CN115894450A - 一种新型多环类化合物及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型的多环类化合物及其组合物和用途，所述多环类化合物如式(I)所示；该化合物可用于制备用于治疗与雄性激素受体活性相关病症的药物，例如在促进毛发生长、抗肿瘤方面。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型多环类化合物及其组合物和用途。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体(PROTACS)技术就是利用泛素-蛋白酶体系统特异性对不需要的蛋白进行降解，从而达到治疗各种疾病的作用。蛋白降解靶向嵌合体主要包括三部分：配体一部分与靶标蛋白质结合，配体另部分与E3泛素连接酶结合，两部分中间由linker连接嵌合体通过同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，将活化的泛素转移至靶标蛋白上，实现了对其选择性泛素化，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。
发明内容
本发明人开发了一种新型多环类化合物，该化合物具有促毛发生长、抑制肿瘤生长的作用。
本发明一方面提供一种如(I)所示的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，
W1选自S、O；
W2选自CH2、CHR1、C＝O、NH、N-烷基；
X、Y、Z和T分别独立地选自CH、N；
n1和n2分别独立地选自1、2、3、4；
m1选自0、1、2，其中当m1为0时，W2直接与Y所在的芳香环相连形成5元环；
m2、m3和m4分别独立地选自1、2、3；
R1选自氢、卤素、氨基、硝基、三氟甲基；
A选自
其中，n3和n4分别独立地选自0、1、2、3、4；
R2和R5分别独立地选自羟基、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C18芳基、C6-C18芳氧基、C6-C18杂芳基、C6-C18杂芳氧基；
R3和R4分别独立地选自阳离子、氢、或被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
或者R3和R4相连，共同与P及与R3、R4分别相连的O共同组成多元环；
G包含如下结构：
其中，W3和Q分别独立地选自C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
W4选自不存在、O、被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；其中，当W4不存在时，Y3和T直接相连；
R6和R7分别独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、CN、CF3、
被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R8选自氢、
或
m5选自1、2、3、或4；
R9选自H、卤素、羟基、氨基、CF3、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R10选自氢、
或
n5和n6分别独立地选自0、1、2、3、4；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自O、NH、CH2、C＝O、C＝S、S＝O、O＝S＝O；
所述基团B为：羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(II)所示的新型的多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(II)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(Ⅲ)的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(Ⅲ)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(IV)的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(IV)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，W1为O；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，W2选自CH2、C＝O、NH；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(IV)中，W2为CH2；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(IV)中，W2为C＝O；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，X为CH；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，X为N；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，Y为CH；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，Y为N；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，Z为CH；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，Z为N；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，T为CH；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，T为N；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，n1为1；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，n1为2；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，n2为1；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，n2为2；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，
表示不成键；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，
表示成键；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m1为0；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m1为1；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m2为1；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m2为2；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m3为2；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m4为1；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，m4为2；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，R1选自氢、卤素、三氟甲基；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(IV)中，R1选自氢、卤素；
在一些更具体地实施方案中，上述式(I)-(IV)中，R1选自氢、F、Cl；
在一些实施方案中，上述式(I)和/或(II)中，A为
其中，在一些实施方案中，上述n3选自0、1、2；
在一些实施方案中，上述n4选自0、1、2；
在一些实施方案中，上述R2选自羟基、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基；
在一些实施方案中，上述式(I)和/或(Ⅲ)中，A为
其中，在一些实施方案中，上述R3和R4分别独立地选自碱金属阳离子、碱土金属阳离子、季铵盐类、铵根离子、锌离子、银离子；
在一些更具体地实施方案中，上述R3和R4分别独立地选自Li+、Na+、K+、Zn+、Mg2+、Ca2 +、Ag+、铵根离子、或者N(C1-C4-烷基)4 +；
在一些实施方案中，上述R3和R4分别独立地选自氢、或被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氨基、C3-C8环烷基、C6-C18芳基；
在一些实施方案中，上述R3和R4相连，共同与P及与R3、R4分别相连的O共同组成5-7元环；
在一些实施方案中，上述式(I)和/或(IV)中，A为
其中，在一些实施方案中，上述R5选自羟基、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(IV)中，G包含如下结构：
其中，在一些实施方案中，上述W3选自C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
在一些实施方案中，上述Q选自C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基；
在一些实施方案中，上述W4选自被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
在一些更具体地实施方案中，上述W4选自被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
在一些实施方案中，上述R6选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、CN、CF3、
被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基；
在一些更具体地实施方案中，上述R6选自H、F、Cl、Br、羟基、CN、CF3、
C1-C8烷基；
其中R8选自氢、
或
其中R10选自氢、
或
m5选自1、2、3、或4；
其中R9选自H、卤素、羟基、氨基、CF3、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
在一些实施方案中，上述R7选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、CN、CF3、被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基；
在一些更具体地实施方案中，上述R7选自H、F、Cl、Br、羟基、CN、CF3；
在一些实施方案中，n5选自0、1、2；
在一些更具体地实施方案中，n5为1；
在一些更具体地实施方案中，n5为2；
在一些实施方案中，n6选自0、1、2；
在一些更具体地实施方案中，n6为0；
在一些更具体地实施方案中，n6为1；
在一些实施方案中，Y1选自O、CH2；
在一些实施方案中，Y2选自O、NH、CH2；
在一些实施方案中，Y3选自C＝O、SO、SO2；
在一些实施方案中，本发明提供的上述新型多环类化合物，选自下列化合物：
另一方面，在一些实施方案中，本发明提供了包含上述新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的新型多环类化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物可用于治疗和预防与雄性激素受体活性相关病症的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物在用于治疗和预防毛发脱落、再生毛发的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物在用于治疗和预防治疗暗疮及青春痘的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物在用于预防和治疗癌症方面的用途，例如前列腺癌、血癌、乳腺癌、喉癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、皮肤癌等。
在一些实施方案中，本发明所述新型多环类化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
本发明公开的这类化合物可作为用于治疗和预防与雄性激素受体活性相关病症的疾病的药物。
本发明公开的含有这类化合物的药物具有治疗和预防毛发脱落、再生毛发的作用。
本发明公开的这类化合物溶解性更好，细胞通透性更高，对细胞内雄激素受体(AR)降解活性更强，并且对前列腺癌细胞的抑制作用和体内抑瘤率更优异。
出乎意料地，本发明公开的这类化合物具有更大的达峰浓度和体内暴露量，并且半衰期明显延长，总体上提高了这类化合物的成药性，并且具有使用剂量低，给药频次少，大幅降低毒副作用的优势。
定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，例如水合物、乙醇合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括铝、钠、钾、钙、锰、铁、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
术语“烷基”表示饱和的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“烯基”表示含不饱和的碳碳双键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳双键可以是一或多个。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“杂环烷基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。未取代的杂环烷基地非限制性实例有环乙氧基、氮丙啶基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、吗啉基等。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
术语“杂芳基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷氧基”表示烷基与氧相连的基团，这里的烷基可以直链、支链或环烷基。
术语“羟基”表示-OH基团.
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
本申请书中提到的数字范围，例如“C1-C8”，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括8个碳原子。
具体实施方式
下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体，所有化合物的结构均经MS确定。
物料SM1、4,5-二氟邻苯二甲酸酐、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐、4-[(哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、6-溴-3,4-二氢异苯并吡喃-1-酮、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐、反-4-Boc-氨基环己醇、2-氯-4-氟苯腈、2-氯-4-氟苯乙酮、6-溴哒嗪-3-甲酸甲酯、4-羟甲基哌啶、6-氟哒嗪-3-甲酸甲酯、三乙酰氧基硼氢化钠、三氯氧磷、1,3-丙二醇、2-碘乙醇、二叔丁基氯甲基磷酸酯、磷酸三乙酯、三氧化硫吡啶络合物、三甲基溴硅烷、甲磺酰氯、氯甲酸甲酯、二叔丁基氯甲基磷酸酯、特戊酸氯甲酯为商购；各种常用溶试剂、催化剂均为商购。
实施例1：化合物ZJT1的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT1-02的制备
将4,5-二氟邻苯二甲酸酐(18.5g，100mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(17.3g，105mmol)和醋酸钾(13.2g，135mmol)在乙酸(350mL)中的混合物搅拌加热至90℃，反应过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并将剩余物加入200mL水中搅拌3h，过滤，得化合物ZJT1-02(24.9g)，收率84.6％。ESI-MS(+):m/z＝295.06。
步骤2：化合物ZJT1-01的制备
氮气保护下，将化合物ZJT1-02(22.1g，75mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(400mL)中，然后加入4-[(哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(21.3g，75mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，2.0g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.0g)，磷酸钾(31.8g，150mmol)，升温至100℃，反应12小时，降温后浓缩，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，干燥，浓缩过柱纯化得化合物ZJT2-01(22.9g)，收率：54.9％。ESI-MS(+):m/z＝558.26。
步骤3：化合物ZJT1的制备
将化合物ZJT1-01(20.0g，35.9mmol)和三氟乙酸(50mL)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，TLC监控反应完毕。减压蒸干，剩余物加入250mL二氯甲烷和100mL保护碳酸氢钠水溶液，振摇，分液，有机相再用水(100mL×2)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化得化合物ZJT1(9.7g)，收率59.4％。ESI-MS(+):m/z＝458.21。
实施例2：化合物ZJT2的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT2-04的制备
氮气保护下，将6-溴-3,4-二氢异苯并吡喃-1-酮(22.7g，100mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，然后加入SM1(18.6g，100mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，2.3g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.3g)，磷酸钾(42.4g，200mmol)，升温至100℃，反应12小时，降温后浓缩，加入水(250mL)，乙酸乙酯萃取(250mL×2)，干燥，浓缩过柱纯化得化合物ZJT2-04(21.9g)，收率：65.8％。ESI-MS(+):m/z＝333.17。
步骤2：化合物ZJT2-03的制备
将化合物ZJT2-04(16.6g，50mmol)溶于四氢呋喃(170mL)，甲醇(170mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(20.0g，500mmol)，水(50mL)溶液，室温搅拌1小时，浓缩除去大部分溶剂，冰浴下，体系用0.1M的盐酸溶液调节pH值至5.0～6.0，加入乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠调节至碱性，干燥，浓缩，剩余物过柱纯化得化合物ZJT2-03(10.9g)，收率：62.3％。ESI-MS(-):m/z＝349.18。
步骤3：化合物ZJT2-02的制备
氮气保护下，将化合物ZJT2-03(7.0g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，然后加入戴斯-马丁试剂(17.0g，40.0mmol)，室温反应5小时，加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物过柱纯化得化合物ZJT2-02(4.2g)，收率：60.1％。ESI-MS(-):m/z＝347.17。
步骤4：化合物ZJT2-01的制备
氮气保护下，将化合物ZJT2-02(3.48g，10.0mmol)溶于甲醇(100mL)中，然后加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.60g，10mmol)，加入完毕，室温反应2小时，冰浴下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.20g，20.0mmol)，加入完后自然升至室温反应12小时，三乙胺调剂体系至碱性，体系浓缩，剩余物加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，二氯甲烷萃取(100mL×2)，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱纯化得化合物ZJT2-01(3.02g)，收率：65.7％。ESI-MS(-):m/z＝459.23。
步骤5：化合物ZJT2的制备
室温下，将化合物ZJT2-01(2.3g，5.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三乙胺(1.0g，10.0mmol，2.0eq)后搅拌1小时，冰浴下缓慢加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，2.8g，7.5mmol)，加入完毕，室温反应3小时，TLC检测反应完毕，将体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物用乙酸乙酯溶解，冰浴下缓慢加入盐酸乙酸乙酯，搅拌12小时，过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，干燥得化合物ZJT2(1.21g)，收率：63.8％。ESI-MS(-):m/z＝395.17。
实施例3：化合物ZJT3的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT3-01的制备
0℃左右，将反-4-Boc-氨基环己醇(10.8g，50mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中，然后依次将氢化钠(1.8g，75mmo1)、2-氯-4-氟苯甲腈(9.3g，60mmol)加入到三口瓶中。体系在0℃下搅拌2小时，TLC监控反应完毕。向体系加入水(40mL)淬灭反应。体系用乙酸乙酯(80mL×3)萃取并且合并有机层，用氯化钠(80mL)洗涤一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物过硅胶柱纯化得化合物ZJT3-01(12.4g)，收率70.6％。ESI-MS(+):m/z＝351.13。
步骤2：化合物ZJT3的制备
将ZJT3-01(10.0g，28.5mmol,1.00当量)和甲醇(50.0mL)加入三口瓶中，室温下充入氯化氢气体，搅拌反应2h，TLC监控反应完毕。体系减压浓缩，剩余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤，得化合物ZJT3(7.2g)，收率88.4％。ESI-MS(+):m/z＝251.10。
实施例4：化合物ZJT4的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT4-01的制备
将6-溴哒嗪-3-甲酸甲酯(2.62g，10.1mmol)、4-羟甲基哌啶(1.16g，10.1mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(DIEA，2.61g，26.4mol)在1,4-二氧六环(20mL)的混合物在90℃搅拌12小时，TLC监控反应完成。体系冷却至室温，依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，振摇，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物ZJT4-01(1.76g)，收率59.4％。ESI-MS(+):m/z＝294.17。
步骤2：化合物ZJT4的制备
室温下，向三口瓶中，将化合物ZJT4-01(1.75g，5.8mmo1)溶液二氯甲烷(20mL)中，降温至0～5℃，向体系加入戴斯-马丁高碘烷(2.95g，6.96mmol)，加入完毕，升至室温，搅拌2小时，TLC监控反应完毕。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯，用硅胶垫过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，剩余物过柱纯化，得化合物ZJT4(1.11g)，收率65.8％。ESI-MS(+):m/z＝292.16。
实施例5：化合物ZJT5的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT5-02的制备
参考实施例4步骤1的操作工序，将起始物料6-溴哒嗪-3-甲酸甲酯和4-羟甲基哌啶分别用化合物ZJT1和6-氟哒嗪-3-甲酸甲酯进行替换，得到化合物ZJT5-02(1.2g)，收率62.8％。ESI-MS(+):m/z＝636.29。
步骤2：化合物ZJT5-01的制备
三口瓶中，室温下，将化合物ZJT5-02(1.1g，1.73mmol)加入到5ml1,4-二氧六环中，然后将0.5N的1,4-二氧六环氯化氢溶液(6mL，3.0mmol)加入到上述体系，加热到50℃保持该温度反应2小时，TLC检测反应完毕。浓缩，剩余物甲基叔丁基醚打浆，过滤，得化合物ZJT5-01(0.87g)，收率81.6％。ESI-MS(-):m/z＝578.22。
步骤3：化合物ZJT5的制备
三口瓶中，室温下，将向化合物ZJT5-01(0.85g，1.38mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入化合物ZJT3(0.42g，1.50mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.8g，6.21mmol)、HATU(0.79g，2.07mmol)。室温下搅拌反应1小时，TLC检测反应完毕，向体系加入饱和碳酸氢钠(25mL)，分液，有机相再次饱和碳酸氢钠(25mL)洗涤一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物过柱纯化，得化合物ZJT5(0.68g)，收率60.7％。ESI-MS(+):m/z＝812.30。
实施例6：化合物ZJT6的合成
反应式：
制备方法：
片段化合物ZJT6-01A的制备：
步骤1：化合物ZJT11-02的制备
室温下，将化合物ZJT4(2.9g，10mmol)和化合物ZJT2(3.79g，10mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，然后向体系加入乙酸钠(8.2g，10mmol)。加入完毕，体系降温至0℃左右。然后在缓慢向体系加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，18mmol)，加入完毕，搅拌10-15分钟，升至室温反应18小时，TLC监控反应完毕。向体系加入水(80mL)淬灭反应，然后加入二氯甲烷(30mL)，振摇，分液，水相再次二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱纯化分离，得化合物ZJT6-02A(4.4g)，收率71.3％。ESI-MS(+):m/z＝618.33。
步骤2：化合物ZJT6-01A的制备
参考实施5步骤2的操作工序，将起始物料用化合物ZJT6-02A替换化合物ZJT5-02，得到化合物ZJT6-01A(1.2g)，收率76.1％。ESI-MS(-):m/z＝560.27。
片段化合物ZJT6-01B的制备：
参考实施3各步骤的操作工序，将起始物料用化合物2-氯-4-氟苯乙酮替换化合物2-氯-4-氟苯腈，得到化合物ZJT6-01B(8.9g)，收率86.1％。ESI-MS(+):m/z＝268.10。
化合物ZJT6的制备：
参考实施5步骤3的操作工序，以化合物ZJT6-02A和化合物ZJT6-01B为起始物料，制备得到化合物ZJT6(1.6g)，收率56.2％。ESI-MS(+):m/z＝811.36。
实施例7：化合物ZJT7的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT5(1.62g，2.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，1.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物过柱纯化分离，得化合物ZJT7(0.27g)，收率16.0％。ESI-MS(+):m/z＝842.31。
实施例8：化合物ZJT8的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例7的操作工序，将起始物料用对化合物ZJT6替换化合物ZJT5，得到化合物ZJT7(0.19g)，收率17.1％。ESI-MS(+):m/z＝841.37。
实施例9：化合物ZJT9的合成
反应式：
制备方法：
氩气保护下，将新蒸馏的三氯氧磷(10.0g，65.2mmol)溶于冷的二氯甲烷(80mL)中，然后加入无水三乙胺(13.2g，130.4mmol)，加入完毕，降温至0～5℃，然后向体系缓慢滴加溶有1,3-丙二醇(5.0g，65.2mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)。加入完毕，体系室温下搅拌过夜。体系过滤，二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，得环磷酰氯(化合物ZJT9，8.8g)，收率86.5％。
实施例10：化合物ZJT10的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT5(0.81g，1.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，然后依次加入碳酸铯(1.3g，4.0mmol)和2-碘乙醇(0.86g，5.0mmol)，加入完毕，室温反应48h，TLC检测反应完全，体系浓缩，直接过柱纯化，得化合物ZJT10(0.48g)，收率56.1％。ESI-MS(+):m/z＝856.33。
实施例11：化合物ZH-11的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZH-1101的合成
氮气保护下，将化合物ZJT5(1.62g，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢加入氢化钠(0.14g，6mmol)，室温搅拌1小时，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(1.55g，6.0mmol)，继续室温反应12小时，加入冰水(60mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物过柱纯化分离，得化合物ZH-1101(0.50g)，收率：24.5％。ESI-MS(+):m/z＝1020.39。
步骤2：化合物ZH-11的合成
氮气保护下，将化合物ZH-1101(0.44g，0.43mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，升温至60℃反应2小时，体系浓缩，剩余物中加入乙腈再次浓缩干，尽量除去三氟乙酸；然后剩余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加甲基叔丁基醚(25mL)，保持该温度搅拌3小时，过滤，甲基叔丁基醚淋洗，得化合物ZH-11(0.10g)，收率：25.2％。ESI-MS(+):m/z＝922.28。
实施例12：化合物ZH-12的合成
反应式：
制备方法：
将化合物ZH-11(78.7mg，85.3umol)溶于乙腈(10mL)中，加入氯化亚砜(30.5mg，255.9umol)，氮气氛围下60℃反应2小时，降温至0～5℃，缓慢加入乙醇(1mL)与三乙胺(34.5mg，341.2umol)，继续在氮气氛围下60℃反应2小时，降温至室温，浓缩，产物溶解于二氯甲烷，水洗，有机相干燥，过滤，浓缩，剩余物柱层析分离得化合物ZH-12(25.5mg)，收率30.6％。ESI-MS(+):m/z＝978.34。
实施例13：化合物ZH-13的合成
反应式：
制备方法：
氮气氛围下，0～5℃下将化合物ZJT7(0.84g，1mmol)中溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中，然后搅拌下，将化合物ZJT9(0.31g，2mmol)和1-甲基咪唑(0.17g，2mmol)一次加入体系。加入完毕，在室温下继续搅拌16h，TLC监控反应完全。体系浓缩，剩余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物过柱纯化分离得化合物ZH-13(0.39g)，收率40.5％。ESI-MS(+):m/z＝962.31。
实施例14：化合物ZH-14的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZH-1401的制备
反应瓶中加入磷酸三乙酯(0.4g，2.2mmol)，三氟甲磺酸酐(0.85g，3mmol)，吡啶(0.32g，4mmol)和20mL二氯甲烷，体系室温搅拌反应0.5小时后，体系中加入化合物ZJT10(1.71g，2mmol)，继续反应5小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得化合物ZH-1401(1.29g)，收率65.0％。ESI-MS(+):m/z＝992.36。
步骤2：化合物ZH-14的制备
氮气保护下，反应瓶中加入化合物ZH-1401(1.0g，1.0mmol)(1.25g，1.98mmol)和15毫升无水二氯甲烷，体系室温搅拌下，滴加三甲基溴硅烷(1.22g，8mmol)(2.43g，15.9mmol)，维持温度不高于30℃。滴毕，体系室温搅拌48小时至反应结束。体系缓慢滴加10ml水和10ml甲醇，继续室温搅拌30分钟。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得化合物ZH-14(0.49g)，收率51.6％。ESI-MS(-):m/z＝934.29。
实施例15：化合物ZH-15的合成
反应式：
制备方法：
将化合物ZH-11(0.92g，1mmol)加入到乙醇(20mL)中，冷却至0～10℃，滴加溶有碳酸氢钠(0.21g，2.5mmol)的水溶液(5mL)，维持低温反应3h，TLC监控反应完毕，20～30℃减压蒸出乙醇，加入丙酮(10mL)，析晶，过滤，干燥，得化合物ZH-15(0.73g)，收率75.6％。ESI-MS(+):m/z＝988.24。
实施例16：化合物ZH-16的合成
反应式：
制备方法：
100mL反应烧瓶中，将化合物ZJT7(0.84g，1.0mmol)和三氧化硫吡啶络合物(0.19g，1.2mmol)加入乙腈/吡啶＝9:1的混合溶剂(30mL)中。体系强烈搅拌下加热至60℃反应30分钟。体系降温至室温，用丙酮(30mL)稀释、过滤，滤饼用丙酮淋洗。将滤饼加入到0.1M的氢氧化钠溶液(30mL)中搅拌15分钟，加入水(30mL)，减压浓缩，除去吡啶，剩余水溶液用0.1M盐酸调节至酸性，加入丙酮，搅拌，析出固体，过滤，丙酮淋洗，得化合物ZH-16(0.58g)，收率62.9％。ESI-MS(-):m/z＝920.27。
实施例17：化合物ZH-17的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，反应瓶中加入化合物ZJT7(0.84g，1.0mmol)及乙腈(20mL)，体系降温至0℃左右，加入三乙胺(0.20g，2.0mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(0.17g，1.5mmol)。加毕，体系自然升至室温剧烈搅拌3小时。体系加水(15mL)，减压浓缩除去乙腈，剩余物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相浓缩至干。剩余物过硅胶柱纯化得到化合物ZH-17(0.33g)，收率35.9％。ESI-MS(+):m/z＝920.28。
实施例18：化合物ZH-18的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，反应瓶中加入化合物ZJT7(0.84g，1.0mmol)及二氯甲烷(20mL)，搅拌下加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，然后滴入氯甲酸甲酯(0.11g，1.2mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，加入完毕，室温反应1h，向体系加入水，振摇分液，除去三乙胺，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物用乙醇重结晶，得化合物ZH-18(0.46g)，收率51.1％。ESI-MS(+):m/z＝900.31。
实施例19：化合物ZH-25的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例11各步骤的操作工序，用化合物ZJT6替换化合物ZJT5做为起始物料，得到化合物ZH-25(0.54g)，总收率8.9％。ESI-MS(-):m/z＝919.34。
实施例20：化合物ZH-26的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例12的操作工序，用化合物ZH-25替换化合物ZH-11做为起始物料，用甲醇替换乙醇，得到化合物ZH-26(0.61g)，总收率38.5％。ESI-MS(+):m/z＝949.37。
实施例21：化合物ZH-27的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例13各步骤的操作工序，用化合物ZJT8替换化合物ZJT7作为起始物料，得到化合物ZH-27(0.55g)，收率41.8％。ESI-MS(+):m/z＝961.37。
实施例22：化合物ZH-28的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例16的操作工序，用化合物ZJT8替换化合物ZJT7，得到化合物ZH-28(0.48g)，总收率57.1％。ESI-MS(-):m/z＝919.33。
实施例23：化合物ZH-29的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例17的操作工序，用化合物ZJT8替换化合物ZJT7，得到化合物ZH-29(0.65g)，总收率31.3％。ESI-MS(+):m/z＝919.35。
实施例24：化合物ZH-33的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT5(1.62g，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢加入氢化钠(0.14g，6mmol)，室温搅拌1小时，加入特戊酸氯甲酯(0.9g，6.0mmol)，继续室温反应12小时，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物过柱纯化分离，得化合物ZH-33(0.39g)，收率：21.1％。ESI-MS(+):m/z＝926.37。
实施例25：化合物ZH-34的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例24的操作工序，用化合物ZJT7替换化合物ZJT5，得到化合物ZH-34(0.31g)，总收率18.2％。ESI-MS(+):m/z＝956.38。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例26：溶解度测试
按照计划配制浓度分别为1nM/10nM/100nM/1μM/10μM/100μM/1mM系列的溶液，分别称取一定质量的待测化合物和化合物ZJT5，使用去离子水配制，置37℃恒温条件下振荡12小时至溶解平衡。用滤膜过滤3次，取滤液。使用HPLC测定化合物在溶液中的实际浓度，并绘制溶液实际浓度-计划配制溶液浓度曲线，得到的曲线转折点即为该化合物的平衡溶解度。结果见表1。
表1溶解度测试结果(平衡溶解度)
| 化合物 | 溶解度 | 化合物 | 溶解度 |
| ZH-11 | 625μM | ZH-16 | 351μM |
| ZH-12 | 32μM | ZH-17 | 42μM |
| ZH-13 | 50μM | ZH-18 | 32μM |
| ZH-14 | 587μM | ZH-33 | 30μM |
| ZH-15 | 654μM | ZJT5 | 23μM |
数据表明，本发明化合物的水溶解度均有一定的提升，其中化合物ZH-11、ZH-14、ZH-15和ZH-16溶解度比对照化合物ZJT5提升了15.2～28.4倍。
实施例27：跨膜性测试
取前列腺癌细胞(LNCaP)，以4*105个/mL的细胞浓度接种到6孔板中，每孔接种2mL，孵育过夜，待细胞贴壁。
隔天进行化合物配置，分别称取一定量供试化合物和对照化合物ZJT5，先用纯DMSO配置成浓度较高的母液，采取梯度稀释的方法，配置出溶剂为含10％DMSO的化合物浓度为10μM/30μM/100μM/150μM/300μM药液，震荡使其充分混匀。使用显微镜观察确认细胞贴壁后，每孔按照药液比培养基1:10的比例加入200μL药液。孵育24小时后取出细胞，用移液枪将培养基吸出，再使用磷酸缓冲液清洗，每次加入2mL，持续30s，重复五次，使细胞外环境不再残留药物。将孔板内的液体彻底吸干，每孔加入150μLRIPA裂解液，在冰上孵育30min将细胞裂解。
收集裂解液，在100000rpm下离心1h后取出上清，使用HPLC测定上清中化合物的浓度。
分析计算供试化合物的溶解度与对照化合物ZJT5的跨膜性的变化，取不同浓度下跨膜效率变化的算术平均值，得到化合物跨膜效率差异的参考值。结果见表2。
表2跨膜性测试结果
| 化合物 | 相对于ZJT5提升的倍数 | 化合物 | 相对于ZJT5提升的倍数 |
| ZH-11 | 12.1 | ZH-16 | 9.6 |
| ZH-12 | 15.9 | ZH-17 | 13.4 |
| ZH-13 | 14.4 | ZH-18 | 16.4 |
| ZH-14 | 11.7 | ZH-33 | 15.0 |
| ZH-15 | 10.1 | ZJT5 | 1.0 |
结果表明，本发明公开化合物比对照化合物ZJT5的跨膜性均有显著的提高，预示着本发明化合物具有更高的跨膜转运效率。
实施例28：雄激素受体(AR)降解测定实验
将LNcap细胞以100μL/孔体积，以30000个细胞/孔接种在置有LNcap细胞测定培养基[含酚红的DMEM(Gibco目录号：11995065)；胎牛血清FBS(Gibco目录号：10099141C)]，并且事先经poly-D-Lysin预处理的96孔板细胞培养板(Corning 3599)中。将细胞培养至少两天。
使用DMSO和细胞培养基将待测化合物进行梯度稀释，使得细胞培养板中所含DMSO稀释到0.5％-根据下述方案使用聚丙烯平板：
(1)(i)配置200×储备液平板，溶剂为DMSO；(ii)将10mM储备液用DMSO进行1：4稀释(10μL储备液+40μL DMSO)＝2000μM进入第2行；(iii)从第2行至第9行进行1：4(10μLprotac+40μLDMSO)梯度稀释，保留第1行用于2000uM参考化合物，第10行用于DMSO。(iv)共8个浓度。(2)在培养基中制备3×储备液：(i)将3μL200×储备液转移至200μL培养基中(使用12通道移液管，从第1行至10行)，即3×储备液转移至细胞培养板中(使用12通道移液管，从第1行至10行，转移50μL储备液)。(ii)细胞培养24小时。
检测化合物处理后细胞内雄激素受体的表达水平，根据下述方法进行测定。
(1)(i)在细胞培养板中加入等体积8％多聚甲醛，进行细胞固定。弃掉细胞板中固定液，并用PBS清洗三遍。(ii)制备Triton溶液(将储备液进行1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入200μL体积Triton稀释液。(iii)制备2×blocking溶液(10×blocking储备液进行1：4稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μL体积2×blocking溶液。(iv)制备一抗溶液(Androgen receptor Rabbbit mAb,Cell Signaling Technology目录号：5153；1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μL体积一抗稀释液，4度孵育过夜。(v)弃掉一抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(vi)制备二抗溶液(Goat antiRabbitIgG(H+L)Secondary Antibody,HRP，Thermo目录号：31460；1:5000稀释),每孔加入100μL体积二抗稀释液进行孵育。(vii)弃掉细胞板中二抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(viii)制备TMB显色液(BD目录号：550534)，每孔加入100μL体积显色液。(ix)每孔加入50μL体积stop溶液(BD目录号：550534)(x)通过EnVision读取OD 450nm和570nm处的吸收值。(2)(i)对每孔中的细胞数进行标准化分析。弃掉细胞板内溶液，washbuffer清洗三遍。(ii)制备Janus稀释液(1:3稀释)。(iii)每孔加入50μL体积稀释液进行孵育。(iv)将板内溶液弃掉，去离子水清洗。(v)配置1M盐酸(浓盐酸以1：24进行稀释)，每孔加入200μL体积盐酸稀释液处理细胞。(vi)用Flex Station读取OD595nm处的吸收值。(vii)根据所得到的读值，计算出所测试化合物的对雄激素受体表达的影响。结果见表3。
表3化合物对LnCaP细胞内雄激素受体降解活性实验结果
| 化合物 | DC50(nM) | 化合物 | DC50(nM) |
| ZH-11 | 0.52 | ZH-16 | 0.71 |
| ZH-12 | 0.54 | ZH-17 | 0.65 |
| ZH-13 | 0.61 | ZH-18 | 0.52 |
| ZH-14 | 0.63 | ZH-33 | 0.58 |
| ZH-15 | 0.56 | ZJT5 | 0.81 |
结果表明，本发明公开化合物具有比ZJT5更好的雄激素受体降解活性。
实施例29：LNcap细胞生长抑制实验
配置化合物，分别称取一定量供试化合物和对照化合物ZJT5，先用纯DMSO配置成浓度较高的母液，采取梯度稀释的方法，配置出溶剂为含10％DMSO的不同浓度的化合物药液，震荡使其充分混匀。
LNcap细胞以400个/孔的细胞密度，20μL/孔的体积种于384孔板中，放入二氧化碳培养箱(Thermo)中培养过夜后以5μL/孔的体积加入配置好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入培养箱培养6天后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入25μL Cell Titer Glor(Promega目录号G7573)试剂，振荡混匀后避光孵育10～30分钟，用Envision酶标仪(PerkinElmer)检测信号值。
通过板上溶媒对照孔计算化合物处理孔的百分比抑制率，使用GraphPad prism拟合不同浓度相对应的百分比抑制率数据通过4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。结果见表4。
表4 LNcap细胞生长抑制实验结果
| 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) |
| ZH-11 | 6.5 | ZH-16 | 7.6 |
| ZH-12 | 9.1 | ZH-17 | 8.4 |
| ZH-13 | 7.4 | ZH-18 | 9.4 |
| ZH-14 | 7.7 | ZH-33 | 9.2 |
| ZH-15 | 8.1 | ZJT5 | 20.1 |
结果表明，本发明公开化合物对LNcap细胞生长抑制作用比对照化合物ZJT5更显著，作用最强的化合物ZH-11的抑制作用是对照化合物的3倍以上。
实施例30：促HHDPC细胞增殖实验
取对数生长期HHDPC细胞用胰蛋白酶消化，配制成浓度为1～10×104个/ml的细胞悬液，按每孔3000～5000个细胞接种于96孔板中，每孔接种体积为100μL，在37℃、5％CO2环境中培养过夜贴壁，边缘孔用无菌PBS填充。细胞贴壁后，加入5μM供试品化合物和对照化合物ZJT5，孵育48h，同时设置空白对照组。所有孔中分别加入20μl MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，培养箱中孵育4h。小心的吸除上清液，每孔加150μl的DMSO，低速(120～140rpm/min)震荡使结晶物充分溶解。使用酶标仪测定490nm光吸收值，并计算促增殖率，结果如表5：
表5 HHDPC细胞促增殖活性结果
| 化合物 | 增殖率(％) | 化合物 | 增殖率(％) |
| ZH-11 | 37.6 | ZH-16 | 39.1 |
| ZH-12 | 31.3 | ZH-17 | 38.8 |
| ZH-13 | 32.5 | ZH-18 | 35.8 |
| ZH-14 | 40.3 | ZH-33 | 37.8 |
| ZH-15 | 38.4 | ZJT5 | 23.9 |
数据表明，本发明化合物对HHDPC细胞表现出比较好的促增殖活性，并且优于对照化合物ZJT5。HHDPC细胞促增殖实验可以用来初步评价化合物在体外对雄激素脱发的抑制作用，因此，本实验结果说明，本发明化合物具有很好的抑制雄激素脱发并促进毛发再生的作用。
实施例31：小鼠抑瘤率实验
SPF级昆明小鼠(KM小鼠)60只，雄性，6-7周龄，体重15-20g。用75％酒精擦拭小鼠右前肢腋窝处后，立刻注射0.2mL/只事先收集的细胞密度为5×106cells/mL的处于对数生长期的RM-1细胞。成瘤后，将成瘤小鼠随机分为12组，每组5只。荷瘤对照组每天灌胃生理盐水200μL，阿比特龙组、ZJT5组、ZH-11组、ZH-12组、ZH-13组、ZH-14组、ZH-15组、ZH-16组、ZH-17组、ZH-18组、ZH-33组均分别灌胃0.01mg/g实验药物，给药30天后脱颈处死小鼠，分离皮下肿瘤称重。分别将药物处理组大鼠的瘤重与荷瘤对照组的瘤重进行对照比较，计算肿瘤抑制百分比。抑瘤率％＝(荷瘤对照组瘤重-化合物组瘤重)/荷瘤对照组瘤重*100％。结果如表6。
表6小鼠抑瘤率实验结果
| 化合物名称 | 瘤重(g) | 抑瘤率％ |
| 荷瘤对照组 | 5.11 | / |
| 阿比特龙 | 3.48 | 31.90 |
| ZJT5 | 1.43 | 72.02 |
| ZH-11 | 0.63 | 87.67 |
| ZH-12 | 0.73 | 85.71 |
| ZH-13 | 0.80 | 84.34 |
| ZH-14 | 0.93 | 81.80 |
| ZH-15 | 0.62 | 87.87 |
| ZH-16 | 0.56 | 89.04 |
| ZH-17 | 0.49 | 90.41 |
| ZH-18 | 0.66 | 87.08 |
| ZH-33 | 0.57 | 88.85 |
结果表明，相对于阿比特龙的31.9％的抑瘤率，本发明化合物ZH-11、ZH-12、ZH-13、ZH-14、ZH-15、ZH-16、ZH-17、ZH-18、ZH-33的抑瘤率均大于80％，抑瘤率最大者达到90％以上，并且，抑瘤率也远远超出对照化合物ZJT5，显示出显著的抑制前列腺癌的作用。
实施例32：大鼠体内的药代动力学特征评价
试验方法：12只雄性SD大鼠，体重180g-220g，适应性饲养3天。将大鼠随机分为4组，包括ZJT5组、ZH-11组、ZH-18组和ZH-33组，每组3只。每只动物分别灌胃给予供试品10mg/kg(溶液5％DMSO/10％Solutol/85％Saline)。给药前禁食16-17h，给药后禁食4h，全过程不禁水。口服灌胃给药前0h、给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48h大鼠眼球取静脉采血约300μL。
血样处理及检测：将大鼠静脉血置于含肝素钠的离心管中，并置于冰浴上，静置15分钟后离心(4000rpm，10min)，取血浆适量，-80℃保存待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度运用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果见表7。
一般临床症状观察：实验全过程中对实验动物进行一般状态观察，观察内容包括：大鼠的进食、进水变化情况，体重变化情况，毛色有无异常，行为和精神状态有无异常，眼、耳、口、鼻有无异常分泌物，大小便有无异常。如出现异常则马上进行记录，并分析出现异常的原因。
表7大鼠体内的药代动力学参数平均值结果
结果表明，相比于ZJT5，本发明公开化合物血浆药物达峰浓度增加130％以上，体内暴露量增加190％以上，半衰期明显延长，且一般临床症状观察无异常。预示着本发明公开化合物具有一定的安全性，具有更高的生物利用度及更少的给药频次。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.一种如(I)所示的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，
W1选自S、O；
W2选自CH2、CHR1、C＝O、NH、N-烷基；
X、Y、Z和T分别独立地选自CH、N；
n1和n2分别独立地选自1、2、3、4；
m1选自0、1、2，其中当m1为0时，W2直接与Y所在的芳香环相连形成5元环；
m2、m3和m4分别独立地选自1、2、3；
R1选自氢、卤素、氨基、硝基、三氟甲基；
A选自
其中，n3和n4分别独立地选自0、1、2、3、4；
R2和R5分别独立地选自羟基、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C18芳基、C6-C18芳氧基、C6-C18杂芳基、C6-C18杂芳氧基；
R3和R4分别独立地选自阳离子、氢、或被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
或者R3和R4相连，共同与P及与R3、R4分别相连的O共同组成多元环；
G包含如下结构：
其中，W3和Q分别独立地选自C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；
W4选自不存在、O、被一个或多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基、C6-C18杂芳基；其中，当W4不存在时，Y3和T直接相连；
R6和R7分别独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、CN、CF3、
被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R8选自氢、
m5选自1、2、3、或4；
R9选自H、卤素、羟基、氨基、CF3、被基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；
R10选自氢、
n5和n6分别独立地选自0、1、2、3、4；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自O、NH、CH2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
所述基团B为：羟基、羧基、氨基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基。
2.如权利要求1所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其结构如式(II)：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其结构如式(Ⅲ)：
式(Ⅲ)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
4.如权利要求1所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其结构如式(IV)：
式(IV)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中该化合物包括但不限于下列化合物：
6.包含如权利要求1～5中任一项所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
7.权利要求1～5中任一项所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，或者权利要求6所述的药物组合物在制备治疗与雄性激素受体活性相关病症的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中，所述与雄性激素受体活性相关病症为毛发脱落或再生毛发。
9.权利要求7所述的用途，其中，所述与雄性激素受体活性相关病症为暗疮或青春痘。
10.权利要求1～5中任一项所述的新型多环类化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防和治疗癌症方面的用途；任选地，所述癌症为前列腺癌、血癌、乳腺癌、喉癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌或皮肤癌等。
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