CN107531721A - 用于调节法尼醇x受体的稠合的三环吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，

Description

用于调节法尼醇X受体的稠合的三环吡唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求了2015年4月30日提交的美国临时专利申请No.62/154,862的权益；通过引用将该文献完整合并入本文。
发明领域
本发明涉及用于调节法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。
发明背景
法尼醇X受体(FXR)是细胞核激素受体超家族的成员，主要在肝、肾和肠中表达(参见例如Seol等人(1995)Mol.Endocrinol.9:72-85和Forman等人(1995)Cell 81:687-693)。它以与类视黄醇X受体(RXR)的异二聚体的形式起作用，结合靶基因启动子中的效应元件以调节基因转录。FXR-RXR异二聚体以最高亲和力结合反向重复-1(IR-1)效应元件，其中共有受体-结合六聚体被一个核苷酸分隔开。FXR是相关过程的组成部分，其中FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)活化(参见例如Makishima等人(1999)Science 284:1362-1365,Parks等人(1999)Science 284:1365-1368,Wang等人(1999)Mol.Cell.3:543-553)，其用于抑制胆固醇分解代谢。另外参见Urizar等人(2000)J.Biol.Chem.275:39313-39317。
FXR是胆固醇内稳态、甘油三酯合成和脂肪生成的关键调节物。(Crawley,ExpertOpinion Ther.Patents(2010),20(8):1047-1057)。除了治疗血脂异常外，还描述了FXR的多种适应症，包括治疗肝病、糖尿病、维生素D-相关疾病、药物诱发的副作用和肝炎。(Crawley,上文)。尽管在研发新的FXR激动剂方面已经取得了进展，但是仍然存在明显的改进空间。
发明概述
本发明涉及用于调节法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。例如，本发明提供了新化合物，其是FXR的激动剂或部分激动剂，用作治疗FXR-介导的病症的药物。
在一个方面，本发明的化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；卤素取代的C1-6羟基烷基；或任选被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是R2；或者R0选自基团C3-7环烷基、包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基和包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基是R2a；
环B是芳基；包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；或C3-7环烷基；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；
X是–(CR4R5)–或–C(O)–；
Y是–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是–CR3–或–N–；
L1是*1–(CR4R5)1-2–或*1–(CR4R5)-C(O)-NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；
L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点；
L3是–(CR4R5)–或–C(O)–；
R2各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2-3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；
R2a各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R3各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或环丙基；且
R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成5-6元杂环。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中X、B、L2和R0如式I中所定义。
式I和II的化合物及其药学上可接受的盐在无细胞激酶测定法和细胞测定法中体外测试时表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。
在一个方面，本发明涉及用于调节细胞中FXR的方法，其包括使所述细胞接触有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐；并且所述式I或II的化合物或其药学上可接受的盐任选与第二治疗剂组合。
在另一个方面，本发明涉及在患有FXR介导的障碍的个体中治疗、改善或预防FXR介导的障碍的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐；并且所述式I或II的化合物或其药学上可接受的盐任选与第二治疗剂组合。本发明还提供了式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗FXR介导的障碍的药剂中的用途；并且所述式I或II的化合物或其药学上可接受的盐任选与第二治疗剂组合。在另一个方面，本发明涉及一种组合产品，其包含治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂。当使用第二治疗剂时，第二治疗剂也可用于治疗FXR介导的障碍。
在一个实施方案中，所述化合物(单独地或与第二治疗剂组合)用于治疗肝病或胃肠疾病，包括但不限于：肝病，其选自肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、肠胃外营养相关性胆汁郁积、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、阿拉日耶综合征、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、胆管消失性肝移植排斥、肝移植相关性移植物抗宿主病、囊性纤维化肝病、非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fattyliver disease,NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病和肠胃外营养相关性肝病；和胃肠疾病，其选自胆汁酸吸收不良(包括原发性胆汁酸腹泻和继发性胆汁酸腹泻)、胆汁反流性胃炎和炎症性肠病例如克隆病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis)、转向性结肠炎、未定型结肠炎(indeterminate colitis)和贝赫切特病。
发明详述
定义
为了解释本说明书的目的，下列定义适用，且当适合时，以单数形式使用的术语也包括复数，反之亦然。
本文所用的“C1-6烷基”表示具有1-6个、在一些情况中具有1-4个碳原子的烷基，该基团可以是直链或具有单个或多个分支的支链。例如，“C1-6烷基”包括但不限于正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正-丙基、2-甲基丙基或异丙基；乙基或甲基。
本文所用的“卤代C1-6烷基”是指被一个或多个卤素取代的上文所定义的烷基。
本文所用的“羟基C1-6烷基”是指C1-6烷基-OH，其中C1-6烷基如上文所定义。羟基可以在烷基内的任何碳原子上与烷基连接。
本文所用的“C3-7环烷基”是指3-7个环原子的非芳族的饱和或部分不饱和的单环、二环、桥连或螺环烃基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
本文所用的“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子构成、但具有不同三维结构的化合物，它们是可互变的。本发明关注各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，其是指其分子互为不可叠加的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域技术人员可以知晓的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以实现所述作用的式I化合物的量。因此，用于治疗FXR介导的病症的式I的化合物的治疗有效量是足以治疗由FXR介导的病症的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另外一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
本文所用的术语“血脂异常”是指血液中脂质和脂蛋白异常或其量异常以及由所述异常产生、导致、加重或附随的疾病状态(参见Dorland’s Illustrated MedicalDictionary,第29版或其后续版本,W.B.Saunders Publishing Company,New York,NY)。本文所用的血脂异常的定义内涵盖的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝胆汁郁积和高胆固醇血症。
如本文所用的，本文所用的措词“与血脂异常有关的疾病”是指包括但不限于以下的疾病：动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、中风和高血压。与血脂异常有关的疾病还包括代谢性疾病例如肥胖、糖尿病、抗胰岛素性及其并发症。
本文所用的术语“胆汁郁积”是指其中胆汁从肝脏流出被阻塞并且可能是肝内的(即在肝脏内发生)或肝外(即，在肝脏外发生)的任何病症。
本文所用的“肝纤维化”包括由任何原因导致的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化，例如由于乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝纤维化；暴露于酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化性应激、癌症放疗或工业化学品；以及疾病，例如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎。
本文所用的“FXR激动剂”是指直接结合FXR并增量调节FXR活性的物质。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
本文中的任何定义均可以与用于描述复合结构基团的任何其它定义组合使用。根据惯例，任何这类定义的结尾要素是与母核部分连接的要素。例如，复合基团烷氧基烷基代表通过烷基与母核分子连接的烷氧基。
本发明的实施方式
本发明涉及用于FXR的组合物和方法。本文描述了本发明的不同实施方案。可以理解的是，每一个实施方案中给出的特征可以与另外的给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
在第一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；卤素取代的C1-6羟基烷基；或任选被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是R2；或者R0选自基团C3-7环烷基、包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基和包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基是R2a；
环B是芳基；包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；或C3-7环烷基；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；
X是–(CR4R5)–或–C(O)–；
Y是–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是–CR3–或–N–；
L1是*1–(CR4R5)1-2–或*1–(CR4R5)-C(O)-NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；
L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点；
L3是–(CR4R5)–或–C(O)–；
R2各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2-3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；
R2a各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R3各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或环丙基；且
R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成5-6元杂环。
在第二个实施方案中，本发明的化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中X、B、L2和R0如式I中所定义。
在第三个实施方案中，上述实施方案任意一个中的L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点。
在第四个实施方案中，第一个、第二个和第三个实施方案任意一个中的R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；或卤素取代的C1-6羟基烷基。
在第五个实施方案中，第一个、第二个和第三个实施方案任意一个中的R0是环丙基、环丁基、环戊基、环己基；它们各自是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；其中R2a是卤素或羟基。
在第六个实施方中，第一个、第二个和第三个实施方案任意一个中的R0是四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-甲基吡唑基、噻唑基或1,1-二氧化四氢噻吩-3-基。
在第七个实施方案中，第一个、第二个和第三个实施方案任意一个中的R0是苯基，其任选被以下基团取代：卤素、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2-3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；其中R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成吗啉基。
在第八个实施方案中，上述实施方案任意一个中的环B是任选被1-2个卤素取代的苯基；四氢吡喃基、环戊基、环己基或噻唑基。
在第九个实施方案中，上述实施方案任意一个中的X是–(CR4R5)–；且R4和R5独立地是氢或甲基。在特定的实施方案中，X是-CH2。
在第十个实施方案中，上述实施方案任意一个中的R3是氢、卤素、仲丁基、乙烯基或环丙基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环戊烷-3-基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丁基乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
N-叔丁基-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-乙基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环戊基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丁基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
N-叔丁基-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环戊烷-2-基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环己烷-3-基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)-N-甲基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
8-氯-N-(2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
4-[2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(4-羟基环己基)乙酰胺；
8-氯-N-(2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]乙酰胺；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酸3-(二甲基氨基)丙基酯；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酰胺；
N-苄基-N-[(4-氨基甲酰基苯基)甲基]-8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-苄基-8-氯-1-甲基-N-{[4-(甲基氨磺酰基)苯基]甲基}-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-{4-[(N-苄基-1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)甲基]苯基}氨基甲酸叔丁酯；
N-苄基-8-氯-N-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-苄基-8-氯-N-[(3-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(4-氨基苯基)甲基]-N-苄基-8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
2-{4-[(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)甲基]苯基}乙酸；
8-氯-N-(2-{[(环丙基甲基)氨基甲酰基]氨基}乙基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
8-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-N-(2-{[(丙烷-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
8-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-N-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-苄基-8-溴-1-甲基-N-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；
N-[2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-碘-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(环己基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(环戊基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
8-氯-N-[(3-氟苯基)甲基]-1-甲基-N-{2-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(4-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1,4,4-三甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
(2S)-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)丙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-((氧杂环己烷-4-基甲基)乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-环丙基-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-(2-{N-苄基-1-[8-(丁烷-2-基)-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基]甲酰氨基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-乙烯基-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)乙基]-8-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；和
N-[2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)乙基]-8-氟-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的上述实施方案和变化形式中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了一种组合产品，其包含治疗有效量的上述实施方案和变化形式中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，和第二治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了在患有法尼醇X受体(FXR)介导的病症的个体中治疗FXR介导的病症的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的上述实施方案和变化形式中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐；并且所述化合物或其药学上可接受的盐任选与第二治疗剂组合。
在另一个方面，本发明提供了上述实施方案和变化形式中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其任选与第二治疗剂组合，用于治疗由FXR介导的病症。
在另一个方面，本发明提供了任选与第二治疗剂组合的上述实施方案和变化形式中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的由FXR介导的病症的药剂中的用途。
在一个实施方案中，就上述方法、用途或组合的任意一项而言，由FXR介导的病症是肝病或胃肠疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗由FXR介导的肝病，其中所述肝病选自胆汁郁积(例如肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、肠胃外营养相关性胆汁郁积、进行性家族性胆汁郁积(PFIC))；阿拉日耶综合征、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、胆管消失性肝移植排斥、肝移植相关性移植物抗宿主病、囊性纤维化肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病和肠胃外营养相关性肝病。本发明的化合物还可以用于治疗由FXR介导的胃肠疾病，其中所述胃肠疾病选自胆汁酸吸收不良(包括原发性胆汁酸腹泻和继发性胆汁酸腹泻)、胆汁反流性胃炎和炎症性肠病例如克隆病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、转向性结肠炎、未定型结肠炎和贝赫切特病。
更具体地，由FXR介导的病症是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。就本发明的组合疗法而言，另一种治疗剂也可以用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一个实施方案中，本发明的化合物经肠、更特别是口服施用。
除非另有规定，否则术语“本发明的化合物”是指式I或II的化合物、其药学上可接受的盐、前药和固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。本发明的化合物可以是立体异构体(包括非对映异构体和对映体)，并且可以是立体异构体的混合物或单一立体异构体。本发明的化合物也可以是互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。本发明的另外的化合物在下文实施例中详细描述。
本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，在绝对立体化学方面，它们可以被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备或采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还旨在包括所有互变异构形式。
本文所给出的任意化学式也旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的化学式所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子替换。能被掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式I化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式I或II的化合物。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式I和II的化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式I和II的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式I和II的化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式I和II的化合物的共晶。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)来拆分。
药理学和效用
游离形式或盐形式的式I和II的化合物表现出有价值的药理学性质，例如调节FXR的性质，例如如下面的部分中所提供的体外和/或体内试验中所表明的那样，因此表明其适用于治疗可通过调节FXR来治疗的障碍，例如下文所述的那些障碍。
随着作为工具化合物的第一种合成的FXR配体GW4064的开发(Maloney等人,J.Med.Chem.20 00,43(16),2971-2974；Willson等人,Med.Res.Rev.2001,21(6)513-22)和半合成人工胆汁酸配体6-α-乙基-CDCA的开发，能够分析有效激动剂对FXR的超刺激的作用。已经证实这两种配体在胆管结扎的动物中均诱导胆汁流动。除了利胆作用外，还可以证明肝保护作用(Pellicciari等人,J.Med.Chem.2002,45(17),3569-3572；Liu等人,J.Clin.Invest.2003,112(11),1678-1687)。这种肝保护作用被进一步缩窄为由以下因素导致的抗纤维化作用：基质金属蛋白酶的组织抑制剂TIMP-1和2的抑制、在肝星形细胞中诱导分解基质金属蛋白酶2(MMP-2)的胶原沉积物和随后的FXR激动剂导致的均为促纤维化因子的α-胶原蛋白mRNA和转化生长因子β(TGF-β)mRNA的减少(Fiorucci等人,Gastroenterology 2004,127(5),1497-1512；Fiorucci等人,Pharmacol.Exp.Ther.2005,314(2),584-595)。
FXR的抗纤维化活性至少部分由PPARγ的诱导介导，PPARγ是另一种核受体，抗纤维化活性与之相关(Fiorucci等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,315(1),58-68；Galli等人,Gastroenterology 2002,122(7),1924-1940；Pineda Torra等人,Mol.Endocrinol.2003,17(2),259-272)。此外，在胆管结扎动物模型以及雌激素诱导的胆汁郁积的动物模型中证实了抗胆汁郁积活性(Fiorucci等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313(2),604-612)。
遗传学研究证明，在遗传形式的胆汁郁积(进行性家族性肝内胆汁郁积＝PFIC，I–IV型)中，作为FIC1基因中突变的结果FXR本身的核定位减少(在PFIC I型、也称为贝尔病中)(Chen等人,Gastroenterology.2004,126(3),756-64；Alvarez等人,Hum.Mol.Genet.2004；13(20),2451-60)或者编码MDR-3磷脂输出泵的FXR靶基因水平降低(在PFIC III型中)。结合起来，结合FXR的化合物将在慢性胆汁郁积病症如原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗方案中表现出重要的临床效用的证据日益增多(综述在如下文献中:Rizzo等人,Curr.Drug Targets ImmuneEndocr.Metabol.Disord.2005,5(3),289-303；Zollner,Mol.Pharm.2006,3(3),231-51,Cai等人,Expert Opin.Ther.Targets 2006,10(3),409-421)。
此外，FXR似乎还参与调节许多不同的在病因学上相关的生理学过程和用于治疗多种不同的疾病如胆固醇胆石(cholesterol gallstone)、代谢性障碍如II型糖尿病、血脂异常或肥胖、慢性炎性疾病如炎症性肠病或慢性肝内形式的胆汁郁积和许多其它疾病(Claudel等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.2005,25(10),2020-2030；Westin等人,Mini Rev.Med.Chem.2005,5(8),719-727)。
还已经证明FXR是血清甘油三酯的关键调节物(Maloney等人,J.Med.Chem.2000,43(16),2971-2974；Willson等人,Med.Res.Rev.2001,21(6),513-22)。最近的报道表明，合成激动剂对FXR的活化导致血清甘油三酯显著减少，主要形式是VLDL减少，而且导致总血清胆固醇减少(Figge等人,J.Biol.Chem.2004,279(4),2790-2799；Bilz等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006,290(4),E716-22)。但是，血清甘油三酯的降低不是一种孤立作用(stand alone effect)。用合成FXR激动剂GW4064对db/db或ob/ob小鼠进行治疗导致血清甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、酮体例如3-OH丁酸酯的显著的组合的降低。此外，FXR活化与肝细胞内的细胞内胰岛素信号传导途径相配合，从而导致来自肝糖原异生作用的葡萄糖产量降低，但是同时伴有肝糖原增加。FXR治疗对胰岛素敏感性以及葡萄糖耐受性有积极影响(Stayrook等人,Endocrinology 2005,146(3),984-91；Zhang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006,103(4),1006-1011；Cariou等人,J.Biol.Chem.2006,281,11039-11049；Ma等人,J.Clin.Invest.2006,116(4),1102-1109；Duran-Sandoval等人,Biochimie 2005,87(1),93-98)。
本发明的化合物也用于治疗胃肠疾病，包括但不限于胆汁酸吸收不良(包括原发性胆汁酸腹泻和继发性胆汁酸腹泻)、胆汁反流性胃炎和炎症性肠病。导致患者过度的粪便胆汁酸排泄和腹泻的胆汁酸吸收不良以其中胆汁酸合成的反馈调节被中断、从而导致额外的胆汁酸产生的周期为特征。胆汁酸合成的反馈调节处于内分泌途径的控制下，其中核胆汁酸受体FXR的活化诱导啮齿动物中的成纤维细胞生长因子15(FGF15)或人中的FGF19的肠表达。在肝中，FGF15或FGF19与FXR介导的小型异二聚体配偶体的表达一起起作用以抑制胆汁酸合成(Jung等人,Journal of Lipid Research 48:2693-2700(2007)Walters JR,NatRev Gastroenterol Hepatol.11(7):426-34(2014))。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于有益地改变脂质特性，包括但不限于降低总胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平、降低VLDL胆固醇水平、升高HDL胆固醇水平和/或降低甘油三酯水平。因此，本发明提供了一种治疗FXR介导的病症、例如血脂异常和与血脂异常有关的疾病的方法，其包含给需要其的个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，所述化合物或药物组合物用于治疗作为临床表现情况的选自脂质和脂蛋白障碍如高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化的疾病，其能通过FXR对升高HDL胆固醇、降低血清甘油三酯、增加肝胆固醇向胆汁酸的转化和增加VLDL及其它脂蛋白在肝中的清除率和代谢转化的有益作用而被改善。
在另一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于制备药剂，其中靶向于FXR的药剂的组合的降低脂质作用、抗胆汁郁积作用和抗纤维化作用能被利用用于治疗肝脂肪变性和相关综合征如非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)或用于治疗与酒精诱导的肝硬化(alcohol-induced cirrhosis)或与病毒传播形式的肝炎相关的胆汁郁积和纤维化作用。
FXR似乎还参与控制肠中的抗细菌防御(lnagaki等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U SA.2006,103(10),3920-3905)，并且可以在炎症性肠病(IBD)、特别是其中肠的上部(回肠部分)被侵袭的那些形式(例如回肠的克隆病)的治疗中具有有益影响，因为这似乎是FXR控制细菌生长的作用部位。在IBD中，在肠免疫系统中适当的免疫应答的脱敏以某种方式受损。然后细菌过度生长可能是建立慢性炎性响应的触因。因此，FXR承载的机理造成的细菌生长的回落可能是预防急性炎性事件的关键机理。因此，本发明还涉及用于治疗与炎症性肠病如克隆病或溃疡性结肠炎有关的疾病的式I的化合物或包含所述化合物的药物组合物。认为FXR介导的肠屏障功能的恢复和非共生细菌荷载量的降低有助于降低细菌抗原与肠免疫系统的接触，并且因此降低炎性响应。
本发明还涉及用于治疗能通过FXR介导的血清甘油三酯、血糖的降低和增加的胰岛素敏感性和FXR介导的体重减轻而被克服的肥胖和相关障碍如代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病症)的化合物或药物组合物。本发明的化合物或药物组合物也用于制备药剂，所述药剂用于治疗I型和II型糖尿病的并发症，例如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变和外周动脉闭塞性疾病(Peripheral Arterial Occlusive Disease,PAOD)。
此外，由于增强的脂质、特别是甘油三酯蓄积和随后的促纤维化通路的活化造成的器官的慢性脂肪和纤维变性导致的病症和疾病也可以通过应用本发明的化合物或药物组合物来治疗。这类病症和疾病包括肝的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和慢性胆汁郁积病症、肾的肾小球硬化和糖尿病肾病、眼的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变以及脑的神经变性疾病如阿尔茨海默病或外周神经系统的糖尿病性神经病。
其它FXR介导的疾病的实例包括药物诱导的胆管损伤、胆管阻塞、胆石、胆石病、肝纤维化、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、预防核黄疸、静脉闭塞性疾病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠细菌过度生长、勃起功能障碍和导致肝外胆汁郁积的其它FXR介导的病症。
施用和药物组合物
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。所述药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
在一个特定的实施方案中，所述药物组合物被配制用于口服施用。典型地，所述药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类物质、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等形式用于预防用途。因此它们特别适合用在本领域公知的局部制剂(包括美容制剂)中。这类局部制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用抛射剂。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛进剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控传递的另外优点。这类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低式I或II水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，优选约1-500mg活性成分或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的活性剂通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式I或II的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是FXR介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式I或II的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式I或II的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I或II的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。本发明提供了一种包含与天然存在的无毒胆汁酸如熊去氧胆酸(其作为助剂防止可能的继发于用FXR激动剂治疗的脂溶性维生素耗竭)组合的式I或II的化合物的药物组合物。因此，本发明的化合物可以与天然存在的无毒胆汁酸以分开的实体的形式或以包含式I或II的化合物和天然存在的胆汁酸的单一制剂的形式同时施用。
如上所述，任选地，所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有式I或II的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这种药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另一种治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另一种治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另一种治疗剂期间被一起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式I或II的化合物用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中药剂被制备用于施用或与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的式I或II的化合物，其中式I或II的化合物被制备用于施用或与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中所述的另一种治疗剂被制备用于施用或与式I或II的化合物一起施用。
本发明还提供了式I或II的化合物用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂治疗。或者，本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式I或II的化合物治疗。
制备本发明的化合物的方法
本发明的化合物可以通过下面的流程或实施例中所述的路线来制备。除非另有说明或者上下文清楚地有矛盾，否则本文所述的所有方法可以按照任意适合的顺序进行。
在一些实施方案中，根据流程1制备式I的化合物：
在另外的实施方案中，根据流程2制备式I的化合物：
在另外的实施方案中，根据流程3制备式I的化合物：
在上述流程3中，可以根据流程4制备中间体化合物(V)：
在每一个上述反应流程中，X、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、B和R0如上述实施方案任意一个中所定义。通常，使用或不使用适合的酰胺偶联试剂例如HATU使羧基与氨基偶联。
各反应步骤可以以本领域技术人员已知的方式进行。例如，反应可以在存在适合的溶剂或稀释剂或其混合物的情况下进行。如果需要，反应也可以在存在酸或碱的情况下、在冷却或加热的情况下、例如在约-30℃至约150℃的温度范围内进行。在一些特定的实例中，反应在约0℃至100℃的温度范围内、更特定地在室温至约80℃的温度范围内、在开放或封闭的反应容器中和/或在惰性气体例如氮气气氛中进行。
本发明还涉及其中使用在该方法的任何阶段可作为中间体获得的化合物作为起始材料并且进行其余方法步骤的那些形式的方法或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或以盐形式被使用或可通过本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位加工的那些形式的方法。还可以根据本领域技术人员广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。可以根据标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶法等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
在所述反应中，当在终产物中需要这些基团时，可以对反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基进行保护，以避免它们不期望地参与反应。保护基团的特征是它们可以容易地被除去(即，不发生不期望的副反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)被除去。常规的保护基团可以根据标准实践使用(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry”第4版,Wiley-Interscience,2006及其后续版本)。
上文和下文所述的所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃(包括例如约-80℃至约150℃)的温度范围内、例如在-80℃至-60℃下、在室温下、在-20℃至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在封闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。可以用本领域技术人员已知的方式将可根据本发明的方法获得的异构体混合物分离成单个异构体；可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如在硅胶上进行色谱分离或通过使用反向柱的中压液相色谱法来分离非对映异构体，可以例如通过用旋光纯的成盐试剂形成盐并分离由此获得的非对映异构体混合物(例如通过分级结晶或通过使用旋光柱材料的色谱法)来分离外消旋物。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
本发明的化合物可以以游离形式、以其盐形式或以其前药衍生物的形式被获得。当在同一个分子内既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸和/或碱盐。本文所用的术语“盐”或“盐类”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别是包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物学效力和性质并且典型地在生物学或其它方面没有不需要的性质的盐。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以使用无机碱和有机碱形成。
可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以例如在“Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy”,第21版，Pharmaceutical Press 2011；以及Stahl和Wermuth,“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”(第2版Wiley-VCH2011及其后续版本)中找到。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001及其后续版本)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受程度的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。在另一些情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
实例性的前药有例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如烷基酯、环烷基酯、链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基)-烷基酯、α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二-烷基氨基羰基)-烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989)及其后续版本)。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及其后续版本)。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包括结晶所用的溶剂。可存在不同的晶形。本发明的化合物可固有地或被设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明既包括溶剂化的形式，又包括未溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药学领域中常用的那些，已知其对于接受者而言是无害的，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。包括其盐、水合物和溶剂合物在内的本发明的化合物可以固有地或被设计形成多晶型物。
未被氧化的形式的本发明的化合物可以通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中在0℃至80℃下处理而由本发明的化合物的N-氧化物来制备。
实施例
提供本文提供的实施例用于举例说明、但不限制本发明的化合物以及这类化合物和中间体的制备。应当理解，如果在特定化合物的名称和结构之间存在差异，则结构被认为是正确的，因为化合物名称是从结构生成的。所有变量如本文所定义。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl Science of Synthesis 1-48卷,Georg Thieme Verlag及其后续版本)。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备，如以下实施例zhong所示。
温度是以摄氏度给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
除非另有说明，否则熔点是使用TA Q2000或TA Discovery差示扫描量热计以10℃/min的扫描速率通过差示扫描量热法(DSC)计算的。测量的样品温度的精确度通常在约±1℃内。
NMR和LC-MS方法是本领域众所周知的。本文描述的方法仅仅是举例说明性的，不被认为是限制性的。
NMR.NMR光谱是用配备有5mm QNP冷冻探针(1H/13C/19F/31P)的、在400.13MHz的质子频率下操作的Bruker AVANCE-400、或者用配备有5mm Z-梯度TCI冷冻探针或5mm TXI冷冻探针的、在600.13MHz频率下操作的Bruker AVANCE-600光谱仪记录的。除非另有说明，否则样品是在300°K的温度下获得的，光谱参考适宜的溶剂峰。
LC-MS方法.使用来自一定范围仪器的电喷雾、化学和电子碰撞电离方法在LC-MS系统上获取质谱。典型方法如下所述。
方法1:
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA检测器。Waters自动采样器；带有ESI和APCI离子源的Waters Quattro micro API质谱仪；UPLC柱:Waters Acquity；BEH；C18 1.7um 50x2.1mm；流动相:(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度:0.4mL/min,起始15％B变速至95％B，历时3.0min，然后保持至4.0min，在4.1min恢复至15％B，直到运行结束，然后将柱平衡2.0min。MS扫描:100-1000amu，0.5秒/通道；二极管阵列检测器:200nm和400nm。
方法2:
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA检测器。Waters自动采样器；带有ESI和APCI离子源的Waters Quattro micro API质谱仪；UPLC柱:Waters Acquity；BEH；C18 1.7um 50x2.1mm；流动相:(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA。梯度:0.4mL/min,起始20％B变速至90％B，历时2.0min，然后保持至4.0min，在4.1min恢复至20％B，直到运行结束，然后将柱平衡2.0min。MS扫描:100-1000amu，0.5秒/通道；二极管阵列检测器:200nm和400nm。
方法3:
Waters Acquity二元梯度泵；Waters Acquity PDA检测器；Waters自动采样器；Waters Acquity蒸发光散射检测器；带有ESI和APCI离子源的Waters Quattro micro API质谱仪；UPLC柱:Waters Acquity；BEH；C18 1.7um 100x2.1mm；流动相:(A)H2O+0.025％TFA和(B)乙腈+0.025％TFA.梯度:0.3mL/分钟，起始10％B变速至80％B，历时4.0分钟，然后保持至6.0分钟，在6.1分钟恢复至10％B，直到运行结束，然后将柱平衡2.5分钟；MS扫描:100-1000amu，0.5秒/通道；二极管阵列检测器:200nm和400nm；漂移管温度:50℃和N2气流：40Psi，ELSD检测器。
方法4:
Agilent 1200sl/6140系统；UPLC柱:Waters Acquity；HSS T3；C181.8um50x2.0mm；流动相:(A)H2O+0.05％TFA和(B)乙腈+0.035％TFA。梯度:0.9mL/min,起始10％B变速至100％B，历时1.95mins，然后在2.00min恢复至10％B，直到运行结束。MS扫描:100-1000amu，0.5秒/通道；二极管阵列检测器:190nm和400nm；漂移管温度:50℃和N2气流：40Psi，ELSD检测器。
方法5:
Agilent 1100sl/1946系统；UPLC柱:Waters Atlantis；C18 1.8um50x2.0mm；流动相:(A)H2O+0.05％TFA和(B)乙腈+0.035％TFA。梯度:1.0mL/min,起始10％B变速至90％B，历时3.00min,然后在3.5min恢复至10％B，直到运行结束。MS扫描:100-1000amu，0.5秒/通道；二极管阵列检测器:190nm和400nm；漂移管温度:50℃和N2气流：40Psi，ELSD检测器。
分析方法：WATERS ZQ SHIMADZU LEAP CTC,ZORBAX SB-C8 30*4.6mm,3.5um,UV1:220nm,UV2:254nm,A:H2O(0.03％TFA),B:CH3CN(0.05％TFA),流速：2.000(ml/min),时间/％B:0/5,1.90/95,2.30/95,2.31/5,2.50/5。
中间体
中间体1
2-(6-氯-4-氧代色满-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(I-1)
在–78℃、氮气下用NaHMDS(60mL,120mmol,1.1当量,2M的THF溶液)在THF中的溶液处理6-氯-2,3-二氢色烯-4-酮(20g,109mmol)在THF中的溶液。搅拌30min后，在–78℃下滴加草酸二乙酯(22mL,163mmol,1.5当量)，然后在室温搅拌1小时。随后用1N HCl淬灭反应，直到将pH酯调整至3。用EtOAc(200mL×3)萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，得到I-1，为黄色固体。MS(m/z):283(M+H)+。
中间体2和3
向温热的I-1(30g,109mmol)在乙醇中的溶液中加入1-甲基肼(5.1g,109mmol,)，将溶液在室温搅拌12h。真空除去溶剂后，通过柱色谱法纯化残余物(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)，得到I-2和I-3，为黄色固体。1H-NMR(I-3):(300MHz,CDCl3)δ7.69(1H,d,J＝2.7Hz),7.13(1H,dd,J＝2.4Hz,J＝8.7Hz),6.86(1H,d,J＝8.7Hz),5.43(2H,s),4.38(2H,q,J＝7.2Hz),4.22(3H,s),1.41(3H,t,J＝7.2Hz)；LC-MS:(ES,m/z):MS(M+H)+293.0.
中间体4
8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-4)
向I-3(13g,44mmol)在100mL THF/水(4:1)中的溶液中加入NaOH(3.6g,89mmol,2当量)，将混合物在60℃加热8h。随后过滤所得的白色固体，用甲醇(25mL,冰冷)洗涤，用100mL 1N HCl处理固体。通过过滤收集所得固体，用甲醇(20mL)洗涤，真空充分干燥至恒重，得到I-4，为白色固体。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)δ13.05(1H,brs),7.72(1H,d,J＝2.7Hz),7.34(1H,dd,J＝2.7Hz,J＝8.7Hz),7.06(1H,d,J＝8.7Hz),5.41(2H,s),4.19(3H,s)；LC-MS:(ES,m/z):MS(M+H)+265.0.
根据针对I-4的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列中间体。
中间体10
8-溴-1,4,4-三甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-10)
在室温向1,4,4-三甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(200mg,0.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入NBS(198mg,1.11mmol)。将反应加热至回流达5分钟，然后冷却至室温。将反应汽提至干，重新混悬于MeOH(5mL)中，然后通过反相色谱法(10-90％水/乙腈,0.05％AcOH改性)纯化。将所得的对应于产物I-10的洗脱液冷冻至干。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.58(1H,d,J＝9.0Hz),7.25(1H,dd,J＝4.0,9.5Hz),6.80(1H,d,J＝9.0Hz),4.07(3H,s),1.84(s,6H).MS(M+H)+337.0/339.0(Br模式).
中间体11和12
向8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-4)(0.5g,1.89mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混悬液中加入催化量的DMF(25uL)，在0℃滴加草酰氯(0.78mL,8.95mmol)。将得到的混悬液温热至室温，搅拌1小时。真空除去溶剂至完全干燥(需要完全除去草酰氯)。用CH2Cl2(10mL)溶解得到的残余物，然后在DIEA(0.56mL,3.8mmol)的存在下滴加到2-((3-氟苄基)氨基)乙酸甲酯(0.39g,1.89mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30min，然后加入50mL水。分离有机层，用CH2Cl2(50mL)萃取水层。依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(0-60％在己烷中的EtOAc)纯化，得到2-(8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酸甲酯(I-11).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.43(m,2H),7.34–7.29(m,1H),7.23–7.19(m,1H),7.18–7.04(m,2H),6.97(dd,J＝2.3,8.7,1H),5.57–4.12(m,9H),3.77–3.74(m,3H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+444.1.
将2-(8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酸甲酯(I-11)(0.72g,1.62mmol)溶于THF/MeOH/H2O(3:2:1,10mL)，然后添加LiOH一水合物(0.408g,9.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用10ml水稀释，酸化至pH＝2.0。收集固体，干燥，得到2-(8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酸(I-12).1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),7.71(t,J＝2.6,1H),7.42–7.30(m,3H),7.24–7.15(m,2H),7.07–7.02(m,1H),5.41–4.10(m,9H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+430.0.
根据针对I-12的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列中间体。
中间体22
(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯(I-22)
将HATU(4.28g,11.3mmol)加入到CBZ-Gly(2.35g,11.3mmol)、环丙基胺(800mg,11.3mmol)、二异丙基乙基胺(5.89mL,33.8mmol)和DMF(20mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倾入水(500mL)中。收集得到的沉淀，洗涤，得到I-22.1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.34–7.24(m,3H),7.23–7.07(m,2H),5.96(br s,1H),4.99(br s,2H),3.67(appd,J＝8.0Hz,2H),2.97(app t,J＝7.6Hz,2H),0.90-0.85(m,1H),0.28(app q,J＝7.6Hz,2H),0.06(app q,J＝7.0Hz,2H).ESI-MS m/z 263.1(M+H)+.
中间体23
N-(环丙基甲基)-2-((2-氟苄基)氨基)乙酰胺(I-23)
向来自以上的(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯(1.0g,3.8mmol)和Pd/C(10％干重,Aldrich商品)在MeOH(25mL)中的混悬液中加入氢气囊，在反应混悬液上维持氢气环境2小时。届时，用氮气吹扫该系统，通过用MeOH(300mL)过滤，真空浓缩所得的油状物(30mm Hg,RT,2小时)，得到2-氨基-N-(环丙基甲基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.56(br s,1H),3.52(br s,2H),2.96(app t,J＝7.0Hz,2H),0.72–0.68(m,1H),0.32(app q,J＝7.0Hz,2H),0.03–0.01(m,2H).ESI-MS m/z 129.0(M+H)+.
向2-氨基-N-(环丙基甲基)乙酰胺(711mg,5.55mmol)和2-氟苯甲醛(1.38g,11.1mmol)在AcOH/MeOH(1:9比例,10mL)中的溶液中历经10分钟分份加入NaCNBH3(699mg,11.1mmol)。将反应搅拌8h，然后通过反相HPLC,10-90％水/乙腈(0.05％ACOH改性)纯化，得到I-23，为浓稠油状物/多汁(snappy)固体。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.40(br s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.84(t,J＝8.2Hz,1H),6.74(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.52(br s,2H),3.18(s,1H),3.06(br s,2H),2.90(app dd,J＝7.0,1.2Hz,2H),0.79–0.71(m,1H),0.37(app q,J＝7.8Hz,2H),0.02(q,J＝7.1Hz,2H).ESI-MS m/z 237.1(M+H)+.
根据针对中间体I-23所述的方法使用适宜的试剂制备下列化合物。
中间体29
(S)-(1-((环丙基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯(I-29)
在室温下将商购的Z-Ala-OSU(500mg,1.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，用环丙基胺(145mg,2.03mmol)处理。反应在1h内完全，然后部分真空浓缩，然后用水(20mL)稀释。形成沉淀，用另外的水(40mL)洗涤，风干，得到I-29.1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.36–7.21(m,3H),7.20–7.04(m,2H),6.32(br s,1H),4.98(app t,J＝6.7Hz,2H),4.03–4.00(m,1H),2.96(app dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),1.28(d,J＝7.8Hz,3H),0.88–0.85(m,1H),0.32(app q,J＝7.8Hz,2H),0.05(app q,J＝6.8Hz,2H).ESI-MS m/z 277.1(M+H)+.
中间体30
3-氟-4-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰 氨基)乙氧基)苯甲酸(I-30)
在室温将HATU(84mg,0.22mmol)加入到8-氟-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-5)(50mg,0.20mmol)、N,N-二异丙基胺(80μL,0.44mmol)和DMF(2mL)的混合物中。搅拌20min后，加入在DMF(1mL)中的胺(64mg,0.20mmol)，将反应混合物在室温搅拌4h。用H2O(10mL)和EtOAc(10mL)稀释混合物，分离各层，用EtOAc(×2,10mL)洗涤H2O层。用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(MgSO4)。除去溶剂后，通过色谱法(固体荷载,硅胶,0-60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到3-氟-4-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
将氢氧化钾(1.0M H2O溶液,1.0mL,1.0mmol)加入到3-氟-4-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(101mg,0.2mmol)在THF(4.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液中，将该溶液在50℃搅拌2小时。除去溶剂(吸气器)后，用水(10mL)稀释粗残余物，用乙酸酸化该溶液(至pH～5)，得到白色沉淀。通过真空过滤收集沉淀，用H2O(20mL)洗涤，高度真空干燥过夜，得到3-氟-4-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙氧基)苯甲酸I-30。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75–7.64(m,1H),7.57–7.01(m,9H),5.51–5.23(m,3H),4.89–4.80(m,1H),4.49–4.29(m,3H),4.13–3.98(m,3H),3.83–3.72(m,1H).旋转异构体混合物.
中间体31
N-(2-(苄基氨基)乙基)乙酰胺(I-31)
向250mL反应容器中加入N-乙酰基乙二胺(500mg,4.90mmol)、MeOH(16.3mL)和AcOH(4.20mL)。然后向得到的溶液中加入苯甲醛(780mg,7.35mmol)，然后在约15分钟后，历时60分钟分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.19g,24.5mmol)。5小时后，用1N HCl(约1mL)处理反应以调整反应的PH至约6。然后用乙酸乙酯(500mL)稀释反应，用水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物，过滤，浓缩，得到残余物，然后使其从少量乙酸乙酯(4mL)中重结晶，得到I-31，为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.52(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.39–7.17(m,3H),7.15–7.10(m,1H),3.78(br s,2H),3.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),1.97(s,3H).MS(m/z)(M+H)+,192.1.
根据针对对中间体I-31的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
中间体37
N1-(3-氟苄基)-N2-(噻唑-2-基)乙烷-1,2-二胺(I-37)
向100mL反应容器中加入N-乙酰基乙二胺(508mg,2.02mmol)、MeOH(5.8mL)和AcOH(0.50mL)。然后向得到的溶液中加入3-氟苯甲醛(600mg,4.83mmol)，然后在约15分钟后，历时60分钟分份加入氰基硼氢化钠(1.00g,16.1mmol)。2小时后，用1N HCl(约1mL)处理反应以调整反应的PH至约6。然后用MeOH(5mL)作为流动剂过滤反应，以除去任何颗粒，然后部分浓缩，直接通过反相色谱法使用10-30％水/乙腈梯度(0.05％AcOH改性)纯化。将得到的产物洗脱液冷冻至干，得到I-37。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.47–7.36(m,1H),7.22(m,2H),7.18–7.06(m,1H),7.03–6.99(m,1H),4.23–4.15(m,2H),3.67–3.57(m,2H),3.33–3.23(m,2H).MS(m/z)(M+H)+,252.1
中间体38
(2-((3-氟苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-38)
向40mL反应容器中加入商购的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(159mg,1.00mmol)、MeOH(9.5mL)和AcOH(0.50mL)。然后向得到的溶液中加入3-氟苯甲醛(250mg,2.00mmol)，然后在约10分钟后，历时15分钟分份加入氰基硼氢化钠(250mg,2.00mmol)。8h后，将反应部分浓缩至5mL体积，然后直接通过反相色谱法使用10-90％水/乙腈梯度(0.05％AcOH改性)纯化。将得到的产物洗脱液冷冻至干，得到I-38。1H NMR(400MHz,乙腈-D3)δ7.31-7.29(m,1H),7.17–7.08(m,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.98(br s,2H),3.48(t,J＝7.8Hz,2H),2.49(t,J＝7.8Hz,2H),1.44(s,9H).MS(m/z)(M+H)+,269.1.
根据对中间体I-38的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
中间体41
N-(2-氨基乙基)-8-溴-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3- 甲酰胺(I-41)
向40mL反应容器中加入羧酸I-6(31mg,0.10mmol)、2mL THF和N-甲基吗啉(0.1mL,0.69mmol)。将混悬液搅拌至完全溶解。接下来加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(35mg,0.20mmol)，将溶液在50℃搅拌20分钟，直到形成轻的白色沉淀。通过剧烈搅拌以物理方式搅拌沉淀以确保全部固体充分混合。接下来加入(2-((3-氟苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-38)(51mg,0.190mmol)，将反应在50℃搅拌10分钟，然后用MeOH(1mL)稀释，冷却至室温。届时，过滤反应混合物，使洗脱液直接进行使用C-18柱和10-90％水/乙腈(0.05％AcOH改性)梯度的反相色谱。将所需的级分冷冻至干，用MeOH稀释，然后采用SPE-碳酸酯离子交换柱(Agilent Technologies,PL-HCO3MP SPE 200mg荷载容量)与MeOH流动剂(5mL)除去任何残留的酸。真空浓缩至干后，得到BOC保护的中间体(2-(8-溴-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56–7.47(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.06–6.88(m,3H),6.87–6.80(m,1H),5.44-5.12(m,2H),4.88-4.62(m,2H),4.07-3.98(m,3H),3.50–3.03(m,4H),1.52–1.37(m,9H),旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,559.1/561.1(Br模式).
向中间体(2-(8-溴-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(34mg,0.061mmol)中加入纯净的TFA(1mL)，加热至50℃达10min，然后用MeOH(1mL)稀释，真空干燥(0.1mm Hg)12小时，得到I-41。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.82(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),7.43(dt,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.43–7.21(m,4H),6.98(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.48(app d,J＝3.7Hz,2H),4.71-4.66(m,2H),4.24(s,3H),3.72–3.41(m,4H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,459.0/461.0(Br模式).
根据针对中间体I-41的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
中间体44
4-((苄基氨基)甲基)苯甲酰胺(I-44)
将4-(氨基甲基)苯甲酰胺(280mg,1.87mmol)和苯甲醛(237mg,2.24mmol)溶于MeOH(10mL)和AcOH(1.5mL)。在室温搅拌1h后，用NaCNBH3(235mg,3.74mmol)处理反应混合物，搅拌2h。除去溶剂(吸气器)后，将混合物溶于EtOAc，用NaHCO3(饱和,1×)洗涤。用EtOAc(1×)洗涤水相，干燥合并的有机层(MgSO4)，得到I-44。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(s,1H),7.73(d,J＝8.2,2H),7.32(d,J＝8.2,2H),7.24(tt,J＝4.0,7.8,5H),7.14(m,1H),3.64(s,2H),3.59(s,2H),3.25(s,1H).ESI-MS m/z 241.1(M+H)+
根据对中间体I-44的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
中间体49
4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-氟苄基)氨基)乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(I-49)
在室温将二碳酸二叔丁酯(650mg,3.0mmol)加入到2-((2-氟苄基)氨基)乙醇(500mg,3.0mmol)在二氯甲烷(25mL)和NaOH(1M H2O溶液,9.6mL,9.6mmoL)中的混合物中。将反应混合物搅拌16h，然后用H2O(50mL)和二氯甲烷(25mL)稀释。分离各层后，用二氯甲烷(2×,50mL)洗涤水相，用H2O(1×50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩(吸气器)。通过色谱法(硅胶,0-60％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到2-氟苄基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-49a)，为油状物。
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(0.41mL,2.1mmol)滴加到I-49a(265mg,1.0mmol)、3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(335mg,2.0mmol)和PPh3(514mg,2.0mmol)在THF(15mL)中的混合物中。搅拌10min后，使反应混合物自然地温热至室温，再搅拌4h。用Et2O(50mL)和H2O(50mL)稀释反应混合物，分离各层。用Et2O(2×,50mL)洗涤水相，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，然后浓缩(吸气器)。通过色谱法(硅胶,0-25％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到I-49和3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的不可分离的混合物。浓缩该混合物，用EtOAc(100mL)稀释，然后用NaOH(×2,1M,25mL)洗涤以从混合物中除去3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯。干燥有机相(MgSO4)，浓缩(吸气器)，得到中间体I-49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.55(2H,m),7.23–7.06(2H,m),7.00–6.86(2H,m),6.86–6.71(1H,m),4.56–4.45(2H,m),4.14–3.99(2H,m),3.75(3H,s),3.59–3.44(2H,m),1.40–1.25(9H,m).
中间体50
3-氟-4-(2-((2-氟苄基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(I-50)
在室温将三氟乙酸(2mL)加入到4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-氟苄基)氨基)乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(I-49)(360mg,0.9mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。搅拌1h后，浓缩反应混合物(吸气器)，用MeOH稀释，通过使该混合物通过SPE-碳酸酯聚合物结合柱(6个柱,各100mg单位)中和。除去溶剂(吸气器)，得到I-50。ESI-LC/MS m/z 322.1(M+H)+；r.t.＝0.981.
中间体51
2-(4-(((3-氟苄基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(I-51)
将商购的2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸甲酯(250mg,1.16mmol)和3-氟苯甲醛(186mg,1.50mmol)溶于MeOH(5mL)和AcOH(0.75mL)。在室温搅拌1h后，用NaCNBH3(147mg,2.32mmol)处理反应混合物，搅拌2h。除去溶剂(吸气器)后，将混合物溶于EtOAc，用NaHCO3(饱和,1×)洗涤。用EtOAc(1×)洗涤水相，干燥合并的有机层(MgSO4)，得到I-51。ESI-MSm/z 288.2(M+H)+.
中间体52
2-(4-((8-氯-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基) 甲基)苯基)乙酸甲酯(I-52)
将HATU(165mg,0.43mmol)加入到8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-4)(80mg,0.290mmol)、胺(85mg,0.290mmol)、二异丙基乙基胺(0.15mL,0.90mmol)和DMF(3.0mL)的混合物中。将反应在室温搅拌3小时。用水稀释反应，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。通过闪式色谱法纯化粗物质，得到I-52。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71(t,J＝2.6,1H),7.40(dd,J＝8.3,14.5,1H),7.34(dd,J＝2.5,8.7,1H),7.25(s,2H),7.22(d,J＝2.2,2H),7.09(m,4H),5.44(s,2H),5.21(d,J＝4.7,2H),4.54(d,J＝3.1,2H),4.13(d,J＝8.1,3H),3.66(s,2H),3.61(d,J＝0.6,3H).ESI-MS m/z 534.1(M+H)+
中间体53
4-氟-3-(2-((3-氟苄基)氨基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(I-53)
在0℃将溴乙酰溴(1.1mL,12.5mmol)滴加到3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(1.85g,10.9mmol)和二异丙基乙基胺(2.8mL,16.4mmol)在二氯甲烷中的混合物中。在0℃搅拌30分钟后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。分离各层，用了二氯甲烷(2x)洗涤水相。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩(吸气器)，得到深棕色液体。LCMS显示酰胺是主要成分，苯胺是次要成分。将该混合物溶于DMF(30mL)，加入碳酸钾(1.7g,12.3mmol)。向该混合物中加入3-氟苄基胺(1.4g,10.9mmol)，将反应在室温搅拌16小时。用水(300mL)稀释反应，用乙酸乙酯(3×)萃取水溶液。用水、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤混合物，通过闪式色谱法(硅胶,0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，得到2.02g I-53。1H NMR D4MeOH 400MHzppm:8.80(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.38-7.29(m,3H),7.25(app dt,J＝8.3,6.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.09(s,2H),3.91(s,3H).ESI-MS m/z335.1(M+H)+
根据针对中间体I-53所述的方法使用适宜的试剂制备了下列中间体。
中间体55
4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰 氨基)乙酰氨基)苯甲酸(I-55)
向4-氟-3-(2-((2-氟苄基)氨基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(I-54)(2.025g,8.16mmol)和HATU(3.10g,8.16mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(5.17mL,29.7mmol)和8-氟-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-5)(2.375g,7.42mmol)，得到略带黄色的溶液。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倾倒在冰300mL上，产生沉淀，通过真空过滤收集沉淀。然后将固体再溶于EtOAc(600mL)，用5％Na2CO3、水、盐水洗涤，干燥，浓缩。通过在热MeOH中研磨纯化固体。过滤得到的固体，干燥。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(m,1H),8.79–8.46(m,1H),7.80–7.66(m,1H),7.56(m,1H),7.50–7.29(m,3H),7.22(m,3H),7.06(m,1H),5.38(m,3H),4.82(ad,J＝41.7,3H),4.35–4.03(m,3H),3.85(m,3H).旋转异构体混合物。
将得到的酯(2.8g,4.96mmol)溶于4:1THF-MeOH(100mL)，用1N KOH(20mL)处理。将白色混悬液在室温搅拌2h，得到澄清溶液。将该溶液在室温再搅拌16小时。LCMS显示反应完全。真空除去有机溶剂，得到白色混悬液。用水(100mL)稀释得到的混悬液，将pH调整至～5w/AcOH。通过过滤收集白色固体，用水洗涤，真空干燥24h。在70℃再通过在8:2MeOH-水溶液(200mL)中搅拌2h进一步纯化羧酸产物。冷却至室温后，通过真空过滤收集固体，得到I-55。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.06-10.01(m,1H),8.58-8.56(m,1H),8.51-8.49(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.46-7.33(m,3H),7.24-7.12(m,3H),7.08-7.04(m,1H),5.40-5.37(m,3H),4.86-4.76(m,3H),4.24-4.12(m,4H)；旋转异构体混合物；MS(m/z)(M+H)+,551.1。
根据针对中间体I-55的合成所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
中间体57和58
向250mL反应容器中按照如下次序加入试剂：乙醇胺(2.44g,40.0mmol,)、AcOH(8mL)、MeOH(60mL)和2-氟苯甲醛(2.48g,20.0mmol)。30min后，历时30min分份加入氰基硼氢化钠(1.24g,20.0mmol)。将反应搅拌1h，然后部分浓缩(真空)，然后直接通过乙酸改性(0.05％)的反相色谱法(5-15％,水-ACN)进一步纯化，干燥后得到期望的2-((2-氟苄基)氨基)乙醇(I-57)，为半固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d 7.61(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.21(app t,J＝7.9Hz,1H),7.13(app t,J＝8.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.73(t,J＝6.2Hz,1H),2.87(t,J＝6.2Hz,1H),MS(m/z)(M+1)+:170.1。
向100mL反应容器中按照如下次序加入试剂：8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(I-4)(528mg,2.00mmol)、THF(10mL)和N-甲基吗啉(0.72mL,5.0mmol)。将其搅拌至完全溶解。接下来加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(385mg,2.20mmol)，将该溶液在50℃搅拌20分钟，直到充分形成白色沉淀。通过快速搅拌以物理方式搅拌沉淀，以确保所有固体充分混合。接下来加入2-((2-氟苄基)氨基)乙醇(I-72)(400mgs,2.37mmol)，将反应在50℃搅拌30分钟，然后用5mL MeOH稀释，然后通过乙酸改性的(0.05％)反相色谱法(30-80％,水/ACN)纯化，随后用MeOH/水1:3(10mL)重结晶，得到白色粉末(I-58),574mg。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 7.74-7.70(m,1H),7.38-7.28(m,5H),7.04(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.40-5.35(m,3H),4.80-4.75(m,2H),4.20(s,3H),3.93(t,J＝6.2Hz,1H)3.63(q,J＝6.2Hz,1H),3.55(q,J＝6.2Hz,1H),3.41(t,J＝6.5Hz,1H)；旋转异构体混合物。MS(m/z)(M+1)+:416.1/418.1(氯同位素模式)。
中间体59和60
向8-氯-N-(2-氟苄基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(I-58)(186mg,0.448mmol)中加入THF(7mL)和3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(150.1mg,0.882mmol)、三苯膦固体(236mg,0.90mmol)，将得到的溶液冷却至0℃，最终滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(0.20mL,AldrichTM商品储备溶液95％重量/重量含量,196mg,0.96mmol)。维持反应的内部温度在0℃达10min，然后历时20分钟允许自然地温热至室温。在室温下整1小时后，用THF(5mL)稀释反应，过滤，直接通过TFA改性的(0.05％)反相色谱法(40-90％,水/ACN)纯化。将全部级分真空减少至干，采用聚合物固定的碳酸酯(SPE-CO3H Varian柱,0.90标称荷载MeOH流动剂,10mL)进行游离碱操作，得到灰白色粉末(I-59)，其代表甲酯中间体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 7.78-7.69(m,2H),7.63(br s,1H),7.42-7.38(m,3H),7.18(app dt,J＝12.3,8.0Hz,3H),7.04(app d,J＝8.0Hz,1H),5.40-5.35(m,2H),5.29(brs,1H),4.83(br s,1H),4.52-4.38(m,2H),4.15-4.10(m,2H),3.93(s,3H)3.73(s,3H)；旋转异构体混合物。MS(m/z)(M+1)+:568.2/570.2(氯同位素模式)。
然后将前一步骤中生成的酯4-(2-(8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(I-59)溶于THF(10mL)、MeOH(2mL)和1.0M KOH(2mL,2.0mmol)。将得到的均匀溶液加热至60℃达2h。届时，将反应冷却回室温，用0.12mL AcOH淬灭反应(2mmol,采用Whatman-4色-条指示剂试纸以监测至PH-6)。然后用水(20mL)稀释反应，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。再用水(2×15mL)洗涤有机萃取物。旋转蒸发有机萃取物至干，使其从MeOH/水(10mL,9:1)中沉淀，得到相应的酸(I-60)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.51(br s,1H),7.89-7.19(m,9H),7.07(dd,J＝1.7,8.7Hz,1H),5.30-5.15(m,3H),4.85(br s,1H),4.43-4.18(m,3H,4.04-3.99(m,3H),3.78(m,1H)；旋转异构体混合物。MS(m/z)(M+1)+:554.1/556.1(氯同位素模式).
实施例1
8-氯-N-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢 色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(1)
向40mL反应容器中加入酸I-13(27mg,0.10mmol)、1mL THF和0.1mL N-甲基吗啉(0.69mmol)。将该混悬液搅拌至完全溶解。接下来加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(27mg,0.15mmol)，将该溶液在50℃搅拌20分钟，直到形成轻的白色沉淀。通过剧烈搅拌以物理方式搅拌沉淀，以确保所有固体充分混合。接下来加入环丙基甲胺(商品来源TCIinternational,0.20mmol)，将反应在50℃搅拌10分钟，然后用MeOH(1mL)稀释，冷却至室温。届时，过滤反应混合物，将洗脱液直接进行采用C-18柱和10-90％水/乙腈(0.05％TFA改性)梯度的反相色谱。将所需的级分冷冻至干，用MeOH稀释，采用SPE-碳酸酯离子交换柱(Agilent Technologies,PL-HCO3MP SPE 200mg荷载容量)与MeOH流动剂(5mL)得到最终期望的产物(65)，为游离碱。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.34–7.30(s,1H),7.18–7.12(m,1H),7.08–7.00(m,1H),7.94–7.80(m,2H),7.76–6.68(m,2H),6.18(br s,1H),5.32–5.26(m,2H),5.12–5.02(m,2H),4.56–4.28(m,2H),4.00–3.90(m,3H),2.96–2.91(m,2H),0.81–0.80(m,1H),0.31–0.28(m,2H),0.04–0.01(m,2H).旋转异构体混合物。MS(m/z)(M+H)+,483.1/485.2氯模式。
根据针对实施例1所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
实施例44
8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-N-(2-氧代-2-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)乙 基)-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(44)
将2-(8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酸(100mg,0.233mmol)(I-12)、DIEA(60.13mg,0.466mmol)和HATU(106.5mg,0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇HCl盐(46.3mg,0.28mmol)。将得到的混合物在室温搅拌15分钟。用10mL水稀释该反应，用EtOAc萃取(10mL，2次)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其加入到1mL MeOH中，超声处理2分钟。沉淀出固体，收集固体，得到8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-N-(2-氧代-2-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)乙基)-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(44)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.49–7.46(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.35–7.31(m,1H),7.26–7.22(m,1H),7.20–7.14(m,1H),7.13–7.07(m,1H),7.01–6.98(m,1H),5.66–5.34(m,3H),4.98–4.78(m,1H),4.69–4.36(m,1H),4.15(s,3H),4.12–4.02(m,2H),3.81–3.64(m,1H),3.47–3.27(m,1H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,541.1。
根据针对实施例44所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。采用使用水-乙腈溶剂(0.05％乙酸改性)的反相色谱法得到了高纯度样品。
实施例49
4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰 氨基)乙酰氨基)苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(49)
用草酰氯(50uL,0.59mmol)和DMF(2滴)处理在冰浴中冷却的4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸(I-55)(250mg,0.45mmol)在无水DCM(4mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发溶剂和过量的草酰氯，得到期望的4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酰氨基)苯甲酰氯。
将4-氟-3-(2-(8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)乙酰氨基)苯甲酰氯(0.225mmol)在DCM(3mL)中的溶液滴加到三乙胺(33uL,0.23mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(29.5mg,0.23mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌16h。用水稀释反应混合物，用DCM萃取。用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过ISCO SiO2色谱法纯化粗残余物，采用具有如下比例的DCM:ACN:MeOH:NH4水性溶剂系统：8:1.5:0.3:0.2，得到标题酯(49)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18–10.02(m,1H),8.69–8.49(m,1H),7.79–7.66(m,1H),7.62–7.49(m,1H),7.47–7.31(m,3H),7.26–7.11(m,3H),7.10–7.02(m,1H),5.46–5.29(m,3H),4.90–4.73(m,3H),4.39–4.22(m,2H),4.17–4.05(m,3H),2.63–2.56(m,2H),2.23–2.15(m,6H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,622.1。
根据针对实施例49所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
实施例52
N-(2-((5-氨基甲酰基-2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲 基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(52)
在室温将HATU(25mg,0.07mmol)加入到酸(I-55)(32mg,0.06mmol)、DIEA(0.023mL,0.13mmol)和DMF(3mL)的混合物中达20min。加入NH4OH(5mL)，将反应混合物搅拌5min。用EtOAc和H2O稀释混合物。分离各层，用EtOAc(1×)洗涤水相。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩(吸气器)。通过色谱法(反相,30-90％ACN/H2O TFA改性)纯化产物。除去溶剂后，通过用NaHCO3(饱和)洗涤中和该物质，得到产物(52)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07–9.95(m,1H),8.47–8.33(m,1H),8.05–7.93(m,1H),7.72–7.62(m,1H),7.61–7.51(m,1H),7.47–7.31(m,4H),7.26–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,1H),7.10–7.01(m,1H),5.46–5.32(m,3H),4.91–4.81(m,1H),4.81–4.69(m,1H),4.28–4.06(m,4H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,550.2.
实施例53
N-苄基-N-(4-氨基甲酰基苄基)-8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3- 甲酰胺(53)
将HATU(63mg,0.165mmol)加入到羧酸(I-4)(35mg,0.132mmol)、胺(I-44)(32mg,0.132mmol)、二异丙基乙基胺(0.070mL,1.13mmol)和DMF(1.5mL)的混合物中。将反应在室温搅拌3小时。用水稀释反应，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。通过闪式色谱法纯化粗物质，得到(53)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.84(m,2H),7.71(dd,J＝2.5,5.2,1H),7.31(m,9H),7.07(d,J＝8.6,1H),5.45(d,J＝4.3,2H),5.23(d,J＝6.4,2H),4.57(d,J＝6.9,2H),4.13(d,J＝11.8,3H)；
ESI-MS m/z 487.1(M+H)+。
根据针对实施例53所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
实施例58
N-(4-氨基苄基)-N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(58)
将TFA(1.5mL)加入到(4-((N-苄基-8-氯-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(55)(150mg,0.27mmol)和二氯甲烷(5.0mL)的溶液中。将反应在室温搅拌3小时。LCMS显示反应完全。除去溶剂。将粗残余物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠洗涤。分离有机溶液，用MgSO4干燥，浓缩，得到纯的苯胺(58)。不必进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝2.4,6.2,1H),7.30–7.13(m,6H),7.13–7.06(m,1H),7.02(d,J＝8.2,1.5H),6.87(dd,J＝1.6,8.7,1H),6.67(dd,J＝5.5,8.2,1.5H),5.46(s,J＝2.9,2H),5.03(d,J＝36.4,2H),4.46(d,J＝33.6,2H),4.00(d,J＝12.1,3H).ESI-MS m/z459.2(M+H)+.
实施例59
2-(4-((8-氯-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基) 甲基)苯基)乙酸(59)
将氢氧化钠加入到2-(4-((8-氯-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(I-52)、THF和甲醇的溶液中。将反应在室温搅拌6小时。除去溶剂，将粗物质在水中搅拌成浆液。用乙酸酸化该混合物。通过真空过滤收集得到的白色沉淀，得到(59)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71(t,J＝2.5,1H),7.40(dd,J＝7.9,14.6,1H),7.36–7.31(m,1H),7.29–7.17(m,4H),7.17–7.01(m,4H),5.44(s,2H),5.20(d,J＝7.9,2H),4.53(d,J＝3.0,2H),4.14(t,J＝8.9,3H),3.52(s,2H)；旋转异构体混合物；MS(m/z)(M+H)+,520.2/522.2氯模式.
实施例60
8-氯-N-(2-(3-(环丙基甲基)脲基)乙基)-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯 并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(60)
向20mL反应容器中加入N-(2-氨基乙基)-8-氯-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(I-42,42mg,0.1mmol)和THF(4mL)，然后加入吡啶(0.150mL)和氯甲酸4-硝基苯基酯(40mg,0.2mmol)。将反应在室温搅拌1h，在此期间形成白色树胶状沉淀。然后用溶于DMF(1.5mL)的环丙基甲胺(71mg,1.0mmol,10eq)处理该物质。树胶状固体快速溶解，将得到的溶液加热至70℃达1小时，直到完全转化成产物，然后冷却，直接通过使用10-60％水/乙腈(0.05％AcOH改性)的C-18反相色谱法纯化。将所需的级分冷冻至干，得到(60)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.95–7.84(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.38–7.10(m,4H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.08–5.92(m,2H),5.48–5.33(m,3H),4.78–4.75(m,1H),4.23–4.02(m,3H),3.98–3.71(m,2H),2.98–2.87(m,2H),0.81–0.79(m,1H),0.42–0.37(m,2H),0.08–0.05(m,2H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,512.1/514.1氯模式.
根据针对实施例60所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
实施例62
8-溴-N-(3-氟苄基)-N-(2-异丁酰氨基乙基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡 唑-3-甲酰胺(62)
向20mL反应容器中加入N-(2-氨基乙基)-8-溴-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(I-41),8.0mg,0.017mmol)和二氯甲烷(1mL)，然后加入三乙胺(TEA,0.10mL,0.07mmol)，然后最后加入亲电体异丁酰氯(11mg,0.10mmol)。30分钟后，用MeOH(0.50mL)稀释反应，然后直接通过使用20-100％水/乙腈(0.05％AcOH改性)的C-18反相色谱法纯化。将所需的级分冷冻至干，得到(62)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.92–7.86(m,1H),7.51–7.33(m,2H),7.28–7.01(m,3H),6.98(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.21(s,1H),5.53–5.31(m,2H),4.89–4.63(m,2H),4.32–m,3H),4.04(app t,J＝6.4Hz,1H),3.96–3.37(m,3H),2.42-2.40(m,1H),1.27–0.82(m,6H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,529.0/531.0溴模式.
根据针对实施例62所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
实施例65
N-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-8-氟-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢 色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(65)
向40mL反应容器中加入酸I-5(49mg,0.20mmol)、2mL THF和N-甲基吗啉(0.2mL,1.4mmol)。将该混悬液搅拌至完全溶解。接下来加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(176mg,0.31mmol)，将该溶液在50℃搅拌20分钟，直到形成轻的白色沉淀。通过剧烈搅拌以物理方式搅拌沉淀，以确保所有固体充分混合。接下来加入N-(环丙基甲基)-2-((2-氟苄基)氨基)乙酰胺(119mg,0.5mmol)，将反应在50℃搅拌10分钟，然后用MeOH(1mL)稀释，冷却至室温。届时，过滤反应，将洗脱液直接进行反相色谱，采用C-18柱与10-90％水/乙腈(0.05％TFA改性)梯度。将所需的级分冷冻至干，用MeOH稀释，采用SPE-碳酸酯离子交换柱(Agilent Technologies,PL-HCO3MP SPE 200mg荷载容量)与MeOH流动剂(5mL)得到最终期望的产物(65)，为游离碱。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.02–8.00(m,1H),7.56–7.54(m,1H),7.36–7.30(m,3H),7.22–7.03(m,3H),5.36–5.34(m,2H),4.66–4.55(m,2H),4.17–3.94(m,5H),2.99–2.97(m,2H),0.98–0.92(m,1H),0.42–0.39(m,2H),0.15–0.10(m,2H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,467.2
根据针对实施例65所述的方法使用适宜的试剂制备了下面的化合物。
实施例83
N-(2-乙酰氨基乙基)-N-苄基-8-环丙基-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑- 3-甲酰胺(83)
向20mL可密封的反应容器中加入N-(2-乙酰氨基乙基)-N-苄基-8-溴-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺(实施例72,48mg,0.10mmol)、甲苯(1mL)和Pd(Ph3)4(30mg,0.026mmol)。然后向得到的混悬液中加入溴化环丙基锌(II)(0.5M的THF溶液,3mL,1.5mmol,商品Rieke Zinc LTD.)然后用Ar气吹扫反应，密封，加热至92℃达1h。然后采用MeOH(5mL)作为流动剂过滤反应，以除去任何颗粒，然后部分浓缩，直接通过反相色谱法纯化，采用10-90％水/乙腈梯度(0.05％AcOH改性)。将得到的产物(83)冷冻至干。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.50–7.44(m,1H),7.43–7.26(m,5H),7.01(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.30(m,2H),4.85-4.79(m,2H),4.38–4.04(m,5H),3.58–3.40(m,2H),2.04–2.01(m,3H),1.98–1.80(m,3H),0.97-0.94(m,1H),0.71-0.69(m,1H).旋转异构体混合物.MS(m/z)(M+H)+,445.1。
根据针对实施例80所述的方法使用适宜的试剂制备了下面的化合物。
实施例86和87
根据针对实施例52所述的方法使用适宜的试剂制备了下列化合物。
生物学测定
人GST-FXR LBD共-活化剂相互作用测定法
FXR HTRF测定法是一种测量FXR与共活化剂蛋白(SRC1)之间的相互作用的生物化学测定法。配体诱导的与共活化剂蛋白的相互作用是FXR的转录活化中的关键步骤。因此，这是一种被设计用来测量化合物的FXR激动剂活性的测定法。
与谷胱甘肽S-转移酶(GST)纯化的蛋白融合的重组人法尼醇X受体(FXR)配体结合区域(第193-472个氨基酸)(GST-FXR LBD)是购买的(Invitrogen)。用荧光共振能量转移(FRET)来监测GST-FXR LBD与源自载体受体共活化剂-1(SRC-1)的肽之间的配体-依赖性相互作用。将GST-FXR LBD与生物素标记的SRC-1肽(序列:生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG-SPS-CONH2,American Peptide)在测定缓冲液(50mM Tris HCl,pH 7.4,50mM NaCl,1mMTCEP和0.2％牛血清蛋白)中混合并将其铺在384孔黑色Proxi板(Greiner Bio-One)中。在含有50mM KF的测定缓冲液中加入测试化合物(在DMSO溶液中)和检测试剂(抗-GST-穴状化合物标记的抗体和链霉抗生物素-XL665轭合物；CisBio)。将板在室温下在黑暗中孵育2.5小时，然后在Envision(PerkinElmer)上在665nm和590nm下读数。由665nm/590nm比率(比率＝(A665nm/A590nm)×104)来计算HTRF测定法结果并以ΔF％＝(比率样品–比率阴性对照)/比率阴性对照×100的形式表示。
在每个测定法中均进行阴性对照(无链霉抗生物素-XL665)，其表示背景荧光。在每个实验中包括参比物FXR激动剂(E)-3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异唑-4-基)甲氧基)苯乙烯基)苯甲酸(化合物GW4064)作为阳性对照。将每个测试化合物的功效与GW4064的功效进行比较。在各浓度下，以响应％＝(R样品-RDMSO)/(R阳性对照-RDMSO)来表示各测试化合物的相对活性，其中R样品是测试化合物的HTRF响应(以ΔF％表示)，R阳性对照是GW4064在饱和浓度下的最大响应，RDMSO是DMSO对照的响应。使用非线性回归曲线拟合(log(激动剂)vs.响应–可变斜率(四参数))用GraphPad Prism(GraphPad Software)计算EC50值。
表1总结了本发明的化合物在人GST-FXR LBD共活化剂相互作用测定法中的EC50值。
表1
n.d.＝未测定
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的，本领域技术人员根据本文所述的实施例和实施方案将了解各种修饰或变化，这些修饰或变化都包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围内。将本文所引用的所有公开物、专利和专利申请均通过引用合并入本文用于所有目的。

Claims (20)

1.式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；卤素取代的C1-6羟基烷基；或任选被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是R2；或者R0选自基团C3-7环烷基、包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基和包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基是R2a；
环B是芳基；包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；或C3-7环烷基；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；
X是–(CR4R5)–或–C(O)–；
Y是–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是–CR3–或–N–；
L1是*1–(CR4R5)1-2–或*1–(CR4R5)-C(O)-NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；
L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点；
L3是–(CR4R5)–或–C(O)–；
R2各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2-3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；
R2a各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R3各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或环丙基；且
R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成5-6元杂环。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；或卤素取代的C1-6羟基烷基。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是环丙基、环丁基、环戊基、环己基；它们各自是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；其中R2a是卤素或羟基。
6.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-甲基吡唑基、噻唑基或1,1-二氧化四氢噻吩-3-基。
7.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中
R0是苯基，其任选被以下基团取代：卤素、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2- 3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；
其中R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成吗啉基。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中环B是任选被1-2个卤素取代的苯基；四氢吡喃基、环戊基、环己基或噻唑基。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X是–(CR4R5)–；且R4和R5独立地是氢或甲基。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R3是氢、卤素、仲丁基、乙烯基或环丙基。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其选自：
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环戊烷-3-基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丁基乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
N-叔丁基-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-乙基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环戊基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丁基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
N-叔丁基-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环戊烷-2-基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环己烷-3-基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)-N-甲基乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
8-氯-N-(2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
4-[2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(4-羟基环己基)乙酰胺；
8-氯-N-(2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]乙酰胺；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酸3-(二甲基氨基)丙基酯；
4-氟-3-[2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰氨基]苯甲酰胺；
N-苄基-N-[(4-氨基甲酰基苯基)甲基]-8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-苄基-8-氯-1-甲基-N-{[4-(甲基氨磺酰基)苯基]甲基}-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-{4-[(N-苄基-1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)甲基]苯基}氨基甲酸叔丁酯；
N-苄基-8-氯-N-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-苄基-8-氯-N-[(3-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-[(4-氨基苯基)甲基]-N-苄基-8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
2-{4-[(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)甲基]苯基}乙酸；
8-氯-N-(2-{[(环丙基甲基)氨基甲酰基]氨基}乙基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
8-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-N-(2-{[(丙烷-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
8-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-N-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-苄基-8-溴-1-甲基-N-[2-(丙烷-2-磺酰氨基)乙基]-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(1-{8-氟-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；
N-[2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-碘-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(环己基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(环戊基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
8-氯-N-[(3-氟苯基)甲基]-1-甲基-N-{2-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
N-[2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(4-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
2-(1-{8-溴-1,4,4-三甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
(2S)-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)丙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；
2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-环丙基-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-(2-{N-苄基-1-[8-(丁烷-2-基)-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基]甲酰氨基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(N-苄基-1-{8-乙烯基-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)乙基]-8-氯-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；和
N-[2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)乙基]-8-氟-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
13.组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，和第二治疗剂。
14.在患有法尼醇X受体(FXR)介导的病症的个体中治疗FXR介导的病症的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐任选与第二治疗剂组合。
15.权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其任选与第二治疗剂组合，用于治疗由FXR介导的病症。
16.任选与第二治疗剂组合的权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的由FXR介导的病症的药剂中的用途。
17.权利要求15的用于所述用途的化合物或权利要求16的化合物用于制备药剂的用途，其中所述由FXR介导的病症是肝病或胃肠疾病。
18.权利要求17的用于所述用途的化合物或权利要求17的化合物用于制备药剂的用途，其中所述的由FXR介导的病症是肝病，所述肝病选自肝内胆汁郁积、雌激素诱导的胆汁郁积、药物诱导的胆汁郁积、妊娠胆汁郁积、肠胃外营养相关性胆汁郁积、进行性家族性胆汁郁积(PFIC)、阿拉日耶综合征、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、胆管消失性肝移植排斥、肝移植相关性移植物抗宿主病、囊性纤维化肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病和肠胃外营养相关性肝病。
19.权利要求17的用于所述用途的化合物或权利要求17的化合物用于制备药剂的用途，其中所述的由FXR介导的病症是胃肠疾病，所述胃肠疾病选自原发性胆汁酸腹泻、继发性胆汁酸腹泻、胆汁反流性胃炎和炎症性肠病。
20.权利要求15的用于所述用途的化合物或权利要求16的化合物用于制备药剂的用途，其中所述的由FXR介导的病症是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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