，慢慢滴加10mL水，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-19:1)，得到4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[1-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]吡唑-4-羰基]吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物21)(0.0380g，产率：18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,2H),8.41(d,1H),8.35(d,1H),8.06(d,2H),7.94(s,2H),7.87–7.72(m,4H),7.66(d,1H),7.12–7.00(m,3H),5.65–5.58(m,1H),4.93(dd,1H),4.84–4.73(m,1H),4.09–4.01(m,1H),4.01–3.91(m,1H),3.42(t,2H),3.34(t,2H),2.92–2.52(m,5H),2.52–2.29(m,5H),2.27–1.86(m,3H),1.84–1.72(m,4H).
LCMS m/z＝437.3[M/2+1]+
中间体1：3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
Figure BDA0002514508600001371
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g,16.2mmol)溶于25mLN,N′-二甲基甲酰胺中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(2.67g,16.235mmol)和N,N′-二异丙基乙胺(4.11g,40.6mmol)，氮气氛围下加热至45度反应过夜。用冰水浴降温至5度，加入25mL水，加入12mL冰醋酸和25mL乙醚，回至室温搅拌2小时。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，滤饼进一步干燥得3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体1)(2.41g，产率：46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.89(d,1H),7.70(dt,2H),5.11(dd,1H),4.41(dd,2H),2.97–2.83(m,1H),2.60(d,1H),2.39(qd,1H),2.01(dtd,1H).
实施例22：
5-((1-(1-(2-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物22)
5-((1-(1-(2-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)ethynyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001372
Figure BDA0002514508600001381
第一步：3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(22b)
Tert-butyl 3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002514508600001382
将3-乙炔基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(22a)(合成方法见WO2014165075)(0.32g,1.77mmol)和5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(0.50g,1.48mmol)加入到5mL四氢呋喃中，再加入2mL三乙胺，氮气保护下依次加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1g,0.15mmol)和CuI(0.05g,0.26mmol)，升温至70度搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-30/1)，得3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(22b)(0.4g，产率：62％)。
LCMS m/z＝460.2[M+23]+
第二步：5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐
(22c)
5-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione hydrochlorate
Figure BDA0002514508600001383
将3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(22b)(0.4g,0.92mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入10mL2 N盐酸乙酸乙酯溶液。反应于室温搅拌2小时，析出大量黄色固体，过滤，滤饼减压干燥得5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(22c)(0.32g，产率：94％)。
LCMS m/z＝338.1[M+1]+
第三步：2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(22e)
Tert-butyl 2-(4-oxo-1-piperidyl)acetate
Figure BDA0002514508600001391
将哌啶-4-酮盐酸盐(22d)(1.7g,13mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(3.8g,38mmol)和溴乙酸叔丁酯(3.7g,19mmol)，室温搅拌过夜。加入10mL水洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/1)，得2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(22e)(1.5g，产率：56％)。
LCMS m/z＝214.1[M+1]+
第四步：2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(22f)
Tert-butyl 2-[4-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]-1-piperidyl]acetate
Figure BDA0002514508600001392
将2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(22e)(0.21g,0.96mmol)和5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(22c)(0.30g,0.80mmol)溶于10mL甲醇中，加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)，搅拌20分钟后加入醋酸(0.24g,4.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g,2.4mmol)，反应于室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝50/1-20/1)，得2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(22f)(0.23g,产率：54％)。
LCMS m/z＝535.3[M+1]+
第五步：2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(22g)
2-[4-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]-1-piperidyl]acetic acid ditrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001401
将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(22f)(0.23g,0.43mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品直接用于下一步。
LCMS m/z＝479.2[M+1]+
第六步：5-((1-(1-(2-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物22)
5-((1-(1-(2-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)ethynyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dio ne
Figure BDA0002514508600001402
将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(22g)(0.35g,0.50mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.32g,2.5mmol)，再加入HATU(0.19g,0.50mmol)，搅拌20分钟后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.19g,0.50mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品经碱化浓缩得到5-((1-(1-(2-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物22)(0.15g，产率：36％)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.94(s,1H),8.31(d,1H),7.89(d,1H),7.86–7.82(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.15–7.10(m,3H),7.15–7.10(m,2H),5.06–4.98(m,2H),4.94–4.84(m,1H),4.52–4.32(m,3H),4.22–4.03(m,4H),3.97–3.81(m,2H),3.70–3.50(m,2H),3.50–3.33(m,3H),3.29–3.10(m,2H),2.85–2.60(m,3H),2.36–2.02(m,7H),1.86–1.62(m,1H).
LCMS m/z＝847.3[M+1]+
实施例23：
5-[2-[1-[2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)
5-[2-[1-[2-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]azetidin-3-yl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001411
第一步：2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]乙酸叔丁酯(23a)
Tert-butyl 2-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]acetate
Figure BDA0002514508600001412
将5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(22c)(0.30g,0.80mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.41g,4.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.31g,1.6mmol)，室温搅拌12小时。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/1)，得2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]乙酸叔丁酯(23a)(0.24g，产率：66％)。
LCMS m/z＝452.2[M+1]+
第二步：2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]乙酸三氟乙酸盐(23b)
2-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]acetic acid trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001421
将2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]乙酸叔丁酯(23a)(0.35g,0.78mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
LCMS m/z＝396.1[M+1]+
第三步：5-[2-[1-[2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)
5-[2-[1-[2-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]azetidin-3-yl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001422
将2-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]乙酸三氟乙酸盐(23b)(0.40g,1.01mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.40g,3.10mmol)，再加入HATU(0.40g,1.04mmol)，反应搅拌20分钟后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.19g,0.50mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品经碱化得到5-[2-[1-[2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)(0.15g，产率：20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.27(d,1H),7.93–7.83(m,3H),7.70–7.63(m,2H),7.47–7.38(m,2H),7.22–7.08(m,5H),5.19–5.12(m,1H),4.88–4.58(m,1H),4.50–3.77(m,2H),3.72–3.34(m,5H),3.29–3.03(m,4H),2.98–2.52(m,3H),2.30–2.18(m,1H),2.16–2.02(m,2H),1.97–1.84(m,1H),1.72–1.43(m,1H).
LCMS m/z＝764.3[M+1]+
实施例24：
4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺四三氟乙酸盐(化合物24)
4-[8-amino-3-[(2S)-1-[2-[4-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-(2-pyridyl)benzamide tetratrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001431
将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(22g)(70mg,0.10mmol)溶于10mL DCM中，依次加入DIPEA(73mg,0.57mmol)和HATU(43mg,0.11mmol)，搅拌20min后加入4-[8-氨基-3-[(2S)-吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(40mg,0.10mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]吡咯-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺四三氟乙酸盐(化合物24)(10mg，产率：9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.87(s,1H),8.42(d,1H),8.22(d,3H),8.08(d,1H),7.98–7.83(m,4H),7.78–7.71(m,2H),7.29–7.15(m,2H),5.65–5.54(m,1H),5.22–5.12(m,1H),4.50–4.35(m,2H),4.34–4.18(m,4H),4.00–3.78(m,6H),3.00–2.82(m,3H),2.66–2.56(m,2H),2.43–2.30(m,2H),2.21–1.97(m,5H),1.78–1.58(m,2H).
LCMS m/z＝860.3[M+1]+
实施例25：
(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三三氟乙酸盐(化合物25)
(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamidetritrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001441
Figure BDA0002514508600001451
将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(22g)(70mg,0.10mmol)溶于10mL DCM中，依次加入DIPEA(73mg,0.57mmol)和HATU(43mg,0.11mmol)，搅拌20min后加入(7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(合成方法见WO2018033853)(41mg,0.10mmol)，继续搅拌1h。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到(7S)-7-[1-[2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺三三氟乙酸盐(化合物25)(20mg，产率：18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.00–7.87(m,3H),7.54–7.37(m,4H),7.21–7.13(m,1H),7.12–7.01(m,4H),6.70(s,1H),5.22–5.12(m,1H),4.57–4.13(m,5H),4.10–3.85(m,3H),3.76–3.58(m,7H),3.07–2.83(m,4H),2.73–2.55(m,3H),2.35–1.85(m,7H),1.84–1.55(m,4H),1.49–1.33(m,1H).
LCMS m/z＝878.4[M+1]+
实施例26：
3-[5-[3-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]丙-1-炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物26)
3-[5-[3-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]prop-1-ynyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione
Figure BDA0002514508600001452
Figure BDA0002514508600001461
第一步：1-丙-2-炔基哌啶-4-甲酸叔丁酯(26b)
Tert-butyl 1-prop-2-ynylpiperidine-4-carboxylate
Figure BDA0002514508600001462
将哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(26a)(0.50g,2.26mmol)和三乙胺(0.64g,5.40mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入3-溴丙-1-炔(0.64g,5.40mmol)，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/1)，得1-丙-2-炔基哌啶-4-甲酸叔丁酯(26b)(0.5g，产率：86％)。
LCMS m/z＝224.3[M+1]+
第二步：1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(26c)
Tert-butyl 1-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-5-yl]prop-2-ynyl]piperidine-4-carboxylate
Figure BDA0002514508600001463
将1-丙-2-炔基哌啶-4-甲酸叔丁酯(26b)(0.34g,1.5mmol)和3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体1)(0.33g,1.0mmol)溶于5mLDMF中，依次加入三乙胺(1g,10mmol)、CuI(0.05g,0.05mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.072g,0.070mmol)，氮气保护下升温至70度搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL二氯甲烷和20mL水萃取，有机层干燥后浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝50/1-20/1)，得1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(26c)(0.27g，产率：57％)。
LCMS m/z＝466.2[M+1]+
第三步：1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(26d)
1-[3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-5-yl]prop-2-ynyl]piperidine-4-carboxylic acid trifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001471
将1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(26c)(0.27g,0.58mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。
LCMS m/z＝410.2[M+1]+
第四步：3-[5-[3-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]丙-1-炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物26)
3-[5-[3-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]prop-1-ynyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione
Figure BDA0002514508600001472
将1-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]丙-2-炔基]哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(26d)(0.35g,0.85mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(0.55g,4.3mmol)，再加入HATU(0.33g,0.85mmol)，搅拌20分钟后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(22a)(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(0.36g,0.85mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝50/1-10/1)，得3-[5-[3-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]丙-1-炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物26)(0.25g，产率：38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,1H),7.66–7.50(m,4H),7.42–7.33(m,2H),7.20–7.10(m,3H),7.09–7.03(m,2H),5.78(br,2H),5.24–5.17(m,1H),5.08–4.96(m,1H),4.87–4.74(m,1H),4.48(d,1H),4.32(d,1H),4.09(d,1H),3.61(s,2H),3.38–3.24(m,1H),3.08(d,2H),2.95–2.75(m,3H),2.46–2.16(m,6H),2.15–1.80(m,7H).
LCMS m/z＝778.3[M+1]+
实施例27：
5-[2-[6-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物27)
5-[2-[6-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]-3-pyridyl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001481
第一步：1-(5-碘-2-吡啶基)哌啶-4-酮(27b)
1-(5-iodo-2-pyridyl)piperidin-4-one
Figure BDA0002514508600001482
将2-氟-5-碘吡啶(27a)(2.2g,9.9mmol)溶解在7mLN,Nˊ-二甲基甲酰胺中，加入4,4-哌啶二醇盐酸盐(2.1g,14mmol)和二异丙基乙基胺(2.8g,22mmol)，加完后加热至100℃反应6小时。冷却至室温，加入20mL水和50mL二氯甲烷，分液，水层再用20mL二氯甲烷萃取一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9:1-4:1)，得到1-(5-碘-2-吡啶基)哌啶-4-酮(27b)(0.24g，产率：8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,1H),7.72(dd,1H),6.59(d,1H),3.89(t,4H),2.51(t,4H).
第二步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(2-三甲基硅乙炔)异吲哚啉-1,3-二酮(27c)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-(2-trimethylsilylethynyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001491
将5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(0.500g,1.48mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.268g,2.08mmol)，氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯(0.0521g,0.0742mmol)、碘化亚铜(0.0282g,0.148mmol)，再慢慢滴加乙炔基三甲基硅烷(0.168g,1.71mmol)，加完后80度反应2小时。冷却至室温，加入20mL水和50mL二氯甲烷，分液，有机层用10mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-7:3)，得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(2-三甲基硅乙炔)异吲哚啉-1,3-二酮(27c)(0.300g，产率：57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.84–7.78(m,2H),4.98(dd,1H),2.96–2.67(m,3H),2.18–2.12(m,1H),0.28(s,9H).
LCMS m/z＝355.1[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[6-(4-氧代-1-哌啶基)-3-吡啶基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(27d)
2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-[6-(4-oxo-1-piperidyl)-3-pyridyl]ethynyl]isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001492
将1-(5-碘-2-吡啶基)哌啶-4-酮(27b)(0.100g，0.331mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.0599g，0.463mmol)，氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯(0.0116g，0.0166mmol)、碘化亚铜(0.0063g，0.0331mmol)，再加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(2-三甲基硅乙炔)异吲哚啉-1,3-二酮(27c)(0.135g，0.381mmol)，再慢慢滴加1mL2N四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，加完后50度反应1小时。冷却至室温，加入20mL水和30mL二氯甲烷，分液，有机层用20mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-1:4)，得到2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[6-(4-氧代-1-哌啶基)-3-吡啶基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(27d)(0.140g，产率：93％)。
LCMS m/z＝457.1[M+1]+
第四步：5-[2-[6-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物27)
5-[2-[6-[4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]-3-pyridyl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001501
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(0.121g，0.314mmol)溶解在5mL1,2-二氯乙烷中，加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[6-(4-氧代-1-哌啶基)-3-吡啶基]乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(27d)(0.130g，0.285mmol)和冰醋酸(0.0907g，1.51mmol)，室温搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.302g，1.42mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9-10，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:0-9:1)，得到5-[2-[6-[4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物27)(0.030g，产率：13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.41–8.34(m,2H),7.95(s,1H),7.86–7.79(m,2H),7.68–7.56(m,3H),7.39(t,2H),7.21–7.03(m,5H),6.65(d,1H),5.56(br,2H),4.99(dd,1H),4.80(s,1H),4.49(s,2H),3.19(s,2H),3.01–2.69(m,7H),2.49(s,4H),2.24–1.94(m,5H),1.62(d,1H).
LCMS m/z＝414.2[M/2+1]+
实施例28：
5-((7-2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[3.4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]辛烷-2-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)
5-((7-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethynyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001511
第一步：2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28b)
Tert-butyl 2-(methoxymethylene)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600001512
将甲氧基甲基三苯基氯化膦(5.14g，15mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，氮气保护下于0℃加入叔丁醇钾(1.8g,16mmol)，之后室温搅拌30分钟，加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28a)(2.39g，10.0mmol)。加完后反应于70℃搅拌2小时。加40mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28b)(1.65g，收率：62％)。
LCMS m/z＝268.2[M+1]+
第二步：2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28c)
Tert-butyl 2-formyl-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600001513
将2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28b)(500mg，2.0mmol)加入到20mL乙腈与5mL水中，加入0.2mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液调pH至9-10，浓缩体系，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，用10mL水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28c)(500mg，收率：>99％)。
LCMS m/z＝254.3[M+1]+
第三步：2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28d)
Tert-butyl 2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002514508600001521
将2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28c)(500mg，2.0mmol)溶解于10mL甲醇中，加入碳酸钾(545mg，4.0mmol)，室温下搅拌10分钟，加入(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(455mg，2.4mmol)，室温下搅拌1小时。加10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，用10mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28d)(320mg，收率：64％)。
LCMS m/z＝250.4[M+1]+
第四步：2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(28e)
2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonane hydrochloride
Figure BDA0002514508600001522
将2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(28d)(300mg，1.2mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2mL4 N盐酸乙酸乙酯溶液，室温下搅拌30分钟。直接旋干溶剂，得2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(28e)(210mg，收率：>99％)。
LCMS m/z＝150.2[M+1]+
第五步：2-(2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(28f)
Tert-butyl 2-(2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetate
Figure BDA0002514508600001523
将2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(28e)(200mg，1.1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入TEA(435mg，4.3mmol)，之后加入溴乙酸叔丁酯(420mg，2.3mmol)，室温下搅拌过夜。直接旋干溶剂，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得2-(2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(28f)(250mg，收率：83％)。
LCMS m/z＝264.4[M+1]+
第六步：2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(28g)
Tert-butyl 2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)ethynyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetate
Figure BDA0002514508600001531
将5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(280mg,0.83mmol)与2-(2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(28f)(240mg,0.91mmol)溶解于5mL四氢呋喃与5mL三乙胺中，氮气置换三次，加入碘化亚铜(8mg，0.04mmol)与三苯基膦二氯化钯(58mg，0.08mmol)，氮气置换三次，反应于70度搅拌过夜。直接旋干溶剂，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(28g)(350mg，收率：70％)。
LCMS m/z＝520.2[M+1]+
第七步：2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(28h)
2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)ethynyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetic acid
Figure BDA0002514508600001532
将2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(28g)(350mg，0.67mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌4小时。直接旋干溶剂，得2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(28h)(370mg，收率：>99％)。
第八步：5-((7-2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[3.4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]辛烷-2-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)
5-((7-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethynyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002514508600001533
将2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(28h)(250mg,0.43mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(165mg,0.43mmol)和三乙胺(217mg,2.15mmol)，室温搅拌1小时。加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(166mg,0.43mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入50mL水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得5-((7-2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[3.4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-7-氮杂螺[3.5]辛烷-2-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)(200mg，收率：56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.26(s,1H),7.91–7.84(m,3H),7.66–7.64(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.21–7.11(m,5H),5.18–5.17(m,1H),5.15–5.13(m,1H),4.51–4.49(m,1H),4.47–4.22(m,2H),3.81–3.76(m,1H),3.39–3.33(m,4H),3.01–2.26(m,5H),2.63–2.55(m,2H),2.49–2.25(m,3H),2.08–1.51(m,9H).
LCMS m/z＝416.8[M/2+1]+
实施例29：
5-[2-[1-[1-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氮杂环丁-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物29)
5-[2-[1-[1-[2-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-4-piperidyl]azetidin-3-yl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione tritrifluoroacetate
Figure BDA0002514508600001541
将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(22g)(80mg,0.11mmol)溶于10mL DCM中，加入DIPEA(73mg,0.57mmol)，再加入HATU(43mg,0.11mmol)，搅拌20min后加入3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(44mg,0.11mmol)，继续搅拌1h。将反应液倒入50mL水中，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-[2-[1-[1-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氮杂环丁-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮三三氟乙酸盐(化合物29)(30mg，产率：25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.33(s,1H),8.00–7.90(m,3H),7.68–7.62(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.24–7.08(m,5H),5.20–5.14(m,1H),5.13–5.03(m,1H),4.53–4.41(m,4H),4.38–4.29(m,4H),4.05–3.90(m,2H),3.82–3.73(m,1H),3.70–3.45(m,3H),3.07–2.82(m,3H),2.66–2.52(m,2H),2.29–2.13(m,3H),2.10–1.95(m,4H),1.88–1.67(m,2H).
LCMS m/z＝847.3[M+1]+
生物测试
1.细胞增殖抑制实验
当SU-DHL-4细胞生长至5×106个/mL，Mino细胞生长至2×106个/mL时，细胞铺板。用移液管将培养皿/瓶中的细胞混匀，转移至15mL(50mL)无菌离心管中，1500rpm离心3分钟，离心完毕取出，弃去上清液。离心管加入5mL培养基重悬细胞，计数。根据计数的结果将SU-DHL-4细胞稀释成20000个/90μL，Mino细胞稀释成5000个/90μL，用排枪进行细胞铺板，每孔90μL，铺板同时注意将加样槽的细胞混均匀，在96孔板上标注好细胞信息。
SU-DHL-4细胞：P13I与受试化合物母液10mM，起始给药浓度10000nM，3倍稀释9个梯度。化合物浓度：10000、3333.33、1111.11、370.37、123.46、41.15、13.72、4.57、1.52nM。稀释方式：第1孔5μL化合物母液+495μL培养基，第2孔-第9孔加80μL含DMSO 1％的培养基+前一孔稀释液40μL。
Mino细胞：P13I与受试化合物母液10mM，起始给药浓度10000nM，5倍稀释6个梯度。给药浓度：10000、2000、400、80、16、3.2nM。稀释方式：第1孔5μL化合物母液+495μL培养基，第2孔-第6孔加80μL含DMSO 1％的培养基+前一孔稀释液20μL。
在铺好细胞的96孔板上加入10μL/孔化合物。每个浓度设3复孔，最后一列为DMSO溶媒对照组，在37C、5％CO2条件下继续培养72小时。
72小时后，每孔加入100μL检测试剂(Cell Viability Assay，Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。
细胞增殖抑制检测(IC50)：使用origin9.2软件，计算化合物抑制细胞增殖的IC50值。
抑制Mino细胞增殖的IC50值结果见表1.
表1抑制Mino细胞增殖的IC50值
序号 化合物编号 IC50(nM)
1 P13I 844
2 化合物3 164
3 化合物4 41
4 化合物5 60
5 化合物7 12.6
6 化合物11 86
7 化合物12 27
8 化合物13 100
9 化合物14 128
10 化合物15 160
11 化合物16 17
12 化合物19 249
13 化合物20 180
14 化合物22 537
抑制SU-DHL-4细胞增殖的IC50值结果见表2.
表2抑制SU-DHL-4细胞的IC50值
Figure BDA0002514508600001561
Figure BDA0002514508600001571
结论：运用本发明技术所合成的化合物对SU-DHL-4细胞(人B淋巴瘤细胞)、Mino细胞(套细胞淋巴瘤细胞)增殖有显著的抑制作用。
2.大鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征。
试验动物：雄性SD大鼠，200g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
Figure BDA0002514508600001572
*剂量以游离碱计。
取样
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1&G2组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-80℃。用HPLC-MS/MS对样品进行检测。
表3化合物在大鼠血浆中药代动力学参数
受试化合物 给药方式* AUC<sub>0-t</sub>(ng/ml·h)
P13I i.g.(20mg/kg) 0
化合物2 i.g.(20mg/kg) 49.7±26
化合物4 i.g.(20mg/kg) 1480±121
化合物5 i.g.(20mg/kg) 19.4±18
化合物6 i.g.(20mg/kg) 283
化合物7 i.g.(20mg/kg) 901±371
化合物22 i.g.(20mg/kg) 25.6±21
化合物23 i.g.(20mg/kg) 3.83
化合物26 i.g.(20mg/kg) 10.9±3.9
化合物27 i.g.(20mg/kg) 12.3±10
化合物28 i.g.(20mg/kg) 33.7±5.7
*注：i.g.:灌胃给药。
结论：运用本发明技术所合成的化合物在大鼠中具有一定的口服生物利用度。

Claims (16)

1.一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B-L-K (I)；
L选自L1或者L2；
L1选自-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-Q2-；
L2选自
Figure FDA0002514508590000011
L1中Q1与B相连，选自C＝O；
L1中Q2与K相连，选自键、NH、O或S；
L1中Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH2、O、NHCO、CONH或者键；
Y选自键或C＝O；
L2中Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH2、O或者键；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5不为键时，互相不能直接连接；
L选自L1时，当Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Q1相连接；
L选自L1时，当Ak1、Cy1、Ak2、Cy2、Ak3、Cy3、Ak4、Cy4、Ak5有2个及以上不为键时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中至少有一个不为哌啶、哌嗪、嘧啶、吡嗪、哒嗪或吡啶；
L选自L2时，当Y选自键，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Y相连接，或当Y选自C＝O，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4中有3个都为键，1个为杂芳基时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自CH2并与Y相连接；
B选自B1-W1-B2-B3-B4-；
B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自8-10元杂并环，所述的杂并环任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自5-6元饱和杂环，所述的饱和杂环任选进一步任选被0至4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
Figure FDA0002514508590000021
Rk2选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
Figure FDA0002514508590000022
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B1选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自取代或未取代的咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂并环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B4选自取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶或哌嗪，所述的氮杂环戊基、哌啶或哌嗪任选进一步任选被0至4个Rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的如下基团之一：键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure FDA0002514508590000031
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、oxo、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B选自
Figure FDA0002514508590000041
Rb1、Rb2、Rb3或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、甲基或甲氧基，所述的甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；
K选自
Figure FDA0002514508590000042
Rk2选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
L1中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure FDA0002514508590000043
Figure FDA0002514508590000044
Figure FDA0002514508590000051
L2中的-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自
Figure FDA0002514508590000052
Figure FDA0002514508590000053
Figure FDA0002514508590000061
B选自
Figure FDA0002514508590000062
Figure FDA0002514508590000063
K选自
Figure FDA0002514508590000064
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002514508590000065
6.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002514508590000066
7.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002514508590000067
8.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002514508590000071
9.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0002514508590000072
Figure FDA0002514508590000081
Figure FDA0002514508590000091
Figure FDA0002514508590000101
Figure FDA0002514508590000111
Figure FDA0002514508590000121
Figure FDA0002514508590000131
10.一种下述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构：
Figure FDA0002514508590000132
11.根据权利要求1至10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
12.一种药物组合物，包括权利要求1-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
13.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BTK相关疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求13-14任意一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫疾病。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤，自身免疫疾病选自内风湿关节炎或银屑病。
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