CN112390785A

CN112390785A - 一种bet家族溴域抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用

Info

Publication number: CN112390785A
Application number: CN202010792594.XA
Authority: CN
Inventors: 张晨; 何平; 王健民; 黄清平; 万松林; 宣兆利; 程新帆; 叶飞; 李瑶; 严庞科
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2020-08-11
Publication date: 2021-02-23

Abstract

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在抑制或降解BET家族溴域相关疾病中的用途。B‑L‑K (I)。

Description

一种BET家族溴域抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用

技术领域

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在抑制或降解BET家族溴域相关疾病中的用途。

背景技术

BET家族溴结构域(bromodomain and extra-teminal domain)包含四种蛋白，即：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BRD4的表达失调与血癌、乳腺癌以及结肠癌等多种癌症疾病的形成有关。BRD3和BRD4与睾丸中的核蛋白(Nuclear Protein in Testis，NUT)错误融合，导致NUT中腺癌的发生。BRD4蛋白能够与RNA聚合酶II(Pol II)，正向转录延长因子(Positivetranscription elongation factor，P-TEFb)结合共同参与癌基因MYC、BCL2和BCL6等基因的转录过程。通过靶向抑制BRD4，可以诱发肿瘤细胞凋亡即增殖减缓，从而达到抗肿瘤作用。因此BET家族溴结构域作为一种极具潜力的的抗肿瘤靶点，在近些年得到了广泛关注和开发。

PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。

因此，有必要开发新型的BET家族溴域抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与BET家族溴域异常相关的肿瘤疾病。

发明内容

本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全的BET家族溴域抑制剂，用于治疗与BET家族溴域相关疾病如肿瘤、炎性病症、大肠激躁综合症、发炎性肠病、类风湿性关节炎、肥胖症和糖尿病。

本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解BET家族溴域的BET抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与BET家族溴域相关疾病如肿瘤、炎性病症、大肠激躁综合症、发炎性肠病、类风湿性关节炎、肥胖症和糖尿病。

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

B-L-K(I)；

在一些实施方案中，L选自L1，L1选自

在一些实施方案中，L选自L2，L2选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；

在一些实施方案中，L选自L3，L3选自-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-Q2-；

在一些实施方案中，L选自L4，L4选自-CH₂-D或D；

Q选自键、C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Q1与B相连，选自C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Q2与K相连，选自键、NH、O、S、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

当L选自L1或L2时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH₂、O或者键；

当L选自L3时，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自CH₂、O、NH、NHCO、CONH或者键；

在一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、CF₃、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

当L选自L2或L3时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；

在一些实施方案中，L1中-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自

L1中-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-左边与Q连接；

在一些实施方案中，L2选自

L2左边与B连接，L2右边与K连接；

在一些实施方案中，L3选自

L3左边与B连接，L3右边与K连接；

在一些实施方案中，L4中D选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CF₃、COOH、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，L4中D选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，L4中D选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基，优选4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，L4中D选自取代或未取代的苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

优选取代或未取代的苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，L4中D选自

D左边与B连接；

在一些实施方案中，当L选自L1、L2或L3时，

B选自B1，B1为

当L选自L4时，B选自B2，B2为

R^bb1或R^bb2各自独立的选自H、F、OH、NH₂、CN、CONH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、OH、NH₂、CN、CONH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

X或Y各自独立的选自CR^bb3或N；

Z选自N或CR^bb4；

R^bb3选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、OH、NH₂、CN、CONH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R^bb4选自H、-O(CH₂)_c-R^bb5、-S(CH₂)_c-R^bb5、-NH(CH₂)_c-R^bb5、-NH(CH₂)_c-(C＝O)R^bb5、-NH(CH₂)_c-(C＝O)O-R^bb5或-NH(CH₂)_c-O(C＝O)R^bb5，，且当R^bb2为CH₃时，R^bb4不为-OCH₂CH₂CH₃；

R^bb5选自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基、5-6元杂芳基或苯基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基或苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、CONH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

环C选自5至6元杂芳基或苯基，所述的杂芳基或苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、CONH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

B1中环D1选自3至8元杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

在一些实施方案中，当L选自L1、L2或L3时，B选自

当L选自L4时，B选自

在一些实施方案中，K选自

环G选自5至6元杂芳基或苯基，所述的杂芳基或苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、CONH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^k2选自CH₂、C＝O、S＝O、SO₂；

R^k1、R^k3或R^k4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R^k5选自C＝O或

b、c、或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；

p1选自0、1、2或3；

在一些实施方案中，K选自

R^k2选自CH₂、C＝O、S＝O或SO₂，

R^k1、R^k3或R^k4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，

R^k5选自C＝O或

p2各自独立的选自0、1、2、3或4，

p1选自0、1、2或3；

在一些实施方案中，K选自

R^k2选自CH₂或C＝O，

R^k1、R^k3或R^k4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH₂，

p2各自独立的选自0、1、2、3或4，

p1选自0、1、2或3；

在一些实施方案中，K选自

在一些实施方案中，K选自

作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

L选自L1、L2、L3或L4；

L1选自

L2选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；

L3选自-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-Q2-；

L4选自-CH₂-D或D；

Q选自键、C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Q1与B相连，选自C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Q2与K相连，选自键、NH、O、S、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、CF₃、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

当L选自L2或L3时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；

L4中D选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

当L选自L1、L2或L3时，

B选自B1，B1为

当L选自L4时，B选自B2，B2为

X或Y各自独立的选自CR^bb3或N；

Z选自N或CR^bb4；

K选自

R^k2选自CH₂、C＝O、S＝O、SO₂；

R^k5选自C＝O或

b、c、或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；

p1选自0、1、2或3。

作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

当L选自L2或L3时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；

L4中D选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

其余定义与本发明方案一一致。

作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；

当L选自L2或L3时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；

L4中D选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基，优选4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子；

其余定义与本发明方案一、二种实施方案中任意一种一致。

作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

当L选自L2或L3时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；

L4中D选自取代或未取代的苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

B1选自

当L选自L4时，B2选自

K选自

R^k2选自CH₂或C＝O，

R^k1、R^k3或R^k4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH₂，

p1或p2各自独立的选自0、1或2；

其余定义与本发明方案一、二、三种实施方案中任意一种一致。

作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

L选自L1、L2、L3或L4；

L1选自

Q选自键、C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

L1中-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-左边与Q连接；

L1中-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自

L2选自

L2左边与B连接，L2右边与K连接；

L3选自

L3左边与B连接，L3右边与K连接；

L4选自D，D选自

D左边与B连接；

K选自

其余定义与本发明方案一、二、三、四种实施方案中任意一种一致。

作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

K选自

其余定义与本发明方案一、二、三、四、五种实施方案中任意一种一致。

作为本发明的第七种实施方案，下述通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

B1-L1-K(Ia)

B1-L2-K(Ib)

B1-L3-K(Ic)

B2-L4-K(Id)

各个基团的定义与前述本发明的第一、二、三、四、五、六种实施方案中任意一种一致。

本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：

本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、CF₃、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。

本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。

本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。

本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代。

本发明涉及通式(I)、(Ia)的一些实施方案中，L1中-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-左边与Q连接；

L1中-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-选自

本发明涉及通式(I)、(Ib)的一些实施方案中，L2选自

L2左边与B连接，L2右边与K连接。

本发明涉及通式(I)、(Ic)的一些实施方案中，L3选自

L3左边与B连接，L3右边与K连接。

本发明涉及通式(I)、(Id)的一些实施方案中，L4中D选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CF₃、COOH、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。

本发明涉及通式(I)、(Id)的一些实施方案中，L4中D选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。

本发明涉及通式(I)、(Id)的一些实施方案中，L4中D选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基，优选4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。

本发明涉及通式(I)、(Id)的一些实施方案中，L4中D选自取代或未取代的苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

优选取代或未取代的苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶或氮杂环戊基螺哌啶；当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、COOH、NH₂、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代。

本发明涉及通式(I)、(Id)的一些实施方案中，

L4选自D，D选自

D左边与B连接。

本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的一些实施方案中，当L选自L1、L2或L3时，

B选自B1，B1为

当L选自L4时，B选自B2，B2为

X或Y各自独立的选自CR^bb3或N；

Z选自N或CR^bb4；

B1中环D1选自3至8元杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。

B1选自

当L选自L4时，B2选自

本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的一些实施方案中，K选自

R^k2选自CH₂、C＝O、S＝O、SO₂；

R^k5选自C＝O或

b、c、或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；

p1选自0、1、2或3。

R^k2选自CH₂或C＝O；

R^k1、R^k3或R^k4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH₂；

p1或p2各自独立的选自0、1或2。

本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。

本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BET家族溴域(bromodomain)活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BET家族溴域(bromodomain)相关疾病的药物中的应用。

本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤、炎性病症、大肠激躁综合症、发炎性肠病、类风湿性关节炎、肥胖症和糖尿病。

通式(I)中L选自L1时，化合物的合成方法如下：

合成方法一：

通式(T-4)与通式(T-2)通过Sonogashira反应得到对应通式(T-3)，如果通式(T-3)有氨基保护基，脱除氨基保护基后再与通式(T-5)通过发生取代反应得到对应通式(T-6),通式(T-6)水解形成通式(T-7)，通式(T-7)与通式(T-1)缩合反应得到通式(II)即通式(I)；

T⁵-Cy1-T⁶(T-2-1)+T^7-Cy2-T⁸(T-2-2)→T⁵-Cy1-Ak2-Cy2-T⁸(T-2-3)；

T⁵-Cy1-T⁶(T-2-1)+卤代烷基酸酯→T⁴-Y-Ak1-Cy1-T⁶(T-2-4)→OH-Y-Ak1-Cy1-T⁶(T-2-5)；

通式(T-2-1)与通式(T-2-2)可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(T-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

如果(T-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)反应得到通式(T-2-4)，通式(T-2-4)水解或者氢化脱苄得到通式(T-2-5)；更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

通式(T-2-6)与卤代烷炔基可以通过亲核取代反应得到通式(T-2-7)；

或者通式(T-1)可以先与通式(T-2-5)反应(可以通过通式(T-2-3)制备方法增加链的长度)，与卤代烷炔基反应后，再与通式(T-4)反应得到通式(II)即通式(I)化合物，其中L链的长度可以通过通式(T-2-3)的制备方法制备。

或者通式(T-4)与通式(T-2-7)反应(可以通过通式(T-2-3)制备方法增加链的长度)，然后通式(T-1)可以与通式(T-2-5)反应(可以通过通式(T-2-3)制备方法增加链的长度)，最后再将两者的得到的化合物进行反应得到通式(II)即通式(I)。

通式(T-1)合成方法见WO2015074064；

通式(T-4)合成方法见WO2017197056；

T¹选自OH、F、Cl、Br、I；

T²选自H或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；

T²选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；

T³选自F、Cl、Br、I、OTf；

T⁴选自C_1-6烷氧基；

T⁵、T⁶、T⁷、T⁸各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保护基，氨基保护基优选Boc。

通式(I)中L选自L2时，化合物的合成方法如下：

合成方法一：

通式(Z-1)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)，如果通式(Z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(II)即通式(I)，更长链的制备，可以重复按照上面第一步方法及脱氨基保护基制备得到；

R⁴-Cy1-R⁵(Z-2-1)+R^6-Cy2-R⁷(Z-2-2)→R⁴-Cy1-Ak2-Cy2-R⁷ (Z-2-3)，

通式(Z-2-1)与通式(Z-2-2)反应可以通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化得到通式(Z-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

如果(Z-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与通式(Z-2-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(Z-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

或者通式(Z-1)与通式(Z-2-1)通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化反应(可以通过通式(Z-2-3)制备方法增加链的长度)得到得到对应通式(II)即通式(I)，其中L链的长度可以通过通式(Z-2-3)的制备方法制备。

合成方法二：

如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-5)，通式(Z-5)与通式(Z-1)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)；

合成方法三：

部分链L可以先于通式(Z-1)发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链L的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(Z-2-3)制备)，以此类推至得到通式(Z-3)，通式(Z-3)与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)；

合成方法四：

或者部分链L可以先于通式(Z-4)发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链L的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(Z-2-3)制备)，以此类推至得到通式(Z-5)，通式(Z-5)与通式(Z-1)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)；

合成方法五：

OH-B4-H(Z-7)→OH-B4-L-R²(Z-8)→OTs-B4-L-R²(Z-9)+B1-W1-B2-B3-H(Z-10)→B-L-R² (Z-3)

通式(Z-7)与通式(Z-2)发生亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-8)

或者通式(Z-7)与部分链L发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链L的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(Z-2-3)的制备)，得到通式(Z-8)，通式(Z-8)与对甲苯磺酰氯反应得到通式(Z-9)，通式(Z-9)与通式(Z-10)发生亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-3)；

通式(Z-1)合成方法见WO2015074064A2；

通式(Z-4)合成方法见WO2017197056；

R¹选自(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf；

R²选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，优选Boc；

R³选自NH₂、F、Cl、Br、I、OTf、OH；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保护基。

通式(I)中L选自L3时，化合物的合成方法如下：

合成方法一：

通式(D-1)与通式(D-2)通过缩合反应得到对应通式(D-3)，通式(D-3)与通式(D-4)通过还原胺化反应或者亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)，如果通式(D-3)有氨基保护基，脱除氨基保护基后再与通式(D-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)；

D⁴-Cy1-D⁵(D-2-1)+D^6-Cy2-D⁷(D-2-2)→D⁴-Cy1-Ak2-Cy2-D⁷(D-2-3)，

D⁴-Cy1-D⁵(D-2-1)+卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)→D⁸-Q1-Ak1-Cy1-D⁵(D-2-4)→OH-Q1-Ak1-Cy1-D⁵(D-2-5)，

D⁴-Cy1-Ak2-Cy2-D⁷(D-2-3)→OH-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-D⁵(D-2-6)，

通式(D-2-1)与通式(D-2-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(D-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

如果(D-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)反应得到通式(D-2-4)，通式(D-2-3)水解得到通式(D-2-6)；通式(D-2-4)水解或者氢化脱苄得到通式(D-2-5)；更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到。

合成方法二：

通式(D-5)与通式(D-4)通过还原胺化反应、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(D-6)，如果通式(D-5)有氨基保护基，脱除氨基保护基后再与通式(D-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(D-6)，通式(D-6)通过水解或者氢化脱苄得到通式(D-7)，通式(D-1)与通式(D-7)通过亲核取代反应或者缩合反应得到对应通式(II)即通式(I)；

D⁴-Cy1-D⁵(D-5-1)+D^6-Cy2-D⁷(D-5-2)→D⁴-Cy1-Ak2-Cy2-D⁷(D-5-3)，

D⁴-Cy1-D⁵(D-5-1)+卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)→D⁸-Q1-Ak1-Cy1-D⁵(D-5-4)，

通式(D-5-1)与通式(D-5-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(D-5-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

如果(D-5-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与卤代烷基酸酯(优选溴乙酸叔丁酯)反应得到通式(D-5-4)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到。

通式(D-1)合成方法见WO2015074064；

通式(D-4)合成方法见WO2017197056；

D²选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；

D³选自NH₂、F、Cl、Br、I、OTf；

D⁴选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、-COOD⁸、-CH₂COOD⁸或氨基保护基，氨基保护基优选Boc；

D⁵、D⁶、D⁷各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保护基，，氨基保护基优选Boc。

D⁸选自C_1-6烷氧基、芳基、芳亚甲基。

通式(I)中L选自L4时，化合物的合成方法如下：

合成方法一：

通式(Z-1)与通式(Z-2)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)，如果通式(Z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(II)即通式(I)。

通式(Z-1)合成方法见WO2015074064；

通式(Z-4)合成方法见WO2017197056；

R¹选自(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf；

R²选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，优选Boc；

R³选自NH₂、F、Cl、Br、I、OTf、OH。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。

“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。

“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：

当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)_n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：

“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)_n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括

和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)_n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

IC₅₀(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。

具体实施方式

以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；

本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；

Tf,：三氟甲磺酰基；

Boc：叔丁氧基羰基；

Ts：对甲苯磺酰基；

Cbz：苄氧羰基；

TMS：三甲基硅基；

实施例1：

5-[2-[1-[1-[2-[4-[(2s)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物1)

5-[2-[1-[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-4-piperidyl]azetidin-3-yl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

第一步：3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1b)

Tert-butyl3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidine-1-carboxylate

将3-乙炔基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1a)(合成方法见WO2014165075)(0.32g,1.77mmol)和5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(0.50g,1.48mmol)加入到5mL四氢呋喃中，再加入2mL三乙胺，氮气保护下依次加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.1g,0.15mmol)和CuI(0.05g,0.26mmol)，升温至70℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-30/1)，得3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1b)(0.4g，产率：62％)。

LCMS m/z＝460.2[M+23]⁺。

第二步：5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(1c)

5-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione hydrochlorate

将3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1b)(0.4g,0.92mmol)溶于2mL乙酸乙酯，加入10mL2 N盐酸乙酸乙酯溶液。反应于室温搅拌2小时，析出大量黄色固体，过滤，滤饼减压干燥得5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(1c)(0.32g，产率：94％)。

LCMS m/z＝338.1[M+1]⁺。

第三步：2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(1e)

Tert-butyl 2-(4-oxo-1-piperidyl)acetate

将哌啶-4-酮盐酸盐(1d)(1.7g,13mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(3.8g,38mmol)和溴乙酸叔丁酯(3.7g,19mmol)，室温搅拌过夜。加入10mL水洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/1)，得2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(1e)(1.5g，产率：56％)。

LCMS m/z＝214.1[M+1]⁺。

第四步：2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1f)

Tert-butyl2-[4-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]-1-piperidyl]ac etate

将2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(1e)(0.21g,0.96mmol)和5-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(1c)(0.30g,0.80mmol)溶于10mL甲醇中，加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)，搅拌20分钟后加入醋酸(0.24g,4.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.51g,2.4mmol)，反应于室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝50/1-20/1)，得2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1f)(0.23g,产率：54％)。

LCMS m/z＝535.3[M+1]⁺。

第五步：2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸(1g)

2-[4-[3-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]-1-piperid yl]acetic acid ditrifluoroacetate

将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(1f)(0.23g,0.43mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品直接用于下一步。

LCMS m/z＝479.2[M+1]⁺。

第六步：5-[2-[1-[1-[2-[4-[(2s)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物1)

将2-[4-[3-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙炔基]氮杂环丁-1-基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(1g)(0.057g,0.076mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入(S)-[5-环丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]环丙基甲酮(0.03g,0.069mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径×长度＝30mm×150mm)分离纯化。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品浓缩得到5-[2-[1-[1-[2-[4-[(2s)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮，三氟乙酸盐(化合物1)(0.01g，产率：16％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,3H),7.36(d,1H),7.14(d,1H),5.17-5.13(m,1H),4.73-4.55(m,6H),4.39-4.30(m,3H),4.21-4.14(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.88-3.65(m,4H),3.25-3.20(m,1H),3.05-3.00(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.78-2.70(m,2H),2.35-2.30(m,4H),2.20-2.02(m,11H),1.89-1.87(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.31-1.26(m,4H),1.16-1.16(m,4H),0.92-0.88(m,2H),0.71-0.68(m,1H).

LCMS m/z＝448.3[M/2+H]⁺。

实施例2：

5-((7-(2-(4-(4-((s)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-7-氮螺环[3.5]壬-2-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，2,2,2-三氟乙酸盐(化合物2)

5-((7-(2-(4-(4-((S)-5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethynyl)-2-(2,6-diox opiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione 2,2,2-trifluoroacetate

第一步：2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2b)

Tert-butyl 2-(methoxymethylene)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate

将甲氧基甲基三苯基氯化膦(5.14g，15mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，氮气保护下于0℃加入叔丁醇钾(1.8g,16mmol)，之后室温搅拌30分钟，加入2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2a)(2.39g，10.0mmol)。加完后反应于70℃搅拌2小时。加40mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2b)(1.65g，收率：62％)。

LCMS m/z＝268.2[M+1]⁺。

第二步：2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2c)

Tert-butyl 2-formyl-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate

将2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2b)(500mg，2.0mmol)加入到20mL乙腈与5mL水中，加入0.2mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液调pH至9-10，浓缩体系，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，用10mL水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2c)(500mg，收率：>99％)。

LCMS m/z＝254.3[M+1]⁺。

第三步：2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2d)

Tert-butyl 2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate

将2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2c)(500mg，2.0mmol)溶解于10mL甲醇中，加入碳酸钾(545mg，4.0mmol)，室温下搅拌10分钟，加入(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(455mg，2.4mmol)，室温下搅拌1小时。加10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，用10mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2d)(320mg，收率：64％)。

LCMS m/z＝250.4[M+1]⁺。

第四步：2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(2e)

2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonane hydrochloride

将2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2d)(300mg，1.2mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2mL4 N盐酸乙酸乙酯溶液，室温下搅拌30分钟。直接旋干溶剂，得2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(2e)(210mg，收率：>99％)。

LCMS m/z＝150.2[M+1]⁺。

第五步：2-(2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(2f)

Tert-butyl 2-(2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetate

将2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(2e)(200mg，1.1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(435mg，4.3mmol)，之后加入溴乙酸叔丁酯(420mg，2.3mmol)，室温下搅拌过夜。直接旋干溶剂，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得2-(2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(2f)(250mg，收率：83％)。

LCMS m/z＝264.4[M+1]⁺

第六步：2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(2g)

Tert-butyl2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)ethynyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetate

将5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2009145899)(280mg,0.83mmol)与2-(2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(2f)(240mg,0.91mmol)溶解于5mL四氢呋喃与5mL三乙胺中，氮气置换三次，加入碘化亚铜(8mg，0.04mmol)与三苯基膦二氯化钯(58mg，0.08mmol)，氮气置换三次，反应于70℃搅拌过夜。直接旋干溶剂，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(2g)(350mg，收率：70％)。

LCMS m/z＝520.2[M+1]⁺。

第七步：2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(2h)

2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)ethynyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)acetic acid

将2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸叔丁酯(2g)(350mg，0.67mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌4小时。直接旋干溶剂，得2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(2h)(370mg，收率：>99％)。

第八步：5-((7-(2-(4-(4-((s)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-7-氮螺环[3.5]壬-2-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物2)

将2-(2-((2-(2,6-二氧代吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(2h)(0.036g,0.076mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.027g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入(S)-[5-环丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]环丙基甲酮(0.03g,0.069mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品浓缩得到5-((7-(2-(4-(4-((s)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-7-氮螺环[3.5]壬-2-基)乙炔基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮双(2,2,2-三氟乙酸盐)(化合物2)(0.02g，产率：32％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.36(s,1H),9.12(m,4H),8.66(d,1H),8.42(d,1H),6.50–6.38(m,1H),6.06–5.77(m,3H),5.71–5.39(m,3H),5.28(d,1H),4.84–4.57(m,6H),4.314–4.156(m,5H),4.110–4.015(m,3H),3.72(d,2H),3.62(m,2H),3.46(m,9H),3.17–3.06(m,1H),2.88(d,1H),2.61(m,4H),2.35(d,4H),2.19–2.04(m,2H),1.89(d,1H).

LCMS m/z＝880.6[M+1]⁺。

实施例3：

5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物3)

5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]ethynyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：2-[4-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(3c)

tert-butyl 2-[4-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]ethynyl]-1-piperidyl]acetate

将化合物2-(4-乙炔基-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(3b)(合成方法见WO2014165075)(0.067g,0.30mmol)和5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3a)(合成方法见WO2009145899)(0.10g,0.30mmol)加入到5mL四氢呋喃中，再加入2mL三乙胺，氮气保护下依次加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.1g,0.15mmol)和CuI(0.05g,0.26mmol)，升温至70℃搅拌4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-30/1)，得2-[4-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(3c)(0.10g，产率：70.3％)。

LCMS m/z＝466.3[M+1]⁺。

第二步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(3d)

2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-[2-(4-piperidyl)ethynyl]isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

将2-[4-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]乙炔基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(3c)(0.10g粗品)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂得2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(3d)粗品(30mg,100％)，粗品直接用于下一步。

LCMS m/z＝366.2[M+1]⁺。

第三步：(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(3f)

tert-butyl(S)-2-(4-(4-(5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)acetate

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(0.49g,1.13mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，加入DIPEA(0.44g,3.41mmol)与溴代乙酸叔丁酯(0.33g,1.69mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，残渣用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝20/1-15/1)，得(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(3f)(0.54g，产率：98％)。

LCMS m/z＝549.6[M+1]⁺。

第四步：(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸(3g)

(S)-2-(4-(4-(5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)acetic acid(3g)

将(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(3f)(0.30g,0.55mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌3h。减压除去溶剂，粗品直接用于下一步。

LCMS m/z＝493.5[M+1]⁺。

第四步：5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物3)

将2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸(3g)(0.03g,0.061mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(3d)(0.026g,0.067mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18,5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品浓缩得到5-[2-[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]乙炔基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮，三氟乙酸盐(化合物3)(0.01g，产率：20％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.85(m,3H),7.39(d,1H),7.16(d,1H),5.15(dd,2H),4.40–4.36(m,2H),4.22–4.19(m,,1H),4.07–4.03(m,1H),3.90–3.80(m,1H),3.75–3.63(m,1H),3.52–3.44(m,1H),3.15–2.97(m,2H),2.79–2.76(m,3H),2.42–2.39(m,6H),2.24–1.96(m,8H),1.94–1.74(m,3H),1.69–1.56(m,1H),1.40–1.26(m,5H),1.14(d,J＝4.4Hz,4H),0.96–0.87(m,2H),0.71–0.68(m,1H).

LCMS m/z＝420.8[M/2+1]⁺。

实施例4：

5-[3-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1--基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物4)

5-[3-[[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]methyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：(S)-3-[[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-叔丁基-哌嗪-1-基]哌啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4b)

tert-butyl

(S)-3-((4-(4-(5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)azetidine-1-carboxylate

将(S)-[5-环丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]环丙基甲酮(3e)(55mg，0.13mmol)溶于8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(28mg，0.15mmol)，无水氯化锌(69mg，0.51mmol)，55℃搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，继续反应30min。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体(S)-3-[[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-叔丁基-哌嗪-1-基]哌啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4b)(60mg，79％)。

LCMS m/z＝604.3[M+1]+。

第二步：[(2S)-6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(4c)

[(2S)-6-[1-[1-(azetidin-3-ylmethyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone；2,2,2-trifluoroacetate

将(S)-3-[[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-叔丁基-哌嗪-1-基]哌啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4b)(50mg，0.083mmol)溶于5mL盐酸二氧六环溶液(4M)中，室温反应2h。反应结束后，加入20mL水，0℃用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用乙酸乙酯萃取(50ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体[(2S)-6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(4c)(30mg，70％)。

LCMS m/z＝504.3[M+1]⁺。

第三步：5-[3-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物4)

将[(2S)-6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮(4c)(30mg，0.06mmol)和2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(20mg，0.071mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.30mmol)，升温至90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL稀释，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品经硅胶柱纯化(2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM)，得到粗品后送液相制备柱分离提纯，得黄色固体5-[3-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物4)(10mg，15％)。

制备条件：

a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFire C18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。

b.制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。

c.流动相体系：乙腈/(含0.1％TFA)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-70％，洗脱时间15min。

LCMS m/z＝760.4[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.64(d,1H),7.39(d,1H),7.14(d,1H),6.82(d,1H),6.66(dd,1H),5.05(dd,1H),4.75–4.66(m,1H),4.36–4.28(m,1H),4.25–4.17(m,3H),3.85–3.75(m,2H),3.25–3.10(m,3H),3.08–3.01(m,1H),2.98–2.87(m,2H),2.87–2.80(m,1H),2.78–2.74(m,1H),2.73–2.67(m,1H),2.65(s,1H),2.51–2.44(m,1H),2.44–2.37(m,1H),2.35–2.28(m,1H)2.28–2.03(m,8H),1.92–1.85(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.41–1.24(m,3H),1.15–1.08(m,4H),0.93–0.87(m,2H),0.74–0.66(m,1H).

实施例5：

5-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物5)

5-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinol in-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

第一步：3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-叔丁酯基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5b)

tert-butyl3-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate

(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(3e)(100mg，0.23mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(47.3mg，0.276mmol)，无水氯化锌(125mg，0.920mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(42.8mg，0.69mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体(5b)(120mg,88％)。粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝590.4[M+1]⁺。

第二步：[(2S)-6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(5c)

[(2S)-6-[1-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone；2,2,2-trifluoroacetate

[(2S)-6[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮(5b)(120mg，0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取(20ml×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品黄色油状物(5c)(80mg，80％)。粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝490.3[M+1]⁺。

第三步：3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑叔丁酯环丁烷-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5d)

tert-butyl3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate

将([(2S)-6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮(5c)(120mg，0.245mmol)溶解在10mL甲醇中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(50.3mg，0.294mmol)，无水氯化锌(134mg，0.980mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(45.6mg，0.735mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品黄色固体(5d)(100mg，63％)，粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝645.4[M+1]+

第四步：[(2S)-6-[1-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(5e)

[(2S)-6-[1-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-5-(cyclobutoxy)-2-meth yl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone；2,2,2-trifluoroacetate

将3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑叔丁酯环丁烷-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5d)(100mg，0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩黄色油状物(5e)(60mg，71％)，粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝545.3[M+1]⁺。

第五步：5-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物5)

将[(2S)-6-[1-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮(5e)(60mg，0.11mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(37mg，0.13mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备柱分离提纯，得到黄色固体5-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物5)(10mg，11％)。

制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径*长度＝19mm*250mm。

制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。

流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.64(d,1H),7.39(d,1H),7.14(d,1H),6.83(d,1H),6.67(dd,1H),5.05(dd,1H),4.76–4.65(m,1H),4.30–4.07(m,4H),3.91(dd,2H),3.77–3.68(m,1H),3.64–3.55(m,2H),3.19–2.63(m,9H),2.46–2.24(m,2H),2.24–2.00(m,10H),1.95–1.84(m,1H),1.69–1.58(m,1H),1.43–1.23(m,3H),1.16–1.07(m,4H),0.95–0.84(m,2H),0.75–0.63(m,1H).

LCMS m/z＝801.4[M+1]⁺。

实施例6：

5-[7-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物6)

5-[7-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

第一步：7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(6b)

tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate

7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(6a)(100mg，0.414mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入戴斯马丁氧化剂(352mg，0.829mmol)，室温搅拌过夜。加入30mL二氯甲烷，20mL水，垫硅藻土过滤，分出有机层，用20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸干燥，减压浓缩，残余物未经进一步纯化直接用于下一步。

第二步：7-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-叔丁酯基]-1-哌啶基]-2-氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(6c)

tert-butyl-7-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate

(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(3e)(100mg，0.23mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(6b)(66.1mg，0.276mmol)，无水氯化锌(125mg，0.920mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(42.8mg，0.69mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品黄色固体(6c)(120mg，79％)，粗品未经纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝658.4[M+1]⁺

第三步：[(2S)-6-[1-[1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮(6d)

[(2S)-6-[1-[1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone

7-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-叔丁酯基]-1-哌啶基]-2-氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(6c)(120mg，0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物(6d)(70mg，69％)，直接用于下一步。

LCMS m/z＝558.3[M+1]⁺

第四步：5-[7-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物6)

[(2S)-6-[1-[1-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3-,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮(6d)(60mg，0.11mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到黄色固体5-[7-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物6)(10mg，11％).

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.39(d,1H),7.14(d,1H),6.81(d,1H),6.64(dd,1H),5.04(dd,1H),4.74–4.67(m,1H),4.25–4.17(m,2H),3.81(s,2H),3.72(s,2H),3.17–2.96(m,,4H),2.90–2.81(m,1H),2.78–2.65(m,2H),2.56–2.25(m,5H),2.23–2.15(m,3H),2.15–2.00(m,6H),1.97–1.85(m,3H),1.58–1.69(m,,3H),1.51–1.26(m,5H),1.16–1.06(m,4H),0.94–0.866(m,2H),0.75–0.65(m,1H).

LCMS m/z＝814.4[M+1]⁺

实施例7：

5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物7)

5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-tritrifluoroacetate

第一步：叔丁基2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(7b)

tert-butyl2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(3e)(55mg，0.13mmol)溶于8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入叔丁基2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(62mg，0.26mmol)，无水氯化锌(69mg，0.51mmol)，55℃搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，继续反应30min。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物叔丁基2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(7b)未经纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝658.4[M+1]⁺。

第二步：2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸盐(7c)

2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonane；2,2,2-tritrifluoroacetate

将叔丁基2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(7b)(0.065g，0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸2mLl，室温搅拌2小时，减压浓缩，得粗品4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪；三氟乙酸盐(7c)(0.055g,100％)，未经进一步纯化，直接进行下一步反应。

LCMS m/z＝558.3[M+H]⁺。

第三步：5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物7)

5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

将4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪；三三氟乙酸盐(7c)(0.055g，0.1mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过制备HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品溶于甲醇和二甲亚砜，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品浓缩得到5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物7)(0.015g,20％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.67(d,1H),7.42–7.34(m,2H),7.24(dd,1H),7.15(d,1H),5.06(dd,1H),4.73–4.55(m,2H),4.23–4.13(m,1H),3.82–3.41(m,7H),3.21–2.94(m,3H),2.93–2.63(m,3H),2.58–2.27(m,8H),2.27–1.98(m,7H),1.97–1.71(m,5H),1.67–1.60(m,1H),1.43–1.24(m,2H),1.23–0.99(m,4H),0.93–0.87(m,2H),0.73–0.70(m,1H).

LCMS m/z＝814.4[M+H]⁺。

实施例8：

5-[4-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物8)

5-[4-[[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]methyl]-1-piperidyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：4-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-叔丁酯-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8b)

tert-butyl4-[[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]methyl]piperidine-1-carboxylate

(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(3e)(100mg，0.23mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入8a(54mg，0.23mmol)，无水氯化锌(69mg，0.51mmol)，55℃搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，继续反应30min。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物4-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-叔丁酯-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8b)直接用于下一步。

LCMS m/z＝632.5[M+1]⁺。

第二步：

[(2S)-5-(环丁氧基)-2-甲基-6-[1-[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-3,4-二氢-2H-喹啉1-基]-环丙基-甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(8c)

[(2S)-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-6-[1-[1-(4-piperidylmethyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone；2,2,2-trifluoroacetate

将4-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-叔丁酯-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8b)(0.12g,0.19mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂得[(2S)-5-(环丁氧基)-2-甲基-6-[1-[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(8c)粗品，粗品未经纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝532.3[M+1]⁺

第三步：

将[(2S)-5-(环丁氧基)-2-甲基-6-[1-[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮；三三氟乙酸盐(8c)(0.05g，0.09mmol)溶于10mL DMSO中，加N,N二异丙基乙胺0.5ml，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备液浓缩得到5-[4-[[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物8)(0.01g,13％).

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,1H),7.40–7.38(m,2H),7.25(dd,1H),7.15(d,1H),5.07(dd,1H),4.76–4.56(m,3H),4.22–4.09(m,3H),3.84(d,1H),3.20–3.12(m,2H),3.10–3.00(m,3H),2.89–2.79(m,1H),2.80–2.67(m,2H),2.46–2.39(m,4H),2.33–2.03(m,8H),2.01–1.85(m,3H),1.68–1.58(m,1H),1.53–1.41(m,2H),1.40–1.24(m,4H),1.15–1.07(m,4H),0.93–0.87(m,2H),0.77–0.65(m,1H).

LCMS m/z＝788.4[M+1]⁺。

实施例9：

5-(3-(4-(4-((S)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1–基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物9)

5-(3-(4-(4-((S)-5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

原料5c(240mg，0.49mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-二氢异吲哚-1,3-二酮(162mg，0.588mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(317mg，2.45mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM.，得到粗品后送液相制备，得到标题化合物，黄色固体(120mg，产率23％)。

制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFire

C18,5μm,内径*长度＝30mm*150mm。

LCMS m/z＝746.3[M+1]+

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(d,1H),7.92(d,1H),7.73(d,1H),7.39(d,1H),7.15(d,1H),6.97(d,1H),6.81(dd,1H),5.08(dd,1H),4.77–4.64(m,2H),4.50–4.42(m,2H),4.42–4.28(m,3H),4.27–4.15(m,1H),3.81(d,2H),3.04(dt,1H),2.91–2.80(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.51–2.25(m,7H),2.25–1.98(m,6H),1.92–1.83(m,1H),1.63(d,1H),1.41–1.26(m,2H),1.12(dd,4H),0.89(dt,2H),0.70(dd,1H).

实施例10:

4-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物10)

4-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinol in-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

将5e(0.054g，0.1mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-6-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，加入10毫升水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC纯化得4-[3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物10)(0.015g,20％)

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.48–7.41(m,1H),7.25(s,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.59(d,1H),4.92(dd,1H),4.76(dd,1H),4.29(t,2H),4.17–4.13(m,4H),3.62(s,3H),3.15–3.13(m,2H),3.04–2.94(m,2H),2.89–2.66(m,3H),2.39–2.28(m,2H),2.28–2.18(m,2H),2.18–2.02(m,9H),1.86–1.82(m,2H),1.70–1.55(m,2H),1.36–1.20(m,4H),1.12(d,3H),1.00–0.97(m,1H),0.85–0.87(m,1H),0.67–0.63(m,1H).

LCMS m/z＝801.4[M+H]⁺

实施例11：

5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2-三氟乙酸(化合物11)

5-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

第一步：叔丁基4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶-1-羧酸酯(11a)

tert-butyl

4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]piperidine-1-carboxylate

原料(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(55mg，0.13mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(52mg，0.26mmol)，无水氯化锌(69mg，0.51mmol)，55℃搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，继续反应30min。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗品11a，未经纯化直接用于下一步。

LCMS m/z＝618.4[M+1]⁺

第二步：[(2S)-5-(环丁氧基)-2-甲基-6-[1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮，三氟乙酸盐(11b)

[(2S)-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-6-[1-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone；2,2,2-trifluoroacetic acid

将11a(0.065g，0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸2mL，室温搅拌2小时，减压浓缩，得粗品4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪(化合物11b)(0.055g)未经进一步纯化，直接进行下一步反应。

LCMS m/z＝518.4[M+H]⁺

第三步：5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2-三氟乙酸(化合物11)

将11b(0.055g，0.1mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.28g，0.1mmol)，100l搅拌2小时，加入10毫升水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC纯化得5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2-三氟乙酸(化合物11)(0.015g,20％)

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,1H),7.41(dd,2H),7.31(dd,1H),7.15(d,1H),5.08(dd,1H),4.77–4.54(m,2H),4.38–4.09(m,3H),3.86–3.43(m,4H),3.35–3.31(m,1H),3.07–3.03(m,3H),2.96–2.68(m,3H),2.50–2.01(m,12H),1.94–1.78(m,3H),1.65–1.61(m,1H),1.42–1.24(m,2H),1.18–1.03(m,4H),0.91–0.87(m,2H),0.72–0.68(m,1H).

LCMS m/z＝774.4[M+H]⁺

实施例12：

3-[6-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]-1-氧-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸盐(化合物12)

3-[6-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

第一步：3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑叔丁酯环丁烷-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12a)

tert-butyl3-[3-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]piperidine-1-yl]azetidine-1-carboxylate

将11b(120mg，0.245mmol)溶解在10mL甲醇中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(50.3mg，0.294mmol)，无水氯化锌(134mg，0.980mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(45.6mg，0.735mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品黄色固体(12a)(100mg，63％)，粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝6734[M+1]+

第四步：[(2S)-6-[1-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮；2,2,2-三氟乙酸盐(12b)

将12a(100mg，0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩黄色油状物12b粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。

第三步：

3-[6-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-qui nolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

将化合物12b(0.10g,0.175mmol)和3-(5-溴-1-氧代-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.085g,0.262mmol)加入到5毫升二氧六环中，再加入碳酸铯(0.086g,0.262mmol)，氮气保护下依次加入tBuXPhos Pd G3(0.05g,50％wt)，升温至100度搅拌4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-30/1)得粗品化合物再进一步制备分离得产物(0.02g，产率：15％)。

LCMS m/z＝815.5[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,1H),7.38(d,1H),7.15(d,1H),6.64–6.58(m,2H),5.09(dd,1H),4.70(dd,1H),4.66–4.57(m,1H),4.39(q,2H),4.27–4.23(m,2H),4.20–4.15(m,1H),4.09–4.03(m,2H),3.98–3.89(m,1H),3.82–3.74(m,2H),3.61–3.52(m,2H),3.24–3.17(m,1H),3.04(dt,1H),2.90–2.85(m,1H),2.81–2.71(m,2H),2.48–2.38(m,7H),2.35–2.27(m,1H),2.21–1.99(m,8H),1.89–1.85(m,1H),1.64–1.58(m,1H),1.35–1.29(m,6H),1.16–1.05(m,4H),0.93–0.89(m,2H),0.73–0.67(m,1H).

实施例13：

5-[6-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物13)

5-[6-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroaceticacid

第一步：叔丁基6-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-碳酸酯(13a)

tert-butyl6-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyr azol-1-yl]-1-piperidyl]-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate

原料(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(55mg，0.13mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(55mg，0.26mmol)，无水氯化锌(69mg，0.51mmol)，55o搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，继续反应30min。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品13a未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝630.4[M+1]⁺

第二步：[(2S)-6-[1-[1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮；三氟乙酸盐(13b)

[(2S)-6-[1-[1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone；2,2,2-trifluoroacetic acid

将13a(0.065g，0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸2mL，室温搅拌2小时，减压浓缩，得粗品[(2S)-6-[1-[1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基甲酮(化合物13b)(0.055g)

LCMS m/z＝530.4[M+H]⁺

第三步：5-[6-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物13)

将13b(0.055g，0.1mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.28g，0.1mmol)，100l搅拌2小时，加入10毫升水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC纯化得5-[6-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧基-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物13)(0.015g,20％)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(d,1H),7.85(d,1H),7.63(d,1H),7.39(dd,1H),7.14(dd,1H),6.80(d,1H),6.64(dd,1H),5.04(dd,1H),4.70(dd,1H),4.25-4.19(m,3H),4.13–4.11(m,1H),4.00–4.38(m,1H),3.53–3.43(m,1H),3.16–2.61(m,8H),2.52–2.02(m,15H),1.91–1.87(m,1H),1.65–1.61(m,1H),1.44–1.22(m,3H),1.12–1.10(m,4H),0.93–0.87(m,2H),0.72–0.70(m,1H).

LCMS m/z＝786.4[M+H]⁺

实施例14：

5-[(3aR，6aS)-5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-3,3a，4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物14)

5-[(3aR,6aS)-5-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

第一步：叔丁基(3aR，6aS)-5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(14a)

tert-butyl(3aR,6aS)-5-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinol in-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate

原料(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(300mg，0.690mmol)溶解在8ml甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入顺式-5-氧代六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(187mg，0.828mmol)，无水氯化锌(376mg，2.76mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(130mg，2.07mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。直接用于下一步。黄色固体14a(400mg，产率90％)

LCMS m/z＝644.4[M+1]+

第二步：[(2S)-6-[1-[1-[(3aR，6aS)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-5-(环丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-环丙基-甲酮(14b)

[(2S)-6-[1-[1-[(3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-5-(cyclobutoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-cyclopropyl-methanone

原料14a(0.40g，0.62mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20ml×2)，饱和食盐水洗涤一次(20ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，黄色固体14b(0.3g，89％)

LCMS m/z＝544.3[M+1]+

第三步：5-[(3aR，6aS)-5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物14)

原料14b(60mg，0.11mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(37mg，0.131mmol)溶于2mLDMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM.，得到粗品后送液相制备，得到标题化合物，黄色固体(10mg，产率7.9％)。

C18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。

LCMS m/z＝800.3[M+1]+

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.66(d,1H),7.38(d,1H),7.14(d,1H),7.03(d,1H),6.88(dd,Hz,1H),5.08–4.99(m,1H),4.70(d,1H),4.34–4.26(m,1H),4.23–4.14(m,1H),3.61(dd,2H),3.47(dd,2H),3.28(s,1H),3.04(d,2H),2.94–2.87(m,2H),2.84(dd,1H),2.81–2.64(m,2H),2.38(ddd,5H),2.32–2.01(m,10H),1.88(s,1H),1.68–1.49(m,3H),1.41–1.21(m,3H),1.11(t,4H),0.98–0.84(m,2H),0.75–0.65(m,1H).

实施例15：

3-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]咪唑-4-基]甲基氨基]-1-氧代异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物15)

3-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]imidazol-4-yl]methylamino]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(15b)

Tert-butyl 2-(4-formylimidazol-1-yl)acetate

将1H-咪唑-4-甲醛(15a)(2g,20.8mmol)溶于10mLTHF中，缓慢加入NaH(0.60g,25.0mmol)，加毕后，加入溴乙酸叔丁酯(4.5g,23.0mmol)，继续搅拌1h。加入0.5mL甲醇淬灭，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-30/1)，得2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(15b)(1g，产率：23％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.88(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),4.69(s,2H),1.48(d,9H).

第二步：2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(15c)

Tert-butyl2-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]methyl]imidazol-1-yl]acetate

将2-(4-甲酰基咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(15b)(0.5g,2.38mmol)和3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(合成方法见J.Med.Chem.2018,61,462-481)(0.5g,2.31mmol)加入到10mLDCM中，加入0.5mL乙酸后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2g,9.43mmol)，室温搅拌过夜。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层减压除去溶剂后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝100/1-10/1)，得2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(15c)(0.7g，产率：60％)。

LCMS m/z＝454.2[M+1]⁺。

第三步：2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸(15d)

2-[4-[[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]methyl]imidazol-1-yl]acetic acid

将2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(15c)(0.60g,1.3mmol)溶于2mL DCM中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，直接用于下一步。

LCMS m/z＝398.2[M+1]⁺。

第四步：3-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]咪唑-4-基]甲基氨基]-1-氧代异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物15)

3-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-qu inolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]imidazol-4-yl]methylamino]-1-oxo-isoindolin-2-y l]piperidine-2,6-dione；2,2,2-trifluoroacetate

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(3e)(44mg，0.10mmol)溶解在3mL DMF中，加入2-[4-[[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]咪唑-1-基]乙酸(15d)(40mg，0.10mmol)，N-甲基咪唑(17mg，0.20mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(31mg，0.11mmol)，加完后室温反应2h。反应结束后，加入水10mL，二氯甲烷20mL，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-5％MeOH/DCM得到粗品，送液相制备得到黄色固体3-[4-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]咪唑-4-基]甲基氨基]-1-氧代异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(12mg，10％)。

制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFireC18,5μm,内径*长度＝30mm*150mm。

LCMS m/z＝814.4[M+1]+

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.82(s,1H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.46(s,1H),7.40–7.29(m,2H),7.16(dd,2H),6.86(d,1H),5.34(d,2H),5.17(dd,1H),4.71(dd,1H),4.67–4.51(m,4H),4.36(d,2H),4.25–4.11(m,1H),4.01(d,1H),3.39(s,1H),3.10–2.87(m,3H),2.87–2.75(m,1H),2.53–2.28(m,3H),2.27–1.92(m,9H),1.93–1.84(m,1H),1.62(d,1H),1.43–1.23(m,2H),1.12(t,4H),0.89(dt,2H),0.70(dd,1H).

实施例16：

5-[2-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物16)

5-[2-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinol in-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(16b)

tert-butyl6-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate

原料2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯草酸盐(60mg，0.21mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(52mg，0.19mmol)溶于2ml DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10ml，过滤，滤饼用20ml二氯甲烷溶解，再用5ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到黄色固体6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(16b)(80mg，80％)

LCMS m/z＝455.1[M+1]⁺

第二步：5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(16c)

5-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

原料6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入2ml三氟乙酸，室温反应过夜。减压浓缩，残余物(50mg，80％)直接用于下一步。

LCMS m/z＝355.2[M+1]+

第三步：(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(16d)

tert-butyl(S)-2-(4-(4-(5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)acetate

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(0.49g,1.13mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入DIPEA(0.44g,3.41mmol)和溴代乙酸叔丁酯(0.33g,1.69mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，残渣经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1-15/1)，得(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(16d)(0.54g，98％)。

LCMS m/z＝549.6[M+1]⁺

第四步：(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸三氟乙酸盐(16e)

(S)-2-(4-(4-(5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)acetic acid(16e)

将(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(16d)(0.30g,0.55mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌3h。减压除去溶剂，得(S)-2-(4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酸(16e)粗品，未经进一步纯化，直接用于下一步。

LCMS m/z＝493.5[M+1]⁺。

第五步：5-[2-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2.2,2-三氟乙酸(化合物16)

原料5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(16c)(40mg，0.11mmol)溶解在3ml DMF中，加入2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸(16e)(56mg，0.11mmol)，再加入N-甲基咪唑(10mg，0.12mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(63mg，0.23mmol)，加完后室温反应2h。反应结束后，加入水10ml，二氯甲烷20ml，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-5％MeOH/DCM得到粗品，送液相制备[制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFire C18,5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/(含0.1％TFA)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-70％，洗脱时间15min。]得到标题化合物5-[2-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物16)，黄色固体(20mg，17％).

LCMS m/z＝829.4[M+1]+

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.66(d,1H),7.39(d,1H),7.15(d,1H),6.85(d,1H),6.70(dd,1H),5.06(dd,1H),4.71(dd,1H),4.66-4.57(m,1H),4.47(s,2H),4.32(s,2H),4.28-4.23(m,4H),4.21–4.14(m,1H),4.08(s,2H),3.86-3.70(m,2H),3.45-3.34(m,2H),3.08–2.97(m,1H),2.89–2.79(m,1H),2.78–2.64(m,2H),2.59–2.23(m,6H),2.21–2.03(m,5H),1.92–1.80(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.44–1.22(m,2H),1.16-1.08(m,4H),0.96–0.85(m,2H),0.76-0.66(m,1H).

实施例17：

5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物17)

5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-qu inolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17b)

Benzyl 4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piperazine-1-carboxylate

将1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(17a)(2.5g,12mmol)和1-哌嗪甲酸苄酯(2.8g,13mmol)溶于60mL二氯甲烷中，加入5克分子筛、醋酸(1.1g,18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(7.5g,35mmol)，搅拌过夜。加入30mL水，硅藻土过滤，分层，干燥，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1-20/1)，得4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17b)(2.6g，产率：53％)。

LCMS m/z＝418.3[M+1]⁺

第二步：4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯二三氟乙酸盐(17c)

benzyl 4-(4-piperidylmethyl)piperazine-1-carboxylateditrifluoroacetate

将4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17b)(2.6g,6.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，得到4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯二三氟乙酸盐(17c)(3.4g，产率：>99％)。

LCMS m/z＝318.3[M+1]⁺

第三步：4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17d)

benzyl 4-[[1-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)-4-piperidyl]methyl]piperazine-1-carboxylate

将4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯二三氟乙酸盐(17c)(1.0g，3.2mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，加入4-氟苯甲酸叔丁酯(1.2g，6.3mmol)和碳酸钾(0.88g，6.4mmol)，置入微波反应器中120℃搅拌4小时。冷却室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1-1:9)，得4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17d)(0.23g，产率：15％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,2H),7.41–7.28(m,5H),6.85(t,2H),5.14(s,2H),3.84(d,2H),3.51(s,4H),2.81(t,2H),2.37(s,4H),2.20(d,2H),1.85(d,2H),1.72(s,1H),1.56(s,9H),1.32–1.20(m,2H).

第四步：4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(17e)

tert-butyl 4-[4-(piperazin-1-ylmethyl)-1-piperidyl]benzoate

将4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17d)(0.23g，0.47mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入10％钯碳(0.05g)和1,4-环己二烯(0.19g，2.3mmol)，反应于80℃搅拌1小时。反应液硅藻土过滤，浓缩得4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(17e)(0.16g，产率：96％)。

LCMS m/z＝360.3[M+1]⁺

第五步：4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(17f)

tert-butyl4-[4-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]ben zoate

将4-[[1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯(17d)(0.16g，0.45mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(0.18g，0.53mmol)、N,Nˊ-二异丙基乙胺(0.28g，2.2mmol)，90℃搅拌过夜。加水淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取，饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(17f)(0.27g，产率：>99％)。

LCMS m/z＝616.3[M+1]⁺。

第六步：4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(17g)

4-[4-[[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1-piperidyl]benzoic acid

将4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸叔丁酯(17f)(0.30g,0.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，分层，干燥，浓缩，得到4-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]苯甲酸(17g)(0.26g，产率：>99％)。

LCMS m/z＝560.3[M+1]⁺。

第七步：5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物17)

5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-qu inolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-4-piperidyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroaceti c acid

将17g(0.057g,0.12mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(0.05g,0.12mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，制备产品浓缩得到5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]苯基]-4-哌啶]甲基]哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物17)(0.003g，产率：30％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.16(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,1H),7.49(d,1H),7.44–7.25(m,4H),7.10(d,1H),6.99(d,2H),5.09(dd,1H),4.67-4.46(m,3H),4.26–4.09(m,5H),3.63(d,2H),3.34(t,2H),3.24-3.03(m,6H),2.94–2.75(m,4H),2.69–2.52(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.16–1.76(m,13H),1.66–1.44(m,2H),1.38-1.17(m,4H),1.07-0.93(m,4H),0.87–0.75(m,2H),0.70-0.60(m,1H).

LCMS m/z＝488.9[M/2+H]⁺。

实施例18：

5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物18)

5-[4-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinol in-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-3-oxo-piperazin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：叔丁基4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪-1-羧酸盐(18b)

tert-butyl4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3-oxo-piperazine-1-carboxylat e

将3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.1g，0.5mmol)，3a(0.167g，0.5mmol)，碳酸铯(0.325g，1.0mmol)，Xant-Phos(0.058g，0.10mol)，Pd₂(dba)₃(0.05g,0.05mmol)溶解在10mL二氧六环中，氮气置换三次，升温至110℃，反应3小时，反应完成后，抽滤，减压浓缩，柱层析得叔丁基4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪-1-羧酸盐(18b)(0.05g，20％)。

LCMS m/z＝457.2[M+H]⁺。

第二步：4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪(18c)

4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3-oxo-piperazine-

将18b(0.05g，0.1mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加三氟乙酸2mL，室温搅拌2小时，减压浓缩，得粗品4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪(18c)(0.035g,0.1mmol)。

LCMS m/z＝357.2[M+H]⁺。

第三步：5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物18)

将2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸(16e)(0.049g,0.1mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入18c(0.035g,0.1mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化得到5-[4-[[1-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物18)(0.015g，产率：20％)。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(d,1H),8.01–7.91(m,2H),7.90–7.82(m,2H),7.38(d,1H),7.14(d,1H),5.14(dd,1H),4.74-4.66(m,1H),4.63-4.44(m,1H),4.45–3.76(m,7H),3.50-3.40(m,2H),3.20–2.66(m,6H),2.49–2.24(m,4H),2.24–1.94(m,9H),1.93-1.84(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.41–1.23(m,2H),1.20–0.98(m,4H),0.90(dd,2H),0.75-0.64(m,1H).

LCMS m/z＝831.3[M+H]⁺。

实施例19：

5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物19)

5-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：叔丁基2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸酯(19a)

tert-butyl4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-qui nolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(0.043g,0.1mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入1-Boc-4-哌啶甲酸(0.023g,0.1mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化得叔丁基2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]哌啶-1-甲酸酯(19a)(0.051g，80％)。

LCMS m/z＝646.3[M+H]⁺。

第二步：4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]哌啶；2,2,2-三氟乙酸盐(19b)

4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyr azol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]piperidine；2,2,2-trifluoroacetate

将19a(0.051g，0.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸2mL，室温搅拌2小时，减压浓缩，得粗品4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪(19b)(0.043g,0.08mmol)，未经进一步纯化，直接进行下一步反应。

LCMS m/z＝546.3[M+H]⁺。

第三步：5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物19)

将19b(0.043g，0.08mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N-二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(4e)(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化得5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物19)(0.015g,18％)。

制备方法：

LCMS m/z＝802.1[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.68(d,1H),7.40–7.37(m,2H),7.24(dd,1H),7.15(d,1H),5.06(dd,1H),4.75–4.68(m,2H),4.57–4.57(m,1H),4.35–4.26(m,1H),4.24–4.02(m,3H),3.48–3.31(m,2H),3.14–3.02(m,4H),2.87–2.70(m,4H),2.42,–2.06(m,10H),2.08–1.75(m,5H),1.58–1.68(m,1H),1.45–1.25(m,2H),1.20–0.97(m,4H),0.94–0.84(m,2H),0.74–0.67(m,1H).

实施例20：

5-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷基-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物20)

5-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoin doline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：叔丁基3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(20a)

tert-butyl3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate

原料19b(54mg，0.1mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(51mg，0.3mmol)，无水氯化锌(69mg，0.51mmol)，55℃搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)，继续反应30min。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。

LCMS m/z＝701.4[M+1]⁺。

第二步：3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷(20b)

3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-1-piperidyl]azetidine

将叔丁基3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(20a)(0.07g，0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸2mL，室温搅拌2小时，减压浓缩，得4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪粗品(化合物20b)(0.06g,0.1mmol)

LCMS m/z＝601.4[M+H]⁺。

第三步：5-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷基-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物20)

将4-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-3-氧-哌嗪(20b)(0.06g，0.1mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(4e)(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经HPLC分离纯化得5-[3-[4-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷基-1-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物20)(0.015g,18％)。

制备方法：

LCMS m/z＝857.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.64(d,1H),7.38(d,1H),7.14(d,1H),6.84(d,1H),6.68(dd,1H),5.05(dd,1H),4.73-4.68(m,2H),4.55-4.48(m,1H),4.27-4.14(m,4H),3.95–3.87(m,2H),3.43–3.35(m,2H),3.07–2.99(m,3H),2.84–2.68(m,5H),2.42–2.20(m,4H),2.20–1.95(m,8H),1.95–1.81(m,5H),1.66–1.61(m,1H),1.44–1.21(m,3H),1.16–1.10(m,4H),0.93–0.83(m,2H),0.73–0.65(m,1H).

实施例21：

5-[5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物21)

5-[5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

第一步：2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯烷[3,4]-c]吡咯-5-羧酸乙酯(21b)

tert-butyl2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol e-5-carboxylate

将2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(4e)(0.065g，0.2 4mmol)溶于10ml DMSO中，加入2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯(21a)(0.05g，0.24mmol),N,N-二异丙基乙胺0.5ml，(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，冷却至室温，加入10mL水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析纯化得到2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯烷[3,4]-c]吡咯-5-羧酸乙酯(21b)(0.05g,45％).

LCMS m/z＝469.2[M+1]⁺。

第二步：5-(甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,,3-二酮；二三氟乙酸盐(21c)

5-(2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl)-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetate

将2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯烷[3,4]-c]吡咯-5-羧酸乙酯(21b)(0.05g,0.11mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。减压浓缩得5-(甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(21c)40mg粗品，粗品直接用于下一步。

LCMS m/z＝369.2[M+1]⁺。

第三步：

将2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸(16e)(0.049g,0.1mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入5-(甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(21c)(0.036g,0.1mmol)，继续搅拌1小时。加入10mL水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化，得5-[5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡环丁烷-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(化合物21)(0.01g，12％)。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.67(d,1H),7.38(d,1H),7.15(d,1H),7.02(d,1H),6.87(dd,1H),5.06(dd,1H),4.74–4.55(m,3H),4.22–4.20(m,3H),3.90–3.72(m,5H),3.59–3.55(m,1H),3.50–3.38(m,4H),3.22–3.16(m,1H),3.07–3.00(m,1H),2.89–2.70(m,3H),2.50–2.34(m,4H),2.20–2.03(m,5H),1.91–1.84(m,1H),1.66–1.58(m,1H),1.39–1.25(m,6H),1.16–1.08(m,4H),0.94–0.86(m,2H),0.73–0.66(m,1H).

LCMS m/z＝422.3[M/2+1]⁺。

实施例22：

2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙酰胺(化合物22)

2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-N-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]acetamide

第一步：

叔丁基4-[[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙基羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶]乙酰基]氨基]哌啶-1-羧酸酯(22a)

tert-butyl4-[[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]amino]piperidine-1-carboxylate

将2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸(16e)(0.08g,0.16mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.048g,0.24mmol),N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.134g,0.48mmol)，氮甲基咪唑(0.053g,0.64mmol)，反应于室温下搅拌2小时,反应加入20mL水洗涤，并用乙酸乙酯40mL萃取一次，有机层用水30mL洗涤一次，饱和氯化钠的水溶液30mL洗涤一次，最后有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10-1/1)，得叔丁基4-[[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙基羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶]乙酰基]氨基]哌啶-1-羧酸酯(22a)(0.07g，64.22％)。

LCMS m/z＝675.4[M+1]+。

第二步：

2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-(4-哌啶基)乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(22b)

2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-N-(4-piperidyl)acetamide；2,2,2-trifluoroacetate

将叔丁基4-[[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙基羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶]乙酰基]氨基]哌啶-1-羧酸酯(22a)(0.07g,0.10mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，反应于室温下搅拌3小时，减压浓缩出去溶剂，粗品(22b)直接用于下一步。

LCMS m/z＝575.3[M+1]⁺。

第四步：

2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-N-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]a cetamide

将2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-(4-哌啶基)乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐(22b)(0.05g,0.087mmol)溶解于二甲亚砜5mL，依次加入2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮4e(0.025g,0.087mmol)，二异丙基乙胺(0.045g,0.35mmol)，反应升温至100℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，缓慢倒入30mL水中，析出大量棕色固体，过滤，滤饼减压干燥，粗品经HPLC分离纯化得到2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙酰胺(化合物22)(0.023g，产率：31.94％)。

制备条件：

仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5--(c内径*长度＝19mm*250mm。制备方法：粗品用DMSO溶解，并用0.45用*滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/(含0.05％醋酸铵)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,1H),7.40–7.38(m,2H),7.25(dd,1H),7.15(d,1H),5.07(dd,1H),4.81–4.67(m,1H),4.25–4.14(m,1H),；4.09–3.99(m,3H),3.81–3.68(m,2H),3.63–3.49(m,2H),3.22–3.12(m,3H),3.07-3.00(m,2H),2.91–2.81(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.43–2.31(m,6H),2.18–2.03(m,7H),1.82–1.85(m,1H),1.69–1.58(m,3H),1.38–1.28(m,3H),,1.17-1.10(m,4H),0.93–0.88(m,2H),0.74–0.66(m,1H).

LCMS m/z＝831.4[M+1]⁺。

实施例23：

5-[3-[4-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)

5-[3-[4-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidy l)isoindoline-1,3-dione

第一步：2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙酸(23b)

2-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)acetic acid

将3-(4-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23a)(0.2g,0.50mmol)和10％钯/碳(0.1g)加入到10mL乙酸乙酯中，室温反应过夜，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物为2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙酸(23b)(0.12g，85％)，未经进一步纯化，直接进行下一步反应。

第二步：(S)-3-[4-[2-[4-[4-[5-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]叔丁基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23c)

tert-butyl(S)-3-[4-[2-[4-[4-[5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]piperidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate

将2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙酸(9b)(0.12g,0.42mmol)溶于5mLDMF中，加入(S)-[5-环丁氧基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]环丙基甲酮(3e)(0.18g,0.41mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.18g,0.47mmol)及二异丙基乙胺(0.26g,2mmol)，反应于室温搅拌过夜。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化得(S)-3-[4-[2-[4-[4-[5-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]叔丁基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23c)(0.06g，20％)。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径X长度＝30mm X150 mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)。

LCMS m/z＝715.4[M+1]⁺。

第三步：(S)-2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1-[4-[4-[5-环丁基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基)乙基-1-酮(23d)

(S)-2-[1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-1-[4-[4-[5-cyclobutyl-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methy l-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl]piperidin-1-yl]ethan-1-one

将(S)-3-[4-[2-[4-[4-[5-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]叔丁基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23c)(0.05g,0.08mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸后室温搅拌3h左右。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，另加入30mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得(S)-2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1-[4-[4-[5-环丁基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基)乙基-1-酮(23d)(0.05g，98％)。

LCMS m/z＝615.8[M+1]⁺。

第四步：5-[3-[4-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)

5-[3-[4-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

将(S)-2-[1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1-[4-[4-[5-环丁基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基)乙基-1-酮(23d)(0.05g,0.08mmol)，2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(4e)(0.03g,0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.1g,0.8mmol)溶于5mL二甲基亚砜中，90℃搅拌3小时。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化得5-[3-[4-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)(0.035g,50％)。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.64(d,1H),7.39(d,1H),7.10(d,1H),6.78(d,1H),6.65(dd,1H),5.05(dd,1H),4.66-4.55(m,1H),4.54-4.42(m,1H),4.17–3.96(m,5H),3.86–3.77(m,2H),3.28–3.20(m,2H),3.17(d,1H),2.95–2.67(m,5H),2.60–2.54(m,5H),2.35–2.22(m,4H),2.16–1.96(m,6H),1.91–1.66(m,4H),1.61–1.51(m,1H),1.37–1.14(m,4H),1.03(d,3H),1.01–0.94(m,1H),0.89–0.75(m,3H),0.65–0.60(m,1H)

LCMS m/z＝871.2[M+1]⁺。

实施例24：

5-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物24)

5-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quino lin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]oxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

第一步：4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(24b)

tert-butyl4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]oxypiperidine-1-carboxylate

将2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基异二氢吲哚-1,3-二酮(24a)(0.27g,1.0mmol)，4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.14g,0.7mmol)及三苯基膦(0.55g,2.1mmol)溶于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃左右，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.42g,2.1mmol)，室温搅拌3h。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，另加入30mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化得4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(24b)(0.30g，94％)。

LCMS m/z＝458.5[M+1]⁺。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)。

第二步：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(24c)

2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-(4-piperidyloxy)isoindoline-1,3-dione

将4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(24b)(0.3g,0.7mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸后室温搅拌3h左右。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，另加入30mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(24c)(0.22g，90％)。

LCMS m/z＝358.1[M+1]⁺。

第三步：5-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物24)

5-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]oxy]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

将2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-(4-哌啶氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(24c)(0.11g,0.31mmol)，(S)-2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酸(16e)(0.14g,0.29mmol)，溶于5mLDMF中，加入二异丙基乙胺(0.3g,3.0mmol)，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.11g,0.29mmol)，室温搅拌过夜。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经制备HPLC分离纯化得5-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物24)(0.01g，4％)。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径X长度＝30mm X150 mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),8.10(s,1H),7.86–7.80(m,2H),7.54(d,1H),7.43–7.36(m,2H),7.09(d,1H),5.12(dd,1H),5.01–4.91(m,1H),4.66–4.56(m,1H),4.24–4.08(m,2H),3.95–3.84(m,2H),3.50–3.39(m,1H),3.27–3.22(m,3H),3.16(d,1H),2.98–2.82(m,4H),2.67–2.51(m,2H),2.32–2.21(m,4H),2.16–1.95(m,10H),1.82–1.75(m,1H),1.71–1.66(m,1H),1.60–1.47(m,2H),1.35–1.17(m,2H),1.03(d,3H),1.00–0.93(m,1H),0.88–0.74(m,2H),0.68–0.59(m,1H).

LCMS m/z＝832.4[M+1]⁺。

实施例25：

5-[3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物25)

5-[3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]oxy]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

第一步：3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6]叔丁酯基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25b)

tert-butyl3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]oxy]azetidine-1-carboxylate

将2-[4-[4-[5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酸(16e)(0.12g,0.16mmol)，3-(4-哌啶氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.052g,0.2mmol)，溶于5mLDMF中，加入二异丙基乙胺(0.15g,1.5mmol)，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.084g,0.22mmol)，室温搅拌反应过夜。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经制备HPLC分离纯化得3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6]叔丁酯基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25b)(0.12g，71％)。

制备方法：

LCMS m/z＝731.8[M+1]⁺。

第三步：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-哌啶基]-2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酮(25c)

1-[4-(azetidin-3-yloxy)-1-piperidyl]-2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]ethanone

将3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6]叔丁酯基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25b)(0.12g,0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸后室温搅拌3h左右。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，另加入30mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-哌啶基]-2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酮(25c)(0.10g，100％)。

LCMS m/z＝631.8[M+1]⁺。

第四步：5-[3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物25)

5-[3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-qu inolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]acetyl]-4-piperidyl]oxy]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

将1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-哌啶基]-2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酮(25c)(0.10g,0.16mmol)，2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(4e)(0.085g,0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.2g,2.0mmol)溶于5mL二甲基亚砜中，90℃搅拌3小时。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化得到5-[3-[[1-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]乙酰基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物25)(0.03g,20％)。

制备方法：

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min

LCMS m/z＝887.8[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.66(d,1H),7.27(s,1H),7.11(d,1H),6.80(d,1H),6.55(dd,1H),4.93(dd,1H),4.76(dd,1H),4.65–4.58(m,1H),4.32-4.09(m,4H),4.02-3.77(m,4H),3.69-3.61(m,1H),3.43-3.29(m,3H),3.22–3.05(m,2H),3.04–2.94(m,1H),2.93–2.67(m,3H),2.40–2.00(m,11H),1.85-1.80(m,3H),1.69–1.51(m,9H),1.12(d,3H),1.02–0.93(m,1H),0.91–0.79(m,1H),0.69–0.59(m,1H).

实施例26：

5-[7-[2-[4-[4-[(S)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物26)

5-[7-[2-[4-[4-[(S)-5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl]piperidin-1-yl]acetyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]-2-)2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindoline-1,3-dione

第一步：(S)-7-[2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-叔丁基吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(26b)

tert-butyl(S)-7-(2-(4-(4-(5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroq uinolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)acetyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate

将2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酸(16e)(0.11g,0.23mmol)，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.05g,0.2mmol)溶于5mLDMF中，加入二异丙基乙胺(0.15g,1.2mmol)，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.084g,0.22mmol)，室温搅拌过夜。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC分离纯化(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，得(S)-7-[2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-叔丁基吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(26b)(0.11g，68％)。

LCMS m/z＝701.9[M+1]⁺。

制备方法：

第二步：(S)-2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]-1-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基-1-酮(26c)

(S)-2-[4-[4-[5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethan-1-one

将(S)-7-[2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-叔丁基吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯(26b)(0.11g,0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸后，室温搅拌3h。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液，另加入30mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得(S)-2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]-1-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基-1-酮(26c)(0.08g，90％)。

LCMS m/z＝601.8[M+1]⁺。

第三步：5-[7-[2-[4-[4-[(S)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物26)

5-[7-[2-[4-[4-[(S)-5-cyclobutoxy-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl]piperidin-1-yl]acetyl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione

将(S)-2-[4-[4-[5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]-1-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基-1-酮(26c)(0.1g,0.16mmol)，2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(0.085g,0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.2g,1.5mmol)溶于5mL二甲基亚砜中，90℃搅拌3小时。加入40mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经HPLC分离纯化(得5-[7-[2-[4-[4-[(S)-5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物26)(0.04g,30％)。

制备方法：

LCMS m/z＝857.5[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.67(d,1H),7.28(s,1H),7.12(d,1H),6.81(d,1H),6.55(dd,1H),4.93(dd,1H),4.80-4.72(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.81(s,4H),3.61-3.53(m,4H),3.29(s,2H),3.11-2.96(m,3H),2.93-2.69(m,3H),2.44-2.27(m,3H),2.25-2.02(m,9H),1.93-1.81(m,5H),11.68-1.58(m,1H),1.38-1.22(m,4H),1.12(d,3H),1.01-0.94(m,1H),0.87-0.79(m,1H),0.68-0.60(m,1H).

实施例27：

5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物27)

5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoind oline-1,3-dione；2,2,2-trifluoroacetic acid

第一步：2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

tert-butyl2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)酮(3e)(0.043g,0.1mmol)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.022g,0.17mmol)，再加入HATU(0.052g,0.14mmol)，搅拌20分钟后加入7-BOC-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸(0.027g,0.1mmol)，继续搅拌1小时。加入10毫升水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品柱层析，得2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物27a)(0.054g，产率：80％)。

LCMS m/z＝686.4[M+H]⁺

第二步：2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷

2-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-y l]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-7-azaspiro[3.5]nonane

将27a(0.054g，0.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸2mL，室温搅拌2小时，减压浓缩，得粗品2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷(化合物27b)(0.043g)

LCMS m/z＝586.4[M+H]⁺

第三步：5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物27)

将27b(0.046g，0.08mmol)溶于10mL二甲亚砜中，加N,N二异丙基乙胺0.5mL，2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(0.28g，0.1mmol)，100℃搅拌2小时，加入10毫升水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，粗品经制备HPLC纯化得5-[2-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮；三氟乙酸盐(化合物27)(0.015g,18％)

仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)

LCMS m/z＝421.8[M+2H]⁺/2

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,,1H),7.36(dd,2H),7.22(dd,1H),7.14(d,1H),5.05(dd,1H),4.69(dd,2H),4.50(t,1H),4.23–4.10(m,1H),4.00(d,1H),3.65–3.36(m,5H),3.29–3.12(m,2H),3.03(dt,1H),2.93–2.62(m,4H),2.52–1.46(m,20H),1.42–1.21(m,2H),1.11(t,4H),0.90(dd,2H),0.75–0.61(m,1H).

实施例28：

5-[4-[4-[(2S)-5-(环丁氧基)-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物28)

5-[4-[4-[(2S)-5-(cyclobutoxy)-1-(cyclopropanecarbonyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione

将(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)环丙基甲酮(参考WO2015074064A2)(3e)(200mg，0.460mmol)和2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(参考WO2017197056A1)(4e)(153mg，0.552mmol)溶于2mL二甲基亚砜中，加入N,N-二异丙基乙胺(297mg，230mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱纯化(梯度洗脱剂：DCM-2％MeOH至DCM-5％MeOH)，得到粗品后送液相制备分离提纯，得到化合物28，黄色固体(120mg，产率37％)。

制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFireC18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。

c.流动相体系：乙腈/(含0.05％的醋酸铵)水，梯度洗脱。

LCMS m/z＝691.3[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),7.86(d,2H),7.73(d,1H),7.36(d,1H),7.27(d,1H),7.16–7.11(m,2H),4.95(dd,1H),4.81–4.70(m,1H),4.54–4.44(m,1H),4.19–4.05(m,3H),3.27–3.17(m,2H),3.05–2.95(m,1H),2.94–2.69(m,3H),2.40–2.27(m,4H),2.23–2.02(m,7H),1.88–1.80(m,1H),1.69–1.58(m,1H),1.39–1.21(m,3H),1.12(d,3H),1.02–0.94(m,1H),0.87–0.79(m,1H),0.68–0.60(m,1H).

生物测试例

1.细胞增殖抑制实验

22Rv1(ATCC，CRL-2505)与LNCaP(ATCC，CRL-1740)细胞融合度达到85％时铺板96孔板，1500个/孔，于37℃，5％CO₂孵箱中培养过夜。铺板同时铺T0孔，每个细胞1列，于37℃，5％CO₂孵箱中培养过夜。第二天加药前，先检测T0板，每孔加入100μL cell viability检测液(promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。化合物起始浓度10μM，5倍稀释8个梯度，加药后，于37℃、5％CO₂条件下继续培养72小时后，每孔加入100μL cell viability检测液，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用origin9.2软件，计算增殖率为50％时化合物的化合物浓度GI₅₀值。其中T₀为给药前细胞读值，T_72给药为化合物孵育72小时后细胞读值，T_72溶媒为溶媒对找孵育72小时后细胞读值

Growth％＝(T_72给药-T₀)/(T_72溶媒-T₀)×100式(1)

化合物对22Rv1(ATCC，CRL-2505)与LNCaP(ATCC，CRL-1740)细胞生长的GI₅₀值结果见表1。

表1化合物对LNCaP和22Rv1细胞生长的GI₅₀值

注：“-”表示该项未测。

结论：运用本发明技术所合成的化合物对LNCaP与22Rv1细胞有显著的生长抑制作用。

2.大鼠药代动力学测试

实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征。

试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。

试验方法：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

给药信息见表2。

表2给药信息

*剂量以游离碱计。

取样

于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。

G1&G2组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。

分析检测前，所有样品存于-80℃。用HPLC-MS/MS对样品进行检测。

测试化合物在大鼠血浆中药代动力学参数见表3。

表3化合物在大鼠血浆中药代动力学参数

受试化合物	给药方式*	AUC<sub>0-t</sub>(ng/ml·h)	F(％)
				化合物5	i.v.(5mg/kg)	1387±69	--
化合物5	i.g.(20mg/kg)	301±127	5.42±2.3
				化合物7	i.v.(5mg/kg)	1395±178	--
化合物7	i.g.(20mg/kg)	253±107	4.53±1.9
				化合物9	i.v.(5mg/kg)	4897±383	--
化合物9	i.g.(20mg/kg)	1871±677	9.42±3.3
				化合物11	i.v.(5mg/kg)	1286±149	--
化合物11	i.g.(20mg/kg)	93.6±32	2.43±0.84
				化合物13	i.v.(5mg/kg)	2377±620	--
化合物13	i.g.(20mg/kg)	580±234	6.10±2.5
				化合物14	i.v.(5mg/kg)	3995±254	--
化合物14	i.g.(20mg/kg)	917±300	5.74±1.9

*注：i.g.(灌胃)给予化合物。

结论：运用本发明技术所合成的化合物在大鼠体内具有一定的口服生物利用度。

Claims

1.一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中：

B-L-K(I)；

L选自L1、L2、L3或L4；

L1选自

L2选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；

L3选自-Q1-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-Q2-；

L4选自-CH₂-D或D；

Q选自键、C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Q1与B相连，选自C＝O、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

Q2与K相连，选自键、NH、O、S、CH₂C(＝O)或C(＝O)CH₂；

当L选自L2或L3时，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4不能同时为键；

当L选自L1、L2或L3时，

B选自B1，B1为

当L选自L4时，B选自B2，B2为

X或Y各自独立的选自CR^bb3或N；

Z选自N或CR^bb4；

R^bb4选自H、-O(CH₂)_c-R^bb5、-S(CH₂)_c-R^bb5、-NH(CH₂)_c-R^bb5、-NH(CH₂)_c-(C＝O)R^bb5、-NH(CH₂)_c-(C＝O)O-R^bb5或-NH(CH₂)_c-O(C＝O)R^bb5’，且当R^bb2为CH₃时，R^bb4不为-OCH₂CH₂CH₃；

K选自

R^k2选自CH₂、C＝O、S＝O、SO₂；

R^k5选自C＝O或

b、c、或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；

p1选自0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中：

K选自

R^k2选自CH₂、C＝O、S＝O、SO₂；

R^k5选自C＝O或

p2各自独立的选自0、1、2、3或4；

p1选自0、1、2或3。

3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中：

Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或者取代的或者未取代的如下基团之一：苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、

当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、oxo、CF₃、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，

B1选自

B2选自

L4中D选自取代的或者未取代的苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、