JP2022529296A - Ｆｘｒ小分子アゴニストとその調製方法および用途 - Google Patents

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Abstract

ＦＸＲ小分子アゴニスト並びにその調製方法および用途であって、構造は、式Ｉに示されるとおりである。式Ｉの化合物は、ＦＸＲアゴニスト活性を有し、ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができる。【化１】TIFF2022529296000109.tif45170

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、医薬の分野に関し、ＦＸＲアゴニストとしての化合物並びにその調製および用途に関する。具体的には、ＦＸＲアゴニストとして使用できる非ステロイド性化合物とそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、その調製方法およびＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製中の応用に関する。
［背景技術］
核内受容体は、生物の体内に広く存在し、特異的リガンド活性化に依存する核内転写調節因子であり、代謝性核内受容体は、体内で物質代謝、細胞増殖、アポトーシス等を調節する核内受容体の一種である。ファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）は、核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、１９９５年にＦｏｍａｎ等によって最初に発見され、その転写活性がファルネシルエステルによって増強されることができることから名づけられた。
ＦＸＲ構造は、典型的な核内受容体構造である、アミノ末端リガンド非依存性転写活性化ドメイン（ＡＦ１）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）および炭素末端リガンド依存性転写活性化ドメイン（ＡＦ２）を含む。ＦＸＲは、体内の胆汁酸によって活性化され、生体内の胆汁酸代謝、脂質代謝、糖代謝等のプロセスに関与する。ＦＸＲは、主に胆汁酸合成の律速酵素であるコレステロール７αヒドロキシラーゼ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ７α－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、ＣＹＰ７Ａ１）の転写を調節することにより、胆汁酸代謝および輸送メカニズムの調節を完成し、ＦＸＲは、ＣＹＰ７Ａ１プロモーターに直接作用することはできないが、小さなヘテロダイマーパートナー（ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ、ＳＨＰ）の発現を誘導し、かつＨＮＦ－４α（肝細胞核因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ）４α）およびＬＲＨ－１（肝受容体ホモログ（ｌｉｖｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｏｍｏｌｏｇ））と結合してＣＹＰ７Ａ１の転写をダウンレギュレートすることができる。脂質代謝プロセスにおいて、肝臓のＦＸＲは、ＰＰＡＲα、ＶＬＤＬ受容体（超低密度リポタンパク質受容体（ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＬＤＬＲ）、プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９、ＰＣＳＫ９）、肝臓スカベンジャー受容体グループＢタイプ１（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｒｏｕｐ Ｂ ｔｙｐｅ １、ＳＲＢ１）、リン酸脂質転移タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｒ ｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＰＬＴＰ）、肝臓Ｘ受容体（ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬＸＲ）、ステロール調節エレメント結合タンパク質－１Ｃ（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－１Ｃ、ＳＲＥＢＰ－１Ｃ）および脂肪酸シンテターゼ（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ、ＦＡＳ）を直接的または間接的に調節し、リポタンパク質リパーゼ（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ、ＬＰＬ）等を活性化することにより、脂質代謝と輸送を調節して血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドを低下させることができる。糖代謝プロセスにおいて、ＦＸＲの活性化は、肝臓のグリコーゲン合成を促進し、インスリン感受性およびインスリン分泌を増加させて、体内の血糖値を制御することができる。ＦＸＲは、胆汁酸代謝、脂質代謝および糖代謝等のプロセスで重要な役割を果たすため、ＦＸＲリガンド小分子化合物は、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、メタボリックシンドロームおよびＮＡＦＬＤ等の代謝関連疾患を治療する新しい治療薬として期待される。
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、ＦＸＲ小分子アゴニスト並びにその調製方法および用途を提供することである。
［課題を解決するための手段］
本発明の第１の態様は、一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2022529296000002
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ハロゲン化（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）Ｃ１－６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）またはニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｑは、４－８員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ａは、置換または非置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インダゾリル基（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）のような基であり、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つ、二つまたは三つの置換基を有することを指し、
Ｘは、ＯまたはＳである。
別の好ましい例において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはトリフルオロメトキシ基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）である。
別の好ましい例において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、水素である。
別の好ましい例において、Ｒ１１、Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である。
別の好ましい例において、Ｒ２は、フェニル基、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基である。
別の好ましい例において、Ｑは、４－８員窒素含有複素環基または４－７員窒素含有複素環基である。
別の好ましい例において、Ｑは、
Figure 2022529296000003
 である。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基のような基であり、前記置換とは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つまたは二つの置換基を有することを指す。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基のような基であり、好ましくは、Ａは、置換または非置換のフェニル基、ピリジル基、インドリル基のような基であり、前記置換とは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基からなる群から選択される一つまたは二つの置換基を有することを指す。
本発明において、二つまたはそれ以上の置換基を有する場合、各置換基は、同じまたは異なる。
別の好ましい例において、Ａは、
Figure 2022529296000004
 である。
別の好ましい例において、本発明の薬学的に許容される塩は、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸、または酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、またはアスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等の酸性アミノ酸で形成される塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム塩およびアンモニウム塩等の無機塩基と形成される塩を指す。
別の好ましい例において、前記化合物は、
Figure 2022529296000005
Figure 2022529296000006
である。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル平面を有し、ラセミ体、Ｒ－異性体またはＳ－異性体の形態で存在することができる。当業者は、従来の技術的手段を使用して、ラセミ体分解からＲ－異性体および／またはＳ－異性体を得ることができる。
本発明の第２の態様は、第１の態様に記載の化合物の調製方法を提供し、
Figure 2022529296000007
（ａ’）一般式ＶＩＩに示される化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させて、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を生成る段階、
（ｂ’）ホスゲン（Ｐｈｏｓｇｅｎｅ）、トリホスゲン（Ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）、カルボニルジイミダゾール（Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）またはチオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）の作用下で、一般式ＶＩＩＩに示される化合物が反応して、一般式Ｉに示される化合物を生成する段階を含み、
ここで、Ｘ、Ｒ２、Ｑ、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、上記に定義されたとおりである。
別の好ましい例において、一般式ＶＩＩに示される化合物は、
Figure 2022529296000008
ａ）一般式ＩＩに示される置換ベンズアルデヒド（ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）化合物を出発物質として使用し、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて中間体を得た後、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して一般式ＩＩＩに示される化合物を形成する段階、
ｂ）次に、一般式ＩＩＩに示される化合物を３－オキソプロピオネート（３－ｏｘｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）と反応させて、一般式ＩＶに示される化合物を得る段階、
ｃ）一般式ＩＶに示される化合物のエステルを還元させてアルコールを生成し、さらに臭素化してＶに示される化合物を形成る段階、
ｄ）一般式Ｖに示される化合物とＱ－ＯＨとを反応させて、一般式ＶＩに示される化合物を形成る段階、
ｅ）一般式ＶＩに示される化合物が銅またはパラジウムの触媒作用下でＢｒ－Ａ－ＣＮとカップリングされて、一般式ＶＩＩに示される化合物を得る段階により調製され、
各式において、Ｒ２、Ｑ、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、上記に定義されたとおりである。
別の好ましい例において、一般式ＶＩＩに示される化合物は、以下の段階により調製され、
Figure 2022529296000009
ｆ）Ｑ－ＯＨをＦ－Ａ－ＣＮと反応して、一般式ＩＸに示される化合物を生成する段階、
ｇ）一般式Ｖに示される化合物と一般式ＩＸに示される化合物とを反応させて、一般式ＶＩＩに示される化合物を生成する段階により調製され、
各式において、Ｒ２、Ｑ、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、上記に定義されたとおりである。
本発明の第３の態様は、
第１の態様に記載の一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、および
薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。
本発明で提供される化合物は、単独で使用するか、または薬学的に許容される助剤（例えば、賦形剤、希釈剤等）と混合して、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤等を調製することができる。当該医薬組成物は、薬学における従来の方法に従って調製することができる。
本発明の第４の態様は、第１の態様に記載の一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、（ａ）ＦＸＲアゴニストとして使用され、
（ｂ）ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用され、
（ｃ）血清中のＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡのレベルを低下させるために使用され、
（ｄ）肝臓組織中のヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）の含有量を低下させるために使用され、
（ｅ）肝臓組織中のα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡの発現をダウンレギュレートさせるために使用され、または
（ｆ）肝臓中のコラーゲン含有量を減少させるために使用される。
別の好ましい例において、前記ＦＸＲ関連疾患は、胆汁酸代謝、糖代謝、脂質代謝、炎症、および／または肝線維症に関連する疾患である。
別の好ましい例において、前記ＦＸＲ関連疾患は、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、非アルコール性肝硬変、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症または糖尿病である。
［発明の効果］
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。明細書に開示される各特徴は、同じ、均等または同様の目的を提供する任意の代替性特徴によって置換されることができる。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１をモデル対照グループ（ｖｅｈｉｃｌｅグループ）と比較して、血清中のＡＬＰ、肝臓中のヒドロキシプロリン、肝臓中のα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡ対する化合物１の４週間投与の影響を示す。 肝臓の病理切片中のコラーゲン含有量に対する化合物１の４週間投与の影響を示す。 ＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１をモデル対照グループ（ｖｅｈｉｃｌｅグループ）と比較して、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡ、ＬＤＨレベルに対する化合物８の３週間および６週間投与の影響を示す。 ＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１をモデル対照グループ（ｖｅｈｉｃｌｅグループ）と比較して、肝臓中のα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡ発現に対する化合物８の６週間投与の影響を示す。 ＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１をモデル対照グループ（ｖｅｈｉｃｌｅグループ）と比較して、肝臓の病理切片中のコラーゲン含有量に対する化合物８の４週間投与の影響を示す。
本発明の発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の後、ＦＸＲアゴニストとして使用できる非ステロイド性化合物を開発し、分子レベルおよび細胞レベルでＦＸＲに対して作動能力を有し、研究によると、本発明の化合物は、血清中のＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡのレベルを低下させ、肝臓組織中のヒドロキシプロリンの含有量を低下させ、肝臓組織中のα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡ発現をダウンレギュレートさせ、肝臓中のコラーゲン含有量を減少させることができる。本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニスト活性が高く、合成が簡単であり、原料が入手しやすい等の利点を有し、ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができることを示す。これに基づいて、本発明を完了した。
用語
本発明において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている一般的な意味を有する。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することを指し、「Ｃ１－Ｃ８」とは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有することを指し、これによって他のものを類推する「３－１０員」とは、３－１０個の環原子を有することを指し、これによって他のものを類推する。
本発明において、「アルキル基」という用語は、飽和した線状または分岐鎖炭化水素部分を指し、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、非限定的には、メチル基、エチル基、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキシル基（ｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含み、好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基を含む。
本発明において、「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）基を指す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指し、非限定的には、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）およびブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含む。
本発明において、「シクロアルキル基」という用語は、飽和環状炭化水素基部分を表し、例えば、「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、環上に３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、非限定的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロオクチル基（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびシクロデシル基（ｃｙｃｌｏｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」および「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」という用語は、同様な意味を有する。
本発明において、「シクロアルコキシ基」という用語は、シクロアルキル基－Ｏ－を表し、シクロアルキル基は、上記のとおりである。
本発明において、「４－７員窒素含有複素環基」という用語は、３－７個の環原子を有し、かつ１、２または３個のＮ原子を含むシクロアルキル環を指し、非限定的には、シクロアザペンタン環（ｃｙｃｌｏａｚａｐｅｎｔａｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロアザヘキサン環（ｃｙｃｌｏａｚａｈｅｘａｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロアザヘプタン環（ｃｙｃｌｏａｚａｈｅｐｔａｎｅ ｒｉｎｇ）等を含む。
本発明において、「アリール基」という用語は、一つまたは複数の芳香環を含む炭化水素基部分を表す。例えば、「Ｃ６－Ｃ１２アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ）等の、環上にヘテロ原子を含まない、６～１２個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、同様な意味を有する。アリール基の例としては、フェニル基（Ｐｈ）、ナフチル基、ピレニル基（ｐｙｒｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アンスリル基（ａｎｔｈｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびフェナントリル基（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むが、これらに限定されない。
本発明において、「ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有する一つまたは複数の芳香環を含む部分を表し、例えば、「３－１２員複素環基」という用語は、ジオキサンペンチル基等の環上の酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の３－１２員環基を指す。「３－７員複素環基」という用語は、同様な意味を有する。ヘテロアリール基の例としては、フリル基、フルオレニル基（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キナゾリニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キノリル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキノリル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびインドリル基を含む。
本発明において、「複素環基」という用語は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリジル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロピリジル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロフリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロチエニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラニル基（ｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の少なくとも一つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む環状基を表す。
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基は、置換および非置換の基である。アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基上の可能な置換基は、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基、ニトリル基（ｎｉｔｒｉｌｅ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルケニル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ２０ジアルキルアミノ基（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アリールアミノ基（ａｒｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ジアリールアミノ基（ｄｉａｒｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファモイル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アリールスルファモイル基、Ｃ１－Ｃ１０アルキルイミノ基（ａｌｋｙｌｉｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルフィミノ基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｉｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アリールスルフィミノ基（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｉｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、メルカプト基（ｍｅｒｃａｐｔｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ１０アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アリールスルホニル基（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アシルアミノ基（ａｃｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノアシル基（ａｍｉｎｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノチオアシル基（ａｍｉｎｏｔｈｉｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、グアニジン基（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ウレイド基（ｕｒｅｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基、アシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チオアシル基（ｔｈｉｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびカルボキシレート基（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。別の態様において、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基も、互いに縮合されることができる。
本発明において、前記置換は、単一の置換または多置換であり、前記多置換は、二置換、三置換、四置換、または五置換である。前記二置換とは、二つの置換基を有することを指し、これによって他のものを類推する
本発明の薬学的に許容される塩は、陰イオンと式Ｉの化合物上の正に帯電した基によって形成される塩であり得る。適切な陰イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨードイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシレート、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオンまたはマレイン酸イオンである。同様に、陽イオンと式Ｉの化合物上の負に帯電した基によって塩を形成することができる。適切な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムイオンを含む。
別の好ましい例において、「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物と、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、酢酸、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アミノスルホン酸（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、酢酸、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ Ａｃｉｄ）、リンゴ酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンジスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシマレイン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸（ｐ－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－アセトキシ安息香酸（ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）およびイセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等からなる群から選択される酸とによって形成される塩、または式Ｉの化合物と、無機塩基とによって形成されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩、または一般式Ｉの化合物と有機塩基とによって形成されるメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩を指す。
調製方法
本発明の一般式Ｉに示される化合物の調製方法、合成経路は、以下のとおりであり、
Figure 2022529296000010
前記調製方法は、
ａ）置換ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、塩基の作用下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、中間体を得た後、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して、一般式ＩＩＩに示される化合物を形成する段階、
ｂ）次に、一般式ＩＩＩに示される化合物を塩基性条件下で、対応する３－オキソプロピオネートと反応させて、一般式ＩＶに示される化合物を形成する段階、
ｃ）一般式ＩＶに示される化合物中のエステルを、還元剤によって還元させて対応するアルコールを生成し、アルコールを臭素化して、Ｖに示される化合物を生成する段階、
ｄ）一般式Ｖに示される化合物を、塩基の的作用下で、Ｑ－ＯＨと反応させて、一般式ＶＩに示される化合物を形成する段階、
ｅ）一般式ＶＩに示される化合物を銅またはパラジウムの触媒作用下で、Ｂｒ－Ａ－ＣＮとカップリングさせて、一般式ＶＩＩに示されるシアノ基化合物を得る段階、
ａ’）一般式ＶＩＩに示される化合物を塩基の作用下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を生成する段階、
ｂ’）ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールの作用下で、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を反応させて、一般式Ｉに示される化合物を生成する段階を含む。
Figure 2022529296000011
一般式ＶＩＩに示されるシアノ基化合物も、
ｆ）塩基の作用下で、Ｑ－ＯＨのアミノ基がＦ－Ａ－ＣＮのフッ素を置換して、化合物ＩＸを生成する段階、
ｇ）一般式Ｖに示される化合物を、塩基の作用下で、調製されたＩＸと直接反応させて、一般式ＶＩに示される化合物を形成する段階を含む、上記の経路によって調製されることができ、
ここで、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｑ、Ａ環およびＸは、上記で定義されたとおりである。
段階ａ）、ｂ）、ｄ）、ａ’）、ｆ）およびｇ）の塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、エトキシドカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドから選択され、
段階ｂ）の塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、エトキシドカリウムから選択され、
段階ｃ）の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボランから選択され、
段階ｅ）の銅触媒は、ヨウ化第一銅、酸化第一銅、硫酸第一銅であり、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビストリフェニルリンパラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）である。
医薬組成物
本発明は、安全かつ有効な量の範囲内の有効成分、および薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物をさらに提供する。
本発明に記載の「有効成分」とは、本発明に記載の式Ｉの化合物を指す。
本発明に記載の「有効成分」および医薬組成物は、ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用される。本発明に記載の「有効成分」および医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストとして使用することができる。別の好ましい例において、ＦＸＲアゴニストによって調節される疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される。
「安全かつ有効な量」とは、有効成分の量が深刻な副作用を引き起こすことなく病状を有意に改善するのに十分であることを指す。一般に、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの有効成分／用量、より好ましくは、１０～２００ｍｇの有効成分／用量を含む。好ましくは、前記「一回投与」は、一つの錠剤である。
「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなけれたならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。ここでの「適合性」とは、組成物中の各成分が、有効成分の効力を著しく低下させることなく、本発明の有効成分およびそれらの間でブレンドできることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）とその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
本発明の有効成分または医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）等を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、１、３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等、当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含み得る。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物も、湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料等の補助剤を含み得る。
活性成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）とソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒｓ）、微結晶性セルロース、メトキシドアルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）と寒天またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水溶液および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬（例えば、脂質低下薬）と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物が治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有效投与量であり、６０ｋｇの体重のヒトにとって、一日投与量は、一般に１～２０００ｍｇ、好ましくは、２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等、熟練した医師のスキル範囲内にある要因も顧慮する必要がある。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等）、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量パーセンテージおよび重量部数で計算される。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学用語は、当業者によくしれられている用語と同じ意味を有する。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の方法に適用することができる。本明細書で使用される好ましい実施方法と材料は、デモンストレーションのみを目的として使用される。
使用される機器および主な実験材料は、次のとおりである。
使用される試薬と無水溶媒は、中国の商業会社から購入し、特に明記しない限り、すべて直接使用され、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ－４００型およびＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｌｕｓ－４００型核磁気共鳴装置を使用し、質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ６２３０型質量分析機器、および２００－３００メッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル（青島海洋科学工業ブラント）、ＨＳＧＦ２５４ＴＬＣプレート（煙台市科学工業研究所）を使用する。
ライン１
Figure 2022529296000012
ライン２
Figure 2022529296000013
実施例１：ＬＸＦ－３２：
Figure 2022529296000014
中間体ＶＩ－１の合成：
Figure 2022529296000015
０℃下で、炭酸カリウム水溶液（３Ｎ、１８２ｍｍｏｌ）を攪拌中の塩酸ヒドロキシルアミン（１８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に滴下し、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌエタノールに溶解させ、次に、ヒドロキシルアミン溶液に加え、温度を９０℃に上げ、２時間反応させる。混合物が室温まで冷えるのを待ってから、固体になるまで濃縮する。水／エタノール（１０００ｍＬ／１００ｍＬ）溶液を加え、攪拌して固体を粉砕し、ろ過し、５０℃下で、一晩真空乾燥して、化合物中間体（１８．４ｇ）を得る。この中間体をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で、Ｎ－クロロスクシンイミド（９７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に滴下し、一晩攪拌する。反応液を０℃の氷水に注ぎ、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（毎回２００ｍＬ、合計３回）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物が入っているフラスコにｎ－ヘキサン（６００ｍＬ）を加え、磁石で攪拌し、ろ過し、固体を真空下（３０℃）で乾燥して、中間体ＩＩＩ－１（１８．３ｇ、収率７３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．３３（ｍ、１Ｈ）。
トリエチルアミン（８．２ｇ）を３－シクロプロピル－３－オキソプロピオン酸メチル（８２ｍｍｏｌ）に加え、３０分間攪拌する。次に、１０℃に冷却し、ＩＩＩ－１（１８．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８０ｍＬ）溶液を滴下し（内部温度は３０℃を超えない）、反応物を室温下で一晩放置する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、水で洗浄し、酢酸エチル（毎回１００ｍＬ、合計３回）で水相を抽出する。有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物に１００ｍＬのエーテルを加えて攪拌し、真空下で、溶媒を除去して、固体生成物ＩＶ－１（２１．６ｇ、収率８４％）を得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２１-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３５-１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．１８（ｍ、２Ｈ）。
ＩＶ－１（２１．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ、１０２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温下で、反応液を６時間攪拌する。反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを約２に調節し、酢酸エチル（毎回１００ｍＬ、合計３回）で抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、中間体アルコールを得、この中間体とトリフェニルホスフィン（５９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、窒素ガス保護下で、四臭化炭素（６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温下で４時間反応させる。反応液から溶媒を除去して油状物を得、カラムクロマトグラフィーによって、中間体Ｖ－１（１５．３ｇ、収率９６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３-７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３５-１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．１８（ｍ、２Ｈ）。
０℃下で、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、次にＶ－１（４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、８時間反応させる。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（毎回１５ｍＬ、合計３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、中間体４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ）を得る。中間体４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を滴下し、室温下で３時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と飽和食塩水とで洗浄し、溶媒を除去して、中間体ＶＩ－１（１．０ｇ、収率７２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４２-７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．５５-３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０２-２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．１０-２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９３-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７５-１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２６-１．０６（ｍ、４Ｈ）。
実施例化合物１、即ち、ＬＸＦ－３２の合成：
Figure 2022529296000016
中間体ＶＩ－１（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンゾニトリル（４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（５．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下でトルエン（８０ｍＬ）を加え、加熱還流し、一晩反応させる。反応液を室温に冷却し、水を加え、抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、中間体ＶＩＩ－１（０．５５ｇ、収率４３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３２-７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０９-７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４７-３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１-３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７-２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｑｔ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＶＩＩ－１（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（５ｍＬ）を丸底フラスコに加えて攪拌し、トリエチルアミン（２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃に加熱して４時間反応させる。室温に冷却し、溶媒を除去し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で溶解させ、水と飽和食塩水とで洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、中間体３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズアミジンＶＩＩＩ－１（０．４１ｇ、収率９６％）を得る。
３－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンズアミジンＶＩＩＩ－１（０．４１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を丸底フラスコに加え、次に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して３時間反応させる。反応液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを約２に調節し、次に酢酸エチル（毎回４ｍＬ、合計３回）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、得られた粗生成物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、最終生成物１（０．２８ｇ、収率６４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１-７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：
Figure 2022529296000017
実施例２の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体ＶＩ－１から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
実施例化合物２の合成：
Figure 2022529296000018
原料ＶＩ－１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２を合成し、ここで、
白色固体ＶＩＩＩ－２の収率は、４２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０-７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４６-３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３３-３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９８-２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２０-２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８１-１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２８-１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ－Ｈ］＋。
白色固体化合物２の収率は、７１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４-７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔｔ、Ｊ＝７．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３-３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１３-２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝３０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５-１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３２-１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：
Figure 2022529296000019
実施例３の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体Ｖ－１から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000020
０℃下で、４－ヒドロキシヘキサヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、次にＶ－１（４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、８時間反応させる。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（毎回１５ｍＬ、合計３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、中間体を得る。中間体をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を滴下し、室温下で３時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と飽和食塩水とで洗浄し、溶媒を除去して、中間体ＶＩ－３（０．８７ｇ、収率５３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８-７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３５-４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４９-３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０-３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．１８-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．５５-１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２８-１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．１０（ｍ、２Ｈ）。
中間体ＶＩ－３（０．８ｇ）、４－ブロモベンゾニトリル（４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（５．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下でトルエン（６０ｍＬ）を加え、加熱還流し、一晩反応させる。反応液を室温に冷却し、水を加え、抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、中間体ＶＩＩ－３（０．４９ｇ、収率４８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３７-７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２７-７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９２-６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８３-６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３４-４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４９-３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３９-３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８４-１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．５５-１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２７-１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３を合成し、収率は、６６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６-７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３０-７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０３-６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８２-６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３５-４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４８-３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８９-１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．５５-１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２６-１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：
Figure 2022529296000021
実施例４の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体ＶＩ－３から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000022
原料ＶＩ－３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物４を合成し、ここで、
白色固体ＶＩＩ－４の収率は、５９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５-７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３７-７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３-４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５２-３．１９（ｍ、５Ｈ）、２．１７-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．５１-１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２９-１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
白色固体化合物４の収率は、６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３８-７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５-４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５１-３．１９（ｍ、５Ｈ）、２．１８-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．５４-１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２８-１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：
Figure 2022529296000023
実施例５の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体Ｖ－１から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000024
原料Ｖ－１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物５を合成し、ここで、
コロイド状ＶＩ－５の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３６-４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９８-３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４０-３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１７-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３１-１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
白色固体ＶＩＩ－５の収率は、４９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７-７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６-６．５９（ｍ、２Ｈ）、４．４０-４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１９-４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３５-３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８-２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０４-１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
白色固体５の収率は、６３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３-７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６２-６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３９-４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３８-３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３１-３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０１-１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２６-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：
Figure 2022529296000025
実施例６の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体ＶＩ－５から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000026
原料ＶＩ－５から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物６を合成し、ここで、
白色固体ＶＩＩ－６の収率は、３８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０-４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１９-４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３７-３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７-１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．３１-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
白色固体６の収率は、６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４-７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．３１-３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１２-３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３９-２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０２-１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：
Figure 2022529296000027
実施例７の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体Ｖ－１から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000028
原料Ｖ－１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物７を合成し、ここで、
コロイド状ＶＩ－７の収率は、６７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６-７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２７-４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１０-３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６-２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９１-１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
白色固体ＶＩＩ－７の収率は、５４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７-７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３８-７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１３-４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４６-３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１７-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９７-１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．６６-１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２８-１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
白色固体７の収率は、７７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３７-７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１２-４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９９-１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：
Figure 2022529296000029
実施例８、即ち、ＬＸＦ－１１６の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体ＩＩ－８から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000030
原料ＩＩ－８から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物８を合成し、ここで、
白色固体ＩＶ－８の収率は、５８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１９-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３３-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２４-１．１５（ｍ、２Ｈ）。
無色液体Ｖ－８の収率は、８８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１７-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３２-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１７（ｍ、２Ｈ）。
コロイド状ＶＩ－８の収率は、７８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６-７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．５５-３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０３-２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．１０-２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９４-１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５-１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．０７（ｍ、４Ｈ）。
白色固体ＶＩＩ－８の収率は、４８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２-７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８-７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．４９-３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１２-２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１６-２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８５-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５８-１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１３-１．０６（ｍ、２Ｈ）。
白色固体８の収率は、７２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０-７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６４-７．５６（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６-３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．０４-２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３５-２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．４１-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：
Figure 2022529296000031
実施例９の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体ＩＩ－９から出発して、経路１の調製を経由して得られ、合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000032
原料ＩＩ－９から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物９を合成し、ここで、
白色固体ＩＶ－９の収率は、５９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６-７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４９-７．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３１-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１７（ｍ、２Ｈ）。
無色液体Ｖ－９の収率は、８２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５-７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４９-７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３１-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１７（ｍ、２Ｈ）。
コロイド状ＶＩ－９の収率は、８０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５-７．３０（ｍ、４Ｈ）、４．２９-４．１８（ｍ、２Ｈ）、２Ｈ）、３．５０-３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．１２-３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２８-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１３-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
白色固体ＶＩＩ－９の収率は、５５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５-７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５０-３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１４-３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８５-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２７-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１３-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
白色固体９の収率は、６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６９-７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５５-３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．０６-２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８０-１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４４-１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥｓＩ、ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：
Figure 2022529296000033
実施例１０の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000034
０℃下で、メトキシドナトリウム／メタノール溶液（５．４Ｍ、４．１ｍＬ）をアセト酢酸メチル（２２．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に滴下し、次にＩＩＩ－１（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温下で１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、水と飽和食塩水とで有機相を洗浄し、溶媒を除去して、油状物を得、カラムクロマトグラフィーによって、中間体ＩＶ－１０（３．４ｇ、収率５４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５-７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。
４－フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン（１８．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１６ｍＬ）を丸底フラスコに加え、１３０℃に加熱し、１２時間反応させる。室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、ろ過し、水で固体を洗浄して、中間体ＩＸ－１０（３．１ｇ、収率９３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２-７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．９１-６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．００-３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７７-３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．４、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７０-１．５９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＩＶ－１０から出発して、化合物Ｖ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体Ｖ－１０を合成する。０℃下で、ＩＸ－１０（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、次にＶ－１０（４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、８時間反応させる。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、中間体ＶＩＩ－１０（１．２１ｇ、収率６４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３-７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５１-３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３７-３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１２-２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７８-１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１０から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１０を合成し、白色固体の収率は、６４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５-７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４-７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５１-３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．１４-２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８５-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：
Figure 2022529296000035
実施例１１の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000036
原料ＩＩＩ－１から出発して、化合物ＩＶ－１０を合成する合成方法に従って、アセト酢酸メチルの代わりにメチルイソブチリルアセテートを使用して、化合物中間体ＩＶ－１１（収率６１％）を合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４-７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８-７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９５-３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
原料ＩＶ－１１から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１１を合成する。白色固体の収率は、７１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３７-７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８-７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７９-６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４６-３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４-３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０７-２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７３-１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５０-１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１１を合成する。白色固体の収率は、６６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３４-７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５０-３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１２-２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０-１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：
Figure 2022529296000037
実施例１２の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000038
原料ＩＩＩ－１から出発して、化合物ＩＶ－１０を合成する合成方法に従って、アセト酢酸メチルの代わりにベンゾイル酢酸メチルを使用して、化合物中間体ＩＶ－１２（収率６７％）を合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８-７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．４１-７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。
原料ＩＶ－１２から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１２を合成する。白色固体の収率は、７４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４９-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２-７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５７-３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４６-３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１２-２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８１-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．４９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１２から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１２を合成する。白色固体の収率は、５６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９-７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４９-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２-７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５７-３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４６-３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１２-２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８１-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：
Figure 2022529296000039
実施例１３の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000040
原料４－ヒドロキシピペリジンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－１３を合成する。白色固体の収率は、９４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６-３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．４１-３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．００-１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６３-１．５２（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１３を合成する。白色固体の収率は、７４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５-７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７-７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６６-３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４５-３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３６-３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１３-２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６５-１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．４５-１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０７-１．００（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１３を合成する。白色固体の収率は、７１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５-７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８１-３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６１-３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４６-３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、１．８２-１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３１-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１９-１．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：
Figure 2022529296000041
実施例１４の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000042
原料４－ヒドロキシピペリジンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－１４を合成する。白色固体の収率は、９１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３-３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７６-３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２５-３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０４-１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７３-１．６０（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１４を合成する。白色固体の収率は、７１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３７-７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２３-７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．５８-３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２４-３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０８-１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８４-１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６７-１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１４から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１４を合成する。白色固体の収率は、５５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３-７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５８-３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４２-３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０-３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２０-２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８４-１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６４-１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：
Figure 2022529296000043
実施例１５の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000044
原料４－ヒドロキシピペリジンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－１５を合成する。白色固体の収率は、７８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１-７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０-３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８-３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８-２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０３-１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７７-１．６７（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１５を合成する。白色固体の収率は、６２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８-７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３０-７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４３-３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９４-２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５-２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１６-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２２-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１１-１．０５（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１５から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１５を合成する。白色固体の収率は、６５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９-７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６-７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８-７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．４８-３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０３-２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７２-２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２２-２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８９-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９-１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３１-１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：
Figure 2022529296000045
実施例１６の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000046
原料４－ヒドロキシピペリジンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－１６を合成する。白色固体の収率は、７８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８-７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．６７-６．４９（ｍ、２Ｈ）、４．０２-３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７８-３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２６-３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０１-１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６８-１．５５（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１６を合成する。白色固体の収率は、６７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３７-７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．５９-６．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．５５-３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３７-３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１６-３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１９-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７８-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２８-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．１０（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１６から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１６を合成する。白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５-７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５６-３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３９-３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１６-３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２１-２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８１-１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３２-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．１１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：
Figure 2022529296000047
実施例１７の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000048
原料４－ヒドロキシピペリジンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－１７を合成する。白色固体の収率は、５５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４３-６．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０８-３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７１-３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２７-３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０２-１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０-１．６１（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１７を合成する。白色固体の収率は、６７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６-７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３４-６．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６０-３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３５-３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１９-３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７４-１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２８-１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．１１（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１６から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１７を合成する。白色固体の収率は、７３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７-７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５８-３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６-３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１８-３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２２-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７９-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：
Figure 2022529296000049
実施例１８の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000050
原料４－ヒドロキシピペリジンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－１８を合成する。白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６２-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１-３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４３-３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０１-２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９２-１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５７-１．４２（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１８を合成する。白色固体の収率は、６３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５-７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６-７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．４９-３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２６-３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９６-２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２０-２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５-１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１６から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１８を合成する。白色固体の収率は、６５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０-７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３６-７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５５-３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３３-３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．００-２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２２-２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８９-１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９-１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３２-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１９-１．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：
Figure 2022529296000051
実施例１９の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000052
原料ＶＩ－１から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－１９を合成する。白色固体の収率は、３７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９-７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３７-３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２４-３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８３-２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２０-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６３-１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２６-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１２-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－１９から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物１９を合成する。白色固体の収率は、２９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５-７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．８０-２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０４-１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）、１．５０-１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２０-１．０７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：
Figure 2022529296000053
実施例２０の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000054
ＶＩＩＩ－２（０．４１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－チオカルボニルジイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を丸底フラスコに加え、次に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して３時間反応させる。反応液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを約２に調節し、次に酢酸エチル（毎回４ｍＬ、合計３回）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、得られた粗生成物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、最終生成物２０（０．２２ｇ、収率４９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４-７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３４-７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．４４-３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２４-３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８３-２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２１-２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８１-１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３２-１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．０９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：
Figure 2022529296000055
実施例２１の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000056
原料Ｖ－８およびＩＸ－１３から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２１を合成する。白色固体の収率は、６２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６-７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８０-３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５４-３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４１-３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１６-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７９-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５-１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２６-１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２１を合成する。白色固体の収率は、６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１-７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８１-３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３-２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７５-１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３８-１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：
Figure 2022529296000057
実施例２２の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000058
原料Ｖ－８およびＩＸ－１４から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２２を合成する。白色固体の収率は、７１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５３-３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４３-３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１８-３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１５-２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２-１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２４-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２２から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２２を合成する。白色固体の収率は、６６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８-７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５０-３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４-２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７９-１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４６-１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：
Figure 2022529296000059
実施例２３の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000060
原料Ｖ－８およびＩＸ－１８から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２３を合成する。白色固体の収率は、７０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４-７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６-７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８-７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．４９-３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２-３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９７-２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９０-１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８-１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２９-１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．１０（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２３を合成する。白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３-７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１４-７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．４４-３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８-３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８８-２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５０-１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．０６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：
Figure 2022529296000061
実施例２４の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000062
原料Ｖ－８およびＩＸ－１６から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２４を合成する。白色固体の収率は、７０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２-７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６４-７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４７-７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８-７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５２-３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４３-３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１５-３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１６-２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５９-１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２４から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２４を合成する。白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１-７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４８-３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．１１-３．００（ｍ、２Ｈ）、２．３８-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７５-１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３９-１．２７（ｍＳ、２Ｈ）、１．１７-１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：
Figure 2022529296000063
実施例２５の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000064
原料Ｖ－８およびＩＸ－１７から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２５を合成する。白色固体の収率は、５９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９-７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４-７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４７-７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．５４-３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０-３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１８-３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１６-２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７-１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２５から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２５を合成する。白色固体の収率は、６４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０-７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５０-３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１８-３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７８-１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４３-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２０-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：
Figure 2022529296000065
実施例２６の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000066
原料Ｖ－９およびＩＸ－１３から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２６を合成する。白色固体の収率は、６７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６０-７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４１-７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８５-３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０-３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３-３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１９-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８１-１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５７-１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２６から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２６を合成する。白色固体の収率は、６８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８８-３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５７-３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３２-３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７７-１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３８-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：
Figure 2022529296000067
実施例２７の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000068
原料Ｖ－９およびＩＸ－１４から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２７を合成する。白色固体の収率は、７４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５８-７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５７-３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４８-３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１９-３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１７-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８７-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６５-１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２４-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１３-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２７から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２７を合成する。白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７-７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５２-７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５６-３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４-２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４９-１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：
Figure 2022529296000069
実施例２８の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000070
原料Ｖ－９およびＩＸ－１８から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２８を合成する。白色固体の収率は、６７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０-７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５５-７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．５１-３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３４-３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９７-２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２０-２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９１-１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０-１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２８から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２８を合成する。白色固体の収率は、７２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６９-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．４８-３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２４-３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０-２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８７-１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６-１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：
Figure 2022529296000071
実施例２９の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000072
原料Ｖ－９およびＩＸ－１６から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－２９を合成する。白色固体の収率は、７２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７-７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１-７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５７-３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４６-３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１５-３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８４-１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６０-１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１３-１．０６（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－２９から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物２９を合成する。白色固体の収率６０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６９-７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．９１-６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５５-３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．１４-２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７９-１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４３-１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１８-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：
Figure 2022529296000073
実施例３０の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000074
原料Ｖ－９およびＩＸ－１７から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３０を合成する。白色固体の収率は、６２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７-７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２-７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．５９-３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２-３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１９-３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１７-２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６１-１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２４-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３０から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３０を合成する。白色固体の収率は、６４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６９-７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７-７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５７-３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．１７-３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４０-２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４４-１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１９-１．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：
Figure 2022529296000075
実施例３１の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000076
原料ノルトロピンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－３１を合成する。白色固体の収率は、９４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１-４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８-２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）。
原料ＩＩ－３１から出発して、化合物１０を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－３１を合成し、ここで、
白色固体ＩＶ－３１の収率は、６４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３-７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．００-６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９２-２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３６-１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２５-１．２０（ｍ、２Ｈ）。
無色液体Ｖ－３１の収率は、８２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４-７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１１-７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２０-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３４-１．１７（ｍ、４Ｈ）。
原料Ｖ－３１およびＩＸ－１３から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３１を合成し、白色固体の収率は、５５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９-６．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０７-６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５-４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９９-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０-１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３１を合成し、白色固体の収率は、７６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０-７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、２．３９-２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：
Figure 2022529296000077
実施例３２の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000078
原料Ｖ－１およびＩＸ－３１から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３２を合成する。白色固体の収率は、６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６-７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３-４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５-２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９７-１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８８-１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５-１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３２から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３２を合成する。白色固体の収率は、６８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５９-７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３８-２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．１８-１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：
Figure 2022529296000079
実施例３３の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000080
原料Ｖ－８およびＩＸ－３１から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３３を合成する。白色固体の収率は、７３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４-７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７-４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３-２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８-１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８８-１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０-１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１１-１．０５（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３３を合成する。白色固体の収率は、５１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４-７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３７-２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８２-１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７-１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：
Figure 2022529296000081
実施例３４の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000082
原料Ｖ－９およびＩＸ－３１から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３４を合成する。白色固体の収率は、７６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８-７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４０-７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．４４-６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５７-４．２３（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６-２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９８-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０-１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２-１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１３-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３４から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３４を合成する。白色固体の収率は、６６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６-７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、２．３５-２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５-１．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：
Figure 2022529296000083
実施例３５の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000084
原料ノルトロピンから出発して、化合物ＩＸ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＩＸ－３５を合成する。白色固体の収率は、６４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４-２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１８-２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６-１．５９（ｍ、１Ｈ）；
原料Ｖ－３１およびＩＸ－３５から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３５を合成する。白色固体の収率は、７９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９-７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３７-７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０７-７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４４-７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６-２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９９-１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１-１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３５から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３５を合成する。白色固体の収率は、６６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７０-７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６-６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３７-２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６-１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：
Figure 2022529296000085
実施例３６の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000086
原料Ｖ－１およびＩＸ－３５から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３６を合成する。白色固体の収率は、７３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６-７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９-７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７-２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０１-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１-１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９-１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．１０（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３６から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３６を合成する。白色固体の収率は、６５％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６５-７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、２．３８-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８．-１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７-１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：
Figure 2022529296000087
実施例３７の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000088
原料Ｖ－８およびＩＸ－３５から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３７を合成する。白色固体の収率は、７４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４-７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７-７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８-７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９-７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．４５-６．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．１４-２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９４-１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９-１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３７から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３７を合成する。白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３-７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５-６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２６-４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．３８-２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８３-１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８-１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：
Figure 2022529296000089
実施例３８の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000090
原料Ｖ－９およびＩＸ－３５から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３８を合成する。白色固体の収率は、７４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８-７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４３-７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６-２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．００-１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９２-１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３８から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３８を合成する。白色固体の収率は、６７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７１-７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５８-７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．７７-６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、２．３７-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７-１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：
Figure 2022529296000091
実施例３９の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000092
原料ＩＩ－３９から出発して、化合物１０を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－３９を合成し、ここで、
白色固体ＩＶ－３９の収率は、５４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２-７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝７３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８８-２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３７-１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２６-１．２２（ｍ、２Ｈ）。
無色液体Ｖ－３９の収率は、７２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０-７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１-７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝７３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．１８-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３２-１．１７（ｍ、４Ｈ）。
原料Ｖ－３９およびＩＸ－３１から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－３９を合成し、白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３５-７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６-２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００-１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９０-１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１４-１．０７（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３９から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３９を合成し、白色固体の収率は、７８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４-７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５４-７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４０-７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５-４．２３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３６-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５-１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：
Figure 2022529296000093
実施例４０の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000094
原料ＩＩ－４０から出発して、化合物１０を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－４０を合成し、ここで、
白色固体ＩＶ－４０の収率は、５４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０-７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５-２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４２-１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３０-１．２３（ｍ、２Ｈ）。
無色液体Ｖ－３９の収率は、７２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１９-２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３２-１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２３-１．１６（ｍ、２Ｈ）。
原料Ｖ－４０およびＩＸ－３１から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－４０を合成し、白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７-７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６-４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６-２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０７-２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９３-１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６-１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０８（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－４０から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物４０を合成し、白色固体の収率は、７８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９-７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、２．３３-２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９２-１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．１３-１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：
Figure 2022529296000095
実施例４１の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000096
原料Ｖ－４１およびＩＸ－３５から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－４１を合成し、白色固体の収率は、６４％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５-７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８-７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５-６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３８-６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１０-４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５２-３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１６-２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．００-１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９２-１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５-１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１５-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－３９から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物３９を合成し、白色固体の収率は、７１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４-７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０-７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８-６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３７-２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８６-１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７-１．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：
Figure 2022529296000097
実施例４２の合成経路は、以下のとおりである。
Figure 2022529296000098
原料Ｖ－４０およびＩＸ－３５から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物中間体ＶＩＩ－４２を合成し、白色固体の収率は、４９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８-７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３３-７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８-７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．４６-６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．３９-６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１３-４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５０-３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９７-１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．７５-１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２９-１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１６-１．０９（ｍ、２Ｈ）。
原料ＶＩＩ－４０から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って化合物４０を合成し、白色固体の収率は、６１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７-７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．４９-３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１７-２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８-１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１７-１．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
薬理実験の実施例
ＦＸＲ分子レベル活性の試験法
組換えＧＳＴ－ＦＸＲ融合タンパク質を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出試薬でＦＸＲ活性を測定する。当該方法の反応は、３８４ウェルプレートで行われ、総反応量は、１５μＬである。タンパク質、アゴニスト、共調節因子、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）受容体ビーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ドナービーズの混合液は、５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と５０ｍＭＮａＣｌと０．１％ＢＳＡと１ｍＭＤＴＴとを含む緩衝液で反応し、蛍光検出器Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって、波長５７０ｎｍでの蛍光シグナル強度を検出して、ＦＸＲ活性を反映する。ＥＣ５０の値は、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５によって計算される。
ＦＸＲ細胞レベル活性の試験法
ＦＸＲ発現プラスミドとＦＸＲＥルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）レポータープラスミドとを１：９の比率で２９３Ｔ細胞にコトランスフェクトした後、５＊１０５／ウェルでトランスフェクトされた細胞を９６ウェル平底マイクロウェルプレート（ＶｉｅｗＰｌａｔｅ－９６、Ｗｈｉｔｅ ９６－ｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に播種する。細胞を２４時間培養して、プラスミドの発現を確保し、試験するＦＸＲ受容体アゴニストを加え、試験する化合物を１８時間作用させた後、ルシフェラーゼキット（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｋｉｔ）（ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、蛍光強度を検出し、ＦＸＲ受容体に対する化合物の活性化効率を反映する。
Figure 2022529296000099
ここで、予備スクリーニング時に、試験する化合物および二つの陽性化合物ＯＣＡ、ＧＷ４０６４は、１０μＭで細胞に作用し、それぞれ二つの陽性化合物に対する試験する化合物の相対的活性（相対的活性＝（試験する化合物シグナル強度－空白（ｂｌａｎｋ））／（陽性化合物シグナル強度－空白）＊１００％）を測定し、陽性化合物の５０％を超える相対的活性を有する化合物は、再スクリーニングし、適切な濃度間隔を選択し、投与量依存関係を計算し、つまり、ＥＣ５０値を計算する。
Figure 2022529296000100
Figure 2022529296000101
Figure 2022529296000102
結論：試験結果によると、本発明に記載の化合物は、分子レベルおよび細胞レベルの両方でＦＸＲに対して要綱な作動能力を有し、ここで、いくつかの化合物の活性は、二つの陽性対照よりも有意に優れていることを示す。
インビボでの肝線維症の薬理活性試験
１）ＴＡＡ誘発性肝線維症モデルラットに対する化合物１（ＬＸＦ－３２）の効力学的評価
本実験は、ＴＡＡ誘発性肝線維症モデルラットを使用して、モデルラットの肝線維症に対する化合物１の長期経口投与の影響を調査する。
実験方法：雄のＳＤラットに１５０ｍｇ／ｋｇの投与量でチオアセトアミド（ＴＡＡ、生理食塩水に溶解する）を週三回腹腔内注射して、肝線維症モデルを誘発する。モデル作成から４週間後、ラットの眼球後静脈叢から採血し、血清ＡＬＰ指標を検出し、ＡＬＰ、体重等の指標に従って、ラットをランダムに８匹ずつ三つのグループに分け、それぞれモデル対照グループ（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、化合物１グループ（２０ｍｇ／ｋｇ）、陽性化合物ＯＣＡグループ（２０ｍｇ／ｋｇ）であり、１日１回強制経口投与する。投与期間中、動物の摂食および体重をモニターし、投与２週間後、ラット眼球後静脈叢から採血し、血清ＡＬＰ指標を検出し、投与４週間後、眼球後静脈叢から採血した後ラットを脱臼させ、肝臓を取って重さを量った後、肝臓の一部を取って４％パラホルムアルデヒドで固定し、肝臓の一部を－８０℃で凍結保存する。全体の実験プロセスにおいて、同じ同腹仔の別の８匹のラットに、システムの正常対照グループ（ＷＴ）としての同じ量の生理食塩水を腹腔内注射する。当該実験は、血清中の肝機能指標ＡＬＰレベル、肝臓中のα－ＳＭＡとＣｏｌ１α１（線維症関連遺伝子）遺伝子レベルの発現、肝臓中のヒドロキシプロリン（コラーゲン特徴的アミノ酸）の含有量および肝臓の病理学的変化（シリウススカーレットの染色）等の指標を検出することにより、化合物が肝線維症を緩和する効果を有するかどうかを反映する。
研究結果によると、本発明の化合物１を４週間投与した後、血清中のＡＬＰレベルを有意に低下し、肝臓組織中のヒドロキシプロリンの含有量を低下し、肝臓組織中のα－ＳＭＡとＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡ発現を有意にダウンレギュレートすることができ（図１）、シリウススカーレットで染色された肝臓の病理学的切片の定量分析において、化合物１は、肝臓中のコラーゲン含有量を減少させることができ、モデルグループグループ内に大きな違いがあるため、統計的な違いはないことを示す（図２）。
要約すると、本発明の化合物１（ＬＸＦ－３２）の長期投与は、ＴＡＡ誘発性肝線維症ラットの肝機能を有意に改善し、α－ＳＭＡとＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡ発現をダウンレギュレートし、肝臓中のコラーゲン沈着を減少させることができ、肝線維症に特定の緩和効果を有する。
２）ＣＣＬ４誘発性肝線維症モデルマウスに対する化合物８（ＬＸＦ－１１６）の効力学的評価
本実験は、ＣＣｌ４誘発性肝線維症モデルマウスを使用して、当該モデルマウス肝線維症に対する化合物８の長期経口投与の影響を調査する。
実験方法：雄Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウスに２ｍＬ／ｋｇで、１０％ＣＣｌ４（オリーブ油に溶解する）を週３回腹腔内注射して、肝線維症モデルを誘発する。モデル作成から２週間後、マウスの眼球後静脈叢から採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡ、ＬＤＨ指標を検出し、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡ、ＬＤＨ、体重等の指標に従って、マウスをランダムに１０匹ずつ五つのグループに分け、それぞれモデル対照グループ（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、化合物８低投与量グループ（６ｍｇ／ｋｇ）、化合物８高投与量グループ（２０ｍｇ／ｋｇ）、陽性化合物ＯＣＡ低投与量グループ（６ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ高投与量グループ（２０ｍｇ／ｋｇ）であり、１日１回強制経口投与する。投与期間中、動物の摂食および体重をモニターし、投与３週間後、マウス眼球後静脈叢から採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡ、ＬＤＨ、指標を検出し、投与６週間後、眼球後静脈叢から採血した後、マウスを脱臼させ、肝臓を取って重さを量った後、肝臓の一部を取って４％パラホルムアルデヒドで固定し、肝臓の一部を－８０℃で凍結保存する。全体の実験プロセスにおいて、同じ同腹仔の別の１０匹のマウスに、システムの正常対照グループ（ＷＴ）としての同じ量のオリーブ油を腹腔内注射する。当該実験は、血清中の肝機能指標ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡ、ＬＤＨのレベル、肝臓中のα－ＳＭＡとＣｏｌ１α１遺伝子レベルの発現および肝臓病理学的変化（シリウススカーレットの染色）等の指標を検出することにより、化合物が肝線維症を緩和する効果を有するかどうかを反映する。
研究結果によると、本発明の化合物８の高投与量グループと低投与量グループとは、６週間投与後の血清中のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡのレベルを有意に低下させるｋとができ、ＬＤＨに対する影響は、大きくなく、陽性化合物ＯＣＡ高投与量グループは、血清中のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡのレベルを有意に低下させることができ、低投与量グループは、ＴＢＡに対してのみ低下作用を有し、低投与量の化合物８の効果は、ＯＣＡの低投与量グループの効果よりもわずかに優れている（図３）。化合物８の高投与量グループは、肝臓中のα－ＳＭＡ発現を有意にダウンレギュレートし、肝臓中のｃｏｌ１α１発現をダウンレギュレートすることができ（図４）、シリウススカーレットで染色された肝臓の病理学的切片の定量分析において、化合物８の高投与量グループと低投与量グループとの両方は、肝臓中のコラーゲン含有量を有意に減少させることができ、低投与量の化合物８の効果は、ＯＣＡの低投与量グループの効果よりもわずかに優れている（図５）。
要約すると、本発明の化合物８（ＬＸＦ－１１６）の長期投与は、ＣＣｌ４誘発性肝線維症マウスの肝機能を有意に改善し、α－ＳＭＡとＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡ発現をダウンレギュレートし、肝臓中のコラーゲン沈着を減少させることができ、肝線維症に特定の緩和効果を有する。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2022529296000103
     ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ハロゲン化（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）Ｃ１－６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）またはニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）であり、
    Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
    Ｑは、４－８員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）であり、
    Ａは、置換または非置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インダゾリル基（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）のような基であり、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つ、二つまたは三つの置換基を有することを指し、
    Ｘは、ＯまたはＳであることを特徴とする、前記化合物。
  2. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ―プロピル基（ｎ－ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ－ブチル基（ｎ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、またはトリフルオロメトキシ基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は、フェニル基、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはシクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｑは、４－７員の窒素含有複素環基であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ａは、置換または非置換のフェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基のような基であり、前記置換とは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つまたは二つの置換基を有することを指すことを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、
    Figure 2022529296000104
    Figure 2022529296000105
    であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
    前記調製方法は、
    Figure 2022529296000106
     （ａ’）一般式ＶＩＩに示される化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させて、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を生成する段階、
    （ｂ’）ホスゲン（Ｐｈｏｓｇｅｎｅ）、トリホスゲン（Ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）、カルボニルジイミダゾール（Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）またはチオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）の作用下で、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を反応させて、一般式Ｉに示される化合物を生成する段階を含み、
    ここで、Ｘ、Ｒ２、Ｑ、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、前記化合物の調製方法。
  8. 一般式ＶＩＩに示される化合物は、
    Figure 2022529296000107
     ａ）一般式ＩＩに示される置換ベンズアルデヒド（ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）化合物を出発物質として使用し、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて中間体を得た後、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して一般式ＩＩＩに示される化合物を形成する段階、
    ｂ）次に、一般式ＩＩＩに示される化合物を３－オキソプロピオネート（３－ｏｘｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）と反応させて、一般式ＩＶに示される化合物を得る段階、
    ｃ）一般式ＩＶに示される化合物のエステルを還元させてアルコールを生成し、さらに臭素化してＶに示される化合物を形成る段階、
    ｄ）一般式Ｖに示される化合物とＱ－ＯＨとを反応させて、一般式ＶＩに示される化合物を形成る段階、
    ｅ）一般式ＶＩに示される化合物を銅またはパラジウムの触媒作用下でＢｒ－Ａ－ＣＮとカップリングさせて、一般式ＶＩＩに示される化合物を得る段階により調製され、
    または、
    Figure 2022529296000108
     ｆ）Ｑ－ＯＨをＦ－Ａ－ＣＮと反応させて、一般式ＩＸに示される化合物を生成する段階、
    ｇ）一般式Ｖに示される化合物と一般式ＩＸに示される化合物とを反応させて、一般式ＶＩＩに示される化合物を生成する段階により調製され、
    各式において、Ｒ２、Ｑ、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項７に記載の化合物の調製方法。
  9. 医薬組成物であって、
    請求項１に記載の一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、および
    薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  10. 請求項１に記載の一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の用途であって、
    （ａ）ＦＸＲアゴニストとして使用され、
    （ｂ）ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用され、
    （ｃ）血清中のＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＡのレベルを低下させるために使用され、
    （ｄ）肝臓組織中のヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）の含有量を低下させるために使用され、
    （ｅ）肝臓組織中のα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡの発現をダウンレギュレートさせるために使用され、または
    （ｆ）肝臓中のコラーゲン含有量を減少させるために使用されることを特徴とする、前記請求項１に記載の一般式Ｉに示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の用途。
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